PT85200B - Processo para a preparacao de novos esteres de acido aglinico - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

ANTECEDENTES E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a ésteres do ácido algínico nos quais todos ou só parte dos grupos carboxílicos do ácido são esterifiçados, e os sais dos ésteres parciais com metais ou bases orgânicas são aceitáveis do ponto de vista farmacológico.

Os compostos possuem qualidades farmacêuticas e bioplasticas interessantes e valiosas e podem uti lizar-se em vários campos , da cosmética à cirurgia e medicina. A invenção inclui, também, preparações farmacêuticas que contêm como um ingrediente activo um ou vários ésteres do ácido alginico ou um dos seus sais como descrito atrás, assim como medicamentos que contêm:

1) uma substância farmacologicamente activa ou uma associação , de substâncias farmacologicamente activas e, ’ 2) um veículo de suporte constituido por um éster total ou par ^?A II »-

ciai do ácido algínico.

A invenção inclui, também, várias utilizações dos ésteres algínicos ou dos medicamentos menciona dos atrás, tais como nos campos da medicina, cirurgia ou cosmé ticos e um novo processo para a preparação dos ésteres do ácido algínico.

ácido algínico é um poli-sacarídeo ácido natural extraído da chamada alga castanha (Phaecophyceae) com um peso molecular elevado que varia entre 30.000 e 200.000, e contem cadeias formadas pelo ácido D-manuronico e ácido

I L-guluronico. 0 grau de polimerização varia de acordo com o ti po de alga utilizado para extracção, a estação em que as algas se apanharem e o lugar de origem das algas, assim como, com a idade da planta. As principais espécies de algas castanhas utilizadas para obter o ácido algínico são por exemplo, Macrocystis pyrifera, Laminaria cloustoni, Laminaria hyperborea, Laminaria flexicaulis, Laminaria digitata, Ascophyllum nodosum, Fucus serratus.

ácido algínico encontra-se nestas algas como um constituinte extensivo das paredes da célula na forma de uma mistura de alguns dos seus sais alcalinos, e destes, especialmente o sal de sódio. Esta mistura é, também, conhecida como algina. Estes sais extraem-se, normalmente, em condições aquosas com uma solução de carbonato de sódio e é possível obter ácido algínico directamente deste extracto por precipitação com um ácido, por exemplo, um ácido mineral como um ácido clorídrico. Um processo de preparação indirecto envolve, primeiro, a preparação de um sal de cálcio insolúvel por adição de um sal de cálcio solúvel, tal como um cloreto e, depois, a lavagem deste sal, o ácido algínico obtém-se, de novo, por tratamento com um ácido.

ácido algínico ou alginatos alcalinos podem, contudo, obterem-se também, microbiologicamente, por eaemplo, por fermentação com pseudomonas aeruginosa ou mutantes de Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens ou pseudomonas • ^hdocina.

Os sais metálicos do ácido algínico, o

especialmente os sais de metais alcalinos a alcalino-terrosos, têm propriedades químicas e físicas interessantes e são, por isso, amplamente utilizados na indústria. Assim, por exemplo, as soluções de alginatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos são, extremamente, adequadas, devido à sua viscosidade, e à sua capacidade de se ajustar a temperatura e pH, para a prepara ção clfe geles que podem utilizar-se, amplamente, na indústria de alimentos, para a preparação de sorvetes, pudins de leite e vá rios outros tipos de bolos e pudins. Outra propriedade que é, amplamjante, explorada no campo da alimentação é a capacidade

I dos alginatos para reterem água, e por esta razão, utilizam-se, por exemplo, para a conservação de vários tipos de alimentos congelados. Uma terceira propriedade dos alginatos é o seu poder para emulsionar e estabilizar emulsões; por esta razão muitos destes sais são importantes na iníustria alimentar, onde se utilizam para a preparação de condimentos e para a estabilização de vários tipos de bebida, tais como cerveja ou sumos de frutas, compotas e xaropes.

A capacidade das soluções de alginato para formarem películas e fibras foi explorada na industria de papel, no fabrico de etiquetas adesivas, na impressão e coloração têxtil, e na preparação de artigos sanitários, médicos e ci rurgicos. Os alginatos utilizam-se como emulsionantes para a preparação de vernizes, agentes anti-espuma, lácticos e como es tabilizadores nas industrias de cerâmica e de detergente (para uma lista mais detalhada ver, por exemplo, The polysaccharides’, Vol. 2, por Paul A. Sandford e John Bauid, Copyright 1983 por Academic Press., Ine.).

ácido algínico e os seus sais têm sido, também, utilizados nos campos farmacêutico, médico, cirur gico e cosmético, por exemplo, para a preparação de medicamentos para utilização local e para artigos sanitários e cirurgi30s. por exemplo a Offenlegungsschrift Alemã 3 017 221 (20.11. L980), descreve uma pele artificial para utilização em lesões graves da pele, por exemplo, na sequência de queimadura, na , qual um unguento que contem um alginato solúvel de um metal al* calino se aplica localmente à pele e trata-se no local com um — sal de cálcio solúvel, isto origina a formação de alginato de »7

cálcio insolúvel, transformando a camada de unguento numa pelí oula protectora facilmente tolerada biologicamente, com caracteristicas estruturais, mecânicas e físicas semelhantes ãs da pele natural.

alginato de cálcio tem sido utilizado no fabrico de fibras para utilização na industria farmaceu tica. 0 Pedido de Patente Prancesa N²· 24 18 821 (28.9*1979), a patente Romena N^s. 70069 (50.6.1980) contêm a descrição de um medicamento curativo e antiseptico para ferimentos da pele, feito de fibras de alginato de cálcio. 0 alginato de cálcio

I utiliza-se, também, como um agente hemostático na forma de faixas ou gazes contendo fibras de sal. Outros medicamentos baseados no alginato de cálcio utilizam-se no tratamento de sinoides fístulas, e no tratamento das sangrias nasais. No Galenismo, os alginatos de sódio e cálcio utilizam-se, também, como desintegradores para pílulas, e o alginato de sódio utilizava-se, também, pelas suas propriedades de ligante.

Utilizam-se, também, na industria em muitos dos campos atrás mencionados, dois ésteres do ácido algínico ou sais de tais ésteres, mais precisamente ésteres de etileno-glicol e propileno-glicol. Este utiliza-se, por exemplo como um emulsionante e estabilizador para os géneros alimentícios, (ver, por exemplo, Martindade” - The Extra pharmacopoeis, p. 931 e ”phe Polysaccharides, Vol. 2, Copyright por Academic Press, Inc. 1983, pp. 448-449). Os ésteres atrás mencionadas obtiveram-se por reacção do ácido algínico, ou do seu sal ou sal parcial, com oxido de etileno ou propileno respectivamente. Este método de preparação é, também, a base de patentes para a preparação dos ésteres de ácido algínico atrás mencionados e ésteres de alcóois bivalentes por reacção de um epóxido de hidrocarboneto alifático, possivelmente substituido ou interrompido por hetero-átomos na cadeia de átomos de carbono (ver por exemplo as patentes dos U.S. N²s. 2.463.824 - 2.426.125 -

- 2.463.824, as Offenlegungsschriften Alemãs 2.161.415 -

- 2.046.966 - 2.641.303 - 2.829.086, as Patentes japonesas N^es. 2027 (‘59) e 7247858, e a Patente Francesa N². 2247204.

• 0s ésteres do ácido algínico que se — obtêm pela acção dos epóxidos, atrás mencionados, nos ácidos

4.

livres ou seus sais são ésteres parciais (ver A.B. Steiner, Industrial and Engineering Chemistry, Vol. 45, PP 2o75 - 2077, 1951), com um grau de esterificação máximo de , aproximadamente, 80% de todos os grupos carboxílicos existentes no caso dos ésteres de glicol com um baixo peso molecular, e um grau muito baixo no caso de ésteres de glicol com cadeias longas. Até ago ra ainda não foi possível preparar ésteres totais por este método.

Tem sido, também, mencionados na literatura ésteres de álcool monovalente, tanto alifáticos como aralifáticos, principalmente, um éster metilíco do ácido algínico obtido por reacção do ácido algínico numa solução etérica de diazometano (zeitschrift fuer physidogische Chemie, Vol.295_s p. 121, 1955, A.B. Steiner, Indusrial and Engineering Chemistry Vol. 45, p. 2075, 1951, Patente do U.K. N². 768.50¹/). Parece, contudo, que os produtos obtidos por reacção com 0 diazometano não são, realmente, ésteres do ácido algínico, mas sim, ésteres metálicos de um áoido algínico parcialmente esterificado nos grupos hidroxido-alcóolis, como descrito, por exemplo, no Exemplo 4 da patente do U.K., atrás mencionada. Obteve-se, tam bém, um éster metílico por reacção do sulfato de di-metilo num sal solúvel de ácido algínico num solvente orgânico com baixa solubilidade em água, mas na presença de água (Patente dos U.S. η². 2.860.I50). 0 produto obtido, referido como ácido metilo algínico ou alginato de metilo, não é considerado como um éster puro, uma vez que se sabe que os hidroxilos de açúcar são, facilmente, eterificados com este agente de metilação. Este ca so, é assim, na verdade, uma mistura éster-éter.

Os ésteres de ácidos algínicos de aleóois monovalentes são, também, mencionados na Literatura, no entanto sem indicação, do seu método de preparação e sem descrição das suas propriedades químicas e físicas. Como não é conhecido qualquer método de preparação, excepto a reacção, atrás mencionada, com diazometano e sulfato de di-metilo, é provável que a utilização de homólogos destes agentes esterifi cantes para obter ésteres das séries homólogas do éster metilico não seja possível em nenhuma hipótese, ou quando muito, originem produtos de mistura, como no caso dos produtos de metilo.

(ver, por exemplo, a Patente dos II.S. N². 4.216.104 na qual se menciona um alginato de propilo sem indicação da sua origem ou método de preparação, e a Kokai Japonesa N²· 55-152781, página 5, na qual se mencionam os ésteres de etilo, butilo, laurilo, oleilo, fenilo e benzilo sem indicação de como se obtêm).

Com base nestes factos, presume-se que de todos os ésteres de ácido algínico só se conhecem os ésteres dos alcóois bivalentes, e, mais preeisamente, só os ésteres parciais com glicóis, uma vez que pelos métodos conhecidos utilizados na industria, é dificil conseguir a esterificação completa e no produto comercial pelo menos 10% dos carboxilos permanecem na forma de carboxi livre não esterifiçados, possivelmente salifiçados.

OBJECTIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO principal objectivo da invenção é, assim, os ésteres algínicos novos, tais como os já mencionados, e o novo procedimento para a sua preparação.

A presente invenção refere-se a ésteres polissacarídeos novos e, mais precisamente, a ésteres do ácido algínico e aos métodos para a sua preparação.

A invenção inclui, também, a utilização destes ésteres do ácido algínico (ou ésteres algínicos) nas industrias de alimentos, papel, texteis, e cosmética, no sector farmacêutico, na medicina e cirurgia e inclui, também, novos artigos contendo ésteres do ácido algínico para utilização nos vários sectores industriais, por exemplo, géneros alimentícios, artigos de cosmética, preparações farmacêuticas, materiais plásticos biodegradáveis para utilização médico-cirúrgi ca. De acordo com a invenção os novos ésteres incluem ésteres totais do ácido algínico e ésteres parciais. Nos ésteres parciais os grupos carboxilicos não-esterificados podem ser salifi cados com metais ou bases orgânicas, e estes sais, assim como os artigos industriais que os contêm, fazem parte da invenção.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

A presente invenção inclui um procedimento simples e muito conveniente para a preparação dos ésteres algínicos, baseado no tratamento de sais de amónio quater-

~ nário de ácido algínico com agentes de alquilação convencionais em solventes orgânicos, de preferência apróticos, tal como em dimetilsulfóxido, originando um número elevado de novos ésteres algínicos disponíveis, especialmente os ésteres de alcóois monovalentes, como honídogos do éster de metilo, e ésteres de álcoois aromáticos, aralifáticos, aliciclicos e heterociclicos. 0 novo procedimento pode, também, utilizar-se para a preparação de ésteres derivados de alcóois substituídos, em particular ésteres conhecidos de álcoois alifáticos bivalentes, que se obtêm por reacção do ácido algínico com epóxidos alifáticos, I como atrás descrito, e principalmente, ésteres totais novos dos álcoois bivalentes.

Os novos ésteres algínicos podem utilizar-se em vários sectores da industria e nos campos farmacêuticos, sanitários, cirúrgicos e cosméticos, onde se utilizam já, alginatos de metal ou os ésteres de álcoois alifáticos bivalentes do tipo do éster propilenoglicol do áeido algínico, por exemplo nas industrias alimentar ou cosmética. Assim, parte da invenção está representada por esta utilização dos novos ésteres, e pelos correspondentes artigos e produtos industriaiq tais como artigos cosméticos, sanitários, cirúrgicos e farmacêuticos, ou produtos alimentares e seus auxiliares, especialmente agentes emulsionantes, estabilizadores de emulsão, e ) agentes de espessamento e possivelmente, utilizações relacionadas.

Com a descoberta dos novos ésteres algínicos, de acordo com a presente invenção, tomou-se conhecimen to de uma nova utilização para os ésteres algínicos em geral, quer para os novos ésteres quer para os já conhecidos. Esta nova utilização é a sua utilização como veículos para substâncias farmaceuticamente activas, especialmente as que tem uma acção local, oral ou rectal, mas também para administração parenteral A utilização dos ésteres algínicos conhecidos, dos álcoois bivalentes limitou-se á função de agentes emulsionantes, estabilizadores de emulsão, agentes espessantes e utilizações possivelmente relacionadas. Não se considerou nenhuma utilização pa* ra estes ésteres nos campos farmacêutico, sanitário, médico, ci rurgico ou cosmético. Assim, a presente invenção refere-se tam_ 7 -

^— bém, à utilização atrás mencionada e produtos respectivos, espeóialmente as preparações farmacêuticas contendo um éster algínico como veículo para as substancias activas.

A substancia activa pode, também, ser veiculada pelos novos ésteres que têm uma substância farmacologicamente activa como o seu componente álcool. Assim, das preparações farmacêuticas da presente invenção, são particularmente interessantes as que contêm um éster algínico derivado de um álcool terapeuticamente activo tais como os mencionados adiantç isto é, ésteres constituídos de ácido algínico esterifiçado com I a parte álcool de um composto terapeuticamente activo.

A invenção inclui, também, ésteres algínicos parciais com metais ou bases orgânàaas. Na descrição seguinte, onde o significado não exclui isto, os termos ésteres do ácido algínico ou ésteres algínicos devem considerar-se significarem os ésteres e os seus sais atrás mencionados. Em particular, nas preparações farmacêuticas atrás mencionadas, uma ou várias substâncias farmacologicamente activas podem veícular-se, além de a partir de ésteres algínicos farmacologicame nte activos ou inactivos, também, a partir de substâncias básicas farmacologicamente activas utilizadas para salificar parte ou todos os grupos carboxílos livres dos ésteres algínicos parciais.

| A utilização dos alginatos alcalinos atrás mencionados nos vários sectores da industria, farmacêutica, cirurgia e principalmente na industria alimentar, apresenta algumas desvantagens quando se utilizam em condições ácidas, de vido à formação resultante da ácido algínico com baixa solubili dade que se pode separar no estado sólido. Na presença de iões cálcio podem, também, separar-se alguns produtos insolúveis con tendo alginatos alcalinos, e, por esta razão, os alginatos alca linos não são adequados para utilização em liquidos contendo os iões atrás mencionados, por exemplo, em produtos contendo leite ou derivados do leite.

Por estas razões os sais solúveis do ácido algínico atrás mencionados têm sido substituídos pelos ’ referidos ésteres de glicol, especialmente éster de propileno2_~glicol, nos casos em que é essencial manter um bom nível de

~ solubilidade também em condições ácidas ou na presença de sais de cálcio, tal como quando o alginato se utiliza como emulsionante ou estabilizador de emulsão, por exemplo, para cerveja ou sumos de frutas. Contudo, os ésteres glicol do ácido algínico são até certo ponto tóxicos e a sua utilização tem de ser limitada. Isto deve-se à toxicidade intrínseca do resíduo de glicol, parte do qual é absorvido e metabolizado.

