[go: up one dir, main page]

FI91263C - Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91263C
FI91263C FI900087A FI900087A FI91263C FI 91263 C FI91263 C FI 91263C FI 900087 A FI900087 A FI 900087A FI 900087 A FI900087 A FI 900087A FI 91263 C FI91263 C FI 91263C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
water
water content
hydrocarbon
preparation
dihydrate
Prior art date
Application number
FI900087A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91263B (fi
FI900087A (fi
FI900087A0 (fi
Inventor
Douglas John Meldrum Allen
Kevin Michael Nepveux
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI91263(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI900087A publication Critical patent/FI900087A/fi
Publication of FI900087A0 publication Critical patent/FI900087A0/fi
Publication of FI91263B publication Critical patent/FI91263B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91263C publication Critical patent/FI91263C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i 91263
Menetelmå atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi
KeksinnGn taustaa
KeksintO koskee menetelmåå terapeuttisesti kåyttG-5 kelpoisen atsitromysiinimuodon (9-deokso-9a-atsa-9a-me- tyyli-9a-homoerytromysiini A:n), viz., sen ei-hydroskoop-pisen dihydraattimuodon valmistamiseksi.
Atsitromysiini on U.S.A.N.rsså (yleisellå nimellå) 9-deoksi-9a-atsa-9a-metyyli-9a-homoerytromysiini A, laa-10 jaspektrinen antibakteerinen yhdiste, joka on johdettu erytromysiini A:sta. Atsitromysiinin ldysivåt itsenåises-ti Bright, US-patentti 4 474 768 ja Kobrehel et al., US-patentti 4 517 359. Nåissa patenteissa kåytettiin nimeå "N-metyyli-ll-atsa-l0-deoksi-10-dihydroerytromysiini A".
15 EsillS oleva systemaattisempi nimi perustuu "IUPACin Or-gaanisen kemian nimistGGn, 1979 painos", Pergamon Press, 1979, ss. 68-70, 459, 500-503, renkaan laajennus- ja tSy-dennysnimistGGn.
Kuten aikaisemmin, kiteytettåesså atsitromysiini 20 etanolista ja vedestå (esim. US-patentin 4 474 768 esi-merkki 3), se saatiin hygroskooppisena monohydraattina (katso yksityiskohdat edempånå olevasta valmistuksesta 1). Hygrokooppisuutensa vuoksi tåtå tunnettua monohyd-raattituotetta on erittåin vaikea valmistaa ja pitåå muo-25 dossa, jossa vesipitoisuus on vakio ja toistettavissa.
Sitå on erityisen vaikea kåsitellå formuloinnin aikana, koska korkeammilla suhteellisen kosteuden tasoilla, jotka ovat yleenså vaittåmåttGmiå såhkGstaattisten ongelmien vålttåmiseksi (esim. virtausnopeudet, pGlyåminen, johon 30 liittyy råjåhdysmahdollisuus), monohydraatti keråå hel-posti vaihtelevia mååriå vettå, ja måårå riippuu altis-tusajasta sekå suhteellisen kosteuden tarkasta arvosta (katso edempånå oleva valmistus 1). Tållaiset ongelmat on voitettu esillå olevan keksinnOn stabiilissa dihydraatis-35 sa, joka on erittåin ei-hydroskooppinen olosuhteissa, 2 joissa suhteellinen kosteus vaikuttaa osaltaan atsitromy-siinin formulaatioon.
Yhteenveto keksinndsta
KeksinnOlle on tunnusomaista, etta se kasittaa ki-5 teytyksen seoksesta, jossa on tetrahydrofuraania ja ali-faattista ^-hiilivetya seka vahintaan kaksi mooliekvi-valenttia vetta.
Atsitromysiinilia on seuraava kaava 10 N(CH,)j
/K
CH}\9° l Jk l HO^/V 0 i* HO *1 15 * I*
HO "7 yC
' "V1 f X
o \*^"0H
20 °ch3
Se johdetaan erytromyslini A:sta siten, ettei asymmetri-sia keskuksia sisailyteta mukaan, ja niin sen stereokemia 25 kussakin naissa keskuksissa (*) on vastaava kuin erytro-mysiini A:n. Nimettaessa yhdiste systemaattisesti erytro-mysiini A:n johdannaisena, se on 9-deoksi-9a-atsa-9a-me-tyyli-9a-homoerytromysiini A. Atsitromysiinilia, mukaan lukien esilia oleva dihydraatti, on laajaspektrinen anti-30 bakteerinen vaikutus, joka on kayttdkelpoinen hoidettaes-sa herkkia bakteeri-infektioita nisakkaissa, ihminen mukaan lukien.
