PL156473B1 - Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PLInfo
- Publication number
- PL156473B1 PL156473B1 PL1988276562A PL27656288A PL156473B1 PL 156473 B1 PL156473 B1 PL 156473B1 PL 1988276562 A PL1988276562 A PL 1988276562A PL 27656288 A PL27656288 A PL 27656288A PL 156473 B1 PL156473 B1 PL 156473B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- converted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 7
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N [1-(4-chlorophenyl)-2-methylpropan-2-yl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960003225 alaproclate Drugs 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 101100424823 Arabidopsis thaliana TDT gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N Heptan-3-ol Chemical compound CCCCC(O)CC RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- -1 amidosslhonate Chemical compound 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005291 Rumex acetosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000007001 Rumex acetosella Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000003513 sheep sorrel Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/amin o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0, Z ozna- cza grupe CO lub C H /O H /, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, X oznacza atom chlorowca, w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza prosta lub rozgale- ziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, a gdy Z ozna- cza grupe C H /O H /, takze w postaci mieszanin diaste- reoizomerów lub w postaci czystego diastereoizomeru, z wylaczeniem racematu zwiazku o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, X oznacza atom chloru w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe CO, n oznacza liczbe 0, a R oznacza metyl, a takze ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 12, w którym Z, X, Y, R i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amo- niakiem lub sola amonowa, w obecnosci odpowiedniego srodka redukujacego, stopniowo lub bezposrednio, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w farmakologi- cznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem lub otrzy- mana sól przeprowadza sie w wolna zasade o wzorze 1, przy czym w przypadku wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe C H /O H /, a X, Y, R, R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, zwiazek ten ewentual- nie przeprowadza sie droga utleniania w zwiazek ... Wzór 1 Wzór 12 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wydarzania nowych /aryloalkilo/amin o ogólnym 1 2 wzorze l, w któ^m n oznacza lćczbę O lub 1, 2 oznacza grupę CO lub CH/OK/, R i R nie4
156 473 zależnie oznaczają atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, X. i Y oznaczaję a.tom wodoru, atom chlorowca, grupę CIF^' grupę CN lub prostę będź rozgałęzionę grupę alki^Ną o 1 - 3 atomach węgla, w pozycji orto, meta lub para, z tym, że gdy X znajduje się w pożyci orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas Y ma znaczenie inne niż atom wodoru, a gdy Y znajduje się w pożyci orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas X ma znaczenie inne niż atom wodoru, a R oznacza atom wodoru, prostę lub rozgałęzionę grupę al^^wą o 1 - 6 atomach węgla, grupę alkinylową o 1 - 3 atomach węgla, grupę cykllalkilową o 3 - 6 atomach węgla, grupę fenylowę ewentualnie podstawionę atomem chlorowca, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej , a gdy Z oznacza grupę CH/OH, także w postaci mieszanin diastenoioomerów lub w postaci czystego diastereoizomeru, z wyłę1 2 czeniem racematu zwięzku o wzorze 1, w którym R i R oznaczaję każdy atom wodoru, X oznacza atom chloru w pożyci para, Y oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę CO, n oznacza lćczbę 0, a
R oznacza metyl lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, odznaczajęcych się korzystnym działaniem farmakologicznym, ozoacniajęcyo reakcje cholinergiczne.
2
Korzystne sę zwięzki o wzorze 1, w którym R i/lub R oznacza atom wodoru lub met^l' a 1 2 zwłaszcza ^wlęzk^w których R i R oznaczaję atomy wodoru.
Podstawnik R, gdy oznacza grupę alkilowę, korzystnie stanowi nasycony, prosty lub rozgałęziony łańcuch o 1 - 2 atomach węgla.
Gdy R oznacza cykloaakil, korzystnie zawiera on 6 atomów węgla w pierścieniu.
X, Y i podstawnik grupy fenylowej R znajduję się korzystnie w pozycjach meta i/uub para.
Gdy X, Y oz^^^;^^ję atom chlorowca, jest to korzystnie atom bromu, chloru lub fluoru w pozycjach meta i/uub para, zwłaszcza w pożyci para, gdy występuje tylko jeden podstawnik.
Naj korzys ^lejzym® podstawnikiθm Jest atom fjLuoru podstawiony w pożyci parę.
Gdy X i/uub Y oznacza grupę CFg, znajduje się ona korzystnie w pożyci meta, gdy stanowi ona Jedyny podstawnik, a zwłaszcza gdy R oznacza prostoaacucchowę lub rozgałęzionę nasyconę grupę alkiUwię o 1 - 3 atomach węgla.
Gdy X i/uub Y oznacza grupę CN, korzystnie znajduje się ona w pożyci para gdy stanowi jedyny podstawnik, a zwłaszcza gdy R oznacza prostołańcuchowę lub rozgałęzi^onę nasyc^ę grupę alkUwę o 1 - 3 atomach węgla.
Gdy X i/uub Y oznacza grupę alkUowę, to jast to korzystnie grupa metylowa w pożyci para gdy stanowi ona jedyny podstawnik, a zwłaszcza gdy R oznacza prostę lub rozgałęzionę grupę alkUwę o 1 - 3 atomach węgla.
