FI62065C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alylsulfonylfenoxipropanolaminer och deras syra-additionssa ltr - Google Patents

Description

ΓβΙ KUULUTUSJULKAISU /λλ / γ 4β3Γα LbJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ΟΖϋΟΟ c (45) Patentti myönnetty 10 11 1932 i£ri^ Patent meddelat V ^ (51) Kv.lk?/tM*CI.^ C 07 C 14-7/10 $UOH I —FI N LAND (21) Nunnlhtk*mu.-Pe««wrtHcrrtn| 750875 (22) Htkemltpaivt—Aneeknlnfidag 2U.03.75 (23) AlkupUvt—GIK!f!»*ttd«C 2U.03.75 (41) Tullut |ulkls«kal — Bllvh offantllf 28.09-75 j» rekl*twih*llltu· NihdWMp^ μ kuuLJulk.l.un pvm.-

Patent- och registeratyrelsan ' Aiwekan utitfd oeh uti.*krift*n pubiicurmd 30.07.82

(32)(33)(31) hT4««y «Mikmia —Bujtrd priorttvt 27.03.7U

USA(US) U55099 (71) Bristol-Myers Company, 3U.5 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA(US) (72) William T. Comer, Evansville, Indiana, William E. Kreighbaum, Evansville, Indiana, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien alkyylisulfonyylifenoksipropa-noliamiinien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfa-rande för framställning av terapeutiskt användbara alkylsulfonylfenoxi-propanolaminer och deras syra-additionssalter Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti käytettävien alkyylisulfonyylifenoksipropanoliamiinien valmistamiseksi, joiden kaava on -O-CH^-CH-CH^-NH-R, I £· \ λ 1 «ΛΛ 0H (i) R3 jossa on haaraketjuinen 3-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai 1-fenoksimetyyli-etyyli tai 3-6 hiiliatomia sisältävä syklo-alkyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkyylisulfonyyli, R^ on vety tai alempi alkyyli, R4 on vety tai alempi alkyylisul-fonyyli, jolloin yksi ja vain yksi ryhmistä R^ ja R^ on alempi 2 6 2 O o 5 alkyylisulfonyyli ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.

Nykyisen käsityksen mukaan on olemassa vähintään kaksi alaryhmää /3-adrenergisiä reseptoreita; /3-reseptorit, joiden uskotaan aikaansaavan sydämen stimulointia ja /3,-reseptorit, jotka todennäköisesti aikaansaavat sileälihaksen relaksaation, josta seuraa verisuonia ja keuhkoputkia laajentavia vaikutuksia (kts. C. G. Dollery, et ai., Clinical Pharmalogy and Therapeutics, 10 (6), 765 - 799 (1966) and D. Jack, the Pharmaceutical Journal, 237 240 (August 29, 1970)). Aiemmin on erilaisilla fenoksipropanoliamiinien johdannaisilla ilmoitettu olevan /3-adrenergisia salpausominaisuuksia (kts. esim. NL-patentti 69,07700 ja BE-patentti 762 629). Kuitenkaan ei edellämainitussa hollantilaisessa patentissa, vaikkakin se yleisesti käsittää farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät joukon substitu-oituja (mukaan lukien alkyylisulfonyylillä substituoituja) fenok-sipropanoliamiineja, erityisesti kuvata tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia alkyylisulfonyylifenoksipropanoliamii-neja. BE-patentti 762 629 samoinkuin SE-kuulutusjulkaisu 354 851 kuvaavat vain eräitä alkyylisulfonyylialkyylifenoksi-propanoliamiinijohdannaisten ryhmiä. FI-patentista 46 251 tunnetaan alkyylitiofenoksipropanoliamiineja.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joilla on kaava γ- o-ch2-ch-ch2-nh-r1 ^^^__0_CH2_ch-ch2-nh-r1

' OH l OH

As/\ tai

RS°2 R2 XS02R

3 (la) iIb) joissa R on alempi alkyyli, R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja vain toinen ryhmistä R2 ja R^ on alempi alkyyli, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat.

Toinen edullinen ryhmä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja alkyylisulfonyylifenoksipropanoliamiineja ovat kaavan IX

3 62065

-0-CH„-CH-CHo-NH-R

J) OH

RSO^ (IX) R3 mukaiset yhdisteet, joissa R^, R3 ja R merkitsevät samaa kuin edellä.

