PT85976B - Verfahren zur herstellung von (<)-1-isopropylamino-3-]o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy"-2-propanol - Google Patents

Description

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0 presente invento refere-se ao (+)-enantiómero de l-isopropilamino-3-/~£-(pirrol-l-il)--fenoxi7-2-propanol e dos seus sais, á sua utilização e preparaçao, e a coraposiçoes farmacêuticas que contêm o referido composto, e se refere à respectiva preparação.

Além disso, o invento refere-se ainda ao emprego de 1-isoi propilamino-3-/-o_-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol racémi-co, ou de um dos seus sais nao-toxicos, farmacêuticamente aceitáveis, e se refere também a composiçoes farmacêuticas que contêm um composto deste genero, para o tratamento de estados de ansiedade. A primeira publicação da patente alema ne 2.409.313 revela l-isopropilamino-3~/-ç)-(pirrol-~l-il)-fenoxi7-2-propanol racêmico. Os compostos que se revelam naquela patente podem ser empregados como agentes bloqueadores de beta-receptores (beta-bloqueadores), alguns dos quais exercem actividades ansiolíticas. Estas propriedades ansiolíticas puderam observar-se no âmbito do ensaio do antagonismo de pargilina-reserpina. Utiliza--se este modelo experimental para determinar a inibição, conseguida por compostos de ensaio, da hiperactividade desmotivada, que se verifica como resultado da libertação de noradrenalina, induzida pela acçao de fármacos. A inibição desta hiperactividade induzida ocorre com doses elevadas, isto é, na mesma gama de dosagem, em que se observam as propriedades de bloqueio dos beta-receptores. A posologia diária proposta para a administraçao de comprimidos varia entre cerca de 30 e 240 mg.

Descobriu-se, surpreendentemente, de que (+)-l-isopropilamino-3-/”o-(pirrol-l-il)-fenoxi7--2-propanol sob a forma livre ou sob a forma de um sal nao-tóxico, farmacêuticamente aceitável, exerce uma acçao 4 -

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acentuadamente ansiolítica, sem qualquer acçao beta-blo-queadora relevante. Além disso, o (+)-enantiómero possui propriedades nootrópicas e antidepressivas.

Por conseguinte, o presente invento refere-se ao ( + )-l-isopropilamino-3-/ o.-(pirrol-l-il)--fenoxi7-2-propanol ou a um dos seus sais, em especial, a um dos seus sais nao-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis .

Os sais, farmaceuticamente acei. táveis, do respectivo composto sao os seus sais de adiçao de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis, por ex., os sais com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, com ácidos sulfâmicos, tais como ácidos sulfâmicos de ci-cloalcanos inferiores, com ácidos carboxílicos orgânicos, fortes, tais como ácidos carboxilicos de alcanos inferiores, ácidos dicarboxílicos insaturados ou saturados, ou ácidos carboxilicos de alcanos inferiores, substituídos por hidroxi e/ou oxo, ou com ácidos sulfónicos, tais como ácidos sulfónicos de alcanos inferiores ou ácidos benzenos sulfónicos insubstituidos ou substituídos, representando, por ex., o correspondente sulfato, fosfato, hidrohaleto, tal como cloridrato ou bromidrato, ciclohexilsulfamato, acetato, malonato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, tartrato, piruvato e sulfonato, em especial, metanossul-fonato, bem como benzenossulfonato ou £-toluenossulfonato.

Um sal preferido, farmaceuticamente aceitável, do (+)-enantiómero é o correspondente fumarato, ao passo que o racemato se emprega, de preferência, sob a forma de cloridrato. Na falta de menção em coii trário, as partes de moléculas assinaladas pelo termo &quot;iii ferior&quot; significam aquelas partes que contêm um número ma_ preferência, um numero carbono, de ximo de 7 átomos de máximo de 4 átomos de carbono.

Devido à estreita relaçao existente entre o respectivo composto activo sob a forma livre e sob a forma dos seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, qualquer referência feita na presente memória descritiva ao composto livre a aos seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, aplica-se também, por analogia, aos correspondentes sais, farmaceuticamente aceitáveis, e ao composto livre. 0 composto apropriado para ser utilizado de acordo com os preceitos do presente invento pode também estar presente sob a forma dos seus hidratos ou poderá conter outros solventes, farmaceuticamente aceitáveis, na sua estrutura cristalina, por ex. , aqueles que se empregam na cristalizaçao do composto activo na forma sólida.

Indica-se o perfil ansiolítico caracteristico de ( + )-l-isopropilamino-3-/ o.-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol, por ex,, através dos resultados obtidos no ensaio de Geller (J. Geller, Psychopharmacologia, 2, pag. 374 e seg. (1962).

No âmbito deste ensaio, em que ratazanas são submetidas a uma situaçao conflituosa provocada por choques eléctricos aplicados às patas dos animais de ensaio, revela-se a acçao ansiolítica poderosa de ( + )-l-isopropilamino-3-/ (i-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol. No decorrer daquele ensaio aplicam-se, periodicamente, choques eléctricos às patas dos animais de ensaio enquanto estes accionam uma alavanca para a distribuição da sua ra 6 çao. Geralmente, a reacção ao &quot;castigo&quot; só se suprime ao administrar elevadas doses de agentes ansioliticos. Num grupo de ratazanas, às quais se administram doses individuais a partir de 3 mg/lcg de (+)-l-isopropilamino-3-/”o--(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol (j).ç&gt;.), 80% dos animais de ensaio reagem com um marcado aumento da frequência do accionamento da alavanca durante o período em que se aplicam os electrochoques.

