PT817779E

PT817779E - Novos taxoides, sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT817779E
Application number: PT96909192T
Authority: PT
Inventors: Herve Bouchard; Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1995-03-27
Filing date: 1996-03-25
Publication date: 2000-04-28
Also published as: KR100485309B1; IS4536A; DE69604653D1; EA000709B1; CZ303297A3; EE03608B1; ATE188471T1; CA2214319C; OA10513A; AP785A; MX9706278A; RO115877B1; EA199700270A1; UY24370A1; TR199701040T1; NO316379B1; SK130297A3; KR100297196B1; BG101917A; CA2214321A1

Description

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Novos taxóides, sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm" A presente invenção refere-se a novos taxóides de fórmula geral:

na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral: R,NH O i - !| : l

(II) na qual: R, representa - um radical benzoílo eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono e trifluorometilo, tenoílo ou furoilo - ou um radical R2-0-C0- em que R2 representa: - um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo contendo 7 a 10 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxi, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, 1 -piperazinilo (eventualmente substituído em 4- com um radical alquilo 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 2

contendo 1 a 4 átomos de carbono ou com um radical fenilalquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, -um radical fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical heterocíclico aromático de 5 membros seleccionado de preferência de entre os radicais furilo e tienilo, - ou um radical heterociclilo saturado contendo 4 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído com um ou mais radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa: - um radical alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, - alcenilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, - alcinilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, - cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, - fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, - ou um heterociclo aromático possuindo 5 membros e contendo um ou mais heteroátomos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre e eventualmente substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo ou 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 3

alcoxicarbonilo, estando pressuposto que, nos substituintes dos radicais fenilo, a- ou β-naftilo e heterociclilos aromáticos, os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono e que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são os radicais fenilo ou a- ou β-naftilo, R4 representa: - um radical alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - alceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - alciniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - cicloalquiloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - cicloalceniloxi contendo 4 a 6 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou com um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou forma, com o átomo de azoto ao qual está ligada, um radical heterocíclico saturado contendo 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo seleccionado de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto eventualmente substituído com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono R5 representa: - um radical alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono), - alceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - alciniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - cicloalquiloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - cicloalceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono. 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 4

estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 2 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi, alquiloxicarbonílo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoflo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou forma, com o átomo de azoto ao qual está ligado, um radical heterocíclico saturado contendo 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo seleccionado de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto eventualmente substituído com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono.

De preferência os radicais arilo que podem ser representados por R3 são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, estando pressuposto que os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono, que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo.

De preferência os radicais heterocíclicos que podem ser representados por R3 são os radicais heterocíclicos aromáticos possuindo 5 membros e contendo um ou mais átomos, idênticos ou diferentes, seleccionado de entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre, eventualmente substituídos com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, acilamino cuja porção acilo contém 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino contendo 1 a 4 átomos 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 5

de carbono, acilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo cuja porção arilo contém 6 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoflo em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo cuja porção alcoxi contém 1 a 4 átomos de carbono.

De preferência os radicais R4 e R5, iguais ou diferentes, representam radicais alcoxi lineares ou ramificados contendo 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituídos com um radical metoxi, etoxi, etiltio, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ciano, carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, N,N-dietílcarbamoflo, N-pirrolidinocarbonilo ou N-piperidinocarbonilo.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) na qual Rt representa um radical benzoílo ou um radical R2-0-C0- em que R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa: - um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, - alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, - cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, - fenilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro) e os radicais alquilo (metilo), alcoxi (metoxi), dialquilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino) alcoxicarbonilamino (terc-butoxicarbonilamino) ou trifluorometilo, - ou um radical 2- ou 3-furilo, - 2- ou 3-tienilo ou - 2-, 4- ou 5-tiazolilo e R4 e R5, iguais ou diferentes, representam cada um, um radical alcoxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono.

Ainda mais particularmente, a presente invenção refere-se aos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 6

de fórmula geral (II) na qual R·, representa um radical benzoílo ou um radical R2-0-C0- em que R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo, R4 e R5, iguais ou diferentes, representam cada um, um radical metoxi, etoxi ou propoxi.

Era conhecido, de acordo com o pedido de patente WO 94/18164, um processo de preparação de taxóides através de condensação de uma porção β-lactama com um núcleo bacatina protegido com o objectivo de preparar eventualmente o Taxotère. Não é descrito qualquer modo de preparação de núcleos taxóides portadores de dois grupos alcoxi. É igualmente conhecida, de acordo com o pedido de patente EP 639577, uma série de derivados antitumorais constituídos por derivados da classe dos taxanos portadores, na posição 7,10 ou 2', de uma porção éter de fosfono-oximetilo ou de metiltiometilo. Nada permite na leitura deste documento considerar a substituição de 2 porções específicas tais como aqui descritas acima por 2 porções alcoxi.

Os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) apresentam propriedades antitumorais e antileucémicas notáveis.

De acordo com a presente invenção, os novos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) podem ser obtidos por esterificação de um produto de fórmula geral:

ococ6h5 (III) 7 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ na qual R4 e R5 são definidos como anteriormente, por meio de um ácido de fórmula geral:

Ó-R, (IV) na qual Rt e R3 são definidos como anteriormente, R6 representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, ou então R6 e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros, ou um derivado deste ácido, para obter um éster de fórmula geral:

na qual R1( R3, R4, R5, R6 e R7 são definidos como anteriormente, seguida pela substituição dos grupos protectores representados por R7 e/ou R6 e R7 por átomos de hidrogénio. A esterificação através de um ácido de fórmula geral (IV) pode ser efectuada em presença de um agente de condensação (carbodiimida, carbonato reactivo) e de um agente de activação (aminopiridinas) num solvente orgânico (éter, éster, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos) a uma temperatura compreendida entre -10 e 90°C. 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 8

A esterificação pode também ser realizada utilizando o ácido de fórmula geral (IV) sob a forma de anidrido simétrico operando em presença de um agente de activação (aminopiridinas) num solvente orgânico (éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos) a uma temperatura compreendida entre 0 e 90°C. A esterificação pode também ser realizada utilizando o ácido de fórmula geral (IV) sob a forma de halogeneto ou sob a forma de anidrido misto com um ácido alifático ou aromático, eventualmente preparado in situ, em presença de uma base (amina alifática terciária) operando num solvente orgânico (éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos) a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C.

De preferência, R6 representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi ou então R6 e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros.

Quando R6 representa um átomo de hidrogénio, R7 representa de preferência um radical metoximetilo, 1-etoxietilo, benziloximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, β-trimetilsililetoximetilo, benziloxicarbonilo ou tetra-hidropiranilo.

Quando R6 e R7 formam em conjunto um heterociclo, este é de preferência um ciclo oxazolidina eventualmente monossubstituído ou geminalmente dissubstituído.na posição 2. A substituição dos grupos protectores R7 e/ou R6 e R7 por átomos de hidrogénio pode ser efectuada, de acordo com a sua natureza, da seguinte maneira: 1) quando R6 representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, a substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio efectua-se por meio de um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fluorídrico) ou orgânico (ácido acético, ácido 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 9

metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico) utilizado só ou em mistura, operando num solvente orgânico seleccionado de entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, os hidrocarbonetos aromáticos ou os nitrilos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, ou por meio de uma fonte de iões fluoreto tal como um complexo de ácido fluorídrico-trietilamina ou por hidrogenação catalítica, 2) quando R6 e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros e mais particularmente um ciclo oxazolidina de fórmula geral:

Rg Rç (VI) na qual Rt é definido como anteriormente, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aralquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono e a porção arilo representa, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído com um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical arilo representando, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído com um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou então R8 representa um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical tri-halometilo tal como triclorometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo tal como triclorometilo e Rg representa um átomo de hidrogénio, ou então R8 e Rg formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo possuindo 4 a 7 membros, podendo a substituição do grupo protector formado por R6 e R7 por átomos de hidrogénio ser efectuada, conforme os significados de R·), R8 e Rg, da maneira seguinte: a) quando Rt representa um radical terc-butoxicarbonilo, R8 e Rg, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo ou um radical aralquilo

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ (benzilo) ou arilo (fenilo), ou então R8 representa um radical tri-halometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo, e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então R8 e Rg formam em conjunto um ciclo possuindo 4 a 7 membros, o tratamento do éster de fórmula geral (V) com um ácido inorgânico ou orgânico eventualmente num solvente orgânico tal como um álcool, conduz ao produto de fórmula geral:

(VII) na qual R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente, que é acilado por meio de cloreto de benzoflo no qual o núcleo fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoflo, de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral: R2-0-C0-X (VIII) na qual R2 é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo (flúor, cloro) ou uma porção -0-R2 ou -0-C0-0-R2, para obter um produto de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II).

De preferência, o produto de fórmula geral (V) é tratado com ácido fórmico a uma temperatura próxima de 20°C para proporcionar o produto de fórmula geral (VII).

De preferência, a acilação do produto de fórmula geral (VII) por meio de um cloreto de benzoílo no qual o radical fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo ou de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral (VIII) é efectuada num solvente orgânico inerte seleccionado de entre os ésteres 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 11

tais como ο acetato de etilo, o acetato de isopropilo ou o acetato de n-butilo e os hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como o diclorometano ou o 1,2-dicloroetano em presença de uma base inorgânica tal como bicarbonato de sódio ou orgânica tal como a trietilamina. A reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próxima de 20°C. b) quando representa um radical benzoflo eventualmente substituído, tenoílo ou furoílo ou um radical R20-C0- em que R2 é definido como anteriormente, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo substituído com um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono e R9 representa um átomo de hidrogénio, a substituição do grupo protector formado por R6 e R7 por átomos de hidrogénio efectua-se em presença de um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico) ou orgânico (ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico) utilizado só ou em mistura em quantidade estequiométrica ou catalítica, operando num solvente orgânico seleccionado de entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados e os hidrocarbonetos aromáticos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, de preferência entre 15 e 30°C.