Esimerkkeinä kaavan IX mukaisista yhdisteistä esitetään: 1-(isopropyyliamino-3-/4-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksi7~2-propanoli, 1- (tert.-butyyliamino)-3-/4-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksi/- 2- propanoli, 1-(isopropyyliamino)-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenoksi/-2-propa-noli ja 1-(tert.-butyyliamino)-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenoksi/-2-pro-panoli.

Vielä on edullinen ryhmä kaavan IX mukaisia yhdisteitä, joissa R.j on isopropyyli tai tert.-butyyli ja R^ on metyylisulfonyyli .

Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola" viittaa tässä käytettynä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloihin, jotka on muodostettu epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten esimerkiksi etikkahapon, maitohapon, meripihkahapon, ma-leiinihapon, viinihapon, sitruunahapon, glukonihapon, askorbii-nihapon, bentsoehapon, kanelihapon, muurahaishapon, rikkihapon, fosforihapon, kloorivetyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, sulfaamihapon tai sulfonihappojen, kuten metaanisulfoni-, bent-seenisulfoni- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa. Nämä happo-additiosuolat valmistetaan esimerkiksi käsittelemällä vapaan emäksen liuosta tai suspensiota halutulla hapolla reaktioon nähden inertissä orgaanisessa liuottimessa ja ottamalla sitten talteen muodostunut suola väkevöimällä alennetussa paineessa tai kiteytysmenetelmin.

Koska kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vähintään yksi asymmetrinen hiiliatomi, saattavat ne myös esiintyä optisesti aktiivisina isomeereinä. Raseemisten seosten hajottaminen kaa- 4 62065 van I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, joita käytetään jaettaessa fetanoliamiineja optisesti aktiivisiin komponentteihin, esimerkiksi suolan muodostuksella optisesti aktiivisen hapon, kuten d-viinihapon, dibentsoyyli-d-viinihapon, d-kamdorisulfonihapon tai d-mantelihapon kanssa, jota seuraa ja-kokiteytys.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) saatetaan fenoli, jonka kaava on R3

jossa 1*2, ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan III

CH - CH - CH_-X

\/ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogeeni tai kaavan -N - R> ! 1

R

5 mukainen ryhmä, jossa R^ on yllä määritelty ja R^ on hydrat-tava ryhmä, b) tämän jälkeen, kun X on halogeeni, kondensoidaan saatu reaktiotuote kaavan E^N-R^ (IV) , jossa R^ on yllä määritelty, mukaisen amiinin kanssa, tai kun X on kaavan -N - R, I 1 R5 mukainen ryhmä, hydrataan saatua reaktiotuotetta hydrattavan suojaryhmän poistamiseksi, ja c) kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen happo-addi- 5 z' ry P .y_ !χ U Z w V»' diosuola, saatetaan vaiheessa b) muodostunut kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa emäsmuoto reagoimaan sopivan hapon kanssa.

Kaavan II mukaisia alkyylisulfonyylifenoleja saadaan hapettamalla vastaavia alkyylitiofenoleja vetyperoksilla standardimenetelmien mukaan (kts. R. B. Wagner and H. D. Zook, Synthetic Orcanic Chemistry, s. 801 (1953 Wiley)).

Koska kaavan III mukaisilla epihalohydriinimolekyyleillä on kaksi reaktiivista asemaa, voi reaktio kaavan II mukaisen fenolin kanssa tuottaa kaavojen V ja VI mukaisten reaktiotuotteiden seoksen, joissa kaavoissa R2» R^, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä: ^ "|j-0-CH2-CH-CH2-X 0-CH2~C\~/H2 R2 oh r4 R2 0 R3 R3 (V) (VI)

Menetelmän myöhemmässä vaiheessa tuottavat nämä kaavan V ja kaavan VI mukaiset välituotteet kondensoitaessa kaavan IV mukaisen amiinin kanssa saman lopputuotteen. Tästä syystä ei ole tarpeellista suorittaa kaavojen V ja VI mukaisten välituotteiden mahdollisten seosten erottamista, jotka seokset voidaan saada kaavan II mukaisen fenolin reaktiosta kaavan III mukaisen epihalohydriinin kanssa.