A presente invenção coloca à disposição dos vários campos científicos e industriais referidos uma colecção de novos produtos com propriedades essencialmente seI melhantes às dos alginatos alcalinos ou dos ésteres de glicol já conhecidos, mas com efeitos que estão mais de acordo com a exigencia de produtos cada vez mais perfeitos, e estes efeitos variam, naturalmente de caso para caso de acordo com a utilização para que os novos produtos são formulados. É importante sub linhar, antes de tudo, a superioridade dos ésteres monovalentes de acordo com a presente invenção, relativamente ao ésteres de glicol conhecidos, uma vez que os resíduos de álcool monovalente são metabolizados no organismo em produtos degradados que são menos tóxicos que os glicois. Isto é, naturalmente, verdadeiro para os ésteres derivados de álcoois que não contêm substituintes tóxicos, como, especialmente, os álcoois monovalentes alifáticos e cicloalifáticos. Estes novos ésteres terão granI des vantagens, principalmente, na industria alimentar para as utilizações previamente mencionadas.

baixo nível de toxicidade dos ésteres de numerosos álcoois monovalentes de ácido algínico, de acordo com a presente invenção pode aproveitar-se, prineipalmen te, nos campos farmacêutico, cosmético e sanitário-cirúrgico onde os novos ésteres algínicos se podem utilizar como materiais plásticos biodegradáveis com várias funções conforme o caso. Assim, por exemplo, os ésteres algínicos podem utilizar-se como aditivos para uma gama vasta de materiais poliméricos utilizados para artigos sanitários e cirurgioos, tais como poliure tanos, poli-ésteres, poli-olefinas, poli-amidas, poli-siloxanos, polímeros vinilicos e acrílicos, com a finalidade de tornar es' tes materiais biocompatíveis. Neste caso a adição de um éster 2 algínico efectua-se, por exemplo, por revestimento da superfí-

^— cie destes materiais ou por dispersão no mesmo- óu por combinação dos dois procedimentos. Estes materiais podem utilizar-se para o fabrico de vários artigos sanitários e médicos tais como válvulas cardíacas, lentes intra-oculares, grampos vasculares, pace-makers” e semelhantes, incluindo os tipos de artigos discutidos na Patente dos U.S. N-. 4.500.676.

Nos campos cosméticos e farmacêutico, os ésteres algínicos da invenção podem utilizar-se para a preparação de unguentos, cremes e outros medicamentos para aplicação local ou produtos cosméticos, tais como cremes de protecI çao solar, onde aetuam como estabilizadores e emulsionantes com um grau mais elevado de estabilidade que os alginatos alcalinos, especialmente em relação às temperaturas mais elevadas, e um menor grau de toxicidade relativamente aos ésteres de glicol. No campo farmacêutico, podem utilizar-se, com a mesma vantagem, como desintegradores para películas ou como um agente de ligação, mas principalmente, de acordo com um aspecto particularmente importante da presente invenção, como um veículo para substancias farmacologicamente activas, especialmente para utilização local. Esta acção de veículo dos novos ésteres pode efectuar-se de vários modos, incluindo especifieamente:

1) o éster algínico utiliza-se como veículo e associa-se mecanicamente, e mistura-se fisicamente com a substancia activa· | 2) o éster algínico (parcial) é salificado com a substancia activa; e

3) o éster algínico é esterificado com um álcool que representa a substancia activa.

Além destas três variações, podem utilizar-se combinações das mesmas, por exemplo uma combinação (1) e (2); ou (1) e (3). No caso das variações (2) e (3), é possível variar e combinar os resíduos de álcool no éster algínico, ou o componente básico nos sais, e é possível ter ésteres com propriedade de mistura, nos quais os resíduos de álcool derivam parcialmente de álcoois farmacologicamente inactivos e parcialmente de alcóois activos e o mesmo é verdadeiro para os sais. É possível ter no mesmo éster os resíduos inactivos e bá’ sicos, como no caso de sais metálicos, e resíduos de bases orgâ nicas terapeutieamente activas.

in -

Um primeiro grupo de ésteres de acordo com a presente invenção, adequados para utilização nos sectores atrás mencionados, como nas industrias de alimentação, papel, têxtil e impressão, e na preparação de artigos sanitários, médicos e cirúrgicos, detergentes, artigos domésticos, etc., é representado por estes ésteres nos quais as propriedades a serem aproveitadas são as propriedades do componente algínico. Estes ésteres derivam de álcoois de séries alifática, aromática, aralifática, ciclo-alifática ou heterocíclica os quais não têm acção tóxica ou farmacológica, como, por exemplo, os alcóois saturados das séries alifáticas ou alcóois simples de séries ciclo-alifáticas. Os exemplos destes álcoois são mencionados adiante.

Um segundo grupo de ésteres para utilização em terapia é representado pelos ésteres nos quais as qualidades farmacológicas do componente alcóol sao dominantes, isto é, ésteres do ácido algínico com álcoois farmacologicamente activos, como alcóois esteroidais, tais como os do tipo eortisona. Estes ésteres possuem propriedades que são qualitativamente semelhantes às do alcóol, mas com uma gama de acção mais vasta. Mesmo, quando comparados com os ésteres já conhecidos dos álcoois farmaceuticamente activos os ésteres algínicos asse guram uma acção farmacológica mais equilibrada, constante e regular e, regra geral, originam um marcado efeito retardador do componente álcool activo.

Um terceiro grupo de ésteres de ácido algínico de acordo com a presente invnnção, e representando um aspecto particularmente original e eficaz da mesma, é o dos ésteres com uma melhor qualidade de mistura relativamente aos dois grupos anteriores, isto é, ésteres nos quais parte dos gru pos carbomílicos do ácido algínico são esterificados com um álcool farmacologicamente activo e outra parte com um álcool farmacologicamente indiferente, ou com actividade desprezável. Doseando, adequadamente, as percentagens dos dois tipos de álco ol como componentes esterificantes, é possível obter esteres com a mesma actividade do álcool farmacologicamente activo e com as qualidades, atrás mencionadas, de maior estabilidade e biodisponibilidade em comparação com a actividade desejada e

~ caracteristica do álcool farmacologicamente activo e devido aos grupos ésteres do ácido farmacologicamente inerte.

Um quarto grupo de ésteres é represen tado pelos de qualidade de mistura nos quais os grupos éster de rivam de duas substâncias terapeuticamente activas diferentes. Neste caso, também, os ésteres podem ser parciais ou totais, isto é, só alguns grupos carboxílicos derivam de dois alcóois terapeuticamente activos diferentes, por exemplo, de uma cortisona esteróide e de um antibiótico, enquanto que os outros grupos podem ser livres ou salifiçados, por exemplo, com metais al I calinos, principalmente, sódio, ou todos os grupos carboxílicos são esterifiçados com os alcóois atrás mencionados. É possível, contudo, preparar ésteres com três ou mais componentes alcóolicos, por exemplo, ésteres nos quais uma parte dos grupos carboxílicos são esterificados com um álcool terapeuticamente activo, outra parte com outro álcool terapeuticamente activo, uma terceira parte com um álcool terapeuticamente inactivo e uma quarta parte é, possivelmente, salifiçada com um metal ou com uma base terapeuticamente activa ou inactiva, ou está numa forma li vre.

Muitos dos ésteres de ácido algínico, em contraste com os seus sais, apresentam alguma solubilidade em solventes orgânicos. Esta solubilidade depende da percenta| gem dos grupos carboxílicos esterificados e do tipo do grupo alquilo ligado ao carboxilo. Por exemplo, um éster total de áci do algínico assim obtido apresenta uma boa solubilidade, à temperatura ambiente, por exemplo, em dimetil-sulfóxido. Os ésteres totais que sao todos novos e são um objectivo particular da presente invenção, apresentam, por outro lado, fraca solubilida de em água. Assim, por exemplo, os ésteres totais de álcoois mc) aovalentes, como ésteres de alquilo inferior e superior, não são muito solúveis ou sao insolúveis em água e soluções aquosas assim cpmo os novos ésteres totais dos álcoois bivalentes, tal somo o éster total de glicois, como etilenoglicol, propileno-glicol, trimetileno-glicol, butileno-glicol, isobutileno-gli301.

’ Estas caraeteristicas de solubilidade juntamente com as propriedades marcantes de visco-elasticidade

^— dos ésteres, tornam-nos adequados para utilização na produção de artigos sanitários e médicos que são insolúveis em medicamentos salinos e têm uma forma particular desejada. Estes artigos podem preparar-se, por exemplo, dissolução de um éster de ácido algínico num solvente orgânico, originando a solução extremamente viscosa a forma do artigo desejado e finalmente por extracção do solvente orgânico com outro solvente que se pode misturar com o primeiro, mas no qual o éster do ácido algínico é insolúvel, por exemplo um álcool ou água.

Em todos os ésteres atrás mencionaI dos nos quais os grupos ácido carboxi permanecem livres, estes podem ser salifiçados com metais ou com bases orgânicas, por exemplo, com metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou com amónia ou bases orgânicas azotadas.

A invenção inclui a utilização industrial dos novos ésteres algínicos em todos os sectores atrás mencionados, especialmente, nos campos alimentar, cosmético, farmacêutico e médico, na produção de artigos domésticos e industriais, especialmente para a produção de artigos sanitários e cirúrgicos.

A invenção inclui, também, a utilização dos ésteres algínicos em geral, tanto os novos como os já descritos na literatura, nas novas aplicações aqui descritas, | por exemplo, a sua utilização como veículos para substancias farmacologicamente activas, na forma de ésteres algínicos com álcoois terapeuticamente activos, e como ésteres algínicos de álcoois inertes para misturar com substancias terapeuticamente activas, ou com bases terapeuticamente activas assim como os medicamentos farmacêuticos ou preparações resultantes desta utilização dos ésteres algínicos. Em todos os casos os grupos carboxi livres podem ser salificados com bases inactivas mas terapeuticamente aceitáveis.

A invenção inclui, também, todos os artigos industriais ou preparações farmacêuticas atrás mencionadas.

principal objectivo da presente in' venção é, assim, representado pelos ésteres totais ou parciais / de ácido algínico com álcoois de séries alifática, aralifática,

ciclo-alifática ou heterociclica e pelos sais âos ésteres parciais com bases inorgânicas ou orgânicas, com excepção dos ésteres parciais de álcoois bivalentes alifáticos.

Um segundo objectivo da invenção é representado porium novo procedimento para a preparação de ésteres algínicos caracterizado pelo tratamento de um sal de amónio quaternário do ácido algínico com um agente eterificante num solvente aprótico, e, se se desejar, por salificação de grt. pos carboxi livres com bases inorgânicas ou orgânicas, e os ésteres algínicos parciais assim obtidos.

Um terceiro objectivo da invenção é representado pela utilização dos nosos ésteres algínicos e seus sais, em substituição dos alginatos de metal ou dos alginatos de álcoois bivalentes alifáticos, nos respectivos sectores industriais ou nas suas aplicações nos campos da cosmética, farmacêutica ou sanitária-cirúrgica, e pelos produtos respectivos ou artigos industriais.

Um quarto objectivo da invenção é representado pela utilização de ésteres algínicos com veículos para as substancias farmaceuticamente activas e por preparações farmacêuticas ou medicamentos contendo:

1) uma substância farmacologicamente activa ou uma associação de substâncias farmacologicamente activas; e

2) um veículo de suporte contendo um éster total ou parcial de ácido algínico ou sais dos ésteres parciais com bases inorgânicas ou orgânicas, ou preparações farmacêuticas ou medicamentos contendo um éster algínico, possivelmente salifiçado com bases inorgânicas, no qual, pelo menos, um grupo éster ou um grupo carboxi salificado deriva de um álcool ou respectivamente de uma base terapeuticamente activa.

ALCÓOIS ADEQUADOS PARA A PRODUÇÃO DE NOVOS ÉSTERES

Os alcóois de séries alifáticas para utilização como componentes esterificantes dos grupos carboxi de ácido algínico de acordo com a presente invenção são, por exemplo, os alcóois com um máximo de 34 átomos de carbono, que • podem ser saturados ou insaturados e que podem, possivelmente, . também substituirem-se por outros grupos livres ou funcionalmen

Ί 4

te modificados, tais como grupos amino, hidroxi, aldeído, ceto, mercapto, carboxi ou por grupos derivados dos mesmos, tais como hidroxicarbilo ou di-hidrocarbilamino (daqui para diante o termo hidEOcarbilo” deve considerar-se como significando não só radicais monovalentes de hidrocarbonetos tais como do tipo ii mas também, radicais bivalentes ou trivalentes, tais n 2n+-L como alquilenos - C_nH_2n - ou alquilidenos = C_n+2_n)» grupos éter ou éster, grupos acetal ou cetal, grupos tio-éter ou tio-éster e grupos carboxi esterificados ou carbanidicos ou grupos carbamídicos substituídos por um ou dois grupos hidroxi, I por grupos nitrilo ou por halogéneos.

Nos grupos anteriores contendo radicais hidrocarbilo estes são, de preferencia, radicais aliféticos inferiores, tais como alquilos, com um mámimo de 6 átomos de carbono. Estes álcoois podem, também, ser interrompidos na cadeia de carbono por hetero-átomos, tais como oxigénio, azoto e enxofre. É dada preferência aos álcoois substituídos com um ou dois dos grupos funcionais referidos.

Os álcoois do grupo anterior que se utilizam, de preferencia, nos termos da presente invenção são os alcóois com um máximo de 12 e, especialmente, com um máximo de 6 átomos de carbono e nos quais os radicais hidrocarbilo nos grupos, atrás mencionados, amino, éter, éster, tio-éter, tio-éster, acetal, cetal, representam grupos alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, e, também, nos grupos carboxi esterificados ou carbrmídicos substituídos os grupos hidroharbilo são alquilos com o mesmo número de átomos de carbono, e nos quais os grupos amino ou carbamídico podem ser grupos alquileno-amino ou alquileno-carbamídico com um máximo de 8 átomos de carbono. Destes álcoois os mencionados, em primeiro lugar, são os satura dos e não soubstituídos tais camo álcoois metílico, etílico, propílico, isopropílico, álcool n-butilico, álcoois isobutílico, terc-butílico, álcoois amilico, pentilico, hexilico, octilico, nonilico e dodecilico e, principalmente, os com uma cadeia line ar como álcoois n-octilico ou n-dodecilico. Dos álcoois substituídos destes grupo devem apresentar-se os álcoois bivalentes, • tais como etileno-glicol, propileno-glicol ou butileno-glicol, — os álcoois trivalentes tais como glicerina, aldeído-álcoois tal

V

como álcool tratónico, carboxi-álcoois tal como ácidos láctico^ por exemplo, ácido ©<-oxipropiónico, ácido glicólico, ácido málico, ácidos tartáricos, ácidos cítricos, amino-alcoois, tais como amino-etanol, amino-propanol, n-amino-butanol, e os seus derivados de dimetilo e di-etilo na função aminica, colina, pirrolidinil-etanol, piperidinil-etanol, piperazinil-etanol e os correspondentes derivados de álcoois de n-propilo ou n-butilo, mono-tio-etileno-glicol ou os seus derivados de alquilo, por exemplo, o derivado de etilo na função mercapto.

Dos álcoois alifáticos saturados superiores, merecem especial referencia, por exemplo, o álcool cetílico e o álcool miricíclico, mas especialmente importantes para os objectivos da presente invenção são os álcoois insature. dos superiores com um ou duas ligações duplas, tais como, especialmente, os contidos em muitos óleos essenciais e com uma afinidade com os tempenos como oitronelol, geraniol, nerol, herolidol, linalool, farnesol, fitol.

Dos álcoois insaturados inferiores de ve considerar-se o álcool prpargílico.

Dos álcoois aralifáticos merecem referência, especialmente, os álcoois com um só resíduo benzeno e nos quais a cadeia alifática tem um máximo de 4 átomos de carbono, e nos quais, também, o resíduo de benzeno pode substituir-se por entre 1 e 5 grupos metilo ou hidroxi ou por átomos de halogéneo, especialmente, cloro, bromo ou iodo e vem que a cadeia alifática pode substituir-se por um ou vários grupos funcionais seleccionados de entre o grupo que consiste de grupos amino livres ou grupos mono- ou di-metilo ou por grupos pirrolidina ou piperidina. Destes álcoois, são, especialmente, preferidos, o álcool benzilico e fenetílico.