Do korzystnych zwięzków o wzorze 1 należę zwięzki przedstawione ogólnym wzorem la, w którym Z oznacza grupę CO lub CH/OH/, X oznacza atom chlorowca, a R oznacza prostę lub rozga^ęzionę grupę alkilową o 1 - 5 atomach węgla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, a gdy Z oznacza grupę CH/OH/, także mieszaniny diłsteeooiomπιerów lub czyste diasterioizomery, z wyłąjzetiθm racematu zwięzku, w któyym X oznacza atom chloru, Z oznacza grupę CO, e R oznacza metyl, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
W zwiąikαjh o ogólnym wzorze la atomem chlorowca jest korzystnie atom chloru lub fluoru , a R korzystnie oznacza grupę ety^Hę lub izopropylową.
NałkoΓzystniejszyoi ^więzkami o wzorze 1 sę zwięzki przedstawione wzorem 3 w postaci racematu lub czystych postaci /+/ i /-/, których wytwarzanie iilustrowaπl w przykładzie I. Do dalszych korzystnych zwięzków o wzorze 1, należę zwięzki o wzorze 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 i 11, których wytwarzanie opisano w podanych dalej przykładach wytwarzania.
Z opisu patentowego Stanów ZJedn. Ai^ey^ nr 4 237 311 znane sę pewne estry aralkiow^e aminokwasów, np. alaproclate /związek o wzorze 2/, o sinnym działaniu przecj^wdepresyjnym, połączonym ze zmniijszoną częstotlwwością występowania efektów ubocznych. Zwięzki opisane we wspomnianym opisie patemowym wywieraję sw^Je działanie blokując neuronalne wychwytywanie 5-hydroksytryptaminy /5-/T/ w ośrodkowym układzie nerwowym. Niektóre ketoanalogi alaproclate opisano w publikami Lindbergh U./. i inni, European Journal of Meeicinal ChemOsjry 16, 495 501 /1981/. Mesz^kie zwięzki opisane w tej publιkacji i zawierające końcowę pierwszozzędowę
156 473 grupę aminową wykazuję w pewnym stopniu działanie inhibitujące neuronalne wychwytywanie 5-HT in vitro.
Ponadto z opisu patentowego Stanów Zjedn. Ameeyki nr 4 469 707 wiadomo, że pewne związki włącznie z alaprociate opisanym w opisie patentowym nr 4 237 311 oprócz tego, że sę inhibitorami wychwytywania 5-HT, wykazują również działanie wzmacciające reakcje cholinergiczne.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarzanie związków o walorze 1, w którym Z, X,
Y, R. R , R i n mają wyżej podane znaczenie polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 12, w którym Z, X, Y, R i n wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z amoniakiem lub solą amonową, w obecności odpowiedniego środka redukującego, stopniowo lub bezpośrednio, po czym ewennualnie otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolną zasadę o wzorze 1, przy czym w przypadku wytworzenia związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę CH/OH/, a X, Y, R, R , R i n maję wyżej podane znaczenie. Związek ten ewentualnie przeprowadza się drogę utlenienia w związek c wzorze 1, w którym Z oznacza grupę CO, zaś w przypadku wytworzenia związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę CO, a X, Y, R, R ,
R i n mają wyżej podane znaczenie, związek ten ewennualnie przeprowadza się drogą redukeci w związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę CH/OH i ewennualnie otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymcną sól przeprowadza się w wolną zasadę o wzorze 1. Jako środek redukujący korzystnie stosuje się cyjanoborowodorek sodowy, borowodorek sodowy lub wodór w obecności katalizatora, np. Pd/C, Pt, lub nikiel Raneya. Reakcję szczególnie korzystnie prowadzi się w stosując jako środek redukujący cyjanoborowodorek sodowy,
W redteci utleniania związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę CH/OH/, jako środek utleniający korzystnie stosuje się tlenek chromu /IV/.
W resk^i redukeci związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę CO, jako środek redukujący korzystnie stosuje się borowodorek sodowy. Gdy związki o wzi^rze 1 mają być wzbogacone emnejomaryczne , można to osiągnąć w syntezie dającej bezpośrednio optycznie czynny związek o wzorze 1 lub odpowiedni związek pośredni, bądź przez rozdzielenie rnce^^ltu związku o wzorze 1 lub odpowiedniego związku pośredniego w znany sposób, np. metodami chrommcoggaCicznymi z przeprowadzeniem w odpowiednie pochodne lub bez takiego przekształcania, bądź na drodze krystalizacji frakcyjnej. Gdy związki o wzorze 1 mają być wzbogacone diasterθoroomerycznie, można to osiągnąć w bezpośredniej syntezie bądź przez chrommaograficzny lub krystalograficzny rozdział związków bądź ich odpowiednich pochodnych lub produktów pośrednich.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku ozmyαciają reakcje przekaźnikowe, prawdopodobnie moodyikujące kanały jonowe sprzężone z różnymi receptorami przekaźników nerwowych. Działanie to tmogliwia stosowanie tych związków do leczenia zaburzeń umysłowych, np. psychozy, schizofremii, stanów wywołujących schizgfreyię, stanów lękowych, jednobiegunowej i dwubiegunowej depresji jak również do leczenia minimalnego osłabienia pamięci /MMI/ i otępienia starczego typu Alzhtiyera /SDAT/. Pewne z tych związków mają zwłaszcza działanie wzιiyaciające ośrodkowe reakcje cholintrgicrnt. To działanie wzmyaciająct pośredniczy przypuszczalnie we wpływie na kanały jonowe, najprawdopodobniej typu potasu. Ostatnie dwa wymieπigne zabrudzenia, MMI i SDAT, uważa się za związane z zaburzeniami cholinergicznymi.
Związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się zwykle doustnie, doodbytniczo lub przez injekcje w postaci preparatów farmakologicznych, zawierających substancję czynną albo w postaci wolnej zasady albo farmakologicznie dopuszczanej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, np. chlorowodorku, broyowodogku, mleczanu, octanu, fosforanu, siarczanu, amidosslfonianu, cytrynianu, winianu, szczawianu i podobnych, jako farmakologicznie dopuszczalną postacią dawki. Postacią dawki może być preparat stały, półstały lub ciekły. Substancja czynna stanowi zw^^ł^l.e 0,1 - 99% wagowych preparatu, zwłaszcza 0,5 - 20% wagowych preparatów przeznaczonych do iijeicji i 0,2 - 50% wagowych preparatów do podawania doustnie.
Aby sporządzić preparat farmakologiczny, zawierający związek o wzorze 1 w postaci jednostko6
156 473 wej do stosowania doustnie, wybrany związek można zmieszać ze stałą zaróbkę, np. laktozę, sacharozę, sorbitam, maanntem, skrobię, takę jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana lub amyyopektyne, pochodnymi celulozy, środkiem więżącym takim jak żelatyna lub poliwlnylopirolidon i środek smarujący taki jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietyennowy, woski, parafina i podobne substancje, a następnie sprasować w tabletki. Gdy potrzebne sę tabletki powlekane, rdzenie, sporzędzone jak opisano wyżej, można powlekać stężonym roztworem cukru, ewentualnie zawierającym np. gumę arabskę, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu i podobne. Alternatywnie, tabletki można powlekać polmer^m znanym fachowcom, rozpuszczonym w łatwo lonn^m rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych w wodzie. Do powłok tych w celu łatwego rozróżniania tabletek zawierających różne substancje czynne lub różnę ilość substancji czynnei, można dodawać barwnńki. Aby sporzędzić miękkie kapsułki żelatynowe, substancję czynnę można mieszać np. z o^eam roś^n^m lub z glikolmm polietyleoowyi. Twarde kapsułki żelayynowe mogę zawierać granulki substan^^ czynnej, a do ich sporzędzania można stosować albo zaróbki wymienione poprzednio w odniesieniu do sporzędzania tabletek, np. laktozę, sacharozę, sorbit, Mnnii, skrobię /np. skrobię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą lub αmytopeliynę/, pochodne celulozy lub żelatynę. Kapssłki żelatynowe można także napełnić ciekłymi lub półciekłymi postaciami leku.
Dawki jednostkowe do podawania doodbytniczo można sporządzać w postaci roztworów, zawiesin lub czopków, zawiera jących substancję czynną w mieszaninie z obojętną podstawę tłuszczową leku lub w postaci żllatynowych kapsułek do podawania ioodbytniczo, zawierających substancję czynną zmieszaną z olejem rośl^nym lub parafnoowym.
Preparaty ciekłe do podawania doustnie mogę mieć postać syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających około 0,2 - 20% wagowych opisanej substancci czynnej, podczas gdy pozostałość etamml mieszanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Eweetuunnie, takie ciekłe preparaty mogę zawierać środki barwiące, środki zapachowe, sacharynę i Jako środek zagęszczający - knrboksymytytocelulozę, bądź inne znane zaróbki.
Roztwory do podawania poza^elHoNego można sporządzać w postaci wodnych roztworów rozpuszczalnych w wodzie, farmakologicznie dopuszczalnych soli ttbstθncji czynnej, korzystnie w stężeniu około 0,5 - 10% wagowych. Roztwory te mogą także zawierać środki, stabilizujące i/lub buforujące i mogę być dogodnie umieszczone w ampuukach, zawierających różne dawki Jednostkowe.
Odpowóadnie dzienne dawki jednostkowe związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w przypadku leczenia ludzi wynoszą 100 - 500 mg przy podawaniu doustnym i 20 - 100 mg przy podawaniu uozajllilowyy.
Działanie biologiczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano w następujących próbach farmakologicznych, w których badano ozmolctenie reskeci jholinlrgijitej. Próbę prowadzono na męskich osobnikach szczurów /Sprague Dawley Alab Labolaniotiltjaust AB, Sollentuna, Szwecca/ o wadze 150 - 180 g w wieku 35 - 40 dni. Zwierzę^m podawano dowdi pożywienie /R3 Ewos AB, sSódetSlje, Szwaba/ i wodę aż do rozpoczęcia prób. Badane związki wstrzykiwano dootilownowo /i.p./ na 30 minut przed ostrzyknięcleπl w szyję /s.c/ yuskarynowlgo agt^nisty oksotrθmlryny /OTMN/. Intθπsyoność drżenia oceniano wizualnie w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu OTM/ u zwierząt umieszczonych w klatkach /25 x 25 x 30/ po trzy zwierzęta w klatce. Dawka progowa OTM/ do wt(olanin drżęczki u szczurów wynosi około 200 /ug/kg.
Intensywność drżączki oceniono według następującej skali: 0 - brak drżęczki, 1 - niewielkie drżenie /umiarkowana, okresowa drżęczka/, 2 - silna drżączka /tnttstowtα, cięgła drżęczka całego ciała/. Zwierzęta oceniam po 5, 10, 15, 30 i 60 minutach od jhw01i wstrzyknięcia OTMN. Dziczkę ojlnintl w ciągu 30 sekund.
uzyskane dla każdej lbserwanji sumowano dla całego czasu odBe^aac! /5-00 minut/, po czym dla każdej grupy obliczano wartości mediany /całkowita (ηθ^θηθ/. Dla określenia różnic pomiędzy kontrolną grupę, której podano OTM/ i grupą badaną, otrzymającą badany związek + OTMN, stosowano test U Maππ-Whitnlyn /dwuczęściowy/. Prowadzono go równolegle ϋβ każdego badanego związku.
