PT89486B

PT89486B - Processo para a preparacao de derivados 16-de-hidro de vitamina d3 e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89486B
Application number: PT89486A
Authority: PT
Inventors: Enrico Giuseppe Baggiolini; Bernard Michael Hennessy; Shian-Jan Shiuey; Gary Arthur Truitt; Milan Radoje Uskokovic
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1989-01-19
Publication date: 1993-12-31
Also published as: NO175429B; HUT49317A; PH25605A; FI90764B; IL88989A; IL88989A0; NZ227641A; IE890157L; YU47298B; HU201007B; MC1998A1; KR960009119B1; DK19789D0; DK19789A; DE58901056D1; FI890283A; AU2864489A; FI90764C; JPH029861A; IE60921B1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS 16-DE-HIDRO DE VITAMINA D₃ Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

A presente invenção diz respeito a compostos de formula geral-j

na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e

A representa um grupo -C=C, -CH=CH- com a configuração E ou

-ch₂-ch₂-, ou às composições farmacêuticas que contêm um, dois ou mais destes compostos e à utlização dos mesmos compostos na preparação das referidas composições farmacêuticas, úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas da pele tais como, a psoríase e no tratamento de doenças neoplásicas, tais como a leucemia.

Exemplos de grupos alquilo C^-μ como os que a.seguir se.

descrevem, são grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e t-butilo. Exemplos de grupos aril-alquilo são os grupos benzilo, fenetilo e fenil e fenilpropilo. Exemplos de grupos ari lo, são os grupos fenilo e p-tolilo. 0 termo halogeneo diz respeito a átomos de bromo, cloro, flúor ou iodo.

Compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, são os compostos de A a F que a seguir se indicam:

A: l,25-dihidroxi-16-dehidrocolecalciferol;

B: 2^-hidroxi-16-dehidrocolecalciferol;

C: l,25-dihidroxi-16- , 23E-bisdehidrocolecalciferol;

D: 25-hidroxi-16,23E-bisdehidrocolecalciferol;

E: l,25-dihidroxi-16-dehidro-23-dide-hidrocolecalciferol; e F: 25r-hidroxi-16-dehidro-23-dide-hidrocòlecalcif erol;

entre os quais se referem os compostos 1,2^-dihidroxilados, isto á, os compostos A, C e E.

Os compostos dz fórmula geral Ia e lb, incluídos na fór-, ' mula geral I, podem preparar-se, de acordo com os esquemas 1, 2 e 3, fazendo reagir um composto.^correspondente de fórmula geral I comportando em vez de dois ou três grupos hidroxi, dois ou três grupos hidroxi protegidos de fórmula geral

-OSKR-^R^ R₃) na qual cada um, um grupo θ

R^ e R^ representam,

R^ representa um grupo alquilo arilo-ou aril-alcom um agente capaz de eliminar os grupos protectores.

Esquema 1

em que A tem um significado descrito antes e R₁ sentam, cada um, independentemente, um grupo alquilo ^C!-U ^e e R^ repre

R^ representa independentemente, um grupo alquilo arilo ou aril-alquilo

Esquema 2

v

V(l

em que ^Rl’ ^R2 ^{e R}3 ^{têm 0} significado definido antes f

Esquema 3

em que

Rj_, R2 e R3 têm o significado definido antes,

X representa um átomo de cloro, bromo ou lodo e Ts representa um grupo tosilo.

Os compostos intermédios de fórmula geral II, incluídos nas fórmulas gerais lia, Ilb e IIc, são novos e constituem um dos objectivos da presente invenção.

No esquema .1, converte-se um composto de fórmula geral

II em um composto de fórmula geral IVa ou IVb mediante reacção com o composto correspondente de fórmula geral

Ra na qual

Ph representa um grupo fenilo;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -0Si(R₁,R₂, R^) , em que R_1? R₂ e R^ têm um signi ficado definido antes.

Esta reacção realiza-se a uma temperatura compreendida en tre -60°C e 90°C, de preferência -75°C no seio de um dissolvente orgânico aprótlco polar, como por ex., éter anidro ou, de preferên cia, tetrahidrofurano anidro (THF), na presença de uma base forte, tal como um alquil-lítio, p. ex., o butil-lítio.

Os grupos protectores de uni composto de fórmula geral IVa ou T7b eliminanm-se mediante reacção com um sal de flúor, por exem pio, fluoreto de tetrabutilamónio no seio de um dissolvente orgâ nlco polar, como, por exemplo, éter, de preferência, tetrahidrofurano, para se obter um composto correspondente de fórmula geral Ia ou Ib.

No esquema 2, oxida-se um composto de fórmula geral V para se obter um composto de fórmula geral VI, mediante tratamento com um agente oxidante como, por exemplo, cloroclanato de 2j2-bipirldínio ou, de preferência, o cloroclanato de piridínio, no seio de um dissolvente orgânico aprótico, tal como o cloreto de metileno.

Converte-se um composto de fórmula geral VI em um composto de fórmula geral Ilb, mediante reacção com, por exemplo, um (trialquilsiliD-imidazol tal como o (trimetilsiliD-imidazol, no selo de um dissolvente orgânico aprótico como, por exemplo, o tetrahldrofurano ou, de preferência, o cloreto de metileno.

Também se pode hldrogenar parcialmente um composto de fórmula geral V para se obter um composto de fórmula geral VII mediante reacção com um agente redutor, por exemplo, o hidreto de alumínio e lítlo, de preferência na presenÇa de um alcóxido de metal alcalino, tal como o metóxido de sódio, no seio de um dissolvente orgânico aprótico como, por exemplo, éter ou, de preferência o tetrahldrofurano, à temperatura de refluxo (a uma temperatura próxima de 68°C, quando se utiliza o tetrahidrofurano) durante um período compreendido entre cerca de 10 e 20 horas .

Oxida-se o composto resultante de fórmula geral VII pa ra se obter um composto de fórmula geral VIII mediante tratamento com agente oxidante, de acordo com a técnica descrita antes para a oxidação de um composto de fórmula geral V com ob3 tenção de um composto de fórmula geral VI.