Os álcoois das séries ciclo-alifática ou alifática ciclo-alifática podem derivar de hidrocarbonetos mono ou policiclicos e podem ter um máximo de 34 átomos de carbono. Dos álcoois derivados de hidroharbonetos ciclicos mono-anelares merecem especial atnnção oa álcoois com um máximo de 12 átomos de carbono, com anéis que contêm, de preferência, entre 5 e 7 átomos de carbono, possivelmente, substituídos, por exemplo, por entre um e três grupos alquilo inferiores, tais _

como grupos metilo, etilo, propilo ou isopropilo. Os álcoois específicos deste grupo são ciclo-hexanol, ciclo-hexanodiol,

1,2,5 ciclo-hexanotrial e 1,3,5 ciclo-hexanotriol (floroglucitol), inositol, os álcoois derivados do p-mentano tais como carvo-mentol, mentol, e y-terpineol, 1-terpineol, 4-terpineol e piperitol, ou uma mistura destes álcoois conhecidos como terpinenl, 1,4- e 1,8-terpina. Os álcoois derivados de hidrocarbonetos com anéis condensados são, por exemplo, os álcoois dos grupos de tujano, pirano, canfano, particularmente, tujanol, hidrato de sabinol pinol, D e L-borneol e D e L-isoborneol.

Os álcoois poli-ciclicos alifáticos ciclo-alifáticos para utilização na obtenção de ésteres da presente invenção são esteróis, ácidos eólicos e esteróides, tais como hormonas sexuais e analogos sintéticos, em particular, corticosteroides e seus derivados. Assim, por exemplo, é possível utilizar: colesterol, di-hidro-colesterol, epidi-hidro-colesterol, coprostanol, epi-coprostanol, sitosterol, estigmasterol, ergosterol, ácido eólico, ácido deoxicólico, ácido litocólico, estriol, estradiol, equilenina, equilina e os seus derivados alquilo, assim como os seus derivados etinilo propinilo na posição 17, por exemplo, 17-<*-etinil-estradiol ou 7-metil-17 -etinil-estradiol, pregnenolona, preganodiol, testosterona e seus derivados, tais como 17-<Á-metil-testosterona,

1,2-de-hidro-testosterona e os derivados alquilo na posição 17 de testosterona e de 1,2-de-hidro-testosterona, tais como 17^-etinil-testosterona, 16c<-propinil-testosterona, norgestral, hidroxi-progesterona, corticosterona, deoxicorticosterona, 19-nortestosterona, 19-nor-17<<-metil-testosterona e 19-nor-17<^etinil-testosterona, cortisona, hidro-cortisona, preolnisona, prednisolona, fludroeortisona, dexametosona, betametasona, parametasona, flumetasona, fluxionola, flupredinilideno, clobetasol, beclometasona, aldosterona, deoxicorticosterona, alfaxolona, bolasterona e anti-hormonas como ciproterona.

Como componentes esterificantes para os ésteres da presente invenção são adequados as geninas (agliconas) de glicosidos cardio-activos, tais como digitoxigenina, gitoxigenina, digoxigenina, estrofantidina, tigogenina e sapo- ninas.

Os outros álcoois utilizados de acordo com a invenção são as vitaminas, tais como, axroftol, vitaminas Dg ^e ^5» aneurina, lactoflavina, ácido ascórbico, riboflavina, tiamina, ácido pantoténico.

Dos álcoois heterociclicos, são preferidos os seguintes: álcool furfurílico, alcaloides e derivados tais como atrofina, escopolamina, cinchorina, cinchonidina, quinina, morfina, codeína, nalorfina, brometo de N-butil-escopolamónio, ajmalina, fenil-etil-aminas tais como efedrina, isoproterenol, epirefrina; fármacos de fenotiazina tais como, perfenazina, pipotiazina, carfenazina, homoferazina, acetofenazine, flufenazina, cloreto de N-hidroxi-etil-promefazina; tio-xanteno, fármacos tais como flupenfixol, clopenfixol; anti-convuiLsio nantes tais como meprofendiol; fármacos anti-psicóticos tais como opipranol; anti-eméticos como oxipendilo; analgésicos tais como carbetidina, fenoperidina e metadol; hipnóticos como etodroxizina; amoréxicos tais como benzidrol e di-femetoxidina; tranquilizantes secundários como hidroxizina; relaxantes musculares como cinamedrina, di-filina, mefenesina, metocarbanol, clorofenesina, guaifenesina de 2,2-di-etil-l,3-propanodiol, idrocilamida; vasodilatadores das coronárias tais como di-piridamola e oxifedrina; bloqueadores adrenérgicos tais como propanolol, timdlél, pindolol, bupranolol, atenolol, metopropol, practolol; anti-neoplásticos tais como 6-azauridina, citarabina, floxuridina; antibióticos tais como cloro-anfinicol, tianfenicol, eritromicina, oleo-andonicina, lincomicina; antivirais como álcool isonicotinílico, inibidores de anidrase carbónica como sulocarbilato· anti-asmáticos e anti-inflamatórios como ti-aramida; sulfamidicos como 2-p-sulfanilanilino-etanol.

Os ésteres totais e parciais de ácido algínico, de acordo com a invenção, têm a seguinte fórmula geral:

Ifi

ζ em que R¹ e R^ são, independentemente, hidrogénio ou uma parte alcoolica seleccionada de entre o grupo que consiste de radicais alifáticos, aralifáticos, ciclo-alifáticos e heterociclicos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis com a condição que o referido éster parcial não seja um éster parcial de um álcool bivalente.

Como atrás discutido, nalguns casos os ésteres de ácido algínico nos quais os grupos éster derivam ι de uma ou várias substancias hidroxi com acção terapêutica, e, naturalmente, todas as variações possíveis dos mesmos, podem ser de especial interesse. Especialmente interessantes são as substancias em que estão presentes dois tipos diferentes de gru pos éster derivados de fármacos de natureza hidroxi e em que os grupos earboxi restantes estão livres, salifiçados com metais ou com uma ou várias das bases apresentadas adiante, possivelmente, bases que são terapeuticamente activas, por exemplo, com a mesma ou uma actividade semelhante a dos componentes esterif icantes. Em particular, é possível ter ésteres algínicos derivados, por um lado, de um esteroide anti-inflamatório, como os atrás mencionados, e, por outro lado, de uma vitamina, de um alcaloide ou de um antibiótico, tais como os que aqui são apresentados.

grau de esterificação do ácido algínico com os álcoois atrás mencionados depende, em primeiro lugar, das propriedades especiais desejadas para os vários campos de aplicação. Por exemplo, um maior ou menor grau de lipofilia ou hidrofilia relativamente a tecidos, por exemplo a pele . Regoa geral, um alto grau de esterificação até ao ponto de este ’ rificação total do ácido algínico aumenta a sua qualidade lipoΊ Ω

fílica e diminui, assim, a sua solubilidade em água. Para a uti lização dos novos ésteres, desta invenção, em terapia, por exemplo, é da máxima importância regular o grau de esterificação afim de assegurar, apesar da sua boa e crescente lipofilia relativamente aos alginatos de metal, um grau suficiente de hidro-solubilidade, por exemplo, uma solubilidade de 10 mg/ml. É, naturalmente, necessário considerar também a influencia do tamanho molecular do componente esterificante, que, geralmentej tem uma influencia inversamente proporcional na hidro-solubilidade.

Como foi, previamente, referido, a esterificação dos grupos carboxi de ácido algínico pode utilizar-se para várias funções, aproveitar-se em vários campos, por exemplo, na medicina, utilizando os ésteres como agentes terapêuticos ou na cirurgia utilizando-os como artigos plásticos. Para utilização em terapia nós já referimos que a esterificação de um álcool pode ela mesmo ser considerada terapêutica mente activa, tais como corticosteroides anti-inflamatórios, por exemplo, com ácido algínico como um meio de aumentar a eficácia terapêutica.

Relativamente aos álcoois terapeuticamente activos o ácido algínico actua, assim, como um veículo | particularmente eficiente que é, perfeitamente, compatível com o ambiente biológico. Muitos destes álcoois farmacologicamente activos aparecem na lista anterior de álcoois para utilização na esterificação de acordo com a presente invenção e as aplicações possíveis dos ésteres são assim, evidentes, uma vez que as suas indicações são as mesmas que para os álcoois livres. De novo, como já foi referido, nos ésteres parciais com álcoois terapeuticamente activos é possível esterificar parte ou todos os grupos carboxi restantes do componente algínico com álcoois farmacologicamente inertes, como, por exemplo, álcoois alifáticos saturados inferiores, por exemplo, álcoois etílico ou isopropilico.

Um aspecto particularmente interessar te da presente invenção é a possibilidade de preparar fármacos mais estáveis que os disponíveis até agora. É possível, por exemplo, obter fármacos com uma acção ^Mretardada^H com ésteres

- 2n 1 algínicos com álcoois terapeuticamente activos, possivelmente também salifiçados com bases terapeuticamente activas.

Para fins cosméticos é preferível utilizar ésteres totais ou parciais de ácido algínico com álcoois farmacologicamente inertes, por exemplo, álcoois alifáticos saturados ou insaturados, por exemplo, álcoois não-substituidos deste tipo com cadeias lineares ou ramificadas, por exemplo, entre 1 a 8 átomos de carbono, tal como os especificamente mencionados. De particular interesse são , também, os álcoois insaturados, por exemplo, com uma ou mais ligações duplas, tais como álcoois vinilicos ou alilicos e os derivados condensados, tal como especialmente álcool polivinilico ou álcoois polivalentes, como glicerina. Neste caso, podem também, utilizar-se ésteres misturados, de acordo com a utilização particular para que eles se pretendem.

Os álcoois ciclo-alifáticos são, também, adequados, por exemplo, os derivados de ciclopentano ou ciclo-hexano e dos seus derivados substituídos por grupos alquilo inferiores, por exemplo, alquilos com entre 1 a 4 átomos de carbono, especialmente de grupos metilo. Particularmente interessante são os ésteres com álcoois ciclo-alifáticos e alifatico-ciclo-alifáticos derivados de terpenos, como os atrás mencionados e de álcoois terapeuticamente activos, que podem, por outro lado, utilizarem-se em cosméticos.

Os álcoois a serem utilizados, de preferência para o fabrico de artigos sanitários e cirúrgicos são, essencialmente, os mesmo que os atrás mencionados para utilização cosmética.

Nos ésteres de acordo com a invenção a percentagem de grupos esterificados pode variar consideravelmente de acordo com a utilização pretendida para o produto, e isto principalmente em relação à utilização nos vários campos de aplicação atrás mencionados.

Assim, por exemplo, para a produção de artigos sanitário-cirúrgicos é preferível utilizar ésteres totais ou paréiais com um grau elevado de esterificação, por exemplo, entre 80% e 100% de todos os grupos carboxi presentes.

De particular interesse são, também,

ΡΊ

os ésteres parciais em que, pelo menos 5% e no máximo 90% de todos os grupos carboxi de ácido algínico são esterifiçados, e, especialmente, os com uma percentagem de entre 50 e 80%, para utilização, de preferência, para fins alimentares, cosméticos e farmacêuticos.

Nos ésteres parciais misturados a proporção entre os diferentes tipos de grupos de éster pode, naturalmente, variar. Por exemplo, no caso de dois tipos destes grupos a proporção varia, de preferência, entre 0,1:1 e 1:0,1 e isto é, também, verdadeiro para os ésteres totais, para estes ésteres para fins terapêuticos a proporção varia, de preferência, entre 0,5:1 e 1:0,5. Estas proporções são, também válidas no caso de ésteres totais e, no caso de ésteres parciais, tomam -se, de preferência, com referência às percentagens atrás mencionadas relativamente ao número de grupos esterificados abrangidos.

COMPOSTOS BÁSICOS ADEQUADOS PARA A PRODUQÁO DE SAIS DOS NOVOS ÉSTERES PARCIAIS.

Nos ésteres parciais da invenção os grupos carboxi não-esterificados podem manter-se livres ou podem ser salificados. As bases para a formação destes sais escolhem-se de acordo com a utilização final do produto. Os sais inorgânicos podem formar-se de metais alcalinos como potássio em particular, sódio e amónio, ou derivados de metais alcalino-terrosos, como sais de cálcio ou magnésio ou alumínio.

De particular interesse são os sais com bases orgânicas, especialmente, bases azotadas e, portanto, aminas alifáticas, aralifáticas, ciclo-alifáticas ou heterocíclicas. Estes sais de amónio podem derivar de aminas terapeutieamente aceitáveis ou aminas não-tóxicas mas terapeuticamente inactivas, ou de aminas com uma acção terapêutica. Do primeiro tipo, são preferenciais, aminas alifáticas, por exemplo, monodi e tri-alquil-aminas com grupos alquilo com um máximo de 8 átomos de carbono ou aril-alquil-aminas com o mesmo número de átomos de carbono na parte alifaica e onde arilo significa um gru po benzeno, possivelmente substituído por 1 a 3 grupos metilo ou átomos halogéneo ou grupos hidroxi. As bases biologicamente _ 99 inactivas para a formação de sais podem ser cíclicas tais como alquileno-aminas monocíclicas com ciclos de entre 4 a 6 átomos de carbono, possivelmente, interrompidas no seu ciclo por hetero-átomos escolhidos do grupo formado por azoto, oxigénio e enxofre, tais como piperazina ou morfolina, ou podem ser substituídas, por exajijplo, por funções amino ou hidroxi tais como amina-etanol, etileno-di-amol, etileno-di-amina, efedrina ou colina.

Ê, também, possível formar sais de amónio quaternário de ésteres parciais, por exemplo, os sais dí tetra-alquil-amónio com o número de átomos de carbono atrás referido e, de preferência, sais deste tipo em que o quarto grupo alquilo tem entre 1 e 4 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo.

As aminas biologicamente activas a utilizar para salificação e cuja acção terapêutica pode ser in dicada para utilização são todas fármacos básicos e azotados conhecidos tais como nos seguintes grupos;

alcaloides, peptidos, fenotiazina, benao-di-azepina, tioxantenos, hormonas, vitaminas, anti-convulsionantes, anti-psicóticos, anti-eméticos, anestésicos, hipnóticos, anorexicos, tranquilizantes, relaxantes musculares, vasodilatadores das coronárias, anti-neoplasticos, anti-bioticos, antibacterianos, anti-virais, anti-malarianos, inibidores de anidrase carbónica, anti-inflamatórios nãoesteróides vasoconstritores, agonistas colinérgicos, antagonistas colínérgicos, agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos, antagonistas de narcóticos.

Os exemplos dos fármacos específicos adequados são todos os fármacos atrás mencionados com grupos básicos azotados em relação a ésteres algínicos com álcoois terapeutieamente activos ou .os mencionados adiante, neste texto, por exemplo os vários antibióticos.

UTILIZAÇÃO DOS NOVOS ÉSTERES COMO UM VEÍCULO DE FÁRMACO

A salificação dos ésteres parciais com as referidas bases terapeuticamente activas e a utilização de tais sais representa um caso particular de ésteres algínicos funcionando como um veículo, que se obtêm por simples adição à substância activa de ésteres totais ou parciais ou seus sais _ com uma das substâncias terapeuticamente aceitáveis mas biologicamente inactivas atrás mencionadas, principalmente, com metais alcalinos, por exemplo, sódio.

A acção de veículos dos éstres algíni cos abre, assim, possibilidades para novos medicamentos em que os componentes são:

1) uma substancia farmacologicamente activa ou uma associação ou mistura de fiuas ou mais destas substancias; e

2) um éster algínico como atrás descrito ou um dos seus sais. Estes medicamentos são um objectivo adicional da invenção. Os ésteres algínicos para utilização nestes medicamentos são, principalmente, aqueles em que o álcool esterificante não é farmacologicamente activo, por exemplo, um álcool alifático sim pies, como atrás descrito. Contudo, estão incluídos na invenção medicamentos deste tipo no qual o éster é também farmacologicamente activo, por exemplo, no caso de um dos ésteres atrás descritos derivarem de álcoois farmacologicamente activos.

