PT88177B

PT88177B - Processo para a preparacao de eteres contendo por exemplo, grupos azabiciclicos

Info

Publication number: PT88177B
Application number: PT88177A
Authority: PT
Inventors: Ian Anthony Cliffe
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1987-08-04
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1995-03-01
Also published as: GB8818323D0; DK434488D0; IE61026B1; IE882375L; CA1307790C; KR970002635B1; KR890003753A; EP0306148A2; FI94250B; ES2061660T3; IL87329A; GB2208510B; DK434488A; AU2035988A; PT88177A; EP0306148A3; GB2208510A; JP2711272B2; DE3887039T2; US4997839A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ETERES CONTENDO POR EXEMPLO, GRUPOS AZABICICLICOS

de seus N-óxidos heteroaromáticos, e de sais de adição de ácj_ dos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de formula (I) e dos seus N-ôxidas, os quais possuem actividade antagonista

5-HT₃. Na fórmula, o ciclo contendo X representa um grupo heteroarilo opcionalmente substituido contendo um heteroãtomo X e B representa um anel azablciclo saturado tal como quinu cl idilo ou tropanilo.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se condensar com composto de fórmula (VI):

(VI ) ou um seu N-óxido, com um composto de fórmula

- Β (VII) em que um de Z e Z é hidroxi e o outro é um grupo separável.

-3Este invento diz respeito a éste res. Em particular o invento diz respeito a novos éteres, aos processos para a sua preparação, seu uso e composições farmacêuticas que os contêm. Os éteres são usados como antagonistas como receptores específicos de 5-hidroxitriptamina (5-HT) como a segui r expliçado.

Os novos éteres do presente inveio to são compostos de fórmula geral (I)

(I ) os N-oxidos heteroaromáticos dos compostos nos quais X é azoto; e os sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I ou dos N-óxidos, em.que 'X representa um grupo heteroarilo opciDna]_ mente substituído contendo pelo menos um hetero Stomo X seleccionado do grupo consistindo do azoto, oxigénio e enxofre; -B representa um anel azabiciclico saturado compreendendo de 7 a 11 átomos de carbono no anel e um de átomo de azoto no anel o qual está separado do átomo de 0 da ligação éter por 2 ou 3 átomos de carbono do anel e onde o átomo de azoto do anel não está na posição da cabeça da ponte, em que o N pode ser não substituído ou substituído por um grupo R é C₁_g-a1qui1 o,

C_{3 5}-alquenilo, Cg_₆-cícIoa1qui1 o, C₃_g-cicloalqui1-C₁_₂alqu_i_ lo ou aril- ou heteroari1-C^ g-alquilo (onde o grupo arilo é um radical fenilo ou naftflo opcionalmente substituído por um ou mais halogéneo, ₄-alcoxi ou grupos _₄~alquilo e o gr£

-4po heteroarilo é um radical heteroarilo mono- ou bicíclico contendo um ou dois hetero átomos seleccionados do oxigénio, azoto e enxofre); e a porção -0B é orto ao hetero-átomo relativamente ao X; com a condição que quando B representa um

- X radical quinuclidilo ou um radical tropanilo,⁷ __ ê

V _ X diferente do radical 2-piridilo substituído ou não substituído.

Compostos de fórmula I na qual representa 2-piridi lo opcionalmente substituído por substituintes específicos e B representa um radical quinuclidilo ou radical tropanilo são descritos genericamente, e

X' X compostos nos quais ⁷ representa 6-c 1 oro-pirid.-2-i 1 o e B representa tropan-3-ilo ou quinuclidilo são descritos especificamente, na GB 2152048A. Os compostos são apresentados como tendo actividade analgésica. A publicação não descreve actividade antagonista 5-HTg para os compostos. Os compostos são excluídos do âmbito anterior.

Exemplos de heterociclos do qual o radical heteroarilo \— ê derivado inclue heterociclos de 5 membros com um hetero átomo (p.e. furano, pirrol e tiofeno) o qual pode ser anel condensado em, por exemplo, um anel benzeno ou ciclohexano (p.e. benzo(b)furano, benzo(c)furano, indol, benzotiofeno); heterociclos de 5 membros tendo dois heteroátomos nas posições 1,2 ou 1,3 os quais podem ser aneis condensados a outros anéis (p.e. oxazóis, pirazóis, imidazóis, tiazóis, benzimidazois, benzoxazois, purinas); heterociclos de 5-membros com t'rês heteroátomos os quais podem ser

