DE69701140T2 - Nicht-thrombogene und anti-thrombogene polymere - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft die Synthese von Polymeren, die sowohl nicht-thrombogene (NON-TH) als auch anti-thrombogene (ANTI-TH) Eigenschaften haben. Derartige Polymere können in zweckmäßiger Weise wie folgt dargestellt werden:
- In schematischen Diagrammen dieser Art, wie sie hier benutzt werden, können die designierten Seitenketten oder -gruppen in jeder Position und in jedweden relativen Proportionen entlang des Polymergerüstes auftreten.
- Bei Polymeren vom Typ 1 kann die nicht-thrombogene (NON-TH) Komponente aus nichtionischen, hydrophilen Domänen, ionischen Domänen, zwitterionischen Domänen oder Kombinationen solcher Domänen bestehen. Bei den erfindungsgemäßen neuen Polymeren vom Typ 1 können derartige nicht-thrombogene Komponenten ausgewählt sein, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, aus polymerisierbaren Sulfonaten, polymerisierbaren Sulfaten, polymerisierbaren N-Sulfaten (auch bekannt als Sulfamate), polymerisierbaren zwitterionischen Verbindungen und polymerisierbaren Polyethylenglykolen. Wenn man Polymere vom Typ 1 ohne die anti-thrombogene Komponente synthetisch herstellt und verschiedene medizinische Geräte damit beschichtet, konnte man eine um mehr als 90% reduzierte Ablagerung von Blutzellen und Protein feststellen. Es wurde eine weitgehend reduzierte (> 95%) Aktivierung von Leukozyten, Thrombozyten und Komplement beobachtet. Dieser Typ von synthetischem Polymer kann bezeichnet werden als ein nicht-thrombogenes Polymer.
- Das beschriebene, nicht-thrombogene Polymer vom Typ 1 wurde synthetisiert mit polymerisierbarem Heparin, um ein Polymer vom Typ 2 zu ergeben. Überraschenderweise blieb die Reaktionsfähigkeit des Heparins in dem Polymer vom Typ 2 beibehalten, und derartige Polymere hatten, wenn sie auf medizinische Geräte aufgetragen wurden, die zusätzliche Eigenschaft, die thrombin-antithrombin Komplexkonzentration zu reduzieren. Dieser Einschluß von Heparin in das nicht-thrombogene Polymer ergab ein neues Polymer mit zusätzlichen ausgezeichneten, anti-thrombogenen Eigenschaften.
- Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist das Verfahren, mit dem die nicht-thrombogenen und anti-thrombogenen Polymere auf medizinische Geräte aufgetragen werden.
- Es besteht ein wachsendes Interesse für die Benutzung von künstlichen Materialien in der klinischen Praxis, wo diese Materialien in ständigem Kontakt mit Blut sind. Von medizinischen Geräten, die aus diesen Materialien hergestellt sind, wird gefordert, daß sie in dem schwierigen biologischen Milieu bei einer spezifischen Anwendung für eine bestimmte Zeit leistungsfähig sind, ohne daß sie eine biologische Reaktion stimulieren, die sich als gesundheitsschädlich herausstellen kann. Von solchen Geräten wird damit gefordert, daß sie von dem biologischen Milieu für ein bestimmtes Anwendungsgebiet und eine bestimmte Zeitdauer akzeptiert werden, d. h. sie müssen bio-akzeptabel sein. Verbesserungen hinsichtlich der Bio-Akzeptabilität sind in höchstem Maß erforderlich für medizinische Geräte, die aus künstlichen Stoffen hergestellt sind. Solche Stoffe umfassen gewöhnlich Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethane, Polycarbonate, rostfreien Stahl, Silicone und dergleichen. Die biologische Reaktion auf Blutkontakt mit einer künstlichen Oberfläche kann betrachtet werden in Begriffen von unterschiedlichen Beiträgen von Protein-, Blutplättchen- und Blutzellenablagerung zusammen mit Blutplättchen- und Blutaktivierung, die zur Thrombusbildung führen.
- Es sind vielfältige Forschungen durchgeführt worden, um zu verhindern, daß eine künstliche Oberfläche die Thrombusbildung hervorrufen kann, d. h., um eine bio-akzeptable Oberfläche herzustellen. Derartige Forschungen umfassen die Verwendung von Polymeren, die natürlich, hydrophil, hydrophob, zwitterionisch und (anionisch und kationisch) aufgeladen sind. Diese Typen von Polymeren sind nicht-thrombogenen und haben nur einen begrenzten Erfolg und damit eine begrenzte Anwendung gehabt. Eine Oberflächenmodifizierung eines künstlichen Materials mittels Heparin (d. h. die Bildung einer anti-thrombogenen Oberfläche) hat sich ebenfalls als unzulänglich erwiesen. Obwohl die Bildung von Blutgerinnsel reduziert worden ist, sind die Blutplättchenaktivierung und die Blutzellenaktivierung jedoch noch vorherrschend. In ähnlicher Weise kann eine spezielle künstliche Oberfläche resistent für die Protein-, Blutplättchen- und Blutzellenablagerung sein, während sie dennoch Blutbestandteile aktivieren kann.
- Jede Oberfläche, unabhängig ob sie nicht-thrombogen oder anti-thrombogen ist, hat ihr eigenes Profil an erwünschten bio-akzeptablen Eigenschaften, aber kein spezielles Material besitzt das Gesamtspektrum der erwünschten Eigenschaften.
- Zusätzliche Nachteile einiger der bekannten Ansätze bestehen darin, daß (I) die Verfahrensweisen zur Herstellung dieser Stoffe komplex sind,
- (II) die Methoden zum Auftragen dieser Stoffe auf das medizinische Gerät schwierig durchzuführen sind, und
- (III) daß diese Verfahren Reagenzien benötigen, die selbst in kleinsten Mengen hochgiftig sind.
- Bei einem erneuten Herangehen an das Problem der Herstellung geeigneter bio-akzeptabler Stoffe haben wir ein neues, nicht-thrombogenes Polymer synthetisch hergestellt, und wir haben auch nicht-thrombogene Polymere modifiziert, indem wir eine polymerisierbare, anti-thrombogene Verbindung inkorporiert haben, die beispielsweise polymerisierbares Heparin ist. Es hat sich gezeigt, daß die Heparin-Reaktionsfähigkeit beibehalten blieb, während die nicht-thrombenbildende Eigenschaft der Polymerkomponente vorherrschend blieb. Andere bekannte, biologisch aktive, anti-thrombogene Verbindungen umfassen Hirudin, Warfarin und Hyaluronsäure, und sie können in der gleichen Weise wie das polymerisierbare Heparin verwendet werden.
- Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Polymere, die ein Polymergerüst mit anhängenden Gruppen enthalten, die durch Polymerisation von Monomeren mit solchen Gruppen herstellbar sind, und ist dadurch gekennzeichnet, daß diese Polymere durch Copolymerisation von Monomeren aus mindestens drei unterschiedlichen Klassen erhalten werden, die ausgewählt sind aus
- a) Monomeren, die Sulfatgruppen enthalten,
- b) Monomeren, die Sulfonatgruppen enthalten,
- c) Monomeren, die Sulfamatgruppen enthalten, und
- d) Monomeren, die Polyoxyalkylenethergruppen enthalten.
- Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Polymere, die ein Polymergerüst mit anhängenden Gruppen enthalten, die durch Polymerisation von Monomeren mit solchen Gruppen herstellbar sind, und ist dadurch gekennzeichnet, daß diese Polymere durch Copolymerisation von Monomeren aus mindestens drei unterschiedlichen Klassen herstellbar sind, die ausgewählt sind aus
- a) Monomeren, die Sulfatgruppen enthalten,
- b) Monomeren, die Sulfonatgruppen enthalten,
- c) Monomeren, die Sulfamatgruppen enthalten,
- d) Monomeren, die Polyoxyalkylenethergruppen enthalten, und
- e) Monomeren, die Zwitterionengruppen enthalten.
- Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Beschichtung aus einem oben beschriebenen Polymer auf einem medizinischen Gerät, indem man ein ungeliertes Teilpolymer durch Reaktion einer Lösung aus einem Aminpolymer mit einem Vernetzungsmittel herstellt, das medizinische Gerät durch Flüssigbeschichtung mit diesem Teilpolymer aktiviert und das Polymer auf dem resultierenden aktivierten, medizinischen Gerät ablagert.
- Die Erfindung betrifft auch ein Beschichtungsmaterial, das ein Polymer der oben beschriebenen Art enthält.
- Ohne sich auf irgendeine Theorie oder Erklärung der Erfindung festlegen zu wollen, hat es den Anschein, daß nicht-thrombogene Oberflächen eine wichtige Auswirkung auf das erste Ereignis des Kontaktes von Blut mit einer künstlichen Oberfläche haben. Dieses Ereignis tritt fast momentan auf und besteht in einer Proteinadsorption. Folgende Ereignisse sind weitgehend bestimmt durch Wechselwirkungen von Blut mit dem adsorbierten Protein. Die Natur der künstlichen Oberfläche bestimmt die Art und den Umfang des Proteinanhaftens.
- Bei hydrophoben Oberflächen tritt das Anhaften durch hydrophobe Wechselwirkungen mit dem Protein auf, wodurch eine strukturelle Veränderung des adsorbierten Proteins bewirkt wird, wobei Angriffsstellen für eine Proteinwechselwirkung in einer weiteren Proteinadsorption resultieren. Die nächste Folge von Ereignissen hat einen ausgeprägten Einfluß bei der Thrombozyten-Adsorption/Aktivierung und der Leukozyten-Adsorption/Aktivierung. Die Folge dieser Ereignisse ist die Bildung eines Thrombus.
- Die Proteinadsorption an hydrophilen Oberflächen ist leichter und schneller reversibel als an hydrophoben Oberflächen. Der Umfang der Reversibilität wird bestimmt durch die Natur der chemischen Bindung im Gleichgewichtszustand. Bei hohen Reversibilitätszuständen ist die Proteinadsorption nicht vorherrschend, und demzufolge wird die Thrombozyten- und Leukozyten-Adsorption/Aktivierung verhindert. Die Thrombusbildung unterbleibt daher.
- Dieser Typ einer hydrophilen Oberfläche wird als nicht-thrombogen angesehen, und diesbezüglich haben wir ein neues, künstliches, hydrophiles Polymer mit mindestens drei Typen von hydrophilen Gruppen gefunden, die, ohne darauf beschränkt zu sein, Sulfonat, Sulfat, N-Sulfat (Sulfamat), oder Zwitterionengruppen sowie Polyethylenglykol- oder Glykolethereinheiten in dem gleichen Polymergerüst umfassen.
- Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das nicht-thrombogene Polymer erhalten durch Radikalpolymerisation, vorzugsweise von Monomeren, die reaktionsfähige Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindungen haben, um das Polymergerüst zu bilden, wobei diese Monomerbestandteile, ohne darauf beschränkt zu sein, Sulfonate, Sulfate, N-Sulfate (Sulfamate), Zwitterionen und Polyethylenglykoleinheiten enthalten, wobei diese Monomerbestandteile in der gleichen Polymerzusammensetzung vorliegen. Derartige Monomere können in drei Gruppen aufgeteilt werden.
- Die erste Gruppe basiert auf Monomeren, die abgeleitet sind von Acrylaten oder Methacrylaten oder Sulfonaten, Sulfaten und N-Sulfaten:
- 1) CH&sub2;=CR&sub1;-C(=O)-Z&sub1;-R&sub2;-Y&sub1;-X&sub1;,
- wobei
- R&sub1; H oder CH&sub3; bedeutet;
- R&sub2; ein lineares oder verzweigtes Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Phenylen, Phenylalkylen mit 1-10 Kohlenstoffatomen in der Alkylenstruktur oder der Polyoxyalkyenstruktur [CH&sub2;-CHR&sub1;-O]n ist, wobei R&sub1; H oder CH&sub3; bedeutet und n eine ganze Zahl von 2 bis 50 ist;
- Z&sub1; Sauerstoff (-O-) ist, um eine Estervernetzung zu erhalten, oder sekundäres Amin (-NH-) ist, um eine Amidvernetzung zu erhalten,
- Y&sub1; (-O-) oder (-NH-) ist oder fehlt, und
- X&sub1; Sulfonat (-503-) ist,
- und zwar zusammen mit einem geeigneten Ausgleichskation.
- Die zweite Gruppe basiert auf Monomeren, die abgeleitet sind von Vinyl-, Allyl- oder Methylallyl von Sulfonaten, Sulfaten und N-Sulfaten:
- 2) CH&sub2; = CR&sub1;-R&sub2;-Y&sub1;-X&sub1;
- wobei
- R&sub1; H oder CH&sub3; bedeutet;
- R&sub2; ein lineares oder verzweigtes Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Phenylen, Phenylalkylen mit 1-10 Kohlenstoffatomen in der Alkylenstruktur oder der Polyoxyalkyenstruktur [CH&sub2;-CHR&sub1;-O]n ist,
- wobei R&sub1; H oder CH&sub3; bedeutet und n eine ganze Zahl von 2 bis 50 ist;
- Y&sub1; (-O-) oder (-NH-) ist oder fehlt, und
- X&sub1; Sulfonat (-SO&sub3;-) ist,
- und zwar zusammen mit einem geeigneten Ausgleichskation.
- Für beide Gruppen der Monomere (1) und (2) gilt, daß,
- wenn
- Y&sub1; gleich (-O-) ist, das Monomer in einer Sulfatgruppe endet;
- Y&sub1; gleich (-NH-) ist, das Monomer in einer N-Sulfatgruppe endet;
- R&sub2; und Y&sub1; nicht vorhanden sind, das Monomer in einer Sulfonatgruppe endet;
- R&sub2; Polyoxyalkylen ist und Y&sub1; fehlt, das Monomer in einer Sulfatgruppe endet.
- Die dritte Gruppe von Monomeren ist abgeleitet von Acrylaten oder Methacrylaten von Polyoxyalkylenglykolen oder Glykolethern:
- 3) CH&sub2; = CR&sub3;-C(=O)-O-[CH&sub2;-CHR&sub4;-O]n-R&sub7;,
- wobei
- R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder unterschiedlich voneinander sein können, jeweils H oder CH&sub3; ist, R&sub7; H oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, und n eine ganze Zahl von 2 bis 50 bedeuten.
- Monomerbeispiele, die Sulfonatgruppen haben, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Salze von:
- 2-Sulfoethylmethacrylat, 2-Sulfoethylacrylat, 3-Sulfopropylmethacrylat, 3-Sulfopropylacrylat, Vinylsulfonat, Allylsulfonat, Methylallylsulfonat, p-Styrolsulfonat, 2-Acrylamido-methylpropansulfonat, 3-Sulfopropylethoxymethacrylat, 3-Sulfopropylethoxyacrylat, 3-Sulfopropylpolyoxy-alkylenmethacrylat und 3-Sulfopropylpolyoxyalkylenacrylat.