Observaram-se nomeadamente significativos efeitos ansioliticos quando o composto activo ê administrado a macacos Rhesus confrontados com situações conflituosas sociais. A base experimental deste ensaio do conflito social segundo J. Jaekel Biologische Psychiatrie (research results), ed. W. Kemp, Springer-Verlag, Heidel-berg, 1986 reside na ordem de precedência hierárquica nos macacos Rhesus. 0 estatuto social relativo de um animal qualquer constitui o factor determinante da comunicação entre os indivíduos de um grupo, por ex., agressividade ou a cata recíproca em comum. Normalmente, os animais com baixo estatuto social sao oprimidos pelos membros do grupo que se encontram num escalao mais alto na hierarquia social. Estes animais oprimidos retiram-se num isolamento social e evitam timidamente qualquer contacto social. Admi nistraçoes repetidas do composto activo em doses de 0,2 mg/kg, p.o., a grupos de 5 e 7 macacos, operaram uma significativa redução no padrao do comportamento de ansiedade destes macacos no degrau mais baixo da hierarquia social. Estes animais assim tratados participaram também espontâneamente na actividade da limpeza recíproca (cata) e em contactos sociais, embora, anteriormente, nao tives-em sido parceiros na cata. Consideram-se estes efeitos como acentuadamente ansioliticos. 7

Durante modelos experimentais realizados com macacos Rhesus e com ratazanas, observaram--se também uma acçao nootrépica e antidepressiva, adicional. Assim, no âmbito de ura estudo duplamente cego com macacos Rhesus, (+)-l-isopropilamino-3-/ _o-(pirrol-l-il)--fenóxi7-2-propanol, quando administrado numa dose de, por ex., 1 mg/kg., p.o., no ensaio do &quot;delayed matching-to--sample test*', de acordo com o método de H.F. Harlow et al., J. Comp. Physiol. Psychol. 53., 113-121 (1960), conseguiu-se uma taxa de êxito significativamente aumentada na gama de deficiências, em comparação com os resultados obtidos com placebos. A gama de deficiências constitui o atraso, em segundos, a seguir ao qual um macaco atinge um êxito na gama de deficiências da ordem dos 75%. Além disso, o atraso na gama de deficiências ficou aumentada, em média, em 20 segundos. Para além destes efeitos nootré. picos, observaram-se também efeitos antidepressivos duraii te o referido teste. Os macacos Rhesus apresentaram um mar. cado aumento na sua motivaçao e iniciativa, dado que houve um incremento significativo no seu interesse pelas tarefas apresentadas e na sua vontade de participarem nelas. A acçao nootrépica e antidepressiva foi também observada em ensaios efectuados com ratazanas. Assin^ observou-se uma nítida melhoria no seu sentido de orientação (acçao nootrépica) num labirinto subtejr râneo complicado, idealizado segundo o modelo experimental de J.B. Watson, Animal Education, Contrib. Psychol. Lab. Univ. Chicago, 5-122 (1903), em consequência de menos erros cometidos aquando das suas tentativas de orien. taçao. Em comparaçao com os resultados conseguidos com animais tratados com placebos, os intervalos significativamente mais curtos que medeiam entre a entrada no labirinto e a saida dos animais de ensaio apontam para uma in tensificação da motivação e da iniciativa, revelando as propriedades anti-depressivas do composto activo.

Além disso, no ensaio de &quot;sree-ning&quot; segundo S. Bischoff et el., Europ. J. of Pharmacolo-gy 104, 173-176 (1984), (+)-l-isopropilamino-3-/ £-(pir-rol-l-il)-fenoxi7-2-propanol induz, em ratazanas, in vivo, aumentos (variáveis com a dose administrada) na ligaçao

O de H-espiperona dos receptores do Stratum da dopamina.

Por conseguinte, (+)-l-isopro-pilamino-3-/_o^-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol apresenta um poderoso e especifico perfil ansiolítico, dado que por ex., consegue reduzir o comportamento agressivo, e resulta sobretudo numa melhoria do comportamento social positivo. 0 referido (+)-enantiómero exerce também uma acçao nootrópica e antidepressiva, acentuada. Por conseguinte, ( + )-l-isopropilamdno-3-/ _o-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol, ou um dos seus sais nao-tôxicos, farmaceuticamente aceitáveis, pode ser utilizado no tratamento de estados de ansiedade, em especial estados de ansiedade geral (crónica), perturbações de pânico (&quot;panic disorders&quot;), comportamento compulsório obsessivo, e ainda fobias, tais como fobias sociais, neofobias (receio de coisas novas, desconhe cidas) e agoráfobia (receio mórbido dos largos espaços), no tratamento de demências de toda a espécie, por ex., doença de Alzheimer, dificuldades na assimilaçao e memorização resultantes da idade e de lesões, bem como no tra tamento da depressão.

Assim, o presente invento refere-se â utilização de (+)-l-isopropilamino-3-/ o-(pirrol--l-il)-fenoxi/-2-propanol, ou de um dos seus sais não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de 9

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estadas d depressoe farmacêut demências e ansiedade, demências de s, e se refere^ainda à pr icas para o tratamento de de toda a espécie e de d toda a especie e de eparaçao de composiçoes estados de ansiedade, epressoes. 0 invento diz ainda respeito a processos para a.preparaçao de (+)-l-isopropilamino-3-/ £--(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol e dos seus sais, que se podem realizar de maneira conhecida per se. e que se ca-racterizam, por ex., pelas seguintes operaçoes: a) Resolução do l-isopropilamino-3-/ £-(pirrol-l-il)-feno xi7-2-propanol racemico, ou de um dos seus sais, no (+)--enantiómero; ou b) reacçao com isopropilamino de um enantiómero de fórmula &gt;'\y

II (1), * ^-CH2-CH-CH2 em que por um lado, X1 e X 2 t ou, por outro lado, X1 signi hidroxi esteri ficado 9 reacti ou sulf oniloxi ,· ou em conjunto, representam -0-fica hidroxi e X2 representa vo, de preferência halogénio c) hidrólise do (R)-enantiomero de formula ou

// \

€H(CH3 ) s (II) d) Remoção do grupo protector do (R)-enantiómero de f ' o

IIV _?» o-ch2-ch-ch2-n-ch(ch Sch (III), i)a em que Sch representa um grupo geralmente usado para proteger grupos amino; ou 11

I e) formação do anel de pirrol-l-ilo, partindo do (R)-enan-tiómero de fórmula

A I II

(IV), e/ou convertendo num sal (+)-l-isopropilamino-3-/~o-(pir-rol-l-il)-fenoxi7-2-propanol livre, ou convertendo no enari tiómero livre um sal de ( + )-l-isopropilamino-3-/-j&gt;-(pirrol--l-il)-fenoxi7-2-propanol.