-5aneis condensados a outros aneis (p.e. triazois, benzotriazois oxadiazois); heterociclos de 6-membros com um heteroátomo e o qual pode ser anel condensado a outros aneis (p.e. piridina, quinolina, isoquinolina, fenantrina, 5,6-c ic1oheptenop i rid i na , 5,6-cic1ohexenopiridina ) ; heterociclos de 6-membros com dois heteroátomos que podem ser de anel condensado a outros aneis (piridazinas, cinolinas, ftalazinas, pirazinas, quinoxa1inas, pirimidinas, quinazolinas); heterociclos de 6-membros com três heteroátomo (p.e. 1,3,5-triazina) heterociclos de 7-membros os quais podem ser condensados a outros aneis (p.e. diazepinas benzodiazepinas). Em cada exemplo os heterociclos podem estar opcionalmente substituídos por, por exemplo, C₁ ^alquilo, C^_₄alquilo, amino, (/ ₄a 1 qui1amino, di (¾ ₄-a i qu i 1 ) am i no , halogéneo (de preferência fluor ou cloro), trif1uormeti1 o, fenilo, halofenilo, C^^alquilfenilo, C^-alcoxi fenilo, carboxi, carboxamido, nitro, tiol, y ^-alquiltio, _₄~a1coxicarbonilo.

Os grupos preferidos , incluem 2-piridilo opcionalmente substituído por, por exemplo, cloro, nitro, C₁_₄-alquilo ou carboxamido; 2- ou 4-pirimidilo opcionalmente substituído por por exemplo cloro, amino, Cj_₄-aicoxi; 2-pirazinilo opcionalmente por. por exemplo, halo ou C₁ ^-alquilo; 2-piridazini1 o opcionalmente substituído por, por exemplo, halo ou C_{1 4}-alcoxi; 2-quinolilo ou 1 -isoquino 1ilo opcionalmente substituído por C₁ _₄~a1qui1 o; 2-tienilo; 2-benzo(b)tienilo; 1H-indazol-3-ilo opcionalmente substituído por, por exemplo, nitro ou ₄-alquilo ; 2-benzoxazo1i1 o; 2-benzotiazoli1 d; e 6-fenantrinilo.

Os grupos particularmente preferidos são opcionalmente piridazinas substituídas e também os grupos biciclicos especificamente mencionados acima.

' Exemplos do anel B azabiciclico saturado incluem grupos da seguinte fórmula ( II ) e R é hidrogénio ou tem o significado dado (a)

.. Λ (C^\ fiJ- £'~ _ onde n é 2,3 ou para R acima (b) / ,v \/^,V(III) ( IV) onde R tem o significado dado acima e m é 1, 2 ou 3 e (d) (V)

-7onde p é 0, 1 ou 2.

grupo B preferido ê o da fórmjj la (II) particularmente aquele nó qual n é 2 e aquele no qual 2

R é C₁ ^-alquilo, de preferência metiio. 0 radical no qual n é 2 e R^ é metilo é conhecido como tropan-3-ilo.

radical de fórmula (III) é conhecido como quinuc1idi1 o.

No radical de fórmula (IV), de preferencia m é 2, e R é de preferência C₁ ^-alquilo, partícula rmente met ilo.

No radical de fórmula (V), p é de preferência 1.

Os grupos de fórmula (II) a (IV) podem conter pelo menos um átomo de carbono assimétrico para que os compostos do invento possam existir nas formas estereoisomericas diferentes. Os compostos podem, por exemplo, existir como racematos ou forma opticamente activas. Além disso radicais tais como os de fórmula (II) a (IV) podem existir em duas configurações diferentes correspondente à configuração endo como na tropina e a configuração exo como na pseudotropina. A configuração endo é a preferida.

Nos compostos de fórmula I, qualquer grupo alquilo é de preferência metilo, etilo, propilo ou butilo; qualquer grupo alcoxi é de metoxi, etoxi ou propoxi; um grupo alquenilo é de preferência alilo ou metalilo; um cicloalquilo ê de preferência ciclopentilo ou ciclohexilo; cicl£ alqui1-alqui1 o ê de preferência cic1opentiImeti1 o ou ciclohe-, xilmetilo; arilalquilo é de preferência benzilo; e onde o gr£ po R contêm um radical heteroarilo este pode ser um dos grupos heteroarilo mencionados acima em ligação com o radical

(' _ /

Os compostos do invento podem ser preparados por métodos conhecidos para a preparação de éteres. Pos exemplo, um composto de fórmula (VI ) ou um seu (N-óxido pode ser condensado com um composto de fórmu 1 a

Z -B (VII) onde ,χ e B são como definidos acima e um de Z e ~l) é hidroxi e 0 outro é um grupo separável tal como halogéneo

C₁ _₆~a 1 qui 1 su lfoni1oxi (p.e. metilsulfoniloxi) ou arilsulfoniloxi onde 0 radical arilo pode ser, por exemplo; fenilo ou naftilo opcionalmente substituído por ^-alquilo (p.e. p-toluenossulfoniloxi). De preferência Z é um grupo separável, particu1armente halogéneo, e Z é hidroxi. A condensação pode ser lavada a cabo na presença de um agente de condensação, par ticularmente um agente de condensação básico tal como um hidró_ xido ou carbonato de um metal alcalino ou metal alcalino ter-, roso, hidreto de potássio ou de sódio, fenil- qu um alquil-litio (p.e. butillitio), um amido de metal alcalino (p.e. diis£ propilamida de litio) ou uma base orgânica tal como uma amina

-9terciâria, piridina ou piperidina. A condensação pode ser levada a cabo num solvente orgânico. 0 anião do álcool pode ser preparado primeiro por reacção do álcool com uma base forte e o anião pode ser subsequentemente reagido com o segundo reagen_ te contendo o grupo separável.