91263 3
Ilmaisu "alifaattinen (C^_y)-hiilivety" tarkoittaa alhaalla kiehuvia hiilivetyliuottimia, usein tietylla kiehumispistealueella olevia seoksia, kuten sellaisia, jollaisina tavallisesti pidetaån "pentaania", "heksaania", 5 ’heksaaneja" jne., mutta ne voivat olla my5s huomattavan puhtaita, esim. n-heksaani, sykloheksaani tai metyylisyk-loheksaani. Edullinen hiilivetyliuotin on niin sanottu "heksaani", jonka kiehumispiste on låhella puhtaan n-hek-saanin kiehumispistettå.
10 Yksityiskohtainen kuvaus keksinnostå
EsillS oleva keksintd on helppo suorittaa. Atsitromy-siini, joka on valmistettu Bright'in tai Kobrhel et al.:in (joihin edella viitattiin) mukaan amorfisessa muodossa tai monohydraattina (joka voi sisHltaa hydroskooppisuutensa 15 vuoksi enemman kuin yhden moolisen ekvivalentin vetta), liuotetaan tetrahydrofuraaniin. Koska esillå olevan menetel-man alkuvaiheissa tarvittavat lMmpotilat eivSt ole kriit-tisen tarkkoja, kaytetSan tavallisesti ympariston lampSti-loja, jolloin valtetaan kuumennus- ja jåahdytyskustannuk-20 set. Edelleen saannon maksimoimiseksi ja liuotin-, ty5~ ja varustekustannusten minimoimiseksi, tetrahydrofuraanin tilavuus pidetaan lahellå minimiå, esim, 2 litraa liuotinta substraattikiloa kohden. Kaikki liukenemattomat epapuhtau-det, joita voi olla mukana tåssM vaiheessa^ poistetaan hel-25 posti tunnetuilla suodatusmenetelmilla. Tarvittaessa seok-sesta voidaan poistaa variS aktiivihiilella. Haluttaessa hyvin våkevSity seos voidaan laimentaa annoksella (C^_7) — hiilivetya ennen suodatusta kMsittelyn helpottamiseksi.
Jos sisaan menevSn maaran vssipitoisuus on paljon suurem-30 pi kuin yksi moolinen ekvivalentti, esim. se on lahellS kahta moolista ekvivalenttia, onedullista kuivata seosta lyhyen aikaa kuivausaineen, kuten MgSO^, paallM, erityi-sesti, jos hiilivetyliuotinta lisataan ennen suodatusta. Kiteisen dihydraatin saamiseksi syntyvMMn kirkkaaseen 35 liuokseen lisStaån vetta riittavana maaranM, jotta koko- .
4 naisvesipitoisuus saadaan tasolle, joka vastaa vahintaan kahta moolista ekvivalenttia, eika bavallisesti ylita tasoa, joka on noin 3-4 moolista ekvivalenttia. Systee-missa mukana olevan veden tasoa seurataan helposti Karl 5 Fischer perustitrauksella. Vedenlisayksen jalkeen lisa-taSn hiilivetyliuotinta (tai lisaa hiilivetyliuotinta, jos seos laimennetaan aikaisemmin ennen suodatusta), jol-loin haluttu dihydraattituote kiteytyy. Tåmå menetelmein vaihe voidaan suorittaa ympariston lampotilassa (esim.
10 17-30°C), mutta alkukiteytymisen helpottamiseksi se suori- tetaan edullisesti jonkin verran kohotetussa lampotilassa (esim. 30-40°C). Kaytettavan hiilivetyliuottimen kokonais-tilavuus on tavallisesti våhintaan noin nelja kertaa tet-rahydrofuraanin tilavuus. Suuremmat hiilivetytilavuudet 15 ovat hyvåksyttMviå, mutta tavallisesti niitå valtetaan kustannusten minimoimiseksi. Kun kiteytyminen on paatty-nyt, tuote otetaan talteen suodattamalla, tavallisesti ympariston ISmpOtilassa tapahtuvan rakeistamisvaiheen jMlkeen (esim. 3-24 tuntia). Tuotteesta tyhjOkuivataan 20 tavallisesti orgaaniset liuottimet (20-40°C:ssa/ tarkoi-tuksenmukaisesti ymparistOn lampotilassa). Hydraattive-den haviamisen valttamiseksi, haihtuvia aineita ja vesi-pitoisuutta seurataaan tavallisesti kuivaamisen aikana siten, etta tetrahydrofuraani- ja hiilivetytaso ontaval-25 lisesti alle 0,25 % ja vesipitoisuus on 0,3 %:n luokkaa teoreettisesti arvosta (4,6 %).