Converte-se um composto de fórmula geral VIII em um composto de fórmula geral lia, mediante reacção com um (tialquílsilil)-imidazole de acordo com a técnica descrita antes para a con versão de um composto de fórmula geral VI em um composto de fórmula geral Ilb.

No esquema 3, faz-se reagir um composto de fórmula geral X no seio de um éter, de preferência no selo de tetrahldrofurano, à temperatura de refluxo, com magnésio.

Trata-se a solução de Grignard resultante com lodeto cuproso e, depois, adiciona-se um composto de de fórmula geral IX.

Faz-se reagir o composto resultante de fórmula geral XI com um sal fluoreto, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio no seio de éter ou, de preferência, no seio de tetrahldrofurano.

Pode oxidar-se o composto resultante de fórmula geral XII, de acordo com a técnica descrita antes, para a oxidação do composto de fórmula geral V que permite obter um composto de fór mula geral VI.

Converte-se um composto resultante de fórmula geral XIII até à obtenção de um composto de fórmula geral IIc, mediante reac ção com um (trialquilsllil)-imidazol de acordo com a técnica descrita antes para a conversão de um composto de fórmula geral VI em um composto de fórmula geral Ilb.

Para preparar um composto de fórmula geral IX, pode fazer-se reagir um composto de fórmula geral

CH

XIV (Tetrahedron 4-0, 198^, 2283j com um agente de tosllação tal co mo,um halogeneto de para-tolueno-sulfonilo como, por exemplo, o cloreto, no selo de uma base orgânica, tal como a colldina ou, de preferência, plridina. Converte-se depois o composto re sultante de fórmula geral '

OTs

XV em um composto de fórmula geral IX mediante reacção de um clore to de trialquilsilllo, tal como como o cloreto de trimetilsililo, na presença de imidazol e no seio de um dissolvente orgânico aprótico, como, por exemplo, tetrahidrofurano ou cloreto de metileno.

Para preparar um composto de fórmula geral X pode converter-se um composto de fórmula geral

XVI em um composto de fórmula geral

x-ch₂ch₂c(ch₃)₂-oh

XVII

na qual

X tem o significado definido antes, mediante reacção com um reagente de Grlgnard metíllco, tal como um brometo de metil-magnésio no seio de um éter. Converte-se um composto de fórmula geral XVII com um composto de fórmula geral X mediante reacção com cloreto de trialquilsililo de acordo com a técnica descrita antes para converter um composto de fórmula geral XV num composto de fórmula geral IX.

Para preparar um composto de fórmuma geral V faz-se reagir um composto de fórmula geral XV citada antes com um agente capaz de originar o ião cianeto como, por exemplo, o cianeto de sódio no seio de um dissolvente orgânico aprótico, tal como o dimetllsulfóxido (DMSO), a uma temperatura compreendida entre 80°C e 100°C, durante 1 a 5 horas obtendo-se um composto de fórmula geral,

XVIII

Converte-se este composto de fórmula geral

CHO

HO

XIX

c...

/, mediante reacção com um agente redutor, como, por exemplo, o hidreto de diisobutilalumínio e depois por hidrólise, como p·.

ex., um ácido mineral, tal como o ácido clorídrico. Esta redução realiza-se no seio de um dissolvente aprótico tal como o cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre -10 e 10°C durante cerca de 20 a 90 minutos. Converte-se o composto resultante de fórmula geral XIX em um composto de fórmula geral,

XX mediante reacção com uma mistura de trifenolfosfina, tetrabrometo de carbono e zinco em pó, no seio de um dissolvente orgânico aprótico, tal como cloreto de metileno, durante cerca de 1 a 30 horas.

Converte-se o composto resultante de fórmula geral XX em um composto de fórmula geral,

XXI mediante reacção com uma base forte, por ex., butil-lítio, no no seio de de um dissolvente aprótico polar, tal como o tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre cerca de -80 e -70°C, durante 1 a 3 horas. Converte-se o composto resultante de fórmula geral XXI em um composto de fórmula geral,

XXII mediante reacçao com trimetllsilil-imidazol no selo de um dlssol vente orgânico aprótico, tal como o tetrahidrofurano ou cloreto de metileno.

Este composto converte-se em um composto de fórmula geral,

XXIII mediante reacção com uma base forte, por ex., butil-lftio e depois com acetona. Esta reacção realiza-se no seio de um dlssol vente aprótico, por exemplo, tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre cerca de -8θ θ -60°C. Desprotege-se o composto resultante de fórmula geral XXIII, obtendo-se um composto de fórmula geral V (ver o Esquema 2) mediante reacção com um sal de flúor, tal como o fluoreto de tetrabutllamónlo no seio, de um dissolvente orgânico, como por ex., éter ou tetrahidrofurano.

Cs compostos de fórmula geral I estimulam a diferenciação e diminuem a proliferação de queratinocites no homem. Deste modo, são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas da pele, tal como a psoríase, carcinoma de células basais, ceratenização e ceratose. Os compostos de fórmula geral I são também úteis no tratamento de doenças neoplásicas, tais como, a leucemia.

A reacção dos compostos de fórmula geral I no tratamento de doenças hiperproliferativas da pele pode demonstrar-se, por exemplo, utilizando-se técnicas de teste convencionais, tais como as descritas em The Society for Investigative Dermatology 198A 709-71^· A acção dos compostos A a F citados antes, sobre a diferenciação morfológica de ceratinocitos do homem cultivados em comparação com a acção do 1,25-dihidroxi-colecalciferol (com posto X) pode observar-se nos quadro 1 a 4 como o número ( xlO ) de ceratinocitos humanos na cultura. Um composto que induz a diferenciação das células basais até à formação de células esca mosas e células em invólucro é útil no tratamento de doenças da pele, caracterizadas por ceratinização, tal como o psoríase.