As reacçoes que se descrevem nas variantes do processo são efectuadas de maneira usual, por ex., na ausência ou, geralmente, na presença, de um solvente ou diluente apropriados, ou misturas destes, e, consoante as necessidades, sob arrefecimento, â temperatura ambiente ou sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de -10°C e a temperatura de ebulição do meio reaccional, de preferência, numa gama entre cerca de -10°C e +150°C e, se necessário, num reactor fechado, sob pressão, numa atmosfera de um gás inerte, e/ou em condiçoes anidras. 12

Alguns d o comp ostos de par tida de fórmulas I , II e III , que foram conce bidos para a sin tese do compo sto de aco rdo com o i nvento , e d os seus sai sao compostos conh ecido s ou podem obter- se também median te processos conhe eidos per se, do r ex., segundo as vari ant es do proc esso, atrá s apontadas «

Os compostos de partida com centros básicos podem obter-se, por ex., sob a forma de sais de adiçao de ácidos, por ex., com os ácidos citados anteri ormente em ligaçao com sais de compostos do presente invento .

No âmbito da presente memória descritiva, hidroxi esterificado reactivo significa (salvo indicaçao em contrário) hidroxi esterificado com um ácido inorgânico forte ou um ácido sulfónico orgânico, e representa, por ex., halogenio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi, tal como hidroxissulfoniloxi, halossuJL foniloxi, por ex., fluorossulfoniloxi, C^-Cy-alcanosulfo-niloxi, insubstituido ou substituído, por ex., por halo-gênio por ex., metanossulfoniloxi ou trifluorometanossul-foniloxi, ou benzenossulfoniloxi, insubstituido ou substituído por C^-C^-alquilo ou halogenio, por ex., jí-bromo-fenilsulfoniloxi ou £-tosiloxi.

Um grupo airino-protector preferido (Sch) é arilmetilo, tal como mono-, ou tri-fenilme-tilo e, mais preferentemente, é benzilo.

Se, por ex., nas reacções atrás descritas forem utilizadas bases, estas bases serão, geralmente (salvo indicaçao em contrario) hidróxidos, hidre^ tos, amidas, alcanolatos, carbonatos, trifenilmetilidas, 13 di-Cj-Cy-alquilamidas, amino-C^-Cy-alquilamidas ou C^-Cy--alquilsililamidas, todos de metais alcalinos, naftaleno-aminas, Cj-Cy-alquilaminas, compostos heterociclicos básicos, hidróxidos de amónio, bem como aminas carbocxlicas. Exemplos destas bases sao: hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, etilato de sódio, terc.-butilato de potássio, carbonato de sódio, trifenilmetilimida de litio, diisopropilamida de litio, 3-(aminopropil)-amida de potássio, bis-(trimetilsilil)--amida de potássio, dimetilaminonaftaleno, dietilamina ou trietilamina, piridina, hidróxido de benziltrimetilamónio, 1,5-deaza-biciclo-/ 4.3.07-non-5-eno (DBN) e 1,8-diaza--biclico-/ 5.4.07-undec-7-eno (DBU).

Consoante a escolha do material de partida, as referidas variantes do processo podem realizar-se de modo tal que a respectiva sintese decorra de forma selectiva relativamente ao enantiómero correspondeii te, isto ê, de modo a obter-se, exclusiva ou predominantemente, um dos enantiomeros possíveis.

Variante a) l-Isopropilamino-3-/-£-(pirrol--l-il)-fenoxi7-propanol racémico pode ser separado nos antípodas ópticos mediante métodos conhecidos, por ex., por meio de recristalizaçao a partir de um solvente, óptjl camente activo, cromatografia através de agentes adsorveii tes quirais, com o auxilio de microorganismos apropriados, por meio de clivagem com enzimas imobilizadas, especificas, por via da formaçao de compostos de inclusão (clatratos), por ex., utilizando éteres macrocíclicos quirais (crown- - 14 -

-ethers), de modo que apenas se dê a complexaçao de um dos enantiómeros, ou mediante a conversão em sais de dias-tereoisómeros, por ex,, mediante reacçao do racemato bas_i co com um ácido, ópticamente activo, tal como um ácido carboxilico, por ex., ácido mandélico (ácido fenilglicó-lico), ácido tartárico ou ácido málico, um ácido sulfónico, tal como ácido canforossulfónico, e separação da mistura de diastereoisómeros, assim obtida, por ex., com base nos seus diferentes graus de solubilidade, nos diastereoisómeros, a partir dos quais se pode isolar o enantiomero desejado mediante tratamento com um agente adequado.

Variante b)

Se e na fórmula I representarem -0-, utilizar-se-á o (R)~enantiómero apropriado. A reacçao deste enantiomero realiza-se, de preferência, com um excesso de isopropilamina.

Utiliza-se o (S_)-enantiómero para a reacçao do composto de fórmula I, em que X2» de preferência, representa halogénio, tal como cloro ou bromo, e também representa sulfoniloxi, e X2 denota hidroxi. A transformaçao de um enentiómero de fórmula I, deste género, no enantiomero de acordo com 0 presente invento pode realizar-se, por ex., na presença de uma das bases inorgânicas, atrás apontadas; no entanto, a reacçao de transformação realiza-se, mais preferentemente, com um excesso de isopropilamina.

Variante c) A hidrólise do (Ti)-enantiómero de fórmula II pode realizar-se, em especial, na presença de uma base, e, mais especialmente, mediante hidrólise alcalina, por ex., na presença de um hidroxido de um metal alcalino, tal como hidroxido de sodio aquoso.

Variante d) A remoção do grupo amino-proteç^ tor Sch do (E)-enantiómero de fórmula III realiza-se de maneira usual. Assim, por ex., o grupo benzilo protector Sch pode ser separado mediante hidrogenaçao catalítica.

Exemplos de catalisadores de hidrogenaçao apropriados sao os elementos do sub-grupo VIII da Classificação Periódica dos Elementos, tais como paládio, plati na , óxido de pl atina, ruténio, ró di o, hale- to de tr is-(tr if enilfosfina)- ródi o-(I)» por e X. » cloreto de tris- (trife ni lfosfina)- ród io-( I), ou nique 1 de Raney, catalisa dores es ses que se po dem aplicar sobr e um suporte, tal como car bo no activado, um car bonato de me tal alcalino ou sulfa to de um metal alcali no, ou um g ele d e si lica. Pa. ládio é o cata li sador pref eri do.

Variante e) A formaçao do anel de pirrole - 16

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- partindo do composto de fórmula IV - realiza-se de maneira usual. Assim, por ex., pode fazer-se reagir o composto de fórmula IV com um 2,5-dialcoxi inferior tetra-hidrofurano, por ex., 2,5-dimetoxitetrahidrofurano, com vantagem na presença de um ácido, por ex., ácido acético, e sob aquecimento, por ex., à temperatura de refluxo do meio reaccional.