Najniższą dawkę, powodującą znaczące /p0,5/ wzιymoctenίl makeci na OTM/ określono na podstawie krzywych zależności log dawki - reakcja.
156 473
W tablicy 1 podano wyniki prób wzmacniania drżączki wywołanej oksotremoryną u szczurów przez znany związek, alaproclate, o wzorze 2 i związki o wzorze la.
Tablica 1
| 1 Związek wytworzony | 1 | | | 1 | Dawka wzmacciajęca | ||
| 1 w przykładzie nr | . X | , 7 | R | drżączkę w^i^c^^aną przez | ||
| • lub związek | 1 | OTMN u szczurów | ||||
| 1 pnró-na-nzy | 1 | 1 | ł | mg/kg | ||
| , Alaproclate | 1 | 1 | 1 1 | 5,0 | ||
| 1 I, VII | 1 F t | 1 co | f ( | C2H5 ' I | 0,63 | |
| 1 II | ' /_/F | i c0 | 1 | ^5 ; | 0,63 | |
| 1 III | 1 ΛΛ 1 | 1 CO | 0,63 | |||
| 1 F | 1 CO | ch/ch3/2 , | 2.5 | |||
| ' IV | 1 ( F | , CH/OH/ | c2hs ; | 2.5 | ||
| ' V | * F 1 | ΐ CH/OH/ | ch/ch3/2 ' | 10,0 | ||
| ' VI | 1 F 1 | ' CH/OH/ | /CHgĄCHg 1 - | 5,0 |
Związki o ogólnym wzorze 1, wytworzone sposobem według wynalazku, silnie ^^i^macnisją działanie oksotremoryny wywołujące drżączkę, co wskazuje na ułatwianie ośrodkowych reakcCi cholinergicznych.
Wynalazek jest bliżej zilustoowany w następujących przykładach.
Przykład I. Wytwarzanie szczawianu 5-απtanił2,22dw-meaylo-ł-/4-fluorofenylo/ heptanonu-3.
Do roztworu 2,2-dwummtylool-/4-flłOłofenyło/heptanodionu-3,5 /3,02 g, 12 mmli.,/ suchego octanu amonowego /7,4 g, 96 mmli.,/ i cyjanoborowodorku sodowego /1,13 g, 18 mmli.,/ oraz sita molekularnego w bezwodnym metanolu /150 ml/ dodano kilka mi.li.litrta kwasu octowego aby nastawić pH na 6,5. Po mieszaniu w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodatkiem kwasu, doprowadzając pH roztworu do 2,0. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w wodzie, przemyto i zalkcliłowanł. Po wyekstrahowaniu eterem, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzmano surowy olej /0,33 g/, który wytrącono w postaci szczawianu i rekrystaliowwano z propanolu-2, otrzymując 0,15 g ty^^wego produktu o temperaturze topienia 125 - 127°C.
Przykłady II i III. Racemat 5-aminoo2,2-dw-mθaylo-ł-/4-fluoΓofinylo/-heptaf nonu^ rozdzielono na enacjomery na drodze frakcyjnej rekrystalizacj i /+/ i /-/-wiπinóów tego związku z etanolu. Czystość enancjomeru oznaczano metodą chrommtOłgaCfi gazowej /GC/ na amidzie kwasu /S/oOmmetyłamggdałowigo.
Enancjomer /+/ > 96% e.e. /przykład II/ ma następujące właściwości: temperatura topnie nia jego soli /-/-wiπiioowij wynosi 122 - 122,5°C £aCJ^ ° +52° /zasada, c » 2,7, CHCl^.
Enancjomer /-/ > /1% e.e. /przykład III/ ma następujące właściwości: temperatura topnienia jego soli z /łZ-w^nnowej wynosi 120 - 121,5°C, £= -42° zaasada, c = 3,1, chci3/.
Przykład IV. Wytwarzanie szczawianu 5^11^0^2 ^--dwi[umylo-o-^-f luorofenylo/ heptanolu-3.
Do roztworu 6,6fd-ummtyloo77/4-fUuonoienyno/-5-hydroSsyheptanonu-3 /37,0 g, 150 mmmli/ w 300 ml meeanolu, dodano octan amonowy /6- g, 800 mmli/, cyjanoborowodorek sodowy /10,0 g, 150 mmli.,/ i sita moskalarne /i-ozmiar 3A, 1,0 g/. Mieszaninę w ciągu 2 godzin mieszano w temperaturze pokojowei. przesączono i odparo-cno rozpuszczzanik. Pozostałość roztworzono w eterze etył-wym i 2 n HC1. Nastα-ioio pH roztworu na 9 dodatke^m 2m NaOH i rozdzielono fazy.
156 473
Fazę organiczną wysuszono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml eteru izopropylowego i dodano dwuwodzian kwasu szczawiowego /18,9 g, 150 mmola/, rozpuszczony w 60 ml etanolu, w celu wytrącenia 16,3 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 152 - 154°C.
Przykład V. Postępując jak w przykładzie IV, wytworzono szczawian 5-ao.no-l-/4-f l^^fenylo/-2 ^-6-t róOoietylohe^anolu^ o temperaturze topnieni-a 158 - 160°C.