De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (III), ou seja os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio, R4 e R5 são definidos como anteriormente, podem ser obtidos a partir da 10-desacetilbacatina-lll de fórmula: HO...... 13

ococ6h5

H°\ V OH LO)—U J[7 3 (IX) 12 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ

Pode ser particularmente vantajoso proteger selectivamente as funções hidroxi nas posições 7 e 13, por exemplo sob a forma de um diéter sililado que pode ser obtido por acção de um halogeneto de sililo de fórmula geral: (R)3-Si-Hal (X) na qual os símbolos R, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído com um radical fenilo, ou um radical cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um radical fenilo, sobre a 10-desacetilbacatina III para obter um produto de fórmula geral:

(XI) na qual R é definido como anteriormente, e depois acção de um produto de fórmula geral: RYXt (XII) na qual R'4 representa um radical tal que R'4-0- seja idêntico a R4 definido como anteriormente e X^ representa uma porção éster reactivo tal como uma porção éster sulfúrico ou sulfónico ou um átomo de halogéneo, para obter um produto de fórmula geral:

(XIII)

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 13 na qual R e R4 são definidos como anteriormente, cujos grupos protectores sililados são substituídos por átomos de hidrogénio para obter um produto de fórmula geral:

(XIV) na qual R4 é definido como anteriormente, que é esterificado selectivamente na posição 7 por acção de um produto de fórmula geral: R'5-X2 (XV) na qual R'5 representa um radical tal que R'5-0- seja idêntico a R5 definido como anteriormente e X2 representa um átomo de halogéneo ou uma porção éster reactivo tal como uma porção éster sulfúrico ou sulfónico para dar o produto de fórmula geral (III).

Geralmente, a acção de um derivado sililado de fórmula geral (X) sobre a 10-desacetilbacatina III é efectuada em piridina ou trietilamina eventualmente em presença de um solvente orgânico tal como um hidrocarboneto aromático como o benzeno, o tolueno ou os xilenos, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Geralmente, a acção de um produto de fórmula geral (XII) sobre um produto de fórmula geral (XI) é efectuada, após metalação da função hidroxi na posição 10 por meio de um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, um amideto de metal alcalino tal como o amideto de lítio ou de um alquileto de metal alcalino tal como o butil-lítio, operando num solvente orgânico

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 14 tal como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C.

Geralmente a substituição dos grupos protectores sililados do produto de fórmula geral (XIII) por átomos de hidrogénio efectua-se por meio de um ácido tal como o ácido fluorídrico ou o ácido trifluoroacético em presença de uma base tal como a trietilamina ou a piridina eventualmente substituída com um ou mais radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente associada a um solvente orgânico inerte tal como um nitrilo como o acetonitrilo ou um hidrocarboneto alifático halogenado como o diclorometano, a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C.

Geralmente a acção de um produto de fórmula geral (XV) sobre um produto de fórmula geral (XIV) efectua-se nas condições indicadas anteriormente para a acção de um produto de fórmula geral (XII) sobre um produto de fórmula geral (XI).

De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II), R4 é definido como anteriormente e R5 é definido como anteriormente, podem ser obtidos a partir de um produto de fórmula geral:

(XVI) na qual R1f R3, R6 e R7 são definidos como anteriormente, por sililação na posição 7 por meio de um produto de fórmula geral (X) para obter um produto de fórmula geral:

na qual R, R1f R3, R6 e R7 são definidos como anteriormente, que é funcionalizado na posição 10 por meio de um produto de fórmula geral (XII) para dar um produto de fórmula geral:

(XVIII) na qual R, R1f R3, R4/ Rô e R7 são definidos como anteriormente, cujo grupo protector sililado é substituído por um átomo de hidrogénio para dar um produto de fórmula geral:

ococ6h5 (XIX)

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ que, por acção de um produto de fórmula geral (XV) conduz ao produto de fórmula geral (V) cujos grupos protectores são substituídos por átomos de hidrogénio para dar um produto de fórmula geral (l) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II).

As reacções de sililação, de funcionalização e de substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio são efectuadas em condições análogas às descritas acima.

Os produtos de fórmula geral (XVI) podem ser obtidos nas condições descritas na patente europeia EP 0 336 841 e nos pedidos internacionais PCT WO 92/09589 e WO 94/07878 ou a partir de produtos de fórmula geral:

(XX) na qual e R3 são definidos como anteriormente, de acordo com os métodos conhecidos de protecção da função hidroxi da cadeia lateral sem tocar no resto da molécula.

De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) podem ser obtidos por acção de níquel de Raney activado em presença de um álcool alifático contendo 1 a 3 átomos de carbono ou de um éter tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, sobre um produto de fórmula geral: 17 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ Κ

(XXI) na qual R4 é definido como anteriormente e R' e R", idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, alcinilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono ou cicloalcenilo contendo 3 a 6 átomos de carbono eventualmente substituídos, ou então R' e R" formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um radical cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um radical cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, e Ζλ representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral:

(XXII) na qual R1f R3, R6 e R7 são definidos como anteriormente e, para obter um produto de fórmula geral:

(XXIII) 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 18

seguida de, quando representa um radical de fórmula geral (XXII), ou seja quando o produto de fórmula geral (XXIII) é idêntico ao produto de fórmula geral (V), substituição dos grupos protectores representados por R6 e/ou R6 e R7 por átomos de hidrogénio nas condições descritas anteriormente.

Geralmente, a acção do níquel de Raney activado em presença de um álcool alifático ou de um éter é efectuada a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C.

De acordo com a invenção, o produto de fórmula geral (XXI) na qual Ζλ e R4 são definidos como anteriormente pode ser obtido por acção de um sulfóxido de fórmula geral: R' R'

(XXIV) na qual R' e R" são definidos como anteriormente, sobre um produto de fórmula geral (XIX).

Geralmente a reacção do sulfóxido de fórmula geral (XXIV), de preferência o dimetilsulfóxido, sobre o produto de fórmula geral (XIX) efectua-se em presença de uma mistura de ácido acético e de anidrido acético ou de um derivado de ácido acético tal como um ácido halogenoacético, a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próxima de 25°C.

Os produtos de fórmula geral (I) obtidos através da realização dos processos de acordo com a invenção podem ser purificados de acordo com os métodos conhecidos tais como a cristalização ou a cromatografia.

Os novos produtos de fórmula geral (I) obtidos através da realização dos processos de acordo com a invenção podem ser purificados de acordo com os métodos conhecidos tais como a cristalização ou a cromatografia. 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 19

Os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) apresentam propriedades biológicas notáveis.

In vitro, a medição da actividade biológica é efectuada sobre o extracto de tubulina de cérebro de porco pelo método de M.L. Shelanski e col., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 70, 765-768 (1973). O estudo da despolimerização dos microtúbulos em tubulina é efectuado de acordo com o método de G. Chauvière e col., C.R. Acad. Sei., 293, série II, 501-503 (1981). Neste estudo os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) mostraram-se pelo menos tão activos quanto o Taxol e o Taxotère.

In vivo, os produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) mostraram-se activos no ratinho enxertado com o melanoma B16 em doses compreendidas entre 1 e 30 mg/kg por via intraperitoneal, assim como em outros tumores líquidos ou sólidos. Mais particularmente, in vivo, sobre o melanoma B16, o produto de fórmula geral (I) na qual R, representa um radical terc-butoxicarbonilo, R3 representa um radical fenilo e R4 e R5 representam cada um, um radical metoxi, apresentam uma morte celular logarítmica de 2,9 enquanto que o produto de fórmula geral (I) na qual Rt representa um radical terc-butoxicarbonilo, R3 representa um radical fenilo e R4 representa um radical metoxi e R5 representa um radical hidroxi, descrito em Tetrahedron Letters, 35, 5543 (1994) apresenta uma morte celular logarítmica de 0,7.

Os novos produtos possuem propriedades antitumorais e mais particularmente uma actividade sobre os tumores que são resistentes ao Taxol* ou ao Taxotère . Estes tumores compreendem os tumores do cólon que têm uma expressão elevada do gene mdr 1 (gene da resistência a múltiplas drogas). A resistência a múltiplas drogas é uma expressão habitual que se refere à resistência de um tumor a diferentes produtos de estruturas e de mecanismos de acção diferentes. Os taxóides são geralmente conhecidos por serem fortemente reconhecidos pelos tumores experimentais tais como o P388/DOX, uma linhagem celular seleccionada pela sua resistência à doxorubicina (DOX) que expressa o mdr 1. 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 20

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. EXEMPLO 1 A uma suspensão contendo 217,8 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-βροχϊ-1 β,13a-di-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-11-taxeno, 200 mg de ácido (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxílico e 50 mg de peneiro molecular de 4Á em pó em 2 cm3 de acetato de etilo, adicionam-se sucessivamente, a uma temperatura próxima de 20°C, 126 mg de diciclo-hexilcarbodiimida, depois 14 mg de N,N'-4-dimetilaminopiridina. Agita-se a suspensão obtida a uma temperatura próxima de 20°C, sob atmosfera de árgon, durante 16 horas e depois concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia à pressão atmosférica sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 10-90 a 40-60 em volumes) recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções que apenas contêm o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 271,8 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 10β-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um sólido branco cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3 com algumas gotas de CD3OD d4; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,02 (s, 9H: C(CH3)3); 1,10 (s, 3H: CH3); 1,17 (s, 3H: CH3); 1,63 (s, 3H: CH3); de 1,65 a 1,85 e 2,60 (2 mts, 1H cada: CH2 em 6); 1,78 (mf, 3H: CH3); 2,02 e 2,15 (2 dd, J= 14 e 9, 1H cada: CH2 em 14); 2,14 (s, 3H: CH3); 3,22 e 3,35 (2s, 3H cada: OCH3); 3,64 (d, J = 7, 1 Η: H em 3); 3,73 (mt, 1H: H em 7); 3,76 (s, 3H: ArOCH3); 4,06 e 4,16 (2 d, J= 8,5, 1H cada: CH2 em 20); 4,53 (d, J = 5, 1H: H em 2'); 4,67 (s, 1H: H em 10); 4,85 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,36 (mt, 1 Η: H 3'); 5,52 (d, J= 7, 1H: H em 2); 6,07 (mt, 1H: H em 13); 6,33 (mf, 1H: H em 5'); 6,88 (d, J = 8, 2H: H aromáticos em orto do OCH3); de 7,25 a 7,40 (mt, 7H: H aromáticos em 3' e H aromáticos em meta do 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 21

OCH3); 7,43 (t, J= 7,5, 2Η: OCOC6H5, H em meta); 7,58 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 7,96 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto).

