PT896600E

PT896600E - Polimeros nao-trombogenicos e anti-trombogenicos

Info

Publication number: PT896600E
Application number: PT97918264T
Authority: PT
Inventors: Ajay Kumar Luthra; Shivpal Singh Sandhu
Original assignee: Ajay Kumar Luthra; Shivpal Singh Sandhu
Priority date: 1996-04-30
Filing date: 1997-04-30
Publication date: 2000-04-28
Also published as: JP2000510882A; ATE188713T1; ES2143859T3; CA2252597C; CA2252597A1; AU727181B2; US6096798A; US6406687B1; JP4195726B2; WO1997041164A1; GB9608882D0; AU2645997A; EP0896600B1; DE69701140D1; GR3033140T3; DE69701140T2; EP0896600A1

Description

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DESCRICÀO “Polímeros não-trombogénicos e anti-trombogénicos”

Sumário do invento i

Este invento refere-se à síntese de polímeros que possuem propriedades não-trombogénicas (NON-TH), assim como anti-trombogénicas (ANTI-TH). Tais polímeros podem ser convenientemente representados como segue:

Esqueleto do polímero

Esqueleto do polímero ) ( [NON-TH] ) ) ( ( [NON-TH] [ANTI-TH]

Tipo 1 Tipo 2

Em diagramas esquemáticos deste género, tal como aqui utilizados, as cadeias laterais ou grupos designados podem ocorrer em qualquer ordem e em quaisquer proporções relativas ao longo do esqueleto do polímero.

Em polímeros do Tipo 1, o componente não-trombogénico pode consistir em domínios hidrófilos não-iónicos, domínios iónicos, domínios zwitteriónicos ou combinações de tais domínios. Nos novos polímeros do Tipo 1 de acordo com o invento, tais componentes não-trombogénicos podem ser seleccionados a partir de, mas não limitados a, sulfonatos polimerizáveis, sulfatos polimerizáveis, N-sulfatos polimerizáveis (também conhecidos como sulfamatos), compostos zwitteriónicos polimerizáveis e polietilenoglicóis polimerizáveis. Quando se sintetizaram polímeros do Tipo 1, sem o componente anti-trombogénico, e se revestiram vários dispositivos médicos, verificou-se que a deposição de glóbulos e proteínas foi reduzida em mais de 90%. Foi observada uma activação de glóbulos brancos, plaquetas e complemento muito reduzida (>95%). Este tipo de polímero sintético pode ser descrito como um polímero não-trombogénico. O polímero não-trombogénico do Tipo 1, tal como descrito, foi sintetizado com Heparina polimerizável, para originar um polímero do Tipo 2. Surpreendentemente, a actividade da heparina foi conservada no polímero de Tipo 2 e tais polímeros, quando revestiam

84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 2 dispositivos médicos, apresentavam a propriedade adicional de reduzir a concentração do complexo trombina-anti-trombina. Esta inclusão de heparina no polímero não-trombogénico proporcionou um novo polímero, que exibia adicionalmente propriedades anti-trombogénicas.

Outro aspecto do invento é o processo através do qual os polímeros não-trombogénicos e anti-trombogénicos vão revestir dispositivos médicos.

Antecedentes do invento

Existe um interesse crescente na utilização de materiais artificiais na prática clínica em que estes materiais estão em contacto contínuo com sangue. Dispositivos médicos fabricados a partir destes materiais são necessários para trabalhar no ambiente biológico rigoroso numa aplicação específica, para uma duração específica sem estimular uma resposta biológica que pode vir a mostrar-se prejudicial. Como tal, tais dispositivos precisam de ser aceites pelo ambiente biológico para uma aplicação e duração específicas, i.e. precisam de ser bioaceitáveis. Melhorias na bioaceitabilidade são altamente desejáveis para dispositivos médicos fabricados a partir destes materiais artificiais. Tais materiais incluem normalmente poli(cloreto de vinilo), polietileno, polipropileno, poliuretanos, policarbonatos, aço inoxidável, silicones e semelhantes. A resposta biológica ao contacto do sangue com uma superfície artificial pode ser considerada em termos das diferentes contribuições da deposição de proteínas, plaquetas e glóbulos, junto com plaquetas e glóbulos conduzindo à formação de trombos.

Muitas investigações foram realizadas para evitar que uma superfície artificial provoque a formação de trombo, i.e. para formar uma superfície bioaceitável. Tais investigações incluem a utilização de polímeros que são naturais, hidrófilos, hidrófobos, zwitteriónicos e com carga (aniónicos e catiónicos). Estes tipos de polímeros são não-trombogénicos, e tiveram sucesso e aplicação limitados. A modificação superficial de uma material artificial por heparina (i.e. formação de uma superfície anti-trombogénica) mostrou também ser problemática. Embora a formação de coágulos tenha sido reduzida, a activação de plaquetas e a activação de glóbulos são, contudo, ainda existentes. De modo similar, uma superfície artificial em particular pode ser resistente à deposição de proteínas, plaquetas e glóbulos mas pode ainda activar constituintes do sangue.

Cada superfície, seja não-trombogénica ou anti-trombogénica, possui o seu próprio perfil de propriedades desejáveis de bioaceitabilidade, mas nenhum material particular possui todo o espectro de propriedades desejadas.

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Desvantagens adicionais de algumas das abordagens conhecidas são: (i) os procedimentos utilizados para produzir estes materiais são complexos, (ii) os métodos de aplicação destes materiais ao dispositivo médico são elaborados, e (iii) estes processos utilizam reagentes que são altamente tóxicos, mesmo em quantidades diminutas.