- In ähnlicher Weise enthalten Beispiele von Monomeren, die in Sulfatgruppen enden, ohne darauf beschränkt zu sein, Salze von:
- 2-Sulfatoethylmethacrylat, 2-Sulfatoethylacrylat, 3-Sulfatopropylmethacrylat, 3-Sulfatopropylacrylat, 4-Sulfatobutylmethacrylat, 4-Sulfatobutylacrylat, Allylsulfat, Methylallylsulfat, 3-Buten-1-sulfat, 3-Buten-2-sulfat, 2-Methyl-2-propan-1-sulfat, 2-Methyl-3-buten-1-sulfat, 3-Methyl-3-buten-1-sulfat, 2-Sulfatoethylmethacrylamid, 2-Sulfatoethylacrylamid, 3-Sulfatopropylmethacrylamid, 3-Sulfatopropylacrylamid, 4-Sulfatobutylmethacrylamid, 4-Sulfatobutylacrylamid, Sulfatopolyoxyalkylenmethacrylat und Sulfatopolyoxyalkylenacrylat.
- Beispiele von N-Sulfat (Sulfamat) enthaltenden Monomeren enthalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Salze von:
- 2-Sulfamatoethylmethacrylat, 2-Sulfamatoethylacrylat, 3-Sulfamatopropylmethacrylat, 3-Sulfamatopropylacrylat, 4-Sulfamatobutylmethacrylat, 4-Sulfamatobutylacrylat, Allylsulfamat, Methylallylsulfamat, 2-Sulfamatoethylmethacrylamid, 2-Sulfamatoethylacrylamid, 3- Sulfamatopropylmethacrylamid, 3-Sulfamatopropylacrylamid, 4-Sulfamatobutylmethacrylamid, 4-Sulfamatobutylacrylamid, Sulfamatopolyoxyalkylenmethacrylat und Sulfamatopolyoxyalkylenacrylat.
- Die Salze, die zur Bildung der erfindungsgemäßen Polymere verwendet werden, einschließ lich der oben aufgeführten Salze, sollen ein akzeptables, insbesondere physiologisch akzeptables Ausgleichskation haben, wie etwa ein Alkalimetall-(z. B. Natrium-) kation oder ein Amonium- oder substituiertes Amoniumkation. Wasserstoffkationen führen gewöhnlich zu einem Polymer, das für das bevorzugte Anwendungsgebiet zu acidisch ist.
- Weitere Beispiele von nicht-thrombogenen Polymeren umfassen solche, bei denen zwitterionische Monomere in die obigen Formeln eingefügt sein können. Beispielsweise können die nicht-thrombogenen Polymere irgendein zwitterionisches Monomer als einen integralen Bestandteil des Polymergerüstes enthalten. Die zwitterionischen Monomere können ebenfalls enthalten sein in den nicht-thrombogenen/anti-thrombogenen Polymeren. Solche zwitterionischen Monomere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, 2-(Methaacryloyloxyethyl)-2'-(trimethylammonium) ethylphosphat - Inneres Salz und Dimethyl (2-methacryloylethyl)-[1-(2-sulfopropyl)] Ammoniumbetain - Inneres Salz.
- Ein weiter Bereich von Monomerzusammensetzungen kann für die Bildung des nichtthrombogenen Polymers verwendet werden. Ein solches Polymer kann, ohne darauf beschränkt zu sein, drei bis vier verschiedene Monomerbestandteile enthalten. Das ter-Polymer (drei verschiedene Monomere), und das tetra-Polymer (vier verschiedene Monomere) werden gebildet aus drei bzw. vier von mindestens einem Sulfatmonomertyp, mindestens einem Sulfonatmonomertyp, mindestens einem Sulfamatmonomertyp und mindestens einem Polyoxyalkylenmonomertyp in der endgültigen Polymerzusammensetzung. Diese Polymerzusammensetzung kann demgemäß schematisch wie folg dargestellt werden, wobei die relative Häufigkeit und die Erscheinungsordnung jedes Monomertypes variabel sind (Zufalls-Copolymere). In jedem Fall sind die unten angegebenen Anionen durch akzeptable Kationen ausgeglichen, wie sie oben erwähnt sind.
- a) ter-Polymer I)
- b) tetra-Polymer
- Die obigen copolymerisierten Monomerzusammensetzungen sind Beispiele von nicht-thrombogenen (NON-TH) Polymeren, die oben als Typ 1 benannt sind.
- Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird die nicht-thrombogene Komponente von einer polymerisierbaren, anti-thrombogenen Komponente, wie etwa polymersisierbarem Heparin, in dem gleichen Polymergerüst begleitet, und diese anti-thrombogene Komponente wird in ihrer bioaktiven Form von einem integrierenden Teil des oben genannten Polymergerüstes getragen.
- Die Funktionalisierung von Heparin durch Methacrylierung von Heparin ist bekannt (ACS Symposium Series 77; Carbohydrate Sulphates, 1978). Anschließende bekannte Polymerisationen mit anderen Monomeren führen nur zu anti-thrombogenen Polymeren, die keine nicht-thrombogene Komponente (der hier in Frage stehenden Art) enthalten.
- Dieser Aspekt dieser Erfindung ergibt demzufolge ein Polymer, das an dem gleichen Polymergerüst nicht-thrombogene und anti-thrombogene Bestandteile enthält.
- Bevorzugte, nicht-thrombogene Bestandteile können umfassen Sulfat, Sulfamat, Sulfonat, zwitterionisches und Polyoxyalkylenglykol und Glykolether, zusammen mit anti-thrombogenen Bestandteilen, die aus polymerisierbarem Heparin mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bestehen. Im wesentlichen ist die von dem Heparinanteil getragene Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung durch einen freie Radikalprozeß polymerisierbar und kann beispielsweise Vinyl, Allyl, Methylallyl, Acrylat oder Methacrylat sein. Heparin, das an eine Komponente gekoppelt ist, die eine polymerisierbare Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, wird im folgenden als Heparinmonomer bezeichnet. Entsprechende Monomere, bei denen das Heparin durch Hirudin-, Warfarin- oder Hyaluronsäureanteile ersetzt ist, können in der gleichen Weise verwendet werden.
- Die bevorzugten Heparinmonomere sind diejenigen, bei denen Heparin über eine Ester- oder Carbonatbindung gekoppelt ist an ein Polyoxyalkylenmethycrylat oder Polyoxyalkylenacrylat. Die Ester- oder Carbonatbindung wird gebildet durch Aktivieren von eine Hydroxylendgruppe aufweisendem Polyoxyalkylenmethacrylat oder- acrylat mit Carbonyldümidazol, das das aktivierte Imidazoylcarbonat bildet, das anschließend zur Herstellung einer Esterbindung entweder angekoppelt wird an die Carboxylgruppen des Heparinmoleküls oder zum Erreichen einer Carbonatbindung gekoppelt wird an die Hydroxylgruppen des Heparinmoleküls. Dieses Anheften der Polyoxyalkylenmehtacrylat oder - acrylatgruppe an Heparin ermöglicht die Polymerisation des Heparins mit den erwünschten biologischen Eigenschaften. Andere Kopplungstechniken, wie sie beschrieben sind in WO 91/16932, bei denen 1-Ehtyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimid benutzt wird, resultieren in Bindungen, die an Sulfatgruppen des Heparins auftreten und als Sulfonamidbindung bezeichnet werden. Dieses Kopplungsverfahren führt zu geringen biologischen Eigenschaften, da diese N-Sulfat- und Sulfatgruppen wichtig für die Bindung von Anti-Thrombin sind.
