PT674642E

PT674642E - Pirazolopirimidinas como antagonistas de crf

Info

Publication number: PT674642E
Application number: PT94903283T
Authority: PT
Inventors: Yuhpyng Liang Chen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-11-26
Publication date: 2001-01-31
Also published as: ATE195738T1; KR0167395B1; DE69329296T2; CA2150709A1; CN1034175C; US6218397B1; RU2124016C1; JPH07509728A; ES2150482T3; CA2150709C; JP2862375B2; AU680226B2; NO305437B1; AU5728194A; IL107944A; CZ287319B6; DK0674642T3; CZ158695A3; WO1994013677A1; FI935675A

Description

-1 - -1 -

DESCRIÇÃO "PIRAZOLOPIRIMIDINAS COMO ANTAGONISTAS DE CRF" O presente invento refere-se a pirazolopirimidinas, a composições farmacêuticas que contêm as mesmas e à sua utilização para o tratamento de doenças relacionadas com o "stress" e outras doenças afins. Os compostos possuem actividade antagonista do factor libertador da corticotropina (CRF).

Os antagonistas de CRF são mencionados nas Patentes Norte Americanas 4.605.642 e 5.063.245, fazendo-se referência aos peptídeos e pirazolinonas, respectivamente. A importância dos antagonistas de CRF é referida na literatura, por exemplo na Patente Norte Americana 5.063.245, a qual é aqui incorporada por referência. Uma descrição geral das diferentes actividades exibidas pelos antagonistas de CRF encontra-se em M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, páginas 425 a 473 (1991), também incorporada aqui por referência. Com base na investigação descrita nestas duas e noutras referências, os antagonistas de CRF são considerados eficazes no tratamento de uma ampla gama de doenças, incluindo doenças relacionadas com o "stress", tais como depressão induzida pelo stress, ansiedade e dor de cabeça; síndroma intestinal abdominal; doenças inflamatórias; supressão de imunidade; doença de Alzheimer; doenças gastrointestinais; anorexia nervosa; "stress" hemorrágico; sintomas provocados pela interrupção da ingestão de drogas e álcool; habituação a drogas; e problemas de fertilidade.

Determinadas pirazolopirimidinas substituídas foram também *9> descritas no passado. Por exemplo, a Publicação da Patente Europeia 496.617 refere-se a inibidores de adenosina cinase, entre os quais se encontram 1-ribofuranosilpirazolopirimidinas e l-(ribofuranosil substituído)pirazolopirimi-dinas. A Patente Norte Americana N° 4.904.666 refere-se a pirazolopirimidinas com substituintes 1-tetra-hidrofuranilo ou 1-tetra-hidropiranilo. Senga et al. J. Heterocyclic Chem., 19, 1565 (1982) refere-se a determinadas pirazolopirimidinas com actividade inibidora da xantina oxidase. Outras pirazolopirimidinas são mencionadas na Patente Norte Americana Nos. 2.965.643 e 3.600.389. O presente invento refere-se a um composto de pirazolopirimidina com a fórmula

I e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que A é NR1R2, CR1R2R11, C(-CR2Ri2)Ri, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCRiR2Rh, NHNR,R2, CR2RHNHR!, CR2RiiORl5 CR2RnSRi ou C(0)R2;

Ri é alquilo Ci-C6, o qual pode conter uma ou duas ligações duplas ou triplas, ou o qual pode ser substituído por um ou dois substituintes R$ seleccionados independentemente dentro do grupo que consiste -3- em hidroxi, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxi Ci-C6,0-C-(alquil Ci-C6),

II o 0-C-N(alquil Ci-C4)(alquil CrC2), NH(alquil C1-C4), amino, N(alquil CrC2)(al-

II o quil C1-C4), S(alquil CrC6), OC-NH(alquil CrC4), N(alquil CrC4) C(alquil

II ' II o o

CrC4), NHC(alquil CrC4), COOH, CO(alquil CrC4), CNH(alquil CrC4),

II II II o o o CN(alquil C1-C4)(alquilC1-C2), S02(alquil CrC4), SH, CN, N02, SO(alquil

II o C1-C4), S02NH(alquil C1-C4), S02N(alquil CrC4)(alquil Ci-C2), em que o referido alquilo (Q-Cô) pode ter uma ou duas ligações duplas ou triplas; R2 é alquilo CrCi2, arilo ou (alquileno Ci-Ci0)arilo, em que o referido arilo é fenilo, nafiilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazi-nolilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazo-lilo, benzisotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, oxazolilo, ou benzoxazolilo; cicloalquilo de 3 a 8 membros ou cicloalquilo (alquileno Q-Cô), em que o referido cicloalquilo pode ter um ou dois de O, S ou N-Z, em que Z é hidrogénio, alquilo C1-C4, benzilo, ou alcanoílo CrC4, em que cada um dos grupos anteriores pode ser substituído independentemente por um a três átomos de cloro, fluoro, ou alquilo(Ci-C4), ou por um de hidroxi, bromo, iodo, alcoxi Q-Có, O- C-(alquil

