HU223732B1 - Taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű új taxoidok – ahol Zhidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben R1 adottesetben szubsztituált benzoilcsoport vagy trifluor-metil-tenoil- vagyfuroilcsoport, vagy R2–O–CO– általános képletű csoport, amelyben R2adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-,cikloalkenil-, bicikloalkil-, fenil- vagy heterociklusos csoport, ésR3 alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, fenil-, naftil vagyheterociklusos aromás csoport; R4 adott esetben szubsztituált alkoxi-,alkenil-oxi-, alkinil-oxi vagy cikloalkoxi-, vagy cikloalkenil-oxi-csoport; és R5 adott esetben szubsztituált alkoxi-, alkenil-oxi-,alkinil-oxi vagy cikloalkoxi-, vagy cikloalkenil-oxi-csoport – azelőállításukra szolgáló eljárás, és ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények képezik. Az olyan (I) általános képletűvegyületek, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletűcsoport, daganat- és leukémiaellenes tulajdonságokat mutatnak. ŕ

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű taxánszármazékok képezik, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben

Ri jelentése (adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző, a halogénatomok és az

1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, az

1- 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül választott atommal vagy csoporttal, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált) benzoilcsoport, tenoil- vagy furoilcsoport, vagy R₂— O- CO - általános képletű csoport, amelyben R₂ jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-,

2- 8 szénatomot tartalmazó alkenil-,

3- 8 szénatomot tartalmazó alkinil-,

3- 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-,

4- 6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-, 7-10 szénatomot tartalmazó bicikloalkilcsoport, [ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több, a halogénatomok és a hidroxi-, az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, a mindkét alkilrészletében

1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-, (adott esetben 4-es helyzetben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, vagy az alkilrészletében 1 -4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált)

1-piperazinilcsoporttal, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-, (adott esetben egy vagy több, a halogénatomok és az 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált) fenilcsoporttal, vagy ciano-, karboxivagy (alkilrészletében 1-4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-csoporttal]; (adott esetben egy vagy több, a halogénatomok és az 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált) fenil-, illetve a- vagy β-naftilcsoport; vagy 5 tagú, (előnyösen a furil- és a tienilcsoport közül választott) heterociklusos csoport; vagy 4-6 szénatomot tartalmazó, (adott esetben egy vagy több, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált), telített heterociklusos csoport,

R₃ jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkenil-,

2- 8 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, (adott esetben egy vagy több, a halogénatomok és az alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoport közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált) fenil-, illetve étvágy β-naftilcsoport; vagy 5 tagú, egy vagy több, azonos vagy különböző, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választott heteroatomot tartalmazó [és adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző, a halogénatomok és alkil-, aril, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, vagy alkoxi-karbonilcsoport közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált] aromás heterociklus, ideértve, hogy a fenil-, vagy a- vagy β-naftil-, továbbá a heteroaromás csoportok szubsztituensei, az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkilrészei 1 -4 szénatomot tartalmaznak, és hogy az alkenilcsoportok és az alkinilcsoportok 2-8 szénatomot tartalmaznak, és hogy az arilcsoportok fenil-, vagy a- vagy β-naftilcsoportok;

R₄ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-oxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-oxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-oxi-csoport, (ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal vagy karboxi-, alkilrészletében 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoport (amelynek mindkét alkilrészlete 1 -4 szénatomot tartalmaz, vagy pedig az azokat hordozó nitrogénatommal 5 vagy 6 tagú, és adott esetben egy második, a nitrogén-, oxigénés kénatom közül választott heteroatommal telített heterociklusos csoportot alkot, amely utóbbi szubsztituálva lehet adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, illetve alkilrészletében 1 -4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal);

R₅ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó alkinil0X1-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-,

3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-oxi-csoport, (ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy karboxicsoporttal), alkilrészletében 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoport (amelynek mindkét alkilrészlete 1 -4 szénatomot tartalmaz, vagy pedig az azokat hordozó nitrogénatommal 5 vagy 6 tagú, és adott esetben egy második, a nitrogén-, oxigénés kénatom közül választott heteroatommal telített heterociklusos csoportot alkot, amely utóbbi adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil2

HU 223 732 Β1 vagy alkilrészletében 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált).

Előnyösen az R₃ jelentéseként szereplő arilcsoport [adott esetben egy vagy több, a halogénatomok (fluor-, klór-, bróm- és jódatom) és az alkil- alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkilamino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkilkarbamoil-, ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoport közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált] fenil-, illetve a- vagy β-naftilcsoport, ideértve, hogy az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkilrészei 1 -4 szénatomot tartalmaznak, és az alkenil- és alkinilcsoportok 2-8 szénatomot tartalmaznak, és hogy az arilcsoportok fenil-, illetve a- vagy β-naftilcsoportok.

Előnyösen az R₃ jelentéseként szereplő heterociklusos csoportok 5 tagú és egy vagy több, azonos vagy különböző, a nitrogén- oxigén- vagy kénatomok közül választott heteroatomot tartalmazó [adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző, a halogénatomok (fluor-, klór-, bróm- és jódatom) és az 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 6-10 szénatomot tartalmazó aril-oxi, amino-, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, mindkét alkilrészletében 1 -4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, acilrészletében 1 -4 szénatomot tartalmazó acil-amino-, 1 -4 szénatomot tartalmazó (alkoxi-karbonil)-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó acil-, arilrészletében 6-10 szénatomot tartalmazó aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkilrészletében 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-, mindkét alkilrészletében 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-, vagy alkoxirészletében 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált] aromás heterociklusos csoportok.

R₄ és R₅ előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, azonos vagy különböző alkoxicsoportokat jelentenek, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek metoxi-, etoxi-, etil-tio-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-, Ν-etil-karbamoil-, N,N-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, N-pirrolidino-karbonil-, N-piperidino-karbonil-csoporttal.

Részletesebben a találmány tárgyát az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben

R! jelentése benzoilcsoport vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R₂ jelentése terc-butil-csoport; és

R₃ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-,

2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, [adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző, a halogénatomok (fluor-, vagy klóratom) és az alkil- (metil-), alkoxi- (metoxi-), dialkil-amino-(dimetilamino-), acil-amino- (acetil-amino-), (alkoxikarbonil)-amino-, például (terc-butoxi-karbonil)-amino-csoportok közül választott atommal vagy csoporttal, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált] fenilcsoport, illetve 2- vagy 3-füril-, illetve 2- vagy 3-tienil-, illetve 2- vagy 4vagy 5-tiazolilcsoport; és

R4 és R₅ azonosak vagy különbözők, és jelentésük

1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport.

Még pontosabban a találmány tárgyát az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében

Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben

R, jelentése benzoilcsoport vagy olyan R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben

R₂ jelentése terc-butil-csoport, és R₃ jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-füril-, 3-furil-, 2-tienil-, 3tienil-, 2-tiazolil, 4-tiazolil, vagy 5-tiazolilcsoport;

R₄ és R₅ azonosak vagy különbözők, és jelentésük metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport, figyelemreméltó daganatellenes és leukémiaellenes tulajdonságokat mutatnak.

A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport egy (III) általános képletű vegyületnek - amely képletben R₄ és R₅ jelentése az előzőkben meghatározott - egy (IV) általános képletű savval

- amely képletben Rí és R₃ jelentése az előzőkben meghatározott, R₆ jelentése hidrogénatom és R₇ jelentése a hidroxifünkció védőcsoportja, vagy pedig R₆ és R₇ együttesen egy 5 vagy 6 tagú telített heterociklust képeznek - vagy ennek a savnak egy származékával egy (V) általános képletű észterré - amely képletben R_b R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ meghatározása az előzőkben megadott - való észteresítésével, majd ezt követően a védőcsoport jelentésű R₇ és/vagy R_(J és R₇ csoportok hidrogénatomra történő helyettesítésével állíthatjuk elő.

Az észteresítést végrehajthatjuk egy (IV) általános képletű savval egy kondenzálószer (karbodiimid, reakcióképes karbonát) és aktiválószer (amino-piridinek) jelenlétében szerves oldószerben (éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének) -10 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten.

Az észteresítést szintén megvalósíthatjuk a (IV) általános képletű savat szimmetrikus anhidridje formájában alkalmazva, aktiválószer (amino-piridinek) jelenlétében, szerves oldószerben (éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének) 0 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten dolgozva.

Az észteresítést szintén megvalósíthatjuk a (IV) általános képletű savat - adott esetben in situ előállított

- halogenidje, illetve alifás vagy aromás savval képzett vegyes anhidridje formájában alkalmazva, bázis (ter3

HU 223 732 Bl cier alifás amin) jelenlétében, szerves oldószerben (éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének) 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozva.

Előnyösen R₆ jelentése hidrogénatom, és R₇ jelentése a hidroxifunkció védőcsoportja, vagy pedig R₆ és R₇ együttesen 5 vagy 6 tagú telített heterociklust képeznek

Amennyiben Rg jelentése hidrogénatom, R₇ jelentése előnyösen metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, (benzil-oxi)metil-, trimetil-szilil-, trietil-szilil-, [P-(trimetil-szilil)etoxij-metil-, (benzil-oxi)-karbonil- vagy tetrahidropiranilcsoport.

Amennyiben R₆ és R₇ együttesen 5 vagy 6 tagú telített heterociklust képeznek, az előnyösen - adott esetben a 2-helyzetben monoszubsztituált vagy geminálisan diszubsztituált - oxazolidin.

Az R₇ és/vagy R₆ és R₇ védőcsoportok hidrogénatommal történő helyettesítése természetüktől függően a következőképpen végezhető:

1) amennyiben R₆ j elentése hidrogénatom, és R₇ jelentése a hidroxifunkció védőcsoportja, a védőcsoportoknak hidrogénatommal történő helyettesítése végezhető szervetlen savval (sósavval, kénsavval, hidrogén-fluoriddal) vagy szerves savval (ecetsavval, metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval) egymagában vagy keverékként alkalmazva, -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének vagy a nitrilek közül választott szerves oldószerben dolgozva, illetve fluoridionforrás (mint például hidrogén-fluorid-trietil-amin komplex) segítségével, illetve katalitikus hidrogénezéssel;

2) amennyiben R₆ és R₇ együttesen 5 vagy 6 tagú telített heterociklust, nevezetesen egy (VI) általános képletű oxazolidingyűrűt képeznek - amely képletben R, meghatározása az előzőkben megadott, az azonos vagy különböző R₈ és R₉ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aralkilcsoport, [amelynek alkilrészlete 1-4 szénatomot tartalmaz, és arilrészlete előnyösen egy (adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált) fenilcsoport] vagy arilcsoport, amely előnyösen (adott esetben egy vagy több 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált) fenilcsoport, vagy pedig R₈ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy trihalogén-metil- (például triklór-metil-) csoport, vagy trihalogén-metil-csoporttal (például triklór-metil-csoporttal) szubsztituált fenilcsoport, és R₉ jelentése hidrogénatom, vagy pedig R₈ és R₉ az őket hordozó szénatommal együtt 4-7 tagú gyűrűt képeznek, - az R_b R_g és R₉ jelentésétől függően az R₆ és R₇ által képzett védőcsoport hidrogénatomokkal való helyettesítését a következő módon végezhetjük:

a) Amennyiben R, jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport, az azonos vagy különböző R_g és R₉ jelentése alkil-, aralkil-(benzil-) vagy aril- (fenil-)csöpört, vagy pedig R₈ jelentése trihalogén-metil-csoport vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, és R₉ jelentése hidrogénatom, vagy pedig R₈ és R9 együttesen 4-7 tagú gyűrűt képeznek - az (V) általános képletű észter kezelése szervetlen vagy szerves savval, adott esetben szerves oldószerben (például alkoholban) a (VII) általános képletű vegyületet adja, (amelynek képletében R₃, R₄ és R₅ meghatározása az előzőkben megadott), amelyet acilezünk (adott esetben fenilcsoportján szubsztituált) benzoil-kloriddal vagy tenoilkloriddal vagy furoil-kloriddal, vagy pedig egy (VIII) általános képletű vegyülettel - amely képletben R₂ meghatározása az előzőkben megadott, és X jelentése halogénatom (fluor-, klór-) vagy -O-R₂, illetve —O—CO—O—R₂ általános képletű csoport - az (I) általános képletű termékké, amelynek képletében Z jelentése egy (II) általános képletű csoport.