Compreende-se-à de que o reagente (VI) ou (VII) contenha grupos que sejam afectados sob as condições de reacção empregues para a reacção de condensação o grupo pode ser protegido e o grupo protector subsequentemente removido. Por exemplo os grupos hidroxi podem ser protegidos por formação de acetais ou éteres (p.e. éteres benzilo ou sililo) e os grupos amino podem ser protegidos pela formação de uretanos ou derivados N-benzilo.

Em adição, qualquer substituinte presente no composto final de fórmula (I) pode ser removido ou substituído por outro substituinte usando métodos que são conhecidos na arte. Por exemplo um substituinte cloro num anel heteroaromático pode ser removido por hidrogenação catalítica ou um substituinte a 1 coxicarboni1 o pode ser reduzido a hidroximetilo.

Os compostos de fórmula (I) nos quais X é azoto podem ser convertidos nos seus N-óxidos heteroaromãticos por métodos conhecidos para compostos análogos. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser oxidados p.e. num solvente inerte com um perácido (p.e. ácido peracético, ácido perbenzóico ou ácido m-c1oroperbenzico), peróxido de hidrogénio, um peróxido de metal alcalino ou peróxido alquí_ lico. A oxidação pode dar o di-óxido o qual pode ser subsequen^ temente reduzido, p.e. com di-óxido sulfúrico, ao N-óxido mono do azoto contendo anel heteroaromático.

Os materiais de partida de fórmula (VI) e (VII) são descritos na literatura ou podem ser pre-10parados por métodos conhecidos para compostos análogos.

Se nos processos descritos acima o composto do invento é obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida por basificação de uma solução de um sal de adição de ácido. De modo oposto, se o produto do processo é uma base livre, um sal de adição de ácido, particularmente um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável pode ser obtido por dissolução da base livre num solvente orgânico apropriado e tratando a solução com um ácido, de acordo com técnicas convencionais para preparar sais de adição de ácidos do composto base.

Exemplos de sais de adição de ácj_ do são aqueles formados de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácidos sulfúrico, clorídrico, momidrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, citrico, acético, fórmico, metanossulfónico e p-toluenossulfónico.

Os compostos do presente invento possuem actividade farmacológica. Em particular eles antagonizam os receptores específicos 5-hidroxitriptamina (5-HT) em animais de sangue quente. Especificamente os compostos possuem actividade antagonista 5-HT₃ e por este motivo são de valor nas condições em que se deseja antagonismo dos receptores 5-HTg Os antagonistas 5-HT₃ são também denominados antagonistas dos receptores neuronais 5-hidroxitriptamina e antagonistas do M-receptor serotonina (5-hidroxitriptamina). Tais compostos tem sido descritos como sendo úteis no tratamento de inter alia enxaqueca, emesis, ansiedade, desarranjos gastro-intestinais e como anti-psicoticos.

composto do invento ê testado para antagonismo do receptor 5-HTg no nervo isolado vagus do rato por um método baseado mibora de Ireland S.J. e Tyers M.B., Brit. J. Pharmacol., 1987, 90, 229-238. A técnica reside na

-11capacidade do 5-HT para induzir a despolarização dos neurónios no nervo vagus cervical por acção directa nos receptores 5-HT₃Obtém-se uma curva concentração-resposta da despolarização induzida 5-HT e os antagonistas são adicionados ao banho contendo o nervo isolado antes de repetir a curva concentração-resposta 5-HT. A potência antagonista é calculada pelas relações concentração 5-HT e expressas como um valor aparente ρΚ_β (onde Κθ ê a constante de dissociação antagonista). Quando testado por esta técnica endo-8-meti1-3-(2-quino 1i1oxi)-8-azabicίο 1 o/3.2 . Voctana , um composto representativo deste invento, tinha umapKg de 7,5.