- Bevorzugte Heparin Monomere umfassen diejenigen mit der folgenden Formel:
- (1) Mit Esterbindung zum Heparin
- CH&sub2;=CR&sub5;-C(=O)-O-CH&sub2;-CHR&sub6;-[O-CH&sub2;-CHR&sub6;-]n-O-C(=O)-Heparin
- (2) Mit Carbonatbindung zum Heparin
- CH&sub2;=CR&sub5;-C(=O)-O-CH&sub2;-CHR&sub6;-[O-CH&sub2;-CHR&sub6;-]n-O-C(=O)-O-Heparin
- In beiden allgemeinen Formeln haben R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder voneinander unterschiedlich sein können jeweils die Bedeutung von H oder CH&sub3;, während n eine ganze Zahl von 0 bis 49 ist.
- Besonders bevorzugte Heparinmonomere sind diejenigen, die abgeleitet sind von Polyethylenoxideinheiten, was heißt, daß R&sub2; H ist.
- Die obigen Heparinmonomere (1) und (2) sind neu und weitere Aspekte dieser Erfindung, und sie können erzeugt werden, indem man Hydroxylendgruppen aufweisendes Polyoxyalkylen mit Carbonyldümidazol [IM-C(=O)-Im] zur Reaktion bringt, um das aktivierte Imidazoylcarbonat
- CH&sub2;=CR&sub5;-C(=O)-O-CH&sub2;-CHR&sub6;-[O-CH-CHR&sub6;-]n-O-C(=O)-Im
- zu bilden, wobei R&sub5; und R&sub6; und n die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben, woran sich das Ankoppeln des aktivierten Imidazoylcarbonats an Heparin unter basischen pH-Bedingungen anschließt, indem man ein Bicarbonatpuffer bei Raumtemperatur verwendet.
- Das Heparinmonomer wird mit dem zuvor genannten Monomer von Sulfat, Sulfamat, Sulfonat und Polyoxyalkylen polymerisiert, wodurch ein Polymer sowohl mit nichtthrombogenen als auch anti-thrombogenen Eigenschaften erzeugt wird. Diese Polymerzusammensetzung kann vier bis fünf der verschiedenen Typen von Monomerbestandteilen enthalten. Das tetra-Polymer (4 verschiedene Monomer-Typen) und das penta- Polymer (5 verschiedene Monomer-Typen) werden so aus 3 bzw. 4 von mindestens einem Sulfatmonomer-Typ, mindestens einem Sulfonatmonomer-Typ, mindestens einem Sulfamatmonomer-Typ und mindestens einem Polyoxyalkylenmonomer-Typ zusammen mit mindestens einem Heparinmonomer-Typ in der abschließenden Polymerzusammensetzung formuliert. Diese Polymerzusammensetzung kann demzufolge wie folgt schematisch dargestellt werden, wobei die relative Häufigkeit und die Erscheinungsordnung jedes Monomertyps variabel ist. In jedem Fall sind die angegebenen Anionen ausgeglichen durch geeignete Kationen, wie sie oben beschrieben sind.
- a) tetra--Polymer I)
- b) penta-Polymer
- Diese nicht-thrombogenen/anti-thrombogenen (NON-THIANTI-TH) Polymere sind von der oben als Typ 2 bezeichneten Art.
- Die Polymerisation kann durch übliche Wässrige-Lösungs-Polymerisation unter Verwendung eines wasserlöslichen Initiators, beispielsweise Kaliumpersulfat nach Entgasen der Lösung und unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise Stickstoff, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur für die Polymerisation liegt bei Raum- oder einer höheren Temperatur, vorausgesetzt, daß die biologische Reaktionsfähigkeit des Heparins nicht beeinträchtigt wird. Die bevorzugte Polymerisationstemperatur ist eine zwischen 1 5 bis 90ºC, und im allgemeinen ist eine Polymerisationstemperatur von 75ºC geeignet. Das Polymer kann in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Ausfällen, Filtrationswaschen und Dialyse.
- Das erfindungsgemäße, oben genannte nicht-thrombogene oder das nicht-thrombogene/- anti-thrombogene Polymer ist für die Anwendung als ein Beschichtungsmaterial auf medizinischen Geräten für die Verwendung bei Anwendungsgebieten mit Blutkontakt geeignet. In dieser Hinsicht besteht ein weiterer Aspekt dieser Erfindung in der Modifizierung von Polyethylenimin oder anderen Primär- oder Sekundäramino enthaltenden Polymeren in einem solchen Umfang, daß sie eine stabile Haftung zwischen dem medizinischen Gerät und dem nicht-thrombogenen Polymer oder dem nichtthrombogenen/anti-thrombogenen Polymer bilden.
- Die Verwendung von unmodifiziertem Polyethylenimin als Verankerungsmittel für Heparin ist bekannt, EP 0124 676. Bei diesen Prozessen benötigt das medizinische Gerät eine chemische Vorbehandlung, um es zu ermöglichen, daß eine Haftung des Polyethylenimins auftritt. Zusätzlich werden auf dem Gerät mehr Schichten aufgebaut, um eine gute Beschichtung sicherzustellen und die Anhafistabilität zu verbessern. Dieses sind Nachteile, die einen nachteiligen Einfluß auf die Wirksamkeit und den Beschichtungsprozeß haben. Das zugefügte Heparin ist auf die äußere Polyethyleniminschicht aufgepfropft, an der die Oberflächenbeschichtung begrenzt ist. Es besteht vorherrschend eine Ionenbindung des Heparins an dem Polyethylenimin. In solchen Fällen kann das Heparin von der Oberfläche freigegeben werden. Diese Beschichtung erfordert wiederholte Schritte um sicherzustellen, daß das Polyethylenimin wirksam angebunden wird. Dieses hat den Nachteil, daß die Komplexität des Verfahrens zunimmt, was zu einem hohen Kostenaufwand führt.
- Um diese oben erwähnten Nachteile zu beheben, haben wir eine Methode zum Modifizieren von primären oder sekundären Aminpolymeren einschließlich Polyethylenimin entwickelt, die ohne irgendeine Vorbehandlung und in einem einzigen Schritt an dem medizinischen Gerät angebracht werden können. Dieses wird erreicht, indem man in einem begrenzten Umfang das Molekulargewicht des Aminpolymers erhöht, wodurch das Polymer nicht geliert sondern in Lösung bleibt. Dieses kann beispielsweise durch Vernetzen des Amins, z. B. durch Behandlung mit einem Vernetzungsmittel, wie einem Alkylendiisocyanat und/oder mit einem Alkylisocyanat, erreicht werden. Die oben genannten Isocyanat-Vernetzungsmittel reagieren sehr schnell mit den Aminogruppen, wobei jedoch andere Vernetzungsmittel verwendet werden können, die mit Aminogruppen reaktionsfähig sind. Diese umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Doppelsäuren, Doppelsäurechloride und zyklische Anhydride oder Dianhydride. Im allgemeinen werden 4 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen den aktiven Gruppen der Vernetzungsmittel vorhanden sein. Durch ein solches Erhöhen der hydrophoben Natur des Aminpolymers ist es möglich, an einem geeigneten medizinischen Gerät das nicht-thrombogene Polymer oder das nicht-thrombogene/- anti-thrombogene Polymer in zuverlässiger Weise anzubringen. Damit läßt sich der Polymerbeschichtungsprozeß im Gegensatz zu Mehrstufenprozessen im wesentlichen in zwei Stufen durchführen.
- Das Anbringen des Polymers an der Polyethylenimin-Vorbeschichtung kann durch Einbringen von Acrolein in die Monomercharge für das nicht-thrombogene/antithrombogene Polymer verbessert werden, indem Aldehydgruppen an dem Polymergerüst aufgebaut werden. Diese Produkte sind ebenfalls neu. Man läßt die Aldehydgruppen mit den Aminogruppen an dem modifizierten Polyethylenimin reagieren, um eine Schiffsche Basis zu bilden, die zur Bildung einer stabilen kovalenten Bindung reduziert wird.