Mantém-se em agitação uma solução de 446,3 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxílato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxí-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,1 Οβ-dimetoxi-9-oxo-l 1-taxen-13a-ilo em 11,6 cm3 de uma solução de etanol clorídrico 0,1 N, a uma temperatura próxima de 0°C durante 16 horas sob atmosfera de árgon. Dilui-se então a mistura reaccional com 40 cm3 de diclorometano e 5 cm3 de água destilada. Após decantação, extracta-se a fase aquosa com 5 cm3 de diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se sobre frita de vidro e depois concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 424,2 mg de um sólido amarelo pálido que se purifica por cromatografia preparativa em camada fina [12 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espessura de 1 mm, depósito em solução numa mistura de metanol-diclorometano (5-95 em volumes), eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (5-95 em volumes)]. Após eluição da zona correspondente ao produto principal com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volumes), filtração sobre frita de vidro, e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 126 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2oc-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 10β-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue cor de marfim cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [a^0 = -32,9 (c= 0,5; metanol). - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,23 (s, 3H: CH3); 1,25 (s, 3H: CH3); 1,39 (s, 9H: C(CH3)3); 1,70 (s, 1H: OH em 1); 1,75 (s, 3H: CH3); 1,82 e 2,72 (2mts, 1 H cada: CH2 em 6); 1,91 (s, 2H: CH3); 2,31 (AB limite, 2H: CH2 em 14); 2,39 (s, 3H: COCH3); 3,33 e 3,48 (2s, 3H cada: OCH3); 3,48 (mt, 1H: OH em 2'); 3,85 (d, J = 7, 1 Η: H 3); 3,88 (dd, J = 11 e 7, 1 Η: H 7); 4,20 e 4,33 (2d, J= 8,5, 1H cada; CH2 em 20); 4,65 (mt, 1H; H em 2'); 4,83 (s, 1H: H em 10); 5,00 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,30 (d largo, J= 10, 1H: H em 3'); 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 22

5,47 (d, J= 10, 1 Η: CONH); 5,66 (d, J= 7, 1 Η: Η em 2); 6,24 <t largo, J= 9, 1H: H em 13); de 7,30 a 7,50 (mt, 5H: H aromáticos em 3'); 7,52 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,63 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,12 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). 0 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β, 13a-di-hidroxi-7p, 10β- dimetoxi-9-oxo-11-taxeno (ou 7p,10p-dimetoxi-10-desacetoxibacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 500 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20iepoxi-ip,7p,13a-tri-hidroxi-10p-metoxi-9-oxo-11-taxeno em 5 cm3 de iodometano e 0,5 cm3 de dimetilformamida, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se, em porções, 86 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Após 45 minutos a uma temperatura próxima de 0°C, dilui-se a mistura reaccional com 50 cm3 de acetato de etilo e <5 8 cm de água destilada. Após decantação, lava-se a fase orgânica com duas vezes 8 cm3 de água destilada, depois com 8 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se sobre frita de vidro, e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 570 mg de um sólido amarelo pálido que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro e eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2-98 em volumes) recolhendo fracções de 10 cm3. Reúnem-se as fracções que contêm apenas o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 380 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β, 13a-di-hidroxi-7p, 10p-dimetoxi-9-oxo-11 -taxeno sob a forma de um sólido amarelo pálido cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3 com algumas gotas de CD30D d4; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,03 (s, 3H: CH3); 1,11 (s, 3H: CH3); 1,65 (s, 3H: CH3); 1,72 e 2,67 (2mts, 1H cada: CH2 em 6); 2,05 (s, 3H: CH3); 2,21 (AB limite, J= 14 e 9, 2H: CH2 em 14); 2,25 (s, 3H: C0CH3); 3,26 e 3,40 (2s, 3H cada: OCH3); 3,85 (d, J= 7, 1H: H em 3); 3,89 (dd, J= 11 e 6,5, 1H: H em 7); 4,12 e 4,25 (2d, J= 8,5, 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 23

1Η cada; CH2 em 20); 4,78 (t largo, J= 9, 1H: H em 13); 4,83 (s, 1H: H em 10); 4,98 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,53 (d, J= 7, 1H: H em 2); 7,43 {d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,56 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,05 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). O 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β, 13a-tri-hidroxi-1 Οβ-metoxi-9-oxo-11-taxeno (ou ΙΟβ-metoxi-IO-desacetoxibacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 3,62 g de 4α-3θβΐοχϊ-2α-6βηζοϋοχΐ-5β,20-βροχϊ-1β-|·^Γθχϊ-10β-ηηβΐοχί-9-οχο-7β,13α-6Ϊ5ΐπβΐϊΐ5ίΙϊΙοχϊ-11-taxeno em 30 cm3 de diclorometano, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se lentamente 50 cm3 de complexo de fluoreto de hidrogénio-trietilamina (3HF.Et3N). Após 48 horas a uma temperatura próxima de 20°C, verte-se a mistura reaccional sobre uma suspensão de 100 cm3 de uma solução aquosa sobressaturada de hidrogenocarbonato de sódio mantida a uma temperatura próxima de 0°C. Após decantação, extracta-se novamente a fase aquosa com três vezes 80 cm3 de diclorometano, depois duas vezes com 80 cm3 de acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se sobre sulfato de magnésio, e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 3,45 g de um merengue amarelo que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 150g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro e eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (5-95 em volumes) recolhendo fracções de 35 cm3. Reúnem-se as fracções que contêm apenas o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 1,97 g de 4α-3θβΐοχι-2α^βηζοίΙοχϊ-5β,20-βροχϊ-1 β,7β,13a-tri-hidroxi-1 Οβ-ητιβΐοχϊ-9-οχο-11-taxeno sob a forma de um sólido branco cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,10 (s, 3H: CH3); 1,19 (s, 3H: CH3); 1,48 (d, J= 8,5, 1H: OH em 13); 1,70 (s, 3H: CH3); 1,81 e 2,61 (2mts, 1H cada: CH2 em 6); 2,09 (d, J= 5, 1H: OH em 7); 2,11 (s, 3H: CH3); 2,30 (s,

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 24 3Η: COCH3); 2,32 (d, J= 9, 2Η: CH2 em 14); 3,48 (s, 3H: OCH3); 3,97 (d, J= 7, 1H: H em 3); 4,18 e 4,33 (2d, J= 8,5, 1H cada: CH2 em 20); 4,31 (mt, 1H: H em 7); 4,93 (mt, 1H: H em 13); 4,99 (s, 1H: H em 10); 5,01 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,66 (d, J= 7, 1H: H em 2); 7,49 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,63 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,12 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). O 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-l Op-metoxi-9-oxo-7β,13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno (ou 10p-metoxi-10-desacetoxi-7,13-bistrietilsililbacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 5 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-ip,10p-di-hidroxi-9-oxo-7p,13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno em 25 cm3 de iodometano, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se, em porções, 375 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Mantém-se a solução sob agitação durante 45 minutos a uma temperatura próxima de 0°C, e depois durante 5 horas e 30 minutos a uma temperatura próxima de 20°C. Arrefece-se novamente a mistura reaccional a uma temperatura próxima de 0°C, e adicionam-se-lhe, em porções, 125 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Após 1 hora a 20°C e depois 18 horas a 5°C, dilui-se a mistura reaccional por adição de 50 cm3 de diclorometano, verte-se sobre 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e decanta-se. Extracta-se a fase aquosa com 2 vezes 30 cm3 de diclorometano, depois reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com 10 cm3 de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se sobre frita de vidro, e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 5,15 g de um merengue amarelo que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 300 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 0-100 a 10-90 em volumes) recolhendo fracções de 30 cm3. Reúnem-se as fracções que contêm apenas o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 3,62 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-l 0p-metoxi-9-oxo-7p,13a-bistrietilsililoxi-11 - 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 25

taxeno sob a forma de um merengue amarelo pálido cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (600 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,58 e 0,69 (2 mts, 6H cada: CH2 do etilo); 0,97 e 1,04 (2 t, J= 7,5, 9H cada: CH3 do etilo); 1,15 (s, 3H: CH3); 1,18 (s, 3H: CH3); 1,58 (s, 1H: OH em 1); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,89 e 2,48 (2 mts, 1 H cada: CH2 em 6); 2,04 (s, 3H: CH3); 2,15 e 2,23 (2 dd, J = 16 e 9, 1H cada: CH2 em 14); 2,29 (s, 3H: COCH3); 3,40 (s, 3H: OCH3); 3,83 (d, J= 7, 1H: H em 3); 4,15 e 4,30 (2d, J= 8,5, 1H cada: CH2 em 20); 4,43 (dd, J = 11 e 7, 1H: H em 7); 4,91 (s, 1H: H em 10); 4,96 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,01 (t largo, J= 9, 1H: H em 13); 5,62 (d, J= 7, 1H: Hem 2); 7,46 (t, J = 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,60 (t, J = 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,09 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). O 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β, 10p-di-hidroxi-9-oxo-7p, 13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno (ou 1 0-desacetil-7,13-bistrietilsililbacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 14 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β,10β,13a-tetra-hidroxi-9-oxo-11-taxeno (10-desacetilbacatina III) em 50 cm3 de piridina anidra, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se 10,8 cm3 de cloreto de trietilsililo. Após 17 horas a uma temperatura próxima de 20°C, leva-se a mistura reaccional a uma temperatura próxima de 115°C, depois adicionam-se 10,8 cm3 de cloreto de trietilsililo. Após 3 horas e 15 minutos a uma temperatura próxima de 115°C, leva-se novamente a mistura reaccional a uma temperatura próxima de 20°C, dilui-se com 30 cm3 de acetato de etilo e 100 cm3 de água destilada. Após decantação, extracta-se a fase aquosa com 2 vezes 50 cm3 de acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se sobre frita de vidro, e depois concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 63,1 g de um óleo castanho que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 800 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 7 cm de diâmetro

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 0-100 a 5-95 em volumes) recolhendo fracções de 60 cm3. Reúnem-se as fracções que contêm apenas o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 9,77 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β, 10p-di-hidroxi-9-oxo-7p, 13a-bistrietilsililoxi-11 -taxeno sob a forma de um merengue creme cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,55 e 0,68 (2 mts, 6H cada: CH2 de etilo); 0,94 e 1,03 (2 t, J= 7,5, 9H cada: CH3 de etilo); 1,08 (s, 3H: CH3); 1,17 (s, 3H: CH3); 1,58 (s, 1H: OH em 1); 1,73 (s, 3H: CH3); 1,91 e 2,57 (2 mts, 1 H cada: CH2 em 6); 2,04 (s, 3H: CH3); 2,12 e 2,23 (2 dd, J= 16 e 9, 1H cada: CH2 em 14); 2,30 (s, 3H: COCH3); 3,88 (d, J= 7, 1H: H em 3); 4,16 e 4,32 (2d, J= 8,5, 1H cada: CH2 em 20); 4,27 (d, J= 1, 1H: OH em 10); 4,40 (dd, J= 11 e 7, 1H: H em 7); 4,95 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 4,95 (mt, 1 Η: H em 13); 5,16 (d, J= 1, 1H: H em 10); 5,60 (d, J= 7, 1H: H em 2); 7,46 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,60 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,09 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). EXEMPLO 2

Dissolvem-se 340 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo em 8 cm3 de uma solução etanólica de ácido clorídrico 0,1N a 1% de água. A solução assim obtida é agitada durante 13 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois durante 80 horas a 4°C e adicionam-se-lhe 20 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é separada por decantação e lavada, sucessivamente, 3 vezes com 5 cm3 de um solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se 300 mg de um merengue branco que se purifica por cromatografia sobre gel de sílica depositado sobre placas [(gel de 1 mm de espessura, placas de 20 x 20 cm, eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volumes)] por fracções de 80 mg (4 placas). Após localização com raios U.V. da zona correspondente ao produto procurado adsorvido, essa zona é 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 27

raspada e a sílica recolhida é lavada sobre frita de vidro com 10 vezes 5 cm3 de acetato de etilo. Os filtrados são reunidos e concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtém-se um merengue branco que se purifica novamente de acordo com a mesma técnica [(3 placas: 20 x 20 x 1 mm; eluente: diclorometano-acetato de etilo (90-10 em volumes)]. Obtêm-se assim 205 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 10p-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - poder rotatório: [a£ = '33 (c= 0,5; metanol). - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,23 (s, 3H: -CH3); 1,25 (s, 3H: -CH3); 1,39 [s, 9H: -C(CH3)3]; 1,70 (s, 1H: -OH em 1); 1,75 (s, 3H: -CH3); 1,82 e 2,72 (2 mts, 1H cada: -CH2 em 6); 1,91 (s, 3H: -CH3); 2,31 (AB limite, 2H: -CH2 em 14); 2,39 (s, 3H: -COCH3); 3,33 e 3,48 (2s, 3H cada: -OCH3); 3,48 (mt, 1H: OH 2'); 3,85 (d, J = 7, 1 Η: -H em 3); 3,88 (dd, J = 11 e 7, 1 Η: -H em 7); 4,20 e 4,33 (2d, J= 8,5, 1H cada; -CH2 em 20); 4,65 (mt, 1H; -H em 2'); 4,83 (s, 1H: -H em 10); 5,00 (d largo, J= 10, 1H: -H em 5); 5,30 (d largo, J = 10, 1 Η: -H em 3'); 5,47 (d, J= 10, 1H: -C0NH-); 5,66 (d, J= 7, 1 Η: -H em 2); 6,24 (t largo, J= 9, 1H: -H em 13); de 7,30 a 7,50 (mt, 5H: -C6H5 em 3'); 7,52 [t, J= 7,5, 2H: -OCOC6H5(-H em 3 e H em 5)]; 7,63 [t, J= 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H em 4)]; 8,12 [(d, J= 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H em 2 e -H em 6)]. O (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3- oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7β,1 Op-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 1 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 10p-bis(metiltiometoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo em 100 cm3 de etanol anidro, mantido sob atmosfera de árgon e sob agitação, o adicionam-se a uma temperatura próxima de 20°C, 100 cm de uma suspensão etanólica de níquel activado segundo Raney (obtido a partir de 80 cm3 da 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 28

suspensão aquosa comercial a cerca de 50%, por lavagens sucessivas até obtenção de pH próximo de 7, com 15 vezes 100 cm3 de água destilada e 5 vezes 100 cm3 de etanol). Mantém-se o meio reaccional sob agitação durante 24 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois filtra-se sobre frita de vidro. Lava-se a frita de vidro 4 vezes com 80 cm3 de etanol, reúnem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se 710 mg de um merengue amarelo que se purifica por cromatografia sobre 60 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-acetato de etilo (90-10 em volumes)] q recolhendo fracções de 6 cm . Reúnem-se as fracções que apenas contêm o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 350 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco. O (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3- oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,10p-bis(metiltiometoxi)-9-oxo-11-taxen-13a-ilo pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 3,1 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-ip,7p,10p-tri-hidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo em 102 cm3 de dimetilsulfóxido, mantida sob atmosfera de árgon e sob agitação, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 2,3 cm3 de ácido acético e 7,55 cm3 de anidrido acético. Mantém-se a mistura reaccional sob agitação durante 7 dias a uma temperatura próxima de 20°C e depois verte-se sobre uma mistura de 500 cm3 de água destilada e de 250 cm3 de diclorometano. Adicionam-se em seguida, sob boa agitação, 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio até um pH próximo de 7. Após 10 minutos de agitação, separa-se a fase orgânica por decantação e extracta-se novamente a fase aquosa 2 vezes com 250 cm3 de diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com 250 cm3 de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 29

Obtêm-se 5,2 g de um óleo amarelo pálido que se purifica por cromatografia sobre 200 g de sílica (0,063-0,4 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volumes)] recolhendo fracções de 50 cm3. Reúnem-se as fracções que contêm apenas o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 1,25 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-7p,10p-bis(metiltiometoxi)-9-oxo-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco. O (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3- oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-ip,7p,10p-tri-hidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo pode ser preparado da maneira seguinte:

Aquece-se, sob agitação e sob atmosfera de árgon, até uma temperatura próxima de 60°C, uma solução de 5,1 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-9-oxo-7p, 10p-bis(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11 -taxen-13a-ilo numa mistura de 100 cm3 de metanol e de 100 cm3 de ácido acético, e depois adicionam-se 10 g de zinco em pó. Agita-se em seguida a mistura reaccional durante 15 minutos a 60°C e depois arrefece-se a uma temperatura próxima de 20°C e filtra-se sobre frita de vidro guarnecida de celite. Lava-se a frita de vidro 2 vezes com 15 cm3 de metanol. Concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Adicionam-se ao resíduo 50 cm3 de acetato de etilo e 25 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se a fase orgânica por decantação e lava-se, sucessivamente, com 25 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 25 cm3 de água destilada e depois seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se sobre frita de vidro e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 3,1 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-ip,7p,10p-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco. V 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 30

Ο (2R,4S,5R}-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3- oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-9-οχο-7β,1 Op-bis(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11-taxen-13a-ilo pode ser preparado nas condições descritas na patente WO 94/07878. EXEMPLO 3 A uma suspensão contendo 135 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10p-etoxi-1 β,13a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxeno, 120 mg de ácido (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxílico e 50 mg de peneiro molecular de 4Á em pó, em 1 cm3 de tolueno anidro, adicionam-se sucessivamente, a uma temperatura próxima de 20°C, 76 mg de diciclo-hexilcarbodiimida, depois 8,5 mg de N,N'-4-dimetilaminopiridina. Agita-se a suspensão obtida a uma temperatura próxima de 20°C, sob atmosfera de árgon, durante 1 hora, e depois purifica-se por deposição directa sobre uma coluna de cromatografia à pressão atmosférica sobre 30 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 2-98 a 10-90 em volumes) recolhendo fracçÕes de 10 cm3. As fracções que apenas contêm o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 320,6 mg de um sólido branco que é purificado por cromatografia preparativa em camada fina: 10 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espessura de 0,5 mm, deposição em solução em diclorometano, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (3-97 em volumes). Após eluição das zonas correspondentes aos produtos principais com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volumes), filtração sobre algodão, e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 47,7 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10p-etoxi-1 β,1 3a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxeno sob a forma de um sólido creme e 37 g de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 Οβ-etoxM p-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 31

- espectro de R.M.N. 1Η (600 ΜΗζ; CDCI3; a uma temperatura de 333°K; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,09 (s, 9H: C(CH3)3); 1,19 (s, 3H: CH3); 1,21 (s, 3H: CH3); 1,27 (t, J= 7, 3H: CH3 de etilo); 1,43 (s, 1H: OH em 1); 1,62 (s, 3H: CH3); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,77 e 2,63 (2 mts, 1H cada: CH2 em 6); 1,86 (s, 3H: COCH3); 2,13 e 2,22 (2dd, J = 16 e 9, 1H cada: CH2 em 14); 3,27 (s, 3H: 0CH3); 3,45 e 3,68 (2mts, 1H cada: CH2 de etilo); 3,76 (d, J = 7, 1 Η: H 3); 3,81 (s, 3H: ArOCH3); 3,85 (dd, J= 11 e 7, 1H: H em 7); 4,13 e 4,23 (2d, J= 8,5, 1H cada: CH2 em 20); 4,58 (d, J= 4,5, 1H: H em 2'); 4,83 (s, 1H: H em 10); 4,90 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,46 (d, J= 4,5, 1H: H em 3'); 5,60 (d, J= 7 Hz, 1H: H 2); 6,13 (t largo, J= 9 Hz, 1H: H 13); 6,38 (s, 1 Η: H 5'); 6,92 (d, J= 8,5, 2H: H aromáticos em orto do 0CH3); de 7,30 a 7,50 (mt, 9H: H aromáticos em 3' - H aromáticos em meta do 0CH3 e OCOC6H5, H em meta); 7,59 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,03 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto).

Mantém-se em agitação uma solução de 48 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 Οβ-etoxi-l p-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11 -taxen-1 3a-ilo em 0,5 cm3 de acetato de etilo e 0,004 cm3 de ácido clorídrico concentrado a 37%, a uma temperatura próxima de 20°C, durante 1,5 horas sob atmosfera de árgon. Purifica-se então a mistura reaccional por cromatografia preparativa em camada fina: deposição da mistura reaccional em bruto sobre 5 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espessura de 0,5 mm, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (4-96 em volumes). Após eluição da zona correspondente ao produto principal com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volumes), filtração sobre algodão, e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 28,5 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4oc-acetoxi-2oc-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10p-etoxi-1 p-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue cor de marfim cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,22 (s, 3H: CH3); 1,25 (s, 3H: CH3); 1,32 (t, J= 7, 3H: CH3 do etilo); 1,38 (s, 9H: C(CH3)3); 1,64 (s, 1H: OH em 1);

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 32 1,73 (s, 3Η: CH3); 1,80 e 2,70 (2mts, 1Η cada: CH2 em 6); 1,88 (s, 3H: CH3); 2,30 (mt, 2H: CH2 em 14); 2,38 (s, 3H: COCH3); 3,31 (s, 3H: OCH3); 3,44 (mf, 1H: OH em 2'); 3,50 e 3,70 (2mts, 1H cada: 0CH2 do etilo); 3,84 (d, J= 7,5, 1H: H em 3); 3,87 (dd, J= 11 e 6,5, 1H: H em 7); 4,18 e 4,32 (2d, J= 8,5, 1H cada; CH2 em 20); 4,64 (mt, 1H; H em 2'); 4,90 (s, 1H: H em 10); 4,98 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,28 (d largo, J= 10, 1H: H em 3'); 5,42 (d, J= 10, 1H: CONH); 5,64 (d, J= 7,5, 1H: H em 2); 6,22 (t largo, J= 9, 1H: H em 13); de 7,25 a 7,45 (mt, 5H: H aromáticos em 3'); 7,50 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,62 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,12 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). O 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10p-etoxi-1 β, 13a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxeno (ou 10p-etoxi-7p-metoxi-10-desacetoxibacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 235 mg de 4a-acetoxi-2oc-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1β,7β,1 3a-tri-hidroxi-10p-etoxi-9-oxo-11-taxeno em 2,5 cm3 de iodometano e 1 cm3 de dimetilformamida, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se, em porções, 43 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Após 30 minutos a uma temperatura próxima de 0°C, dilui-se a mistura reaccional com 40 cm3 de acetato de etilo, 6 cm3 de água destilada e 8 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Após decantação, lava-se a fase orgânica com três vezes 8 cm3 de o água destilada, depois com 8 cm de uma solução aquosa saturada de NaCI, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se sobre frita de vidro, e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 268 mg de um sólido amarelo que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 30 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 0-100 a 15-85 em volumes) recolhendo fracções de 10 cm3. Reúnem-se as fracções que contêm apenas o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 380 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10p-etoxi-1 β,13a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxeno sob a forma de um pó branco cujas características são as seguintes:

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 33 - espectro de R.M.N. 1Η (300 ΜΗζ; CDCI3 com algumas gotas de CD3OD d4; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,99 (s, 3H: CH3); 1,09 (s, 3H: CH3); 1,22 (t, J= 7, 3H: CH3 do etilo); 1,62 (s, 3H: CH3); 1,68 e 2,66 (2 mts, 1H cada: CH2 6); 2,03 (s, 3H: CH3); 2,13 e 2,22 (2 dd, J= 16 e 9, 1H cada: CH2 em 14); 2,23 (s, 3H: COCH3); 3,23 (s, 3H: OCH3); de 3,40 a 3,65 (mt, 2H: CH2 do etilo); 3,84 (d, J= 7,5, 1H: H em 3); 3,88 (dd, J= 10 e 6,5, 1H: H em 7); 4,10 e 4,23 (2d, J= 8,5, 1H cada; CH2 em 20); 4,75 (t largo, J= 9, 1H: H em 13); 4,90 (s, 1H: H em 10); 4,97 (d largo, J= 10, 1 Η: H em 5); 5,51 (d, J= 7,5, 1H: H em 2); 7,42 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,53 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,03 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). 0 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β,13a-tri-hidroxi-10p-etoxi-9-oxo-11-taxeno (ou ΙΟβ-etoxi-IO-desacetoxibacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 591 mg de 4α-3θβΐοχϊ-2α-5βηζοϋοχϊ-5β,20-βροχϊ-1 β-hidroxi-l 0β-βΐοχί-9-οχο-7β, 13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno em 6 cm3 de diclorometano, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se 9 cm3 de complexo de fluoreto de hidrogénio-trietilamina (3HF.Et3N). Após 21 horas a uma temperatura próxima de 20°C, dilui-se a mistura reaccional com 40 cm3 de diclorometano e verte-se sobre uma suspensão de 40 cm3 de uma solução aquosa sobressaturada de hidrogenocarbonato de sódio mantida a uma temperatura próxima de 0°C. Após diluição com 10 cm3 de água destilada e decantação, extracta-se novamente a fase aquosa com duas vezes 20 cm3 de éter dietílico. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com 20 cm3 de água destilada, 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se sobre 'sulfato de magnésio, e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 370 mg de um merengue amarelo pálido que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 35 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro e eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2-98 em volumes) recolhendo fracções de 15 cm3. Reúnem-se as fracções que 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 34

contêm apenas ο produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 236,2 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β,13a-tri-hidroxi-10p-etoxi-9-oxo-11-taxeno sob a forma de um sólido branco cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,08 (s, 3H: CH3); 1,19 (s, 3H: CH3); 1,29 (t, J= 7,5, 3H: CH3 de etilo); 1,38 (d, J= 9, 1H: OH em 7); 1,59 (s, 1H: OH: em 1); 1,69 (s, 3H: CH3); 1,82 e 2,62 (2mts, 1H cada: CH2 em 6); 2,02 (d, J= 5, 1H: OH em 13); 2,08 (s, 3H: CH3); 2,30 (s, 3H: C0CH3); 2,32 (d, J= 9, 2H: CH2 em 14); 3,56 e 3,67 (2 mts, 1H cada: OCH2 etilo); 3,98 (d, J= 7, 1H: H em 3); 4,18 e 4,33 (2 d, J= 8,5 Hz, 1H cada: CH2 20); 4,30 (mt, 1 Η: H 7); 4,90 (mt, 1H: H em 13); 4,99 (dd, J= 10 e 1,5, 1H: H em 5); 5,05 (s, 1H: H em 10); 5,66 (d, J= 7, 1H: H em 2); 7,49 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,63 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5( H em para); 8,12 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). 0 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-1 β-hidroxi-l 0β-βΐοχϊ-9-οχο- 7β, 13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno (ou 10β-etoxi-l 0-desacetoxi-7,13- bistrietilsililbacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 1 g de 4α-3θβΐοχϊ-2α^βηζοϊΙοχί-5β,20-βροχΐ-1β,10β-di-hidroxi-9-oxo^,13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno em 3 cm3 de iodometano e 4 cm3 de dimetilformamida, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se, em porções, 93 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Mantém-se a solução sob agitação durante 17 horas a uma temperatura próxima de 20°C, e depois adicionam-se, em porções, 93 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Após 50 minutos a uma temperatura próxima de 20°C, dilui-se a mistura reaccional com 100 cm3 de acetato de etilo, 10 cm3 de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Lava-se a fase orgânica decantada com seis vezes 10 cm3 de água destilada, depois 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se sobre frita de vidro, e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 1,2 g de um merengue

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 35 amarelo que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 150 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro eluindo com uma mistura de acetato de etilo-diclorometano (2-98 e depois 5-95 em volumes) recolhendo fracções de 1 5 cm3. Reúnem-se as fracções que contêm apenas o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 379,2 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,10p-di-hidroxi-9-oxo-7p,13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno sob a forma de um merengue amarelo pálido e 430 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-l 0p-etoxi-9-oxo-7p, 13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,57 e 0,70 (2 mts, 6H cada: CH2 do etilo); 0,97 e 1,03 (2 t, J= 7,5, 9H cada: CH3 do etilo); 1,13 (s, 3H: CH3); 1,20 (s, 3H: CH3); 1,29 (t, J= 7,5, 3H: CH3 do etoxi em 10); 1,58 (s, 1H: OH em 1); 1,66 (s, 3H: CH3); 1,89 e 2,58 (2 mts, 1H cada: CH2 em 6); 2,03 (s, 3H: CH3); 2,13 e 2,23 (2 dd, J= 16 e 9, 1H cada: CH2 em 14); 2,30 (s, 3H: C0CH3); 3,53 (mt, 2H: CH2 do etoxi em 10); 3,84 (d, J= 7, 1H: H em 3); 4,15 e 4,30 (2d, J= 8,5, 1H cada: CH2 em 20); 4,43 (dd, J= 11 e 6,5, 1H: H em 7); de 4,90 a 5,00 (mt, 1 2H: H em 13 e H em 5); 5,01 (s, 1H: H em 10); 5,61 (d, J= 7, 1H: H em 2); 7,48 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,61 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,10 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). EXEMPLO 4 A uma suspensão contendo 11 5 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10p-(1-propil)oxi-ip,13a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxeno, 100 mg de ácido (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxílico em 1 cm3 de tolueno anidro, adicionam-se sucessivamente, a uma temperatura próxima de 20°C, 65 mg de diciclo-hexilcarbodiimida, depois 7 mg de N,N'-4-dimetilaminopiridina. Agita-se a suspensão obtida a uma temperatura próxima de 20°C, sob atmosfera de árgon, durante 1 hora e depois purifica-se por deposição directa sobre uma coluna de cromatografia à pressão atmosférica sobre 30 g de sílica (0,063-0,2 mm) 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 36

contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 2-98 a 10-90 em volumes) recolhendo fracções de 10 cm . As fracções que apenas contêm o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 276,2 mg de um sólido branco que é purificado por cromatografia preparativa em camada fina: 10 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espessura de 0,5 mm, deposição em solução em diclorometano, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (3-97 em volumes). Após eluição das zonas correspondentes aos produtos principais com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volumes), filtração sobre algodão, e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 84,8 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10β-(1 -propil)oxi-1 p-hidroxi^-metoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. ’H (300 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,97 (t, J= 7, 3H: CH3 do propilo); 1,07 (s, 9H: C(CH3)3); 1,19 (s, 6H: CH3); de 1,50 a 1,80 (mt, 3H: OH em 1 e CH2 central do propilo); 1,60 (s, 3H: CH3); 1,70 (s, 3H: CH3); 1,78 e 2,63 (2 mts, 1H cada: CH2 em 6); 1,82 (mf, 3H: COCH3); 2,07 e 2,19 (2dd, J= 16 e 9, 1H cada: CH2 em 14); 3,26 (s, 3H: OCH3); 3,30 e 3,58 (2mts, 1H cada: OCH2 do propilo); 3,73 (d, J= 7,5, 1H: H em 3); 3,81 (s, 3H: ArOCH3); 3,81 (mt, 1H: H em 7); 4,09 e 4,23 (2d, J = 8,5, 1H cada: CH2 em 20); 4,57 (d, J = 4,5, 1 Η: H em 2'); 4,79 (s, 1H: H em 10); 4,90 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,40 (mf, 1H: H em 3'); 5,58 (d, J= 7,5 Hz, 1H: H 2); 6,13 (t largo, J= 9, 1H: H 13); 6,40 (mf desdobrado, 1H: H em 5'); 6,92 (d, J= 8,5, 2H: H aromáticos em orto do 0CH3); de 7,30 a 7,60 (mt, 9H: H aromáticos em 3' - H aromáticos em meta do OCH3 e OCOC6H5, H em meta); 7,63 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,03 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). O (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4oc-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10β-(1 -propil)oxi-1 β-ΝόΓθΧΪ-7β-πηβΙοχΐ-9-oxo-11-taxen-13a-ilo pode ser preparado da maneira seguinte: 37 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ

Mantém-se em agitação uma solução de 84 mg de (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10β-(1 -propil)oxi-1 β-hidroxi-7β-metoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo em 0,84 cm3 de acetato de etilo e 0,0071 cm3 de ácido clorídrico concentrado a 37%, a uma temperatura próxima de 20°C, durante 1 hora sob atmosfera de árgon. Purifica-se então a mistura reaccional por cromatografia preparativa em camada fina: deposição da mistura reaccional em bruto sobre 6 placas preparativas Merck, Kieselgel 60F254, espessura de 0,5 mm, eluindo com uma mistura de metanol-acetonitrilo-diclorometano (3-7-90 em volumes). Após eluição da zona correspondente ao produto principal com uma mistura de metanol-diclorometano (15-85 em volumes), filtração sobre algodão, e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 27 mg de (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-10β-( 1 -propil)oxi-1 β-Ι"^Γθχΐ-7β-ηΓ)βΐοχϊ-9-oxo-11-taxen-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,99 (t, J= 7, 3H: CH3 do propilo); 1,22 (s, 3H: CH3); 1,25 (s, 3H: CH3); 1,38 (s, 9H: C(CH3)3); 1,64 (s, 1H: OH em 1); 1,69 (mt, 2H: CH2 central do propilo); 1,73 (s, 3H: CH3); 1,80 e 2,70 (2mts, I H cada: CH2 em 6); 1,88 (s, 3H: CH3); 2,30 (mt, 2H: CH2 em 14); 2,38 (s, 3H: C0CH3); 3,31 (s, 3H: 0CH3); 3,36 e 3,64 (2 mts, 1H cada: 0CH2 do propilo); 3,44 (mf, 1H: OH em 2'); 3,84 (d, J= 7,5, 1H: H em 3); 3,87 (dd, J = II e 6,5, 1 Η: H em 7); 4,18 e 4,30 (2d, J= 8,5, 1H cada; CH2 em 20); 4,64 (mt, 1 Η; H em 2'); 4,89 (s, 1H: H em 10); 4,98 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,28 (d largo, J= 10, 1H: H em 3'); 5,42 (d, J= 10, 1H: CONH); 5,64 (d, J = 7.5, 1H: H em 2); 6,22 (t largo, J= 9, 1H: H em 13); de 7,25 a 7,45 (mt, 5H: H aromáticos em 3'); 7,50 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,61 (t, J = 7.5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,12 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto).

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ Ο 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 Οβ-(1 -propiDoxi-1 β,13a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxeno (ou 10β-(1-ρΓορϊΙ)οχϊ-7β- metoxi-10-desacetoxibacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 165 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1p,7p,13a-tri-hidroxi-10p-(1-propil)oxi-9-oxo-11-taxeno em 1,7 cm3 de iodometano e 1 cm3 de dimetilformamida, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se, em porções, 30 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Após 30 minutos a uma temperatura próxima de 0°C, dilui-se a mistura reaccional com 40 cm3 de acetato de etilo, 5 cm3 de água destilada e 7 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Após decantação, lava-se a fase orgânica com três vezes 7 cm3 de água destilada, depois com 7 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se sobre frita de vidro, e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 224 mg de um sólido amarelo que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 20 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro (gradiente de eluição: acetato de etilo-diclorometano de 0-100 a 15-85 em volumes) recolhendo fracções de 10 cm3. Reúnem-se as fracções que contêm apenas o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 117,5 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10β-(1 -propil)oxi-1 β, 13a-di-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxeno sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (300 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,98 (t, J= 7, 3H: CH3 do propilo); 1,05 (s, 3H: CH3); 1,19 (s, 3H: CH3); de 1,60 a 1,80 (mt, 2H cada: CH2 central do propilo); de 1,65 a 1,85 e 2,66 (2 mts, 1H cada: CH2 em 6); 1,72 (s, 3H: CH3); 2,10 (s, 3H: CH3); de 2,05 a 2,35 (mt, 2H: CH2 em 14); 2,28 (s, 3H: COCH3); 3,32 (s, 3H: OCH3); 3,45 e 3,65 (2 mts, 1H cada: 0CH2 do propilo); 3,92 (d, J= 7,5, 1 Η: H 3); 3,93 (dd, J= 11 e 6, 1H: H em 7); 4,16 e 4,32 (2d, J = 8,5, 1H cada; CH2 em 20); 4,90 (mt, 1H: H em 13); 4,94 (s, 1H: H em 10); 5,03 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,60 (d, J= 7,5, 1H: H em 2); 7,48 (t, J =

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 39 7,5, 2Η: OCOC6H5, Η em meta); 7,62 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,11 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). 0 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β,13a-tri-hidroxi-10β-(1 -propil)oxi-9-oxo-11-taxeno (ou 10β-d -propil)oxi-10-desacetoxibacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 585 mg de 4oc-acetoxi-2a-benzoi!oxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-l 0β-(1 -propil)oxi-9-oxo-7p, 13oc-bistrietilsililoxi-11 -taxeno em 6 cm3 de diclorometano, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se 8,75 cm3 de complexo de fluoreto de hidrogénio-trietilamina (3HF.Et3N). Após 24 horas a uma temperatura próxima de 20°C, dilui-se a mistura reaccional com 30 cm3 de diclorometano e verte-se sobre uma suspensão de 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio mantida a uma temperatura próxima de 0°C. Após diluição com o 10 cm de água destilada e decantação, extracta-se novamente a fase aquosa q com duas vezes 20 cm de éter dietílico. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se com 20 cm3 de água destilada, 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se sobre sulfato de magnésio, e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 500 mg de um merengue amarelo pálido que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 40 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro e eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (2-98 em volumes) recolhendo fracções de 15 cm3. Reúnem-se as fracções que contêm, apenas o produto procurado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 373,8 g de 4α-8θβΐοχϊ-2α-5βηζοϋοχϊ-5β,20-βροχί-1 β,7β,1 3α-ΐπ-Ι^Γθχϊ-10β-(1 -propil)oxi-9-oxo-11-taxeno sob a forma de um sólido branco cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (300 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,95 (t, J= 7, 3H: CH3 do propilo); 1,06 (s, 3H: CH3); 1,22 (s, 3H: CH3); 1,45 (d, J= 7,5, 1H: OH em 7); de 1,60 a 1,80 (mt, 2H: CH2 central do propilo); 1,67 (s, 3H: CH3); 1,83 e 2,62 (2mts,

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 40 1Η cada: CH2 em 6); 2,05 (s, 3H: CH3); 2,05 (mt, 1H: OH em 13); 2,27 (AB limite, 2H: CH2 em 14); 2,28 (s, 3H: COCH3); 3,40 e 3,57 (2 mts, 1H cada: OCH2 propilo); 3,97 (d, J= 7, 1H: H em 3); 4,15 e 4,30 (2 d, J= 8,5, 1H cada: CH2 em 20); 4,28 (mt, 1H: H em 7); 4,90 (mt, 1H: H em 13); 4,98 (d largo, J= 10, 1H: H em 5); 5,03 (s, 1H: H em 10); 5,65 (d, J= 7,5, 1H: H em 2); 7,50 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,60 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,00 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto). O 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-l 0β-(1-propil)oxi-9-οχο-7β, 13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno (ou 10β-(1-ρΓορΐΙ)οχϊ-10^β53θβΐοχι-7,13-bistrietilsililbacatina III) pode ser preparado da maneira seguinte: A uma solução de 1 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-1 β, 10β-di-hidroxi-9-oxo^,13a-bistrietilsililoxi-11-taxeno em 3 cm3 de iodometano e 4 cm3 de dimetilformamida, mantida sob atmosfera de árgon, a uma temperatura próxima de 20°C, adicionam-se, em porções, 93 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Mantém-se a solução sob agitação durante 1 9 horas a uma temperatura próxima de 20°C, e depois adicionam-se, em porções, 93 mg de hidreto de sódio a 50% em peso em óleo de vaselina. Após 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C, dilui-se a mistura reaccional com 100 cm3 de acetato de etilo, 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Lava-se a fase orgânica decantada com seis vezes 10 cm3 de água destilada, depois com 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se sobre frita de vidro, e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 1,32 g de um merengue amarelo pálido que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 150g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro eluindo com uma mistura de acetato de etilo-diclorometano (2-98 e depois 5-95 em volumes) recolhendo fracções de 1 5 cm . Reúnem-se as fracções que contêm apenas os produtos procurados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a 40°C durante 2 horas. Obtêm-se assim 376,3 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-1 β, 10β^ί-Ι~^Γθχΐ-9-οχο-7β,13a-bistrietil-sililoxi-1 1-taxeno sob a forma de um merengue amarelo pálido e 395,3 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-1 β-hidroxi-l 0β-( 1 -ρΓθρίΙ)οχϊ-9-οχο-7β, 1 3α- 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 41

bistrietilsililoxi-11 -taxeno sob a forma de um merengue amarelo pálido cujas características são as seguintes: - espectro de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCI3; deslocamentos químicos δ em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,57 e 0,70 (2 mts, 6H cada: CH2 de etilo); 0,94 e 1,03 (2 t, J= 7,5, 9H cada: CH3 de etilo); 0,94 (t, J= 7,5, 3H: CH3 do propilo); 1,14 (s, 3H: CH3); 1,21 (s, 3H: CH3); 1,67 (s, 3H: CH3); 1,69 (mt, 2H: CH2 central do propilo) 1,88 e 2,48 (2 mts, 1H cada: CH2 em 6); 2,03 (s, 3H: CH3); 2,13 e 2,23 (2 dd, J = 16 e 9, 1H cada: CH2 em 14); 2,30 (s, 3H: C0CH3); 3,40 (mt, 2H: 0CH2 do propilo); 3,84 (d, J= 7,5, 1H: H em 3); 4,1 6 e 4,30 (2d, J = 8,5, 1 H cada: CH2 em 20); 4,44 (dd, J = 11 e 6,5, 1 Η: H em 7); 4,96 (d largo, J= 10 Hz, 1H: H 5); 4,97 (s, 1H: H 10); 4,99 (t largo, J = 9 Hz, 1H: H em 13); 5,62 (d, J= 7,5, 1H: H em 2); 7,48 (t, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em meta); 7,60 (t, J= 7,5, 1H: OCOC6H5, H em para); 8,10 (d, J= 7,5, 2H: OCOC6H5, H em orto).

Os novos produtos de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II) manifestam uma actividade inibidora significativa da proliferação celular anormal e possuem propriedades terapêuticas que permitem o tratamento de doentes possuindo condições patológicas associadas a uma proliferação celular anormal. As condições patológicas incluem a proliferação celular anormal de células malignas ou não malignas de diversos tecidos e/ou órgãos, compreendendo, de modo não limitativo, os tecidos musculares, ósseos ou conjuntivos, a pele, o cérebro, os pulmões, os órgãos sexuais, os sistemas linfáticos ou renais, as células mamárias ou sanguíneas, o fígado, o aparelho digestivo, o pâncreas e as glândulas tiróides ou adrenais. Estas condições patológicas podem igualmente incluir a psoríase, os tumores sólidos, os cancros do ovário, da mama, do cérebro, da próstata, do cólon, do estômago, do rim ou dos testículos, o sarcoma de Kaposi, o colangiocarcinoma, o coriocarcinoma, o neuroblastoma, o tumor de Wilms, a doença de Hodgkin, os melanomas, os mielomas múltiplos, as leucemias linfócitárias crónicas, os linfomas granulocitários agudos ou crónicos. Os novos produtos de acordo com a invenção são particularmente úteis para o tratamento do cancro do ovário. Os produtos de acordo com a invenção podem ser utilizados para prevenir ou

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ retardar ο aparecimento ou ο reaparecimento das condições patológicas ou para tratar estas condições patológicas.

Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados a um doente de acordo com diferentes formas adaptadas à via de administração escolhida que, de preferência, é a via parentérica. A administração por via parentérica compreende as administrações intravenosa, intraperitoneal, intramuscular ou subcutânea. É mais particularmente preferida a administração intraperitoneal ou intravenosa. A presente invenção compreende igualmente as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um produto de fórmula geral (I), numa quantidade suficiente, adaptada ao emprego em terapêutica humana ou veterinária. As composições podem ser preparadas de acordo com os métodos habituais utilizando um ou mais adjuvantes, suportes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os suportes convenientes incluem diluentes, os meios aquosos estéreis e diversos solventes não tóxicos. De preferência as composições apresentam-se sob a forma de soluções ou de suspensões aquosas, de soluções injectáveis que podem conter agentes emulsionantes, corantes, conservantes ou estabilizantes. No entanto, as composições podem também apresentar-se sob a forma de comprimidos, de pílulas, de pós ou de grânulos administráveis por via oral. A escolha dos adjuvantes ou excipientes pode ser determinada pela solubilidade e pelas propriedades químicas do produto, pelo modo de administração particular e pelas boas práticas farmacêuticas.

Para a administração parentérica, utilizam-se soluções ou suspensões estéreis aquosas ou não aquosas. Para a preparação de soluções ou de suspensões não aquosas podem ser utilizados os óleos vegetais naturais tais como o óleo de azeitona, o óleo de sésamo, o óleo de parafina ou os ésteres orgânicos injectáveis tais como o oleato de etilo. As soluções estéreis aquosas podem ser constituídas por uma solução de um sal farmaceuticamente aceitável em solução em água. As soluções aquosas convêm para administração intravenosa na medida em que o pH é convenientemente ajustado e em que a 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 43

isotonicidade é conseguida, por exemplo, através de uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou de glucose. A esterilização pode ser conseguida por aquecimento ou por qualquer outro meio que não altere a composição.

Note-se que todos os produtos que entram nas composições de acordo com a invenção devem ser puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

As composições podem conter pelo menos 0,01 % de produto terapeuticamente activo. A quantidade de produto activo numa composição é tal que possa ser prescrita uma posologia conveniente. De preferência, as composições são preparadas de tal modo que uma dose unitária contenha aproximadamente de 0,01 a 1000 mg de produto activo para a administração por via parentérica. O tratamento terapêutico pode ser efectuado simultaneamente com outros tratamentos terapêuticos que incluam medicamentos antineoplásicos, anticorpos monoclonais, terapias imunológicas ou radioterapias ou modificadores de respostas biológicas. Os modificadores de respostas incluem, de modo não limitativo, linfóquinas e citóquinas tais como as interleucinas, os interferões (α, β ou δ) e o TNF. Outros agentes quimioterapêuticos úteis no tratamento de desordens devidas à proliferação anormal das células incluem, de modo não limitativo, os agentes alquilantes tais como as mustardas de azoto como a mecloretamina, a ciclofosfamida, o melfalan e o clorambucilo, sulfonatos de alquilo como o busulfan, as nitrosoureias como a carmustina, a lomustina, a semustina e a estreptozocina, os triazenos como a dacarbazina, os antimetabolitos como os análogos do ácido fólico tais como o metotrexato, os análogos de pirimidina como o fluorouracilo e a citarabina, os análogos de purinas como a mercaptopurina e a tioguanina, os produtos naturais tais como os alcaloides de vinca como a vinblastina, a vincristina e a vendesina, as epipodofilotoxinas como o etopósido e o tenipósido, os antibióticos como a dactinomicina, a daurorubicina, a doxorubicina, a bleomicina, a plicamicina e a mitomicina, as enzimas como a L-asparaginase, agentes diversos como os complexos de coordenação da platina tais como a cisplatina, as ureias substituídas tais como a hidroxiureia, os derivados de metil-hidrazina como a procarbazina, os supressores adrenocoticóides como o mitotano e a

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 44 aminoglutetimida, as hormonas e os antagonistas como os adrenocorticosteróides como a prednisona, as progestinas como o caproato de hidroxiprogesterona, o acetato de metoxiprogesterona e o acetato de megestrol, os estrogénios como o dietilestilbestrol e o etinilestradiol, os antiestrogénios como o tamoxifeno, os androgénios como o propionato de testosterona e a fluoximesterona.

As doses utilizadas para a aplicação dos métodos de acordo com a invenção são aquelas que permitem um tratamento profilático ou um máximo de resposta terapêutica. As doses variam de acordo com a forma de administração, o produto particular seleccionado e as características próprias do sujeito a tratar. Em geral, as doses são aquelas que são terapeuticamente eficazes para o tratamento das desordens devidas a uma proliferação celular anormal. Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados tão frequentemente quanto necessário para obter o efeito terapêutico desejado. Certos doentes podem responder rapidamente a doses relativamente fortes ou fracas e depois necessitarem de doses de manutenção baixas ou nulas. Geralmente, serão utilizadas doses fracas no início do tratamento e, se necessário, serão administradas doses cada vez mais fortes até à obtenção de um efeito óptimo. Para outros doentes pode ser necessário administrar doses de manutenção 1 a 8 vezes por dia, de preferência 1 a 4 vezes, de acordo com as necessidades fisiológicas do doente considerado. É também possível que para certos doentes seja necessário utilizar apenas uma a duas administrações diárias.

No homem, as doses estão geralmente compreendidas entre 0,01 e 200 mg/kg. Por via intraperitoneal, as doses estarão em geral compreendidas entre 0,1 e 100 mg/kg e, de preferência entre 0,5 e 50 mg/kg e, ainda mais especificamente entre 1 e 10 mg/kg. Por via intravenosa, as doses estão geralmente compreendidas entre 0,1 e 50 mg/kg e, de preferência entre 0,1 e 5 mg/kg e, ainda mais especificamente, entre 1 e 2 mg/kg. Note-se que, para escolher a dosagem mais apropriada, deverão ser tidos em conta a via de administração, o peso do doente, o seu estado de saúde geral, a sua idade e todos os factores que podem influenciar a eficácia do tratamento. 45 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ

Ο exemplo seguinte ilustra uma composição de acordo com a invenção. EXEMPLO

Dissolvem-se 40 mg do produto obtido no exemplo 1 em 1 cm3 de Emulphor EL 620 e 1 cm3 de etanol e depois a solução é diluída por adição de 18 cm3 de solução fisiológica. A composição é administrada por perfusão durante 1 hora por introdução em solução fisiológica.

Lisboa, tO. JAN. 2000

Por RHONE-POULENC RORER S.A. - O AGENTE OFICIAL -

Claims

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 1/15 REIVINDICAÇÕES 1. Taxóides de fórmula geral:

na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral: R.NH O 1 Z <l

OH na qual: R., representa - um radical benzoílo eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou trifluorometilo, tenoílo ou furoilo - ou um radical R2-0-C0- em que R2 representa: - um radical alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo contendo 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo contendo 7 a 10 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais hidroxi, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 2/15

{eventualmente substituído em 4- com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou com um radical fenilalquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, fenilo (eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono), ciano, carboxi ou alcoxicarbonilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, - um radical fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical heterocíclico aromático de 5 membros seleccionado de preferência de entre os radicais furilo e tienilo, - ou um radical heterociclilo saturado contendo 4 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído com um ou mais radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa: - um radical alquilo linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono, - alcenilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, - alcinilo linear ou ramificado contendo 2 a 8 átomos de carbono, - cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, - fenilo ou a- ou β-naftilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou radicais seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoflo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, - ou um heterociclo aromático possuindo 5 membros e contendo um ou mais heteroátomos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de azoto, de oxigénio ou de enxofre e eventualmente substituídos com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, acilo, arilcarbonilo, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoflo, dialquilcarbamoílo ou 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 3/15

alcoxicarbonilo, estando pressuposto que, nos substituintes dos radicais fenilo, a- ou β-naftilo e heterociclilos aromáticos, os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono e que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são os radicais fenilo ou a- ou β-naftilo, - R4 representa: - um radical alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - alceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - alciniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, - cicloalquiloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - cicloalceniloxi contendo 4 a 6 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou com um radical carboxi, alquiloxicarbonilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoflo em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou forma, com o átomo de azoto ao qual está ligada, um radical heterocíclico saturado contendo 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo seleccionado de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto eventualmente substituído com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, R5 representa: - - um radical alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono), - alceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - alciniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - cicloalquiloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, - cicloalceniloxi contendo 3 a 6 átomos de carbono, estando estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo ou com um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 2 a 4 átomos de carbono, ou um radical carboxi,