Os compostos do invento são também testados para actividade 5-HT₃ antagonista no átrio direito isolado do coração do coelho baseado no método de Fozard J.R., Naunyn-Schmiedeberg¹s Arch. Pharmacol., 1984, 326, 36-44. Esta técnica baseia-se na capacidade do 5-HT para estimular os receptores de 5-HTg presentes nos terminais do nervo simpático no coração, causando a libertação da noradrena1ina a qual invoca um aumento na velocidade espontânea de batimento. A potência antagonista é expressa de um modo similar ao do procedimento do método teste ie como um aparente ρΚθ. Quando testado por este método endo-8-metil-3-(2-quinolyloxi)-8-azabicicloZ3.2.Voctana, um composto representativo deste invento, tinha um ρΚ_β de 6,8.

invento além disso fornece um composto de fórmula (I) ou o seu N-óxido heteroaromático ou daí um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável para uso em antagonizar os receptores 5-HT₃ num mamífero.

invento também fornece uma composição compreendendo um composto do invento em associação com um veículo farmacêuticamente aceitável. Qualquer veículo apropriado conhecido na arte pode ser usado para preparar a composição farmacêuticamente. Numa tal composição, o veículo ê ge<!

-12ralmente um sólido ou liquido ou uma mistura de um sólido e um liquido.

As composições na forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (p.e. cápsulas de gelatina dura e mole), supositórios e pessarios. Um veículo sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que também podem actuar como agentes de sabor, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, enchimento, deslizantes, ajudantes de ligação e compressão ou agentes de desintegração de comprimidos; também pode ser um material encapsu1 ante. Nos pós o veículo é um sólido finamente dividido o qual se mistura com ingrediente activo finamente divido. Nos comprimidos o ingrediente activo é misturado com um veículo tendo as propriedades necessárias de compressão em proporções apropriadas e tornado compacto na forma e tamanho desejado. Os pós e comprimidos de preferência contém até 99%, p.e. de 0,03 a 99%, de preferência 1 a 80% do ingrediente activo. Veículos sólidos apropriados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio talco, açucares, lactose, dextrina, amido gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, po1ivini1pirrolidona, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permuta i on ica.

termo composição pretentede incluir a formulação de um ingrediente activo com material encapsulador como um veículo para dar a cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículo) está rodeado pelo veículo, o qual está assim em associação com este. Similarmente estão incluídas as pilulas.

As composições na forma liquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressionadas. 0 ingrediente activo, por exemplo, pode ser dissolvido ou suspenso num transportador liquido farmacêuticamente aceitável tal como ãgua, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmacêu-13ticamente aceitáveis. 0 veículo liquido pode conter outros aditivos farmacêuticamente apropriados tal como solubilizadores, emu1sionadores, tampões, preservativos, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agente espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabi1izantes ou osmo-regu1 adores. Exemplos apropriados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos como acima p.e. derivados de celulose, de preferência solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monohidricos e álcoois polihidricos p. e. glicerol e glicois) e seus derivados, e óleos (p.e. óleo fraccionado de coco e óleo araquls). Para administração parenteral o veículo pode também ser um ester oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os veículos estereis liquidos são usados nas composições estereais na forma liquida para administração parenteral.

As composições liquidas farmacêuticas que são soluções estereis ou suspensões podem ser utilizadas para, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser adminis_ trados intravenosamente. Quando o composto é oralmente activo pode ser administrado oralmente quer na forma de composição sólida ou liquida.

Os compostos do invento também podem ser administrados pela via nasal. Quando formulado para administração nasal as composições podem compreender um compos_ to do invento num veículo liquido; tais composições podem ser administrados por exemplo na forma de um spray ou como gotas.

veículo liquido pode ser água (a qual pode conter outros com ponentes para fornecer isotonicidade desejada e viscosidade da composição). A composição também pode conter excipiente adiciq nais tais como preservativos, agentes tensio-activos e o semelhante. As composições podem estar contidas num aplicador nasal que permite que a composição seja administrada como gotas ou como um spray. Para administração de um contentor de aero-14sol a composição deve também incluir um impulsor.

De preferência a composição farmacêutica estã na forma de dosagem unica, p.e. como comprimidos ou cápsulas. Em tal forma, a composição está sub-dlvidida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem única podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, serir^ gas pré enchidas ou saquinhos contendo líquidos. A forma de unidade de dosagem pode ser, por exemplo, uma capsula ou o pró^ prio comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer de tais composições na forma embalada. A quantidade do ingrediente activo na unidade de dose da composição pode variar ou estar ajustada de 0,5 mg ou menos a 750 mg ou mais, de acordo com a necessidade particular do ingrediente activo.

Os seguintes Exemplos ilustram o invento:

EXEMPLO 1

Endo-8-meti1-3-(2-pi rimid i1oxi)-8-azabic iclo/3.2.Voctana

Uma solução agitada de tropina (6 g, 42,5 mmol) em dimetil sulfoxido seco (50 ml) foi tratada com hidreto de sódio, 50% dispersão em õleo (2,3 g contendo ca. 47,9 mmol de hidreto de sódio) sob azoto. Após 30 min, a solução foi tratada com 2-cloropirimidina (52, g, 45,4 mmol) e após 3 H tratada com água (200 ml) e extraída com acetato de etilo ( 2 χ 100 ml). As fases organicas foram combinadas e

-15extraídas com 0,25 N-HC1 (200 ml). 0 extracto aquoso foi lavado com acetato de etilo (2 χ 200 ml), basificada com hidróxido de sódio e extraído com acetato de etilo ( 2 χ 200 ml). Os extractos foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados no vacuo para dar um liquido amarelo. 0 liquido foi convertido ao sal hidrocloreto com cloreto de hidrogénio etéreo e metanol.

sal foi recristalizado de acetato de etilo-metanol para dar o composto do título com dihidroc1oreto (3,86 g), pf 205-207⁹(dec. ) (Encontrado: C, 48,5; H, 6,7; N, 14,1 C₁?N^O.2HC1 requere C, 48,6; H, 6,8; N, 14,2%).