Os sais dos compostos do preseii te invento podem ser preparados de forma usual. Assim, por ex., obtêm-se os correspondentes sais de adiçao de ácidos mediante tratamento com um ácido ou cora um reagente per-mutador de ioes, apropriado. Os sais podem ser convertidos, de amneira habitual, nos compostos livres: os sais de adiçao de ácidos, por ex., podem ser transformados nos com postos livres mediaite tratamento com uma base conveniente.

Consoante a modalidade de síntese ou de acordo com as condiçoes reaccionais, os compos. tos do invento com propriedades halogénicas (capazes de formar sais), em especial, propriedades básicas, podem obter-se sob a forma livre ou, de preferência, sob a forma de sais.

Os respectivos compostos de pa_r tida, empregados nas variantes atrás referidas do processo do invento sao compostos conhecidos ou podem preparar-se de maneira usual. 1-isopropilami-racémico vem da patente ale- A preparaçao de na-3-/~£-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol descrita, por ex., na primeira publicação mã nQ 2 409 313. 17

Ο composto de fórmula I, em que e X2 representam -0-, pode preparar-se, por ex., partindo de j&gt;-toluenossul£onato de (R) — 2,2-dimetil-l, 3-dioxo lano-4-metanol, que se faz reagir com um sal de um metal alcalino de 2-(pirrol-l-il)-fenol para se obter (S_)-2,2--dimetil-4-[/ £-(pirrol-l-il)-fenoxijmetilj -1,3-dioxolano. A seguir à hidrólise ácida, formaçao do tosilato e tratamento posterior com umachs referidas bases, por ex., eti-lato de sódio, obtém-se 0 (R^)-l, 2-epoxi -3-/ o_-pirrol-l--il)-fenoxi7-propano de fórmula I. 0 diol, obtenível apos a hidrólise ácida de (_S)-2,2-dimetil-4-{/ ç&gt;-pirrol-l-il)--fenoxi7metil]-1,3-dioxolano, isto é, um composto de fórmula I, em que X^ e X2 representam hidroxi, pode também com vantagem ser transformado na correspondente forma de orto-éster ciclico, mediante reacçao com um orto-éster, por ex., orto-acetato de trimetilo, cuja abertura do anel por ex., mediante clorossilano de triraetilsililo e cicli-zaçao subsequente da cloridrina resultante com uma base, por ex., hidroxido de sódio aquoso, dá origem à formaçao do correspondente composto de fórmula I, em que e Xg, em conjunto, representam -0-. 0 composto de fórmula II pode ser preparado, por ex., fazendo reagir (Il)-3-isopropila-mino-4-(j)-tosiloximetil)-oxazolidin-2-ona com o_-(pirrol--l-il)-fenol, na presença de uma base, por ex., hidreto de sódio, e um solvente, por ex., dimetilformamida. 0 composto de fórmula III pode ser preparado, por ex., partindo de (R_) — 1,2-epoxi-3-/~o--(pirrol-l-il)-£enoxi7propano, que se leva a reagir cora isopropilamina, adequadamente protegida, por ex., N-ben-zilisopropilamina. 18

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Ο composto de fórmula IV pode sintetizar-se, por ex., procedendo primeiro à condensação de 2-nitrofenol com (_S)-glicidol e, seguidamente, tratando o condensado obtido com isopropilamina. Na etapa reac-cional seguinte, o grupo nitro pode ser reduzido ao grupo amino, por ex., mediante hidrogenaçao catalítica, na presença de um catalizador de hidrogenaçao, por ex., Pd/C ou niquel de Raney.

Na preparação dos respectivos compostos de partida poderá mudar a designação da configuração, devido a uma permuta de substituintes, que causa uma mudança na precedência, mesmo que nao haja qualquer alteração de ordem estereoquímica, directa, no centro de quiralidade. No entanto, em cada caso se realiza a síntese &quot;enantiómero-selectiva,, de modo tal que sejam preparados aqueles enantiómeros de partida que conduzem directa-mente à obtenção dos enantiómeros de acordo com o invento. Acresce que o material de partida racémico pode ser resolvido na forma apropriada, necessária, por meio de separa-çao racémica habitual.

Descobriu-se ainda, surpreendeii temente, de que o l-isopropilamino-3-/ o_-(pirrol-l-il)--fenoxi7-2-propanol racémico e os seus sais nao-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, apropriados, possuem - para além da acçao beta-bloqueadora - como propriedade adicional, um efeito acentuadamente ansiolítico, que se faz sen tir mesmo em doses que nao provocam qualquer acçao bloque adora sobre os beta-receptores. Assim, 1-isopropilamino--3-/-£-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol apresenta a propri edade adicional de normalizar a hiper- actividade estimulada por um estado de ansiedade e de transformar o comportamento inibido, decorrente de estados de ansiedade, num 19

comportamento mais positivo e eficaz, de modo que exerce igualmente um efeito ansiolítico. 0 perfil ansiolítico caracteris^ tico de l-isopropilamino-3-/ c&gt;-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2--propanol demonstra-se por ex., pela inibição da hiper--actividade em ratazanas isoladas, sendo determinada esta inibição através do comportamento em termos de locomoção e exploração (curiosidade). Obtêm-se os melhores efeitos com uma posologia de 0,01 a 0,1 mg/kg, p.o., / de acordo com o método descrito por R. Weinstock et al., Psychophar-macologia 3(), 241 e seg. (1913)7. Em contrapartida, apos a administraçao de propanolol só se conseguia uma inibição máxima da hiperactividade em ratazanas isoladas com uma dose de 0,3 mg/kg., p.o.. Descobriu-se ainda de que l-isopropilamino-3-/ o_-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol era um poderoso agente ansiolítico no âmbito do referido ensaio de Geller. Num grupo de 29 ratazanas às quais tinha sido administrada uma dose de 20 mg/kg de l-isopropil_ amino-3-/&quot;o&gt;-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol, por via oral, 50% dos animais de ensaios reagiram com um acentuado aumento na frequência do accionamento da alavanca durante o período em que se aplicam os choques eléctricos; nalguns animais, este aumento atingiu até os 300%. Durante o referido ensaio em que se aplicam electrochoques as patas dos animais de ensaio, uma dose de 20 mg/kg de propanolol administrada a ratazanas (,£.£.) não conduziu a qualquer alteraçao relevante no comportamento.

Observaram-se sobretudo efeitos ansiolíticos importantes pela administraçao do composto activo a macacos Rhesus defrontados cora situações de conflito social, no âmbito do referido ensaio de situações de conflito social segundo Jackel. Administrações repeti- das do composto activo, em doses de 0,1 a 0,3 mg/kg, p.o., a grupos de 7 macacos resultaram numa redução significativa do padrao de comportamento de ansiedade dos macacos no escalao mais baixo da hierarquia social, e num aumento dos contactos &quot;sociais&quot; dos animais. Os animais estabeleceram também activamente os contactos com outros animais e participaram na actividade da cata, embora antes nunca tivessem servido de &quot;parceiros&quot; nesta actividade. Todos esses efeitos foram observados em grupos com um elevado nível de contactos sociais, bem como em grupos com pouca actividade &quot;social&quot;. A seguir à administração de 0,3 a 3,0 mg/kg, p.o., de oxprenolol nao se registou qualquer aumen_ to nos contactos sociais de macacos de estatuto social inferior, no padrao de comportamento dos macacos-Rhesus.

Uma dose de 0,5 a 10,0 mg/kg, p.o., de propanolol teve relativamente pouca influência sobre os contactos sociais de macacos-Rhesus de estatuto social inferior. Como era de esperar, ao administrar os beta-bloqueadores &quot;standard&quot; (oxprenolol e propranolol), nao se observou este marcado perfil ansiolxtico no caso de oxprenolol e só foi observado num grau muito ínfimo no caso de propranolol e apenas após doses que provocam um bloqueio dos beta-receptores.

Em comparaçao, o racemato obtido de acordo com o presente invento já produziu este efito com doses que nao causam qualquer bloqueio dos beta-receptores. 0 composto de acordo com o presente invento constitui também um poderoso agente antagónico selectivo em relaçao ao receptor da serotonina-lB, pré-sináptico (5-HTjg), enquanto que propranolol e oxprenolol mostram uma actividade selectiva menos intensa, dado que eles reagem também com o receptor de 5-HT^, após-sinjá ptico. discu tidas atrás -(pir rol-1 -il)-fe acçao ansi olítica com d oses baixas, entre a ac çao ans -rece ptore s.

As investigações farmacológicas demonstram de que l-isopropilamino-3-/ _o-noxi7-2-propanol exerce uma acentuada e que esta acçao se observa nitidamente havendo, portanto, uma franca distinção iolítica e a acçao bloqueadora dos beta-

Assim, e surpreendente de que o perfil ansiolítico deste composto seja muito acentuado quaji do administrado a animais e seres humanos em doses que nao causam qualquer bloqueio dos beta-receptores. Estes achados vêm confirmados através de testes realizados com pacientes humanos hospitalizados.

Um estudo duplamente cego realizado com mais de 100 pacientes hospitalizados, em três centros clínicos, forneceu o resultado surpreendente de que a administraçao de uma dose diária de 2 mg, p.o., do composto de acordo com o invento surtiu significativos efeitos ansiolíticos, pelo menos tao poderosos como aqueles conseguidos pela administração de uma dose diária de 4 mg, p.o., do mesmo composto. duziram (2 mg e queio do correspo

Notou-se ainda de que nao se pr_o efeitos cardiovasculares com doses diárias baixas 4 mg, p.o.), isto é, nao se observou qualquer blo s beta-receptores. Pode prever-se um resultado ndente com a administraçao do (+)-enantiómero.

Assim, o tratamento de estados de ansiedade em seres humanos pode realizar-se, de preferência, com doses que nao causam qualquer bloqueio dos beta-receptores. Significa isto, por um lado, uma maior 22

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selectividade na terapia e, por outro lado, uma redução substancial, previsível, dos efeitos colaterais provocados por doses elevadas.

Por conseguinte, l-isopropilanú no-3~/ £-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol, ou um dos seus sais nao-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, pode ser empregado no tratamento de estados de ansiedade, em especial, estados de ansiedade geral (crónica), distúrbios provocados por sensações de pânico, comportamento compulsório obsessivo, bem como fobias, tais como fobias sociais, neofobias (receio de coisas novas) e agorafobia (receio mórbido de largos espaços).

No âmbito dos modelos experimeii tais atrás referidos, realizados segundo o método de H.F. Harlow et al., e J.B. Watson, nao foi possível (com as doses administradas) tirar quaisquer conclusões explicitas quanto às propriedades nootrépicas e anti-depressivas de l-isopropilamino-3-/_£-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol racémico.

Assim, o presente invento refere-se também à utilização de l-isopropilaminõ-3-/ £-{pir-rol-l-il)-fenoxi7-2-propanol ou de um dos seus sais nao--tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de estados de ansiedade e para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas destinadas ao tratamento de estados de ansiedade . 0 invento refere-se também a composiçoes farmacêuticas que contêm, como substância ac-tiva, (+)-l-isopropilamino-3-/“o-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2--propanol, sob a forma pura ou essencialmente pura, ou um 23 dos seus sais nao-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, e se refere a composiçoes farmacêuticas especificas destinadas ao tratamento de estudos de ansiedade, e que contêm l-isopropilamino-3-/ o.-(pirrol-l-il)-f enoxi7-2-propa-nol racémico ou um dos seus sais nao-tóxicos, farmaceuti-camente aceitáveis, e bem assim se refere a processos para a preparaçao destas composiçoes.

As composiçoes farmacêuticas que contêm o composto de acordo com o presente invento ou um dos seus sais nao tóxicos, farmacêuticamente aceitáveis, destinam-se a uma administraçao oral, rectal e parentérica a animais de sangue quente; nestas composiçoes o composto activo pode estar presente isoladamente ou em conjunto com um veículo, farmaceuticamente aceitável.

As novas composiçoes farmacêuticas contem o composto activo, por ex., numa quantidade terapêuticamente activa, tal como numa quantidade que produza um efeito ansiolítico, nootrópico e anti-depres-. sivo, tal como cerca de 0,5% e mais, de preferência, 1,0%, de composto activo. Composições farmacêuticas destinadas a uma administraçao entérica ou parentérica sao, por ex., aquelas em formas de dosagem unitária, tais como grageias, comprimidos, cápsulas ou supositorios, bem como ampolas.