Numa nova abordagem ao problema de encontrar materiais bioaceitáveis adequados, foi sintetizado um novo polímero não-trombogénico, e também foram modificados polímeros não-trombogénicos, por incorporação de um composto anti-trombogénico polimerizável, exemplificado por heparina polimerizável. Verificou-se que a actividade da heparina era mantida, enquanto a não-trombogenidade do componente polimérico era prevalecente. Outros compostos conhecidos anti-trombogénicos e biologicamente activos incluem hirudina, warfarina e ácido hialurónico, e podem ser utilizados do mesmo modo que a heparina polimerizável. O invento

Uma concretização do presente invento proporciona polímeros compreendendo um esqueleto de polímero possuindo grupos pendentes, obtenível por polimerização de monómeros possuindo tais grupos, caracterizada por os referidos polímeros serem obtidos por copolimerização de monómeros de pelo menos três classes diferentes seleccionadas a partir de: a) monómeros possuindo grupos sulfato b) monómeros possuindo grupos sulfonato c) monómeros possuindo grupos sulfamato, e d) monómeros possuindo grupos éter polioxialquilénico.

Outra concretização do presente invento proporciona polímeros compreendendo um esqueleto de polímero possuindo grupos pendentes, obtenível por polimerização de monómeros possuindo tais grupos, caracterizada por os referidos polímeros serem obtidos por copolimerização de monómeros de pelo menos três classes diferentes seleccionadas a partir de: a) monómeros possuindo grupos sulfato b) monómeros possuindo grupos sulfonato c) monómeros possuindo grupos sulfamato d) monómeros possuindo grupos éter polioxialquilénico, e e) monómeros possuindo grupos zwitteriónicos.

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Uma concretização adicional do presente invento proporciona um método de formação de um revestimento de um polímero tal como anteriormente descrito, sobre um dispositivo médico, através da formação de um polímero parcial não-gelificado por reacção de uma solução de um polímero de amina com um agente reticulador, activando o dispositivo médico por revestimento em solução com o referido polímero parcial, e deposição do polímero sobre o resultante dispositivo médico activado. O presente invento também proporciona um material de revestimento compreendendo um polímero tal como anteriormente descrito.

Sem pretender ficar ligado a qualquer teoria ou explicação do invento, parece que as superfícies não-trombogénicas têm um impacto importante no primeiro acontecimento de contacto do sangue com uma superfície artificial. Este acontecimento tem lugar quase instantaneamente e consiste na adsorção de proteína. Acontecimentos subsequentes são largamente determinados por interacções do sangue com a proteína adsorvida. A natureza da superfície artificial determina o modo e a extensão da ligação de proteína.

Para superfícies hidrófobas, a ligação ocorre através de interacções hidrófobas com a proteína, o que provoca alteração conformacional da proteína adsorvida, expondo locais para inteacção de proteína resultando em adsorção adicional de proteína. A sequência de acontecimentos seguinte tem uma influência pronunciada na promoção de adsorção/activação de plaquetas e adsorção/activação de glóbulos brancos. A consequência destes acontecimentos é a formação de trombos. A adsorção de proteína sobre superfícies hidrófilas é mais pronta e rapidamente reversível do que sobre superfícies hidrófobas. A extensão de reversibilidade é determinada pela natureza da ligação química no estado de equilíbrio. Em estados de reversibilidade elevada, a adsorção de proteína não é prevalecente e, em consequência, é evitada a adsorção/activação de plaquetas e glóbulos brancos.

Este tipo de superfície hidrófila é considerada como sendo não-trombogénica e a este respeito foi verificado um novo polímero artificial hidrófilo, com pelo menos três tipos diferentes de grupos hidrófilos que incluem, mas não estão restritos a, grupos sulfonato, sulfato, N-sulfato (sulfamato) ou zwitteriónicos, e unidades de polietilenoglicol ou éter glicólico no mesmo esqueleto de polímero.

Numa concretização do presente invento, o polímero não-trombogénico é obtenível através de polimerização radicalar, preferivelmente de monómeros possuindo duplas ligações

84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 5 carbono-carbono reactivas, para formar o esqueleto de polímero, e contendo os referidos monómeros constituintes, mas não estando limitados a, sulfonatos, sulfatos, N-sulfatos (sulfamatos), zwitteriões, e unidades de polietilenoglicol, estando estes monómeros constituintes contidos na mesma composição de polímero. Tais monómeros podem ser separados em três grupos. O primeiro gmpo está baseado em monómeros derivados de sulfonatos, sulfatos e N-sulfatos de acrilatos ou metacrilatos: 1) CH2=CR, -C(=0)-Z ] -R2-Y, -X, em que R( é H ou CH3; R2 é um alquileno linear ou ramificado de 2-10 átomos de carbono, fenileno, fenilalquileno com 1-10 átomos de carbono na estrutura de alquileno ou na estrutura de polioxialquileno [CH2-CHR,-0]n, em que R[ é H ou CH3 e n é de 2 a 50;

Zj é oxigénio (-0-) para dar uma ligação éster ou amina secundária (-NH-) para dar uma ligação amida; Y, é (-0-) ou (-NH-) ou está ausente; e X! é sulfonato (-S03~) junto com um catião de balanço aceitável. O segundo grupo está baseado em monómeros derivados a partir de sulfonatos, sulfatos e N-sulfatos de vinilo, alilo ou metilalilo: 2) CH2=CR,-R2-Y1-X1 em que Rj é H ou CH3; R2 é um alquileno linear ou ramificado de 1-10 átomos de carbono, fenileno, fenilalquileno com 1-10 átomos de carbono na estrutura de alquileno ou na estrutura de polioxialquileno [CH2-CHR,-0]n, em que R, é H ou CH3 e n é de 2 a 50; Y( é (-0-) ou (-NH-) ou está ausente; e

Xt é sulfonato (-S03~) junto com um catião de balanço aceitável.