- Alternativ kann das nicht-thrombogene/anti-thrombogene Polymer an dem modifizierten Polyethylenimin durch Ionenreaktion angebracht werden.
- Die Erfindung wird beschrieben durch die folgenden Beispiele, die den Umfang der Erfindung nicht beschränken sollen. In diesen Beispielen sind die Konzentrationen durch Prozentangaben Gewicht/Volumen angegeben, d. h. Grammgewicht je 100 ml Lösung.
- Die Struktur der Polymere, deren Zubereitung in den folgenden Beispielen dargestellt wird, kann identifiziert werden durch das Vorhandensein von bestimmten Spitzen in ihren FTIR-Spektren. Diese Spitzen beihalten:
- Carbonat 1745,7 cm&supmin;¹
- Methacrylat 870 cm-1* und 970 cm&supmin;¹
- Carbonsäure (Natriumsalz oder Ester) 1609,8 cm&supmin;¹
- Kohlenhydrathydroxyl-Gruppen 3500 cm&supmin;¹
- C-O-C-Bindung in Ester 1250 cm&supmin;¹
- Methoxypolyethylenglykolmethacrylat (MPEG Meth., n = 13, 9,0 g), Ammoniumsulfatoethylmethacrylat (25%-ige wässrige Lösung, 45 g) und Ehtylensulfonsäure-Natriumsalz (25%-ige wässrige Lösung, 13 g), wurden in einen 250 ml-Konuskolben gefüllt. Der Inhalt des Kolbens wurde 30 Minuten lang entgast, woran sich ein Durchblasen mit Stickstoffund anschließend eine Erwärmung auf 75ºC anschlossen. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hoch viskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 101 Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht-Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammensetzung kann wie folgt dargestellt werden:
- Methoxypolyethylenglykolmethycrylat (MPEG METH., n = 13, 7,7 g), Ammoniumsulfatoethylmethacrylat (25%-ige wässrige Lösung, 40,8 g) und 2-Sulfamatoethylmethycrylamid (25%-ige wässrige Lösung, 22,4 g) wurden in einen 250 ml-Konuskolben eingefüllt. Der Kolbeninhalt wurde 30 Minuten lang entgast, anschließend mit Stickstoff durchblasen und dann auf 75ºC erhitzt. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hoch viskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 101 Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht-Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammensetzung kann wie folgt dargestellt werden:
- Methoxypolyethylenglykolmethacrylat (MPEG METH., n = 13, 8,6 g), 2-Sulfamatoehtylmethacrylamid (25%-ige wässrige Lösung, 45,2 g) und Ehtylensulfonsäure-Natriumsalz (25%-ige wässrige Lösung, 14,4 g), wurden in einen 250 ml-Konuskolben gefüllt. Der Kolbeninhalt wurde 30 Minuten lang entgast, anschließend mit Stickstoff durchblasen und dann auf 75ºC erhitzt. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hoch viskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 101 Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht-Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammensetzung kann wie folgt dargestellt werden:
- 2-Sulfamatoethylmethacrylamid (25%-ige wässrige Lösung, 16,0 g), Ammoniumsulfatoethylmethacrylat (25%-ige wässrige Lösung, 59,6 g) und Ehtylensulfonsäure-Natriumsalz (25%- ige wässrige Lösung, 18,4 g), wurden in einen 250 ml-Konuskolben gefüllt. Der Inhalt des Kolbens wurde 30 Minuten lang entgast, woran sich ein Durchblasen mit Stickstoffund anschließend eine Erwärmung auf 75ºC anschlossen. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hoch viskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 101 Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht- Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammensetzung kann wie folgt dargestellt werden:
- Methoxypolyethylenglykolmethacrylat (MPEG Meth., n = 13, 9,3 g), 2-Sulfamatoethylmethacrylamid (25%-ige wässrige Lösung, 17,6 g), Ammoniumsulfatoethylmethacrylat (25%-ige wässrige Lösung, 26,4 g) und Ehtylensulfonsäure-Natriumsalz (25%-ige wässrige Lösung, 12,8 g), wurden in einen 250 ml-Konuskolben gefüllt. Der Inhalt des Kolbens wurde 30 Minuten lang entgast, woran sich ein Durchblasen mit Stickstoffund anschließend eine Erwärmung auf 75ºC anschlossen. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hoch viskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 10 l Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht-Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammen setzung kann wie folgt dargestellt werden:
- Hydroxypolyethylenglykolmethacrylat (PEG, n = 7, 1,0 g) wurde tropfenweise zu Carbonyldiimidazol (Im-C(=O)-Im; 0,5 g) in wasserfreiem Dichloromethan zugefügt, um das aktivierte Imidazoylcarbonat zu bilden:
- CH&sub2; = C(CH&sub3;)-C(=O)-O-CH&sub2;-CH&sub2;-[O-CH&sub2;-CH&sub2;-]&sub7;-O-C(=O)-Im
- Die Lösung wurde 3 Stunden lang umgerührt, um die Reaktion zu beenden, und Dichloromethan wurde mittels eines rotierenden Verdampfers abgetrennt.
- Heparin (einspritzfähiger Zustand, 5,0 g) wurde in 30 ml Wasser gelöst. Die Heparinlösung wurde dann dem gemäß Beispiel 6 gebildeten, aktivierten Imidazoylcarbonat zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde mittels Kaliumbicarbonat auf 8,5 bis 9,0 eingestellt, und die Lösung wurde 24 Stunden lang umgerührt, um das Heparinmonomer zu bilden. Die Lösung wurde dann mit HCl auf den pH-Wert 7 eingestellt.