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 4/15 alquiloxicarbonilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ciano, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo ou Ν,Ν-dialquilcarbamoílo em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou forma, com o átomo de azoto ao qual está ligado, um radical heterocíclico saturado contendo 5 ou 6 membros e eventualmente um segundo heteroátomo seleccionado de entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto eventualmente substituído com um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo ou um radical fenilalquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono.
2. Taxóides de acordo com a reivindicação 1 para os quais Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) na qual R·, representa um radical benzoílo ou um radical R2-0-C0- em que R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa: - um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, - alcenilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, - cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, - fenilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxi, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino ou trifluorometilo, - ou um radical 2- ou 3-furilo, - 2- ou 3-tienilo ou - 2-, 4- ou 5-tiazolilo e R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam cada um, um radical alquiloxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono.
3. Taxóides de acordo com a reivindicação 1 para os quais Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral (II) na qual Ri representa um radical benzoílo ou um radical R2-0-C0- em que R2 representa um radical terc-butilo e R3 representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo, R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam cada um, um radical metoxi, etoxi ou propoxi. 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 5/15
4. Processo de preparação de taxóides de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para os quais Z representa um radical de fórmula geral (II) caracterizado por se esterificar um produto de fórmula geral: HO

(III) na qual R4 e R5 são definidos como em uma das reivindicações 1, 2 ou 3, por meio de um ácido de fórmula geral:

(IV) na qual R, e R3 são definidos como anteriormente, R6 representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, ou então R6 e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros, ou um derivado deste ácido, para obter um éster de fórmula geral:

OCOC6H5 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 6/15

na qual R1f R3, R4, R5, R6 e R7 são definidos como anteriormente, no qual se substituem os grupos protectores representados por R7 e/ou R6 e R7 por átomos de hidrogénio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por a esterificação ser efectuada por meio de um ácido de fórmula geral (IV) em presença de um agente de condensação e de um agente de activação num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre -10 e 90°C.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por a esterificação ser efectuada por meio de um ácido de fórmula geral (IV) sob a forma de anidrido simétrico operando em presença de um agente de activação num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre 0 e 90°C.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por a esterificação ser efectuada utilizando o ácido de fórmula geral (IV) sob a forma de halogeneto ou sob a forma de anidrido misto com um ácido alifático ou aromático, eventualmente preparado in situ, em presença de uma base operando num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C.
8. Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se substituir os grupos protectores R7 e/ou R6 e R7 por átomos de hidrogénio operando, de acordo com a sua natureza, da maneira seguinte: 1) quando R6 representa um átomo de hidrogénio e R7 representa um grupo protector da função hidroxi, substituem-se os grupos protectores por átomos de hidrogénio por meio de um ácido inorgânico ou orgânico, utilizado só ou em mistura, operando num solvente orgânico seleccionado de entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados, os hidrocarbonetos aromáticos ou os nitrilos, a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, ou por meio de uma fonte de iões fluoreto tal como um complexo de ácido fluorídrico-trietilamina ou por hidrogenação catalítica, 2) quando R6 e R7 formam em conjunto um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros de fórmula geral: 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 7/15

Rg Rj Ri-N^O (VI) na qual R, é definido como anteriormente, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aralquilo cuja porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono e a porção arilo representa, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído com um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical arilo representando, de preferência, um radical fenilo eventualmente substituído com um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou então R8 representa um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical tri-halometilo tal como triclorometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo tal como triclorometilo e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então R8 e R9 formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo possuindo 4 a 7 membros, substitui-se o grupo protector formado por R6 e R7 por átomos de hidrogénio, operando, conforme os significados de Rlf R8 e R9, da maneira seguinte: a) quando R·, representa um radical terc-butoxicarbonilo, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo ou um radical aralquilo ou arilo, ou então R8 representa um radical tri-halometilo ou um radical fenilo substituído com um radical tri-halometilo, e R9 representa um átomo de hidrogénio, ou então R8 e R9 formam em conjunto um ciclo possuindo 4 a 7 membros, trata-se o éster de fórmula geral (V) com um ácido inorgânico ou orgânico eventualmente num solvente orgânico tal como um álcool, para obter o produto de fórmula geral: O

HO OCOC6H5 3 (VII) 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 8/15

na qual R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente, que se acila por meio de cloreto de benzoílo no qual o núcleo fenilo está eventualmente substituído, de cloreto de tenoílo, de cloreto de furoílo ou de um produto de fórmula geral: (VIII) R2-0-C0-X na qual R2 é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo ou uma porção -0-R2 ou -0-C0-0-R2, para obter um produto de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II), b) quando Rt representa um radical benzoílo eventualmente substituído, tenoílo ou furoílo ou um radical R20-C0- em que R2 é definido como anteriormente, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo substituído com um ou mais radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono e R9 representa um átomo de hidrogénio, substitui-se o grupo protector formado por R6 e R7 por átomos de hidrogénio em presença de um ácido inorgânico ou orgânico utilizado só ou em mistura em quantidade estequiométrica ou catalítica, operando num solvente orgânico seleccionado de entre os álcoois, os éteres, os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos alifáticos halogenados e os hidrocarbonetos aromáticos a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C, de preferência entre 15 e 30°C.
9. Processo de preparação de um novo taxóide de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para o qual Z representa um átomo de hidrogénio, R4 e R5 são definidos como em uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por se tratar a 10-desacetilbacatina-lll de fórmula: HO..... 13

ococ6h5 (IX) 3

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 9/15 com um halogeneto de sililo de fórmula geral: (R)3-Si-Hal (X) na qual os símbolos R, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído com um radical fenilo, ou um radical cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um radical fenilo, para obter um produto de fórmula geral:

na qual R é definido como anteriormente, que se trata com um produto de fórmula geral: R'4-Xi (xid na qual R'4 representa um radical tal que R'4-0 seja idêntico a R4 definido como em uma das reivindicações 1, 2 ou 3 e Χλ representa um átomo de halogéneo ou uma porção éster reactivo, para obter um produto de fórmula geral:

(XIII) 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 10/15

na qual R e R4 são definidos como anteriormente, no qual se substituem os grupos protectores sililados por átomos de hidrogénio para obter um produto de fórmula geral:

(XIV) na qual R4 é definido como anteriormente, que é esterificado selectivamente na posição 7 por acção de um produto de fórmula geral: R'5-X2 (XV) na qual R'5 representa um radical tal que R'5-0 seja idêntico a R5 definido como em uma das reivindicações 1, 2 ou 3 e X2 representa uma porção éster reactivo ou um átomo de halogéneo, para dar o produto de fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio.
10. Processo de preparação de um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para o qual Z representa um radical de fórmula geral (II), R4 e R5 são definidos como em uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por se tratar um produto de fórmula geral:

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 11/15 na qual R1( R3, R6 e R7 são definidos como em uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, por meio de um produto de fórmula geral: (R)3-Si-Hal (X) na qual os símbolos R, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído com um radical fenilo, ou um radical cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um radical fenilo, para obter um produto de fórmula geral:

(XVII) na qual R, R1; R3, R6 e R7 são definidos como anteriormente, que é funcionalizado na posição 10 por meio de um produto de fórmula geral: RVX, (XM) na qual R'4 representa um radical tal que R'4-0 seja idêntico a R4 definido como em uma das reivindicações 1, 2 ou 3 e X, representa um átomo de halogéneo ou uma porção éster reactivo, para obter um produto de fórmula geral:

(XVIII)

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 12/15 na qual R, R1# R3, R4, R6 e R7 são definidos como anteriormente, cujos grupos protectores sililados são substituídos por átomos de hidrogénio para obter um produto de fórmula geral:

(XIX) que, por acção de um produto de fórmula geral (XV) conduz ao produto de fórmula geral (V) cujos grupos protectores são substituídos por átomos de hidrogénio para dar um produto de fórmula geral (I) na qual Z representa um radical de fórmula geral (II).
11. Processo de preparação de um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por se fazer reagir níquel de Raney activado em presença de um álcool alifático contendo 1 a 3 átomos de carbono ou de um éter, sobre um produto de fórmula geral:

na qual R4 é definido como em uma das reivindicações 1, 2 ou 3, R' e R", idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo l a 6 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 6 átomos de

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 13/15 carbono, alcinilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo contendo 2 a 6 átomos de carbono ou cicloalcenilo contendo 3 a 6 átomos de carbono eventualmente substituídos, ou então R' e R" formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um radical cicloalquilo contendo 3a 6 átomos de carbono ou um radical cicloalcenilo contendo 4 a 6 átomos de carbono, e Ζλ representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral: R.

i I í I r3

(XXII) O-R, na qual Rt e R3 são definidos como em uma das reivindicações 1 a 3 e R6 e R7 são definidos como na reivindicação 4, para obter um produto de fórmula geral:

(XXIII) seguido de, quando Ζλ representa um radical de fórmula geral (XXII), substituição dos grupos protectores representados por R6 e/ou R6 e R7 por átomos de hidrogénio nas condições descritas na reivindicação 8.
12. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 11 caracterizado por se operar a uma temperatura compreendida entre -10 e 60°C. 13. (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-Μ0Γοχί-7β, 10p-dimetoxi-9-oxo-11 -taxen-1 3a-ilo.

83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 14/15 14. (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-1 p-hidroxi-5p,20-epoxi-7p-metoxi-1 Οβ-βΐοχί-9-οχο-1 1 -taxen-13a-ilo. 15. (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a-acetoxi-2oc-benzoiloxi-1 p-hidroxi-5p,20-epoxi-7p-metoxi-1 Οβ-(1 -propil)oxi-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo.
16. Processo de preparação do composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por, numa primeira etapa, se fazer reagir o dimetilsulfóxido com o (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β, 10p-tri-hidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo, numa segunda etapa se fazer reagir com o produto da primeira etapa constituído por (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-7p,10p-bis(metiltiometoxi)-9-oxo-11-taxen-13a-ilo, uma suspensão etanólica de níquel de Raney, numa terceira etapa se fazer reagir com o produto da segunda etapa, constituído por (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-7β, 10p-dimetoxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo, uma solução etanólica de ácido clorídrico. 1 7. (2R,4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidino-5-carboxilato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-7β,1 Op-bis(metiltiometoxi) -9-oxo-11-taxen-1 3a-ilo.
18. Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um produto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para o qual Z representa um radical de fórmula geral (II) e 13 a 15 em associação com um ou mais diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente um ou mais compostos compatíveis e farmacologicamente activos. 83 877 ΕΡ Ο 817 779/ΡΤ 15/15
19. Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos o produto de acordo com a reivindicação 13 em associação com um ou mais diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente um ou mais compostos compatíveis e farmacologicamente activos.
20. Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos o produto de acordo com a reivindicação 14 em associação com um ou mais diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente um ou mais compostos compatíveis e farmacologicamente activos.
21. Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos o produto de acordo com a reivindicação 15 em associação com um ou mais diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e eventualmente um ou mais compostos compatíveis e farmacologicamente activos. Lisboa, 10. M 2000 Por RHONE-POULENC RORER S.A. - O AGENTE OFICIAL -O ADJUbSIO

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