Em tais medicamentos, se se utilizam ésteres parciais do ácido algínico, a possível salificação dos grupos carboxi restantes efectua-se, de preferência, com bases inorgânicas ou orgânicas terapeuticamente neutras, especialmente com metais alcalinos, tais como sódio ou amónio. Nos casos em que a substancia activa (1) ou uma associação correspondente de substâncias têm grupos básicos, como, por exemplo, antibióti cos contendo grupos amino, e se se utilizam ésteres parciais do ácido algínico com grupos carboxi livres remanescentes, forma-se um sal entre os grupos carboxi livres do ácido algínico e as substancias básicas. A substancia básica pode, naturalmente, ser excessiva, formando-se, assim, sais básicos. Os novos medicamentos incluem, em particular, ésteres parciais do ácido algí nico parcialmente salificado com substancias farmacologicamente activas de caracter básico, como atrás descrito. Os grupos carboxi não-esterificados podem, também, ser salificados com bases terapeuticamente activas no caso da substancia veiculada ser de natureza não-básica.

A utilização de ésteres algínicos como um veículo é particularmente adequada em oftalmologia, onde é possível observar uma particular compatibilidade dos novos

produtos com o epitélio da córnea, mostrando, assim, excelente tolerabilidade, sem efeitos de sensibilização. Além disso, quando os medicamentos são administrados na forma de soluções concentradas com caraeteristicas elástico-viscosas ou na forma sólida, é possível obter na epitélio da córnea películas homogéneas perfeitamente transparentes e estáveis com qualidades adesivas excelentes, garantindo uma prolongada biodisponibilidade do fármaco e representando, assim, produtos de primeira classe com um efeito retardador. Estes medicamentos oftálmicos são especialmente adequados no campo veterinário, considerando que não existem preparações veterinárias para utilização oftálmica contendo agentes químicos. Geralmente, utilizam-se preparações consideradas para utilização humana, e, por vezes, estes não garantem uma gama especifica de acção ou não são permitidos para as condições particulares em que o tratamento tem de ter lugar. É o caso, por exemplo, de conjuntivites contagiosas, conjuntivite ou IBK, uma infecção que afecta, geralmente, gato^ carneiros e cabras. Provavelmente para estas três espécies existem factores etidógicos específicos. Mais precisamente, nos gatos o principal microrganismo envolvido parece ser Moraxella bovis (embora não possam ser excluídos outros agentes de origem virai, tais como, por exemplo, o virus Rinotracheitis Micoplasma em carneiros, Rickettsia e Ghilamydia, Rickettsia em cabras).

A doença ocorre de uma forma aguda e tende a espalhar-se rapidamente; nos estádios iniciais a sintomalogia caracteriza-se por blefarospasmo e irrigação excessiva dos olhos, seguida por exudado purulento, conjuntivites e infla maçães da córnea, muitas vezes associadas com temperatura elevada, pouco apetite e produção de leite. Particularmente sérias são as lesões da córnea que no seu estádio final podem, mesmo, provocar a perfuração da córnea. 0 progresso clínico varia de alguns dias a várias semanas. Utilizam-se numa vasta gama de tratamentos baseados em agentes químicos, administrados localmente (muitas vezes associados com esteróides anti-inflamatórios), e sistematicamente. Os exemplos destes são; tetraciclinas, tais como oxitetraciclina, penicilinas, tais como cloxacilina e benzilpenicilina, sulfamidas, polimixina B (associada

com miconazola e prednisdona),clorarfenicol e tilosina. 0 trata mento topico da doença, apesar da sua aparente simplicidade, é ainda um problema em aberto, uma vez que por uma razão ou outra, com as preparações oftálmicas que se utilizavam até agora não foi possível obter concentrações terapeuticamente eficientes de antibiótico ou sulfamidica na secreção lacrimal. Isto é compreensível no caso de soluções, se se pensar na posição normalmente inclinada da cabeça nos animais atrás meneionados, mas é tam bém verdade para os medicamentos semi-sólidos uma vez que os excipientes comumente utilizados nelas não têm as qualidades ne cessarias de adesão à superfície da córnea, necessitando, geral mente, cb uma concentração suficientemente alta de substancia activa e sendo incapaz de obter uma distribuição perfeita do mesmo (presença de um gradiente de distribuição). Estas desvantagens dos colírios para utilização em oftalmologia foram descritas, por exemplo, por slater et al. em Austr. vet. J.^w, 1982, 59(5), PP· 69-72.

Estas dificuldades podem ser superadas por utilização dos ésteres da presente invenção. A presença do éster algínico como veículo em fármacos oftálmicos permite a formulação de preparações excelentes sem gradiente de concentra ção da substancia activa e, portanto, com homogeneidade perfeita, transparência perfeita e excelente adesão ao epitélio da córnea, sem efeitos de sensibilização, com veículaçao excelente da substancia activa e possivelmente, com um efeito retardador.

As propriedades dos novos medicamentos atrás mencionadas, podem, naturalmente, utilizar-se, também, som vantagem noutros campos, além da oftalmológico: podem aplicar-se em dermatologia e em infecções do muco, por exemplo, da Doca. Podem, também, utilizar-se para obter um efeito sistémico graças à absorção trans-cutânea, por exemplo, em supositórios. Todas estas aplicações sao possíveis tanto em medicina humana como na veterinária. Na medicina humana os novos medicamentos são, particularmente adequados para utilização em pediatria. A presente invenção, inclui, portanto, também, em particular qual quer uma destas apldcações terapêuticas.

Por motivos de brevidade, no texto se guinte a referência à substancia activa do componente (1) de

acordo com a invenção deve entender-se, como significando, também, a associação ou mistura de duas ou mais substancias activas.

componente (1) como anteriormente descrito é uma substancia farmacologicamente activa. Tais substancias podem, antes de mais, serem genericamente catalogadas relativamente à sua utilização nos vários campos da terapia, co meçando pela distinção entre medicina humana e veterinária e, depois, especificanto os vários sectores de aplicação relativamente aos orgãos ou tecidos a serem tratados, tais como oftalmo logia, dermatologia, otorrinolaringologia, ginecologia, angiologia, neurologia ou qualquer tipo de patologia dos orgãos internos que pode ser tratada por aplicações locais, por exemplo, aplicações rectais. De acordo com um aspecto particular da presente invenção, a substancia farmacologicamente activa (1) é antes de mais uma substancia para utilização oftalmica. De acor do com um critério adicional a substancia farmacologicamente activa (1) deve identificar-se de acordo com o seu efeito e pode, por isso, por exemplo, ser um fármaco anestésico, analgésico, anti-inflamatório, vasoconstrictor, anti-bacteriano, antivi ral. No campo da oftalmologia, as indicações podem ser, em particular, por exemploj mióticos, anti-inflamatórios, curativos de feridas e efeitos antimicrobianos.

componente (1) pode ser, também, de acordo com a invenção, uma associação de duas ou mais substâ ncias activas, como contidas em muitos medicamentos conhecidos. Por exemplo, em oftalmologia, é possível associar um antibiótico com um antiflogistico e um vasoconstritor ou vários antibióticos com um ou vários antiflogísticos, ou um ou vários antibióticos com um midriático ou um miótico ou um curativo de feridas ou um agente anti-alérgico, etc. por exemplo, é possível utilizar as seguintes associações de fármacos oftálmicos: canamicina + fenileprina + fosfato de dexametasuna, canamicina + + fosfato de betametasona + fenilefrina, ou associações semelhantes com outros antibióticos utilizados em oftalmologia, tais como rolijjetraciclina, neomicina, gentamicina, tetracicli* na.

- Em dermatologia é possível utilizar

Λ n

com componente activo (1) associações de vários antibióticos, tais como eritromicina, gentamicina, neomicina, gramicidina, polimixina B, entre eles, ou estes antibióticos com agentes anti-inflamatórios, por exemplo corticosteróides, por exemplo hidro-cortisona + neomicina, hidro-cortisona + neomicina + poli mixina B + gramicidina, dexametasona + neomicina, fluorometalona + neomicina, predenisolona + neomicina, triancindona + neomicina + gramicidina + nistatina, ou qualquer outra associação utilizada em preparações dermatológicas convencionais. As asso ciações das várias substâncias activas não se limitam, naturalmente, a estes campos, mas principalmente nos sectores da medicina é possível utilizar associações semelhantes às preparações farmacêuticas que já se utilizam e que são conhecidas dos especialistas.

No caso atrás referido, em que a subs tância (1) tem carácter básico, os sais formados com o éster parcial de ácido algínico podem ser de vários tipos, isto é, todos os grupos carboxi remanescentes podem ser salificados ou só uma porção alíquota correspondente, e os esteres, obtêm-se, portanto - sais ácidos, ou ésteres - de sais neutros. 0 número de grupos ácidos a manter livre pode ser importante para a preparação de medicamentos com um pH particular.

De acordo com um aspecto particular da invenção é possível preparar os medicamentos deste tipo começando com os sais préviamente isolados e possivelmente purificados e, no seu estado sólido anidro, com um pó amorfo, que em contacto com o tecido a ser tratado forma uma solução aquosa concentrada com um carácter gelatinoso com consistência viscosa e propriedades elásticas. Estas qualidades mantêm-se, também, em diluições mais fortes e é, por isso, possível utilizar, em vez dos sais anidros anteriores, soluções mais ou menos concentradas em água ou salinas, possivelmente com a adição de outros excipientes ou aditivos, tais como outros sais minerais para regular o pH e a pressão osmótica, ê, também, possível, naturalmente, utilizar os sais para a preparação de gels, encherto^ cremes ou unguentos, contendo outros excipientes ou ingredientes utilizados nas formulações tradicionais destas preparações farmacêuticas.

- Contudo, de acordo com um aspecto principal da invenção, os medicamentos que contêm os ésteres algínicos ou os seus sais utilizam-se com substâncias terapeuticamente activas ou inactivas apenas como um veículo (excepto possivelmente um solvente aquoso). Incluem-se, também, na inven ção as misturas que se obtêm de todos oe tipos de medicamentos aqui descritos e, também, misturas de tais medicamentos, assim como, possivelmente misturas dos novos ésteres algínicos com ácido algínico ou misturas dos seus sais, por exemplo, sais de sódio.

Os exemplos de substancias farmacologicamente activas (1) utilizadas em medicamentos oftálmicos de acordo com a invenção são: antibióticos básicos e não-básicos, por exemplo, aminaglieosidos, macrolidos, tetraciclinas e pepti deos, tais como, por exemplo, gentamicina, neomicina, estreptomicina, di-hidro-estreptomicina, canamicina. amicacina, tobramicina, espectiomicina, eritromicina, oleandomicina, carbomicina, espiromicina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, bacitracina, polimixina B, gramicidina, colistina, cloro-anfenicol, lincomicina, vancomicina, novobiocina, ristocetina, clindamicina, anfotericina B, griseofulvina, nistatina e possivelmente os seus sais, tais como sulfatos ou nitratos, ou associações destes entre eles ou com outro componente activo, tais como, por exemplo os mencionados adiante.

Os outros fármacos oftálmicos a utilizar com vantagem de acordo com a presente invenção sãos outros anti-infecciosos como di-etil-carbamazina, mebendazola, sulfamidieos como sulfacetamida, sulfadiazina, sulfisoxazola; anti-virais e anti-tumores como iodo-deoxiuridina, adenina arabinosida, trifluorotimidina, aciclovir, etil-deoxiuridina, bromovinildeoxiuridina, 5-iodo-5’-amina-2’, 5’-dideoxiuridina; agentes esteróides anti-inflamatórios, tais como dexametasona, hidro-cortisona, predenisolona, fluorometolona, medrisona e possivelmente os seus ésteres, por exemplo, ésteres do ácido fosfórico; não-esteróides anti-inflamatórios, por exemplo, indometacina, oxifenbutazona, flurbipropeno; curativos de feridas tais como o factor de crescimento epidermal PGE; anestésicos locais, tais como benoxinato, proparacaína e possivelmente on

os seus sais; agonistas colinergicos tais como pilocarpina, metacolina, carbamiloolina, aceclidina, fisostigmina, neostigmina demecario e possivelmente os seus sais; fármacos antagonistas colinergicos tais como atropina e os seus sais; fármacos agonis tas adrenérgicos tais como noradrenalina, adrenalina, nafazolina, metoxamina e possivelmente os seus sais· fármacos antagonistas adrenérgicos tais como propandol, timdol, pindolol, bupranolol, atendol, metoprolol, oxprenolol, practolol, butoxamina, sotabol, butetrina, labetalol e possivelmente os seus sais.

As associações ou misturas destes fármacos entre eles, e possivelmente com outros componentes podem utilizar-se também, como componente (1) de acordo com a invenção. Se, em vez de uma só substância activa (1), se utili zam associações de substâncias activas, tais como as apresentadas atrás, os sais das substâncias activas básicas e o éster parcial de ácido algínico podem misturar-se os sais de uma ou várias destas substâncias básicas ou possivelmente sais misturados deste tipo com um certo número de grupos ácido adicionais de polissacarídeo salificado com os metais ou bases anteriormen te mencionados. Por exemplo, é possível preparar sais de um éster parcial de ácido algínico com um álcool farmacologicamente inactivo, por exemplo, um alcanol inferior, e com uma determina da percentagem de grupos ácido salificados com o antibiótico canamicina, outra percentagem sallficada com o vasoconstrictor fenilefrina, e a percentagem restante dos grupos ácido livres possivelmente salificados, por exemplo, com sódio ou um outro dos metais atrás mencionados. 6 possível misturar este tipo de sal misturado com ácido algínico livre ou com suas fracções ou com os seus sais de metal, como anteriormente indicado para os medicamentos constituídos pelos sais de uma única substância activa com os referidos ésteres polissacarídeos.

Os exemplos de substâncias activas a utilizar sós, ou em associação entre elas, ou com outros componentes activos em dermatologia são; agentes terapêuticos tais como agentes anti-infecciosos, antibióticos, antimicrobianos, anti-inflamatórios, citostáticos, citotóxicos, anti-virais, anestésicos, e agentes profiláticos, tais como protectores sola

res, desodorizantes, antisépticos e desinfectantes. Dos antibióticos mencionamos eritromicina, bacitracina, gentamicina, neomicina, aueromicina, gramicidina e associações dos mesmos, antibacterianos e desinfectantes, nitrofurazona, mafemida, cloro-hexidina, e derivados de 8-hidroxi-quinolina e possivelmente os seus sais; anti-inflamatórios, principalmente, corticosteróiêes tais como prednisoluna, dexametasona, flumetasona, clobetasol, acetonida de tni-ancinolona, betametasona ou os seus ésteres, tais como valerianaíos, benzoatos, di-propionatos; de eitotóxicos, fluorouraeil, metotrexato, podofilina; de anestésicos, dibucaína, hidocaína, benzocaína.

Esta lista é, naturalmente para efeitos exemplificativos, e podem utilizar-se quaisquer outros agentes descritos na literatura.

Dos exemplos discutidos para oftalmologia e dermatologia é possível determinar, por analogia, os medicamentos que, de acordo com a presente invenção, se utilizam, também, nos outros campos da medicina anteriormente mencionados, tais como otorrinolaringologia ou odontologia ou em medicina interna. Por exemplo, em endocrinologia, é possível, utilizar preparações absorvidas intradermalmente ou através de mucos, por exemplo, por absorção rectal ou nasal, tais como aspersões ou preparações para inalação na cavidade oral ou faringe. Estas preparações podem ser, por exemplo, anti-inflamatórias, ou vasoconstrictores ou vasopressores tais como as já mencionadas para oftalmologia, vitaminas, antibióticos, tais como os atrás mencionados, hormonas, quimioterapeuticos, antibacterianos, etc., de novo, como atrás mencionado para utilização em dermatologia.