- Methoxypolyethylenglykolmethacrylat (MPEG Meth., n = 13, 9,0 g), Ammoniumsulfatoethylmethacrylat (25%-ige wässrige Lösung, 45 g), Ehtylensulfonsäure (25%-ige wässrige Lösung, 13 g) und das gemäß Beispiel 7 gebildete Heparinmonomer (5 g) wurden in einen 250 ml-Konuskolben gefüllt. Der Inhalt des Kolbens wurde 30 Minuten lang entgast, woran sich ein Durchblasen mit Stickstoff und anschließend eine Erwärmung auf 75ºC anschlossen. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hoch viskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 101 Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht-Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammensetzung kann wie folgt dargestellt werden:
- Methoxypolyethylenglykolmethacrylat (MPEG Meth., n = 13, 7,7 g), Ammoniumsulfatoethylmethacrylat (25%-ige wässrige Lösung, 40,8 g), 2- Sulfamatoethylmethacrylamid (25%-ige wässrige Lösung, 22,4 g) und das gemäß Beispiel 7 gebildete Heparinmonomer (5 g) wurden in einen 250 ml-Konuskolben gefüllt. Der Kolbeninhalt wurde 30 Minuten lang entgast, woran sich ein Durchblasen mit Stickstoff und anschließend eine Erwärmung auf 75ºC anschlossen. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hoch viskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 101 Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht-Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammensetzung kann wie folgt dargestellt werden:
- Methoxypolyethylenglykolmethacrylat (MPEG Meth., n = 13, 8,6 g), 2-Sulfamatoethylmethacrylamid (25%-ige wässrige Lösung, 45,2 g) Ehtylensulfonsäure-Natriumsalz (25%-ige wässrige Lösung, 14,4 g), und das gemäß Beispiel 7 gebildete Heparinmonomer (5 g) wurden in einen 250 ml-Konuskolben gefüllt. Der Kolbeninhalt wurde 30 Minuten lang entgast, woran sich ein Durchblasen mit Stickstoff und anschließend eine Erwärmung auf 75ºC anschlossen. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hoch viskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 10 l Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht-Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammensetzung kann wie folgt dargestellt werden:
- 2-Sulfamatoethylmethacrylamid (25%-ige wässrige Lösung, 16,0 g), Ammoniumsulfatoethylmethacrylat (25%-ige wässrige Lösung, 59,6 g), Ehtylensulfonsäure-Natriumsalz (25%- ige wässrige Lösung, 18,4 g) und das gemäß Beispiel 7 gebildete Heparinmonomer (5 g) wurden in einen 250 ml-Konuskolben gefüllt. Der Kolbeninhalt wurde 30 Minuten lang entgast, woran sich ein Durchblasen mit Stickstoff und anschließend eine Erwärmung auf 75ºC anschlossen. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hochviskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 101 Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht-Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammensetzung kann wie folgt dargestellt werden:
- Methoxypolyethylenglykolmethacrylat (MPEG Meth., n = 13, 9,3 g), 2-Sulfamatoethylmethacrylamid (25%-ige wässrige Lösung, 17,6 g) Ammoniumsulfatoethylmethacrylat (25%- ige wässrige Lösung, 26,4 g), Ehtylensulfonsäure-Natriumsalz (25%-ige wässrige Lösung, 12,8 g) und das gemäß Beispiel 7 gebildete Heparinmonomer (5 g) wurden in einen 250 ml- Konuskolben gefüllt. Der Kolbeninhalt wurde 30 Minuten lang entgast, woran sich ein Durchblasen mit Stickstoff und anschließend eine Erwärmung auf 75ºC anschlossen. Kaliumpersulfat (100 mg) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und in den Kolben gegeben, um die Polymerisation in Gang zu setzen. Man ließ die Reaktion 15 Minuten lang ablaufen, wonach eine hochviskose Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch Eingießen des Inhaltes des Kolbens in einen Becher unterbrochen, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt. Das resultierende Polymer wurde in 101 Wasser mittels einer Celluloseacetatmembran dialysiert, und zwar bei einem Molekulargewicht-Trennbereich von etwa 12.000 bis 14.000. Das Polymer wurde abgetrennt und auf 150 ml konzentriert und bei 5ºC gelagert. Der anionische Anteil der Polymerzusammensetzung kann wie folgt dargestellt werden:
- PEI als eine 50%-ige Lösung in Wasser wurde von BASF angeliefert, angenähertes Molekulargewicht ist 20.000.
- PEI (140 g) wurde in 1 l Isopropanol gelöst. Hexamethylendiisocyanat (2,8 g) wurde in 50 ml Aceton gelöst. Die Diisocyanatlösung wurde tropfenweise der PEI-Lösung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde dann rotierend verdampft, um das Isopropanol (500 ml) abzutrennen.
- PEI (140 g) wurde in 500 ml Isopropanol gelöst. Hexamethylendiisocyanat (1,4 g) wurde in 50 ml Aceton gelöst. Die Diisocyanatlösung wurde tropfenweise der PEI-Lösung zugesetzt. Eine Lösung von n-Buthylisocyanat (2,0 g in 50 ml Aceton) wurde dann tropfenweise der Lösung zugefügt.
- Fünf Molprozent Acrolein wurde der Monomercharge zur Bildung des nicht-thrombogenen Polymers oder des nicht-thrombogenen/anti-thrombogenen Polymers zugesetzt. Dieses ermöglicht die chemische Bindung an dem modifizierten Polyethylenimin.
- Das gemäß Beispiel 13 zubereitete modifizierte Polyethylenimin wird verdünnt, um eine abschließende Zusammensetzung von 0,23% zu ergeben. Der pH-Wert der Lösung liegt im Bereich von 9,5 bis 10. Muster von medizinischen Geräten, im allgemeinen Röhrchen und Anschlußstücke, werden durch zehnminütiges Eintauchen in die Lösung beschichtet und dann mit destiliertem Wasser gewaschen. Typischerweise können die Röhrchen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Silicon und die Anschlußstücke aus Polycarbonat oder Polyvinylchlorid bestehen.
- Das nicht-thrombogene Polymer oder das nicht-thrombogene/anti-thrombogene Polymer wird entsprechend den obigen Beispielen zubereitet und mit Wasser verdünnt, um eine abschließende Polymerkonzentration von 0,08% (Gew.-Vol.) zu ergeben. Der pH-Wert der Lösung wird mit Natriumtetraborat auf 8,5 eingestellt. Nachdem die Muster so wie in Beispiel 15 beschrieben, in das modifizierte Polyethylenimin eingetaucht und beschichtet worden sind, werden die Muster 10 Minuten lang in das nicht-thrombogene Polymer oder das nicht-thrombogene/anti-thrombogene Polymer eingetaucht und beschichtet. Die Muster werden dann gewaschen und bezüglich ihrer Hämokompatibilität untersucht.
- Das Polymer gemäß Beispiel 1 (nicht-thrombogenes Polymer) und gemäß Beispiel 8 (nichtthrombogenes/anti-thrombogenes Polymer) wurden hinsichtlich ihrer Hämokompatibilität beurteilt. Die Ergebnisse zeigten, daß bei beiden Polymertypen, Beispiel 1 (nicht-thrombogenes Polymer) und Beispiel 8 (nicht-thrombogenes/anti-thrombogenes Polymer) wenn sie auf medizinische Geräte aufgetragen worden sind, die Blutplättchen- und Proteinablagerung um mehr als 90% und auch weitgehend (> 95%) die Aktivierung von Leukozyten und Thrombozyten und die Komplementaktivierung reduziert wurden. Medizinische Geräte, die mit dem Produkt von Beispiel 8 (nicht-thrombogenes/anti-thrombogenes Polymer) beschichtet waren, zeigten die zusätzliche Eigenschaft einer Herabsetzung der Thrombin- Antithrombinkomplexkonzentration.
Claims (21)
1. Polymere, enthaltend ein Polymergerüst mit anhängenden Gruppen, die durch
Polymerisation von Monomeren mit solchen Gruppen herstellbar sind, dadurch
gekennzeichnet, daß diese Polymere durch Copolymerisation von Monomeren
aus mindestens drei unterschiedlichen Klassen erhalten werden, die ausgewählt
sind aus:
a) Monomeren, die Sulfatgruppen enthalten,
b) Monomeren, die Sulfonatgruppen enthalten,
c) Monomeren, die Sulfamatgruppen enthalten, und
d) Monomeren, die Polyoxyalkylenethergruppen enthalten.
2. Polymere, enthaltend ein Polymergerüst mit anhängenden Gruppen, die durch
Polymerisation von Monomeren mit solchen Gruppen herstellbar sind, dadurch
gekennzeichnet, daß diese Polymere durch Copolymerisation von Monomeren
aus mindestens drei unterschiedlichen Klassen herstellbar sind, die ausgewählt
sind aus
a) Monomeren, die Sulfatgruppen enthalten,
b) Monomeren, die Sulfonatgruppen enthalten,
c) Monomeren, die Sulfamatgruppen enthalten, und
d) Monomeren, die Polyoxyalkylenethergruppen enthalten,
e) Monomeren, die Zwitterionengruppen enthalten.