Az (V) általános képletű vegyületet előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten hangyasavval reagáltatjuk a (VII) általános képletű termékké.

A (VII) általános képletű vegyület acilezését (adott esetben fenilcsoportján szubsztituált) benzoil-kloriddal, tenoil-kloriddal vagy furoil-kloriddal, vagy egy (VIII) általános képletű vegyülettel előnyösen (az észterek, mint az etil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát és a halogénezett alifás szénhidrogének, mint a metilén-diklorid vagy az 1,2-diklór-etán közül választott) inért szerves oldószerben, szervetlen bázis (mint a nátrium-hidrogén-karbonát) vagy szerves bázis (mint a trietil-amin jelenlétében végezzük. A reakciót 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük.

b) Amennyiben R, jelentése (adott esetben szubsztituált) benzoil-, tenoil- vagy furoil-, vagy R₂-O-COáltalános képletű csoport, (amelyben R₂ meghatározása az előzőkben megadott, R₈ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R₉ jelentése hidrogénatom), az R₆ és R₇ által alkotott védőcsoportoknak hidrogénatomokkal történő helyettesítését szervetlen sav (sósav, kénsav) vagy szerves sav (ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav) jelenlétében, egymagában vagy keverékként, sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségben alkalmazva, -10 °C és 60 °C közötti, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és az aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerben dolgozva végezzük.

A találmány tárgyát képező (III) általános képletű vegyületeket, vagyis az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, R4 és R₅ meghatározása az előzőkben megadott, a (IX) képletű 10-dezacetil-baccatin-III-ból kiindulva kaphatjuk meg.

Különösen előnyös lehet a 7-es és 13-as helyzetű hidroxicsoportok szelektív megvédése, például szililezett diéter alakjában, amelyet megkaphatunk a 10-dezacetil-baccatin-III és egy (X) általános képletű szililhalogenid (amely képletben az azonos vagy különböző R szimbólumok jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó,

HU 223 732 Bl adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport) reakciójával egy (XI) általános képletű vegyületté (amely képletben R meghatározása az előzőkben megadott), amelyet azután egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [amely képletben R’₄ jelentése például R’₄-O-csoportban azonos az előzőkben megadott R₄-gyel, és X, jelentése egy nagy reaktivitású észter (például szulfát-észter, vagy szulfonát-észter) maradéka, vagy halogénatom] egy (XIII) általános képletű vegyületté (amely képletben R és R₄ meghatározása az előzőkben megadott), amelynek szilil-védőcsoportjait hidrogénatomokkal helyettesítve kapjuk a (XIV) általános képletű vegyületet, (amely képletben R₄ meghatározása az előzőkben megadott), amelyet a 7-es helyzetben egy (XV) általános képletű vegyülettel (amely képletben R’_s jelentése például R’₅O-csoportban azonos az előzőkben megadott R₅-tel, és X₂ jelentése halogénatom vagy egy nagy reaktivitású észter, például szulfát-észter vagy szulfonát-észter maradéka) szelektíven éteresítünk a (III) általános képletű vegyületté.

Általában egy (X) általános képletű szililszármazék reakcióját a 10-dezacetil-baccatin-III-nal piridinben vagy trietil-aminban, adott esetben szerves oldószer, például aromás szénhidrogén (mint a benzol, a toluol vagy a xilolok) jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük.

Általában egy (XII) általános képletű vegyület reakcióját egy (XI) általános képletű vegyülettel az utóbbi 10-helyzetű hidroxicsoportjának alkálifém-hidriddel (például nátrium-hidriddel), alkálifém-amiddal (például lítium-amiddal) vagy alkálifém-alkillal (például butil-lítiummal) végzett metallálása után szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozva végezzük.

Általában a (XIII) általános képletű vegyület szililvédőcsoportjainak hidrogénatomokkal való helyettesítését savval, például hidrogén-fluoriddal vagy trifluorecetsavval egy bázis, például trietil-amin vagy (adott esetben egy vagy több, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált) piridin jelenlétében, adott esetben inért szerves oldószerben (például nitril, például acetonitril vagy halogénezett alifás szénhidrogén, például metilén-diklorid), 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Általában egy (XV) általános képletű vegyület reakcióját egy (XIV) általános képletű vegyülettel a (XII) általános képletű vegyületnek egy (XI) általános képletű vegyülettel végzett reakciójánál leírt körülmények között végezzük.

A találmány tárgyát képező eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport, és Rt és R₅ meghatározása az előzőkben megadott, egy (XVI) általános képletű vegyületből (amely képletben Rt, R₃, Rg és R₇ meghatározása az előzőkben megadott) kiindulva a 7-helyzetben egy (X) általános képletű vegyülettel történő szililezéssel állítjuk elő, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyületen (amelynek képletében R, R,, R₃, R₆ és R₇ meghatározása az előzőkben megadott) 10helyzetben egy (XII) általános képletű vegyülettel a megfelelő funkciós csoportot kialakítva egy (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk, (amelynek képletében R, R,, R₃, R₄, Rg és R₇ meghatározása az előzőkben megadott), amelynek szilil-védőcsoportját hidrogénatommal helyettesítve egy (XIX) általános képletű vegyülethez jutunk, amely egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (V) általános képletű vegyületet ad, ennek védőcsoportjait hidrogénatomokkal helyettesítve kapjuk az (I) általános képletű vegyületet, amely képletben Z jelentése (II) általános képletű csoport.

A szililezési, fúnkcionalizálási és a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítő reakciókat a feljebb leírtakkal analóg körülmények között végezzük.

A (XVI) általános képletű vegyületeket megkaphatjuk az EP 0336 841 számú szabadalmi iratban, továbbá a PCT WO 92/09589 és a WO 94/07878 számú nemzetközi szabadalmi iratokban leírt körülmények között, vagy pedig a (XX) általános képletű vegyületekből, (amely képletben R,, és R₃ meghatározása az előzőkben megadott) az oldallánc hidroxicsoportjának a molekula többi részét nem érintő megvédésére szolgáló ismert módszerekkel.

A találmány tárgyát képező eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport - megkaphatjuk aktivált Raney-nikkellel, 1-3 szénatomot tartalmazó alifás alkohol vagy éter (például tetrahidrofurán vagy dioxán) jelenlétében, a (XXI) általános képletű vegyületekből (amely képletben R₄ meghatározása az előzőkben megadott, az azonos vagy különböző R’ és R” jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkinil-,

3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoport vagy pedig R’ és R” az őket hordozó szénatommal együtt 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot vagy 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoport alkotnak, és Z[ jelentése hidrogénatom vagy egy (XXII) általános képletű csoport, amely képletben R,, R₃, Rg és R₇ meghatározása az előzőkben megadott), és avégett, hogy egy (XXIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet (az Rg és/vagy Rg és R₇ jelölésű) védőcsoportok hidrogénatomokkal való helyettesítése követ az előzőkben leírt körülmények között - amennyiben Z, jelentése (XXII) általános képletű csoport, azaz, ha a (XXIII) általános képletű vegyület azonos az (V) általános képletű vegyülettel.

Általában az aktivált Raney-nikkel reakcióját egy alifás alkohol vagy egy éter jelenlétében -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány tárgyát képező eljárás szerint a (XXI) általános képletű vegyületeket, (amely képletben Z, és R₄ jelentése az előzőkben megadott), egy (XXIV) általános képletű szulfoxidnak (amelynek képletében R’ és R” jelentése az előzőkben megadott) egy (XIX) általános képletű vegyülettel végzett reakciójával állíthatjuk elő.

HU 223 732 Β1

Általában a (XXIV) általános képletű szulfoxid (előnyösen dimetil-szulfoxid) reakcióját egy (XIX) általános képletű vegyülettel ecetsav és ecetsavanhidrid, vagy egy szubsztituált ecetsav (például egy halogénecetsav) jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten végezzük.

A találmány tárgyát képező eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk.

Az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport, figyelemreméltó biológiai tulajdonságokat mutatnak.

A biológiai hatás in vitro mérését M. L. Shelanski és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973)] módszerével sertésagyvelőből extrahált tubulinon végeztük. A mikrotubulusok tubulinná való depolimerizálásának vizsgálatát G. Chauviére munkatársai [C. R. Acad. Sci., 293, ser. II. 501-503 (1981)] módszerével végeztük. Ebben a vizsgálatban az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport, legalább ugyanolyan aktívnak mutatkoznak, mint a Taxol és a Taxotere.

In vivő az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport, 1 és 10 mg/kg közötti intraperitoneális dózisokban aktívnak mutatkoznak B16 melanomával beoltott egéren, továbbá egyéb, folyékony és szilárd tumorok ellen.

Az új vegyületeknek daganatellenes hatásuk van, és különösen a Taxol®-ra vagy a Taxotere®-re rezisztens daganatok ellen hatásosak. Az ilyen daganatok közé tartoznak a vastagbél daganatai, amelyek az mdr 1 gént (a multidrogrezisztencia, a többszörös gyógyszerrezisztencia génjét) fokozott mértékben fejezik ki. A multidrogrezisztencia hagyományos kifejezés, amely egy daganatnak különböző szerkezetű és különböző hatásmechanizmusú vegyületekkel szembeni ellenállására vonatkozik. Általánosan ismert, hogy a taxoidokat határozottan felismerik a kísérleti daganatok, mint például a P388/DOX, egy, a doxorubicin (DOX) elleni ellenállása miatt kiválasztott sejtvonal, amely kifejezi az mdr 1-et.

A találmányt a következő példák szemléltetik.

1. példa

217,8 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-53,20-epoxi-1 β, 13α-όί1ΰ0Γοχί-7β, 10fí-dimetoxi-9-oxo-11 -taxén, 200 mg (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karbonsav és 50 mg porított 4 angströmös molekulaszita 2 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten egymást követően hozzáadunk 126 mg diciklohexilkarbodiimidet, azután 14 mg 4-(N,N-dimetil-amino)piridint. A kapott szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékleten 16 órát keverjük argonatmoszférában, azután csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. A kapott maradékot 2 cm átmérőjű kolonnába töltött 50 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) (10%-tól 40%-ig terjedő koncentrációgradiensű etilacetátot tartalmazó metilén-diklorid-eluenssel), 10 mles frakciók szedésével légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítjuk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon 211,8 mg [4a-acetoxi-2a-(benzoiloxi)-5 β,20-εροχί-1 β-hidroxi-7β, 10β-όίιηεΙοχί-9-οχο11 -taxén-13a-il]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk színtelen szilárd termékként, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃ + néhány csepp CH₃OH-d4; δ kémiai eltolódások: ppm; J kapcsolási állandók: Hz): 1,02 (s, 9H: C(CH₃)₃); 1,10 (s, 3H: CH₃); 1,17 (s, 3H: CH₃); 1,63 (s, 3H: CH₃); 1,65-1,85 és 2,60 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 1,78 (m, 3H: CH₃); 2,02 és 2,15 (2 dd, J= 14 és 9, 1H, 1H: 14-CH₂); 2,14 (s, 3H: CH₃); 3,22 és 3,35 (2 s, 3H,3H: OCH₃); 3,64 (d, J=7, 1H: 3-H);3,73 (m, 1H: 7-H); 3,76 (s,3H: ArOCH₃); 4,06 és 4,16 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CH₂); 4,53 (d, J=5, 1H: 2’-H); 4,67 (s, 1H: 10-H); 4,85 (d, sz, J=10, 1H:

5-H); 5,36 (m, 1H: 3’-H); 5,52 (d, J=7, 1H:

2-H); 6,07 (m, 1H: 13-H); 6,33 (m, 1H: 5’-H); 6,88 (d, J=8, 2H: OCH₃-orto Ar-H); 7,25-7,40 (m, 7H: 3’-Ar-H-k és OCH₃-meta Ar-H-k); 7,43 (t, J = 7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,58 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 7,96 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

446,3 mg [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi-1 β-hidroxi-7β, 10P-dimetoxi-9-oxo-11-taxén- 13 ail]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilát 11,6 ml 0,1 M etanolos hidrogén-kloriddal készült oldatát argonatmoszférában keverés közben 16 órát 0 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 40 ml metilén-dikloriddal és 5 ml desztillált vízzel hígítjuk. Elválasztás után a vizes fázist 5 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 424,2 mg halványsárga színű terméket kapunk amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítunk (12 preparatív Merck Kieselgel 60F254 típusú, 1 mm rétegvastagságú lemez, felvitel 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel készült oldatban, eluálás 5:95 térfogatarányú metanol: metilén-diklorid eleggyel). A főterméknek megfelelő zóna 15:85 térfogatarányú metanol: metilén-diklorid eleggyel végzett eluálása, zsugorított üvegszűrőn végzett szűrés, majd az oldószer csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40 °C körüli hőmérsékleten történő bepárlása után 126 mg törtfehér színű szilárd termékként [4a-acetoxi-2a(όεηζοί1-οχί)-5β,20-εροχί-7β, 1 Οβ-dimetoxi-1 β-hidroxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il]-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- optikai forgatóképesség [ajjj'^ -32,9° (c=0,5; metanol),

HU 223 732 Β1

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 1,23 (s, 3H: CH₃); 1,25 (s, 3H: CH₃); 1,39 (s, 9H: C(CH₃)₃); 1,70 (s, 1H: 1-OH); 1,75 (s,3H: CH₃); 1,82 és 2,72 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 1,91 (s, 3H: CH₃); 2,31 (AB, 2H: 14-CH₂); 2,39 (s, 3H: COCH₃); 3,33 és 3,48 (2 s, 3H, 3H: OCH₃); 3,48 (m, 1H: 2’-OH); 3,85 (d, J=7, 1H: 3-H); 3,88 (dd, J = ll és 7,1H: 7-H); 4,20és4,33 (2 d, J = 8,5, 1H, 1H: 20-CH₂); 4,65 (m, 1H: 2’-H); 4,83 (s, 1H: 10-H); 5,00 (d, sz, J=10, 1H: 5-H); 5,30 (d sz, J=10, 1H: 2’-H); 5,47 (d, J=10, 1H: CONH); 5,66 (d, J=7, 1H: 2-H); 6,24 (t, sz, J=9, 1H: 13-H); 7,30-7,50 (m, 5H: 3’-Ar Ar-H); 7,52 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,12 (d, J = 7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 β,

13a-dihidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo-l 1-taxént (vagy 7p,10p-dimetoxi-10-dezacetoxi-baccatin-III-at) a következő módon állíthatjuk elő:

500 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5P,20-epoxilp,7p,13a-trihidroxi-10P-metoxi-9-oxo-l 1-taxén 5 ml metil-jodiddal és 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, argonatmoszférában tartott oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten részletenként hozzáadjuk 86 mg nátriumhidrid 50%-os paraffinolajos szuszpenzióját. 0 °C körüli hőmérsékleten végzett 45 perces kezelés után a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal és 8 ml desztillált vízzel hígítjuk. Elválasztás után a szerves fázist kétszer 8 ml desztillált vízzel, majd 8 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 570 mg halványsárga színű szilárd terméket kapunk, amelyet 2,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 50 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva, légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítjuk, 10 ml-es frakciókat szedve. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon halványsárga színű szilárd termékként 380 mg 4aacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 β, 13a-dihidroxi7P,10p-dimetoxi-9-oxo-l 1-taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃ + néhány csepp CH₃OH-d4; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 1,03 (s, 3H: CH₃); 1,11 (s, 3H: CH₃); 1,65 (s, 3H: CH₃); 1,72 és 2,67 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 2,05 (s, 3H: CH₃); 2,21 (AB, J=14 és 9, 2H: 14-CH₂); 2,25 (s, 3H: COCH₃);

3,26 és 3,40 (2 s, 3H, 3H: OCH₃); 3,85 (d, J=7, 1H: 3-H); 3,89 (dd, J=ll és 6,5, 1H: 7-H);

4,12 és 4,25 (2 d, J=8,5,1H, 1H: 20-CH₂); 4,78 (t, sz, J=9, 1H: 13-H); 4,83 (s, 1H: 10-H); 4,98 (d, sz, J = 10,1H: 5-H); 5,53 (d,J = 7, 1H: 2-H); 7,43 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,56 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,05 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxiip,7p,13a-trihidroxi-10p-metoxi-9-oxo-l 1-taxént (vagy ΙΟβ-metoxi-lO-dezacetoxi-baccatin-III-at) a következő módon állíthatjuk elő:

3,62 g 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi1 β-hidroxi- 10p-metoxi-9-oxo-7p, 13a-bisz[(trietil-szilil)-oxi]-l 1-taxén 30 ml metilén-dikloriddal készült, argonatmoszférában tartott oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten lassan hozzáadunk 50 ml hidrogén-fluorid-trietil-amin komplexet (3HF.Et₃N). 48 órás 20 °C körüli hőmérsékleten végzett kezelés után a reakcióelegyet 100 ml 0 °C körüli hőmérsékleten tartott telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. Elválasztás után a vizes fázist háromszor 80 ml metilén-dikloriddal, majd kétszer 80 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, magnézium-szulfáton szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 3,45 g sárga színű bepárlási maradékot kapunk, amelyet 3,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 150 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel eluálva, légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítunk, 35 ml-es frakciókat szedve. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon színtelen szilárd termékként 1,97 g 4a-acetoxi-2a-(benzoíl-oxi)-5p,20-epoxi1 β,7β, 13a-trihidroxi-10p-metoxi-9-oxo-11 -taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek: - Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 1,10 (s,

3H: CH₃); 1,19 (s, 3H: CH₃); 1,48 (d, J=8,5, 1H:

13- OH); 1,70 (s, 3H: CH₃); 1,81 és 2,61 (2 m, 1H,

1H: 6-CH₂); 2,09 (d, J=5, 1H: 7-OH); 2,11 (s,

3H: CH₃); 2,30 (s, 3H: COCH₃); 2,32 (d, J=9, 2H:

14- CH₂); 3,48 (s, 3H: OCH₃); 3,97 (d, J=7, 1H:

3-H); 4,18 és 4,33 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CH₂);

4,31 (m, 1H: 7-H); 4,93 (m, 1H: 13-H); 4,99 (s,

1H: 10-H); 5,01 (d, sz,J=10, 1H: 5-H); 5,66 (d,

J=7, 1H: 2-H); 7,49 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H);

8,12 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-εροχί-1 βhidroxi-10β-πιεΙοχι-9-οχο-7β, 13a-bisz[(trietil-szilil)oxi]-l 1-taxént (vagy 7β-ιηείοχί-10^βζ3θβίοχί7β, 13a-bisz[(trietil-szilil)-oxi]-baccatin-III-at) következő módon állíthatjuk elő:

g 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi1 β, 10β-όί1π0Γθχί-9-οχο-7 β, 13 ot-bisz [(tri etil-szi 1 il)oxi]-l 1-taxén 25 ml metil-jodiddal készült, argonatmoszférában tartott oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten részletenként hozzáadjuk 375 mg nátrium-hidrid 50%-os paraffinolajos szuszpenzióját. 0 °C körüli hőmérsékleten végzett 45 perces, majd 20 °C körüli hőmérsékleten végzett 5 óra 30 perces keverés után a reakcióelegyet 50 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük és elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, azután a szerves fázisokat egye7

HU 223 732 Β1 jük, 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 5,15 g sárga színű bepárlási maradékot kapunk, amelyet 5 cm átmérőjű kolonnába töltött 300 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) (O-tól 10 térfogat%-ig terjedő koncentrációgradiensű etil-acetátot tartalmazó metilén-diklorid eluenssel) eluálva, 30 ml-es frakciókat szedve, légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítunk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon halványsárga színű bepárlási maradékként 3, 62 g 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-1 β-hidroxi-10P-metoxi-9-oxo-73,l 3 αbisz[(trietil-szilil)-oxi]-l 1-taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 0,58 és 0,69 (2 m, 6H, 6H: etil-CH₂); 0,97 és 1,04 (2 t, J=7,5,9H,9H: etil-CH₃); 1,15 (s, 3H: CH₃); 1,18 (s, 3H: CH₃); 1,58 (s, IH: 1-OH); 1,68 (s, 3H: CH₃); 1,89 és 2,48 (2 m, IH, IH: 6-CH₂); 2,04 (s, 3H: CH₃); 2,15 és 2,23 (2 dd, J= 16 és 9, IH, IH: 14-CH₂); 2,29 (s, 3H: COCH₃); 3,40 (s, 3H: OCH₃); 3,83 (d, J=7, IH: 3-H); 4,15 és 4,30 (2 d, J=8,5, IH, IH: 20-CH₂);4,43 (dd, J=11 és 7, IH: 7-H); 4,91 (s, IH: 10-H); 4,96 (d, sz, J=10, IH:

5-H); 5,01 (t, sz, J=9, IH: 13-H); 5,62 (d, J=7, IH: 2-H); 7,46 (t, J = 7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,60 (t, J=7,5, IH: OCOC₆H₅ para-H); 8,09 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi-1 β, 10βdihidroxi-9-oxo-7 β, 13a-bisz[(trietil-szilil)-oxi]-11 -taxént (vagy 10-dezacetil^,13a-bisz[(trietil-szilil)-oxi]baccatin-III-at) következő módon állíthatjuk elő:

g 4α-3οεΰ)χί-2α-(όεηζοί1-οχί)-5β,20-εροχί1β,7β,10β,13α4είΓ3ΐΰ0Γοχϊ-9-οχο-11-taxént (vagy 10dezacetil-baccatin-III) 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához argonatmoszférában tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 10,8 ml (trietil-szilil)-kloridot. 115 °C körüli hőmérsékleten végzett 3 órás kezelés után a reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, 30 ml etil-acetáttal és 100 ml desztillált vízzel hígítjuk. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 63,1 mg bama olajat kapunk, amelyet 7 cm átmérőjű kolonnába töltött 800 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) (O-tól 5 térfogat%-ig teijedő koncentrációgradiensű etil-acetátot tartalmazó metilén-diklorid eluenssel) eluálva, légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítunk, 60 ml-es frakciókat szedve. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon halvány okker színű szilárd bepárlási maradékként 9,77 g 4a-acetoxi2a-(benzoil-oxi)-5 β,20-εροχί-1 β, 10β-0ίύί0Γθχί-9-οχο7β, 13a-bisz-[(trietil-szilil)-oxi]-11-taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 0,55 és

0,68 (2 m, 6H, 6H: etil-CH,); 0,94 és 1,03 (2 t,

J=7,5, 9H, 9H: etil-CH₃); 1,08 (s, 3H: CH₃); 1,17 (s, 3H: CH₃); 1,58 (s, IH: 1-OH); 1,73 (s, 3H:

CH₃); 1,91 és 2,57 (2 m, IH, IH: 6-CH₂); 2,04 (s,

3H: CH₃); 2,12 és 2,23 (2 dd, J= 16 és 9, IH, IH:

14-CH₂); 2,30 (s, 3H: COCH₃); 3,88 (d, J=7, IH:

3-H); 4,16 és 4,32 (2 d, J=8,5, IH, IH: 20-CH₂);

4,27 (d, J=l, IH: 10-OH); 4,40 (dd, J= 11 és 7,

IH: 7-H); 4,95 (d, sz, J= 10, IH: 5-H); 4,95 (m,

IH: 13-H); 5,16 (d, J = l, IH: 10-H); 5,60 (d,

J=7, IH: 2-H); 7,46 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,60 (t, J=7,5, IH: OCOC₆H₅ para-H); 8,09 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

2. példa

340 mg [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi1 β-0ί0τοχί-7β, 10p-dimetoxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il](2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot feloldunk 8 ml

- 1 % vizet tartalmazó - 0,1 M etanolos hidrogén-kloriddal készült oldatában. Az így kapott oldatot 13 órát 20 °C körüli hőmérsékleten, azután 80 órát 4 °C-on keverjük, ezután 20 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és 5 egymást követően háromszor mossuk 5 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. 300 mg színtelen szilárd bepárlási maradékot kapunk amelyet preparatív rétegkromatográfiával tisztítunk (80 mg-os részletekben 4 db 1 mm rétegvastagságú, 20x20 cm-es lemezen, eluálás 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel). Színtelen szilárd bepárlási maradékot kapunk amelyet ugyanezzel a módszerrel tisztítunk: (80 mg-os részletekben 3 db 20 χ 20 cm χ 1 mm lemez, eluálás 10: 90 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid eleggyel). Ily módon 205 mg színtelen szilárd bepárlási maradékként 205 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoiloxi)-5 β,20-εροχϊ-7β, 1 Οβ-dimetoxi-1 β-ύίθΓθχί-9-οχο1 l-taxén-13a-il]-(2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil)amino-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- optikai forgatóképesség [a]p= -33° (c = 0,5; metanol),

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 1,23 (s,

3H: CH₃); 1,25 (s, 3H: CH₃); 1,39 [s, 9H:

C(CH₃)₃]; 1,70 (s, IH: 1-OH); 1,75 (s, 3H: CH₃);

1,82 és 2,72 (2 m, IH, IH: 6-CH₂); 1,91 (s, 3H:

CH₃); 2,31 (AB, 2H: 14-CH₂); 2,39 (s, 3H:

COCH₃); 3,33 és 3,48 (2 s, 3H, 3H: OCH₃); 3,48 (m, IH: 2’-OH); 3,85 (d, J=7, IH: 3-H); 3,88 (dd, J=ll és 7, IH: 7-H); 4,20 és 4,33 (2 d, J=8,5,

IH, IH: 20-CH₂); 4,65 (m, IH: 2’-H); 4,83 (s,

IH: 10-H); 5,00 (d, sz, J= 10, IH: 5-H); 5,30 (d,

HU 223 732 Bl sz, J=10, 1H: 3’-H); 5,47 (d, J=10, 1H:

CONH-); 5,66 (d, J=7, 1H: 2-H); 6,24 (t, sz, J=9,

1H: 13-H); 7,30-7,50 (m, 5H: 3’-C₆H₅); 7,52 [t,

J=7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (3-H és 5-H)]; 7,63 [t,

J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ (4-H)]; 8,12 [d, J=7,5,2H:

OCOC₆H₅ (2-H és 6-H)].

A [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5P,20-epoxi-1 βhidroxi-7p, 10P-dimetoxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il](2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő:

g [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-iphidroxi-7p, 10P-bisz(metil-tio-metoxi)-9-oxo-11 -taxén13a-il]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilát 100 ml vízmentes etanollal készült argonatmoszférában tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 100 ml etanolos aktivált Raney-nikkel-szuszpenziót (amelyet 80 ml - körülbelül 50%-os - kereskedelmi szuszpenzióból 7 körüli pH érték eléréséig végzett héttizenötször 100 ml desztillált vízzel és ötször 100 ml etanollal ismételt mosással kapunk). A reakcióelegyet 24 órát 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, azután zsugorított üvegszűrőn szűrjük. A zsugorított üvegszűrőt négyszer mossuk 80 ml etanollal, a szűrleteket egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. 710 mg sárga színű bepárlási maradékot kapunk, amelyet 2,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 60 g szilikagélen (0,063-0,2 mm), 10:90 térfogatarányú etil-acetát :metilén-diklorid eleggyel eluálva, 6 ml-es frakciókat szedve légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítunk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon színtelen szilárd bepárlási maradékként 350 mg [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-7p,10pdimetoxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-9-oxo-11 -taxén-13 ail]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.

A [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 βhidroxi-7 β, 10p-bisz(metíl-tio-metoxi)-9-oxo-11 -taxén13a-il]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő:

3,1 g [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi1 β,7β, 10p-trihidroxi-9-oxo-11 -taxén-13 α-il ](2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilát 102 ml dimetilszulfoxiddal készült, argonatmoszférában kevert oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 2,3 ml ecetsavat és 7,55 ml ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 7 napig 20 °C körüli hőmérsékleten keveijük, majd 500 ml desztillált víz és 250 ml metilén-diklorid keverékébe öntjük. Ezután erőteljes keverés közben hozzáadunk 30 ml telített vizes kálium-karbonát-oldatot 7 körüli pH érték eléréséig. 10 perces keverés után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer extraháljuk 250 ml metilén-dikloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. 5,2 g halványsárga színű olajat kapunk, amelyet 3 cm átmérőjű kolonnába töltött 200 g szilikagélen (0,063-0,4 mm), 99:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol eleggyel eluálva, kromatográfiával tisztítunk, 50 ml-es frakciókat szedve. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °Con szárazra pároljuk. Ily módon színtelen szilárd bepárlási maradékként 1,25 g 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-1 p-hidroxi-7p, 1 OP-bisz(metil-tio-metoxi)9-oxo-11 -taxén-13a-il]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi1 β, 7 β, 10p-trihidroxi-9-oxo-11 - taxén-13 a-il] (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő:

5,1 g {4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-iphidroxi-9-oxo-7p, 10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxén-13a-il}-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxikarbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5karboxilát 100 ml metanol és 100 ml ecetsav elegyével készült oldatát argonatmoszférában keverés közben 60 °C körüli hőmérsékletre melegítjük, majd 10 g cinkport adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 15 percig 60 °C-on keverjük, majd 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és celitréteggel ellátott zsugorított üvegszűrőn szűrjük. A zsugorított üvegszűrőt kétszer mossuk 15 ml metanollal. A szűrletet csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és egymást követően 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon színtelen szilárd bepárlási maradékként

3,1 g [4α-3εεΙοχί-2α-(6εηζοί1-οχί)-5β,20-εροχί1β,7β,10β-ίΓί1ιί0Γθχί-9-οχο-11-taxén-13 α-il] (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk.

A {4α-ηεεΙοχί-2α-(όεηζοί1-οχί)-5β,20-εροχί-1 βhidroxi-9-oxo-7β,10β-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-l 1-taxén-13a-il]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxikarbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5karboxilátot a WO 94/07878 számú szabadalmi iratban leírt körülmények között állítjuk elő.

3. példa

135 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi1 β, 13a-dihidroxi-10β-εΙοχΐ-7β-πΐ6ίοχί-9-οχο-11 -taxén, 120 mg (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karbonsav és 50 mg porított 4 angströmös molekulaszita 1 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten egymást követően hozzáadunk 76 mg diciklohexil-karbodiimidet, azután 8,5 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint. A kapott szuszpenziót 20 °C kö9

HU 223 732 Bl rüli hőmérsékleten 1 órát keverjük argonatmoszférában, azután közvetlenül 2,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 30 g szilikagél (0,063-0,2 mm) oszlopba adagolva (2%-tól 10%-ig terjedő koncentrációgradiensű etil-acetátot tartalmazó metilén-diklorid-eluenssel), 10 ml-es frakciók szedésével légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítjuk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon 320,6 mg színtelen szilárd termékként, amelyet preparatív rétegkromatográfiával tisztítunk (10 db 0,5 mm rétegvastagságú, 20x20 cm-es Merck, Kieselgel 60F254 preparatív lemezen, felvitel metiléndikloridos oldatban, eluálás 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel). A főtermékeknek megfelelő zónák 15:85 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel végzett eluálása, vattán át történő szűrése, majd az oldószer csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten történő bepárlása után krémszínű szilárd termékként 47,7 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 Οβ-etoxi-1 β, 13αdihidroxi^-metoxi-9-oxo-l 1-taxént és színtelen szilárd bepárlási maradékként 37 mg [4a-acetoxi-2a(benzoil-oxi)-5 β,20-εροχί-1 Οβ-etoxi-1 β-1ιί0Γθχί-7βmetoxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk, amelyet a következő tulajdonságok j ellemeznek:

- Ή-NMR színkép (600 MHz; CDC1₃; 333 °K hőmérsékleten; δ kémiai eltolódások: ppm; J kapcsolási állandók: Hz): 1,09 (s,9H: C(CH₃)₃); 1,19 (s, 3H: CHJ; 1,21 (s, 3H: CHJ; 1,27 (t, J=7, 3H: etil-CHJ; 1,43 (s, 1H: 1-OH); 1,62 (s,3H: CHJ; 1,68 (s, 3H: CHJ; 1,77 és 2,63 (2 m, 1H, 1H:

6-CHJ; 1,86 (s, 3H: COCHJ; 2,13 és 2,22 (2 dd, J=18 és 9, 1H, 1H: 14-CHJ; 3,27 (s,3H: OCHJ; 3,45 és 3,68 (2 m, 1H, 1H: etil-CHJ; 3,76 (d, J=7, 1H: 3-H); 3,81 (s, 3H: ArOCHJ; 3,85 (dd, J=U és 7, 1H: 7-H); 4,13 és4,23 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CHJ; 4,58 (d, J=4,5, 1H: 2’-H); 4,83 (s, 1H: 10-H); 4,90 (d, sz, J=10, 1H: 5-H); 5,46 (d, 1H: 3’—H); 5,60 (d, J=7, 1H: 2-H); 6,13 (t, sz, J=9, 1H: 13-H); 6,38 (s, 1H: 5’-H); 6,92 (d, J=8,5,2H: OCH₃-orto Ar-H); 7,30-7,50 (m, 9H: 3’-Ar-H-k, OCH₃-meta Ar-H-k és meta-OCOC₆HJ; 7,59 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,03 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H). 48 mg [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi1 Οβ-etoxi-1 β-Μάτοχί-7 3-metoxi-9-oxo-11 -taxén- 13 ail]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilát 0,5 ml etilacetáttal és 0,004 ml 37%-os koncentrált sósavval készült oldatát argonatmoszférában keverés közben

1,5 órát 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (5 preparatív Merck Kieselgel 60F254 típusú, 0,5 mm rétegvastagságú lemez, eluálás 4:96 térfogatarányú metanol: metilén-diklorid eleggyel). A főterméknek megfelelő zóna 15:85 térfogatarányú metanol: metilén-diklorid eleggyel végzett eluálása, vattán keresztül végzett szűrés, majd az oldószerek csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40 °C körüli hőmérsékleten történő bepárlása után törtfehér bepárlási maradékként

26,5 mg [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi1 Οβ-etoxi-1 β-1π0Γθχί-7β-ιηεΙοχί-9-οχο-11 -taxén- 13ail]-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2hidroxi-propionátot kapunk, amelyet a következő tulajdonságok j ellemeznek:

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 1,22 (s, 3H: CHJ; 1,25 (s, 3H: CHJ; 1,32 (t, J=7, 3H: etil-CHJ; 1,38 (s, 9H: C(CHJJ; 1,64 (s, 1H:

1-OH); 1,73 (s, 3H: CHJ; 1,80 és 2,70 (2 m, 1H, 1H: 6-CHJ; 1,88 (s, 3H: CHJ; 2,38 (m, 2H: 14-CHJ; 2,38 (s, 3H: COCH₃); 3,31 (s, 3H: OCHJ; 3,44 (m, 1H: 2-OH); 3,50 és 3,70 (2 m, 1H, 1H: etil-OCHJ; 3,84 (d, J=7,5, 1H: 3-H); 3,87 (dd, J=11 és 6,5, 1H: 7-H); 4,18 és 4,32 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CHJ; 4,64 (m, 1H: 2’-H); 4,90 (s, 1H: 10-H); 4,98 (d, sz, J= 10, 1H: 5-H);

5,28 (d sz, J= 10, 1H: 3’-H); 5,42 (d, J= 10, 1H: CONH); 5,64 (d, J=7,5, 1H: 2-H); 6,22 (t, sz, J = 9, 1H: 13-H); 7,25-7,45 (m, 5H: 3’-Ar Ar-H); 7,50 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H);

7,62 (t, J = 7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H);

8,12 J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-1 β, 13a-dihidroxi5β,20-εροχί-10β-είοχϊ-7β-ιη6ΐοχί-9-οχο-11 -taxént (vagy 10β-ε1οχί-7β-ιηε1οχί-10-dezacetoxi-baccatinΙΙΙ-at) a következő módon állíthatjuk elő:

235 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi1β,7β,13α-ίπ1ιί<ΐΓθχί-10β-εΙοχί-9-οχο-11-taxén 2,5 ml metil-jodiddal és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, argonatmoszférában tartott oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten részletenként hozzáadjuk 43 mg nátrium-hidrid 50 tömeg%-os paraffinolajos szuszpenzióját. 0 °C körüli hőmérsékleten végzett 30 perces kezelés után a reakcióelegyet 40 ml etil-acetáttal, 6 ml desztillált vízzel és 8 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. Elválasztás után a szerves fázist háromszor 8 ml desztillált vízzel, majd 8 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 268 mg sárga színű szilárd terméket kapunk, amelyet 2,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 30 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) O-tól 15 térfogat%-ig terjedő koncentrációgradiensű etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva, 10 ml-es frakciókat szedve, légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítjuk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon színtelen porszerű termékként 380 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-1 β, 13a-dihidroxi^,20εροχί-10β-6ΐοχί-7β-ηΐ6ΐοχί-9-οχο-11-taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃ + néhány csepp CH₃OH-d4; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 0,99 (s, 3H: CHJ; 1,09

HU 223 732 Bl (s, 3H: CH₃); 1,22 (t, J=7, 3H: etil-CH₃); 1,62 (s, 3H: CH₃); 1,68 és 2,66 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 2,03 (s, 3H: CH₃); 2,13 és 2,22 (2 d, J=16és9, 1H, 1H: 14-CH₂); 2,23 (s, 3H: COCH₃); 3,23 (s, 3H: OCH₃); 3,40-3,65 (m, 2H: etil-CH₂); 3,84 (d, J=7,5, 1H: 3-H); 3,88 (dd, J= 10 és 6,5, 1H:

7-H); 4,10 és 4,23 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CH₂); 4,75 (t, sz, J=9, 1H: 13-H); 4,90 (s, 1H: 10-H); 4,97 (d, sz, J= 10, 1H: 5-H); 5,51 (d, J = 7,5, 1H:

2-H); 7,42 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,53 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,03 (d, J=7,5,2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-53,20-epoxi-10βείοχί-1β,7β,13α.-η:ί1πύΓθχί-9-οχο-11-taxént (vagy 10dezacetoxi-K^-etoxi-baccatin-III-at) a következő módon állíthatjuk elő:

591 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxiΙΟβ-etoxi-1 β-1ιί0ΐΌχί-9-οχο-7β, 13a-bisz[(trietil-szilil)-oxi]-l 1-taxén 6 ml metilén-dikloriddal készült, argonatmoszférában tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 9 ml hidrogén-fluorid-trietilamin komplexet (3HF.Et₃N). 21 órás 20 °C körüli hőmérsékleten végzett kezelés után a reakcióelegyet 40 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, és 40 ml, 0 °C körüli hőmérsékleten tartott telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. 10 ml desztillált vízzel történt hígítás és elválasztás után a vizes fázist kétszer 20 ml dietil-éterrel újraextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 20 ml desztillált vízzel, 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, magnézium-szulfáton szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 370 mg halványsárga színű bepárlási maradékot kapunk, amelyet 2,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 35 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) 2:98 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid eleggyel eluálva, 15 ml-es frakciókat szedve légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítunk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °Con szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon színtelen szilárd termékként 236,2 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoilοχί)-5β,20-εροχί-1 Οβ-etoxi-1 β,7β, 13a-trihidroxi-9oxo-11-taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek :

- ’H-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 1,19 (s, 3H: CH₃); 1,29 (t, J=7,5, 3H: etil-CH₃); 1,38 (d, J=9, 1H: 7-OH); 1,59 (s, 1H: 1-OH); 1,69 (s, 3H: CH₃); 1,82 és 2,62 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 2,02 (d, J=5, 1H: 13-OH); 2,08 (s, 3H: CH₃);

2,30 (s, 3H: COCH₃); 2,32 (d, J = 9, 2H: 14-CH₂); 3,56 és 3,67 (2 m, 1H, 1H: etil-OCH₂); 3,98 (d, J=7, 1H: 3-H); 4,18 és 4,33 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CH₂); 4,30 (m, 1H: 7-H); 4,90 (m, 1H: 13-H); 4,99 (dd, J= 10 és 1,5, 1H: 5-H); 5,05 (s, 1H: 10-H); 5,66 (d, J = 7, 1H: 2-H); 7,49 (t, J = 7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,12 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5 β,20-εροχϊ-1 Οβetoxi- 1 β-ύίΰΓθχί-9-οχο-7β, 13 α-b isz [(triet i 1-szi 1 il)oxi]-l 1-taxént (vagy 10-άεζΗεεΐοχί-10β-είοχί-7,13bisz[(trietil-szilil)-oxi]-baccatin-III-at) következő módon állíthatjuk elő:

g 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-^,^-dihidroxi5 β,20-εροχί-9-οχο-7β, 13 ot-bi sz [(trietil-szilil)-oxi ] -11 taxén 3 ml etil-jodiddal és 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, argonatmoszférában tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten részletenként hozzáadjuk 93 mg nátrium-hidrid 50 tömeg%-os paraffinolajos szuszpenzióját. 20 °C körüli hőmérsékleten végzett 17 órás keverés után részletenként hozzáadjuk 93 mg nátriumhidrid 50 tömeg%-os paraffinolajos szuszpenzióját. 50 perc 20 °C körüli hőmérsékleten végzett kezelés után a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal és 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. Az elválasztott szerves fázist hatszor 10 ml desztillált vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 1,2 g sárga színű bepárlási maradékot kapunk, amelyet 3,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 150 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) 2:98, majd 5:95 térfogatarányú etil-acetát:metilén-diklorid eleggyel eluálva, 15 ml-es frakciókat szedve, légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítunk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon színtelen bepárlási maradékként 379,2 mg 4α-3οε1οχί-2α-φεηζοί1-οχί)-5β,20-εροχί1 Οβ-etoxi-1 β-ύί0Γθχί-9-οχο-7β, 13a-bisz[(trietil-szilil)-oxi]-l 1-taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- ’H-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 0,57 és 0,70 (2 m, 6H, 6H: etil-CH₂); 0,97 és 1,03 (2 t, J=7,5, 9H, 9H : etil-CH₃); 1,13 (s, 3H: CH₃); 1,20 (s, 3H: CH₃); 1,29 (t, J=7,5 3H: 10-etoxi CH₃);

1.58 (s, 1H: 1-OH); 1,66 (s, 3H: CH₃); 1,89 és

2.58 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 2,03 (s, 3H: CH₃);

2,13 és 2,23 (2 dd, J= 16 és 9, 1H, 1H: 14-CH₂);

2,30 (s, 3H : COCH₃); 3,53 (m, 2H : 10-etoxi CH₂); 3,84 (d, J=7, 1H: 3-H); 4,15 és 4,30 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CH₂); 4,43 (dd, J= 11 és 6,5, 1H: 7-H); 4,90-5,00 (m, 2H: 13-H és 5-H); 5,01 (s, 1H: 10-H); 5,61 (d, J=7, 1H: 2-H); 7,48 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,61 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,10 (d, J = 7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

4. példa

115 mg 4ct-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi1 β, 13a-dihidroxi-7P-metoxi-10β-( 1 -propoxi)-9-oxo11-taxén, 100 mg (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karbonsav 1 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten egymást követően hozzáadunk 65 mg diciklohexil-karbodiimidet, azután 7 mg

HU 223 732 Bl

4-(N,N-dimetil-amino)-piridint. A kapott szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékleten 1 órát keverjük argonatmoszférában, azután közvetlenül 2,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 30 g szilikagél (0,063-0,2 mm) oszlopba adagolva (2%-tól 10%-ig terjedő koncentrációgradiensű etil-acetátot tartalmazó metilén-diklorid-eluenssel), 10 ml-es frakciók szedésével légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítjuk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon 276,2 mg színtelen szilárd termékként, amelyet preparatív rétegkromatográfiával tisztítunk (10 db 0,5 mm rétegvastagságú, 20x20 cmes Merck, Kieselgel 60F254 preparatív lemezen, felvitel metilén-dikloridos oldatban, eluálás 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel). A főtermékeknek megfelelő zónák 15:85 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid eleggyel végzett eluálása, vattán át történt szűrése, majd az oldószer csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten történő bepárlása után színtelen bepárlási termékként 84,8 mg [4aacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-lp-hidroxi-73metoxi-10β-( 1 -propoxi)-9-oxo-11 -taxén-13 a-il ] (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- Ή-NMR színkép (300 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások: ppm; J kapcsolási állandók: Hz): 0,97 (t,

J=7, 3H: propil CH₃); 1,07 (s, 9H. C(CH₃)₃); 1,19 (s, 6H: CH₃); 1,50-1,80 (m, 3H: 1-OH és propil

2-CH₂); 1,60 (s, 3H: CH₃); 1,70 (s, 3H: CH₃);

1,78 és 2,63 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 1,82 (m, 3H:

COCH₃); 2,07 és 2,19 (2 dd, J= 16 és 9, 1H, 1H:

14-CH₂); 3,26 (s, 3H: OCH₃); 3,30 és 3,58 (2 m,

1H, 1H: propil OCH₂); 3,73 (d, J=7,5, 1H: 3-H);

3,81 (s, 3H: ArOCH₃); 3,81 (m, 1H: 7-H); 4,09 és

4,23 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CH₂); 4,57 (d,J=4,5,

1H: 2’-H); 4,79 (s, 1H: 10-H); 4,90 (d, sz, J=9,

1H: 5-H); 5,40 (m, 1H: 3’-H); 5,58 (d, J=7,5,

1H: 2-H); 6,13 (t, sz, J=9, 1H: 13-H); 6,40 (s,

1H: 5’-H); 6,92 (d, J = 8,5, 2H: OCH₃-orto

Ar-H); 7,30-7,60 (m, 9H: 3’-Ar-H-k, OCH₃meta Ar-H-k és meta-OCOC₆H₅); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,03 (d, J = 7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-l β-hidroxi-7 β-metoxi-10β-( 1 -propoxi)-9-oxo-11 -taxén- 13 ail]-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2hidroxi-propionátot a következőképpen állítjuk elő:

mg [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5P,20-epoxi1 P-hidroxi-7p-metoxi-10β-( 1 -propoxi)-9-oxo-11 -taxén-13a-il]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilát 0,84 ml etil-acetáttal és 0,0071 ml 37%-os koncentrált sósavval készült oldatát argonatmoszférában keverés közben 1 órát 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk: a nyers reakcióelegy felvitele 6 preparatív Merck Kieselgel 60F254 típusú, 0,5 mm rétegvastagságú lemezre, eluálás 3:7:90 térfogatarányú metanol: acetonitril: metilén-diklorid eleggyel. A főterméknek megfelelő zóna 15:85 térfogatarányú metanol: metilén-diklorid eleggyel végzett eluálása, vattán keresztül végzett szűrés, majd az oldószerek csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40 °C körüli hőmérsékleten történő bepárlása után színtelen bepárlási maradékként 27 mg [4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-1 β-1ιί0Γθχί-7 β-metoxi-10β-( 1 -propoxi)-9-oxo1 l-taxén-13a-il]-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 0,99 (t,

J=7, 3H: propil-CH₃); 1,22 (s, 3H: CH₃); 1,25 (s,

3H: CH₃); 1,38 (s, 9H: C(CH₃)₃); 1,64 (s, 1H:

1- OH); 1,69 (m, 2H: propil 2-CH₂); 1,73 (s, 3H:

CH₃); 1,80 és 2,70 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 1,88 (s,

3H: CH₃); 2,30 (m, 2H: 14-CH₂); 2,38 (s, 3H:

COCH₃); 3,31 (s, 3H: OCH₃); 3,36 és 3,64 (2 m,

1H, 1H: propil OCH₂); 3,44 (m, 1H: 2’-OH); 3,84 (d, J=7,5, 1H: 3-H); 3,87 (dd, J=11 és 6,5, 1H:

7-H); 4,18 és 4,30 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CH₂);

4,64 (m, 1H: 2’-H); 4,89 (s, 1H: 10-H); 4,98 (d, sz, J= 10, 1H: 5-H); 5,28 (d sz, J= 10, 1H: 3’-H); 5,42 (d, J=9, 1H: CONH); 5,64 (d, J=7,5, 1H:

2- H); 6,22 (t, sz, J = 9, 1H: 13-H); 7,25-7,45 (m,

5H: 3’-Ar Ar-H); 7,50 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,61 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,12 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-1 β, 13a-dihidroxi5β,20-εροχί-10β-εΙοχί-7β-ιηείοχί-9-οχο-11-taxént (vagy 10β-είοχί-7β-ιηε1οχί-10-dezacetoxi-baccatinΙΙΙ-at) a következő módon állíthatjuk elő:

235 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi1 β,7β, 13a-trihidroxi-9-oxo-10β-( 1 -propoxi)-11 -taxén 1,7 ml metil-jodiddal és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, argonatmoszférában tartott oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten részletenként hozzáadjuk 30 mg nátrium-hidrid 50 tömeg%-os paraffinolajos szuszpenzióját. 0 °C körüli hőmérsékleten végzett 30 perces kezelés után a reakcióelegyet 40 ml etil-acetáttal, 5 ml desztillált vízzel és 7 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. Elválasztás után a szerves fázist háromszor 7 ml desztillált vízzel, majd 7 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 224 mg sárga színű szilárd terméket kapunk, amelyet 2,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 20 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) O-tól 15 térfogat%-ig terjedő koncentrációgradiensű etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva, 10 ml-es frakciókat szedve, légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítjuk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °Con szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon színtelen bepárlási maradékként 117,5 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoiloxi)-1 β, 13a-dihidroxi-5fl,20-epoxi- Ι0β-εΙοχί-7β-ιηοtoxi-9-oxo-l 1-taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

HU 223 732 Bl

- Ή-NMR színkép (300 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 0,98 (t,

J=7, 3H: propil-CH₃); 1,05 (s, 3H: CH₃); 1,19 (s,

3H: CH₃); 1,60-1,80 (m, 2H: propil 2-CH₂);

1,65-1,85 és 2,66 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 1,72 (s,

3H: CH₃); 2,10 (s, 3H: CH₃); 2,05-2,35 (m, 2H:

14-CH₂); 2,28 (s, 3H: COCH₃); 3,32 (s, 3H:

OCH₃); 3,45 és 3,65 (2 m, 1H, 1H: propil OCH₂);

3,92 (d, J = 7,5, 1H: 3-H);3,93 (dd, J= 11 és 6,1H:

7-H); 4,16 és 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H, 1H: 20-CH₂);

4,90 (m, 1H: 13-H); 4,94 (s, 1H: 10-H); 5,03 (d, sz, J=10, 1H: 5-H); 5,60 (d, J = 7,5, 1H: 2-H); 7,48 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,62 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,11 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

Az 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi1 β,7β, 13a-trihidroxi-9-oxo-10β-( 1 -propoxi)-11 -taxént (vagy 10-dezacetoxi-103-(l-propoxi)-baccatin-III-at) a következő módon állíthatjuk elő:

585 mg 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi1 β-hidroxi-10β-( 1 -ρΓοροχί)-9-οχο-7β, 13a-bisz[(trietil-szilil)-oxi]-ll-taxén 6 ml metilén-dikloriddal készült, argonatmoszférában tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 8,75 ml hidrogén-fluorid-trietil-amin komplexet (3HF.Et₃N). 24 órás 20 °C körüli hőmérsékleten végzett kezelés után a reakcióelegyet 30 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, és 30 ml 0 °C körüli hőmérsékleten tartott túltelített vizes nátriumhidrogén-karbonát-szuszpenzióra öntjük. 10 ml desztillált vízzel történő hígítás, és elválasztás után a vizes fázist kétszer 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 20 ml desztillált vízzel, 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, magnézium-szulfáton szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 500 mg halványsárga színű bepárlási maradékot kapunk, amelyet

2,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 40 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) 2:98 térfogatarányú metanol/metiléndiklorid eleggyel eluálva, légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítunk, 15 ml-es frakciókat szedve. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon színtelen szilárd termékként 373,8 g 4a-acetoxi-2a-(benζοί1-οχϊ)-5β,20-6ροχί-10β-( 1 -propoxi)-1 β,7β, 13a-trihidroxi-9-oxo-l 1-taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- Ή-NMR színkép (300 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 0,95 (t,

J=7, 3H: propil-CH₃); 1,06 (s, 3H: CH₃); 1,22 (s,

3H: CH₃); 1,45 (d, J=7,5, 1H: 7-OH); 1,60-1,80 (m, 2H: propil 2-CH₂); 1,67 (s, 3H: CH₃); 1,83 és

2,62 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 2,05 (s, 3H: CH₃);

2,05 (m, 1H: 13-OH); 2,27 (AB, 2H: 14-CH₂);

2,28 (s, 3H: COCH₃); 3,40 és 3,57 (2 m, 1H, 1H: propil OCH₂); 3,97 (d, J=7,5, 1H: 3-H); 4,15 és

4,30 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CH_z); 4,28 (m, 1H: 7-H); 4,90 (m, 1H: 13-H); 4,98 (d, sz, 1H: J=10, 1H: 5-H); 5,03 (s, 1H: 10-H); 5,65 (d, J=7,5,

1H: 2-H); 7,50 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,60 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,00 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ orto-H).

A 4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi-1 βhidroxi-9-oxo-10β-( 1 -ρΓοροχί)-7β, 13a-bisz[(trietilszilil)-oxi]-l 1-taxént (vagy 10-dezacetoxi-103-(l-propoxi)-7,13-bisz[(trietil-szílil)-oxi]-baccatin-III-at) következő módon állíthatjuk elő:

g 4α-3οεΙοχί-2α-(0εηζοί1-οχί)-1β,10β-0ίύί0Γθχί5 β,20-εροχί-9-οχο-7 β, 13a-bisz[(trietil-szilil)-oxi]11-taxén 3 ml 1-jód-propánnal és 4 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült, argonatmoszférában tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten részletenként hozzáadjuk 93 mg nátrium-hidrid 50 tömeg%-os paraffinolajos szuszpenzióját. 20 °C körüli hőmérsékleten végzett 3 órás keverés után részletenként hozzáadjuk 93 mg nátrium-hidrid 50 tömeg%-os paraffinolajos szuszpenzióját. Háromórás, 20 °C körüli hőmérsékleten végzett kezelés után a reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal és 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. Az elválasztott szerves fázist hatszor 10 ml desztillált vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. Ily módon 1,32 g halványsárga színű bepárlási maradékot kapunk, amelyet 3,5 cm átmérőjű kolonnába töltött 150 g szilikagélen (0,063-0,2 mm) 2 :98 majd 5 :95 térfogatarányú etilacetát: metilén-diklorid eleggyel eluálva, 15 ml-es frakciókat szedve, légköri nyomáson végzett kromatográfiával tisztítunk. A kizárólag a keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk 2 óra alatt. Ily módon halványsárga színű bepárlási maradékként 395,3 mg 4a-acctoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20epoxi-1 β-hidroxi-9-oxo-10β-( 1 -ρΓοροχί)-7β, 13 αbisz[(trietil-szilil)-oxi]-l 1-taxént kapunk, amelyet a következő tulajdonságok jellemeznek:

- Ή-NMR színkép (400 MHz; CDC1₃; δ kémiai eltolódások, ppm; J kapcsolási állandók, Hz): 0,57 és 0,70 (2 m, 6H, 6H: etil-CH₂); 0,94 és 1,03 (2 t, J=7,5, 9H, 9H: etil-CH₃); 0,94 (t, J=7,5,3H: propil-CH₃); 1,14 (s, 3H: CH₃); 1,21 (s, 3H: CH₃); 1,67 (s, 3H: CH₃); 1,69 (m, 2H: propil 2-CH₂); 1,88 és 2,48 (2 m, 1H, 1H: 6-CH₂); 2,03 (s, 3H: CH₃); 2,13 és 2,23 (2 dd, J=16 és 9, 1H, 1H: 14-CH₂); 2,30 (s, 3H: COCH₃); 3,40 (2 m, 1H, 1H: propil OCH₂); 3,84 (d, J=7,5, 1H: 3-H); 4,16 és 4,30 (2 d, J=8,5, 1H, 1H: 20-CH₂); 4,44 (dd, J=11 és 6,5, 1H: 7-H); 4,90-5,00 (m, 2H: 13-H és 5-H); 5,01 (s, 1H: 10-H); 5,61 (d, J=7, 1H: 2-H); 7,48 (t, J = 7,5, 2H: OCOC₆H₅ meta-H); 7,60 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ para-H); 8,10 (d, J=7,5,2H: OCOC₆H₅ orto-H).

Az (I) általános képletű új vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport, jelentős, az abnormális sejtszaporodást gátló hatást mutatnak, és olyan gyógyhatással rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik abnormális sejtszaporodással kapcsola13

HU 223 732 Bl tos kóros állapotú betegek kezelését. A kóros állapotok magukban foglalják a különböző szövetek és/vagy szervek - nem korlátozó jelleggel ideértve, az izom-, csont- vagy kötőszöveteket, a bőrt, agyat, a tüdőt, a nemiszerveket, a nyirok- vagy veserendszert, az emlővagy vérsejteket, a májat, az emésztőrendszert, a hasnyál-, a pajzsmirigyet vagy a mellékvesét - rosszindulatú vagy nem rosszindulatú sejtjeinek abnormális sejtszaporodását. Ezek a kóros állapotok magukban foglalhatják a psoriasist, a szilárd tumorokat, a méh, az emlő, az agy, a prosztata, a vastagbél, a gyomor, a vese vagy a here rákját, a Kaposi-sarcomát, a cholangiocarcinomát, a choriocarcinomát, a neuroblastomát, a Wilmstumort, a Hodgkin-kórt, a melanomát a többszörös myelomákat, a krónikus lymphocyta-leukémiákat, az akut vagy krónikus granulocita-lymphomákat. A találmány tárgyát képező új vegyületek különösen alkalmasak a méhrák kezelésére. A találmány tárgyát képező vegyületek alkalmazhatóak a kóros állapotok kialakulásának vagy ismételt kialakulásának megakadályozására vagy késleltetésére, vagy pedig e kóros állapotok kezelésére.

A betegeknek adhatjuk a találmány tárgyát képező vegyületeket a bejuttatás útjához - amely előnyösen a parenterális út - alkalmazott különböző formákban. A parenterális bejuttatás tartalmazza az intravénás, intraperitoneális, intramuszculáris, vagy subcután bejuttatást. Különösen előnyös az intraperitoneális vagy az intravénás bejuttatás.

Szintén a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a humán- vagy állatgyógyászati alkalmazáshoz elegendő mennyiségben legalább egy (I) általános képletű új vegyületet tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható adalék-, segédanyag vagy hordozóanyag felhasználásával a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A megfelelő segédanyagok közé tartoznak a hígítóanyagok, a steril vizes közegek és különböző nem toxikus oldószerek. A gyógyszerkészítmények formája előnyösen vizes oldat vagy szuszpenzió, injekciózható oldat, amelyek tartalmazhatnak emulgeálószereket, színezőanyagokat, konzerválószereket vagy stabilizálószereket. A gyógyszerkészítmények formája azonban lehet orálisan adható tabletta, labdacs, por, vagy granula.

A vegyület oldhatósága és kémiai tulajdonságai, a tényleges bejuttatási mód és a gyakorlati gyógyászati eredmény határozhatják meg az adalék- vagy hordozóanyagok választékát.

Steril vizes vagy nemvizes oldatokat, vagy szuszpenziókat alkalmazunk parenterális bejuttatás céljából. Nemvizes oldatok vagy szuszpenziók készítésére természetes növényi olajokat (mint például olívaolajat, szezámolajat), illetve paraffinolajat vagy injekciózható szerves észtereket (mint például etil-oleátot). A steril vizes oldatokat egy gyógyászatilag elfogadható só vizes oldatából alakíthatjuk ki. Vizes oldatok akkor felelnek meg intravénás bejuttatás céljára, ha a pH-t megfelelően beállítjuk, és ha az izotonicitást biztosítjuk, például megfelelő mennyiségű nátrium-kloriddal vagy glükózzal. A sterilizálást hevítéssel vagy akármilyen más módszerrel végezhetjük, amely nem változtatja meg az összetételt.

Magától értetődik, hogy a találmány tárgyát képező készítményekben felhasznált minden termék legyen tiszta és az alkalmazott mennyiségben nem toxikus.

A készítmények legalább 0,001% gyógyászatilag hatásos vegyületet tartalmazhatnak. Egy készítmény hatóanyag-tartalma olyan legyen, hogy megfelelő adagolása előírható legyen. A készítményeket előnyösen olyan módon készítjük, hogy parenterális bejuttatás céljából egy egységdózis körülbelül 0,01-1000 mg hatóanyagot tartalmazzon.

A gyógykezelést végezhetjük egyidejűleg más gyógykezelésekkel, ideértve az antineoplasztikus gyógyszereket, a monoklonális antitesteket, az immunoterápiákat vagy radioterápiákat, vagy biológiai válaszmódosítókat. A biológiai válaszmódosítók közé tartoznak nem korlátozó jelleggel a lymphokinek és a cytokinek (mint például az interleukinek) az interferonok (α, β vagy γ) és a TNF. A sejtek abnormális szaporodásából eredő zavarok kezelésében alkalmazható kemoterapeutikumok közé tartoznak nem korlátozó jelleggel az alkilezőszerek (mint a nitrogén-mustárok, például a mechloretamin, ciklofoszfamid, melphalan és a chlorambucil), az alkilszulfonátok (mint a busulfan), a nitrozo-karbamidok (mint a carmustin, a lomustin, a semustin és a streptozocin), a triazinok (mint a dacarbazin), az antimetabolitok (például a folsavanalógok, mint a methotrexát), a pirimidinanalógok (mint a fluorouracil, és a cytarabin), a purinanalógok (mint a mercaptopurin és a thioguanin), a természetes eredetű vegyületek (például a vinca-alkaloidok, mint a vinblastin, a vincristin és a vendesin), az epipodophyllotoxinok (mint az etoposid és a teniposid), az antibiotikumok (mint a dactinomycin, a daunorubicin, a doxorubicin, a bleomicin, a plicamycin és a mitomycin), az enzimek (mint az L-aszparagináz), különböző hatóanyagok (például a platina koordinációs komplexei mint a cisplatin), a szubsztituált karbamidok (mint a hidroxi-karbamid), a metil-hidrazin-származékok (mint a pro-carbazin), az adrenocorticoid szupresszorok (mint a mitotan és az aminoglutetimid), a hormonok és hormonantagonisták (mint az adrenocorticosteroidok, például a prednison), a progestinok (mint a hidroxi-progeszteron-kaproát, a metoxi-progeszteron-acetát és a megesztrol-acetát), az ösztrogének (mint a dietil-sztilbösztrol és az etinil-ösztradiol), az antiösztrogének (mint a tamoxifen), az androgének (mint a tesztoszteron-propionát és a fluoxymesteron).

A találmány tárgyát képező gyógyítóeljárások megvalósítására alkalmazott dózisok vagy profilaktikus kezelést, vagy pedig maximális terápiás választ tesznek lehetővé. A dózisok a bejuttatási forma, a kiválasztott egyedi vegyület és a kezelendő egyed tulajdonságai szerint változnak. Általában olyan dózisokat választunk, amelyek az abnormális sejtszaporodásból eredő zavarok kezelésére gyógyászatilag hatásosak. A találmány tárgyát képező vegyületeket a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges gyakorisággal adhatjuk. Bizo14

HU 223 732 Bl nyos betegek viszonylag erős vagy gyenge dózisokra gyorsan reagálhatnak, azután kis fenntartó dózisokra lehet - vagy nincs - szükségük. A kezelés kezdetén általában ki dózisokat alkalmazunk, és, ha szükséges, az optimális hatás eléréséig egyre erősebb dózisokat adunk. Más betegeknél, a kérdéses beteg fiziológiai szükségleteinek megfelelően, szükséges lehet naponta

1-8-szor (előnyösen 1-4-szer) fenntartó dózisokat adni. Az is lehetséges, hogy bizonyos betegeknél legföljebb napi két bejuttatást lehet alkalmazni.

Embernél a dózisok általában 0,01 és 200 mg/kg közé esnek. Az intraperitoneális dózisok általában 0,1 és 100 mg/kg, előnyösen 0,1 és 50 mg/kg közé, még közelebbről 1 és 10 mg/kg közé esnek. Az intravénás dózisok általában 0,1 és 50 mg/kg közé, előnyösebben 0,1 és 5 mg/kg közé és még közelebbről 1 és 2 mg/kg közé esnek. Magától értetődik, hogy a legmegfelelőbb dózis megválasztásához figyelembe kell venni a bejuttatás módját, a beteg testsúlyát, általános egészségi állapotát, korát, és minden olyan tényezőt, ami a kezelés hatásosságát befolyásolhatja.

A következő példa egy találmány szerinti készítményt szemléltet.

5. példa

Az 1. példa szerint előállított 40 mg vegyületet feloldjuk 1 ml Emulphor EL 620 és 1 ml etanol elegyében, azután az oldatot 18 ml fiziológiás szérummal hígítjuk.

A készítményt 1 órás perfüzióban, fiziológiás oldatban juttatjuk be.

Claims (21)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1) amennyiben Rg jelentése hidrogénatom és R₇ jelentése a hidroxifunkció védőcsoportja, a védőcsoportoknak hidrogénatommal történő helyettesítését szervetlen savval vagy szerves savval önmagában, vagy elegyként alkalmazva, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének és nitrilek közül választott szerves oldószerben -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, illetve fluoridionforrás (például hidrogén-fluorid-trietil-amin komplex) segítségével, illetve katalitikus hidrogénezéssel végezzük;

HU 223 732 Β1

1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport.

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált) egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-,

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül választott atommal vagy csoporttal, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált - benzoilcsoport, tenoil- vagy furoilcsoport, vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R₂ jelentése - 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenil-,

1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, az

1. Az (I) általános képletű taxoidok - amely képletben

Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben

R[ jelentése - adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző, a halogénatomok és az

2) amennyiben R₆ és R₇ együttesen 5 vagy 6 tagú telített heterociklust, előnyösen (VI) általános képletű oxazolidingyűrűt képeznek, amely képletben R] meghatározása az előzőkben megadott,

Rg és R₉ azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aralkilcsoport, (amelynek alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, és arilrésze előnyösen egy - adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport) vagy arilcsoport, amely előnyösen - adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált - fenilcsoport; vagy

Rg jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trihalogén-metil- (például triklór-metil-)csoport, vagy trihalogén-metil- például triklór-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és

R₉ jelentése hidrogénatom; vagy

R₈ és R₉ az őket hordozó szénatommal együtt

2-tiazolil-, 4-tiazolil, 5-tiazolilcsoport; és

R₄ és R₅ azonosak vagy különbözők, és jelentésük metoxi-, etoxi vagy propoxicsoport.

2- 6 szénatomot tartalmazó alkenil-,

2. Az 1. igénypont szerinti taxoidok, amelyekben Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben

R, jelentése benzoilcsoport vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R₂ jelentése tercier-butil-csoport, és R₃ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-,

2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, [adott esetben egy vagy több, a halogénatomok és alkil-, alkenil-, alkinil-, aril, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoport közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált] fenil-, vagy étvágy β-naftilcsoport; vagy 5 tagú, egy vagy több, azonos vagy különböző, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választott heteroatomot tartalmazó [és adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző, a halogénatomok és alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonilcsoport közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált] aromás heterociklusos csoport, ideértve, hogy a fenil-, vagy a- vagy β-naftilcsoportok, továbbá az aromás heterociklusos csoportok szubsztituenseiben az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkilrészei 1-4 szénatomot tartalmaznak, és hogy az alkenilcsoportok és alkinilcsoportok 2-8 szénatomot tartalmaznak, továbbá hogy az arilcsoportok fenil-, vagy a- vagy β-naftilcsoportok;

R₄ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó,

HU 223 732 BI egyenes vagy elágazó láncú alkenil-oxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkinil-oxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-,

3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoport, vagy R’ és R” az őket hordozó szénatommal együtt 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot vagy 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoport alkotnak, és Z[ jelentése hidrogénatom vagy (XXII) általános képletű csoport, amely képletben R, és R₃ meghatározása az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, továbbá R₆ és R₇ meghatározása a 4. igénypont szerinti), és a kapott (XXIII) általános képletű vegyületekben az R₆ és/vagy R₆ és R₇ jelölésű védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük a 8. igénypontban leírt körülmények között, amennyiben Z, jelentése (XXII) általános képletű csoport.