Przykład VI. Postępując jak w przykładzie IV, wytworzono szczawian 5-am.no2,2τdwumotylo-l-//--luorof:enyło/ddekanłlu-3 o temperaturze topnienia 130 - 132°C.
Przykład VII. Wytwarzanie szczawianu 5-amonoł2,2-dwumeoylo-ł-/4-fluoro-enylo/heptanonu-3.
Do zawiesiny tlenku chromu /IV/ /9,0 g, 90 mmmli/ w 150 ml pirydyny dodano w temperaturze pokojowej w ciągu 15 mnut roztwór szczawianu 5-00^0^,2-dwomeoylo-ł-/4/f luoro-enylo/ heptanolu-3. Mieszaninę mieszano w ciągu 2,5 godziny, po czym wylano do 600 ml wody i 500 ml eteru etyoowego. Nastawiono pH na 9,5 1 po rozdzieleniu -az -azę eterową potrakoowano węglem, wysuszono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml eteru izopropyoowego i dodano roztwór dwuwodzianu kwasu szczawiowego /2,2 g, 17 mmmli/ w 5 ml etanolu. Zebrano wytrącony osad i przekrystalioowanł z /5 ml mieszaniny eteru izopropyłowθgo z wodą /2 s 1/, otrzymując 2,0 g tytu^wego związku o temperaturze tanienia 126 - 127°C.
Przykład VIII. Postępując jak w przykładzie VII, wytworzono szczawian 5-amino-1-/4--luorofeny^li^/^-2,2 ^-trómmetylLh^ptanonu^ o temperaturze topnienia 1/8 - 1/9°C.
Związki wytworzone w przykładach I - VIII schartktetyłowano za pomocą analizy widmowej, 1 13 np. H NMR i C NMR. Wyynki podano w tablicach 2 i 3. Wszyytkie dane, za wyjątkemm odnoszących się do związku wytworzonego w przykładzie VI, dotyczą związku w postaci wolnej zasady, natomiast związek z przykładu VI analżzowano w postaci soli.
Tablica 2
Widmo 1H NMR
| Związek z przykładu nr | 1 , Rozpuszczalnik I | I i i | Przesunięcie chemiczne gj /ppm/ | |
| I, II, III, VII | 1 ( cdci3 i 1 i | I i ł 1 i | 7,1 /m, 2H/, 6,9 /t. 2H/, 3,1 /m, 1H/. 2,8 /AB, 2H/, 2,/ /AB, 2H/, 1,3 /m, 2H/, 1,11 /s, 6^/, 0,9 /t, 3H/ | |
| viii | i i CDCI3 i i i | 1 1 1 1 i | 7,1 /m, 2H/, 6,9 /t, 2H/, 3,05 /m, 1H/, 2,8 /AB, 2H/, 2,5 /AB, 2H/, 1,6 /m, 1H/, 1,5 /szeroki s, 2H/, 1,13 /s, 6H/, 0,90 /d, 3H/, |
i 0,88 /d, 3H/ 1
- _________ - J
156 473
Tablica 3 *3
Widmo C NMR
Związek z i Rozpuszczalnik przykładu nr i
------- - - -- -- -- IV , CDCI3
Przesunięcie chemiczre y- /ppm/
161,5 /d/, 135,1 /d/, 132,5 /d/,
114,3 /d/, 78,6, 74,3, 54,9, 51,4,
43.7, 43,65, 38,4. 35,9, 34,7, 34,0,
28.8, 23,3, 23,25, 22,3, 22,25, 11,0, 10,1
VI
CDCl
| 161,5 | /d/. | 135,1 | /4/, 132,3 /d/, |
| 114,3 | /d/. | 114,3 | /d/. 78,8, 74,5, |
| 58.6, | 55,4, | , 43,8 | , 43.7, 38,6, 38,4, |
| 35,5, | 33,5, | , 33,3 | , 32,5, 23,3, 23,2, |
| 22.3, | 22,1 | 19.5, | 19,0, 18,9, 17,0 |
cd3od
| 163,1 | /d/. 136,1 /d/. | 133,5 /d/, |
| 115,5 | /d/. 78,5, 75,1, | 53,5, 51,5, |
| 44,2, | 40,0, 35,5, 34,1 | , 32,9, 26,4, |
| 26.0, | 23,64, 23,59, 23 | ,5, 23.0, 22,8, |
| 14,5 |
Przykład IX. Postępując jak w przykładzie VII, wytworzono szczawiar 5-aminoo2,2-dwumetylo-0-/3-trójfluorometyOofrnyOo/epptanonu-3 o tempera turze toprieria 98 101°C.
Przykitad X. Postępując jak w przykładzie IV, wytworzom szczawiar 5-at.rol-/4-tolólo/-2,7-trOjmetylookaanolu-S o temperaturze toprieria 173 - 176°C.
Przykitad XI. Postępując jak w przykładzie VII, wytworzoro szczawiar 5-amiro-l-/4-tolilo/-2,7,k-trmjmθtylooktanonu-3 o temperaturze topnieria 148 - 150°C.
Przykitad XII. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzoro szczawiar 5-^1^-0-/4-brmoofnnylo/-2,duduίoπ1etyl/eoStanonuo3 o temperaturze toprieria 104 - 108°C.
Przykitad XIII. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzoro szczawie S-aimiro
---/2,4-uwuchlorofnnylo/-/,dudwometylooktnnonuo3 o temperaturze kopnienit 98 - 101°C.
Przykitad XIV. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzom szczawiar 5oaoino o2,2-duumotylo-l-fenyloheptanonuo3 o temperaturze to^terto 142 - 144°C.