3. Polymere nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese Monomere der
Klassen (a), (b) und /oder (c) die Formel
CH&sub2;=CR&sub1;-C(=O)-Z&sub1;-R&sub2;-Y&sub1;-X&sub1;
haben,
wobei R&sub1; H oder CH&sub3; bedeutet;
R&sub2; ein lineares oder verzweigtes Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Phenylen,
Phenylalkylen mit 1-10 Kohlenstoffatomen in der Alkylenstruktur oder der
Polyoxyalkyenstruktur [CH&sub2;-CHR&sub1;-O]n ist, wobei R&sub1; H oder CH&sub3; bedeutet und n
eine ganze Zahl von 2 bis 50 ist;
Z&sub1; Sauerstoff (-O-) ist, um eine Estervernetzung zu erhalten, oder sekundäres Amin
(-NH-) ist, um eine Amidvernetzung zu erhalten,
Y&sub1; (-O-) oder (-NH-) ist oder fehlt, und
X&sub1; Sulfonat (-SO&sub3;-) ist,
und zwar zusammen mit einem geeigneten Ausgleichskation.
4. Polymere nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese Monomere der
Klassen (a), (b) und /oder (c) die Formel
CH&sub2;=CR&sub1;-R&sub2;-Y&sub1;-X&sub1;
haben,
wobei R&sub1; H oder CH&sub3; bedeutet;
R&sub2; ein lineares oder verzweigtes Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Phenylen,
Phenylalkylen mit 1-10 Kohlenstoffatomen in der Alkylenstruktur oder der
Polyoxyalkyenstruktur [CH&sub2;-CHR&sub1;-O]n ist,
wobei R&sub1; H oder CH&sub3; bedeutet und n
eine ganze Zahl von 2 bis 50 ist;
Y&sub1; (-O-) oder (-NH-) ist oder fehlt, und
X&sub1; Sulfonat (-SO&sub3;) ist,
und zwar zusammen mit einem geeigneten Ausgleichskation.
5. Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
Sulfat
gruppen enthaltende Monomer ausgewählt ist aus Salzen von 2-Sulfatoethylmethacrylat,
2-Sulfatoethylacrylat, 3-Sulfatopropylmethacrylat, 3-Sulfatopropylacrylat,
4-Sulfatobutylmethacrylat, 4-Sulfatobutylacrylat, Allylsulfat, Methylallylsulfat, 3-Buten-1-sulfat,
3-Buten-2-sulfat, 2-Methyl-2-propan-1-sulfat, 2-Methyl-3-buten-1-sulfat, 3-Methyl-
3-buten-1-sulfat, 2-Sulfatoethylmethacrylamid, 2-Sulfatoethylacrylamid,
3-Sulfatopropylmethacrylamid, 3-Sulfatopropylacrylamid, 4-Sulfatobutylmethacrylamid, 4-
Sulfatobutylacrylamid, Sulfatopolyoxyalkylenmethacrylat und
Sulfatopolyoxyalkylenacrylat.
6. Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Sulfonatgruppen enthaltende Monomer ausgewählt ist aus Salzen von 2-Sulfoethylmethacrylat,
2-Sulfoethylacrylat, 3-Sulfopropylmethacrylat, 3-Sulfopropylacrylat, Vinylsulfonat,
Allylsulfonat, Methylallylsulfonat, p-Styrolsulfonat, 2-Acrylamido-methylpropansulfonat,
3-Sulfopropylethoxymethacrylat, 3-Sulfopropylethoxyacrylat,
3-Sulfopropylpolyoxyalkylenmethacrylat und 3-Sulfopropylpolyoxyalkylenacrylat.
7. Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
Sulfamatgruppen enthaltende Monomer ausgewählt ist aus Salzen von
2-Sulfamatoethylmethacrylat, 2-Sulfamatoethylacrylat, 3-Sulfamatopropylmethacrylat, 3-Sulfamatopropylacrylat,
4-Sulfamatobutylmethacrylat, 4-Sulfamatobutylacrylat, Allylsulfamat,
Methylallylsulfamat, 2-Sulfamatoethylmethacrylamid, 2-Sulfamatoethylacrylamid, 3-
Sulfamatopropylmethacrylamid, 3-Sulfamatopropylacrylamid, 4-Sulfamatobutylmethacrylamid, 4-
Sulfamatobutylacrylamid, Sulfamatopolyoxyalkylenmethacrylat und
Sulfamatopolyoxyalkylenacrylat.
8. Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß diese
Monomere der Klasse (d) die Formel
CH&sub2;=CR&sub3;-C(=O)-O-[CH&sub2;-CHR&sub4;-O]n-R&sub7;
haben, wobei R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder unterschiedlich voneinander sein
können, jeweils H oder CH&sub3; ist, R&sub7; H oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
und n eine ganze Zahl von 2 bis 50 bedeuten.
9. Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß diese
Polymere Heparinmonomereinheiten mit Heparin umfassen, das angekettet ist an einen
polymerisierbaren Anteil, der eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung hat.
10. Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß diese
Polymere aus Monomereinheiten bestehen, die Hirudin, Warfarin oder
Hyaluronsäure umfassen, die an einen polymerisierbaren Anteil angekettet sind, der eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist.
11. Polymere nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die
Heparinmonomereinheiten Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Acrylat- oder Methacrylatgruppen umfassen.
12. Polymere nach Anspruch 9 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das
Heparinmonomer die Formel:
CH&sub2;=CR&sub5;-C(=O)-O-CH&sub2;-CHR&sub6;-[O-CH&sub2;-CHR&sub6;-]n-O-C(=O)-Heparin
oder
CH&sub2;=CR&sub5;-C(=O)-O-CH&sub2;-CHR&sub6;-[O-CH&sub2;-CHR&sub6;-]n-O-C(=O)-O-Heparin
hat, wobei R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder voneinander unterschiedlich sein können, jeweils
H oder CH&sub3; und n eine ganze Zahl von 0 bis 49 bedeuten.
13. Polymere nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß diese
Polymere zusätzliche Monomereinheiten enthalten, die von Acrolein abgeleitet sind.
14. Ein medizinisches Gerät, das eine Beschichtung aus einem Polymer gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 13 aufweist.
15. Ein Verfahren zur Herstellung einer Beschichtung aus einem Polymer nach einem
der Ansprüche 1 bis 14 auf einem medizinischen Gerät, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein ungeliertes Teilpolymer durch Reaktion einer Lösung aus einem Aminpolymer
mit einem Vernetzungsmittel herstellt, das medizinische Gerät durch
Flüssigbe
schichtung mit diesem Teilpolymer aktiviert und das Polymer auf dem resultierenden,
aktivierten medizinischen Gerät ablagert.
16. Ein Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminpolymer
Polyethylenimin ist.
17. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß das
Vernetzungsmittel ein aliphatisches Monoisocyanat oder Diisocyanat ist.
18. Ein Heparinrnonomer mit der Formel
CH&sub2; CR&sub5;-C(=O)-O-CH&sub2;-CHR&sub6;-[O-CH&sub2;-CHR&sub6;-]n-O-C(=O)-Heparin
oder
CH&sub2;=CR&sub5;-C(=O)-O-CH&sub2;-CHR&sub6;-[O-CH&sub2;-CHR&sub6;-]n-O-C(=O)-O-Heparin
wobei R&sub5;, R&sub6; und n die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen haben.
19. Ein Verfahren zur Herstellung eines Heparinmonomers nach Anspruch 16, dadurch
gekennzeichnet, daß eine eine Hydroxylendgruppe aufweisende Verbindung der
Formel
CH&sub2;=CR&sub5;-C(=O)-O-CH&sub2;-CHR&sub6;-[O-CH&sub2;-CHR&sub6;-]n-OH
mit Carbonyldümidazol zur Reaktion gebracht ist, um ein aktiviertes Imidazoylcarbonat
der Formel
CH&sub2;=CR&sub5;-C(=O)-O-CH-CHR&sub6;-[O-CH&sub2;-CHR&sub6;-]n-O-C(=O)-Im
zu bilden, wobei R&sub5;, R&sub6; und n die in Anspruch 18 angegebenen Bedeutungen haben
und das aktivierte Imidazoylcarbonat gekoppelt ist mit Heparin bei einem basischen
pH-Wert.