Em ambos os grupos de monómeros (1) e (2), quando Yj é (-0-), o monómero termina num grupo sulfato;

84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 6 Υ] é (-ΝΉ-), ο monómero termina num grupo N-sulfato; R2 e Yj não estão presentes, o monómero termina num grupo sulfonato; R2 é polioxialquileno e Y, não está presente, o monómero termina num grupo sulfato. O terceiro grupo de monómeros é derivado de acrilatos ou metacrilatos de polioxialquilenoglicóis ou éteres glicólicos: 3) CH2=CR3-C(=0)-0-[CH2-CHR4-0]n-R7 em que R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um H ou CH3, R7 é H ou alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, e.g. metilo, e n é um inteiro de 2 a 50.

Exemplos de monómeros incorporando grupos sulfonato incluem, mas não estão restritos a, sais de: metacrilato de 2-sulfoetilo, acrilato de 2-sulfoetilo, metacrilato de 3-sulfopropilo, acrilato de 3-sulfopropilo, sulfonato de vinilo, sulfonato de alilo, sulfonato de metilalilo, sulfonato de p-estireno, sulfonato de 2-acrilamido-metilpropano, metacrilato de 3-sulfopropiletoxi, acrilato de 3-sulfopropiletoxi, metacrilato de 3-sulfopropilpolioxialquileno, acrilato de 3-sulfopropilpolioxialquileno.

De um modo similar, exemplos de monómeros terminando em grupos sulfato incluem, e não estão confinados a, sais de: metacrilato de 2-sulfatoetilo, acrilato de 2-sulfatoetilo, metacrilato de 3-sulfatopropilo, acrilato de 3-sulfatopropilo, metacrilato de 4-sulfatobutilo, acrilato de 4-sulfatobutilo, sulfato de alilo, sulfato de metilalilo, 3-buten-l-sulfato, 3-buten--2-sulfato, 2-metil-2-propano-l-sulfato, 2-metil-3-buten-l-sulfato, 3-metil-3-buten-l-sulfato, -2-sulfatoetilmetacrilamida, 2-sulfatoetilacrilamida, 3-sulfatopropilmetacrilamida, 3-sulfatopropilacrilamida, 4-sulfatobutilmetacrilamida, 4-sulfatobutilacrilamida, metacrilato de sulfatopolioxialquileno, acrilato de sulfatopolioxialquileno.

Exemplos de monómeros contendo N-sulfato (sulfamato) incluem, mas não estão limitados a, sais de: metacrilato de 2-sulfamatoetilo, acrilato de 2-sulfamatoetilo, metacrilato de 3-sulfamatopropilo, acrilato de 3-sulfamatopropilo, metacrilato de 4-sulfamatobutilo, acrilato de 4-sulfamatobutilo, sulfamato de alilo, sulfamato de metilalilo, 2- sulfamatoetilmetacrilamida, 2-sulfamatoetilacrilamida, 3-sulfamatopropilmetacrilamida, 3- sulfamatopropilacrilamida, 4-sulfamatobutilmetacrilamida, 4-sulfamatobutilacrilamida, metacrilato de sulfamatopolioxialquileno, acrilato de sulfamatopolioxialquileno. 7 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ

Os sais utilizados para formar os polímeros de acordo com o invento, incluindo os anteriormente listados, deverão possuir um catião de balanço aceitável, especialmente fisiologicamente aceitável, tal como um catião de metal alcalino (e.g. sódio), ou um catião amónio ou amónio substituído. Os hidrogenocatiões normalmente proporcionam um polímero que é muito acídico para a utilização preferida.

Outros exemplos de polímeros não-trombogénicos incluem aqueles em que podem ser incluídos monómeros zwitteriónicos nas formulações anteriores. Por exemplo, os polímeros não-trombogénicos podem conter qualquer monómero zwitteriónico como parte integral do esqueleto do polímero. Os monómeros zwitteriónicos podem também ser incluídos nos polímeros não-trombogénicos/anti-trombogénicos. Tais monómeros zwitteriónicos incluem, mas não estão limitados a, sal interno de fosfato de 2-(metacriloíloxietil)-2’--(trimetilamónio)etilo e sal interno de (2-metacriloíletil)-[l-(2-sulfopropil)]amónio de betaína.

Pode ser utilizada uma ampla gama de composições de monómeros na formação do polímero não-trombogénico. Um tal polímero pode conter, e não está limitado a, 3 ou 4 monómeros constituintes diferentes. O terpolímero (3 monómeros diferentes) e o tetrapolímero (4 monómeros diferentes) são formulados a partir de 3 ou 4 respectivamente pelo menos um monómero de tipo sulfato, pelo menos um monómero de tipo sulfonato, pelo menos um monómero de tipo sulfamato, e pelo menos um monómero de tipo polioxialquileno na composição final de polímero. Em concordância, esta composição de polímero pode ser esquematicamente representada como segue, em que a frequência relativa e a ordem de ocorrência de cada tipo de monómero são variáveis (sendo copolímeros aleatórios). Em cada caso, os aniões mostrados são balançados por catiões aceitáveis, tais como os anteriormente mencionados. a) terpolímero i) -

Esqueleto do polímero ) ) ) ( ( ( S03~ S(Y [CH2-CHR, -0]n-CH3 ii) -

Esqueleto do polímero ) ) ( ( NHS03“ S04“ ) ( [CH2-CHRrO]n-CH3 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 8

iii)

Esqueleto do polímero ) ) ) ( ( ( NHS03' S03~ [CH2-CHR,-0]n-CH3

Esqueleto do polímero ) ) ) ( ( ( NHS03' S04" S03 b) tetrapolímero -

Esqueleto do polímero ) ) ) ) ( ( ( ( NHSOf S03~ S04~ [CHrCHRrO]n-CH3

As anteriores composições de monómeros copolimerizados são exemplos de polímeros não-trombogénicos (NON-TH) representados anteriormente pelo Tipo 1.

Num outro aspecto deste invento, o componente não-trombogénico é acompanhado por um componente anti-trombogénico polimerizável, tal como heparina polimerizável, no mesmo esqueleto de polímero, e sendo o referido componente anti-trombogénico na sua forma bioactiva transportado por uma parte integral do esqueleto de polímero anteriormente mencionado. A funcionalização de heparina por meio de metacrilação da heparina é conhecida (ACS Symposium Series 77; Carbohydrate Sulphates, 1978). As polimerizações subsequentes conhecidas com outros monómeros dão origem apenas a polímeros anti-trombogénicos, não contendo componente não-trombogénico (do tipo aqui referido).