Atsitromysiinidihydraatti formuloidaan ja sita an-netaan hoidettaessa ihmisessa esiintyvia herkkiS bakteeri-infektioita, menetelmien ja maarien ollessa edella yksi-30 tyiskohtaisesti kuvatun US-patentin 4 474 768, Bright, johon viitattiin edella ja joka liitetaan tåhån viitteel-la, mukaisia.
Esilla olevaa keksintOa valaistaan seuraavilla esi-merkeilla. Tulee kuitenkin ymmSrtaa, ettei keksinto ra-35 joitu naiden esimerkkien tiettyihin yksityiskohtiin.
t 91263 5
Esimerkki 1
Ei-hygroskooppinen atsitromysiinidihydraatti Menetelma A
Valmistuksen 1 hygroskooppinen monohydraatti 5 (100 g; vesipitoisuus 3,1 %), tetrahydrofuraani (220 ml) ja piimaa (5 g) yhdistettiin 500 ml:n erlenmayer-kolvis-sa, naitS sekoitettiin 30 minuuttia ja ne suodatettiin 20 ml:n tetrahydrofuraani-pesuliuoksen kanssa. Yhdistet-ty suodos ja pesuliuos siirrettiin 3 litran pyoreapohjai-^ seen kolviin. Liuosta sekoitettiin voimakkaasti ja lisat-tiin H20:ta (2,0 ml). Viiden minuutin kuluttua lisattiin heksaania (1800 ml) viiden minuutin aikana, sekoittaen jatkuvasti voimakkaasti. 18 tunnin rakeistusjakson jal-keen otsikon tuote saatiin talteen suodattamalla, kayt-15 tåen pesuun 1 x 10 ml heksaania, ja kuivaamalla tyhjossa vesipitoisuuteen 4,6 + 0,2 % Karl Fischerin menetelmållå, 89,5 g.
Menetelma B
Valmistuksen 1 hygroskooppista monohydraattia 20 (197,6 g) ja tetrahydrofuraania (430 ml) laitettiin reak-tioastiaan ja seosta sekoitettiin, jolloin saatiin maito-mainen valkoinen liuos. Lisåttiin aktiivihiiltå (10 g) ja piimaata (10 g) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sit- ten se laimennettiin 800 ml:11a heksaania ja suodatettiin 2 5 imulla piimaasuodattimen lapi, pesten 250 ml:11a heksaania. Yhdistetty suodos ja pesuvesi laimennettiin 2500 ml:ksi heksaanilla ja låmmitettiin 34°C:een. Samalla kun sekoitettiin, lisattiin 24,7 ml H20:ta. Seoksen annettiin jååh-tyå huoneen låmpotilaan, sitå rakeistettiin viisi tuntia ο n ja otsikon tuote saatiin ja kuivattiin kuten menetelmSs-sa A, 177,8 g.
Dihydraatti sulaa terasti 126°C:ssa (kuuma tila, 10°/minuuttia); erotuspyyhkåisykalorimetri (kuumennusno-peus 20°C/minuutti) osoitti endotermisyytta 127°C:ssa, lampogravimetrinen analyysi (kuumennusnopeus 30°C/minuut-tia) osoitti, ettå 100°C:ssa tapahtui 1,8 %:n ja 150°C:ssa 4,3 %:n painonmenetys.
6 ir (KBr) 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 5 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374, 321 ja 207 cm-1; [ alfa]26 =
D
-41,4" (c-“J CHC13) .
Anal. lasketut ar- 10 vot yhdisteelle . 2»20: C, 58,14; H, 9,77; N, 3,57; OCH3, 3,95; «20, 4,59.
Saadut arvot: C, 58,62; H, 9,66; N, 3,56; OCH3,'4.11; ll20, 4,49.
Neutralointiekvivalentti (0,5N HC1 1:1 CH3CN:H20:ssa) : 15 Lasketut arvot:374,5. Saatu arvo:393,4 .
Dihydraattinåytteet, jotka oli jonkin verran yli-kuivattuja siten, etta ne sisalsivSt 4,1 % vetta (vahem-man kuin teoreettinen arvo), kerasivåt nopeasti vettH 33 %, 75 % tai 100 % suhteellisessa kosteudessa, jolloin 20 saavutettiin dihydraatin teoreettinen vesipitoisuus (4,6 %), 33 % ja 75 % suhteellisessa kosteudessa vesipitoisuus pysyi paåasiallisesti vakiona vahintain 4 påi-van ajan. 100 % suhteellisessa kosteudessa vesipitoisuus nousi edelleen noin arvoon 5,2, jossa se pysyi paaasial-25 lisesti vakiona seuraavat kolme paivaå.
Nayte samaa dihydraattia, jota pidettiin 18 % suhteellisessa kosteudessa, menetti vahitellen vetta. Nel-jantena paivana vesipitoisuus oli 2,5 % ja 12. påivana 1,1 %.
30 Valmistus 1
Hydroskooppinen atsitromysiinimonohydraatti
Seuraten påaasiassa metylointimenetelmSS Kobrehel et al., US-patentti 4 517 359 ja kiteytysmenetelmaa Bright, US-patentti 4 474 768, 9-deoksi-9a-atsa-9a-homoerytromy-35 siini A:ta (jota aikaisemmin kutsuttiin 11-atsa-10-deoksi- 91263 7 1O-dihydroerytromysiini A:ksi, 100 g, 0,218 mol), liuotet-tiin sekoittaen 400 mlraan CHCl^ra. Muurahaishappoa (98 %; 10,4 ml, 0,436 mol) ja formaldehydiå (37 %; 16,4 ml, 0,349 mol) lisattiin 4-5 minuutin aikana, ja seosta kuu-5 mennettiin palautusjaahdytyslåmpdtilassa 20 tuntia. Seos jaahdytettiin ympariston låmpotilaan, laimennettiin 400 ml:lla vetta ja sen pH saadettiin arvoon 10,5 50 %
NaOH:lla. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 2 x 10 ml :11a puhdasta CHCl3:a. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, haih-10 dutettiin tyhjosså 350 ml:ksi, laimennettiin kahdesti 4 50 ml :11a etanolia ja haihdutettiin uudelleen 350 ml:ksi ja lopuksi laimennettiin 1000 ml:11a vettå yhden tunnin aikana, pitaen taukoa 15 minuuttia suspension alkaessa muodostua sen jalkeen, kun oli lisStty noin 250 ml vetta.
15 Otsikon tuote saatiin talteen suodattamalla, ja sitå kui-vattiin ilmassa 50°C:ssa 24 tunnin ajan, 85 g; sp. 136°C, erotuslampoanalyysi (kuumennusnopeus 20°C/minuutti) osoit-ti endotermisyytta 142°C:ssa, låmpogravimetrinen analyysi (lammitysnopeus 30°C/minuutti) osoitti, ettå 100°C:ssa 20 oli tapahtunut 2,6 % painonmenetys ja 150°C:ssa 4,5 % pai-nonmenetys; vesipitoisuus 3,92 %; etanolipitoisuus 1,09 %.
Anal. laskettu yhdisteelle C3gH72N2°12 (^orjattu etanoli- ja vesipitoisuuden svhteen) : C, 58,46; H, 9,78; N, 3,74; alkoksi, 4,67.
25 Saadut arvot C, 58,40; H, 9,29; N, 3,50; alkoksi, 4,52.
Monohydraattinaytetta (jonka vesipitoisuus oli 3,2 %) pidettiin 18 % suhteellisessa kosteudessa 14 pai-van ajan. Nayte menetti vetta 24 ensimmaisen tunnin aikana, jolloin saatiin monohydraatti, jolla on teoreettinen 30 vesipitoisuus (2,35 %). Vesipitoisuus pysyi sitten paa-asiallisesti vakiona 14 paivan ajan, ja 14 paivana kir-jattiin ylos arvo, joka oli 2,26 %.
33 % suhteellisessa kosteudessa samaa monohyd-raattia olevan nåytteen vesipitoisuus nousi nopeasti 35 5,6 %:iin, jossa se pysyi paaasiallisesti vakiona vMhin- 8 tåan kolme paivaa. Samalla tavoin 75 % ja 100 % suh-teellisessa kosteudessa vesipitoisuus nousi nopeasti, mutta pysyi nyt jopa korkeammilla tasoilla, 6,6 % ja 7,2 %, tassa jarjestyksessa, vahintaan kolme paivaa.
