HU203348B

HU203348B - Process for producing aza-bicyclo-octyl-ester derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU203348B
Application number: HU884077A
Authority: HU
Inventors: Ian Anthony Cliffe
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1987-08-04
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1991-07-29
Also published as: GB8818323D0; DK434488D0; IE61026B1; PT88177B; IE882375L; CA1307790C; KR970002635B1; KR890003753A; EP0306148A2; FI94250B; ES2061660T3; IL87329A; GB2208510B; DK434488A; AU2035988A; PT88177A; EP0306148A3; GB2208510A; JP2711272B2; DE3887039T2

Description

A találmány tárgya eljárás új aza-biciklo-oktil-éterek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a specifikus 5-hidroxitriptamin-receptorok (5-HT-receptorok) antagonistái.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű új éterek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.

Az (I) általános képletben az (a) általános képletű molekularész jelentése ötvagy hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált aromás heterociklusos csoport; kinolilcsoport;

benzotiazolil-csoport, benzoxazolil-csoport; hatvagy héttagú, telített karbociklusos csoporttal kondenzált piridilcsoport, amely az aromás gyűrűben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal van helyettesítve; vagy fenantridinil-csoport;

B jelentése 8-aza-biciklo[3,2,l]oktil-, vagy 1vagy 2-aza-biciklo[2,2,2]oktil-csoport, amely csoportban ha a gyűrű nitrogénatomja nem hídfő-helyzetben van, a nitrogténatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és az

-OB általános képletű molekularész az X heteroatomhoz képest orto-helyzetben van.

Azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az (a) általános képletű molekularész adott esetben szubsztituált 2-piridil-csoportot, és B kinuklidil- vagy tropanil-csoportot jelent, általánosságban, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az (a) általános képletű molekularész 6klór-pirid-2-il-csoportot, és B tropan-3-il- vagy kinuklidil-csoportot jelent, példaszerűen vannak ismertetve a 2 152 048 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A fenti vegyületek analgetikus hatását is ismertették. A fenti irodalmi helyen azonban nem említették e vegyületek 5-HT₃-antagonista aktivitását.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az (a) általános képletű molekularész izokinolin-csoportot jelent, a 2 604 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A fenti ismert vegyületek nem tartoznak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körébe.

Az (a) általános képletű csoport például 5-tagú, két nitrogén-heteroatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrűből - például pirazolból, imidazolból - származhat, vág 5-tagú, 1,3-helyzetben két heteroatomot tartalmazó gyűrűből, amely egy benzolgyűrűvel van fuzionálva - például benzotiazol, benzoxazol -; 6-tagú, egy nitrogén-heteroatomot tartalmazó gyűrűből, amely 1 vagy 2 benzolgyűrűvel vagy 6- vagy 7-tagú, telített karbociklusos gyűrűvel van fuzionálva - például kinolin, fenantridin, 5,6-ciklohepteno-piridin, 5,6ciklohexeno-piridin vagy 6-tagú, két heteroatomot tartalmazó gyűrűből - például piridazin, pirazin, pirimidin. A fenti heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, például 1-4 szénatomos alkil2 csoporttal, halogénatommal (előnyösen fluor- vagy klóratonunal), trifluor-metil-csoporttal, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal.

Az (a) általános képletű csoport előnyösen adott esetben klóratommal szubsztituált 2- vagy 4-pirimidilcsoportot; adott esetben halogénatommal szubsztituált 2-pirazinil-csoportot; adott esetben halogénatommal szubsztituált 2-piridazinil-csoportot; 2-kinolil-csoportot; 2-benzoxazolil-csoportot; 2-benzotiazolil-csoportot; és 6-fenantridinil-csoportot jelenthet.

Különösen előnyösek az adott esetben szubsztituált piridazinok, és a fent említett biciklusos csoportok.

A B jelentésére megadott telített aza-biciklusos csoport például egy (a) (Π) általános képletű csoport, ahol

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (b) (ΠΙ) képletű csoport, (C) (IV) általános képletű csoport, ahol R² jelentése a fent megadott lehet.