Em concordância, este aspecto deste invento proporciona um polímero contendo constituintes não-trombogénicos e anti-trombogénicos no mesmo esqueleto de polímero. Os constituintes não-trombogénicos preferidos podem compreender sulfato, sulfamato, sulfonato, zwitteriónico e polioxialquilenoglicol e éter glicólico, junto com constituintes anti-trombogénicos consistindo em heparina polimerizável portando duplas ligações carbono-carbono. Essencialmente, a dupla ligação carbono-carbono transportada pela porção de heparina é polimerizável através de um processo de radical livre e pode ser, por exemplo,

84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 9 por meio de vinilo, alilo, metilalilo, acrilato ou metacrilato. A heparina ligada a um componente contendo uma dupla ligação carbono-carbono polimerizável é a partir de agora referida como monómero de heparina. Os monómeros correspondentes em que a heparina é substituída por porções de hirudina, warfarina ou ácido hialurónico podem ser utilizados de modo semelhante.

Os monómeros de heparina favorecidos são aqueles em que a heparina está ligada a um metacrilato de polioxialquileno ou um acrilato de polioxialquileno, através de uma ligação éster ou carbonato. A ligação éster ou carbonato é formada por activação do hidroxilo terminal de metacrilato ou acrilato de polioxialquileno com carbonildiimidazolo, formando o carbonato de imidazoílo activado, que subsequentemente ou é ligado a grupos carboxílicos da molécula de heparina para produzir uma ligação éster, ou é ligado a grupos hidroxilo da molécula de heparina para produzir uma ligação carbonato. Este meio de ligar o grupo metacrilato ou acrilato de polioxialquileno à heparina permite a polimerização da heparina com as desejadas propriedades biológicas. Outras técnicas de ligação tal como descritas em WO 91/16932, utilizando l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, resultam em ligações ocorrendo em grupos sulfato da heparina, a chamada ligação sulfonamida. Este procedimento de ligação resulta em propriedades biológicas fracas, uma vez que estes grupos N-sulfato e sulfato são importantes para se ligarem a anti-trombina.

Os monómeros de heparina preferidos incluem os da fórmula seguinte: (1) Com ligação éster à heparina CH2=CR5-C(=0)-0-CH2-CHR6-[0-CH2-CHR6-]n-0-C(=0)-Heparina (2) Com ligação carbonato à heparina CH2=CR5-C(=0)-0-CH2-CHR6-[0-CH2-CHR6-]n-0-C(=0)-0-Heparina

Em ambas fórmulas genéricas, R5 e R6, que podem ser iguais ou diferentes, são ambos H ou CH3; e n é um inteiro de 0 a 49.

Monómeros de heparina particularmente preferidos são os derivados de unidades de óxido de polietileno, o que quer dizer em que R2 é H.

Os monómeros de heparina (1) e (2), tal como anteriormente, são novos e constituem outros aspectos deste invento e podem ser produzidos fazendo reagir polioxialquileno

84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 10 terminado em hidroxilo com camonildiimidazolo [Im-C(=0)-Im] para formar o carbonato de imidazoílo activado: CH2=CR5-C(=0)-0-CH2-CHR6-[0-CH2-CHR6-]n-0-C(=0)-Im em que R5, R6 e n têm o mesmo significado dado anteriormente, sendo isto seguido pela ligação do carbonato de imidazoílo activado à heparina, sob condições de pH alcalinas, utilizando tampão de bicarbonato a temperatura ambiente. O monómero de heparina é polimerizado com o monómero anteriormente mencionado de sulfato, sulfamato, sulfonato e polioxialquileno, produzindo um polímero com ambas propriedades não-trombogénicas e anti-trombogénicas. Esta composição de polímero pode conter 4 ou 5 dos tipos diferentes de monómero constituinte. O tetrapolímero (4 tipos diferentes de monómero) e o pentapolímero (5 tipos diferentes de monómero) são assim formulados a partir de 3 ou 4 respectivamente pelo menos um monómero de tipo sulfato, pelo menos um monómero de tipo sulfonato, pelo menos um monómero de tipo sulfamato, e pelo menos um monómero de tipo polioxialquileno, junto com pelo menos um monómero do tipo heparina, na composição final de polímero. Esta composição de polímero pode ser de acordo representada esquematicamente como segue, sendo variáveis a frequência relativa e a ordem de ocorrência de cada monómero. Em cada caso, os aniões mostrados são balançados por catiões aceitáveis, tais como os anteriormente mencionados. a) tetrapolímero i)

Esqueleto do polímero ) ) ) ) ( ( ( ( S03~ S04~ [CH2-CHR, -0]n-CH3 Hep

Esqueleto do polímero ) ) ) ) ( ( ( ( NHSO3 S04' [CH2-CHR,-0]n-CH3 Hep ii) 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 11

ϋΟ

Esqueleto do polímero ) ) ( ( nhso3~ so3~ ) ) ( ( [CHrCHRrO]n-CH3 Hep iv)

Esqueleto do polímero ) ) ( ( NHS03" S04~ ) (so3~ ) ( Hep b) pentapolímero ) ) ( ( NHSCV S03"