EXEMPLO 2

Endo-8-meti1-3-(2-quinoliloxi)-8-aza-biciclo/3.2.Vocatanona

Uma solução agitada de tropina (5,94 g, 42,1 mmol) em dimetil sulfóxido seco (40 ml) foi tratada com hidreto de sódio, 50% dispersão em óleo (2,3 g conteii do ca. 47,9 mmol de hidreto de sódio) sob azoto. Após 30 min a solução foi tratada com 2-cloroquinolina (6,88 g, 42,1 mmol) e após 3 h tratada com água (200 ml). A solução foi extraída com éter (3 χ 150 ml). Os extractos foram combinados e extraídos com 0,25 jN-HCl (200 ml). 0 extracto aquoso foi lavado com éter (200 ml), basificado com 10 N-NaOH, e extraído com acetato de etilo (2 χ 200 ml). Os extractos foram secos (sulfato de magnésio) e evaporado no vacuo para dar um sólido amarelo o qual foi triturado com éter (10 ml). 0 sólido foi convertido no sal de hidrocloreto com cloreto de hidrogénio etéreo e metanol. 0 sal foi recristalizado de acetato de etilometanol pa-16ra dar o composto do título como o dihidroc1oreto (4,1 g), p.f. 190-2002 (dec.).

Encontrado: C, 59,3; H, 6,7; N, 7,85. C₇H₂θN₂0.2HC1 requere C, 59,8; H, 6,5; N, 8,2%).

EXEMPLO 3

Endo-8-metil-3-(2-piraziniloxi)-8-azabiciclo/~3.2.l7octana composto acima foi preparado de tropina (9,09 g, 63,7 mmol), 2-c1oropirazina (7,33 g, 64,0 mmol), e hidreto de sódio, 50% dispersão em óleo (3,4 g) usando o método descrito no Exemplo 1.

sal dihidrocloreto foi isolado como cristais incolores (8,75 g), p.f. 244-246⁹ (dec.) (de metanol-acetato de etilo) (Encontrado: C, 47,1; H, 6,7; N, 13,7. C₁₂H_1?N₃0 2HC1. 3/4 H₂0 requere C, 47,2; H, 6,8; N, 13,8%).

EXEMPLO 4

Endo-3 - (6-c 1 orop iridazin-2-iloxí ) - 8-met i I-S-azabiciclo/B^.I,/octana

composto acima foi preparado pelo método descrito no Exemplo 1.

A reacção da tropina (6,0 g, 42,6 mmol), 3,6-dic1oropiridazina (12,7 g, 85,2 mmol), e hidreto de sódio, 50% dispersão em óleo (2,25 g) deu um sólido castanho o qual foi purificado por cromatografia (alumina; eter).

sal dihidrocloreto foi isolado como cristais incolores (0,8 g), p.f. 181-184⁹ (dec.) (de metanol-acetato de etilo) (Encontrado: C, 43,5; H, 5,6; N, 13,1. ^C12^H16^C1N3°· 2HC1. 1/4H₂0 requere C, 43,5; H, 5,6; N, 12,7%).

EXEMPLO 5

Endo-3-(6-cloropirazin-2-iloxi)-8-meti1 -8- azab ic icI o-/3,2,1/ octana composto foi preparado de 2,6-dic1oropirazina (6,49 g, 43,6 mmol), tropina (5,58 g, 39,6 mol) e hidreto de sódio, 50% dispersão em óleo (2,1 g) pelo método descrito no EXemplo 1.

produto foi convertido ao sal hidrocloreto e recrista1izado de metanol-acetato de etilo para dar o composto do titulo como hidrocloreto (3,77 g), p.f. 275-277⁹ (dec)

Encontrado: C, 49,7; H, 5,8; N,14,6.

-18^C12^H16^CIN3°- ^{HC1 rec}l^{uerido c}>⁴⁹>⁶; H,5,9; N,14,5%).