B jelentése előnyösen (H) általános képletű csoport, különösen olyan (II) általános képletű csoport, amelyben R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. Az a (Π) általános képletű csoport, amelyben R² jelentése metilcsoport, tropan-3-il-csoport néven ismert.

A 011) képletű csoport ismert neve kinuklidil-csoport.

A (TV) általános képletű csoportban R² jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport.

A (II)-0V) képletű csoportok legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző sztereóizomerek formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek racemátok vagy optikailag aktív izomerek formájában létezhetnek. A (II)-(IV) képletű csoportok ezenkívül két különböző konfigurációban, mégpedig endo-konfigurációban - például a tropinban - vagy exo-konfigurációban - például a pszeudotropinban - fordulhatnak elő. Az endo-konfiguráció az előnyös.

Az 0) általános képletű vegyületekben alkilcsoport alatt előnyösen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot értünk.

Az (I) általános képletű vegyületeket ismert, éterek előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatjuk elő, például oly módon, hogy egy (VT) általános képletű vegyületet egy (VB) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a fenti képletekben az (a) általános képletű csoport és B jelentése a fent megadott, és

Z és Z¹ közül az egyik hidroxil-csoportot, a másik távozó csoportot, például halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportot (például metil-szulfonil-oxi-csoportot), vagy arilszulfonil-oxi-csoportot jelent, ahol az erilcsoport például adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot (például p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot) jelent.

HU 203 348 A

Előnyösen Z jelentése távozó csoport, különösen halogénatom, és Z¹ jelentése hidroxil-csoport.

A kondenzációs reakciót kondenzálószer, különösen bázikus kondenzálószer - például alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxid vagy -karbonát, kálium- vagy nátrium-hidrid, fenil- vagy alkil-lítium (például butillítium), alkálifém-amid (például lítium-diizopropilamid) vagy egy szerves bázis, például egy tercier amin, piridin vagy piperidin - jelenlétében játszhatjuk le. A kondenzálást szerves oldószerben végezhetjük. Először az alkohol anionját állíthatjuk elő, oly módon, hogy az alkoholt egy erős bázissal reagáltatjuk, majd az aniont a távozó csoportot tartalmazó másik reaktánssal reagáltatjuk.

Az (I) általános képletü vegyületben lévő heteroaromás gyűrűben lévő klóratomot katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatjuk.

A (VI) és (VH) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy az analóg vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal előállíthatók.

Ha a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sójuk formájában állítjuk elő, a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a savaddíciós só oldatát meglúgosítjuk. Ezzel szemben, ha a találmány szerinti eljárás termékeként szabad bázis formában kapjuk az (Ί) általános képletű vegyületet, azt savaddíciós sóvá, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy a szabad bázist egy megfelelő szerves oldószerben oldjuk, és az oldatot savval kezeljük, a szabad bázisok savaddíciós sóvá alakítására szokásosan használt eljárásokkal.

A savaddíciós sók például szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, így kénsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metán-szulfonsawal, és p-toluol-szulfonsavval képzett sók lehetnek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitással rendelkeznek. Különösen a specifikus 5-hidroxi-triptamin-receptorokat (5-HT-receptorokat) antagonizálják melegvérű állatokban. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ő-HTj-antagonista aktivitással rendelkeznek, és így olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyekben az 5-HTj-receptorok antagonizálása kívánatos. Az 5-HT3-antagonistákat idegsejti 5-hidroxi-triptamin-receptorok antagonistáinak, és szerotonin (5hidroxi-triptamin) M-receptor antagonistáknak is nevezik. Az ilyen hatású vegyületek ismert módon többek között migrén, hányás, szorongás, gyomor-bélrendszeri rendellenességek kezelésére és anti-pszichotikumként használhatók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek

5-HT3-receptor antagonista hatását patkányokból izolált bolygóidegben vizsgáljuk, befond SJ. és Tyers M.B. [Brit. J. Pharmacol. 90, 229-238 (1987)] módszere szerint. A fenti módszer az 5-HT azon képességén alapul, hogy a nyaki bolygóidegben indukálja a neuronok depolarizációját, az 5-HT3-ieceptorokra kifejtett közvetlen hatás által. Meghatározzuk az 5-HTindukálta depolarizáció koncentráció-hatásgörbét, és az izolált ideget tartalmazó fürdőhöz hozzáadjuk a vizsgálandó antagonista vegyületet, majd megismételjük az 5-HT-koncentráció-hatásgörbe felvételét. Az antagonista hatás erősségét az 5-HT-koncentráció arányok alapján számítjuk ki, és látszólagos pK_B-értékként fejezzük ki, ahol pK_B az antagonista disszociációs állandóját jelenti.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy képviselőjének, az endo-8-metil-3-(2-kinolil-oxi)-8-aza-bicíklo[3,2,l]oktánnak pK_B értéke a fenti vizsgálat szerint 12A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek

5- HTs-antagonista hatását nyúlból izolált jobb-pitvar preparátumon is vizsgáljuk Fozard J.R. [NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 326, 36-44 (1984)] módszere szerint. A fenti módszer az 5-HT azon képességén alapul, hogy képes a szívben lévő szimpatikus idegvégződéseken lévő receptorokat stimulálni, amelynek eredményeként noradrenalin szabadul fel, ami viszont növeli a szívverés spontán ütemét. Az antagonista hatás erősségét az előbbi vizsgálati módszerhez hasonlóan látszólagos pK_B-értékként fejezzük ki.

A fenti eljárás szerint az endo-8-metil-3-(2-kinoliloxi)-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán pK értéke 8,6.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általá- > nos képletű vegyületek, és gyógyászatifog elfogadható: savaddíciós sóik emlősökben 5-HT3-receptor-antago^ (listaként használhatók. *-’

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények ennek megfelelően hatóanyagként egye(I) általános képletű vegyületet, vagy egy gyógyásza-.tifog elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, gyógyászatifog elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve.

Hordozóanyagként bármely, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyag megfelel. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben általában szilárd vagy folyékony hordozóanyagot, vagy ezek keverékét használjuk.

A szilárd formájú gyógyászati készítmények például porok, tabletták, granulák, kapszulák - például kemény vagy lágy zsefotinkapszulák -, kúpok és peszszáriumok lehetnek. A szilárd hordozóanyag például egy vagy olyan anyag lehet, amely egyben ízesítőanyagként, síkosítóanyagként, oldhatóságot fokozó anyagként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatóanyagként, kompressziós segédanyagként vagy tablettaszétesést elősegítő anyagként is szolgál; vagy a hordozóanyag kapszulaként is szolgálhat, a porkészítményekben a hordozóanyag egy finoman eloszlatott szilárd anyag, amely a finoman eloszlatott hatóanyaggal keveréket képez. A tablettákban a hatóanyagot megfelelő kompressziós tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal elegyítjük, megfelelő arányban, és a keveréket a kívánt alakra és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 99 tömeg% hatóanyagot is tartalmazhatnak, például 0,03-99 tömeg%, előnyösen 1-80 tömeg% a hatóanyag-tartal3

HU 203 348 A műk. A szilárd hordozóanyag például kalcium-foszfát, megnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátriumkarboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viasz és ioncserélő gyanta lehet.

Gyógyászati készítmény alatt értendő az olyan készítmény is, amelyben a hatóanyag egy kapszulázóanyaggal, mint hordozóanyaggal kapszulát alkot, és ebben a hatóanyagot - más hordozóanyagokkal vagy azok nélkül - körülveszi a hordozóanyag. Az ostyás készítmények előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik.

A cseppfolyós készítmények például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatti készítmények lehetnek. A hatóanyagot például oldhatjuk, vagy szuszpendálhatjuk a gyógyászatilag elfogadható cseppfolyós hordozóanyagban, amely például víz, szerves oldószer, vagy ezek elegye, vagy gyógyászatilag elfogadható olaj vagy zsír lehet. A cseppfolyós hordozóanyagok más, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat is tartalmazhatnak, például szolubilizálószereket, emulgeátorokat, puffereket, konzerválószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőanyagokat, színezékeket, viszkozitást szabályozó anyagokat, stabilizálószereket, ozmózis nyomást szabályozó szereket. Orálisan vagy parenterálisan adagolható készítményekben cseppfolyós hordozóanyagként például vizet (amely segédanyagokat, például cellulóz-származékokat előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmazhat), alkoholokat (többek között egyértékű alkoholokat vagy többértékű alkoholokat, például glicerint vagy glikolokat), vagy azok származékait, és olajokat (például frakcionált kókuszdió-olajat vagy földimogyoró-olajat) használhatunk. Parenterális alkalmazás esetén a hordozóanyag olajsav-észter - például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát - is lehet A steril cseppfolyós készítményekben steril cseppfolyós hordozóanyagokat használunk parenterális alkalmazás céljára.