Esqueleto do polímero ) ) ) ( ( ( S04~ [CHj-CHRj -OJn-CHj Hep

Estes polímeros não-trombogénicos/anti-trombogénicos (NON-TH/ANTI-TH) são do tipo representado anteriormente pelo Tipo 2. A polimerização pode ser realizada através de polimerização convencional em solução aquosa, utilizando um iniciador solúvel em água, tal como persulfato de potássio, após desgaseificação da solução e sob um gás inerte, tal como o azoto. A temperatura reaccional para polimerização é a temperatura ambiente ou mais elevada, desde que a actividade biológica da heparina não seja afectada. A temperatura de polimerização preferida é uma entre 15 e 90°C, e geralmente é adequada uma temperatura de polimerização de 75°C. O polímero pode ser purificado através de meios convencionais, tais como precipitação, lavagem por filtração e diálise. O polímero não-trombogénico anteriormente mencionado ou o polímero não-trombogénico/anti-trombogénico de acordo com o invento é capaz de ser aplicado como um revestimento em dispositivos médicos, para utilização em aplicações de contacto com o sangue. A este respeito, outro aspecto deste invento é a modificação de imina de polietileno ou outros polímeros contendo grupo amino primário ou secundário, até uma extensão em que formem uma união estável entre o dispositivo médico e o polímero não-trombogénico ou o polímero não-trombogénico/anti-trombogénico.

84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 12 A utilização de imina de polietileno não-modificada como um ponto de ancoragem para a heparina é conhecida, ver EP 0 124 676. Nestes processos o dispositivo médico requer pré-tratamento químico para permitir que ocorra a união da imina de polietileno. Adicionalmente, são acumuladas multi-camadas sobre o dispositivo, para assegurar uma boa cobertura e para elevar a estabilidade da união. Estas são desvantagens que têm um impacto grave no desempenho e no processo de revestimento. A heparina unida é enxertada na camada externa de imina de polietileno, onde a cobertura da superfície é limitada. Existe predominantemente ligação iónica da heparina à imina de polietileno. Em tais casos, a heparina pode ser libertada da superfície. Este revestimento requer passos repetidos para assegurar que a imina de polietileno está efectivamente ligada.

Para ultrapassar as desvantagens mencionadas anteriormente, foi concebido um método para modificar polímeros de amina primária ou secundária, incluindo imina de polietileno, que podem estar unidos ao dispositivo médico sem pré-tratamento e que pode ser realizado num passo simples. Isto é conseguido aumentando o peso molecular do polímero de amina, mas até uma extensão limitada, em que o polímero não forma gel mas permanece em solução. Por exemplo, isto pode ser conseguido reticulando a amina, e.g. através de tratamento com um agente reticulador, tal como um diisocianato de alquileno, e/ou com um isocianato de alquilo. Os agentes reticuladores de isocianato anteriormente mencionados reagem muito depressa com os grupos amino, mas podem ser empregues outros agentes reticuladores que sejam reactivos com os grupos amino. Estes incluem, mas não estão limitados a, diácidos, cloretos diácidos e anidridos cíclicos ou dianidridos. Geralmente, haverá de 4 a 16 átomos de carbono entre os grupos activos dos agentes reticuladores. Ao aumentar a natureza hidrófoba do polímero de amina desta maneira, ele é capaz de se unir a um dispositivo médico adequado, de modo suficiente para permitir a união do polímero não-trombogénico ou do polímero não-trombogénico/anti-trombogénico. Como tal, o processo de revestimento do polímero é essencialmente conseguido em dois passos, por oposição a passos múltiplos. A união do polímero ao pré-revestimento de imina de polietileno pode ser aumentada através da incorporação de acroleína na alimentação de monómero para o polímero não-trombogénico/anti-trombogénico, gerando grupos aldeídicos no esqueleto do polímero. Estes produtos são igualmente novos. Os grupos aldeídicos são deixados reagir com os grupos amino na imina de polietileno modificada, para formar uma base de Schiff, a qual é reduzida para formar uma ligação covalente estável. Em alternativa, o polímero não-trombogénico/anti-trombogénico pode ser unido à imina de polietileno modificada através de interacção iónica. 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 13

Ο invento é ilustrado através dos Exemplos seguintes, que não devem ser entendidos como restringindo o âmbito do invento. Nos Exemplos, as concentrações são expressas como percentagens peso/volume, i.e. peso em gramas por 100 ml de solução. A estrutura dos polímeros, cuja preparação é identificada nos Exemplos seguintes, pode ser confirmada pela presença de determinados picos nos seus espectros FTIR. Estes picos incluem: 1745,7 cm' 870 cm'1 e 970 cm’1 1609,8 cm'1 3500 cm'1 1250 cm'1 carbonato metacrilato ácido carboxílico (sal de sódio ou éster) hidroxilo de hidrato de carbono ligação C-O-C no éster

Exemplos 1 a 5: Formação de polímeros não-tromboeénicos Exemplo 1

Metacrilato de metoxipolietilenoglicol (MPEG METH., n=13, 9,0 g), metacrilato de sulfatoetilamónio (solução aquosa a 25%, 45 g) e sal de sódio de ácido vinilsulfónico (solução aquosa a 25%, 13 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando o conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, o peso molecular (P.M.) limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

Esqueleto do polímero ) ) ) ( ( ( so:; scv [ch2-ch2-o]13-ch3 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 14

Exemplo 2

Metacrilato de metoxipolietilenoglicol (MPEG METH., n=13, 7,7 g), metacrilato de sulfatoetilamónio (solução aquosa a 25%, 40,8 g) e 2-sulfamatoetilmetacrilamida (solução aquosa a 25%, 22,4 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando o conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, o P.M. limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

Esqueleto do polímero ) ) ) ( ( ( NHS03" SCY [CH2-CH2-0]13-CH3

Exemplo 3

Metacrilato de metoxipolietilenoglicol (MPEG METH., n=13, 8,6 g), 2- sulfamatoetilmetacrilamida (solução aquosa a 25%, 45,2 g) e sal de sódio de ácido vinilsulfónico (solução aquosa a 25%, 14,4 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando o conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, o P.M. limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 15