Haluttaessa voidaan epihalohydriinireaktiotuote koota inerttiin liuottimeen, kuten kloroformiin ja ravistaa ylimäärän väkevää kloorivetyhappoa kanssa kaavan VI mukaisten epoksidien muuttamiseksi vastaavaksi kaavan V mukaiseksi sulfonyylifenoKsi-halohydriiniksi. Kääntäen voidaan haluttaessa kaavan V mukaiset, halohydriinit muuttaa vastaavaksi kaavan VI mukaiseksi epoksi-diksi tavanomaisesti, esimerkiksi käsittelemällä emäksellä ( O. Stephenson, J. Chem. Soc. (1954) 1574)).

Kaavan II mukaisten fenolien reaktio kaavan III mukaisten epihalohydriinien kanssa suoritetaan käyttäen ylimäärää epihalohydriiniä ja katalyyttistä määrää emäksistä katalyyttiä, kuten N-bentsyyli-isopropyyliamiinihydrokloridia tai pyrrolidii- 6 62065 niemästä. Yhtä tehokkaita ovat muut katalyytit, kuten pyridiini, piperidiini, piperidiiniasetaatti tai piperidiinihydrokloridi.

Kaavan II mukaisten fenolien reaktio kaavan III mukaisten epihalohydriinien kanssa voidaan myös suorittaa emäksisessä väliaineessa, esim. natriumhydroksidissa ja ympäristön lämpötilassa ( V. M. Beasley, et ai., J. Pharm. Pharmacol., 10 (1958) 47 - 59).

Epihalohydriini-reaktiotuotteen kondensaatio kaavan IV mukaisen amiinin kanssa suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuot-timessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, kuten etanolissa, tolueenissa tai dioksaanissa. Kondensaatio voidaan suorittaa myös ilman reaktioliuotinta käyttäen ylimäärää amiinia, kuten isopropyyliamiinia tai tert.-butyyliamiinia.

Kun kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on kaavan

- N - R

I 1 R5 mukainen ryhmä, esimerkiksi kaavan (VII) CH -ch-ch2-n-Ri (vii) N0 Rc b

mukaisen yhdisteen kanssa, saadaan kaavan VIII mukainen reaktiotuote QJJ

-0-CH2-CH-CH2-N-R1 R4 I *2 R3 joissa kaavoissa R^, R2, R^» R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.

Kaavan VIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi hydraamalla. Hydrautuvan suojaryhmän R,- poisto voidaan suorittaa katalyyttisellä hydrauksella, esimerkiksi palla-dium-hiilikatalyytin läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten 7 62065 etanolissa tai etanolin vesiliuoksessa.

Kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan saada tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi 1-/"(N-bentsyyli)-isopropyyliamino/- 2,3-epoksipropaani saadaan N-bentsyyli-isopropyyliamiinin ja epikloorihydriinin reaktiolla emäksisessä väliaineessa, kuten kaliumhydroksidin vesiliuoksessa ( L. Villa, et ai., Farmaco.,

Ed. Sei., 24(3), (1969), 349 - 357).

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sel-lektiivisesti sydämeen vaikuttava /3-adrenerginen salpausaktii-visuus voidaan arvioida tavallisissa in vitro-farmakologisissa kokeissa, kuten spontaanisti hakkaavassa kanin sydäneteisvalmis-teessa ja marsun henkitorvivalmisteessa. Seuraavassa taulukossa 1 verrataan 1-(isopropyyliamino)-3/4-(metyylisulfonyyli)-3-tolyy-lioksi./-2-propanoli-hydrokloridin ja kliinisesti käyttökelpoisen /3-adrenergisen salpaajan, propranolol4n voimakkuussuhteita; tuloksista ilmenee tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen hyvä selektiivisyys.

Taulukko 1 /3-adrenergisen salpaajan molaariset voimakkuudet Määritetty kanin sydäneteis- ja marsun henkitorvivalmis-teessa.