As referidas composiçoes farmacêuticas sao preparadas de maneira usual, por ex., mediante processos usuais de mis-turaçao, granulaçao, drageificaçao, dissolução ou líofi-lização. Assim, por ex., podem obter-se composiçoes farmacêuticas destinadas â administraçao oral, misturando o composto activo com excipientes sólidos, granulando, eventualmente, uma mistura obtida e transformando a mistura ou o granulado - eventualmente após adiçao de excipientes adequados - em comprimidos ou núcleos de grageias. o»

Veículos apropriados sao sobretudo materiais de enchimento, tais como açucares, por ex., lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparados celul sicos e/ou fosfatos de cálcio, por ex., fosfato de tri--cálcio ou bifosfato de cálcio, e ainda ligantes, tais como pastas amiláceas, por ex., amido de milho, trigo, arroz ou fécula de batata, gelatina, tragacanto, metil-celulose e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, caso se desejar, desintegrantes, tais como os amidos atrás referidos, e ainda amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ágar-ágar, ácido alginico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio.

Excipientes sao nomeadamente emolientes e lubrificantes, por ex., silica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio e/ou polietileno glicol. Os núcleos de drageias são providos de revestimentos apropriados, que podem ser resistentes aos sucos gástricos, utilizando--se inter alia, soluçoes sacarinas concentradas, que poderão conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio,soluçoes de goma-laca em solventes ou misturas de solventes orgânicos, apropriados, ou, para a preparaçao de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluçoes de preparados celulósicos apropriados, tais como ftalato de acetil-celu-lose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose. Aos comprimidos ou aos revestimentos das grageias podem adicionar-se corantes ou pigmentos, por ex., para identificar ou assinalar diferentes doses do composto activo.

Outras composiçoes farmacêuticas destinadas a uma administraçao por via oral sao cápsulas de encaixe de gelatina e também cápsulas macias, vedadas, 25

Λ

constituídas por gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem também conter o composto activo sob a forma de grânulos, por es,, em mistura com materiais de enchimento, tais como lactose, ligantes, como amidos, e/ou emolientes, tais como talco ou estearato de magnésio e, eventualmente, ainda uns es-tabilizantes. Nas cápsulas macias, o composto activo encontra-se preferentemente dissolvido ou suspenso num liquido apropriado, tal como num óleo gordo, óleo de parafina ou polietileno glicol liquido, ao qual se poderá juii tar um estabilizante.

Composiçoes farmacêuticas apropriadas para a administraçao restai sao, por ex., supositórios, que compreendem uma associaçao do composto activo com um material de base para supositórios. Exemplos de materiais de base apropriados para supositórios sao tri-glicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos para-fínicos, polietileno glicóis e alcanóis superiores. Ê tam bém possível usarem-se cápsulas rectais de gelatina, que contêm uma associaçao do composto activo e de um material de base. Materiais de base apropriados sao, por ex., tri-glicéridos líquidos, polietileno glicois e hidrocarbonetos parafínicos. cos, por ex.,

Formas de dosagem especialmente apropriadas para uma admMstraçao parentérica sao soluç-oes aquosas de um composto activo hidrossolúvel, por ex., sob a forma de um sal hidrossolúvel, e também suspensões do composto activo, tais como correspondentes suspensões oleo. sas, injectáveis, para as quais se usam solventes ou veículos lipofilos, apropriados, tais como óleos gordos, por ex., óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéti-oleato de etilo ou triglicêridos, ou sus- pensões injectáveis aquosas, que contêm substâncias capazes de aumentar a viscosidade, por ex. , carboximetil-celii lose sódica, sorbitol e/ou dextrano e, eventualmente, ain da uns estabilizantes. ainda macêut dade, -isopr ou um táveis cultat 0 presente invento refere-se a um processo para a preparaçao de composiçoes far-icas destinadas ao tratamento de estados de ansie-caracterizado por se elaborar, de maneira usual, 1-opilamino-3-/”o-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol, dos seus sais nao-tóxicos, farmaceuticamente acei-, juntamente com excipientes e veiculos usuais, fa-ivos, para se obterem formas de dosagem apropriadas. Á posologia do composto activo depende da espécie dos animais de sangue quente, da sua idade e do estado de saúde do respectivo paciente, bem como da modalidade de administraçao. De preferência, as composiçoes farmacêuticas apropriadas serão administradas uma vez ao dia.

Assim, por ex., podem adminis-trar-se, por via oral, a seres humanos, doses diárias inferiores a 40 mg. Prefere-se a administraçao diária de doses de cerca de 10 a 0,5 mg, por ex., cerca de 10 a 4 mg. No entanto, para evitar qualquer sintoma cardiovascular decorrente de um bloqueio de beta-receptores. aconselha-se a administraçao diária de doses de 3,5 a 0,5 mg e, mais preferentemente, de 2 rag, p.o.. irao ilustrar em bém explicitar a sem, no entanto,

Os seguintes exemplos pratico mais pormenor a presente invenção e tam-preparaçao de uma forma de dosagem típica, implicar quaisquer limitações quanto aos métodos adoptados e ás formas de dosagem obtidas. Além disso, os exemplos práticos nao pretendem restringir o alcance inventivo do presente invento.

As temperaturas vêm assinaladas em graus centígrados.

Exemplos de Preparaçao

Exemplo 1 27,4 g (lOOmnoles) de 1-isopro-pilamino-3-/~o-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol racémico e 16,7 g (110 mrnoles) de ácido L-(+)-fenilglicólico sao dissolvidas em 143 ml de água e a solução ê deixada em repouso, durante uma noite, para se dar a cristalizaçao. Recolhem-se os cristais por meio de filtraçao, com sucção, e procede-se a nova cristalizaçao, repetidas vezes, a pajr tir de uma quantidade mínima de água, até o ponto de fusão atingir 122°-123°C e uma amostra da base isolada apre: 2 0 sentar uam rotaçao óptica de / alfa7 : +12 +1 (c = 5%, - ; D ~ em metanol). Obtem-se o (+)-enantiomero de l-isopropilanú no-3-/-o_-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol sob a forma do sal do ácido (+)-fenilglicólico, com um grau de pureza de 99% (determinação mediante RMN-^JC; 90 MHz, CDCl^).