FI900087A 1987-07-09 1990-01-08 Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi FI91263C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) 1987-07-09 1987-07-09 Azithromycin dihydrate
US8701612 1987-07-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI900087A FI900087A (fi) 1990-01-08
FI900087A0 FI900087A0 (fi) 1990-01-08
FI91263B FI91263B (fi) 1994-02-28
FI91263C true FI91263C (fi) 1994-06-10

Family

ID=22202456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI900087A FI91263C (fi) 1987-07-09 1990-01-08 Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi

Country Status (45)

Country Link
US (1) US6268489B1 (fi)
EP (1) EP0298650B1 (fi)
JP (1) JPH0631300B2 (fi)
KR (1) KR900006218B1 (fi)
CN (1) CN1016785B (fi)
AP (1) AP44A (fi)
AR (1) AR243532A1 (fi)
AT (1) ATE72446T1 (fi)
AU (1) AU604553B2 (fi)
BA (1) BA98213B1 (fi)
BG (1) BG47348A3 (fi)
CA (1) CA1314876C (fi)
CS (1) CS272241B2 (fi)
CY (1) CY1776A (fi)
DD (1) DD271705A5 (fi)
DE (1) DE3868296D1 (fi)
DK (1) DK172573B1 (fi)
EG (1) EG18527A (fi)
ES (1) ES2038756T3 (fi)
FI (1) FI91263C (fi)
GR (1) GR3003737T3 (fi)
HK (1) HK127594A (fi)
HU (1) HU211862A9 (fi)
IE (1) IE60354B1 (fi)
IL (1) IL86979A (fi)
IN (1) IN168879B (fi)
IS (1) IS1540B (fi)
LV (1) LV10624B (fi)
MA (1) MA21323A1 (fi)
MX (1) MX12213A (fi)
MY (1) MY103744A (fi)
NO (1) NO171556C (fi)
NZ (1) NZ225338A (fi)
OA (1) OA08743A (fi)
PH (1) PH30953A (fi)
PL (1) PL157145B1 (fi)
PT (1) PT87933B (fi)
RO (1) RO107257B1 (fi)
RU (1) RU2066324C1 (fi)
SG (1) SG27794G (fi)
SI (1) SI8811325A8 (fi)
UA (1) UA27040C2 (fi)
WO (1) WO1989000576A1 (fi)
YU (1) YU45075B (fi)
ZA (1) ZA884925B (fi)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
CA2081268A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-26 Katsuhiro Imaki Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
CN1034734C (zh) * 1993-12-10 1997-04-30 北京市集才药物研究所 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
PT758244E (pt) 1994-05-06 2002-04-29 Pfizer Formas de dosagem libertacao controlada de azitromicina
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
SI1036083T1 (en) * 1997-10-16 2004-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Novel 9a-azalides
US6861411B1 (en) 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
PT102130A (pt) * 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
PT1152765E (pt) 1998-11-30 2004-12-31 Teva Pharma Etanolato de azitromicina, processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
BR0011300A (pt) * 1999-05-18 2002-02-26 Pfizer Prod Inc Formas cristalinas de um antibiótico macrólido
EP1712556B1 (en) * 1999-06-29 2010-06-02 Sandoz AG Azithromycin monohydrate
ES2177373B1 (es) 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
AU2928701A (en) 2000-01-04 2001-07-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation method of azithromycin dihydrate
ES2162764B1 (es) * 2000-05-17 2003-04-01 Ercros Ind Sa Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion.