Voimakkuus- Voimakkuus- Kardioselektiivi-Yhdiste suhde suhde suhde: ________________Atria/Trachea_

Propranololi 1 1 1 1-(isopropyyliamino) -3-^4- (metyylisulfonyyli) -3-to- 0,37 0,01 37 lyylioksi7-2-pro-panoli-hydrokloridi

Uusi, yhdiste, 1- (isopropyyliamino)-3-/14-(metyylisulfonyyli) -3-tolyylioksi7-2-propanoli-hydrokloridi, estää annettaessa intravenöösisti lisääntynyttä supistusvoimaa ja sydämen lyömis-nopeutta, jotka aikaansaadaan nukutetulle koiralle standardi-annoksella 0,2 mg/kg (intravenöösisti) isoproterenolia, jolloin ED^q on 0,71 mg/kg (supistusvoima) ja 2,02 mg (lyöntinopeus).

8 62065

Toinen tärkeä uusien yhdisteiden ominaisuus on, että ne ovat vain vähäisessä määrin myrkyllisiä imettäväisille.

1- (isopropyyliamino) -3-/Γ4- (metyylisulfonyyli) -m-tolyylioksi/- 2- propanoli-hydrokloridilla ovat oraaliset LD^Q-arvot hiirellä ja rotalla 1504 vast. 1792 mg/kg ruumiin painoa; intraperitio-naalinen LD^-arvo hiirellä on 339 mg/kg ruumiin painoa.

Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydänsairauksien, kuten angina pektoriksen, sydämen rytmihäiriöiden, verenkiertohäiriöiden (neurastenian) ja verenpaineen ehkäisyssä ja hoidossa. Uudet yhdisteet ovat erityisen arvokkaita sydänsairauksien hoidossa, koska ne omaavat selektiivistä adrenergistä salpausaktiivisuutta. Tätä selektiivistä toimintaa osoittavat yhdisteet ensisijaisesti salpaavat katekoliamiinien, kuten epinefriinin ja isoproterenolin inotrooppisen ja krono-trooppisen vaikutuksen vaikuttamatta suuresti //^2~ardenergi-siin reseptoreihin henkitorven ja verisuonien sileälihaksessa.

Kardioselektiivisen /^-ardenergisen salpausvaikutuksen aikaansaamiseksi voidaan kaavan I mukaista yhdistettä antaa imettäväiselle oraalisesti tai parenteraalisesti annoksina 0,05 -20 mg/kg ruumiin painoa. Edullisesti annetaan yhdistettä imettäväisille määrässä, joka on riittävä alentamaan/J-ardenergisten agonistien inotrooppista ja kronotroopista vaikutusta vaikuttamatta sanottavasti /3-adrenergisiin reseptoreihin imettäväisen sileälihaskudoksessa.

Seuraavissa esimerkeissä ilmoitettuihin ydinmagneettisiin spektriarvoihin kuuluu kemiallinen siirtymä (S) (ppm), tarvittaessa monikerta tälle siirtymälle mukaan lukien sidosvakio (Hz = J-arvo) ja suhteellinen ala käyrän alla kullekin kemialliselle siirtymälle, joka vastaa protoonien lukumäärää. Käytetyillä symboleilla on seuraava merkitys: s yksittäisviiva, bs leveä yksittäisviiva, d pariviiva, ja m moniviiva. Sisäiseen referenssiin käytettiin tetrametyylisilaania.

Esimerkki 1 1-(isopropyyliamino)-3-/4-(metyylisulfonyyli)-m-tolyyli-oksiy-2-propanoli a) 18,6 g:n (0,1 moolia) 4-(metyylisulfonyyli)-m-kreso-lia, 60 g:n (0,65 moolia) epikloorihydriiniä ja 0,6 g:n pyrro-iidiiniä seosta kuumennetaan höyryhauteella 12 tunnin ajan.