EXEMPLO 6

Endo-3 - (benzot i azol - 2-i 1 oxi) - 8-met i 1 -8-azabi c i c 1 o-/~3,2,1/ octana

Uma solução agitada de tropina (6,10 g, 43,3 mmol) em dimeti lsulf oxido seco (100 ml) foi tra^ tada com hidreto de sódio, 50% dispersão em óleo (2,3 g) sob azoto. Após 4 min. adicionou-se 2-clorobenzotiazol (6,2 ml,

47,7 mol) e, após 18 h, a mistura foi decantada em âgua (400 ml). 0 precipitado foi filtrado e recristalizado de acetato de etilo para dar 0 composto do titulo como cristais ama^ rei 0.

sal hidrocloreto foi isolado de acetato de etilo-metanol como cristais brancos (7,04 g) p.f. 225-227⁹ (dec.).

Encontrado: 0,58,2; H,6,2; N,9,0. CgN^OS.HC1 requere C,58,0; H,6,2; N,9,0%).

EXEMPLO 7

Endo-3-(i soqu inolin-1 -iloxi)-8-meti1-8-azabic iclο-/3,2,17 octana composto do titulo foi preparado por um processo analogo ao do descrito no Exemplo 1 no qual a reacção de 3 dias da tropina (5,5 g, 38,8 mmol), 1-clo roiso-qulnoloina (6,99 g, 42,7 mmol), e hidreto de sódio, 50% dispersão em óleo (2,05 g) deu um sólido castanho. Este foi purificado por passagem através de Florisil usando acetato de etilo como 0 eluente.

um e uma metade de sal hidroclo reto foi isolado como cristais incolores (7,5 g) p.f. 184-205⁹ (dec) (de metanol-acetato de etilo).

Encontrado: C,62,8; H,6,6; N,8,4. Ο,ρΕ^θΙ^Ο. 11/2 HC1 requere C,63,2; H,6,7; N,8,7%).

EXEMPLO 8

Endo-8-meti1-3-(isoquinolin-1 -i1oxi)-8-azablciclo/3,2, Ijoctana Ar-mono-N-oxido

Uma solução agitada de uma base livre do produto de exemplo 7 (1,38 g, 5,1 mmol) em diclorometano (50 ml) foi tratado com ãcido m-c1oroperbenzoico, 80-85% (2,88 g, ca 13,8 mmol). Após 24 h, a solução foi eva-20porada no vacuo e o resíduo purificado por cromatografia alumina; c1oroformio-metanol (20:1) para dar endo-8-meti1-3(isoquinolin-1-iloxi)-8-azabiciclo/3,2,1/octana di-N-oxido (0,73 g) como uma mistura de diastereisomeros (60:40).

Uma corente de dióxido de enxo fre passou através de uma solução de di-N-oxido em etanol (10 ml) a O⁹. A solução saturada foi aquecida à temperatura ambien te e evaporada in vacuo. Adiclonou-se etanol (10 ml) e a solução re-evaporada no vacuo. 0 residuo foi dissolvido em cloroformlo (20 ml) e a solução agitada sob carbonato de sódio e sulfato de magnésio por 30 min, filtrado, e evaporado no vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia para dar um sólido amarelo.

sal dihidrobrometo do produto foi preparado e recri stal izado de acetato de eti lo-metanol pa_ ra dar o composto do titulo como dihidrobrometo (0,408 g) p.f. 167 - 169- (dec).

(Encontrado: C,40,8; Η, 5,2 ; N, 5,5 . ^c j 7 H₂ qN₂0₂ 2HBr. 31^0 requer C, 40,8; H,5,6; N,5,6%).

EXEMPLO 9

Endo-3-(piridazin-3-iloxi )-8-metil-8-azabiciclo-/'3,2, l/octana

Uma solução de dihidrobrometo e£ do-3-(6-cloropiridazin-2-iloxi)-8-meti 1 -8-azabiciclo/”3,2, V octana (2,97 g, 7,3 mmol) em etanol (250 ml) foi tratada com

-2133% p/p amónia aquosa (50 ml), reduzida cim hidrogénio a 50 p.s.i. usando paladio a 10% em carvão (1,8 g) como catalizador filtrado, e evaporado no vácuo até secura. A resina foi tornado azeotropico no vacuo com tolueno (100 ml) e triturado com diclorometano (200 ml). Os triturados foram secos (MgSO^) e evaporados no vacuo para dar um sólido o qual foi recristalizado do acetato de etilo - etanol para dar cristais Incolores do produto (1,07 g).

sal monohidrobrometo do produto foi preparado como cristais incolores, p.f. 223-227⁹ (Encontrados: C, 47,6; H, 6,1; N, 13,8 ^C12^H17^N3°- ^HB1 requere C, 48,0; H, 6,0; N, 14,0%).