Esqueleto do polímero ) ) ) ( ( ( NHS03 S03" [CH2-CH2-0]I3-CH3

Exemplo 4 2-Sulfamatoetilmetacrilamida (solução aquosa a 25%, 16,0 g), metacrilato de sulfatoetilamónio (solução aquosa a 25%, 59,6 g) e sal de sódio de ácido vinilsulfónico (solução aquosa a 25%, 18,4 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando 0 conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, o P.M. limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

Esqueleto do polímero ) ) ) ( ( ( NHSCV S04" S03 Exenrolo 5 Metacrilato de metoxipolietilenoglicol (MPEG METEI., sulfamatoetilmetacrilamida (solução aquosa a 25%, 17,6 g), metacrilato de sulfatoetilamónio (solução aquosa a 25%, 26,4 g) e sal de sódio de ácido vinilsulfónico (solução aquosa a 25%, 12,8 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando o conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ

I

16 dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, o P.M. limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

Esqueleto do polímero ) ) ) ) ( ( ( ( NHS03 S03“ S04- [CH2-CHR[ -O] j 3-CH3

Exemplo 6: Formação de carbonato de imidazoílo activado

Metacrilato de hidroxipolietilenoglicol (PEG, n=7, 1,0 g) foi adicionado gota a gota a carbonildiimidazolo (Im-C(=0)-Im; 0,5 g) em diclorometano anidro para formar o carbonato de imidazoílo activado: CH2=C(CH3)-C(=0)-0-CH2-CH2-[0-CHrCH2-]7-0-C(=0)-Im A solução foi agitada durante 3 horas para completar a reacção e o diclorometano foi removido num evaporador rotativo.

Exemnlo 7: Formação de monómero de henarina

Foi dissolvida heparina (qualidade injectável, 5,0 g) em 30 ml de água. A solução de heparina foi então adicionada ao carbonato de imidazoílo activado formado no Exemplo 6. O pH da solução foi ajustado de 8,5 a 9,0, utilizando bicarbonato de potássio e a solução foi ajustada durante 24 horas para formar o monómero de heparina. A solução foi então ajustada a pH7 com HC1.

Exemnlos 8 a 12: Formação de polímeros não-trombogénicos/anti-trombogénicos

Exemplo 8

Metacrilato de metoxipolietilenoglicol (MPEG METH., n=13, 9,0 g), metacrilato de sulfatoetilamónio (solução aquosa a 25%, 45 g), ácido vinilsulfónico (solução aquosa a 25%, 13 g) e o monómero de heparina formado no Exemplo 7 (5 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi 17 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando o conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, o P.M. limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

Esqueleto do polímero ) ) ) ) ( ( ( ( sor sor [CH7-CH2-0],3-CH3 Hep

Exemplo 9

Metacrilato de metoxipolietilenoglicol (MPEG METH., n=13, 7,7 g), metacrilato de sulfatoetilamónio (solução aquosa a 25%, 40,8 g), 2-sulfamatoetilmetacrilamida (solução aquosa a 25%, 22,4 g) e o monómero de heparina formado no Exemplo 7 (5 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando o conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, o P.M. limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

Esqueleto do polímero ) ) ) ) ( ( ( ( NHS03“ S04“ [CH2-CH2-0],3-CH3 Hep

Exemplo 10

Metacrilato de metoxipolietilenoglicol (MPEG METH., n=13, 8,6 g), 2-

84 482 ΕΡ Ο 896 600/ΡΤ 18 sulfamatoetilmetacrilamida (solução aquosa a 25%, 45,2 g), sal de sódio de ácido vinilsulfónico (solução aquosa a 25%, 14,4 g) e o monómero de heparina formado no Exemplo 7 (5 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando o conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, o P.M. limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

Esqueleto do polímero ) ) ) ) ( ( ( ( NHSO 3“ S03“ [CH2-CH2-0]13-CH3 Hep

Exemplo 11 2-Sulfamatoetilmetacrilamida (solução aquosa a 25%, 16,0 g), metacrilato de sulfatoetilamónio (solução a 25%, 59,6 g), sal de sódio de ácido vinilsulfónico (solução aquosa a 25%, 18,4 g) e o monómero de heparina formado no Exemplo 7 (5 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando o conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, ο P.M. limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

84 482 ΕΡ Ο 896 600/ΡΤ 19

Esqueleto do polímero ) ) ) ) ( ( ( ( NHS03~ S04 S03 Hep

Exemplo 12

Metacrilato de metoxipolietilenoglicol (MPEG METH., n=13, 9,3 g), 2- sulfamatoetilmetacrilamida (solução aquosa a 25%, 17,6 g), metacrilato de sulfatoetilamónio (solução a 25%, 26,4 g), sal de sódio de ácido vinilsulfónico (solução aquosa a 25%, 12,8 g) e o monómero de heparina formado no Exemplo 7 (5 g) foram adicionados a um frasco cónico de 250 ml. O conteúdo do frasco foi desgaseificado durante 30 minutos, seguido de borbulhamento com azoto e posterior aquecimento a 75°C. Foi dissolvido persulfato de potássio (100 mg) em água (15 ml) e adicionado ao frasco para iniciar a polimerização. Deixou-se continuar a reacção durante 15 minutos, após o que se obteve uma solução muito viscosa. A reacção foi parada deitando o conteúdo do frasco num copo contendo água fria (100 ml). O polímero resultante foi dialisado contra 10 litros de água numa membrana de acetato de celulose, o P.M. limitado em 12.000 a 14.000. O polímero foi removido e concentrado a 150 ml e armazenado a 5°C. A porção aniónica da composição do polímero pode ser ilustrada como segue:

Esqueleto do polímero ) ) ) ) ) ( ( ( ( ( NHS03~ S03~ S04~ [CH2-CHRrO]I3-CH3 Hep

Exemplos 13 e 14: Modificação de imina de polietileno ÍPED

Foi fornecida PEI como uma solução a 50% em água, de BASF, cujo peso molecular aproximado é de 20.000.