Qua-

Quadro 1

Composto

Dose (M)

Número de células (xlO ):

	Total	basal	escamosas	invólucro
Contrôlo		133+5	118+4	15+1	18+2
X	10-¹⁰	122+4	103+2	19±2	23+1
	10⁸	112+6	89+2	23+4	30+3
	10 ⁶	95+7	64+6	31+1	34+2
A	10¹⁰	132+8	115+7	17+1	27+2
	10’⁸	128+10	106+8	22+2	33+2
	10⁶	101+7	71+5	30+2	39+2
B	10-¹⁰	133+6	115+5	18+1	25+1
	IO⁸	131+4	109+2	22+2	29+2
	lo⁶	104+4	74+3	30+1	33+1

Quadro 2

Composto	Dose (M)	Número de	células (xlo' escamosas	): invólucro
Total	basal
Contrôlo		123+7	105+6	' 18+1	74+ 7
X	10-¹⁰	165+9	95+8	21+1	91+4
	10‘⁸	101+10	75+8	26+2	122+11
	io⁶	83±5	57+^	26+1	146+16
C	IO¹⁰	117+4	92+2	25+2	103+6
	lo⁸	1O8±3	80+2	28+1	128+3
	IO^-6	80+7	54+6	26+1	153+1
D	10-¹⁰	113+7	93+6	20+1	104+10
	IO⁸	111+7	86+3	25+2	128+5
	ic^-6	94+3	68+1	26+2	144+7 ’

Quadro 3

Composto	Dose (M)	Número de células (xlO^):
Total	basal	escamosas invólucro
Contrôlo		108+IC	93+8	15+2	88+8
X	10-¹⁰	106+7	86+6	18+1	100+9
	10~⁸	84+8	61+5	23+3	122+8
	10^-6	73±7	51+5	22+2	142+11
Ξ	10-¹⁰	86+4	63±2	23+2	114+5
	10⁸	82+3	53+2	22+1	141+5
	10⁶	78+3	41+1	27+2	147+4
F	10-¹⁰	103+5	81+3	22+2	103+4
	IO⁸	97+3	67+2	29+1	121+6
	IO^-6	84+4	55+2	29+1	137+7
A	acção dos	compcstcs de	fórmula	geral I	no tratamento
de doenças	proliferativas da pele	também	se pode	demonstrar de-
terminando	o número <	de ceratinocitos humanos desenvolvidos e o
número de	células em	invólucro qu	3 se for	maran,bec	1 como 0 número

de linhas de células de carcinomas escamosos (SCC-115) que se de senvclveram nas culturas, na presença de compostos citados antes. Estes resultados podem obervar-se nos Quadros 4 e 5:

quadro 4-

Tratamento	Dose (M)	Número de queratlnócitos (xloS	Número de er. invólucro (xlO²)
Contrôlo (0,1 % etanol)		189,49+22,3	858,28+185,70
Composto E	IO^-12	187,36+15,33	1136,63+ 383,66
	10-¹⁰	175,3^10,19	14+4,87+ 312,47
	10^-8	145,79+15,66	2113,62+1049,33
	10-⁶	^1,95+ 7,53	1916,83+ 887,66
Contrôlo (C ,1 % etanol)		1^8,73+16,23	2193,7+ 921,9
Composto A	lo^-12	114,91+10,95	1662,2+ 420,1
	10”¹⁰	130,37+24,32	3973,8+ 126,99
	1C°	120,67+16,87	7235,2+ 55,5
	10^-6	109,22+15,87	8323,5+ 157,6

'Ί

quadro 5

Tratamento	Dose (M)	Número de linhas de células (SCC-15) (xl0“?)
Centrôlc		7,35±1,7Í
Ccmposto 3	10“¹²	6,98+1,63
	10-¹⁰	5,89+1,58
	10⁸	5,76+1,53
	ic⁶	C,40+0,98
Composto A	ic“⁶	0,49+0,13
Os	resultados	citados antes mostram que ·

os compostos de fórmula geral I induzem a diferenciação das células da pele e, consequentemente, são úteis no tratamento das doenças hiperpro liferativas da pele, tal como a psoríase.

Para demonstrar a acção dos compostos de fórmula geral

I no tratamento de doenças neoplásticas, avaliou-se a acção anti-proliferativa (AP) e a capacidade para induzir diferenciação dos compostos dos promielocíticas.

ma de percentagem compostos A a F e das células tumorais HL-óO

No Quadro 6 apresenta-se a acção AP sob a for de redução do número de células e sob a forma de ΏΙ^θ, ^a concentração do composto capaz de reduzir o número de células em ?0 % . A acção DI exprime-se sob a forma de per contagem de células diferenciadas e sob forma de isto é, a concentração dos compostos capazes de induzir em 50 % a dife renclação das células.

Quadro 6

Concentração (x10“⁸M)

Composto X

C ,C1

C ,1

1CG

Composto A

0,01

0,1

1CC

Composto B

0,1 c

1000

de redução do número de células

F

8^ ο'η85 lk

Células diferenciadas (%)

0,2 k

« · · _χ 19

Composto C
G,C1	18		3
C,1	2C		19
1	81	6,3.	92
10	8?		97
1CC	86		99
Composto D
G,1	12		1
1	12		2
10	17	15o	17
1CC	46		31
1C00	95		97
Composto Ξ
G,C1	6		9
C,1	59		5c
1	8C	c ,07	96
1C	81		98
Composto F
C,1	13		4
Ί	1C		12
1C	r 8	70	21
1CC	5ô		55
1CCC	c,< / ✓		91

2CC

7C ^c>3

C,1 c

Estes dados indicam que cada um dcs compostos em questão impede a proliferação da células prcmielccíticas humanas in vitro, embora não sejam tóxicos para as células. Além do mais, as células diferenciam-se face a um fenctipo mais maduro nas mes mas doses que inibem a proliferação. A partir destes resultados pode observar-se que cada um dos compostos ensaiados é utilizável como agente para o tratamento de doen;as nac-plésicas ,tais como a leucemia.