EXEMPLO 10

Eter 2-Quinol inll 3-qu 1 nuc 1 idiηi1 o

Hidreto de sódio, 80% dispersão em óleo (1,11 g) foi tratado com dlmetil sulfoxido (100 ml) com agitação e banho de gelo arrefecendo sob um mecanismo de ar borbulhante. Adicionou-se 3-Quinuclodinol (4,227 g, 33,6 mmol) após 15 min e adicionou-se 2-cloroquinolina (6,05 g, 37,0 mmol) após 45. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e após 6 dias decantada em ãgua (400 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 χ 200 ml). Os extractos foram combinados e extraídos com 0,4 -HC1 (250 ml). 0 extracto aquoso foi lavado com acetato de etilo (200 ml), basificado com 2^-Na0H, e extraído com cloroformio (3 χ 200 ml). Os extractos orgânicos foram secos (MgSO^) e evaporados no vacuo

-22para dar um sólido o qual foi recristalizado do metanol - acetato de etilo para obter o produto base livre (3,14 g).

sal dihidroc1oreto do produto foi preparado em metanol com cloreto de hidrogénio etereo como cristais Incolores.

(Encontrados: C, 51,55; H, 6,5; N, 7,2

C]6^Hi8^Ν2θ-2HC1. 2.51^0 requere C, 51,6; H, 6,8; N, 7,5%).

EXEMPLO 11

Endo-(fenantrin-6-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo/3.2.1_?octana composto do título foi preparado pelo processo dado no Exemplo 10 usando 6-c1orofenantrina (4,63 g, 21,7 mmol), tropina (2,78 g, 19,7 mmol), e hidreto de sódio, 80% dispersão em óleo (0,65 g, 21,7 mmol) em dimetil sulfóxido (100 ml). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia (alumina; eter). 0 sal dihidroc1oreto foi preparado com cloreto de hidrogénio etereo e metanol como cristais amarelo pálido (2,55 g), p.f. 215-235² (dec).

(Encontrado: C, 62,3; H, 6,45; N, 6,8

C21 ^H22^N2θHC1 3/4 i^O requere

C, 62,3; H, 6,35; N, 6,9%).

-23EXEMPLO 12

Endo-3-(benzoxazol-2-ilQxi)-8-metil-8-azabiciclo/3.2. Ijoctana

Uma solução agitada de tropina (3,02 g, 21,4 mmol) em tetrahidrofurano seco (40 ml) foi tratada gota a gota com 1 ,48M-buti11itio em hexano (14,5 ml) sob atmosfera de azoto. Apôs a ligeira exotermia ter baixado, adicionou-se gota a gota 2-clorobenzoxazol (2,5 ml, 21,9 mmol) para que a temperatura permanecesse abaixo de 30^Q. Após 1h, a solução foi evaporado no vacuo e o residuo tratado com cloroformio (150 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado no vacuo para dar um óleo amarelo. 0 óleo foi purificado por cromatografia (a 1umina;eter) para dar o produto como cristais incolores (4,00 g) p.f. 85-87^s.

(Encontrados: C, 69,5; H, 7,1; N, 10,9. ^ci5^Hiq^N2°2 ^red^uereC, 69,7; H, 7,0; N, 10,8%)

EXEMPLO 13

Endo-met il-3-(3-metil-5,6-ciclohexenopiridin-2-iloxi)-8-azabiciclo03.2. Voctana

Este composto foi preparado pelo processo dado no Exemplo 10 usando 2-bromo-3-meti1-5,6-ciclohexenopiridina (8,36 g, 37 mmol), tropina (4,75 g, 33,6 mmol), e hidreto de sódio, 80% dispersão em óleo (1,11 g, 37 mmol) em dimetil sulfoxido (100 ml). 0 produto bruto foi purificado por

-24cromatografia (alumina; di-iso-propi1 eter) para dar o produto como um sólido amarelo claro (0,97 g) p.f. 51-57⁹.

EXEMPLO 14

Ester etílico do ácido endo-2-(8-meti1-8-azabicic1q/3.2.1joctana-3-iloxi)-5,6-cicloheptenopiridina-3-carboxilico

Este composto foi preparado pelo processo dado no Exemplo 10 usando ester etílico do ácido 2-bromo-5,6-cicloheptenopiridina-3-carboxí1ico (9,93 g, 33,3 mmol), tropina (4,28 g, 30,3 mmol), e hidreto de sódio, 80% dispersão em óleo (1 g, 33,3 mmol) em dimetil sulfóxido (100 ml). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia (alumina; eter) para dar um óleo incolor. 0 sal monohidroc1oreto do produto foi preparado em metanol com cloreto de hidrogénio etéreo e recristalizado de propan-2-ol- para dar cristais bran cos (0,59 g), p.f. 234-239⁹ (dec).