MÉTODOS PE PREPARAÇÃO DOS ÉSTERES ALGÍNIOOS

De acordo com o procedimento quimicamente novo e original da presente invenção, os ésteres de ácido algínico podem preparar-se, com vantagem, a partir de sais de amónio quaternário de ácido algínico com um agente eterificante, de preferência, num solvente orgânico aprótico, tal como di-alquilsulfoxidos, di-alquil-carboxamidas, tais como, em particular, di-alquil-sulfoxidos de alquilo inferiores, principal-

mente di-metil-sulfóxido, e di-alquilamidas de alquilo inferiores de ácidos alifáticos inferiores, tais como di-metil- ou di-etil-formamida ou di-metil- di-etil-acetamida.

É possível, contudo, utilizar putros solventes que nem sempre são apróticos, tais como, álcoois, éteres, cetonas, ésteres, especialmente álcoois alifáticos ou heterocíclicos e cetonas com um baixo ponto de ebulição, como hexa-fluoro-isopropanol e tri-fluoro-etanol. A reacção dá-se, de preferência, a uma temperatura entre 0^o e 100°C, e, especial mente, entre 25° e 75°, por exemplo, a 30°.

A esterificação efectua-se, de preferência, por adição gradual do agente esterificante ao sal de amónio, atrás mencionado, dissolvido num dos solventes mencionados, por exemplo em di-metil-sulfóxido. Como agentes de alqui lação podem utilizar-se os mencionados anteriormente, especialmente halogenetos de hidrocarbilo, por exemplo, halogenetos de alquilo.

Assim, o processo de esterificação preferencial inclui a reacção, num solvente orgânico, de um sal de amónio quaternário de ácido algínico com uma quantidade este quiométriica de um composto da fórmula

A-X em que A é seleccionado de entre o grupo que consiste num radical alifático, aralifático, ciclo-alifático, alifático-ciclo-alifático e heterociclico e X é um átomo halogéneo, e em que a referida quantidade estequiometrica de A-X se determina pelo grau de esterificação desejado.

Como quando se parte de sais de amónic quaternário é preferível utilizar tetra-alquilatos de amónio in feriores, os grupos alquilo têm de preferência, entre 1 e 6 áto mos de oarbono. A maioria das vezes, utiliza-se o alginato de tetra-butilamónio. Estes sais de amónio quaternário podem preparar-se por reacção de um sal metálico de ácido algínico, de preferencia um dos atrás mencionados, especialmente sal de sóiio ou potássio, em solução aquosa com uma resina sulfónica saLifiçada com a base de amónio quaternário. Os alginatos de tetra-alquil-amónio derivados de alquilos inferiores, especialmen

te alquilo com entre 1 e 6 átomos de carbono, são novos e formam outro objectiv» da presente invenção.

Inesperadamente, estes sais provaram ser solúveis nos solventes apróticos anteriores, e a esterifieação do ácido algínico de acordo com o novo procedimento referido é, por isso, particularmente fácil e origina bons rendimentos. Assim, só utilizando este procedimento, é possível dosear com exactidão o número de grupos carboxi do ácido algínico a serem esterificados.

Uma modificação do procedimento previamente especificado consiste na reacção de um sal de potássio ou sódio de ácido algínico, em suspensão numa solução adequada como di-metilsulfóxido, com um agente de alquilação adequado na presença de uma quantidade catalisadora de um sal de amónio quaternário, tal como o iodeto de tetra-butilamónio. 0 novo procedimento torna possível obter, como já estabelecido, éster totais de ácido algínico e também álcoois substituídos como glicóis, que anteriormente eram impossíveis de obter.

Para preparar os novos ésteres de acordo com a presente invenção é possível utilizar ácidos algínicos de qualquer origem, tais como, por ememplo, os ácidos extraídos dos materiais de partida atrás mencionados. A preparação destes ácidos está descrita na literatura; é preferível utilizar ácidos algínicos purificados.

Nos ésteres parciais da presente invenção é possível salificar todos osgrupos carboxi remanescentes ou só parte deles, doseando a quantidade de base de maneira a obter o grau estequiométrico de salificação desejado. Por aferição correcta do grau de salificação é possível obter ésteres com uma vasta gama de constantes de dissociação diferentes, originando o pH desejado nas soluções ou ^Hin situ’’ no momento da aplicação terapêutica.

A presente invenção inclui modificações dos procedimentos de preparação dos novos ésteres e seus sais, em que um procedimento se interrompe em qualquer passo ou que começa com um composto intermédio seguido dos passos res tantes, ou que os produtos de partida se formam in situ.

A invenção é ilustrada pelos seguin-

tes Exemplos, que não limitam de qualquer maneira o seu âmbito. Exemplo 1 - preparação do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico.

Solubilizaram-se 10 m.Eq. de um sal de sódio do ácido algínico, correspondente & 2g. do composto seco, em 500 ml de água destilada. Passou-se a solução através duma coluna termoestática a 4°0, contendo 15 ml duma resina sulfónica (Dowex 50 x 8) na forma de tetrabutilamonio. Congelou-se o eluído de sódio livre 8 secou-se por congelação.

Produção 5,5 g.

Exemplo 2 - preparação do éster etílico (parcial) do ácido algínico - 10$ dos grupos carboxi esterificados - 90$ dos grupos carboxi salificados.

Solubilizaram-se 10 g (25,9 m.Eq.) de sal de tetrabutilamino do ácido algínico (preparado do ácido algínico obtido da laminaria Hyperborea) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-ae 0,577 g (2,59 m.Eq.) de iodeto de etilo.

Agitou-se convenientemente a solução, durante 12 horas a 50°C.

a) para conversãe completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio na forma de sal de sódio, adicionou-se à solução resultante, 2,5 g de NaCl dissolvido em 50 ml de 11,0 destilada, arrefecida exteriormente num banho de H₂0/gelo. Verteu-se a solução lentamente em gotas regulares e sob agitação em 200 ml de acetato de etilo.

Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 S:1 e 5 vezes com 100 ml de acetona pura, e secou-se posteriormente no vácuo.

Produçãoj 6 g.

b) Para converter os sais carboxi de radicais tetrabutilamónio na forma de sal de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de cálcio pelo cloreto de sódio.

Produção: 6,1 g.

A determinação quantitativa dos gru- ^4 -

pos de éster efectuou-se pelo método de saponifieação, descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis viá functional groups”, 4a. Edição, Publicação John Wiley and Sons. Exemplo 3 - Preparaçao do éster etílico (parcial) do ácido algínico - 30% dos grupos carboxi esterificados - 70% ios grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10 g (23,9 m.Eq.) do sal do tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Ascophyllum nodosum) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 1,31 g (7,18 m.Eq.) de iodeto de etilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°0.

a) para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de H2O destilada, arrefecida do exterior com um banho de HgO/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Se parou-se 0 precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se posteriormente no vácuo.

produção: 5g.

b) para converter os sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, 0 procedimento é como 0 anterior, substituindo 0 cloreto de cálcio pelo cloreto de sódio.

Produção: 5,1 g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponifieação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis viá functional groups”, 48 Edição, Publicação John Wiley and Sons. Exemplo 4 - Preparação do éster etílico (parcial) do ácido algínico - 50% dos grupos carboxi esterificados - 50?ί dos grupos carboxi salificados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq.) do

sal do tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Macrocystis pyrifera) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionou-se l,88g (11,9 m.Eq.) de iodeto de etilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de h₂0 destilada, arrefecâda do exterior com um banho de HgO/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Se parou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/HgO S:1 e 3 vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se posteriormente no vácuo.

produção: 4,5g.

b) Para converter os sais carboxi de radicais tetrabutilamónio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de cálcio pelo cloreto de sódio.

Produção: 4,6g.

A determinação quantitativa dos grupos éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do “Quantitative organic analysis viá func tional groups·*. 4£. Edição, Publicação John Wiley and Sone.

Exemplo 5 - Preparação do éster etílico (parcial) do ácido algínico - 70$ dos grupos carboxi esterificados - 30$ dos grupos carboxi salificados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do laminaria Hyperborea) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionou-se 2,64 g (16,7 m.Eq.) de iodeto de etí lo ·

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radi-

cais tetrabutilamonio em sais de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5g de NaCL dissolvido em 50 ml de h₂0 destilada, arrefecido do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o preparado por filtração lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 5:1 β 5 vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se posteriormente no vácuo.

Produção: 4g.

b) para converter os sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é co mo o anterior, substituindo o cloreto de cálcio por cloreto de sódio.

Produção; 4,2g.

A determinação quantitativa dos grupos éster efetuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis viá functioná. groups, 4&. Edição, publicações John Wiley and Sons.

Exemplo 6 - Preparação do éster etílico (parcial) do ácido algí nico - 90/ dos grupos carboxi esterificados - 10/ dos grupos carboxi salificados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Macrocystis pyrifera) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 3,39g (21,5 m.Eq.) de iodeto de eti lo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL· dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo.

Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/E^O 5:1 θ três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

produção: 5,5g.

b) para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de cálcio pelo cloreto de sódio.

Produção; 5,6g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do “Quantitative organic analysis via funotional groups*', 4®. Edição, publicação John Wiley and Sons. Exemplo 7 - Preparação do éster isopropílico (parcial) do ácido algínico - 90/ dos grupos carboxi esterificados- 10/ dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m. Eq.) dc sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Ascophyllum nodosum) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 3,73 g (21,5 m. Eq.) de iodeto de isopropílo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°0.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de HgO destilada, arrefecida do exterior com um banho de E^O/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/HgO 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção; 4,2g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como

~ ο anterior, substituindo ο cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção: 4g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups”, 4â. Edição, Publicação John Wiley and Sons.

Exemplo 8 - preparação do éster isopropílico (parcial) do ácido algínico - 70% dos grupos carboxi esterificados- 30% dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da Laminaria Hyperborea) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 2,9 g (16,7 m.Eq.) de iodeto de iso propilo.

Agitou-se conveniantemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em ml de HgO destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/j^O 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

produção; 4g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabuti lamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cio reto de cálcio.

Produção: 3,8g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas • páginas 169-172 do “Quantitative organic analysis via functio-nal groups”, 4â. Edição, publicação John Wiley and Sons.

Exemplo 9 - preparação do éster isopropílico (parcial) do ácido algínico - 50/ dos grupos carboxi esterificados-

- 50/ dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se lOg (25,9 m. Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Macrocystis pyrifera) em 400 ml de DMSO a 25°c. Adicionaram-se 2,0/ g (11,9 m.Eq.) de iodeto de isopropilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 50°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCl dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de HpO/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção: 4,2g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção: 4,2g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificaçao descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups, 4®. Edição, Publicação John Wiley and Sons.

Exemplo 1Q - preparação do éster isopropílico (parcial) do ácido algínico - 50/ dos grupos carboxi esterificados

- 70/ dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10g (25,9 m.Eq.) do • sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir • do ácido algínico obtido do Ascophyllum nodosum) em 400 ml de

DMSO a 25°C. Adicionaram-se l,24g (7,18 m.Eq.) de iodeto de isopropilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de Β^θ/βθΐθ·

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se entãc no vácuo.

Produção: 5,5g.

b) Para converter e sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção; 5,4g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups”, 4®. Edição, Publicação john Wiley and sons. Exemplo 11 - Preparação do éster isopropílico (parcial) do ácido algínico - 10$ dos grupos carboxi esterificados - 90$ dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se log (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácidtr algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da Laminaria Hyperbora) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 0,42 g (2,3 m.Eq.) de iodeto de isopropilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, ã solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exte_ /ί _ rior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção: 5,8g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção; 5,8g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups”, 4&. Edição, Publicação john ¥iley and sons. Exemplo 12 - preparação do éster terbutilico (parcial) do ácido algínico - 90% dos grupos carboxi esterificados - 10% dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10g (25,9 m.EQ.) do sal de tetrabutilamonio de ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Ascophyllum Nodosum) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 4,1 g (21,5 m.Eq.) de iodeto de ter butilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 50°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se à solução resultante, 2,5 g de uaCL dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 5:1 e três ve zes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção; 4,lg·

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups”, 45. Edição, Publicação Johu Wiley and Sons. Exemplo 13 - preparação do éster terbutilico (parcial) do ácido algínico - 70$ dos grupos carboxi esterificados - 30$ dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da laminaria Hyperborea) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 3,14 g (16,7 m.Eq.) de iodeto de terbutilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radieais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução aesultante, 2,5 g de NaCl dissolvido em 50 ml de HgO destilada, arrefecida do exterior com um banho de H^O/gelo.

Verteu-se lentamente s solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se tres vezes com 100 ml de acetona/HgO 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção; 5g.

b) Para converter do sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção; 5g.

A determinação quantitativa dos gru- 43 pos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic anlysis via functional groupsⁿ,4â. Edição, Publicação john Wiley and Sons.

Exemplo 14 - Preparação do éster terbutilico (parcial) do ácido algínico - 50% dos grupos carboxi esterificados

- 50% dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq,.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Macrocystis pyrifera) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 2,25 g (11,9 m.Eq.) de iodeto de terbutilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 5:1 e três ve zes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção; 5,4g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção; 5,4g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups”, 4â Edição, Publicação John Wiley and Sons.

Exemplo 15 - Preparação do éster terbutilico (parcial) do ácido algínico - 30% dos grupos carboxi esterificados -

- 70% dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se log (25,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da laminaria Hyperborea) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 1,54 g (7,18 m.Eq.) de iodeto de terbutilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 50°C·

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por fàltração, laxou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 5:1 θ três ve zes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção: 5,5 g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é comc o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

produção: 5,7g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups, 4s Edição, Publicação John Weley and Sons. Exemplo 16 - preparação do éster terbutilico (parcial) do ácido algínico - 10$ dos grupos carboxi esterificados - 90$ dos grupos carboxi salificados.

Solubilizaram-se log (25,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Macrocystis pyrifera) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 0,45 g (2,59 m.Eq.) de iodeto de terbutilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 50°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionouse, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamjaate a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H^O 5:1 θ três ve zes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

produção: 5g·

b) para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção; 5g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups”, 4& Edição, publicação John Wiley and Sons.

Exemplo 17 - Preparação do éster benzílico (parcial) do ácido algínico - 90% dos grupos carboxi esterificados - 1Q% dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Ascophyllum nodosum) em 400 ml de 3MS0 a 25°C. Adicionaram-se 3,76 g (21,5 m.Eq*) de brometo de benzilo e 0,1 g de iodeto de tetrabutilamonio.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C·

a) para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sáctió, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo.

- Afi -

Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/HgO 5:1 d tres vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se entãc no vácuo.

Produção; 5g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é comc o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção: 5g·

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponifieação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups, 4§. Edição, publicação john Wiley and Sons. Exemplo 18 - Preparação do éster benzílico (parcial) do ácido algínico - 70% dos grupos carboxi esterificados - 30% dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se lOg (23,9 m.EQ.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da laminaria hyperborea) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 2,9 g (16,7 m.Eq.) de brometo de benzilo e 0,1 g de iodeto de tetrabutilamonio.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radica?· is tetrabutilamonio em sal de sódio, abicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCI dissolvido em 50 ml de HgO destilada, arrefecida do exterior com um banho de B^O/gelo· Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/HgO 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção? 4,6g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutil amonio em sais de cálcio, o procedimento é como o

anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cio reto de cálcio.

Produção; 4,5g.

A determinação quantitativa dos grupos de éettB efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups, 4* Edição, Publicação John Wiley and Sons. Exemplo 19 ~ Preparação do éster benzílico (parcial) do ácido algínico - 50% dos grupos carboxi esterificados 50% dos grupos carboxi salificados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Ascophyllum nodosum) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 2,1 g (11,9 m.Eq.) de brometo de benzilo e 0,1 g de iodeto de tetrabutilamonio.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de h₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂O 5:1 e três vezes hom 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção; 4,2g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamónio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção; 4,5g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups, 4&. Edição, publicação John Wiley and Sons.

ar -

“ Exemplo 2Q - preparação do éster benzílico (parcial) do ácido algínico - 30$ dos grupos carboxi esterifiçados -

- 70$ dos grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido do Ascophyllum nodosum) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 1,25 g (7,18 m.Eq.) de brometo de benzilo e 0,1 g de iodeto de tetrabutilamonio.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C·

a) Para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de NaCL dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção: 6g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção: 6,lg.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito rias páginas 169-172 do Quantitative organica analysis via func tional groups, 4§. Edição, Publicação John Wiley and Sons.