Os compostos de fórmula geral I podem administrar-se por via oral no tratamento de doenças neoplásicas ou no tratamente de doenças hiperproliferativas da pele, a animais de sangue quente, como, por ex., ao homem adulto em doses compreendidas entre cerca de 0,1 e 10 microgramas por dia.

No tratamento de doenças hiperproliferativas da pele os compostos de fórmula geral I também se podem aplicar topicamente a animais de sangue quente, doses compreendidas entre cerca de 1 e cerca de 1000 microgramas por grama de composição farmacêutica por dia.

- Para se prepararem formas de dosagem para administração por via oral pode acondicionar-se em cápsulas ou em comprimX dos compostos de fórmula geral I misturados com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos dos veículos que se podem acondicionar em cápsulas, são: agentes aglutinantes, tais como goma de tragacanta ou gelatina; excipientes tais como o fosfato dicálcico; agentes de desagregação tais como amido de milho; agentes lubrificantes, tais como estearato de magné sio; agentes edulcorantes tais como sacarose; agentes aromatizan tes, tais como hortelã pimenta. Os comprimidos podem revestir-se /

/ / -..

com goma-laca, açúcar ou ambos os produtos. Um xarope ou um elixir podem conter um agente edulcorante, metil- e propll-parabenos como agentes conservantes, um agente corante e um agen te aromatizante.

As fornias de dosagem para aplicação tópica que incluem compostos de fórmula geral I são, por ex., pomadas e cremes constituídos por bases oleaginosas adsorvíveis na água e capazes de originar emulsões, tais como a lanolina e os polietilenoglicols. As formas de dosagem para aplicação tópica podem ainda apresentar-se sob a forma de geles, loções e aerossóis. Estas composições para aplicar topicamente podem também utilizar-se no tratamento de inflamações da pele ou das membranas mucosas, por ex., a mucosa que reveste a boca ου o cólon infe rior.

As loções, isto é, as composições líquidas que podem variar desde simples soluções a composições aquosas ou hidroalco ólicas contendo substâncias finamente divididas, podem incluir agentes suspensores ou dlspersores, tais como os derivados de celulose, por, ex. etil- ou metilcelulose; gelatina ou gomas que incorporam o ingrediente activo em um veículo que consta de água, álcool ou glicerina. Geles são composições seml-sólidas que se obtâm gelificando uma solução ou suspensão do ingrediente activo, em um veículo apropriado. Os veículos, que podem ser aquosos ou anidros, são gellfiçados utilizando um agente espes sante, por exemplo, carboxi-polimetileno e neutralizados até à obtenção de um geri apropriado utilizando álcalis, como por ex., hidróxido de sódio ou aminas, tal como a polietilenoccoamina.

Exem22

Exemplo 1

a) Agita-se, à temperatura de 0°C durante 18 horas, uma mistura de 3,24 g de f 1(R*), 3&R- -(3^aP ,4 o4,7aot) _7“3^a,4,5,6, 7,7a-hexahidro-4-hidroxi-Ç> ,7a-dimetil-3H-indeno-l-etanol, 3θ ml de píridina e 3,51 g de cloreto de p-toluenossulfonilo. Adiciona-se gelo depois do que se dilui com água e se extrai a mistura com cloreto de metileno. Lava-se a fase organica com acido sulfurico 1 N, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, depois do que se seca e evapora. Cromatografa-se o resi duo sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1,5) obtendo-se 4,61 g (rendimento de 82 %) de 4-metil-benzenossulfonato de [ l(R*)-(3^a(3 ,4 oó,7aoC) J-3^a,4,5,6,7,7a-hexahidro-4-hidroxi-p ,7a-dimetil-3H-indeno-letanol. Λ* ⁺ 51,9° ^{(c =} °,53, CHC1 ).

b) A uma solução de 4,61 g do produto preparado cf. ali- nea a) em 22 ml de dimetilsulfoxido adiciona-se 1,10 g de ciane to de sódio e aquece-se a mistura à temperatura de 90°C durante duas horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob vazio e dilui-se depois com água. Extrai-se a mistura com éter. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/hexano/acetato de etilo (86:7:7) obtendo-se 2,52 g (rendimento de 91 %) de [ 1(R*),3aR*-(3a^ ,4<^, 7acó)7-3^a,4,5,6,7,7^a-hexahidro-4-hidroxi-^ ,7a-dimetil-3H-indeno-l-propanonitrilo. + 29,2° (c = 0,65, CHC1 ).

c) A uma mistura de 6,65 ml de hidreto de diisobutilalumX * nio em hexano e 5,2 ml de cloreto de metileno, adiciona-se, a temperatura de -6°C, uma solução de 0,430 g do produto preparado na alínea b) em 10 ml de cloreto de metileno.

Agita-se a mistura à temperatura de -6°C durante 55 minu, tos. Adiciona-se uma solução saturada de cloreto de amonlo depois do que se hidrolisa a mistura com uma mistura de ácido cia ridrico 3N/eter (2:1). Extrai-se a fase aquosa com éter. Lava -se as fases organicas com uma solução saturada de cloreto de so dio, seca-se e evapora-se. Cromaxografa-se o resíduo em gel de sílica, utilizando-se com o eluente uma mistura de acetato de etí lo/hexano (1:2), obtendo-se 260 mg (rendimento de 60 %) de [ 1(R*), 3aR*-(3a^ ,4o4 ,7ac4 ) _7-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-4-hidroxi-Ç’ ,7a-di metil-3-indeno-l-propanal. + 43,1° (c = 0,32, CHCl^).

d) λ temperatura de 25°C agita-se durante 31 horas uma mistura de 1,77 g de trifenilfosfina, 2,23 g de tetrabrometo de carbono, 441 mg de zinco em pó e 23 ml de cloreto de metileno. A esta mistura adiciona-se uma solução de 0,430 g do produto prepa rado de acordo com a alínea c) em 38 ml de cloreto de metileno e agita-se a mistura durante 18 horas. íilui-se a mistura com pentano e separa-se o material insolúvel por filtração. Dissolve-se a fracção insolúvel em cloreto de metileno e dilui-se a solu ção novamente com pentano. Filtra-se e reunem-se os filtrados de pois do que se evaporara. Purifica-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:4), obtendo-se 0,490 g (rendimento de 67 %) de £ 1(R*),

3aR -(3θ-^ ,4 ,7ao6) _7-l-(4,4-dibromo-l-metil-3-butenil-3a,4,5,6,

7,7a-hexahidro-7a-metil-3H-indeno-4-ol, +14,4° (c = 0,55, chci₅).

e) A uma solução de 0,680 g do produto preparado cf. alinea d) em 31 nil de tetrahidrofurano, adicicna-se , gota a gota, h temperatura de -77°C 3,77 7.1 de uma soluçãc 1,61·' de butil-lític em hexano. ^gitu-se a mistura à temperatura de -75°C durante úma hora e depois à temperatura de 25°C durante uma hora. Adiciona-se uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se dl lul a mistura ccm uma sclução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e se extrai ccm éter. Lava-se a fase orgânica com uma sclução saturada de cloretc de sedio, seca-se e evapora-se. Cromatcgrafa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se como agente de eluição uma mistura de acetato de etllo/hexa no (1:'-+), obtendo-se 0,370 g (rendimento de 39 %) de E 1(3.*), 3aR*-(3aB ,4 í/ ,7a c<J 7-3a,4,7,6,7,7a-hexahidro-7a-Eetil-l-( 1-me til-3-butinil)-3H-indeno-F-ol —+ 30,7° (c 0,42, CHC1 ) .

f) A uma solução de 1,29 g do produto preparado cf. alínea e) , em 80 nil de cloreto de metlleno, adiciona-se 3,59 g de l-(tri metilsiliD-imidazol. Agita-se a mistura à temperatura de 75°C durante 3 horas. Adiciona-se 4o ml de água, depois do que se agita durante 20 minutos e se extrai a mistura com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica ccm água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapera-se. Purifica-se c· resíduo sobre gel de sílica, utilizando-se'.como agente de eluição uaa mistura de acetato de etilo/hexano (1:17), obtendo-se 1,70 g (rendimento de 59 de Z 1(R*) , 3aR*-(3aC⁾ ,4a,7a K.) J7~3a, 4 ç7,6,7,7a-hexahidro-7a~nietil-l-( l-metil-3-butinil)-4-/“ (trimetilsilll)-oxi 7-3H-indeno, /^7^° + 39,7° (c 0,30, CHCl^).

g) A uma solução de 1,70 g de um produto preparado cf. alí nea f) em 48 ml de tetrahldrofurano adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -77°C, 6,01 ml de uma solução 1,6m de butil-lí

tio em hexano. Agita-se durante 4-0 minutos, depois do que se adiciona 3,05 ml de acetona e se agita a mistura à temperatura de -75°C durante 20 minutos e à temperatura de 25°C durante 7$ minutos. Adiciona-se 4-0 ml de uma mistura de carbonato de hidro génio e potássio 2M e tartarato de sódio e potássio 1M (1:1) depois do que se agita a mistura durante 20 minutos e se extrai com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se. ' Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando-se como agente de eluiçâo uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:?) obtendo-se 1,62 g (rendimento de 89 ^de f 1(R*) , 3ε®*-( 3aft,^lí-_í/ ,7a<) _7- -6-( 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-metil-¹+-Z' (trimetilsilil)-oxl 7-3H-indeno-l-il)-2-metil-3-heptin-l-ol, Γ°^7^ + 39,7° (c 0,30, CHCl^).

h) A uma solução de 1,62 g do produto preparado cf, alínea g) em 53 ml de tetrahidrofurano adicionam-se 15,5 ml de uma solu ção 1M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofubano. Aglta-se a mistura durante 50 minutos. Dilui-se com una solução se mi-saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, evapora-se a mis tura até h eliminação da maior parte do dissolvente e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se.. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando-se como elu ente uma.mistura de acetato de etilo/hexano. (1:1), obtendo-se 1,17 g (rendimento de 82 $) de/í(R*), 3aR*-( 3a ,4a,7ax_) _7-3a,

4,5,6,7,7a-hexahldro-l-(l,5-dimetil-5-hidroxi-3-hexinil)-7a-metil-3H-indeno-b-ol; P. F. 1O5-1O7°C.

i) A uma solução de 0,720 g do produto preparado cf.. alínea

h) em 44 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 1,59 g de acetato de sódio e 3,13 S de clorocromato de 2,2'-bipiridínio. · Agita-se a mistura durante duas horas. Adiciona-se depois mais 1,59 g de clorocromato de 2 ,2'-bipiridínlo e continua-se a agitação durante duas horas. Adiciona-se depois 6 ml de 2-propanol, dilui-se a mistura com água e extrai-se com uma mistura de éter/acetato de etilo (1:1). Lava-se a fase orgânica com água, ácido sulfúrico IN, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se depois.

Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica e utilizando-se como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). obtém-se 0,560 g (rendimento de 78 $) de Z”1(R*), 3aR*-( 3a^,7a«:}3· -3 ,3a,5 ,6,7,7a-hexahidro-Ir-fc-hidrcni-lój-dlmetil^-hexinll)-7a-metil-4H-indeno-4-ona, 7<^7^° + 35,3° (c 0,36, CHCl^).

j) A uma solução de 0,552 g de produto preparado cf. alí- nea i) em 70 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 2,00 g de l-trimetilsilll)-imidazol. Agita-se durante 1? horas e adiciona-se depois 22 ml de água e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água e com uma solução satu rada de cloreto de sódio, depois do que se seca e evapora. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:4) obtendo-se 0,693 g (rendimento de 99 $) de L 1(R*), 3aR*-(3a$ ,7aX) J-ò ,3a, 5 ,6,7,7a-hexahidro-l-( 1,5-dimetil-5-Ζ (trimetilsilil)-oxi7-3- ( hexinil)-7a-metil-4H-inden-4-ona, /+ 29,5° (c 0,20, CHCl^).

1) A uma solução de 2,00 g de óxido de Z 3S-( 1Z ,3<x ,5 ^)-7-

-[ 2-Z” C( 1 ,l-dimetil)-dimetilsilil7-oxi 7-2-metileno-clclohexileno 7-etil-difenil-fosfina, em 45 ml de tetrahidrofurano, adiclona-se, gota a gota e à temperatura de -7?°C, 1,37 ml de uma solução 1,6m de butil-lítlo em hexano. Agita-se durante 6 minutos, depois do que se adiciona, gota a gota, uma solução 0,^93 g de produto preparado cf. alínea j) em 26 ml de tetrahidrofurano. Agita-se durante 70 minutos, à temperatura de -7?°C , depois do se adiciona uma mistura de tartarato de sódio e potássio 1M e carbonato de hidrogénio e potássio 2M (1:1) e se extrai a mistura com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando-se como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1?). Obteve-se 1,23 g (rendimento de 87 jg) de C lc< ,3^ ,?Z ,7E)-l,3-bisf £ l,l-dlmetiletil)-dimetilsilil_7-oxl-2?-Z' (trimetilsilil)-oxl7-9,10-secocolesta-5,7,10( 19) , 16-tetraeno~3-ino, Γ + 4-7,1 (c 0,21, CHC1₃).

m) A uma solução de 0,228 g do produto preparado cf. alínea 1) em 11 ml de tetrahldrofurano, adiciona-se 1,92 ml de fluoreto de tetrabutllamónio 1M em tetrahldrofurano. Agita-se a mistura durante 16 horas. Dilui-se com água e extrai-se depois com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução sem-sa turada de cloreto de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (3:1), obtendo-se 0,126 g (rendimento de 96 ^g) de l,2?-dihidroxl-16-dehldro-23-didehldrocolecalciferol,

21,5° (c = 0,20, MeOH).

Exemplo 2

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 k), obteve-se 0,205 g (rendimento de 80 %) de (3^ ,5^Z, 7^E)-3-Z” C (1,1-dimetil-etil)-dimetilsilil _7-oxi-7-25-/^- (trimetilsilil)-oxi J7-9,10-secocrolesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-ine, a partir de 0,343 g de óxido de [ 5S-(1Z)_7-/* 2-[ 5-Γ [ (l,l-dimetiletil)-dimetilsilil J -oxi -7-2-metilenociclohexilideno _7-etil _7-difenilfosfina e

0,186 g do produto preparado no exemplo 1 j). EM, m/e 580 (M⁺).

b) Mediante tratamento de 0,248 g do produto preparado cf.

alinea a), de acordo com a técnica descrita no exemplo 1 m), obteve-se 0,153 g (rendimento de 91 %) de 25-hidroxi-16-dehidro-23-didehidrocolecalciferol _{+ 99>6}o _{(c = O>2}5, _Me0H)>

Exemplo 3

a) A uma mistura de 0,146 g de hidreto de alumínio e lítio,

Z Z

0,211 g de metoxido de sodio e 6,5 ml de tetrahldrofurano, adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 0,180 g do produto preparado no exemplo 1 h) em 13 ml de tetrahidrofurano. Aquece-se a mistura a temperatura de 68°C durante 16 horas e arrefece-se à temperatura de 0°C. Dilui-se com 13 ml de éter e adiciona-se 0,30 ml de água e 0,26 ml de uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de sodio, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora e filtra-se. Trituram-se os

Z Z solidos com eter e filtram-se. Evapora-se os filtrados reunidos e cromatografa-se sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:2), obtendo-se 0,179g (rendimento de 99 %) de [ 1(R*), 1(3^-), 3a,4 oL·, 7aot) _7-3θ·,4,5 ,

6,7,7a-hexahidro-l- (5-hidroxi-l, 5-dimetil-3-hexenil) -7a-metil-lH-inden-4-ol, + 11,5° (c = 0,33, CHCl^).

b) A uma solução de 0,120 g do produto preparado cf. alínea a) em 10 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 0,500 g de dicromato de piridinio e 25 mg de p-tolueno-sulfonato de piridinio. Agita-se a mistura durante 135 minutos. Adicionam-se 40 ml de éter depois do que se agita a mistura durante 5 minutos e se filtra. Trituram-se os sólidos com éter e filtra-se. Lavam-se os filtrados reunidos com uma solução aquosa saturada de sulfato de cobre, agua, uma solução aquosa semi-saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sodio. Seca-se a fase orgânica e evapora-se. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se como eluente uma mistura de acetato de etilo a 35 %/hexano, obtendo-se 90 mg (rendimento de 76 %) de [ 1(R*), 1(3E), (jjaÇ* ),7ao%7-3,3θ-, 5,6,7,7a-hexahidro-l-( 5-hidroxi )-l, 5-dimetil-3-hexenil )-

-7a-metil-4H-inden-4-ona, + 30,6° (c = 0,17, CHC1 ).

c) Mediante tratamento de 0,099 g do composto preparado cf. alínea b), utilizando a técnica descrita no exemplo 1 j), obteve-se 0,111 g (rendimento de 89 %) de [ 1(R*), 1 (3E), (3a@ ,

7a x ) 7-3 ,3a,5,⁶)7j7^a-^hexahidro-¹-( 1,7-dimet 11-7-7( trimetilsilil)-oxix7^-3-h^exenil)-7a-ir!etil-4H-inden-4— ona, £ο(3^+ 26,4° (c 0,22, CHCl^).

d) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 1), obteve-se 0,162 g (rendimento de 83 %) de (1(¾ ,3o( , 7Z, 7E, 23E)-1,3bls-/'/' (1_, l-dimetiletil)-dimetilsilil 7-cxi 7-27-7 (trimetilsilil)-oxi7-9,10-secocolesta-5,7jlO( 19),16,23-psntaeno, a partir de 0,267 g de óxido de £ 3S-(1Z,3$Ç ,7$ ) J-£2-£ 3,7-bls£ £ (l₎l-dimetil)-dimetilsilil_7-oxi7-2-metilenociclohexilideno7-atH7^-difenil-fosfina e 0,097 g do produto preparado cf. alínea c). E.M. m/e 712 (M⁺).

e) Mediante tratamento de 0,179 g do produto preparado cf. âLínea d), utilizando a técnica descrita no exemplo 1 m) , obteve-se 0,077 g (rendimento de 84- %) de l,27~dihidroxi-16,23E-bisdehidrocolecalciferol, /^7^ + *+6,7° (c 0,20, MeOH).

Exemplo 4-

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 1), obteve-se 0,170 g (rendimento de 81%) de ( 3 (3 ,7Z ,7E ,232)-3-7 £ (1,1-dime tiletlD-dlmetilsilil 7-oxi-27-7 (trimetilsilil)-oxi 7-9,10-seco- . colesta-7,7>l°(19),16,²3-pentaeno, a partir de 0,227 g de óxido de £ 7s-(lZ)\7-7 2-7 5-£ £ ( l,l-dimetiletil)-dimetilsllil7^z-oxi-2-metilenoclclchexilideno7-etil7~difenilfosfina e 0,110 g do produto preparado no Exemplo 3c). £^3^ + 68,3° (c_:0,18,

CHCl^).

b) Mediante tratamento de 0,14-4· g do produto preparado cf. alínea a) de acordo com a técnica descrita no exemplo 1 m) obte ve-se 0,076 g (rendimento de 78 de 25-hidroxi-16,23E-bisdehi drocolecalciferol. Ζ”ο<7β² + 62,5° (c 0,20, MeOH).

Exemplo 5

a) A uma solução de 6,25 g de 3-bromopropionato de etilo em 28 ml de tetrahidrofurano, adicionou-se, à temperatura de -20°C , 28)8 ml de uma solução 2,8M de brometo de metil-magnésio em éter. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 170 minutos.

Adicionou-se 15 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois h-2 ml de ácido clorídrico ΓΝ. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com éter. Lavaram-se os expractos orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-sé. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando-se como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano a obtendo-se 2,57 g (rendimento de M-5 %) de h-bromo-2-metil-2-butanol. E.M. m/e 151 (M⁺-CH^) .

b) A temperatura de 0°C, adicionou-se a uma solução de 2,56 g de h—bromo-2-metil-2-butanol e k,86 g de imidazol em 15 ml de N,N-dimetilformamida 6,^8 g de clorotrietilsilano. Agíbou-se a mistura à temperatura ambiente durante 200 minutos. Adicionou-se gelo depois do que se diluiu a mistura com água e se extraiu com pentano. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizandjg -se como eluente pentano. Obteve-se *+,02 g (rendimento de 93%) de (3-bromo-l,l-dimetilpropoxi)-trietilsilano. E.M. m/e 265 (m⁺-ch₃).

/ \__ /-

c) À temperatura de 0°C adicionou-se a uma solução de 0,930 g de ^-metil-benzeno-sulf onato de £ 1(R*) , 3aR* (3a^,^ , 7a</ ) _7-3a Λ >5 >6,7 j/a-hexahidroA—hidroxi Q ,7a-dimetil-3H-indeno-1-etanol e 1,10 g de imidazol em 73 ml de cloreto de metileno, 0,580 g de clorotrietllsilano. Agitou-se à temperatura ambiente durante 90 minutos . Adicionou-se gelo depois do que se diluiu a mistura com água e se agitou durante 20 minutos. Sxtraíu-se a fase orgânica com cloreto de metileno. Lavou-se os extractos com água, ácido sulfúrico IN, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se e evaporou-se depois do que se purificou o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistu ra de acetato de etilo/hexano (1:5), obtendo-se 1,22 g (rendimen to de 100 %) de 4-metil-benzeno-sulfonato de [ 1 (R ) ,3aR (3a(>>, 4 (X ,7a #7-3^/,5,6,7,7a-hexahidro-h-Γ (trietilslli)-oxi- (3 ,7a-di metil-3H-indeno-l-etanol, M-6,1⁰ (c 0,31, CHC1 ) .

d) A uma solução de 3,08 gde (3-bromo-l,l-dimetilpropoxi)trieilsilano em 31 ml de tetrahidrofurano, adicionou-se 0,282 g de magnésio. Aqueceu-se a mistura à temperatura de Ó8°C duran te 3,5 horas, depois do que se agita à temperatura de 3°C duran te 3θ minutos, uma mistura de 0,686 g de iodeto cuproso e a solução de Grignard citada antes. Adiciona-se uma solução de 1,02 g de produto preparado cf. alínea c) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 4-0 minutos. Adiciona-se uma mis tura de água e gelo, depois do que se extraiu a mistura com éter. Lava-se a fase orgânica com ácido sulfúrico IN e com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1¼ obtendo-se 1,80 g de Z1(R*), 3aR*-( 3a (3 ,4((,73^).7 -3a,4 ,5,6,7,7a-hexahidro-l~z7 Ij^-dimetil-!?-/’ (trietilsllil)-oxi_7· -hexil_7-4-/ (trietilsilil)-oxi J^?-7a-metil-3H-indeno.

Ξ.Μ. m/e >+79 (M⁺-ET).

e) A única solução de 1,60 g de produto preparado cf. alínea d) em 5 ml de tetrahidrofurano, adiciona-se 2,00 ml de uma solução IM de fluoreto de tetraetilamónio em tetrahldrofurano. .Aquece-se a mistura à tempera de 68°C durante 50 minutos. Arrefece-se até à temperatura ambiente, depois do que se dilui a mistura com água e se extrai com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, se ca-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo sobre gel de sílica, \ utilizando-se como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1) obtendo-se 0,4-20 (rendimento de 79 $) de / 1(R*) , 3aR*-( 3a(^ ,4a^,7aí^7-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-4-hidroxi- c< , &L- <5 ,7a-tetrametil-lH-indeno-l-pentanol, £ = + 12,0° (c 0,2¼

CHCl^) .

f) A uma solução de 0,210 g do produto preparado cf. alínea e), em 18 ml de cloreto de metileno, adiciona-se 0,870 g de dlcromato de plridínlo e 44 mg de jj-tolueno-sulfonato de piridí nio. Agita-se a mistura durante 175 minutos. Adiciona-se 50 ml de éter, depois do que se agita a mistura durante 5 minutos e se filtra. Lavam-se os sólidos com uma solução aquosa saturada de sulfato de cobre, água, uma solução aquosa semi-saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica e evapora-se. Cromatogra-

fa-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 35 ^/hexano, obtendo-se 0,175 g' (rendimento de 84 %) de [ 1(R*) , 3aR*-( 3a(4 ) , 7a&< ) ^-3,33,5,6, 7,7a-hexahidro-l-(5-hidroxi-1,5-dlmetlhexilhexil)-7a-metil-4H-inden-4-ona, + 28,2 (c 0,22, CHC1 ).

g) Mediante tratamento de 0,168 g do produto preparado cf.

alínea f), utilizando-se a técnica descrita no exemplo 1 j), obteve-se 0,211 g (rendimento de 100 de Γ 1(R*), 3aR*-( 3a β , 7a0<) /-3,3a,5,6,7,7a-hexahidro-l-(l,5-dimetil-5-zT(trimetilsilil)-oxi _Z-hexil-7a-metil-4H-inden-4-ona. + 21,9° (c 0,27, CHCl^).

h) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 1) ,obteve-se 0,358 g (rendimento de 83 $) de (l©c,3(4 ,5Z ,72)-1,3-blsZ /'(1,1-dimetil-etll)-dlmetil-silll _^’-οχϊ7·25-ζΓ (trimetilsilil)-oxi/-9,10-se_icocolesta-5,7,10(19),16-tetraeno a partir de 0,581 g de óxido de /C3S-(lZ,3>c ,5(^)^-/7 2-£ 3,5-bis/Z(l,l-dimetil)-dimetilsilil 7 -oxi-2-metllenociclohexilldeno _7-etil7-difenil-fosfina e 0,210 do produto preparado cf. a alínea g). Ξ.Μ. m/θ 714 (M⁺).

1) Tratando 0,350 g do produto preparado cf. a alínea h) de acordo com a técnica utilizada no exemplo 1 m), obteve-se C,ló8 g (rendimento de 83 de l,25-dihidroxi-16-dehidrocolecalciferol. ZOc’7p° + 40,0° (c 0,17, MeOH).

Exemplo 6

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 1), obteve-se

0,245 g (rendimento fr 78 $) de (3&< ,5Z,72)-3-/ /“(1,1-dimetil etil)-dimetilsilil.7-oxi-25-/' (trimetilsilil)-oxi_7-9,10-seco32

colesta-5,7,10(19),16-tetraeno a partir de 0,383 g de óxido de Z5S-(1Z) —Γ Σ-Ζ'ί-Ζ'Ζ'ί l,l-dimetiletil)-dimetilsilil_7-oxi7-2-metilenociclohexilideno _7-etil_7-difenilfosfina e 0,188 g do pro duto preparado no exemplo 5 g £⁺ 67,5° (c 0,20, CHCl^) . b) Tratando 0,239 g preparado cf. alínea a) de acordo com a técnica descrita no exemplo 1 m), obteve-se 0,135 g (rendimento de 83 %) de 25-hidroxl-16-de hidrocolecaeiferol.

+ 75 Λ° (c 0,13, MeOH).

Os exemplos A e B que se seguem ilustra a composição de cápsulas de gelatina mole para administrar por via oral e de um creme para aplicar topicamente.

Exemplo A mg/cápsula

Composto E

0,001 - 0,010 hidroxitolueno butilado hidroxianisol butilado óleo de côco fraccionado

0,016

160, C

Exem-

Exemplo Β mg/g de creme

Composto E	0,001 - 1,0
álcool cetílíco	1,5
álcool estearílico	2,5
monoestearato de sorbltano	2,0
monoestearato de gllcerilo e
estearato de polioxletllenoglicol	4,0
pollssorbato 60	1,0
parafina líquida	^,0
propllenogllcol	5,0
p rop 1 lp ar ab eno	o,o5
hldroxianisol butllado	c,o5
sorbitol em solução	2.0
edetato dissódico	0,01
metilparabeno	0,18
água destilada q. b. p. para	100 g.

Rei-

Claims

reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e

A representa um grupo -CsC-, -CH=CH- com a configuração E ou -CH₂-CH₂~, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto correspondente de fórmula geral I comportando em vez de dois ou três grupos hidroxi dois ou três grupos hidroxi protegidos de fórmula geral

-OSi(R_lfR₂,R₃) na qual ^R1 ^{e R}3 ^reP^resentam, cada um, um grupo alquilo ^Cl-4' ^e

R₂ representa um grupo alquilo C^_^, arilo ou aril-alquilo C^_^, com um agente capaz de eliminar os grupos protectores.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de

1.25- dihidroxi-16-de-hidro-23-dl de -hidrocolecalciferol;

1.25- dihidroxi-16,23E-bis de-hidrocolecalciferol e

1.25- dihidroxi-16-de-hidrocolecalciferol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilizar por via oral ou aplicar topicamente no tratamento de doenças hiperproliferativas da pele, especialmente psoríase, ou no tratamento de doenças neoplásicas, especialmente leucemia, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galênica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2.

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-39c f ,
4.- Método para o tratamento de doenças hiperprolife- rativas da pele, especialmente a psoríase, ou de doenças neoplãsicas, especialmente leucemia, caracterizado pelo facto de se administrar por via oral ou aplicar topicamente em animais de sangue quente 1 a 1000 ttg por dia de um composto de fórmula geral ✓

I preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2,