WO2002010144A1 (es) 2000-07-25 2002-02-07 Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. PROCESO PARA LA PREPARACION EN UN SOLO PASO DE 7,16-DIOXA-2-AZA-10-O-CLADINOSIL-12-O-DESOSAMINIL-4,5-DIHIDROXI-6-ETIL-3,5,9,11,13,15-HEXAMETILBICICLO[11.2.1]HEXADECA-1(2)-EN-8-ONA Y OBTENCION DE UNA FORMA NUEVA DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a-HOMOERITROMICINA A
ES2172417B1 (es) * 2000-07-31 2003-09-16 Sint Quimica Sa Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
ATE306491T1 (de) * 2000-08-23 2005-10-15 Wockhardt Ltd Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin
AU2002221895A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-03 Biochemie S.A. Macrolide solvates
IN190080B (fi) * 2001-01-29 2003-06-07 Alembic Ltd
KR100491183B1 (ko) 2001-03-21 2005-05-25 한미약품 주식회사 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물
EP1652851A1 (en) 2001-05-22 2006-05-03 Pfizer Products Inc. New crystal form of Azithromycin
US6861413B2 (en) 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
JP2004530703A (ja) 2001-05-22 2004-10-07 ファイザー・プロダクツ・インク 結晶形アジスロマイシン
EA200400214A1 (ru) * 2001-08-21 2004-06-24 Пфайзер Продактс Инк. Азитромицин в виде разовой дозы
MXPA04005105A (es) * 2001-12-21 2004-08-19 Pfizer Prod Inc Formulaciones de acitromicina directamente compresibles.
EP1455757A2 (en) * 2001-12-21 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Methods for wet granulating azithromycin
MXPA04007427A (es) * 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Formulaciones de azitromicina granuladas por via seca.
US7376064B2 (en) 2002-02-25 2008-05-20 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for recording data on optical recording medium
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
GB2395482A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
EP1694304A2 (en) * 2003-12-04 2006-08-30 Pfizer Products Inc. Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
JP2007513143A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 押出機を使用して好ましくはポロクサマーおよびグリセリドを含む多粒子アジスロマイシン組成物を製造するための噴霧凝固法
AU2004294817B2 (en) * 2003-12-04 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Method for making pharmaceutical multiparticulates
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
JP2007513139A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 安定性の改善した多粒子組成物
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
EP1689368B1 (en) * 2003-12-04 2016-09-28 Bend Research, Inc Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
WO2006011160A1 (en) 2004-06-28 2006-02-02 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
CN1308361C (zh) * 2004-08-09 2007-04-04 大连振邦氟涂料股份有限公司 乙烯－三氟氯乙烯共聚物的制备方法
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
MX2007005221A (es) * 2004-12-01 2007-06-22 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Formas cristalinas de ascomicina y preparacion de ellas.
CA2591923A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Enteric coated azithromycin multiparticulates
US8546423B2 (en) 2005-05-18 2013-10-01 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CN100366686C (zh) * 2006-01-12 2008-02-06 济南瑞氟化工科技有限公司 一种氟硅超双疏不粘涂料
US20070281894A1 (en) * 2006-06-05 2007-12-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
US20090062220A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched azithromycin
CN101177441B (zh) * 2007-12-05 2012-05-23 浙江耐司康药业有限公司 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法
CN101624412B (zh) 2008-07-10 2012-07-04 刘力 大环内酯类衍生物及其制备和用途
US8629139B2 (en) 2008-10-07 2014-01-14 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Topical use of Levofloxacin for reducing lung inflammation
NZ592717A (en) 2008-10-07 2013-03-28 Mpex Pharmaceuticals Inc Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics comprising levofloxacin or ofloxacin and a di- or trivalent cation
CN101418026B (zh) * 2008-10-09 2011-05-18 南京工业大学 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺
CN101787063B (zh) * 2009-01-23 2012-12-19 刘力 抗感染药物及其制备和用途
KR20120004448A (ko) 2009-03-13 2012-01-12 다 볼떼라 그람음성 박테리아 제거용 조성물 및 방법
PT2473170T (pt) 2009-09-04 2019-08-23 Horizon Orphan Llc Utilização de levofloxacina em aerossol para tratamento de fibrose cística
CN102911219A (zh) * 2011-08-03 2013-02-06 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法
CN103159811A (zh) * 2011-12-10 2013-06-19 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