Exemplo 21 - preparação do éster benzilico (parcial) do ácido algínico - 1Q$ dos grupos carboxi esterificados -

- 90$ doa grupos carboxi salifiçados.

Solubilizaram-se 10g (23,9 m.Eq) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir • 3o ácido algínico obtido do Macrocystis pyrifera) em 400 ml de —DMSO a 25°c. Adicionaram-se 0,42 g (2,39 m.Eq.) de brometo de benzílo e 0,1 g de iodeto de tetrabutilamonio,

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C.

a) para conversão completa dos sais carboxi de radicais tetrabutilamonio em sal de sódio, adicionou-se, à solução resultante, 2,5 g de Nad dissolvido em 50 ml de H₂0 destilada, arrefecida do exterior com um banho de H₂0/gelo.

Verteu-se lentamente a solução em gotas regulares e sob agitação em 2000 ml de acetato de etílo. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se três vezes com 100 ml de acetona/H₂0 5:1 e três ve zes com 100 ml de acetona pura, secando-se então no vácuo.

Produção: 5g.

b) Para converter o sal carboxi de radicais tetrabutilamonio em sais de cálcio, o procedimento é como o anterior, substituindo o cloreto de sódio pelo cloreto de cálcio.

Produção: 5g.

A determinação quantitativa dos grupos de éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito, nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups, 4§. Edição, Publicação John Wiley and Sons. Exemplo 22 - Preparação do éster metílico do ácido algínico.

Solubilizaram-se 8,35 g (20 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da Ascophyllum nodosum) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 3,66 g (25 m.Eq.) de iodeto de meti lo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C, e a seguir verteu-se lentamente em gotas regulares e sob agitação em 3,5 1 de acetato de etílo (ou tolueno). Filtrou-se o precipitado e então lavou-se 4 vezes com acetato de etílo e finalmente secou-se no vácuo durante 24 horas a 30°C. Obtiveram-se por este processo 4 g do composto refe rido no título.

~ A determinação quantitativa dos grupos éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups, 4&. Edição, Publicação john Wiley and Sons.

Exemplo 23 - Preparação do éster benzílico do ácido algínico.

Solubilizaram-se lOg {23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da Macrocystis pyrifera) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 4,45g (26 m.Eq.) de brometo de benzilo e 0,1 g de iodeto de tetrabutilamonio.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C, e a seguir verteu-se lentamente em gotas regulare e sob agitação em 3,5 1 de acetato de etilo (ou tolueno). piltrou-se o precipitado e então lavou-se 4 vezes com acetato de etilo e finalmente secou-se no vácuo durante 24 horas a 30°C· Obtiveram-se por este processo 5 g de composto referido no título.

A determinação quantitativa dos grupos éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via funetional groups, 4^· Edição, Publicação john Wiley and Sons. Exemplo 24 - Preparação do éster terbutílico do ácido algínico.

Solubiliparam-se 10g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da Laminaria hyperborea) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 4,8 g (26 m.Eq.) de iodeto de terbutilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C, e a seguir verteu-se lentamente em gotas regulares e sob agitação em 3,5 1 de acetato de etilo (ou tolueno). Filtrou-se o precipitado e então lavou-se 4 vezes com acetato de etilo e finalmente secou-se no vácuo durante 24 horas a 30°C. Obtiveram-se por este processo 3,8 g do composto re ferido no título.

A determinação quantitativa dos gru• pos éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas . páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via funtional _ m -

groups, 4®. Edição, Publicação john Wiley and Sons.

Exemplo 25 - preparação do éster isopropílico do ácido algínico Solubilizaram-se 10 g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da laminaria hyperborea) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 4y4-g (26 m.Eq.) de iodeto de isopropilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C, e a seguir verteu-se lentamente em gotas regulares e sob agitação em 3,5 1- de acetato de etilo (ou tolueno). Filtrou-se o precipitado e então lavou-se 4 vezes com acetato de etilo e finalmente secou-se no vácuo durante 24 horas a 30°C. Obtiveram-se por este processa 4,5 g do composto referido no título.

A determinação quantitativa dos grupos éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups, 4§. Edição, Publicação John Wiley and Sons. Exemplo 26 - Preparação do éster etílico do ácido algínico.

Solubilizaram-se 10 g (23,9 m.Eq.) do sal de tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado a partir do ácido algínico obtido da Ascophyllum nodosum) em 400 ml de DMSO a 25°C. Adicionaram-se 4 g (26 m.Eq.) de iodeto de tilo.

Agitou-se convenientemente a solução durante 12 horas a 30°C, e a seguir verteu-se lentamente em gotas regulares 0 sob agitação em 3,5 1 de acetato de etilo (ou tolueno). Filtrou-se o precipitado e então lavou-se 4 vezes com acetato de etilo e finalmente secou-se no tfácuo durante 24 horas a 30°C. Obtiveram-se por este processo 4,5 g do composto referido no título.

A determinação quantitativa dos grupos éster efectuou-se pelo método de saponificação descrito nas páginas 169-172 do Quantitative organic analysis via functional groups, 4^a Edição, publicação John Wiley and Sons.

Exemplo 26A - Preparação do sal de amicacina do ácido algínico parcialmente esterifioado com etanol - 75$ dos grupos carboxilicos esterificados com etanol -

~ - 25% ã°s grupos carboxilicos salificados com amicacina.

Solubiliparam-se 147 mg de amicacina (1 m. Eq.·) em 20 ml de água.

Solubilizaram-se 0,81 g de um éster etílico a 75% e sal de sódio a 25% (correspondendo a 1 m.Eq. duma unidade monomérica relativa ao carboxilo não esterificado), em 40 ml de água. Eluíu-se a solução numa coluna termoestática a 20° e contendo 2 ml da resina sulfonica (Dowex 50x8) na forma H⁺.

Juntou-se o eluído de sódio livre, sob agitação, à solução de base de amicacina. Congelou-se a solução resultante instantaneamente e liofilizou-se.

A determinação microbiológica efectua da em St. aureus ATCC 29737 em comparação com a amicacina padiã» apresenta um teor de 8,5% em peso da base amicacina, correspondendo ao valor calculado teoricamente.

Exemplo 26b - PREPARAÇÃO do sal de eritromicina do ácido algínico parcialmente esterificado com etanol - 75% dos grupos carboxílicos esteriíicados com etanol - 25% dos grupos carboxilicos salificados com eritromicina.

Solubilizaram-se 0,81 g de um éster etílico de ácido algínico a 75% e sal de sódio a 25% (correspondendo a 1 m.Eq· duma unidade monomérica relativa ao carboxilo não esterificado), em 40 ml de água. Eluíu-se a solução numa coluna termoestática a 20° e contendo 2 ml da resina sulfoni ca (Dowex 50x8) na forma H⁺.

Juntou-se ao eluído de sódio livre, 734 mg da base de eritromicina (1 m.Eq.). Congelou-se a solução resultante instantaneamente e liofilizou-se.

A determinação microbiológica efectua da em St. aureus ATCC 6538 em comparação com a eritromicina padrão, apresenta um teor de 31,7% em peso de base de eritromicina, correspondendo ao valor calculado teoricamente.

• Exemplo 26c - Preparação do sal de estreptomicina do ácido al- • gínioo paroialmente esterificado com etanol - 75%

dos grupos carboxilicos esterifioados com etanol

- 25/ dos grupos carboxilicos salificados com estreptomicina.

Solubilizaram-se 243 mg de sulfato de estreptomicina (1 m.Eq.) em 20 ml de água. Eluíu-se a solução numa coluna termostática a 5° contendo 2 ml da resina de aaonio quaternaria (Dowex 1x8) na forma OH^-.

Deitou-se 0 eluído de sulfato livre num recipiente termoestático a uma temperatura de 5°.

Solubilizaram-se 0,81 g de um éster etílico de ácido algínico a 75/ e sal de sódio a 25^ (correspondendo a 1 m.Eq. duma unidade monomérica relativa ao carboxi lo não esterifiçado), em 40 ml de água. Eluíu-se a solução numa coluna termoestática a 20° e contendo 2 ml da resina sulfónica (Dowex 50x8) na forma H⁺.

juntou-se 0 eluído de sódio livre, sob agitação, na solução de base de estreptomicina. Congelou-se a solução resultante instantaneamente e congelou-se por vácuo.

A determinação microbiológica em

B. subtilis ATCC 6633 em comparação com a estreptomicina padrãc apresenta um teor de 10,9/ em peso de base de estreptomicina, correspondendo ao valor calculado teoricamente.

Exemplo 26D - Preparação do etanol (parcial e misturado) e ésteres de fluorocortisona (21) do acido algínico

- 40/ dos grupos carboxilicos esterifioados com etanol - 2p$ dos grupos carboxilicos esterificados com fluorocortisona (^c21) - 40/ dos grupos carboxilicos salificados (Na).

Solubilizaram-se 8,35 do sal tetrabutilamino do ácido algínico (preparado da laminaria hyperborea) correspondente a 20 m.Eq. de uma unidade monomérica, em 350 ml de di-metilsulfoxido a 25°, adicionaram-se 0,62 g (4 m. Eq.) de iodeto de etilo e manteve-se a solução durante 24 horas a 3<í*

Adicionaram-se 0,89 g (2 m.Eq.) de • 9<*.--fluoro-21-bromo-4-pregneno-llf3, 17àf-diol-3, 2o-diona e . manteve-se a solução durante 24 horas a 30°,

Adicionou-se então uma solução conten do 100 ml de água e 5 g de cloreto de sódio, vertendo-se a mistura resultante, lentamente, em 2000 ml de acetona, sob agitação constante.

Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou três vezes com 100 ml de acetona/água 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona e finalmente secou-se no vácuo durante oito horas a 30°.

Obtiveram-se 3,5 g de etanol parcial e misturado e éster de fluorocortisona, referidos no título.

A determinação quantitativa da fluorocortisona, depois duma hidrólise alcalina suave com uma solução hidro-alcoolica de NagCOj ^e extracção com cloroformio, efectua-se conforme a British Pharmacopea, 198o.

A determinação quantitativa dos etoxilos efectuou-se de acordo com R,H. Gundiff e P.C. Markunas /Ãnal. Chem. 35, 1028-1050 (1961) _J7.

Exemplo 26E - Preparação dos esteres de fluorocortisona (21) (parcial) do ácido algínico - 2p/ dos grupos carboxilicos esterificados - 80/ dos grupos carboxilicos salificados (Na).

Solubilizaram-se 4,18 g do sal tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado da laminaria hyperborea) correspondente a 10 m. Eq. de uma unidade monomérica, em 210 ml de di-metilsulfoxido a 25°, adicionaram-se 0,89 g (2 m. Eq.) de 9 uoro-21-bromo-4-pregnena-llβ , 17<?<-diol-3, 20-diona e manteve-se a solução resultante durante 12 horas a 30°

Adicionou-se então uma solução conten do 62 ml de água e 5 g de cloreto de sódio, vertendo-se a mistu ra resultante, lentamente, em 2000 ml de acetona, sob agitação constante.

Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou três vezes com 100 ml de acetona/água 5:1 e três vezes com acetona e finalmente secou-se no vácuo durante oito horas a 30°.

Dissolveu-se então o produto em 300 ml de água contendo 1/ de cloreto de sodio e verteu-se a solução lentamente em 1500 ml de acetona eob agitação constante.

- ff -

Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou duas vezes com 100 ml de acetona/água 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona e finalmente secou-se no vácuo durante 24 horas a 30°. Obtiveram-se 1,5 g do composto fluorocortisona parcial referido no título.

A determinação quantitativa da fluorocortisona após hidrólise alcalina suave com uma solução hidroalcoolica de Na₂C0^ e extracção com cloroformio, efectuou-se de acordo com a British Pharmacopea, 1980, p. 196.

Exemplo 26F - Preparação do etanol (misturado) e ésteres de hidrocortisona (^c21) do ácido algínico - 8Q% dos grupos carboxílicos esterificados com etanol - 2p% dos grupos carboxílicos esterificados com

A hidro-cortisona.(21).

Solubilizaram-se 4,18 g do sal tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado da Laminaria hyperborea) correspondente a 10 m.Eq. de uma unidade monomerica, em 210 ml de di-metilsulfoxido a 25°, adicionaram-se 1,25 g (8 m. Eq.) de iodeto de etilo e manteve-se a solução a 30° durante 12 horas.

Adicionaram-se 0,85 g (2 m. Eq.) de 21-bromo-4-pregneno-ll(3 , 17<*<-diol-3, 20-diona e manteve-se a solução durante 24 horas a 30°.

Adicionou-se então uma solução conten do 100 ml de água e 5 g de cloreto de sódio, vertendo-se a mistura resultante, lentamente, em 2000 ml de acetona, sob agitação constante.

Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou três vezes com 100 ml de acetona/água 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona e finalmente secou-se no vácuo durante oito horas a 30°.

Obtiveram-se 1,8 g de etanol misturado e éster de hidrocortisona, referidos no título.

A determinação quantitativa da hidrocortisona, depois duma hidrólise alcalina suave cnm uma solução hàdre-alcoolica de NaQO^ e extracção com cloroformio, efectua-se conforme a British Pharmacopea, 1980.

A determinação quantitativa dos etoxi

los efectuou-se de acordo com R.H. Cundiff e P.c. Markunas /Ãnal. Chem. 33, 1028-1030)J7.

Exemplo 26g - preparação dos ésteres de hidrocorticosa (θ21) (parcial) do ácido algínico - 20$ dos grupos carboxílicos esterificados - 80$ dos grupos carboxilicos salifiçados (Na).

Solubilizaram-se 8,35 g de sal tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado da Microcystis pyrifera) correspondente a 2o m. Eq. duma unidade monomérioa, em 350 ml de di-metilsulfoxido a 25°, adicionaram-se 0,850 g, (2 m.Eq.) de 21-bromo-4--pregneno-ll p , 17X-diol-3, 2o-diona e manteve-se a solução resultante durante 24 horas a 30°.

Adicionou-se então uma solução conter do 100 ml de água e 5 gr de cloreto de sódio, vertendo-se a mis tura resultante, lentamente em 2000 ml de acetona, sob agitação constante. Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou três vezes com 100 ml de acetona/agua 5:1 e três vezes com acetona e, finalmente, secou-se no vácuo durante oito horas a 30°.

Dissolveu-se então o produto em 300 ml de água contendo 1$ de cloreto de sódio e verteu-se a solução lentamente em 1500 ml de acetona sob agitação constante. Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou duas vezes com 100 ml de acetona/água 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona e finalmente secou-se no vácuo durante 24 horas a 30°. Obtiveram-se 3 g do composto hidro-cortisona parcial referido no titulo.

A determinação quantitativa da hidrocortisona após hidrólise alcalina suave com uma solução hidroalcoólica de Na₂G0^ e extraeção com cloroformio, efectuou-se de acordo com a British pharmacopea, 1980, p. 224.

Exemplo 26h - Preparação do etanol (misturado) e ésteres fluoro cortisona (21) do acido algínico - 8Q$ dos grupos carboxílicos esterificados com etanol - 20$ dos grupos carboxílicos esterificados com fluorocortisona (θ21).

Solubilizaram-se 4,18 g do sal tetra. butilamonio do ácido algínico (preparado da Macrocystis pyrife-

ra) correspondente a 10 m. Eq. de uma unidade monomérica, em 210 ml de di-metilsulfoxido a 25°, adicionaram-se 1,25 g (8 m. Eq.) de iodeto de etilo e manteve-se a solução durante 24 horas a 30°.

Adicionaram-se 0,89 g ( 2 m. EQ.) de 9<^ -fluoro-21-bromo-4-pregneno-ll^ , 17^-diol-5, 2o-diona e manteve-se a solução durante 24 horas a 30°.

Adicionou-se então uma solução conten do 100 ml de água e 5 g de cloreto de sódio, vertendo-se a mistura resultante, lentamente, em 2000 ml de acetona, sob agitação constante.

Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou três vezes com 100 ml de acetona/água 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona e finalmente secou-se no vácuo durante oito horas a 30°.

Obtiveram-se 1,7 g de etanol misturado e éster de fluorocortisona, referidos no título.

A determinação quantitativa da flunrocortisona, depois duma hidrólise alcalina suave com uma solução hidro-alcoolica de NagCO^ e extracção com cloroformio, efectua-se conforme a British pharmacopea, 1980.

A determinação quantitativa dos etoxilos efectuou-se de acordo com R.H. Cundiff e p.c. Markunas /Ãnal. Chem. 33, 1028-1030 (1961)J7.

Exemplo 261 - Preparação do etanol (parcial e misturado) e ésres de hidrocortisona (21) do acido algínico - 40$ dos grupos carboxilicos esterifiçados com etanol - 2o$ dos grupos carboxilicos esterificap dos com hidrocortisona (21) - 40$ dos grupos carboxilicos salifiçados (Na).

Solubilizaram-se 4,18 do sal tetrabutilamonio do ácido algínico (preparado da Macrocystis pyrifera) correspondente a 10 m.Eq. de uma unidade monomérica, em 210 ml de di-metilsulfoxido a 25°, adicionaram-se 0,62 g (4 m. Eq.) de iodeto de etilo e manteve-se a solução durante 24 horas a 30°.

Adicionaram-se 0,85 g (2 m.Eq.) de 21

-bromo-4-pregneno-ll/\ 17t<-diol-3, 20-diona e manteve-se a sofcuçao durante 24 horas a 30°.

Adicionou-se então uma solução conten do 200 ml de água φ 5 g de cloreto de sódio, vertendo-se a mistura resultante, lentamente, em 2000 ml de acetona, sob agitação constante.

Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou três vezes com 100 ml de acetona/água 5:1 e três vezes com 100 ml de acetona e finalmente secou-se no vácuo durante oito horas a 30°.

Obtiveram-se 1,7 g de etanol parcial e misturado e éster de hidrocortisona, referidos no título.

A determinação quantitativa da hidrocortisona, depois duma hidrólise alcalina suave com uma solução hidro-alcoolica de Na₂C0^ e extracção com cloroformio, efectua-se conforme a British pharmacopea, 1980·

A determinação quantitativa dos etoxilos efectuou-se de acordo com R.H. Cundiff e P.C» Markunas /Ânal. Chem. 33, 1028-1030 (1961 )_J7.

Preparações Farmacêuticas doe Ésteres Algínicos

Um dos objectivos da presente invenção são as preparações farmacêuticas contendo um ou mais ésteres de ácido algínico, como descrito anteriormente, ou medicamentos resultantes da associação de tal éster com uma substancia farmacologicamente activa como descrita anteriormente, que sao medicamentos nos quais o éster algínico actua como um veícu lo para a substancia activa.

As preparações farmacêuticas contendo ésteres algínicos terapeuticamente activas, possivelmente na forma dos medicamentos anteriores, resultantes da associação dos componentes (1) e (2), contêm os excipientes usuais e podem destinar-se ao uso oral, rectau, parenteral, subcutâneo, local ou intradermal. Encontram-se assim na forma sólida ou semi-sóli da, por exemplo, , pílulas, pastilhas, cápsulas de gelatina, cápsulas ,supositórios, cápsulas de gelatina macia. Para uso parenteral e subcutâneo é possível utilizar formas consideradas para administração intramuscular e intradermal, ou adequadas para infusões intravenosas ou injecções. É contudo possível

- fq -

apresentar os compostos activos como soluções ou como pó congelado no vácuo para se unir com um ou vários excepientes ou diluentes, aceitáveis do ponto de vista farmacêutica, e convenien tes para as utilizações anteriores, e de osmolaridade compatívd, com os fluídos fisiologicos. Para uso local, podem considerar-se as preparações na forma de aspersão, por exemplo aspersões nasais, cremes ou unguentos para uso tópico ou emplastros preparados adequadamente para administração intradernal.

As preparações da invenção podem ser consideradas para administração ao homem ou ao animal. Estes contêm de preferência entre 0,01$ e 10$ do componente activo para as soluções, aspersões, unguentos e cremes e entre 1$ e 100$ e de preferencia entre 5$ e 50$ do composto activo para as preparações na forma sólida. A dosagem a ser administrada depen de de indicações particulares, do efeito desejado e via de admi nistração escolhida. A dosagem diária destas preparações podem estimar-se a partir das utilizadas para preparações correspondentes conhecidas para curas correspondentes do álcool terapeuticamente activo, cuja acçao está a ser investigada. Deste modo, por exemplo, a dosagem de um éster algínico com oortisona pode derivar do seu conteúdo no mesmo esteróide e da sua dosagem usual em preparações farmacêuticas conhecidas.

Uma forma particular das preparações farmacêuticas é representada pelos medicamentos atrás referidos, constituídos pela associação de um éster algínico e uma substan cia activa, por exemplo para uso topico. Este pode também estar na forma sólida, por exemplo como pó congelado no vácuo contendo só os dois componentes (1) e (2) misturados ou separados. Quando estes medicamentos, na forma sólida, entram em contacto com o epitélio a ser tratado, formam soluções mais ou menos con centradas de acordo com a natureza particular do epitélio a ser tratado, com as mesmas características das soluções previamente preparada in vitro e que representa outro aspecto particular im portante da presente invenção. Estas soluções são de preferencia feitas com água destilada ou medicamento salino estéril e de preferencia contendo não outro veículo farmacêutico excepto d éster algínico ou um dos seus sais.

As concentrações destas soluções podem

- -

também variar muito, por exemplo, entre 0,01 e 75% para cada um dos dois componentes considerados separadamente, e para as suas misturas ou sais. Da-se preferencia, em particular, às soluções com um caracter pronunciadamente elástico-viscoso, por exemplo, uom um teor entre 10% e 90% do medicamento ou para cada um dos seus componentes.

De importância particular são os medicamentos deste tipo, ambos na forma anidra (pó congelado no vácuo) ou como soluções concentradas ou diluídas em água ou medicamento salino, possivelmente com adirão de aditivos ou substancias auxiliares, como, em particular, substancias desinfectantes ou sais minerais actuando como tampões ou outros, usados para fins oftálmicos.

Dos medicamentos da invenção, aqueles a serem escolhidos, conforme o caso, podem ser, os que têm um adequado grau de acidez para a zona em que èle vai ser aplicado, isto é com um pH fisiologicamente tolerável.

ajuste do pH, por exemplo nos sais atrás mencionados dos ésteres do ácido algínico com uma substancia activa básica, pode efectuar-se regulando convenientemente aa quantidades de, polissacarídeo, os seus sais e a própria substancia básica. Deste modo, por exemplo, se a acidez de um sal de éster algínico com uma substancia básica é muito alta, o excesso dos grupos de ácido livre pode ser neutralizado com as bases inorgânicas atrás mencionadas, por exemplo, com hidrato de sódio, potássio ou de amónio.

A preparaçao dos sais, de acordo com a invenção, pode efectuar-se por processos conhecidos, pondo em contacto soluções ou suspensões aquosas, ou em solventes orgânicos dos dois componentes (1) e (2), e, possivelmente, de bases ou sais básicos, dos atrás mencionados metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou magnésio ou alumínio, nas quantidades calculadas, e isolando os sais na forma amorfa-anidra de acordo com os métodos conhecidos.

É possível, por exemplo, primeiro que tudo, preparar as soluções aquosas dos dois componentes (1) e (2), libertar estes componentes das soluções aquosas dos seus sais com adequados permutadores de iões, juntar as duas solu-

ções a baixa temperatura, por exemplo, entre 0° e 20°, e se os sais então obtidos são facilmente solúveis na água, congelam-se no vácuo, enquanto os sais com fraca solubilidade se podem separar por centrifugação ou filtração ou decantação e possível mente secar em seguida.

Também para estes medicamentos associados, a dose baseia-se nos princípios activos isoladamente e, pode por isso, ser determinada facilmente pelos especialistas, considerando as doses recomendadas para medicamentos conhecidos, correspondentes.

Nos artigos de cosmética, de acordo com a invenção, os ésteres algínicos e os seus sais misturam-se com os excipiente utilizados comumente neste domínio e são, por exemplo, os já atrás apresentados para as preparações farmacêuticas. Utilizam-se principalmente cremes, unguentos, loções para uso tópico nas quais o éster algínico ou um dos seus sais podem constituir o componente cosmético activo, possivelmente com a adição de outros componentes cosméticamente activos, tais como, por exemplo, esteróides, por exemplo, a pregnenolona, ou um dos componentes previamente referidos. Nestas preparações o éster algínico pode ser um éster com um alcóol cosmeticamente activo, como dexpantenol, ou também um éster com um álcool sem acção cosmética, tal como um alcóol alifático inferior, por exemplo, um dos gá citados: o efeito deve-se às propriedades cosméticas intrínsecas do componente polissacarídeo, como no caso do ácido algínico livre ou dos seus sais.

Os artigos cosméticos podem, no entanto basear-se em vários outros princípios activos, por exemplo substancias desinfectantes, protectores solares, repelentes de água, substancias regeneradoras ou anti-rugas, ou substancias odoríferas, especialmente perfumes. Neste caso, o próprio éster algínico pode ser de novo o ingrediente activo e derivar dos alcóois com as mesmas propriedades, por exemplo, de alcóois alifáticos superiores ou alcóois de terpeno, no caso dos perfumes, ou actuando principalmente como substancias veículo, por exemplo, com as propriedades que lhe estão associadas. São particularmente importantes as composições cosméticas semelhantes aos medicamentos atras descritos nos quais o componente (1),

farmaceuticamente activo, é substituído por um factor cosmetológico, e os sais respectivos. A utilização dos ésteres anteriores, derivados de álcoois utilizados na industria de perfumes, representa um passo em frente no avanço da técnica, visto que, permite uma lenta, constante e prolongada libertação dos componentes odoríferos.

que se segue são exemplos particulares de preparações farmacêuticas de acordo com a invenção. Formulação 1 - colírio contendo cortisona do qual 100 ml contêm;

- éster parcial de ácido algínico eom cortisona, gr. 0,200.

- p. hidroxibenzoato de etilo, gr. 0,010

- p. hidroxibenzoato de metilo, gr. 0,050

- cloreto de sódio, gr. 0,900

- água para preparações injectáveis/q.b.a. , ml 100 Formulação 2 - solução injectável contendo hidro-cortisona da qual 100 ml cotêm:

- éster parcial do ácido algínico eom hidro-cortisona, gr. 0,1

- água para preparações injectáveis/q.b.a. , ml 100 Formulação 5 - creme contendo um éster parcial do ácido algínico com álcool etílico, do qual 100 gr. contêm:

- éster parcial do ácido algínico com álcool etílico, gr. 0,2

- monoestearato de poli-etilenoglicol 400, gr. 10,000 cetiol v, gr. 5,000

- Lanette SX, gr. 2,000

- Para-oxibenzoato de metilo, gr. 0,075

- Para-oxibenzoato de propilo, gr. 0,050

- Di-hidroacetato de sódio, gr. 0,100

- Glicerina F.U., gr. 1,500

- Sorhitol 70, gr. 1,500

- creme de teste, gr. 0,050

- Água para preparações injectáveis/q.b.a., gr. 100,00 Artigos Médicos Contendo os Ésteres Algínicos

Uma aplicação importante da presente

invenção, respeita a artigos sanitários e cirúrgicos já descritos, métodos para o seu fabrico e suas utilizações. A invenção inclui assim, todos os artigos semelhantes aos já existentes no mercado, feitos com ácido algínico, mas contendo um éster algínico ou um dos seus sais no lugar do ácido livre ou um dos seus sais, por exemplo, inseridos em lentes oftálmicas.

Artigos cirúrgicos e sanitários completamente novos, de acordo com a presente invenção, são representados pelos ésteres do ácido algínico regenerado s partir de soluções organicas apropriadas, e capazes de serem produzidas na forma de folhas ou filamentos, obtendo então películas, folhas e filamentos para utilizações cirúrgicas, como auxiliares de pele e substitutos nos casos de danos sérios dejs te orgôo, como por exemplo, na sequência de queimaduras, ou como filamentos de sutura em operações cirúrgicas. A invenção inclui, particularmente, estas utilizações e um processo de preparação para tais artigos consistindo na formação duma solução de éster algínico ou um dos seus sais num solvente organicc adequado, por exemplo, uma acetona, um éster ou um solvente aprótico, tal como uma amida dum ácido carboxílico, especialmer. te uma di-alquilamida ou dum ácido alifático com entre 1 e 5 átomos de carbono e derivando de grupos alquil com entre 1 e 6 átomos de carbono, particularmente, por um sulfóxido orgânico, que é um dialquil-sulfóxido com grupos alquil com um máximo de 6 átomos de carbono, especialmente o di-metil-sulfóxidn ou di-etil-sulfóxido e, mais preferencialmente, um solvente fluoretado, com um ponto de ebulição baixa, especialmente o hexa-fuãro-isopropanol.

A invenção consiste então, em produzir estas soluções em folhas ou filamentos, e em remover o solvente orgânico por contacto com outro solvente orgânico ou aquoso, capaz de se misturar com o primeiro solvente e no qual o éster algínico não é solúvel, especialmente um álcool alifático inferior, por exemplo o álcool etílico (fiacção húmida), ou deve ser utilizado um solvente com um ponto de ebulição moderadamente baixo, para preparar as soluções do derivado algínico, removendo esse solvente sob condições secas com uma corrente de gás, sendo especialmente adequado o azoto aquecido «km P /1 «W (fiacção seca).

Podem também obter-se resultados excelentes com fiacção seca-humida.

Os filamentos obtidos com os ésteres do ácido algínico podem utilizar-se na preparação de gazes a serem utilizados no tratamento de feridas e em cirurgia. Estas gazes têm a vantagem excepcional de biodegradabilidade no organismo, tomada possível pelas enzimas existentes naturalmente. Estas enzimas dividem o éster em ácido algínico e álcool corres pondente, quando se utiliza um éster algínico derivado dum álcool terapeuticamente aceitável, tal como o álcool etílico.

Estas gazes e também os filamentos referidos, podem assim deixar-se dentro do organismo após cirui gia, sendo então absorvido lentamente pelo processo de degradação prefiamente referido.

Na preparação dos artigos sanitários e cirúrgicos referidos, é conveniente adicionar materiais plastificantes para melhorar as suas caraeteristicas mecanicas, como no caso dos filamentos, para melhorar a sua resistência aos nós e entrelaçamento. Tais plastificadores podem ser, por exemp lo, sais alcalinos de ácidos gordos, por exemplo, estearato de sódio ou palmitato de sódio, os ésteres dos ácidos orgânicos com um elevado número de átomos de carbono, etc. Outra aplicação dos novos ésteres é representada pela preparação de cápsulas para implantação subcutanêa ou medicamentos ou microcapsulas para injecção, por via subcutanêa ou intramustular, onde a sua biodegradabilidade é aproveitada pelas esterases presentes no organismo.

É, também, muito importante a preparação de microcápsulas com ésteres algínicos, resolvendo os problemas previamente relacionados com a sua utilização, até agora muito limitada, pelas mesmas razões que as previamente de terminadas, abrindo um grande campo de aplicações, quando se de seja um efeito retardado após administração por injecção.

Uma aplicação posterior dos novos ésteres no campo da medicina e cirurgia, envolve a preparação duma larga variedade de solidos suplementares tais como placas, discos, laminas, etc. substituindo os feitos de metal ou mate-

rial plástico sintético que já se utilizam, nos casos em que esses sólidos suplementares são para remover após um certo período de tempo. As preparações baseadas em colagéneos animais, sendo de natureza proteica, originam muitas vezes aumento de reacções desagradáveis, tais como inflamações ou sintomas de rejeição. No easo de ésteres algínicos, este perigo não existe.

Parte das aplicações, no campo médico-cirurgico, dos novos ésteres, de acordo com a presente invenção, diz respeito a preparações utilizando material expansivo, especialmente na forma de esponjas, para o tratamento de feridas ou vários tipos de lesão.

que se segue exemplifica a prepara ção de artigos médicos, de acordo com a invenção, contendo ésteres algínicos.