9 6206b

Ylimäärä epikloorihydriiniä poistetaan alennetussa paineessa. Saatu kloorihydriinijohdannainen kootaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia ja suodatetaan piimään läpi. Epikloorihydriinijohdannaisen etanolisuodokseen lisätään 50 g (0,85 moolia) isopropyyli-amiinia ja 0,1 g kaliumjodidia. Saatua seosta refluksoidaan 18 tunnin ajan ja suodatetaan. Suodoksen väkevöiminen alennetussa paineessa tuottaa jäännöksen, joka kootaan 70 ml:aan 1-n kloo-rivetyhappoa ja 300 ml:aan vedetöntä etanolia. Tislautuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa ja saatua jäännöstä sekoitetaan eetterin kanssa, jolloin muodostuu kiinteä raakatuote. Raakatuote kiteytetään butanolin ja metanolin seoksesta, ja uudelleenko teytetään 95 % etanolia sisältävästä eetteristä, jolloin saadaan 1-(isopropyyliamino)-3-/*4-(metyylisulfonyyli)-rct-tolyylioksi7-2-propanolihydrokloridia, sp. 177,0 - 179,0°C (korj.); kokonaissaanto 62 %.

Analyysi: Laskettu ^4^3^4 *HC1: lie : C 49,77, H 7,16, N 4,15.

Todettu: C 49,72, H 7,16, N 4,08.

Ydinmagneettinen resonanssi, DMSO-d , £>(ppm): 1,28 6 /d, 6,5 Hz, 6H7; 2,58 /s, 3H[7i 3,11 /s, 3H7; 3,13 /m, 3H/; 4,11 /in, 3H/; 7,01 /m, 2H/; 7,77 /3, 9,2 Hz, 1H7; 8,9 /bs, 2Hj.

b) Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan vaihtoehtoisesti, käyttäen reaktioväliaineena natriumhydroksidin vesiliuosta, seu-raavalla tavalla: 37 g (0,4 moolia) epikloorihydriiniä lisätään osissa 5 minuutin aikana 37,2g:n(0,4 moolia) 4-(metyylisulfonyy-li)-m-kresolia ja 13 g:n (0,32 moolia) natriumhydroksidia liuokseen 250 ml:ssa vettä lämpötilassa 30°C. Sekoittamista jatketaan 24 tunnin ajan. Liuoksen lopullinen pH on 8 - 8,5. Reaktioseos-ta uutetaan kahdella 250 ml:n erällä kloroformia. Kloroformiuu-te kuivataan natriumkarbonaatilla ja suodatetaan. Suodos väke-vöidään alennetussa paineessa, jolloin saadaan raaka epikloorihydriini johdannainen. Epikloorihydriinijohdannainen kootaan 150 ml:aan etanolia ja sitä käsitellään 17 g:lla (0,286 moolilla) isopropyyliamiinia 20 ml:ssa vettä. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seosta refluksoidaan 4 tunnin ajan ja tislautuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa. Saatu jäännös kootaan etanoliin ja tehdään happamaksi kloorivedyn etanoliliuoksella, joi- 10

620 6 S

loin saadaan 1-(isopropyyliamino)-3-/4-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksi7-2-propanolihydrokloridi.

c) Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan vaihtoehtoisesti, käyttäen hydrautuvan suojaryhmän sisältävää kaavan VII mukaista epihalohydriinijohdannaista, seuraavasti: 1-/"(N-bentsyyli) iso-propyyliamino/-2,3-epoksipropaani saatetaan reagoimaan 4-(metyy-lisulfonyyli)-m-kresolin natriumsuolan kanssa etanolissa 1-/~(N-bentsyyli) isopropyyliamino_7-3-/4- (metyylisulfonyyli) -m-tolyyli-oksi_7-2-propanolin saamiseksi. Reaktioseos suodatetaan, tehdään happamaksi kloorivedyn etanoliliuoksella ja bentsyyli-suojaryh-mä poistetaan katalyyttisellä hydrauksella käyttäen palladium-hiilikatalyyttiä. Katalyytti kootaan ja suodos väkevöidään, jolloin saadaan l-(isopropyyliamino)-3-/4-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksi_7-2-propanoli-hydrokloridi ·

Esimerkki 2 4-(metyylisulfonyyli)-m-kresolin kloorihydriinijohdannaisen reaktio tert.-butyyliamiinin kanssa esimerkin 1 a) menetelmän mukaan tuottaa kiteytettäessä asetonitriilistä 1-(tert.-bu-tyyliamino) -3-/4- (metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksi7-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 175,0 - 176,0°C ikiteytyy jälleen ja sulaa tämän jälkeen lämpötilassa 197°C) (korj.).