20. Ein Beschichtungsmaterial, das ein Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 13
enthält.
21. Ein Beschichtungsmaterial nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es für
die Verwendung auf einer Oberfläche eines medizinischen Gerätes geeignet ist.
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| GB2347861B (en) * | 1999-03-13 | 2003-11-26 | Biointeractions Ltd | Biocompatible endoprostheses |
| ES2154242B1 (es) * | 1999-09-03 | 2001-10-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos sistemas polimericos biocompatibles portadores de triflusal o htb. |
| US8101196B2 (en) * | 2001-06-26 | 2012-01-24 | Biointeractions, Ltd. | Polysaccharide biomaterials and methods of use thereof |
| US7247313B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-07-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyacrylates coatings for implantable medical devices |
| US7015262B2 (en) | 2002-05-01 | 2006-03-21 | Lifescan, Inc. | Hydrophilic coatings for medical implements |
| US7005137B1 (en) | 2002-06-21 | 2006-02-28 | Advanceed Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable medical devices |
| US7217426B1 (en) | 2002-06-21 | 2007-05-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy |
| US7396539B1 (en) | 2002-06-21 | 2008-07-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coatings with engineered drug release rate |
| US7491233B1 (en) | 2002-07-19 | 2009-02-17 | Advanced Cardiovascular Systems Inc. | Purified polymers for coatings of implantable medical devices |
| US7981862B2 (en) * | 2003-08-19 | 2011-07-19 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Composition comprising BMP-2 amplifier/co-activator for enhancement of osteogenesis |
| US7598224B2 (en) | 2002-08-20 | 2009-10-06 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Dual chain synthetic heparin-binding growth factor analogs |
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| US7166574B2 (en) * | 2002-08-20 | 2007-01-23 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Synthetic heparin-binding growth factor analogs |
| US7468210B1 (en) | 2002-12-10 | 2008-12-23 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Cross-linked heparin coatings and methods |
| JP4791349B2 (ja) | 2003-02-28 | 2011-10-12 | バイオインターラクションズ リミテッド | 医療機器のためのポリマーネットワークシステム及び使用方法 |
| US8791171B2 (en) | 2003-05-01 | 2014-07-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Biodegradable coatings for implantable medical devices |
| US7563454B1 (en) | 2003-05-01 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable medical devices |
| US20080227696A1 (en) * | 2005-02-22 | 2008-09-18 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Single branch heparin-binding growth factor analogs |
| WO2005082005A2 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Biosurface Engineering Technologies, Inc., Et Al. | Positive modulator of bone morphogenic protein-2 |
| US7244443B2 (en) | 2004-08-31 | 2007-07-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers |
| US9297928B2 (en) | 2004-11-22 | 2016-03-29 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Ophthalmic compositions comprising polyether substituted polymers |
| US8496953B2 (en) * | 2006-05-12 | 2013-07-30 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following sterilization |
| US20080279909A1 (en) * | 2006-05-12 | 2008-11-13 | Cleek Robert L | Immobilized Biologically Active Entities Having A High Degree of Biological Activity Following Sterilization |
| US8986713B2 (en) * | 2006-05-12 | 2015-03-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Medical device capable of being compacted and expanded having anti-thrombin III binding activity |
| US8021677B2 (en) | 2006-05-12 | 2011-09-20 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity |
| US9114194B2 (en) * | 2006-05-12 | 2015-08-25 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having high biological activity following mechanical manipulation |
| US7820172B1 (en) | 2006-06-01 | 2010-10-26 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Laminin-derived multi-domain peptides |
| US9028859B2 (en) | 2006-07-07 | 2015-05-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices |
| US10188826B2 (en) * | 2006-09-29 | 2019-01-29 | Covidien Lp | Catheters including antimicrobial sleeve and methods of making catheters |
| US8591932B2 (en) * | 2009-09-17 | 2013-11-26 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Heparin entities and methods of use |
| US10231721B2 (en) | 2010-06-24 | 2019-03-19 | St. Croix Surgical Systems, Llc | Failsafe percutaneous wound barrier |
| US8541498B2 (en) | 2010-09-08 | 2013-09-24 | Biointeractions Ltd. | Lubricious coatings for medical devices |
| EP3375462B1 (de) | 2011-03-11 | 2023-06-07 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Verbesserungen an immobilisierten biologischen einheiten |
| US9567357B2 (en) | 2011-06-24 | 2017-02-14 | Biointeractions Ltd. | Biocompatible, biomimetic ampholyte materials |
| US9044573B2 (en) | 2011-08-11 | 2015-06-02 | Phase One Medical, Llc | Method and apparatus for the dialysis of blood |
| USRE49528E1 (en) | 2013-04-26 | 2023-05-16 | Biointeractions Ltd. | Bioactive coatings |
| CA2910000C (en) | 2013-04-26 | 2023-01-03 | Biointeractions Limited | Bioactive coating comprising a polymer having both guandine and heparin covalently bonded thereto as pendant groups |
| USD905853S1 (en) | 2018-02-27 | 2020-12-22 | Medical Components, Inc. | Catheter tip |
| CN111184914B (zh) * | 2020-02-17 | 2021-10-15 | 四川大学 | 一种功能化脱细胞基质生物材料及其制备方法和应用 |
| USD984880S1 (en) | 2020-11-06 | 2023-05-02 | Medical Components, Inc. | Clamp with indicator |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL233559A (de) * | 1957-11-25 | |||
| US3086959A (en) * | 1957-11-25 | 1963-04-23 | Dow Chemical Co | Graft copolymers of certain monomeric sulfonic acid compounds on certain nu-vinyl-2-oxazolidinone copolymer substrates and improved acrylonitrile polymer compositions obtainable therewith |
| JPS53126093A (en) * | 1977-04-12 | 1978-11-02 | Japan Exlan Co Ltd | Preparation of aqueous polymer emulsion having modified stability |
| FR2461724A1 (fr) | 1979-07-20 | 1981-02-06 | Christine Fougnot | Polymeres substitues par des groupes leur conferant des proprietes anti-coagulantes et leur procede de preparation, objets constitues par et/ou comprenant lesdits polymeres et leurs procedes de fabrication, application desdits objets en chirurgie et en medecine, et compositions pharmaceutiques contenant lesdits polymeres substitues |
| EP0124676A1 (de) * | 1983-05-04 | 1984-11-14 | IRD-Biomaterial AB | Oberflächlich modifiziertes festes Substrat und Verfahren zu dessen Herstellung |
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| US5510418A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
| US5216087A (en) | 1989-06-14 | 1993-06-01 | Korea Institute Of Science And Technology | Process for the preparation of sulfonated polyethyleneoxide-substituted polymers with improved blood compatibility |
| KR940003440Y1 (ko) * | 1989-06-21 | 1994-05-25 | 대우전자 주식회사 | 오디오(Audio)용 회전헤드(Head)의 조작판 출몰장치 |
| GB9009570D0 (en) * | 1990-04-27 | 1990-06-20 | Biocompatibles Ltd | Antithrombogenic polymers |
| SE470006B (sv) | 1991-09-26 | 1993-10-25 | Corline Systems Ab | Nytt konjugat, dess framställning och användning samt substrat preparerat med konjugatet |
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