Exemplo 27 - preparação de películas utilizando ésteres do ácido algínico.

Preparou-se uma solução, em di-metilsulfóxido, de éster n-propilico do ácido algínico com uma concentração de 180 mg/ml.

Utilizando um estratificador, espalhou-se uma camada fina da solução numa folha de vidro; a espes sura tem que ser 10 vezes superior à espessura final ds película. Mergulhou-se a folha de vidro em etanol que absorve o di-metil-sulfóxido mas não solubiliza o éster HY, que se torna sólido. Destacou-se a película da folha de vidro, lavou-se repetidamente com etanol, depois com água e de novo com etanol.

Secou-se a folha resultante numa prensa, durante 48 horas a 30°.

Exemplo 28 - preparação de filamentos utilizando ésteres de ácido algínico.

preparou-se uma solução em di-metilsulfóxido de éster benzílico do ácido algínico com uma concentração de 200 mg/ml. A solução obtida prensou-se por meio duma bomba e através duma ^inina com orifícios de 0,5 mm.

Mergulhou-se a fieira em etanol/di- • -metil-sulfóxido 80:2o (esta concentração manteve-se constante • por adição contínua de etanol); quando a solução em di-metil-

~ -sulfóxido é molhada por esta via, tende a perder muito do di-metil-sulfóxido e os filamentos solidificam.

Esticou-se o filamento enquanto ainda tinha um teor em di-metil sulfóxido, sendo repetidamente esticado e lavado com etanol. 0 filamento secou-se em azoto corrente.

Exemplo 29 - Preparação dum material esponjoso feito com ésteres algínicos.

Dissolveram-se 1 g do éster benzílicc do ácido algínico no qual todos os grupos cBEboxílicos são este rificados (obtidos, por exemplo, como descrito no Exemplo 23) em 5 ml de di-metil-sulfóxido. Adicionou-se a cada 10 ml da solução preparada, uma mistura de 31,5 g de cloreto de sódio com um grau de granularidade correspondente a 300 1,28 de bicabornato de sódio e 1 g de ácido ciiríco, e homogeneizou-se o todo num misturador.

Estratificou-se a mistura pastosa por várias vias, por exemplo utilizando uma manga formada por dois cilindros que rodam no sentido oposto um do outro com uma distancia ajustável entre os dois. Regulando esta distancia, passou-se a pasta entre os cilindros juntamente com uma tira de papel de silícone que actua como suporte da camada de pasta for mada. Cortou-se a camada com as dimensões de comprimento e largura desejadas, removeu-se do silícone, embrulhou-se em papel de filtro e mergulhou-se num solvente adequado, com a água. Javaram-se as esponjas então obtidas com um solvente adequado, como a água, e esterilizou-se possivelmente com raios gama. Exemplo 30 - Preparação dum material esponjoso feito com ésteres do ácido algínico

Da forma descrita no Exemplo 29, é possível preparar materiais esponjosos com outros esteres do ácido algínico. Em vez do di-metil-sulfóxido é possível utilizar, se desejado, qualquer outro solvente capaz de dissolver 0 éster escolhido. No lugar do cloreto de sódào é possível utilizar qualquer outro composto sólido que seja insolúvel no sol• vente utilizado para dissolver 0 éster do ácido hialurómico, . mas que seja, no entanto, solúvel no solvente utilizado para

precipitar o éster hialurómico depois do tratamento mecânico atrás mencionado, e finalmente que tenha o grau adequado de granularidade para obter o tipo de poros desejados no material esponjoso.

Em vez de bicarbonato de sodio e ácido cítrico é possivel utilizar outro par de compostos semelantes, isto é, compostos que reagem uns com os outros, em suspensão ou solução do solvente utilizado para dissolver o ácido algínico em tal processo, assim como para formar um gás, tal como di-óxido de carbono, que tem o efeito de produzir um material esponjoso menos compacto.

Neste processo é possível utilizar, em vez de bicarbonato de sódio, outros bicarbonatos ou carbonatos alcalinos ou alcalino-terrosos e em vez de ácido citrico outros ácidos na forma sólida, como o ácido tartárico.

É evidente que a invenção assim descrita pode variar de muitas maneira. Tais variações não podem ser consideradas como um afastamento do espirito e âmbito da invenção, e tais modificações, como será evidente para os espie ialistas, consideram-se estar incluídas no âmbito das reivir dicaçoes seguintes.

Claims (1)

1. - lê Processo para a preparação de esteres parciais ou totais de ácido algínico caracterizado por se fazer reagir, num solvente aprótico, um sal de amónio quaternário de ácido algínico com um agente de eterificação e, opcionalmente se salificar quaisquer grupos carboxilos livres nos esteres obtidos.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de eterificação ser derivado de um álcool que inclui

   a) um radical alifático com um máximo de 34 átomos de carbono·

   b) um radical aralifático com só um anel benzeno e no qual a cadeia alifática tem um máximo de 4 átomos de carbono

   c) um radical ciclo-alifático ou alifático-ciclo-alifático o qual é mono- ou policíclico com um máximo de 34 átomos de carbono; ou

   d) um radical heterocíclico com um máximo de 34 átomos de carbono e em que os hetero-átomos não seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto.

   - 3§ - processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por

   a) os radicais alifáticos, ciclo-alifáticos, alifático-ciclo-alifáticos e heterocíclicos serem substituídos por um ou dois grupos funcionais seleccionados no grupo que consiste em grupos amino, hidroxi, mercapto, aldeído, ceto, carboxi, hidrocarbilo, di-hidrocarbilamâno, éter, ester, tio-éter, tio-éster, acetal, cetal, carbalcóxi e carbamíaicos e grupos carbamídicos substituídos por um ou dois grupos alquilo, ter do os radicais hidnocarbilo nestes grupos funcionais um máximo de 6 átomos de carbono· e

   b) os radicais aralifáticos serem substituídos no resíduo benze no com 1 a 3 grupos metilo, grupos hidroxi ou átomos de halogénêo ou substituidos na porção alifática com um ou dois grupos funcionais seleccionados de entre o grupo que consiste em grupos etilo, di-etilo, pirrolidina e piperidina.

   - 4a -

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por

   a) as cadeias de carbono dos referidos radicais alifáticos, ciclo-alifáticos, alifático-ciclo-alifáticos e heterocíclicos serem interrompidas na cadeia de carbono por hetero-átomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto.

   _ ₅a _

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por

   a) os referidos radicais hidrocarbilo dos referidos grupos fun cionais serem grupos alquilo (C

   b) os referidos grupos amino ou carbamídicossubstituidos serem grupos alquileno (Cj~Cg) amino ou alquileno (C^-Cg) carbamídico;

   c) as referidas porções ciclo-alifáticas, alifática-ciclo-alifáticas ou heterocíclicas serem monocíclicas com um máximo de 12 átomos de carbono e o anel ter entre 5 a 7 átomos de carbono.

   - 6& Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por

   a) o referido radical alifático derivar de um membro seleccionado de entre o grupo que consiste em álcool etílico, propílico, isopropílico, n-butílico, isobutílico, terc-butílico, amílico, pentílico, hexílico ou octílico, glicerina, álcool tartronico, ácidos lácticos, ácido glicólico, ácido málico, um ácido tartárico um ácido cítrico, amino-etanol, amino-pro panol, n-amino-butanol ou os seus derivados de dimetilo ou di-etilo na função amino, colina, pirrolidinil-etanol, piperidinil-etanol, piperazinil-etanol, álcool piperazinil-n-

   -propílico, álcool piperazinil-n-butílico, mono-tio-etilen-glicol ou os seus derivados de alquilo inferior na função mercapto, álcool cetílico, álcool miribílico, citronelol, geraniol, nerol, nerolidolw linalool, farnesol e fitol.

   - 7a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 agente eterificante derivar de um membro seleccionado de entre o grupo que consiste em álcool benzílico, álcool fenetílico, efedrina, adrenalina, do grupo formado por ciclo-hexanol, ciclo-hexano-diol, 1,2,5-ciclo-hexano-tiol, 1,3,5-ciclo-hexano-triol, inositol, carvo-mettol, mentol, =< e -terpineol, 1-terpineol, 4-terpineol, piperâtol, 1,4- θ 1,8-terpina tujanol, sabinol, hidrato de pinol, D e L borneol, D- e L-isoborneol, esterois ácidos colicos, esteróides, colesterol, di-hidro-colesterol, epidi-hidro-colesterol, copros tanol, epicoprostanol, sitosterol, estigmasterol, ergosterol, ácido eólico, ácido deoxicolico, ácido litocólico, estriol, estradiol, estratiol, equilenina, 0 derivados metilo na posição 7 de estriol, estradiol, estratiol, equilenina ou equilina e derivados etinilo ou propinilo na posição 17 de estriol, estradiol, estratriol ou aquilina.

   - 8& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 agente de etrificação derivar de um membro seleccionado de entre a grupo que consiste em pregnenolona, pregnanodiol, testosterona, 17-*^ -metil-testosterona,

   1,2-di-hidro-testosterona, 17-c<-metil-l,2-de-hidro-testostero- na, 17- p4-etinil-testosterona, 17-cK-propinil-testosterona, norgestrol, hidroxi-progesterona, 19-nortestosterona, 19-nor. -i7-c4-metil-testosterona-19-nor-17“«<-etinil-testosterona, . cortisona, hidro-cortisona, prednisona, prednisolona, fludro_ Γ7Ί _ cortisona, dexametasona, corticosterona, deoxicoeticosterona, parametasona, flumetasona, fluocinolona, o acetoneto de fluocinolona, fluprednilideno, clobetanol, beclometasona, geninas de glicosidos cardio-activos, axoroftol, calciferol e vitaminas P₂, θ aneurina, lactoflavina, ácido ascórbico, riboflavina, tiamina, ácido pantoténico.

   _ ga processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente de eterificação derivar de um membro seleccionado de entre o grupo que consiste em alcaloides, fenil-etil-aminas, fármacos de fenotiezina, fár« macos de tio-xanteno, anti-convulsionantes, anti-psicóticos, anti-eméticos, analgésicos, hipnóticos, anoréxicos, tranquilizantes, relaxantes ausculares, vasodilatadores das coronárias, bloqueadores adrenérgicos, antagonistas de narcóticos, anti-neoplásticos, antibióticos, antivirais, vasodilatadores periféricos, inibidores de anidrase carbónica, anti-asmáticos, anti-inflamatórios e sulfamídicos.

   - 105 -

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido radical alifático ser selec cionado de entre o grupo que consiste em radicais metilo, etilo i-propilo, t-butilo e benzilo.

   - 11a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por todos os grupos carboxi do ácido algínico serem esterificados.

   processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10 caracterizado por o ester produzido ser um ester parcial do ácido algínico.

   - 13a Processo de acordo com a reividincação 12, caracterizado por se fazer reagir 0 referido ester par ciai com um sal alcalino para salificar os grupos carboxilo li vres no referido ester parcial.

   - 145 - processo de acordo com a reividàncação 13, caracterizado por 0 referido sal alcalino derivar de bases de amina alifática, aralifática, ciclo-alifática ou hete rocíclica.

   - 15a -

   Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por as aminas serem bases terapeuticamen te aceitáveis.

   - 165 -

   Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por as aminas serem seleccionadas de en- • tre o grupo que consiste em alcaloides, pêptidos, fenotiazina, • benzodiazepina, tioxanteno, hormonas, vitaminas, anticonvulsio

   - 7·^ - nantes, antipsicóticos, anti-eméticos, anestésicos, hipnóticos anorexicos, tranquilizantes, relaxantes musculares, vasodilatadores das coronárias, anti-neoplásticas, antibióticos, antibacterianos, antivirais, anti-malarianos, inibidores de anidrase carbónica, anti-inflamatórias não-esteróides, vasoconstritores agonistas colinérgicos, antagonistas colinérgicos, agonistas adrenérgicos, bloqueadores adrenérgicos e antagonistas de narcóticos.

   - 17 ô -

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 12 a 16 caracterizado por pelo menos 5$ e quando muito 95$ de todos os grupos carboxi do ácido algínico serem esterificados.

   -18* -

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 17 caracterizado por o solvente orgânico ser um solvente aprótico.

   -19^ -

   Processo de acordo com a reivindicação

   18 caracterizado por 0 solvente aprótico ser dimetil-sulfóxido.

   -20^ -

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 17 caracterizado por 0 sal de amónio quaternário ser um sal de amónio de tetra-alquilo inferior do ácido algínico.

   _ 7Z. _

   - 21S Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o referido sal de amónio quaternário ser alginato de tetrabutilamonio.

   - 22a _

   Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por se adicionar posteriormente um solvente orgânico para precipitar o referido ester do ácido algínico.

   - 23* -

   Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por se recuperar, lavar e secar o referido ester do ácido algínico.

   - 249 - processo de acordo com a reivindicaçãol, caracterizado por o referido sal de amónio quaternário do ácido algínico ser preparado fazendo passar um sal alcalino de ácido algínico através de uma resina permutadora de iões de sal de amóni quaternário do ácido algínico.

   - 259 -

   Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por a resina permutadora de iões de sal de amónio quaternário ser uma resina de ácido sulfónico.

   - 26a - 7^

   Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por 0 referido sal de amónio quaternário de ácido sulfónico ser um sal de tetra-alquil (C^-Cg) amónio.

   - 27a _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 agente eterificante ser um composto da fórmula

   A - X (I) em que A é um radical seleccionado de entre 0 grupo que consiste em radicais alifáticos, aralifáticos, cicloalifáticos, alifá tico-cicloalifáticos e heterocíclicos e X é um átomo de halogéneo.

   Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por A ser

   a) um radical alifático com um máximo de 34 átomos de carbono;

   b) um radical aralifático com só um anel benzeno e no qual a oa deia alifática ter um máximo de 4 átomos de carbono;

   c) um radical ciclo-alifático ou alifático-ciclo-alifático que é mono- ou policiclico com um máximo de 34 átomos de carbono» ou

   d) um radical heterocíclico com um máximo de 34 átomos de carbo no e em que os hetero-átomos não seleccionados a partir do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto.

   - 29§ _

   Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por

   a) os radicais alifáticos, cicloalifáticos, alifático-cicloalifáticos e heterocíclicos serem substituídos por um ou dois grupos funcionais seleccionados de entre o grupo que consiste em grupos amino, hidroxi, mercapto, aldeído, ceto, carbó- xi, hidrocarbilo, di-hidrocarbilamino, eter, ester, tio-eter, tio-ester, acetal cetal, carbalcóxi e carbamídicos substituídos por um ou dois grupos alquilo, tendo os radicais hidrocarbilo nestes grupos funcionais um máximo de 6 átomos de carbono; e b) os radicais aralifáticos serem substituídos no resíduo benzei no com 1 a 3 grupos metilo, grupos hidroxi ou átomos de halogéneo ou substituídos na porção alifática com um ou dois grupos funcionais seleccionados de entre o grupo que consiste em grupos etilo, di-etilo, pirrolídina e piperidina.

   - 30 a -

   Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por

   a) as cadeias de carbono dos referidos radicais alifáticos, cicloalifáticos, alifático-ciclo-alifáticos e heterocíclicos serem interrompidos na cadeia de carbono por hetero-átomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto.

   - 31» -

   Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por

   a) os referidos radicais hidrocarbilo dos referidos grupos funcionais serem grupos alquilo (C]_“^14

   b) os referidos grupos amino ou carbamídicos substituídos serem grupos alquileno (C^-Cg) amina ou alquileno (C]_-Cg) carbamídicos ;

   c) as referidas partes ciclo-alifáticas, alifático-ciclo-alifáticas ou heterocíclicas serem monocíclicas com um máximo de 12 átomos de carbono e o anel ter entre 5 a 7 átomos de carbono.

   - 32® - processo para a preparação de películas ou filamentos de esteres algínicos caracterizado por o es_ 77 _ ter algínico ser dissolvido num primeiro solvente orgânico, fazer-se a solução na forma de folha ou filamento respectivamentç e depois eliminar-se o primeiro solvente orgânico por tratamento com outro solvente aquoso ou orgânico adequado o qual é solú vel no primeiro solvente.