Analyysi: Laskettu C^i^gNO^S'HC^lle: C 51,20, H 7,45, N 3,98.

Todettu: C 50,99, H 7,72, N 4,20·

Ydinmagneettinen resonanssi, DMSO-dg, S (ppm): 1,31 /s, 9H7; 2,5 9 fs, 3Hj; 3,02 fa, 2H7; 3,11 /5, 3H7; 4,10 /m, 3HJ; 6,97 /in, 2H_7; 7,75 /"d, 9,5Hz, 1H7; 8,7 /bs , 2HJ.

Esimerkki 3 4-(metyylisulfonyyli)fenolin kloorihydriinijohdannaisen reaktio isonropyliiniamiinin kanssa esimerkin 1 a) menetelmän mukaan tuottaa, kiteytettäessä etanolista, 1 - (isopropyyliamino)- 3-/4- (metyylisulfonyyli) fenoksi_7~2-propanoli-hydrokloridin, sp.

193,0 - 195,0°C.

Analyysi: Laskettu C1 C 48,22, H 6,85, N 4,32-

Todettu: C 48,00, H 7,02, N 4,25· 62065 11

Ydinmagneettinen resonanssi, DMSO-d^, <5 (ppm): 1,28 fd, 6,5 Hz, 6 H/; 3,12 fm, 3Hij; 3,14 {s, 3H7; 4,13 fa,3Hj; 5,91 fd, 4,2 Hz, 1 H/; 7,13 /m, 2HJ; 7,80 /m, 2Hj; 8,9 /bs, 2H7.

Esimerkki 4 4-(metyylisulfonyyli)-o-kresolin kloorihydriinijohdannaisen reaktio isopropyyliamiinin kanssa esimerkin 1 a) menetelmän mukaan tuottaa, kiteytettäessä butanolista, 1 -(isopropyyliamino)- 3-f4- (metvylisulfonyyli) -o-tolyylioksi_7“2-propanolin vapaana emäksenä, sp. 118,0 - 120,0°C.

Analyysi: Laskettu C^H22N0^S: He : C 55,79, H 7,69, N 4,65.

Todettu: C 56,00, H 7,68, N 4,42.

Ydinmagneettinen resonanssi, CDCl^, ό (ppm): 1,10 fä, 6,4 Hz, 6H7; 2,27 fs, 3H7; 2,50 /bs, 2H7; 2,85 /m,3H7; 2,99 fs, 3KJ; 4,11 /m, 3H7; 6,86 fd, 9,3 Hz, 1H7; 7,65 /m, 2H7.

Esimerkki 5 4- (metyylisulfonyyli)fenolin kloorihydriinijohdannaisen reaktio tert.-butyyliamiinin kanssa esimerkin 1 a) menetelmän mukaisesti tuottaa 1-(tert.-butyyliamino)-3-/4-(metyylisulfonyyli) fenoksi7~2-propanolin vapaana emäksenä. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi, sp. 221,0 - 223,0°C.

Analyysi: Laskettu *HC1: lie : C 49,77, H 7,16, N 4,15.

Todettu: C 50,10, H 7,33, N 4,00.

Esimerkki 6 4-(metyylisulfonyyli)-m-kresolin kloorihydriinijohdannaisen reaktio syklopropyyliamiinin kanssa esimerkin 1 a) menetelmän mukaan tuottaa 1-(syklopropyyliamino)-3-,/4-metyylisulfo-nyyli)-m-tolyylioksi7~2-propanolin vapaana emäksenä. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi, sp. 144,5 - 147,5°C.

Analyysi: Laskettu C^H2^NO^ *HC1: lie C 50,07, H 6,60, N 4,17.

Todettu: C 50,23, H 6,76, N 4,02.

Esimerkki 7 4-(metyylisulfonyyli)-m-kresolin kloorihydriinijohdannaisen reaktio 1-fenoksimetyyli-etyyliamiinin kanssa esimerkin 1 a) 12 £ o n < r - -'Joo menetelmän mukaan tuottaa 1-(l~fenoksimetyyli-etyyliamino)-3-[4-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksi7-2-propanolin vapaana emäksenä. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi, sp. 143,5 -147,5°C.

Analyysi: Laskettu C20H27NO5S: 5 C 61,95, H 6,92, N 3,56.