Przykitad XV. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzom szczawiar 5oaminoolofnnylo/2,2,o-trmtmetylooktnπoπu-3 o temperaturze toprieria 147 - 149°C.
Przykład XVI. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzom szczawiar 5-aoino oO-/3,5-Uwcchlorofnnylo/-2,2udwomktyloeoSaanonuo3 o temperaturze toprieria 182 - 184°C.
Przykitad XVII. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzom szczawiar e-amim 2,2odwumotylo-l-/4-fluorofnnylo/-Oefeny/ohektnnoπu-3 o temperaturze topnienit 165 - 168°C.
Przykład XVHI. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzoro szczawiar 5-^1ro-l. 5-bio/0-'f:lul oe nenylo/-2,2-doume t ylopnπtnlonu-3 o temperaturze toprieria 157 - 16l°C.
Przykitad XIX. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzom szczawiar 5-amiro 5-cy0ll/eksyło-2,/-dwumotylOyl-/4-lUlOlofnnylo/enntanonuo3 o temperaturze tlpnienia 150 152°C.
Przykitad XX. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzom izcztwian e-amimoO-/4-cyjanofenylo/-2,2udwometyl/hokptanonu-3 o temperaturze koρnienla 152 - 155°c.
156 473
Przykład XXI. Postępując jak w przykładzie IV, wytworzono szczawian
5-atnino-2,2-dwumetylo-l-/4-fluorofenylo/pentanonu-3 o temperaturze tanienia 122 - 125°C.
Przykład XXII. Postępując jak w przykładzie IV, wytworzono szczawian 2,2dwuut tyloo5-dwume tyloamitoar-/04fluorof enyś/fjentanoeu-3 o te aparaturze topnienia 152 - 153°C.
Przykład XXIII. Wytwarzanie szczawianu 5-ait inoo1-/3,5-dwuchłoroOenylo/2,2-dwumeyyloheksanoru-3.
Do roztworu 5-Pltino-ł-/3·,5-dwuchloroyenyro/-2,2-dwumetyroeeksanonu-3 /1,01 g, 3,5 orol.a/ w 20 ol etanolu Mano w te^^er^^urze 5°C borowodorku s^owej^ /132 mg, 3,5 omo^p. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C i wylano do oieszanino rozcieńczonej zimnego kwasu solnego i eteru. Fazę wodną za^an^wano i ekspediowano eterem. Fazę eterową wysuszono i odparowano rozpuszczzanik. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml eteru izopropyoowego i dodano do^l^o(i^i.aa kwasu szczawiowego /353 mg, 2,8 ιμπο^Ρ, rozpuszczonego w 1 ml etanolu, aby wytrącj 720 og tytu^wego zwięzku o temperaturze topienia 170 - 173°C.
Przykład XXIV. Postępujęc jak w przykładzie IV, wytworzono szczawian 2,2dwumotylorl-/4-flrorotnnylo/-5-/m-yetrPoomiro/y/ptanonu-3 o tyolθr^^urzy topnienia 118 - 120°C.
Wzór 12
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład i 00 egz.
Cena 3000 zł
156 473
Wzór 9
O N ((^3)2
156 473
ΥX
X ęn
OH-C-Z-CHrCH-NRfR2
I ‘
CH3 (CH2)n
R
Wzór 1 n
CH3
-CH2- ę - z- ch- ch - NH2
CH3 R
Wzór 1a ci-\O
CH3 Q
CH2- ę-O-C-CH-NH2 CH3 CH3
Wzór 2
O NH2
Wzór 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 3000 zł
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sptsób wytwarzania nowych /arytoalkilo/amin t ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0, Z oznacza grupą CO lub CH/OHH, R1 i r2 oznaczają atoa wodoru, X oznacza atoa chlorowca, w pożyci i para, Y oznacza atoa wodoru, a R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilm«ą o 1 - 5 atoaach węgla, w postaci raceaatu lub w postaci optycznie czynnej, a gdy Z oznacza grupą CH/OH/, także w postaci aieszanin di/stettoioameΓÓw lub w postaci czystego diasteraoiooaeru, z wyłączeneea raceaatu związku o wzorze 1, w którya R i R oznaczają atoay wodoru, X oznacza atoa chloru w pożyci para, Y oznacza atoa wodoru, Z oznacza grupą CO, n oznacza lcczbę 0, a R oznacza aetyl, a także ich faraakologicznie dopuszczalnych soli, znaaienny tym, że związek o ogóloya wzorze 12, w którya Z, X, Y, R i n aają wyżej podane znaczenie, poddaje sią reakcj z aa^r^i.ak:^e^a lub solą aaonową, w obecności odpowiedniego środka redukującego, stopniowo lub bezpośrednio, po czya eweetualnie ttrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza sią w faraakologJ-cznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasea lub otizymatą sól przeprowadza sią w wolną zasadą o wzorze 1, przy czya w przy1 2 padku wytworzenia związku o wzorze 1, w którya Z oznacza grupą CH/OH/, a X, Y, R, R i R i n aają wyżej podane znaczenie, związek ten eMa^uelnie przeprowadza sią drogą utlenienia w związek o wzorze 1, w którya Z oznacza grupą CO, zaś w przypadku wytworzenia wziązku o wzorze 1, w1 2 którya Z oznacza grupą CO, a X, Y, R, R , R i n aają wyżej podane znaczenie, związek ten ewentualnit przeprowadza się drogą redukcj w związek o wzorze 1,w którya Z oznacza grupą CH/OH/ i ewen^e^ie ttrzyyany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza sią w faryakologicinie dopuszczalną addycyjną sól z kwasea lub otizamaną sól przeprowadza się w wolną zasadą o wzorze 1.