A steril oldat vagy szuszpenzió formájában lévő gyógyászati készítményeket például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció formájában adagolhatjuk. A steril oldatokat intravénásán is alkalmazhatjuk. Ha a hatóanyag orálisan hat, orálisan is adagolható, cseppfolyós vagy szilárd gyógyászati készítmény formájában.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket nazálisán is adagolhatjuk. A nazálisán adagolható gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot cseppfolyós hordozóanyagban tartalmazzák; a fenti készítményeket például spray, vagy cseppek formájában adagolhatjuk. A cseppfolyós hordozóanyag például víz lehet, amely a kívánt izotónia vagy viszkozitás biztosítására további komponenseket is tartalmazhat A készítmény más segédanyagokat is tartalmazhat, például konzerválószereket, felületaktív anyagokat, és egyéb hasonló segédanyagokat. A készítményt olyan adagolóedénybe szerelhetjük ki, amely lehetővé teszi annak csepp vagy spray formájában történő adagolását Aeroszolos palack kiszerelés esetén a készítmény egy hajtóanyagot is tartalmaz.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formában vannak, például tabletta vagy kapszula formájában. A fenti formában a készítmény megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózisokra van osztva; az egységdózis formák csomagolt készítmények, például csomagolt porok, csövek, ampullák, előretöltött fecskendők, vagy folyadékot tartalmazó zacskók lehetnek. Az egységdózis forma lehet például egy tabletta vagy kapszula, vagy a fenti formájú készítmény, csomagolt formában. A hatóanyag mennyisége az egységdózisban 0,05 vagy ennél kevesebb, és 750 vagy ennél több mg között változhat, az adott hatóanyag aktivitásától, és az egyedi szükségletektől függően.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

1. Példa

Endo-8-Metil-3-(2-pirimidil-oxi)-8-aza-biciklo [3,2,l]oktán és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása g (42,5 mmól) tropin 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatét nitrogén atmoszférában 2,3 g, kb. 47,9 mmól nátrium-hidridet tartalmazó 50 %-os olajos nátrium-hidrid- diszperzióval kezeljük. 30 perc múlva 5,2 g (45,4 mmól) 2-klór-pirimidint, majd 3 óra elteltével 200 ml vizet adunk az oldathoz, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 200 ml 0,25 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.

A kapott sárga folyadékot éteres hidrogén-kloriddal metanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót etilacetát és metanol elegyébő átkristélyosítjuk.

3,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 205-207 ’C (bomlás közben).

Elemanalízis eredmények a C12H17N3O2HCI öszszegképlet alapján:

számított: C-48,6 %, H-6,8 %, N-14,2 %; talált: C-48,5 %, H-6,7 %, N-14,1 %.

2. Példa

Endo-8-Metil-3-(2-kinolil-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,l] oktán és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása 5,94 g (42,1 mmól) tropin 40 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatát nitrogén atmoszférában 2,3 g, kb. 47,9 mmól nátrium-hidridet tartalmazó 50 %os olajos nátrium-hidrid- diszperzióval kezeljük. Az oldatot 30 perc múlva 6,88 g (42,1 mmól) 2-klór-kinolinnal kezeljük, és 3 óra múlva hozzáadunk 200 ml vizet. Az oldatot háromszor 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 200 ml 0,25 n hidrogén-klorid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 200 ml dietil-éterrel mossuk, 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

HU 203 348 A

A kapott sárga folyadékot éteres hidrogén-kloiiddal metanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

4,1 g cím szerinti vegyűletet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 190-200 ’C 5 (bomlás közben).

Elemanalízis eredmények a C17H20N2O2HCI öszszegképlet alapján:

számított C-59,8 %, H«4>,5 %, N—8,2 %;

talált C-59,3 %, H-6,7 %, N-7,85 %. 10

3. Példa

Endo-8-Metil-3-(2-pirazinil-oxi)-8-aza-biciklo [3,2,l]oktán és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása

9,09 g (63,7 mmól) tropinból, 7,33 g (64,0 mmól) 15 2-klór-pirazinból és 3,4 g nátrium-hidrid 50 %-os olajos diszperziójából az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyűletet.

A di(hidrogén-klorid)-sót színtelen kristályok formájában izoláljuk. 20

8,75 g cím szerinti vegyűletet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 244-246 ‘C (bomlás közben), metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva.

Elemanalizis eredmények a 25

CijHi7N3O«2HCl»0,75H2O összegképlet alapján:

számított C—47,2 %, H-6,8 %, N-13,8 %; talált C-47,1 %, H-6,7 %, N-13,7 %.

4. Példa 30

Endo-3-(6-Klór-piridazin-2-il-oxi)-8-metil-8-azabiciklo[3,2,lJoktán-difhidrogén-klorid) előállítása

A cím szerinti vegyűletet az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.

6,8 g (42,6 mmól) tropint, 12,7 g (85,2 mmól) 3,6- 35 diklór-piridazint és 2,25 g nátrium-hidrid 50 %-os olajos diszperzióját reagáltatva barna, szilárd anyagot kapunk, amelyet alumínium-oxidon kromatografálva tisztítunk, az eluálást dietil-éterrel végezzük.

A cím szerinti vegyűletet di(hidrogén-klorid)-só fór- 40 májában izoláljuk, színtelen kristályos anyagként.

0,8 g cím szerinti vegyűletet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 181-184 ’C (bomlás közben), metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva. 45

Elemanalízis eredmények a Ci2Hi6ClN3<>2HCl»0,25HiO összegképlet alapján:

számított C-43,5 %, H-5,6 %, N-12,7 %; talált: C-43,5 %, H-5,6 %, N-13,1 %.

5. Példa

Endo-3-(6-Klór-pirazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán-hidrogén-klorid előállítása

6,49 g (43,6 mmól) 2,6-diklór-pirazint, 5,58 g (39,6 mmól) tropint és 2,1 g nátrium-hidrid 50 %os olajos diszperizóját az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

A cím szerinti vegyűletet hidrogén-klorid-só formájában izoláljuk, és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk.

3,77 g dm szerinti vegyűletet kapunk, hidrogénklorid-só formájában, olvadáspontja 275-277 'C (bomlás közben).

Elemanalízis eredmények a C12H16CIN3OHCI összegképlet alapján:

számított C-49,6 %, H-5,9 %, N-145 %: talált C-49,7 %, H-5,8 %, N-14,6 %.

6. Példa

Endo-3-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán és hidrogén-klorid-sőja előállítása

6.10 g (43,3 mmól) tropin 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült, kevert oldatához nitrogén atmoszférában 2,3 g nátrium-hidrid 50 %-os olajos diszperzióját adjuk. 40 perc múlva hozzáadunk 62 ml (47,7 mmól) 2-klór-benzo-tiazolt, és 18 óra elteltével az elegyet 400 ml vízbe önjük. A csapadékot leszúrjak, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.

A hidrogén-klorid-sót etil-acetát és metanol elegyéből izoláljuk, fehér, kristályos anyagként.

7,04 g cím szerinti vegyűletet kapunk, hidrogénkloridja formájában, olvadáspontja 225-227 ’C (bomlás közben).

Elemanalízis eredmények a CnHie^OS'HCl öszszegképlet alapján:

számított* C-58,0 %, H-6,2 %, N-9,0 %; talált: C-58,2 %, H-6,2 %, N-9,0 %.

7. Példa τ

Endo-3-(Piridazin-3-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3

2,l]oktán és hidrogén-bromid-sója előállítása

2,97 g (7,3 mmól) endo-3-(6-klór-piridazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,lJoktán-di(hidrogén-bromid) 250 ml etanollal készült oldatát 50 ml 33 tömeg%-os vizes ammóniaoldattal kezeljük, 1,8 g 10 % fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor felett 3,4540⁵ Pa nyomáson hidrogénnek redukáljuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban 100 ml toluollal azeotróposan desztilláljuk, és 200 ml diklór-etánnal eldörzsöljük. Az eldörzsölt anyagot megnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk.

1,07 g cím szerinti vegyűletet kapunk, színtelen kristályok formájában. *

A terméket mono(hidrogén-bromid)-sóvá aláritjuk, színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 223-227 ’C.

Elemanalízis eredmények a CuHnNsOHBr összegképlet alapján:

számított* C-48,0 %, H-6,0 %, N-14,0 %; talált C-47,6 %, H-6,1 %, N-13,8 %.

8. Példa

2-Kinolinil-2-kinuklidinil-éter és difhidrogén-klorid)-sója előállítása

1.11 g nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját keverés közben, jeges vizes fürdőn hűtve, libelfás le5

HU 203 348 A vegőelzáró alatt 100 ml dimetil-szulfoxiddal kezeljük. 15 perc múlva hozzáadunk 4,227 g (33,6 mmól) 3-kinuklidinolt és 45 perc múlva 6,05 g (37 mmól) 2-klórkinolint. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 6 nap múlva 400 ml vízbe öntjük. Az elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és 250 ml 0,4 n hidrogénklorid-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 200 ml etil-acetáttal mossuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szátítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk.

A cím szerinti vegyület di(hidrogén-klorid)-sóját metanolban állítjuk elő, éteres hidrogén-kloriddal, színtelen kristályok formájában. Olvadáspontja: 164— 167 ’C.

Elemanalízis eredmények a Ci6Hi8N2O»2HCl»2,5H2O összegképlet alapján:

számított: C-51,6 %, H-6,8 %, N-7,5 %; talált: C-51,55 %, H-6,6 %, N-7,2 %.

9. Példa

Endo-(Fenantrin-6-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [3,2,1 ]oktán-di( hidrogén-klorid) előállítása

A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 4,63 g (21,7 mmól) 6-klór-fenantrint, 2,78 g (19,7 mmól) tropint és 0,65 g (21,7 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját használva, 100 ml dimetil-szulfoxidban. A nyersterméket alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást dietii-éterrel végezzük. A di(hidrogén-klorid)sót metanolban állítjuk elő, éteres hidrogén-kloridot használva.

2,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, di(hidrogénklorid)-sója formájában, olvadáspontja 215-235 ’C (bomlás közben).

Elemanalízis eredmények a C2iH22N2O»2HCl«0,75H2O összegképlet alapján:

számított C-62,3 %, H-6,35 %, N-6,9 %; talált: C-62,3 %, H-6,45 %, N-6,8 %.

10. Példa

Endo-3-(Benzoxazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [3(2,1 Joktán előállítása

3,02 g (21,4 mmól) tropin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához nitrogén atmoszférában cseppenként 143 ml 1,48 mól/1 koncentrációjú hexános butil-lítium-oldatot adunk. Az enyhén exoterm reakció lezajlása után az elegyhez cseppenként 2,5 ml (21,9 mmól) 2-klór-benzoxazolt adunk, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 30 *C alatt maradjon. 1 óra elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml kloroformmal kezeljük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást dietii-éterrel végezzük.

4,00 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 85-87 ’C.

Elemanalízis eredmények a CuHigNjOí összegképlet alapján:

számított: C-69,7 %, H-7,0 %, N-10,8 %; talált: C-69,5 %, H-7,1 %, N-10,9 %.

11. Példa

Endo-8-Metil-3-(3-metil-5,6-ciklohexeno-piridin-2-il-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,1 Joktán előállítása A cím szerinti vegyületet 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 8,36 g (37 mmól) 2-bróm-3-metil5,6-ciklohexeno-piridint, 4,75 g (33,6 mmól) tropint, és 1,11 g (37 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját használva, 100 ml dimetil-szul- foxidban. A nyers terméket alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást diizopropil-éterrel végezzük.

0,97 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 51-57 ’C.

72. Példa

Endo-2-( 8-Metil-8-aza-biciklo[3,2,l Joktán-3-il-oxi)-5,6-ciklohepteno-piridin-3-karbonsav-etil-észter és hidrogén-klorid- sója előállítása A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 9,93 g (33,3 mmól) 2-bróm-5,6ciklohepteno-piridin-3-karbonsav-etil-észtert, 4,28 g (30,3 mmól) tropint és 1 g (33,3 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját használva, 100 ml dimetilszulfoxidban. A nyersterméket alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást dietii-éterrel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

A vegyületet metanolban, éteres hidrogén-kloriddal mono(hidrogén-klorid)-sóvá alakítjuk, és propán-2-olból átkristályositjuk.

039 g cím szerinti vegyületet kapunk, mono(hidrogén-klorid)-só formájában, olvadáspontja 234-239 ’C (bomlás közben).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű aza-biciklo-éterszármazékok - a képletben az (a) általános képletű molekularész jelentése öt- vagy hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált aromás heterociklusos csoport; kinolilcsoport;

benzotiazolil-csoport, benzoxazolil-csoport; hatvagy héttagú, telített karbociklusos csoporttal kondenzált piridilcsoport, amely az aromás gyűrűben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal van helyettesítve; vagy fenantridinil-csoport;

B jelentése 8-aza-biciklo[3,2,l]oktil-, 1- vagy 2-azabiciklo[2,2,2]oktil-csoport, amely csoportban ha a gyűrű nitrogénatomja nem hídfő-helyzetben van, a nitrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva;

és az

-6HU $03 348 A

-OB általános képletű molekularész az X heteroatomhoz képest orto-helyzetben van és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VU) általános képletű vegyü- 5 lettel - a képletekben az (a) általános képletű csoport és B jelentése a tárgyi körben megadott, és

ZésZ¹ közül az egyik hidroxil-csoportot, a másik távozó csoportot jelent - 10 kondenzálunk, és kívánt esetben (i) egy kapott (I) általános képletű vegyületből, amelynek képletében az (a) általános képletű csoport halogénatommal szubsztituált öt- vagy hattagú, két 15 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, a halogénatomot eltávolítjuk, vagy (ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet 20 gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az 25 (a) általános képletű csoport 5- vagy 6-tagú, két nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportot jelent, amely adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal van szubsztituálva, vagy kinolilcsoport, és 30

B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.) 35
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

Z jelentése halogénatom, egy (VII) általános képletű vegyülettel - amelynek 40 képletében

Z¹ jelentése hidroxil-csoport kondenzálunk.

(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 45 képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az (a) általános képletű molekulaiész jelentése 2-pirimidil-csoport;

adott esetben halogénatommal szubsztituált 50 2-pirazinil-csoport;

adott esetben halogénatommal szubsztituált 2-piridazinil-csoport;

2-kinolil-csoport;

2-benzoxazolil-csoport; 2-benzotiazolil-cso- 55 port vagy 6-fenantridinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése (Π) általános képletű csoport, ahol

R² jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás endo-8-metil-3-(2-pirimidil-oxi)-8-aza-biciklo [3,2,l]oktán, vagy endo-8-metil-3-(2-kinolil-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,l] oktán, vagy endo-8-metil-3-(2-pirazinil-oxi)-8-aza-biciklo [3.2.1] oktán, vagy endo-3-(6-klór-piridazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán, vagy endo-3-(6-klór-pirazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán, vagy endo-3-(piridazin-3-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [32.1] oktán, vagy

2-kinolinil-3-kinuklidinil-éter, vagy endo-(fenantridin-6-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [3.2.1] oktán, vagy endo-3-(benzoxazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo * [3.2.1] oktán, vagy endo-8-metil-3-(3-metil-5,6-ciklohexeno-piridin-2-^K;-il-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán, vagy - ^- endo-2-(8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán-3-il-oxi)-5,6-ciklohepteno-piridin-3-karbonsav-etil-észter, vagy' gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás endo-3-(benzotiazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [32.1] oktán vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1988. 05. 20.)
8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben az (a) általános képletű molekularész és B jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)