Todettu: C 61,12, H 7,14, N 3,32.

Esimerkki 8 2-(metyylisulfonyyli)fenolin kloorihydriinijohdannaisen reaktio isopropyyliamiinin kanssa esimerkin 1 a) menetelmän mukaan tuottaa 1.(isopropyyliamino)-3-/2-(metyylisulfonyyli)fen-oksi_7-2-propanolin vapaana emäksenä. Vapaa emäs muutetaan hydrokloridisuolaksi, sp. 187,5 - 189,5°C.

Analyysi: Laskettu 2H21N04S*HC1:H-e: C 48,22, H 6,85, N 4,32.

Todettu: C 48,19, H 7,05, N 4,37.

Esimerkki 9 4-(metyylisulfonyyli1-m-kresolin kloorihydriinijohdannaisen reaktio syklopentyyliamiinin kanssa esimerkin 1 a) menetelmän mukaan tuottaa 1-(syklopentyyliamino)-3-/4-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksi7-2-propanoli-hydrokloridin, sp. 183,0 - 185,0°C (korj.).

Analyysi: Laskettu C.j · HC1: lie : C 52,81, H 7,20, N 3,85.

Todettu: C 53,04, H 7,37, N 3,69

Ydinmagneettinen resonanssi, DMSO-dg, 6 (ppm): 1,70 /m, 9H/; 2,58 /s, 3H/; 3,12 /s, 3H7; 3,15 /m, 3B.J; 4,10 /m, 3H7; 5,84 /bs, 1H7; 6,94 /in, 2H7; 7,76 /&, 9,5 Hz, 1HJ; 9,0 /bs, 2Hj.

Claims (2)

1. 62 0 65 1 3 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käytettävien alkyylisulfonyyli-fenoksipropanoliamiinien valmistamiseksi, joiden kaava on Γ V|l—0-CHo-CH-CH_-NH-R 2 j 2 1 il oh R4y^R2 (I) R3 jossa on haaraketjuinen 3-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai 1-fenoksimetyyli-etyyli tai 3-6 hiiliatomia sisältävä syklo-alkyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkyylisulfonyyli, R^ on vety tai alempi alkyyli ja on vety tai alempi alkyylisulfonyyli, jolloin yksi ja vain yksi ryhmistä R2 ja R^ on alempi alkyylisulfonyyli, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) saatetaan fenoli, jonka kaava on —OH (II) R4 T 2 R3 jossa R2, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan CH- - CH - CH.-X / -r T -r \ y 2 (i-II) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on halogeeni tai kaavan - N - R1 I 1 R5 mukainen ryhmä, jossa R^ on yllä määritelty ja R^ on hydrattava ryhmä, 1 4 C- / \ ' ^ ^ Kj \j .:, b) tämän jälkeen, kun X on halogeeni, kondensoidaan saatu reaktiotuote kaavan (IV), jossa on yllä määritelty, mukaisen amiinin kanssa, tai kun X on kaavan - N - R1 I 1 R5 mukainen ryhmä, hydrataan saatua reaktiotuotetta hydrattavan suoja ryhmän poistamiseksi, ja c) kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen happo-additio-suola, saatetaan vaiheessa b) muodostunut kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa emäsmuoto reagoimaan sopivan hapon kanssa. 62065 15 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara alkylsulfonylfenoxipropanoler med formeln

   0-CHoCHCH0NH-R //· 2 j 2 1 | OH I R3 där Rj är en förgrenad alkylgrupp med 3-4 kolatomer, eller 1-fenoximetyl-etyl eller en cykloalkyl med 3-6 kolatomer, R2 är väte, lägre alkyl eller lägre alkylsulfonyl, är väte eller lägre alkyl, R4 är väte eller lägre alkylsulfonyl, varvid en och endast en av substituenterna R2 och är en lägre alkylsulfonyl, och av dessa föreningars farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat där-av, att man a) omsätter en fenol med formeln -OH . I II /A*· R3 väri R^, R och R^ har ovan angivna betydelser, med en förening med formeln CH--CH-CH.-X
2. 2 K 2 III väri X är en halogen eller en grupp med formeln -N-R1 I 1 R 5