- 2. Sposób według zastrz.l, znaaienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którya R oznacza aeeyl, etyl, propyl lub izopropyl, a pozostałe syabole aają wyżej podane znaczenie.
- 3. Sposób według zas^z.!, znaaienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 1,1 2 w któm^a n oznacza lćczbę zero, Z oznacza grupą CO, R i R oznaczają atoay wodoru, X oznacza atoa fluoru, w pozycci para, a R oznacza etyl.·
- 4. Sposób według zassrz.1, znaaienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1,1 2 w którya n oznacza lćczbą zero, Z oznacza grupą CO, R i R oznaczają atoay wodoru, X oznacza atoa fluoru, w pozycci para, a R oznacza izopropyl.
- 5. Sposób według zastrz.l, znaaienny tym, że stosuje się związek o wzorze1 21, w którya n oznacza lcczbę zero, Z oznacza 9rupą CH/OH/, R i R oznaczają atoay wodoru,X oznacza atoa fluoru, w pozycj para, a R oznacza etyl..
- 6. Sposób według zastrz.1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znaaienny tym, że stosuje sią związek o wzorze 12 w postaci tnanc,joyeru /+/ lub /-/, albo powssały raieyiczny związek o wzorze 1 rozdziela sią na etacjoaerr /+/ i /-/·
- 7. Sposób wytwarzania nowych /aryloalkUo/amin o ogólnya wzorze 1, w którya π oznacza1 2 lcczbę 0 lub 1, Z oznaci/ grupą CO lub CH/OH/, R i R niezależnie oznaczają atoa wodoru albo prostą lub rlzg/łązioną grupą /lkitową o 1 - 3 atc^aach węgla, X i Y oznaczają atoa wodoru, atoa chlorowca, grupą CF3, grupą CN albo prostą lub roig/łęiioną grupą alUUową o 1 - 3 /toaach węgla, w pozycc i orto, aeta lub para z tya, że gdy X znajduje sią w pozycj orto i aa inαiztnit inne niż atoa wodoru, to wówczas Y aa znaczenie inne niż atoa wodoru, a gdy Y znajduje sią w pozycj orto i aa znaczenie inne niż atoa wodoru, to wówczas X aa znaczenie inne niż atoa wodoru, a R oznacza atoa wodoru, prostą lub roigałąiioną grupą /lkltową o 1 - 6 αtoyαih węgla, grupą /lktnytową o 1 - 3 /toa/ih węgla, grupą irklt/llilową o 3 - 6 /toa/ch węgla lub grupą fenytową ewa^ua^^ podstawioną atoaea chlorowca, z w^Jątkesa związków o wzorze 1, w którya n156 4731 2 oznacza liczbę O, Z oznacza grupę CO lub CH/OH/, R i R stoma wodoru, X oznacza atom chloru w pożyci para, Y oznacza atom wodoru i R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 5 atomach węgla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, a gdy Z oznacza grupę CH/OH/, także w postaci mieszanin diastθeloilomerów lub w postaci czystego diastereoizomeru, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny t y m, że związek o ogólnym wzorze 12, w którym Z, X, Y, R i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakeci z am^r^iak^^m lub solą amonową, w obecności odpowiedniego środka redukującego, stopniowo lub bezpośrednio, po czym ewentualnie otzzmmany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub o^zzymaną sól przeprowadza się w wolną zasadę o wzorze 1, przy czym w przypadku wytworzenia 1 2 związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę CH/OH/, a X, Y, R, R , R i n mają wyżej podane znaczenie, związek ten ewen^s^ie przeprowadza się drogą utlenienia w związek o wzorze 1, w któyym Z oznacza grupę CO, zaś w przypadku wytworzenia związku o wzorze 1, w któyym Z oznacza 1 2 grupę CO, a X, Y, R, R , R i n mają wyżej podane znaczenie. Związek ten ewen^e^ie przeprowadza się drogą redukcj w związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę CH/OH/ i ^Be^alnie otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otizmmaną sól przeprowadza się w wolną zasadę o wzorze1.
- 8. Sposób według zastrz.?, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R oznacza (mey!, etyl, propyl lub izopropyl, e pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
- 9. Sposób według zastrz.7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R oznacza cykloheksyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
- 10. Sposób według zastrz.7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R oznacza fenyl podstawiony atomem bromu, chloru lub fluoru w pozycci meta lub para, Y i X oznaczają atomy bromu, chloru lub fluoru w pozycci meta i/uub pera, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
- 11. Sposób według zastrz.?, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze
- 12, w którym Jeden z podstawników X i Y oznacza w pozycci para, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, przy czym korzystnie R oznacza meeyl, etyl, propyl lub izopropyl.12. Sposób według zastrz.?, znamienny tym, że stosuje się związek o w^one 12, w którym Z oznacza grupę CO, X oznacza atom fluoru, R oznacza etyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
- 13. Sposób według zastrz.7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym Z oznacza grupę CO, X oznacza atom fluoru, a R oznacza izopropyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
- 14. Sposób według zastrz^, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze12, w którym Z oznacza grupę CH/OH/, X oznacza atom fluoru, a R oznacza etyl., a pozostałe symbole mają podane znaczenie.