Exemplo 13

Foi dissolvida PEI (140 g) em 1 litro de isopropanol. Foi dissolvido diisocianato de hexametileno (2,8 g) em 50 ml de acetona. A solução de diisocianato foi adicionada gota a gota à solução de PEI. O isopropanol (500 ml) foi então removido da solução final num evaporador rotativo.

84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 20

Exemplo 14

Foi dissolvida ΡΕΙ (140 g) em 500 ml de isopropanol. Foi dissolvido diisocianato de hexametileno (1,4 g) em 50 ml de acetona. A solução de diisocianato foi adicionada gota a gota à solução de PEI. Foi então adicionada à solução, gota a gota, uma solução de isocianato de n-butilo (2,0 g em 50 ml de acetona).

Exemplos 15 e 16: Formação de solução para revestimento É adicionada acroleína, cinco por cento molar, à alimentação de monómero na formação do polímero não-trombogénico ou do polímero não-trombogénico/anti-trombogénico. Isto permite a ligação química à imina de polietileno modificada.

Exemplo 15 A imina de polietileno modificada tal como preparada no Exemplo 13 é diluída para dar uma composição de 0,23%. O pH da solução está na gama de 9,5 a 10. Amostras de dispositivos médicos, geralmente tubos e conectores são revestidos através de incubação na solução durante 10 minutos, e depois lavados com água destilada. Tipicamente, os tubos podem ser em poli(cloreto de vinilo), polietileno ou silicone, e os conectores em policarbonato ou poli(cloreto de vinilo).

Exemplo 16 O polímero não-trombogénico ou o polímero não-trombogénico/anti-trombogénico é preparado tal como nos Exemplos anteriormente mencionados e é diluído com água para dar uma concentração final de polímero de 0,08% (p/v). O pH da solução é ajustado a 8,5 com tetraborato de sódio. Após as amostras terem sido incubadas na imina de polietileno modificada, tal como descrito no Exemplo 15, as amostras são incubadas no polímero não-trombogénico ou no polímero não-trombogénico/anti-trombogénico durante 10 minutos. As amostras são então lavadas e testadas quanto a hemocompatibilidade.

Os polímeros do Exemplo 1 (polímero não-trombogénico) e Exemplo 8 (polímero não-trombogénico/anti-trombogénico) foram avaliados quanto a hemocompatibilidade. Os resultados mostraram que em ambos tipos de polímero, Exemplo 1 (polímero não-trombogénico) e Exemplo 8 (polímero não-trombogénico/anti-trombogénico), quando revestidos sobre dispositivos médicos, a deposição de glóbulos e proteína foi reduzida em mais de 90% e também foi muito reduzida (>95%) a activação de glóbulos brancos, 21 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ trombogénico) e Exemplo 8 (polímero não-trombogénico/anti-trombogénico), quando revestidos sobre dispositivos médicos, a deposição de glóbulos e proteína foi reduzida em mais de 90% e também foi muito reduzida (>95%) a activação de glóbulos brancos, plaquetas e activação de complemento. Os dispositivos médicos revestidos com o produto do Exemplo 8 (polímero não-trombogénico/anti-trombogénico) mostraram a propriedade adicional de reduzir a concentração do complexo trombina-anti-trombina.

Lisboa, a. 2000

Por AJAY KUMAR LUTHRA e SHIVPAL SINGH SANDHU - O AGENTE OFICIAL -

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Claims

84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Polímeros compreendendo um esqueleto de polímero possuindo grupos pendentes, obtenível por polimerização de monómeros possuindo tais grupos, caracterizada por os referidos polímeros serem obtidos por copolimerização de monómeros de pelo menos três classes diferentes seleccionadas a partir de: a) monómeros possuindo grupos sulfato b) monómeros possuindo grupos sulfonato c) monómeros possuindo grupos sulfamato, e d) monómeros possuindo grupos éter polioxialquilénico.
2. Polímeros compreendendo um esqueleto de polímero possuindo grupos pendentes, obtenível por polimerização de monómeros possuindo tais grupos, caracterizada por os referidos polímeros serem obtidos por copolimerização de monómeros de pelo menos três classes diferentes seleccionadas a partir de: a) monómeros possuindo grupos sulfato b) monómeros possuindo grupos sulfonato c) monómeros possuindo grupos sulfamato, e d) monómeros possuindo grupos éter polioxialquilénico e) monómeros possuindo grupos zwitteriónicos.
3. Polímeros de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados por os referidos monómeros nas Classes (a), (b) e/ou (c) possuírem a fórmula CH2=CR, -C(=0)-Z, -Rj-Yj -X, em que Rj é H ou CH3; R2 é um alquileno linear ou ramificado de 2-10 átomos de carbono, fenileno, fenilalquileno com 1-10 átomos de carbono na estrutura de alquileno ou na estrutura de polioxialquileno [CH2-CHRrO]n, em que R] é H ou CH3 e n é de 2 a 50; Zx é oxigénio (-0-) para dar uma ligação éster ou amina secundária (-NH-) para dar uma ligação amida; Y i é (-O-) ou (-NH-) ou está ausente; e X! é sulfonato (-S03~), junto com um catião de balanço aceitável.
4. Polímeros de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados por os referidos