3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport) reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű (amely képletben R meghatározása az előzőkben megadott) vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (amely képletben R’₄ jelentése például R’₄-O-csoportként azonos az 1., 2. vagy 3. igénypont szerint meghatározott R₄-gyel, és X] jelentése halogénatom vagy egy nagy reaktivitású észtercsoport), és a kapott (XIII) általános képletű vegyület (amelynek képletében R és R₄ meghatározása az előzőkben megadott) szilil-védőcsoportjait hidrogénatomokkal helyettesítjük, és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ meghatározása az előzőkben megadott, a 7-helyzetben szelektíven éteresítjük egy (XV) általános képletű (amely képletben R’₅ jelentése például R’₅-O-csoportként azonos az előzőkben megadott R₅-tel, és X₂ jelentése egy nagy reaktivitású észter, például szulfát-észter- vagy szulfonát-észter-csoport vagy halogénatom) vegyülettel olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben Z jelentése hidrogénatom.

3. Az 1. igénypont szerinti taxoidok, amelyek képletében

Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben

R, jelentése benzoilcsoport vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R₂ jelentése tercier-butil-csoport, és

R₃ jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-,

3- 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző, a halogénatomok és az alkil-, alkoxi-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino- vagy trifluor-metil-csoportok közül választott csoporttal szubsztituált fenilcsoport, 2- vagy 3-fiiril-, 2- vagy 3-tienil-, illetve 2- vagy 4-, vagy 5-tiazolilcsoport; és

R₄ és R₅ azonosak vagy különbözők, és jelentésük

3-6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó alkinil-oxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-oxi-csoport (ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal) vagy karboxi-, (alkilrészében 1-4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, Nalkil-karbamoil- vagy N,N-dialkil-karbamoil-csoporttal, [amelynek mindkét alkilrésze 1 -4 szénatomot tartalmaz, vagy pedig az azokat hordozó nitrogénatommal együtt 5 vagy 6 tagú, és adott esetben egy második, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott heteroatomot tartalmazó telített heterociklusos csoportot alkot (amely adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy alkilrészében 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoporttal szubsztituált)].

3- 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-,

3-8 szénatomot tartalmazó alkinil-,

4-7 tagú gyűrűt képeznek;

Rj, R_g és R₉ jelentésétől függően az R₆ és R₇ által képzett védőcsoport hidrogénatomokkal való helyettesítését a következő módon végezzük:

a) ha

R, jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, és R₈ és R₉ azonosak vagy különbözők, és jelentésük alkil-, aralkil- vagy arilcsoport, vagy R₈ jelentése trihalogén-metil-csoport vagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, és

R₉ jelentése hidrogénatom, vagy

Rg és R₉ együttesen 4-7 tagú gyűrűt képeznek, az (V) általános képletű észtert kezeljük szervetlen vagy szerves savval, adott esetben szerves oldószerben (például alkoholban), majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet (amelynek képletében R₃, R₄ és R₅ meghatározása az előzőkben megadott), acilezzük (adott esetben fenilcsoportján szubsztituált) benzoilkloriddal, tenoil-kloriddal, furoil-kloriddal vagy a (VIII) általános képletű vegyülettel (amely képletben R₂ meghatározása az előzőkben megadott, és X jelentése halogénatom vagy -O-R₂, illetve -O-CO-O-R₂ általános képletű csoport) az olyan (I) általános képletű termék előállítására, amelynek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport;

b) ha

Rj jelentése (adott esetben szubsztituált) benzoil-, tenoil- vagy furoilcsoport, vagy R₂-O-COáltalános képletű csoport, amelyben R₂ meghatározása az előzőkben megadott,

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

R₉ jelentése hidrogénatom, az R₆ és R₇ által képezett védőcsoportoknak hidrogénatomokkal történő helyettesítését szervetlen sav vagy szerves sav jelenlétében, önmagában vagy elegyként, sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségben alkalmazva, -10 °C és 60 °C közötti, előnyösen 15 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és az aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerben végezzük.

4. Eljárás az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti olyan taxoidok előállítására, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet amely képletben R₄ és R₅ jelentése az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerint meghatározott - egy (IV) általános képletű - amely képletben R, és R₃ jelentése az előzőkben meghatározott, és R^ és R₇ jelentése közül vagy R₆ jelentése hidrogénatom, és R₇ jelentése a hidroxifunkció védőcsoportja, vagy R₆ és R₇ együttesen 5 vagy 6 tagú telített heterociklust képeznek - savval vagy ennek a savnak származékával észterezünk, és a kapott (V) általános képletű - amelyben R_b R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ meghatározása az előzőkben megadott - észter R₇ és/vagy R₆ és R₇ védőcsoportjait hidrogénatommal helyettesítjük.

4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-oxi-csoport - ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal, vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal vagy karboxi-, alkilrészében 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, Ν-alkil-karbamoil-, N,N-dialkilkarbamoil-csoporttal, [amelynek mindkét alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, vagy pedig az azokat hordozó nitrogénatommal együtt 5 vagy 6 tagú, és adott esetben egy második, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott heteroatomot tartalmazó telített heterociklusos csoportot alkot], (amely adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenilvagy alkilrészében 1 -4 szénatomot tartalmazó fenilalkil-csoporttal szubsztituált)

R₅ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó (adott esetben

- 4-6 szénatomot tartalmazó, (adott esetben egy vagy több, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó), telített heterociklusos csoport;

R₃ jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-,

4- 6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-, 7-10 szénatomot tartalmazó bicikloalkilcsoport, [ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több, a halogénatomok és a hidroxi-, az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, a mindkét alkilrészében 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-, (adott esetben 4-es helyzetben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, vagy az alkilrészében 1 -4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált) 1piperazinilcsoporttal, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-, (adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált) fenilcsoporttal vagy ciano-, karboxi- vagy alkilrészében 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoporttal];

- (adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport közül választott atommal vagy csoporttal szubsztituált) fenil-, vagy a- vagy β-naftilcsoport; vagy 5 tagú, (előnyösen furil- és tienilcsoport közül választott) heterociklusos csoport; vagy

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észteresitést egy (IV) általános képletű savval kondenzálószer és aktiválószer jelenlétében, szerves oldószerben, -10 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észteresitést egy (IV) általános képletű savat szimmetrikus anhidridje formájában alkalmazva, aktiválószer jelenlétében, szerves oldószerben, 0 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.

7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észteresitést egy (IV) általános képletű savat (adott esetben in situ előállított) halogenidje, illetve alifás vagy aromás karbonsavakkal alkotott vegyes anhidridje formájában alkalmazva, bázis jelenlétében, szerves oldószerben 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.

8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R₇ és/vagy R₆ és R₇ védőcsoportok hidrogénatommal történő helyettesítését jellegüktől függően a következőképpen végezzük:

9. Eljárás az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti taxoid - amelynek képletében Z jelentése hidrogénatom, R₄ és R₅ meghatározása az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IX) képletű 10-dezacetil-baccatinΙΙΙ-at egy (X) általános képletű szilil-halogeniddel (amelynek képletében az azonos vagy különböző R szimbólumok jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport,

10. Eljárás az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület (amelynek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport, R₄ és R₅ meghatározása az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti) előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XVI) általános képletű (amely képletben R,, R₃, R₆ és R₇ jelentése az 1., 2. vagy 3. igénypontok egyike szerint meghatározott) vegyületet kezelünk egy (X) általános képletű (amelyben az azonos vagy különböző R szimbólumok jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy fenilcsoport) vegyülettel, ily módon a (XVII) általános képletű vegyületet kapjuk (amelynek képletében R, R_b R₃, R₆ és R₇ meghatározása az előzőkben megadott), amelyen 10-helyzetben egy (XII) általános képletű (amelyben R’₄ jelentése például R’₄-O-csoportként azonos az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti R₄-gyel, és Xj jelentése halogénatom vagy nagy reaktivitású észtercsoport, például szulfát-észter- vagy szulfonát-észter-csoport) vegyülettel funkciós csoportot alakítunk ki, ily módon a (XVIII) általános képletű vegyületet kapjuk (amelynek képletében R, R_b R₃, R₄, R₆ és R₇ meghatározása az előzőkben megadott), amelynek szilil-védőcsoportját hidrogénatommal helyettesítjük, és az így kapott (XIX) álta17

HU 223 732 Bl lános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel kezelve eredményezi az (V) általános képletű vegyületet, amelyet védőcsoportjainak H-atomra való cseréjével (I) általános képletű vegyületté (amelyben Z jelentése (II) általános képletű csoport) alakítjuk.

11. Eljárás 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy aktivált Raney-nikkelt reagáltatunk 1-3 szénatomot tartalmazó alifás alkohol vagy egy éter jelenlétében egy (XXI) általános képletű vegyülettel (amely képletben R₄ meghatározása az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti, R’ és R” azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, 3-6 szénatomot tartalmazó alkinil-,

12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

13. [4ci-Acetoxi-2a-(benzoil-oxi )-7β, 1 Οβ-dimetoxi-5 β,20-εροχί-1 β-1ιίΰΓθχί-9-οχο-11 -taxén-13 α-il] (2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2hidroxi-propionát.

14. [4α-ΑεεΙοχί-2α-(όεηζοί1-οχί)-5β,20-εροχί1 Οβ-etoxi-1 β-hidroxi-7β-metoxi-9-oxo-11 -taxén-13ail]-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2hidroxi-propionát.

15. [4a-Acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi-1 βhidroxi-7β-metoxi-9-oxo-10β-( 1 -propoxi)-11 -taxén13a-il]-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionát.

16. Eljárás a 13. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

- első lépésben dimetil-szulfoxiddal reagáltatunk [4a3ε6ΐοχί-2α-(όεηζοί1-οχί)-5β,20-εροχί-9-οχο1 β,7β, 1 Οβ-trihidroxi-11 -taxén-13a-il]-(2R,4S,5R)-3(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3oxazolidin-5-karboxilátot,

- második lépésben az első lépés {4a-acetoxi-2a(όεηζοί1-οχί)-5β,20-6ροχί-1 β-1ιί0Γοχί-7β, 10 βbisz[(metil-tio)-metoxi]-9-oxo-l 1 -taxén-13a-il} (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-l,3-oxazolidin-5-karboxilát termékét Raneynikkel etanolos szuszpenziójával reagáltatjuk,

- harmadik lépésben a második lépés [4a-acetoxi-2a(όεηζοί1-οχί)-7β, 10β-όίιηεΐοχί-5β,20-εροχί-1 β-hidroxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il]-(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxikarbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5karboxilát termékét sósav etanolos oldatával reagáltatjuk.

17. {4α-Αεεΐοχί-2α-(όεηζοί1-οχί)-5β,20-6ροχί-1βhidroxi-7p, 10p-bisz[(metü-tio)-metoxij-9-oxo-11 -taxén- 13 α-il} -(2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-4-fenil-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilát.

18. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet (amelyben Z jelentése (II) általános képletű csoport) egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy segédanyaggal társítva, továbbá adott esetben egy vagy több kompatibilis és gyógyászatilag hatásos vegyületet tartalmaz.

19. Gyógyszerkészítmény, amely legalább a 13. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy segédanyaggal társítva, továbbá adott esetben egy vagy több kompatibilis és gyógyászatilag hatásos vegyületet tartalmaz.

20. Gyógyszerkészítmény, amely legalább a 14. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy segédanyaggal társítva, továbbá adott esetben egy vagy több kompatibilis és gyógyászatilag hatásos vegyületet tartalmaz.

21. Gyógyszerkészítmény, amely legalább a 15. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy segédanyaggal társítva, továbbá adott esetben egy vagy több kompatibilis és gyógyászatilag hatásos vegyületet tartalmaz.