Em seguida isola-se a base com hidroxido de sodio aquoso e extrai-se com acetato de etilo, 28

Exemplo 2

Preparagao do fumarato neutro 6,4 g (23 mmoles) de (+)-l-iso-propilamino-3-/_o-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol, em bruto, e 1,45 g (12,5 mmoles) de ácido fumãrico sao dissolvidos em 45 ml de isopropanol, sob aquecimento. A partir da solução arrefecida cristaliza o fumarato neutro de ( + )-l-i sopro pi lamino-3-/ o_-( pirrol-l-il)-f enoxi7-2-propa-nol. Ponto de fusão: 165°-166°C; / alfa7 : +19,4 + 0,2 (c = 5,4%, em agua^· “D “

Exemplo 3

Para separar os enantiómeros é também conveniente partir-se de um produto já enriquecido com um dos enantiómeros, por ex., com o (+)-enantiómero.

Assim, por ex., o (-)-enantió-mero cristaliza, de preferência, a partir de 1-isopropil-amino-3-/ £-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol racémico, com ácido (-)-fenilglicólico. A base, enriquecida com o (+)-enantiomero, pode ser isolada a partir do líquido-mae após a sua alcalinizaçao com hidroxido de sódio aquoso, e pode ser transformada no ( + )-enantiómero puro coin ácido (+)-fenilglicólico (tal como se indica no Exemplo 1). 29

Λ

Exemplo 4

Uma solução de 9,3 g (0,045 mole) de (JR)-l, 2-epoxi-3-/”o-(pirrol-l-il)-f enoxi7-propano e 26,9 g (0,455 mole) de isopropilamina (em 100 ml de iso-propanol) é deixada em repouso durante 15 horas, ã temperatura ambiente. Após evaporaçao dos componentes voláteis, obtém-se, em estado bruto, (RJ-l-isopropilamino-3-/ o.-(pir rol-l-il)-fenoxi7-2-propanol sob a forma de um óleo amare^ lado, que apresenta uma rotaçao óptica de / alfa7 : +11,8 + 0,2° (c = 5%, em metanol).

Este composto forma um fumarato neutro coin ponto de fusão de 165°C (recristalizaçao a partir de isopropâhal); /~alfa7p° : +19,0 + 0,2° (c = 5%, em água). 0 epóxido de partida pode preparar-se mediante processos referidos na bibliografia cientifica . a) Obtém-se (S_)-2,2-dimetil-4-^/ o-(pirrol-l-il)-f enoxi7 metil}-1,3-dioxolano (P.F. 57-58°C) / recristalizaçao a partir de éter de petroleo; / alfa7pj : +24,0 + 0,2 (c = = 5%, em metanol)7 a partir de o.-(pirrol-l-il)-f enol e j&gt;-toluenossulf onato de (11)-2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metji nol, na presença de hidreto de sódio, em diraetilforraamida. b) A hidrólise do composto obtido em a), em ácido acético a 80%, durante 30 minutos, a 80°C, dá origem á formaçao de (R)-3-/_£-(pirrol-l-il)-fenoxi7-propan-l,2-diol com ponto de fusão de 95-96°C (recristalizaçao a partir de éter) ; /-alfa7p^ : +1,6° (c = 5,5%, em metanol). c) 0 diol obtido em b) é levado a reagir com orto-acetato de trimetilo, utilizando-se ácido trifluoroacetico como catalisador, e obtendo-se (2 R/$^,4í5)-2~metoxi-2-metil-4-- |/&quot;&quot;o_-(pirrol-l-il)-f enoxi7-metil^-l, 3-dioxolano , que se utiliza nas reacções seguintes no estado bruto. d) De acordo com o método divulgado por M.S. Newman et al. J. org. Chem. 1973, 38^, 4203, o orto-éster bruto, obtido em c), é convertido, com trimetilclorossLlano, no derivado de cloridrina, que, após ter reagido com hidróxido de sódio aquoso 2N, dá origem â formaçao de (R)-l,2-epoxi-3--/~o-(pirrol-l-il)-fenoxi7-propano. 0 produto em bruto é purificado por meio de cromatografia !,flash,!, sobre uma coluna de silica-gel (eluiçao com tolueno). 0 óleo incolor resultante apresenta uma rotaçao óptica de / al£a7p : : -25,8° + 0,2°; /~: -81,6° (c = 5,3%, em metanol 31

Exemplos de Formulação

Exemplo 1 )

Preparação de drageias revestidas de uma pelicula, contendo fumarato neutro de (+)-l--isopropilamino-3-/ o^-(pirrol-l-il)-fenoxi7~2-propanol ou cloridrato de l-isopropilamino-3-/ £-(pirrol-l-il)-fenoxi7~ -2-propanol como substância activa.

Composição Núcleo substânc ia activa 0: ,5 mg Aerogele de sílica (Aerosil 200) 2. ,5 mg celulose (Avicel PH 102) 36, ,0 mg lactose cristalina ISO, ,0 mg estearat o de magnésio 1, ,5 mg amido de carboximetilo sódloo 19 i ,5 mg 240, ,0 mg 32 -

Revestimento hidroxipropil-metilcelulose (Cellulose-HP-M-603 3,30 mg gliceril-polietileno-glicoloxi-estearato (Gremophor RH 40) 0,15 mg óxido de ferro, red. 0,19 mg talco (PH) 2,93 mg dióxido de titânio (PH) 0,43 mg 7,0 mg Peso total 247,0 mg

Exemplo 2

Preparaçao de drageias revestidas de uma película e contendo como substancia activa, ou fumarato neutro de (+)-l-isopropilamino-3-/ o-(pirrol-l--il)-fenoxi7-2-propanol ou cloridrato de 1-ispropilamino--3-/ o.-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol racémico. 33

Composição Núcleo substância activa O CM mg aerogele de silica (Aerosil 200) 2,5 mg celulose (Avicel PH 102) 36,0 mg lactose cristalina 180,0 mg estearato de magnésio 1,5 mg amido de carboximetilo sódico 18,0 240,0 mg mg

Revestimento hidroxipropil-metilcelulose (Cellulose-HP-M-603) 3,3 mg gliceril-polietileno-glicoloxi-estearato (Cremophor RH 40) 0,2 óxido de ferro, red. 0,2 mg talco (PH) 2,9 mg dióxido de titânio 0,4 mg 7,0 mg Peso total 247,0 mg

Exemplo 3

Preparaçao de drageias revestidas de uma película, e contendo fumarato neutro de (+)-l--isopropilamino-3-/-o.-(pirrol-l-il)-f enoxi7-2-propanol ou cloridrato de l-isopropilamino-3-/ o.-(pirrol-l-il)-fenoxi7 -2-propanol racêmico como substância activa.