84 482 ΕΡ Ο 896 600/ΡΤ 2/5 monómeros nas Classes (a), (b) e/ou (c) possuírem a fórmula CH2=CR, -R2-Y i -X, em que Ri é H ou CH3; R2 é um alquileno linear ou ramificado de 1-10 átomos de carbono, fenileno, fenilalquileno com 1-10 átomos de carbono na estrutura de alquileno ou na estrutura de polioxialquileno [CH2-CHRrO]n, em que R, é H ou CH3 e n é de 2 a 50; Y, é (-0-) ou (-NH-) ou está ausente; e X] é sulfonato (-S03~), junto com um catião de balanço aceitável.
5. Polímeros de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por o monómero contendo grupos sulfato ser seleccionado a partir de sais de metacrilato de 2- sulfatoetilo, acrilato de 2-sulfatoetilo, metacrilato de 3-sulfatopropilo, acrilato de 3- sulfatopropilo, metacrilato de 4-sulfatobutilo, acrilato de 4-sulfatobutilo, sulfato de alilo, sulfato de metilalilo, 3-buten-l-sulfato, 3-buten-2-sulfato, 2-metil-2-propano-l-sulfato, 2-metil-3-buten-1 -sulfato, 3-metil-3-buten-1-sulfato, 2-sulfatoetilmetacrilamida, 2-sulfatoetilacrilamida, 3-sulfatopropilmetacrilamida, 3-sulfatopropilacrilamida, 4- sulfatobutilmetacrilamida, 4-sulfatobutilacrilamida, metacrilato de sulfatopolioxialquileno, acrilato de sulfatopolioxialquileno.
6. Polímeros de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por o monómero contendo grupos sulfonato ser seleccionado a partir de sais de metacrilato de 2- sulfoetilo, acrilato de 2-sulfoetilo, metacrilato de 3-sulfopropilo, acrilato de 3-sulfopropilo, sulfonato de vinilo, sulfonato de alilo, sulfonato de metilalilo, sulfonato de p-estireno, sulfonato de 2-acrilamido-metilpropano, metacrilato de 3-sulfopropiletoxi, acrilato de 3- sulfopropiletoxi, metacrilato de 3-sulfopropilpolioxialquileno, acrilato de 3-sulfopropilpolioxialquileno.
7. Polímeros de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por o monómero contendo grupos sulfamato ser seleccionado a partir de sais de metacrilato de 2- sulfamatoetilo, acrilato de 2-sulfamatoetilo, metacrilato de 3-sulfamatopropilo, acrilato de 3- sulfamatopropilo, metacrilato de 4-sulfamatobutilo, acrilato de 4-sulfamatobutilo, sulfamato de alilo, sulfamato de metilalilo, 2-sulfamatoetilmetacrilamida, 2-sulfamatoetilacrilamida, 3-sulfamatopropilmetacrilamida, 3-sulfamatopropilacrilamida, 4- sulfamatobutilmetacrilamida, 4-sulfamatobutilacrilamida, metacrilato de 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 3/5 sulfamatopolioxialquileno, acrilato de sulfamatopolioxialquileno.
8. Polímeros de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por os referidos monómeros na Classe (d) possuírem a fórmula CH2=CR3-C(=0)-0-[CHrCHR4-0]n-R7 em que R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um H ou CH3; R7 é H ou alquilo com 1 a 5 átomos de carbono; e n é um inteiro de 2 a 50.
9. Polímeros de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por os referidos polímeros compreenderem unidades de monómero de heparina possuindo heparina ligada a uma porção polimerizável, possuindo uma dupla ligação carbono-carbono.
10. Polímeros de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por os referidos polímeros compreenderem unidades de monómero, possuindo hirudina, warfarina ou ácido hialurónico ligadas a uma porção polimerizável possuindo uma dupla ligação carbono-carbono.
11. Polímeros de acordo com a reivindicação 9, caracterizados por as unidades de monómero de heparina compreenderem grupos vinilo, alilo, metilalilo, acrilato ou metacrilato.
12. Polímeros de acordo com as reivindicações 9 ou 11, caracterizados por o monómero de heparina possuir a fórmula: CH2=CR5-C(=0)-0-CH2-CHR6-[0-CH2-CHR6-]n-0-C(=0)-Heparina ou CH2=CR5-C(=0)-0-CH2-CHR6-[0-CH2-CHRó-]n-0-C(=0)-0-Heparina em que R5 e Ró, que podem ser iguais ou diferentes, são ambos H ou CH3; e n é um inteiro de 0 a 49.
13. Polímeros de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados por os referidos polímeros conterem unidades de monómero adicionais, derivadas de acroleína. 84 482 ΕΡ Ο 896 600 / ΡΤ 4/5
14. Dispositivo médico possuindo um revestimento de um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
15. Método de formação de um revestimento de um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 sobre um dispositivo médico, caracterizado pela formação de um polímero parcial não gelificado, através da reacção de uma solução de um polímero de amina com um agente reticulador, activando o dispositivo médico através de revestimento em solução com o referido polímero parcial, e deposição do polímero sobre o resultante dispositivo médico activado.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o polímero de amina ser imina de polietileno.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 e 16, caracterizado por o agente reticulador ser um monoisocianato ou diisocianato alifático.
18. Monómero de heparina possuindo a fórmula: CH2=CR5-C(=0)-0-CH2-CHR6-[0-CH2-CHR6-]n-0-C(=0)-Heparina ou CH2=CR5-C(=0)-0-CH2-CHR6-[0-CH2-CHR6-]n-0-C(=0)-0-Heparina em que R5, R6 e n têm os significados dados na reivindicação 12.
19. Método de formação de um monómero de heparina de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por um composto terminado em hidroxilo de fórmula: CH2=CR5-C(=0)-0-CH2-CHR6-[0-CH2-CHR6-]n-0H reagir com carbonildiimidazolo para formar um carbonato de imidazoílo activado de fórmula: CH2=CR5-C(=0)-0-CH2-CHR6-[0-CH2-CHR6-]n-0-C(=0)-Im em que R5, R6en têm os significados dados na reivindicação 18 e o carbonato de imidazoílo 84 482 ΕΡ Ο 896 600/ΡΤ 5/5 activado ser ligado com heparina a um pH alcalino.
20. Material de revestimento compreendendo um polímero de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
21. Material de revestimento de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por estar adaptado para utilização sobre uma superfície de um dispositivo médico. Lisboa, 31. JAN. 2000 Por AJAY KUMAR LUTHRA e SHIVPAL SINGH SANDHU - O AGENTE OFICIAL -

ENG,* ANTÓNIO J0ÂÔ DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Sus des Flores, 74 - 4/ 1SOO LISBOA