CN102417531B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 浙江国邦药业有限公司 一种阿奇霉素一水合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
US4219641A (en) * 1979-06-14 1980-08-26 The Upjohn Company Process for preparing erythromycin succinate
YU43006B (en) 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4526889A (en) * 1982-11-15 1985-07-02 Pfizer Inc. Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
YU43402B (en) * 1985-03-04 1989-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction
WO1989002271A1 (en) 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
RU2066324C1 (ru) 1996-09-10
MX12213A (es) 1993-05-01
FI91263B (fi) 1994-02-28
DK172573B1 (da) 1999-01-25
AP8800093A0 (en) 1988-05-01
AU604553B2 (en) 1990-12-20
FI900087A (fi) 1990-01-08
US6268489B1 (en) 2001-07-31
EP0298650A2 (en) 1989-01-11
NO171556C (no) 1993-03-31
PL273590A1 (en) 1989-03-20
HK127594A (en) 1994-11-25
LV10624A (lv) 1995-04-20
JPH0631300B2 (ja) 1994-04-27
YU132588A (en) 1990-02-28
HU211862A9 (en) 1995-12-28
IE882108L (en) 1989-01-09
KR890002137A (ko) 1989-04-08
MY103744A (en) 1993-09-30
CS489688A2 (en) 1990-03-14
SI8811325A8 (en) 1996-12-31
IE60354B1 (en) 1994-06-29
ATE72446T1 (de) 1992-02-15
AU1883988A (en) 1989-01-12
EG18527A (en) 1993-10-30
IS1540B (is) 1994-01-28
CN1030422A (zh) 1989-01-18
WO1989000576A1 (en) 1989-01-26
CA1314876C (en) 1993-03-23
YU45075B (en) 1991-08-31
NZ225338A (en) 1990-02-26
PT87933A (pt) 1989-06-30
IL86979A (en) 1992-11-15
CS272241B2 (en) 1991-01-15
CY1776A (en) 1995-10-20
DE3868296D1 (de) 1992-03-19
ZA884925B (en) 1990-02-28
IL86979A0 (en) 1988-12-30
EP0298650B1 (en) 1992-02-05
PT87933B (pt) 1994-09-30
IS3370A7 (is) 1989-01-10
BA98213B1 (bs) 1999-08-02
KR900006218B1 (ko) 1990-08-25
AR243532A1 (es) 1993-08-31
EP0298650A3 (en) 1989-11-08
PL157145B1 (en) 1992-04-30
DK380688D0 (da) 1988-07-08
RO107257B1 (ro) 1993-10-30
NO171556B (no) 1992-12-21
NO900077L (no) 1990-01-08
BG47348A3 (en) 1990-06-15
PH30953A (en) 1997-12-23
MA21323A1 (fr) 1989-04-01
NO900077D0 (no) 1990-01-08
CN1016785B (zh) 1992-05-27
JPS6438096A (en) 1989-02-08
ES2038756T3 (es) 1993-08-01
AP44A (en) 1989-07-27
DD271705A5 (de) 1989-09-13
SG27794G (en) 1994-10-14
IN168879B (fi) 1991-06-29
FI900087A0 (fi) 1990-01-08
UA27040C2 (uk) 2000-02-28
GR3003737T3 (fi) 1993-03-16
OA08743A (fr) 1989-03-31
DK380688A (da) 1989-01-10
LV10624B (en) 1995-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91263C (fi) Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi
KR0166096B1 (ko) 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체
US4331803A (en) Novel erythromycin compounds
RU2007398C1 (ru) Производные 10-дигидро-10-дезоксо-11-азаэритронолида а и их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
FR2473525A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4224239A (en) Process for preparing optically active amino acid or mandelic acid
DK158357B (da) 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
US4327101A (en) Quinoline compound useful as antibacterial agents in warm-blooded animals
CZ20013658A3 (cs) Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh
AU2006300882A1 (en) Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
US6545149B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
SK121294A3 (en) Method of preparation of pure oxytetracyclin and semifinished product for this preparation
US4104306A (en) 12A-Deoxy chelocardin
US3931223A (en) 3-(Dimethylamino)-1,2,3,4,8,9-hexahydro-1H[1]benzazepino[1,2,3-k,j]carbazole
KR830002103B1 (ko) 리파마이신 sv 유도체의 제조방법
KR790000960B1 (ko) 3',4'-디데스옥시 가나마이신 b의 제조방법
KR840000522B1 (ko) 퀴놀린 화합물의 제조방법
US20040176591A1 (en) Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds
DK149629B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxy-4ae-carbamat- eller -dithiocarbamatderivater af oleandomycin eller oleandomycinestere
KR910002154B1 (ko) 3-피롤린 유도체와 그의 제조방법
MINOR et al. A Crystalline Imidazolidine Derivative of Streptomycin
GB2086886A (en) Process for the Preparation of Apovincaminic Acid Esters
Mallandur et al. Supplementary information Synthesis and antimicrobial activity of Schiff bases derived from 2-chloro quinolone-3-carbaldehyde and its
CS277409B6 (cs) Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli
AU1885083A (en) Process for the preparation of 3-amino-5-hydroxybenzoic acidsand derivatives and analogues thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.

MA Patent expired