Composição Núcleo substânci a activa 4, ,0 mg aerogele de silica (Aerosil 200) 2, ,5 mg celulose (Avicel PH 102) 36, ,0 mg lactose c ristalina ISO, ,0 mg estearato de magnésio 1, ,5 mg amido de carboximetilo sódico 16, ,0 mg 240,0 mg

Revestimento hidroxipropil-metil-celulose (Cellulose-HP-M-603) 3,3 mg gliceril-polietileno-glicoloxi-estearato (Cremophor RH 40) 0,2 mg óxido de ferro, red. 0,2 rag talco (PH) 2,9 mg dióxido de fitânio 0,4 mg 7,0 mg Peso total 247,0 mg

Exemplo 4

Preparaçao de drageias revestidas de uma película e contendo fumarato neutro de (+)-l--isopropilamino-3-/ o_-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol ou cloridrato de l-isopropilamino-3-/ £-(pirrol-l-il)--fenoxi7-2-propanol racêmico como substância activa.

Composição substância activa 10,0 mg aerogele de silica (Aerosil 200) 2,5 mg celulose (Avicel PH 102) 34,0 mg lactose cristalina 174,0 mg estearato de magnésio 1,5 mg amido de carboximetilo sodico 18,0 mg 240,0 mg

Revestimento: hidroxipropil-metil-celulose (Cellulose-HP-M-603) 3,3 mg gliceril-polietileno-glicoloxi-estearato (Cremophor RH 40) 0,2 mg óxido de ferro, red. 0,2 mg talco (PH) 2,9 mg dióxido de titânio 0,4 mg 7,0 mg

Peso total 247,0 mg

Preparaçao

Combinam-se os componentes para o núcleo e transforma-se a mistura homogénea obtida em, comprimidos, com de verniz prepara que, por sua vez, em água. tos nos exemplos çoes com um teor posiçoes farmacêu omero ou o racemá um outro sal nao- o auxilio de uma prensa apropriada.

Os comprimidos sao revestidos do a par tir dos componentes mencionados tinham sido dissolvidos ou suspensos

De acordo com os métodos descri_ de formulação podem preparar-se composi-diferente em composto activo; estas cora-ticas poderão também conter o ( + }-enantjL to sob a forma livre ou sob a forma de tóxico, farmaceuticamente aceitável.

Claims (2)

1. 38

   REI V- INDICAÇÕES Ia. - Processo para a prepara- \ çao de ( + )-l-isopropilamino-3-/ o.-(pirroi-l-il)-fenoxi7- -2-propanol e dos seus sais, caracterizado por: , a) se separar a mistura racémica de l-isopropilamino-3--/_£-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol, ou de um dos seus | sais, no (+)-enantiomero, ou b) se fazer reagir um enantiômero de fórmula

   (I), em que, por um lado, e X2, em conjunto, representam -0-ou, por outro lado, X^ representa hidroxi e X2 representa hidroxi esterifiçado, reactivo e sobretudo, representa ha-logénio ou sulfoniloxi, com isopropilamina, ou c) se hidrolisar o (R)-enantiómero de fórmula

   J 0' V-CHCCH O-CHa-CH—ÒHa (II) OU d) se separar o grupo protector do composto (R)-enantióme-ro de fórmula (III), r\ j L/N QH (!)-CH2-CH-CH2-ÍI-CH(CH3)
2. 2 Sch em que Sch significa um grupo geralmente utilizado para a protecçao de grupos amino, ou e) , partindo do (R)-enantiómero de fórmula (IV), H2N-í II Y j» ò-ch2-ch-ch2-nh-ch( ch3 ) 3 se sintetizar o anel de pirrol-l-ilo, e/ou se converter num sal o (+)-l-isopropilamino-3-/ _o-(pirrol-l-il)-fenoxiJ -2-propanol livre obtido ou se converter no enantiómero livre um sal obtido de (+)-l-isopropilamino-3-/ o.-(pirrol--l-il)-fenoxi7~2-propanol. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar (+)-1--isopropilamino-3-/”o.-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2-propanol ou um dos seus sais nao-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas destnadas ao tratamento de estados de ansiedade. 3a. - Processo de preparaçao de composiçoes farmacêuticas, caracterizado por se obterem as respectivas composiçoes farmacêuticas pela elaboraçao «

   de (+)-l-isopropilamino-3-/ ç)-(pirrol-l-il)-£enoxi7-2--propanol ou de um dos seus sais nao-tóxicos, farmaceuti-camente aceitáveis, eventualmente com adiçao de excipien-tes e adjuvantes usuais. 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar composi-çoes farmacêuticas destinadas ao tratamento de estados de ansiedade. 5a. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por se empregar o fumarato de (+)-l-isopropilamino-3-/ o.-(pirrol--l-il)-fenoxi7-2-propanol como sal, farmaceuticamente acejL tável. 6a. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, caracterizado por se incorporar o composto activo de modo a perfazer do. ses diárias inferiores a 40 mg (£..o.), em especial em doses diárias entre cerca de 10 e cerca de 0,5 mg (£.£.) e, em primeiro lugar, em doses diárias de 3,5 a 0,5 mg (£.£.). 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se incorporar o composto activo numa dose diária de 2 mg (jL-o..) . 8a. - Processo para a prepara-çao de composiçoes farmacêuticas destinadas ao tratamento - 42 - i de estados de ansiedade, caracterizado por se transformar 1-i sopro pi lamino-3-/ £-(pirrol~l-il )-f enoxi7-2-propanol ou um dos seus sais nao-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, eventualmente com adiçao de excipientes e adjuvan; tes, para se obterem as respectivas composiçoes de acçao ansiolítica. 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se empregar o clori-drato de l-ísopropilamino-3-/ £-(pirrol-l-il)-fenoxi7-2--propanol como composto activo. 10a. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 8 ou 9, caracterizado por se incorporar o composto activo nas referidas composiçoes farmacêuticas de modo a que se obtenham doses diárias inferiores a 40 mg (j&gt;.£. )&gt; sobretudo doses diárias entre 3,5 e 0,5 mg (£.£.). 11a. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 8 a 10, caracterizado por se incorporar o composto activo em doses diárias de 2 mg (£.£. ). Lisboa, 22 de Outubro de 1987

   Agenís Oficisl da Preprisdaws liituslrbl RUA VICTGfl CCRDCN. 10-A. 1/ 1200 LISBOA