Claims

Ρ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral

-X ^z \ (i) • V C β s

em que

X representa um grupo heteroarilo opcinalmente substituído contendo pelo menos um hetero-àtomo X seleccionado de um grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; -B representa um anel azabiciclico saturado compreendendo de 7 ou 11 átomos de carbono no anel e um átomo de azoto no anel, o qual é separado do átomo de 0 da ligação éter por 2 ou 3 átomos de carbono do anel e onde o átomo de azoto do anél não está na posição da cebeça da ponte, em que o N pode ser não substituído ou subs1 tituído por um grupo R é _g-alquilo, Cg_g-alquenilo, Cg_g-cicloalquilo, Cg_g-cic 1 oa 1 qui 1 -C₁ 2^-alcl^ui^^{0 Du ar}il- heteroaril-C _₂-a 1 qu i 1 o (onde o grupo arilo é um radical fenilo ou naftilo opcionalmente substituído por um qu mais grupos halogénio, C₁₄-alcoxi ou C.|_₄-alquilQ e o grupo heteroaril é um radical heteroarilo mono- ou biciclico contendo um ou dois hetero-átomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre); e a porção -0B é orto relativamente ao hetero-ãtomo X;

com a condição de que quancfo representa um radical quinuclidilo ou um radical tropanilo, é diferente do radical 2-piridilo substituído ou não substituído; ou de um N-óxido heteroaromático de composto no qual X é azoto; ou de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável do composto da fórmula I ou do N-óxido.

Caracterizado por

a) se condensar um composto de fórmula l

(VI ) ou um seu N-óxido, com um composto de fórmula

-B (VII) onde \/ e B são como definidos atrás e um de Z e Z é hidroxi e o outro é um grupo separável ou (b) se substituir ou remover um substituinte no grupo heteroarilo ou o anel azabiciclico de um composto de fórmula (I) para dar um outro composto de fórmula I ou (c) se oxidar um composto de fórmula (I) até ou seu N-óxido heteroaromático ou (d) se converter um composto de fór. mula (I) ou o seu N-óxido heteroaromático no seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável.
2-, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterização por compreender a condensação de um composto de fórmula (VI) em que Z é halogênio com um com posto de fórmula (VII) em que Z é hidroxi.
3-, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por, no produto ser 2-piridilo opcionalmente substituído por cloro, nitro,

C₁ ^-alquilo ou carboxamido; 2- ou 4-pírímidilo opcionalmente substituído por cloro, amino, C^-alcoxi; 2-pirazinilo opcionalmente substituído por halo ou ^-alquilo; 2-piridazini1 o opcionalmente substituído por halo ou C₁ ^-alcoxi; 2-quinolilo ou 1-isoquinolilo opcionalmente substituído por C₁_₄-alqui1 o ; 2-tienilo; 2-benzo(b) tienilo; 1H-indazo 1-3-i1 o opcionalmente substituído por nitro ou C- a 1 q u i 1 o ; 2-benzoxazol i 1 o ; 2-be£ zotiazolilo; ou 6-fenotriηi1 o.
4^â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por, no produto, B ser '\ ^/Ί í (II ) em que n é 2 dado para R¹ na ou 4 e R é hidrogénio ou tem o significado rei v i nd i cação 1, ( IV ) em que R tem o significado dado acima e m é 1,

2 ou 3 ou onde p é Ο, 1 ou 2.
5¹. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por B ter a fórmula (II) na 2 qual n é 2 e R é meti lo.
6*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser: endo-8-metil-3-(2-pirimidiloxi)-8-azabiciclo/’3.2.l
7octano ou endo-8-meti l-3-(2-quinolinoxi )-8-azabicicloZ3.2. octano ou endo-8-metil-3-(2-piraziniloxi)-8-azabicicloÃ3.2.l7octano ou endo-3-(6-c!oropirazin-2-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo/3.2.17 octano ou

I ί endo-3-(6-cloropirazin-2-iloxi )-8-meti 1 - 8 - a z a b i c i c 1 o /3.2.1.7 I octano ou j endo-3-(benzotiazol-2-iloxi)-8-metil-8-azabicicio/3.2.17octano ou endo-3-(isoquinolin-1-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo/3.2.17 Q.ctano QU

Ar-mono-N-óxido de endo-8-meti1-3-(isoquinolίη-1 -í1oxi)-8-azabiclclo/3.2.1/octano ou endo-3-(piridazín-3-iloxi)-8-met il-8-azabiciclo/3.2.l7octano ou éter 2-quinolini1-3-quinuciidini1ico ou endo-(fenantrin-6-íloxi)-8Ímetil-8-azabicícloZ3.2.l7octano ou

-30endo-3-(benzoxazol-2-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo/3.2.1_7octano ou endo-8-metil-3-(3-metil-5,6-ciclo-hexenopiridin-2-iloxi)-8-azabiciclo/3.2.17octano ou éster etílico do ãcido endo-2-(8-met i 1-8-azab i c i c 1 o/3.2. Ijoctano-3-i1oxi )-5,6-cic1o-heptenopiridina-3-carboxí1ico; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Ί-. - Processo para preparar uma composição farmacêutica caracterizada por compreender a associação de um composto de fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1, ou um N-óxido heteroaromático do composto do qual X é azoto ou um sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável do composto de formula (I) ou do N-óxido, com um ve_í_ culo farmacêuticamente aceitável.
8^?. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o ingrediente activo ser preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6.