- 15. Sposób według zastrz.7 albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12 w postaci enancjomeru /+/ lub /-/, albo powstały ^cenic^y związek o wzorze 1 rozdziela się na enancjomery /+/ i /-/.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8705089A SE8705089D0 (sv) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | New compounds |
| SE8804277 | 1988-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL276562A1 PL276562A1 (en) | 1990-02-19 |
| PL156473B1 true PL156473B1 (pl) | 1992-03-31 |
Family
ID=26660072
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL88281863A PL161564B1 (pl) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL |
| PL88281864A PL161565B1 (pl) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL |
| PL1988276562A PL156473B1 (pl) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL88281863A PL161564B1 (pl) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL |
| PL88281864A PL161565B1 (pl) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0322391B1 (pl) |
| JP (1) | JPH02240A (pl) |
| KR (1) | KR890009848A (pl) |
| CN (1) | CN1023478C (pl) |
| AT (1) | ATE73993T1 (pl) |
| AU (1) | AU611978B2 (pl) |
| DE (1) | DE3869583D1 (pl) |
| DK (1) | DK713088A (pl) |
| EG (1) | EG18654A (pl) |
| ES (1) | ES2033013T3 (pl) |
| FI (1) | FI885905A (pl) |
| GR (1) | GR3004617T3 (pl) |
| HU (1) | HU204765B (pl) |
| IE (1) | IE61133B1 (pl) |
| IL (1) | IL88641A (pl) |
| IS (1) | IS1556B (pl) |
| LV (1) | LV10244A (pl) |
| MY (1) | MY104117A (pl) |
| NO (1) | NO169837C (pl) |
| NZ (1) | NZ227299A (pl) |
| PL (3) | PL161564B1 (pl) |
| PT (1) | PT89272B (pl) |
| RU (1) | RU1836331C (pl) |
| SU (1) | SU1750418A3 (pl) |
| YU (3) | YU231888A (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4105751A1 (de) * | 1991-02-23 | 1992-08-27 | Bayer Ag | Substituierte pyridylpyrimidine, deren herstellung und ihre verwendung und neue zwischenprodukte |
| US5491253A (en) * | 1993-10-22 | 1996-02-13 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane |
| KR100769320B1 (ko) * | 2007-08-07 | 2007-10-24 | 태 봉 김 | 사격장 탄두회수장치 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE414305B (sv) * | 1976-08-25 | 1980-07-21 | Astra Laekemedel Ab | Analogiforfarande for framstellning av eventuellt substituerade 2-amino-6-fenyl-5,5dimetyl 3-hexanon med antidepressiv aktivitet |
| SE8302452D0 (sv) * | 1983-04-29 | 1983-04-29 | Astra Laekemedel Ab | Method for treatment of senile dementia |
-
1988
- 1988-12-06 NO NO885412A patent/NO169837C/no unknown
- 1988-12-09 IL IL88641A patent/IL88641A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 MY MYPI88001426A patent/MY104117A/en unknown
- 1988-12-12 AU AU26775/88A patent/AU611978B2/en not_active Ceased
- 1988-12-13 NZ NZ227299A patent/NZ227299A/en unknown
- 1988-12-19 IE IE378588A patent/IE61133B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 EG EG646/88A patent/EG18654A/xx active
- 1988-12-20 PL PL88281863A patent/PL161564B1/pl unknown
- 1988-12-20 DE DE8888850429T patent/DE3869583D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 IS IS3422A patent/IS1556B/is unknown
- 1988-12-20 JP JP63319705A patent/JPH02240A/ja active Pending
- 1988-12-20 EP EP88850429A patent/EP0322391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AT AT88850429T patent/ATE73993T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 PL PL88281864A patent/PL161565B1/pl unknown
- 1988-12-20 ES ES198888850429T patent/ES2033013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 PT PT89272A patent/PT89272B/pt active IP Right Grant
- 1988-12-20 PL PL1988276562A patent/PL156473B1/pl unknown
- 1988-12-20 KR KR1019880017066A patent/KR890009848A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-20 HU HU886513A patent/HU204765B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 DK DK713088A patent/DK713088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 YU YU02318/88A patent/YU231888A/xx unknown
- 1988-12-21 FI FI885905A patent/FI885905A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 CN CN88108785A patent/CN1023478C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-08 RU SU894742608A patent/RU1836331C/ru active
- 1989-12-11 SU SU894742613A patent/SU1750418A3/ru active
-
1990
- 1990-03-28 YU YU00605/90A patent/YU60590A/xx unknown
- 1990-03-28 YU YU00604/90A patent/YU60490A/xx unknown
-
1992
- 1992-05-18 GR GR920400941T patent/GR3004617T3/el unknown
-
1993
- 1993-06-30 LV LV930855A patent/LV10244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| Leclerc et al. | Synthesis and. beta.-adrenergic blocking activity of a novel class of aromatic oxime ethers | |
| EP0370901B1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2548666A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| PL101099B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych trojchloroacetamidyn | |
| FR2468601A1 (fr) | Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants | |
| EP0343050A1 (fr) | Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0351255A2 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| BE1009852A3 (fr) | Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine. | |
| FR2540870A1 (fr) | Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
| PL156473B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL | |
| BE897580A (fr) | Nouveaux derives de la benzamide leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2503705A1 (fr) | Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH635570A5 (fr) | Derives d'amino-alcools. | |
| KR19990029070A (ko) | 벤젠술폰아미드 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료학적 사용 | |
| EP0035619B1 (fr) | Dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 | |
| DK156396B (da) | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| US5096929A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0061379B1 (fr) | Dérivés de pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique |