PT87933B - Processo para a preparacao de di-hidrato de azitromicina - Google Patents
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Description
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 87 933
REQUERENTE: PFIZER INC., norte-americana, com sede em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América do Norte.
EPÍGRAFE:
PROCESSO PARA A DE AZITROMICINA
PREPARAÇÃO
II
DE DI-HIDRATO
INVENTORES:
John Meldrum Allen Douglas e Michael Nepveux Kevin.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América do Norte em 09 de Julho de 1987, sob o n% PCT/US87/01612.
INPI. MOD. 113 RF 10702
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um di-hidrato, não higro_s cópico, de azitromicina (9-desoxo-9a-aza-9a-meti 1-9a-homoer i_ tromicina).
processo consiste em se proceder a cristalização de azitromicina a partir de uma mistura de tetra-hidrofurano e de um hidrocarboneto (C^-C?) alifático, na presença de, pelo menos, 2 equivalentes molares de âgua.
PFIZER INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DI-HIDRATO DE AZITROMICINA
-20 presente invento é dirigido para uma nova forma valiosa de azitromicina (9-desoxo-9a-aza-9a-meti l-9a-homoerifromicina A), viz., uma sua forma de dihidrato não-higroscópico.
A azitromicina é o U.S.A.N. (nome genérico) para 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, um composto antibacteriano de largo espectro derivado da eritromicina A. A azitromicina foi, independentemente descoberta por Brighy, Patente dos Estados Unidos 4.474.768 e Kobrehel et al., Patente dos Estados Unidos 4.517.359. 0 nome N-metil-11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina A foi empregue nestas patentes. O nome mais sistemático presente é baseado na expansão do anel e na nomenclatura de substituição do IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, 1979, pp.68-70, 459, 500-503.
Conforme foi previamente cristalizada a partir do etanol e água (por exemplo, Exemplo 3 da Patente dos Estados Unidos 4.474.768), a azitromicina foi obtida sob a forma de um monohidratò higroscópico (para pormenores, ver Preparação 1 a seguir). Por causa da sua natureza higroscópica, é mais difícil preparar e manter este produto de monohidrato anterior, numa forma tendo um flor de água constante e reproduzível. E particularmente difícil de manejar durante a formulação, uma vez que a níveis de humidade de relativos mais clovados, os quais são, em geral, requeridos para evitar problemas electrostáticos (por exemplo, taxas de fluxo, poeiras com potencial para explosão) o monohidrato recupera facilmente quantidades variadas de água, dependendo a quantidade do tempo de exposição e do valor preciso da humidade relativa (ver Preparação 1 que se segue). Tais problemas têm sido ultrapassados pelo presente invento de um dihldrato estável, o qual é essencialmente não-higroscópico son condições de humidade relativa tendentes à formulação de azitromicina.
-30 presente invento está dirigido para uma nova forma valiosa de azitromicina, viz. , um dihidra to não-higroscópico, cristalino, preparado por cristalização de tetrahidrofurano e de um (C5-C?)hidrôcarbono alifático na presença de pelo menos, dois molares equivalentes de água.
A azitromicina tem a fórmula
OCH3
E derivada da eritromicina A sem envolvimento de centros assimétricos e, por isso, tem estereo química em cada um destes centros (*), a qual é idêntica à da eritromicina A. Designada sistemáticamente como um derivado da eritromicina A, o composto é chamado a 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. A azitromicina, incluindo o dihidrato presente, possui uma actividade antibacteriana de espectro largo, útil no tratamento de infecções bacterianas sus ceptíveis em mamíferos, incluindo o homem.
'A expressão (C5-C7 )hidrocarboneto alifático refere-se a solvente de hidrocarbonetos de pontos
de ebulição mais baixos, frequentemente, misturas com variações particulares do ponto de ebulição, tais como aqueles em geral referidas como pentano, hexano, hexanos, etc., mas as quais também podem ser substancialmente puras, por exemplo, n-hexano, cielohexano ou metilcic1ohexano. Um solven te de hidrocarboneto preferido é o chamado hexano que tem um ponto de ebulição que varia atê perto do do n-hexano puro.
O presente invento é facilmente lavado a cabo. A azitromicina preparada de acordo com Bright ou Kobrehel et al. (Citado anteriormente) na forma amorfa, ou como o monohidrato (o qual pode conter, por causa da sua higroscopicidade, mais do que um molar equivalente de água) é dissolvida em tetrahidrofurano. Desde que as temperaturas exigidas para as fases iniciais do presente processo não sejam críticas, são, em geral, empregues temperaturas ambientes, evitando o custo do aquecimento e arrefecimento. Além disso, para maximizar o rendimento e minimizar os custos do solvente, trabalho e equipamento, o volume do tetrahidrofurano é mantido quase no mínimo, por exemplo, 2 litros de solvente por quilograma de substacto. Quaisquer impurezas insolúveis que podem estar presentes nesta fase são facilmente removidas por métodos convencionais de filtração. Se for necessário, a mistura pode ser descolorada com carbono activado. Se for desejado, a mistura altamente concentrada pode ser diluída com uma porção de (C^-C?)-hidrocarboneto antes da filtração, de modo a facilitar o seu manejamento. Se o teor da água da parte que começa for muito maior que um molar equivalente, por exemplo, aproximadamente dos 2 molares equivalentes, é preferível secar a mistura durante um período curto de tempo sobre um agente de secagem, tal como, MgSO^, particularmente se o solvente de hidrocarboneto foi para ser adicionado antes da filtração. Para se obter o dihidrato cristalino, a água é adicionada à solução clara resultante, numa quantidade suficiente para levar o teor de água total atê um nível correspondente de, pelo menos, dois equivalentes molares, em geral, não excedendo um nivel de cerca de equivalentes 3-4 molares. 0 nível de água
presente no sistema é facilmente controlado pela titulação normalizada de Karl Fischer. A adição de água é seguida por uma adição do solvente de hidrocarboneto (ou de mais solvente de hidrocarboneto, se a mistura foi previamente diluída antes da filtração) conduzindo à cristalização do produto dihidrato desejado. Esta fase do processo pode ser levada a cabo à temperatura ambiente (por exemplo, 17-30eC), mas para facilitar a cristalização inicial, é, de preferência, levada a cabo a uma temperatura ligeiramente elevada (por exemplo, 30-40aC).
O volume total do solvente de hidrocarboneto empregue é, em geral, pelo menos cerca de quatro vezes em volume do do tetrahidrofurano. São satisfatórios volumes mais elevados de hidrocarboneto mas, em geral, são evitados pelo interesse de minimizar o custo. Quando a cristalização estiver completa, o produto é recuperado por filtração, normalmente depois de um período de granulação (por exemplo, 3-24 horas) à temperatura ambiente. 0 produto é normalmente seco no vácuo de solventes orgânicos (a 20-40aC, convenientemente à temperatura ambiente). Para evitar a perda de água de hidratação, os voláteis e o teor de água são, em geral, controlados durante a secagem, de tal modo que o nível de tetrahidrofurano e de hidrocarboneto vá ficar abaixo de 25% e o teor de água vá ser dentro de 0,3% de teoria (4,6%).
dihidrato de azitromicina é formulado e administrado no tratamento de infecções bacterianas susceptiveis no homem, de acordo com os métodos e nas quantidades previamente pormenorizados por Bright, Patente dos Estados Unidos 4.474.768, citada anteriormente e incorporada aqui por referência.
presente invento é ilustrado pelos exemplo que se seguem. Contudo, como se deve compreender,, o invento não está limitado aos pormenores específicos destes exemplos.
EXEMPLO 1
Dihidrato de azitromicina não-higrosc6pico
Método A
O monohidrato higroscópico da Preparação 1 (100 g; teor de água: 3,1%), tetrahidrofurano (220 ml) e terra diatomácea (5 g) foi combinado num frasco de 500 ml de Erlenmyer, agitado duranto 30 minutos e foi filtrado com 20 ml de solução de lavagem de tetrahidrofurano. 0 filtrado combinado e a solução de lavagem foram transferidos para um frasco de 3 litros de fundo redondo. A solução foi agitada vigorosamente e foi adicionado F^O (2,0 ml). Depois de 5 minutos, foi adcionado hexano (1800 ml) durante 5 minutos, com agitação vigorosa continuada. A seguir a um período de 18 h de granulação, foi recuperado o composto de título referido por filtração com 1 χ 10 ml de solução de lavagem do hexano, e foi seco in vacuo até 4,6 + 0,2% de H20 por Karl Fischer,
89,5 g.
Método B monohidrato higroscópico da Preparação 1 (197,6 g) e Q tetrahidrofurano (430 ml) foram postos num reactor e a mistura foi agitada a fim de se conseguir uma solução branca leitosa. Foram adicionados carbono activado (10 g) e terra diatormácea (10 g) e a mistura foi agitada durante 15 minutos, em seguida, foi diluída com 800 ml de hexano e filtrada com sucção sobre uma almofada de terre diatorr mãcea com 250 ml de hexano para lavagem. 0 filtrado combinado e a solução de lavagem foram diluídos até os 2500 ml com hexano e foram aquecidos atê aos 34SC. Foram adicionados 24,7 ml de H20 com agitação. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, foi granulada durante cinco horas e o produto de título referido foi recuperado e seco como no médodo A, 177,8 g , dihidrato fundo repentinamente a 126SC (fase quente, 109/minuto); a calorimetria de exploração diferencial (taxa de aquecimento 20eC/minuto) mostra um endotermo a 127eC; a analise gravimétrica térmica (taxa de aquecimento 30sC/minuto) mostra uma perda de peso de 1,8% a 1002C e uma perda de peso a 4,3% a 1502C; IV (KBr) 3953, 3553,
3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664,
1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1218, 1282, 1270,
1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 977,
955, 930, 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729,
694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374, 321 e 207 cm-1; Zalfa726= -41,42 (c = 1, CHCK).
D
| Anal. Calcd. | para | C38H72N2 | 012.2H | 20: | ||
| C; 58,14; | H, | 9,77; N, | 3,57; | 0CH3, | 3,95; H20, | 4,59. |
| Encontrado: | ||||||
| C, 58,62; | H, | 9,66; N, | 3,56; | och3, | 4,11; H20, | 4,49. |
| Neutralização | equ i va1 ente | (0,5N | HCl em | 1:1 CH3CN | :H20): |
Calcd.: 374,5. Encontrado: 393,4.
As amostras de um dihidrato, secas ligeiramente em excesso para se obter 4,1% de água (menos do que em teoria), foram recuperadas rápidamente em água com humidades relativas de 33%, 75% ou 100% a fim de conseguir o teor de água teérico (4,6%) para o dihidrato. Nas humidades relativas de 33% e 75%, o teor de água permanecem essencialmente constante, pelo menos, 4 dias. A uma humidade relativa de 100%, o teor de água ainda sobe até cerca de 5,2, em que permanecem essencialmente constante dos três dias próximos.
Uma amostra do mesmo dihidrato, mantida à humidade relativa de 18%, perdem a água gradualmen-8-
te. Ao quarto dia, o teor de âgua era de 2,5% e ao décimo segundo dia de 1,1%.
PREPARAÇÃO 1
Monohidrato de azitromicina higroscópico
Seguindo substancialmente o processo de metilaçâo de Kobrehel et al., Patente dos Estados Unidos 4.517.359; e o processo de cristalização de Bright, Patente dos Estados Unidos 4.474.768; a 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (previamente chamada 11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina A; 100 g, 0,218 mol) foi dissolvida com agitação em 400 ml de CHCl^. Acido fórmico (98%; 10,4 ml,
0,436 mol) e formaldeído (37%; 16,4 ml, 0,349 mol) foram adicionados durante 4-5 minutos, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 20 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi diluída com 400 ml de i^O e foi ajustada ao pH 10,5 com NaOH a 50%. A camada aquosa foi separada e extraída 2 χ 100 ml com CHCl^ fresco. As camadas orgânicas foram combinadas, desagregadas in vacuo até 350 ml, diluídas duas vezes com 450 ml de etanol desagregadas de novo até 350 ml e, por fim, foram diluídas com 1000 ml de H^O durante um período de 1 hora, pasando durante 15 minutos do passo que uma pasta fluída começava a desenvolver-se depois da adição de cerca de 250 ml de H20. O produto do título referido foi recuperado por filtração e seco ao ar a 502C durante 24 horas. 85 g; pof. 136SC; a analise térmica diferencial (taxa de aque cimento 20sC/minuto) mostra um endotermo a 142QC; a analise térmica gravimétrica (taxa de aquecimento 30sC/minuto) mostra uma perda de peso de 2,6% a 100eC e uma perda de peso de 4,5%
a 1509C; teor de água 3,92%; teor de etanol 1,09%.
Anal. Calcd. Para θ38Η72Ν2θ12 (CQrriQida para o teor de etanol e de água);
C, 58,46; H, 9,78; N, 3,74; alcoxi, 4,67.
Encontrado:
C, 58,40; H, 9,29; N, 3,50; alcoxi, 4,52.
Uma amostra do monohidrato (tendo um teor de água de 3,2%) foi mantida a uma humidade relativa de 18% durante 14 dias. A amostra perdem água durante as primeiras 24 horas para produzir o monohidrato que tem o teor teórico de água (2,35%). 0 teor de água permaneceu, então, substancialmente constante durante 14 dias, sendo registado um valor de 2,26% ao 14a dia.
A humidade relativa de 33%, o teor de água de uma amostra do mesmo monohidrato subiu rapidamente até 5,6%, em que permaneceu substancialmente invariável durante, pelo menos, três dias. De um modo semelhante, à humidade relativa de 75% e 100%, o teor de água subiu rapidamente, mas foi agora mantido a níveis mesmo mais elevados, 6,6% e 7,2%, respectivamente, durante, pelo menos, 3 dias.
Claims (2)
- REIVINDICAÇOES:1S. - Processo para a preparação de di-hidrato cristalino, de azitromicina, caracterizado por compreender a sua cristalização a partir de uma mistura de tetra-hidrofurano e de um hidrocarboneto (Cg-C? )alifático na presença de, pelo menos, 2 equivalentes molares de água.
- 2S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do hidrocarboneto ser hexano.Lisboa, 7 de Julho de 1988J. riPElRA DA CRUZ Alenta Cíicid ύ ProprtCioJa luousírial flUA VICTCn CO3DON, 10-A. 1/ 1200 LISBOA
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