II o

CrC6), 0-C-(alquil CrC4)(alquil CrC2), S(alquil CrC6), NH2, NH(alquil II o

CrC2), N(alquil CrC2)(alquil CrC4), N(alquil CrC4) C(alquil CrC4),

II o -4- ^ NHC(alquil CrC4), COOH, CO(alquil CrC4), CNH(alquil CrC4), CN(alquil

II II II II o ooo

CrC4)(alquil CrC2), SH, N02, S02(alquil CrC4), S02NH(alquil CrC4), S02N(alquil Ci-C4)(alquil Ci-C2), e em que o referido alquilo Ci-Ci2 ou alquileno Q-Cio pode ter uma ou duas ligações duplas ou triplas; ou NR2R2 ou CRiR2Rh podem formar um anel saturado de 4 a 8 membros possuindo facultativamente um ou dois de O, S ou N-Z, em que Z é hidrogénio, alquilo Ci-C4, benzilo ou alcanoilo Ci-C4. R3 é hidrogénio, alquilo Q-Cô, fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, amino, 0(alquil Cj-Cô), NH(alquil Q-Cô), N(alquil Ci-C4)(alquil Cj-C2), SH, S(alquil Ci-C4), SO(alquil Ci-C4), ou SÒ2(alquil Ci-C4), em que o referido alquilo Ci-C4 e alquilo Cj-Cô podem ter uma ou duas ligações duplas ou triplas e podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes R7 seleccionados independentemente dentro do grupo que consiste em hidroxi, amino, alcoxi Ci-C3,

O

II dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino, NHCCH3, cloro ou tioalqui-lo CrC3;

Rt é hidrogénio, alquilo Cj-Cô, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxi

CrC6, amino, NH(alquil Ci-C6), N(alquil CrC6)(alquil CpC2), SO„(alquil

CpCô), em que n é 0, 1 ou 2, ciano, hidroxi, carboxi, ou amido, em que os referidos alquilos Q-Cô podem ser substituídos por um a três hidroxi, amino, carboxi, amido, NHC(alquil Ci-C4), NH(alquil CrC4), N(alquil Ci-C4)(alquil

O II II o

Ci-C2), CG(alquil Ci-C4), alcoxi Ci-C3, tioalquilo C]-C3, fluoro, bromo, cloro, iodo, ciano ou nitro; -5- R5 é fenilo ou naftilo, em que cada grupo pode ser substituído independentemente por um a três de fluoro, cloro, bromo, formilo, alquilo Q-Cé, alcoxi Ci-C6 ou trifluorometilo, ou um de hidroxi, iodo, ciano, nitro, amino, ciclopropilo, NH(alquil C1-C4), N(alquil Ci-C4)(alquil CrC2), COO(alquil C1-C4), CO(alquil C1-C4), S02NH(alquil C1-C4), S02N(alquil Ci-C4)(alquil CrC2), S02NH2, NHS02(alquil CrC4), S(alquil CrC6), S02(alquil CrC6), em que o referido alquilo C1-C4 e alquilo Ci-C6 podem ter uma ligação dupla ou tripla e podem ser substituídos por um ou dois de fluoro, cloro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino ou acetilo; com a condição de R5 não ser fenilo insubstituído ou fenilo monossubstituído;

Rn é hidrogénio, hidroxi, fluoro, cloro, COO(alquil CrC2), ciano ou CO(alquil Ci-C2); e R12 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; com as seguintes condições: (a) A não ser alquilo Ci-C)2 de cadeia não linear; e (b) quando R3 é hidrogénio, então R4 não é alquilo Q-Cô;

Os compostos preferidos de fórmula I do invento são aqueles em que Ri é alquilo C1-C4, (alquileno C2-C4)0(alquil C1-C4), ou hidroxialquilo C2-C4; aqueles em que R2 é alquilo C1-C5, benzilo, feniletilo ou benzilo substituído por um ou dois entre cloro, fluoro, metilo, etilo, metóxi, etóxi ou t-butilo, ou por um entre triflurometilo; (2-tienil)metilo; (2-tienil)etilo; (2-fura-nil)metilo; 2-(4-clorotienil)metilo; (2-benzofuranil)metilo; (2-benzotienil)metilo; (2-tiazolil)metilo; ou (2>benzotiazolil)metilo; aqueles em que Ri é alquilo CrC4, hidroalquilo C2-C4 ou (alquil C2-C4)-0-(alquil Ci-C2); aqueles em que R3 é hidrogénio, metilo, etilo, metóxi, fluoro ou cloro; aqueles em que R4 é metiltio, metilsulfonilo, metilsulfinilo, hidrogénio, metilo, etilo, ou n-propilo, e aqueles em que R5 é fenilo substituído por dois ou três substituintes. -6-

Os compostos mais específicos de fórmula I são aqueles em que o referido substituinte fenilo é independentemente fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, alquilo Q-Có, que pode ser substituído por um de hidroxi ou fluoro ou pode ter uma ligação dupla ou tripla, hidroxi, formilo, COO(alquilo Ci-C2) ou -C(0)(alquilo C1-C4).

Os compostos mais específicos de fórmula I são aqueles em que A é NR^R.2, NHCHRiR2, ou OCHR1R2, em que Ri é alquilo Ci-Cô, o qual pode ser substituído por um de hidroxi, fluoro ou alcoxi Ci-C2, e pode conter uma ligação dupla ou tripla, e R2 é benzilo ou alquilo C1-C5 que pode conter uma ligação dupla ou tripla, em que o referido alquilo CpCg ou o fenilo no referido benzilo pode ser substituído por fluoro, alquilo CpC6 ou alcoxi Q-Có; e aqueles em que A é CRiR2Rn, em que Ri é alquilo CpQ que pode ser substituído por um alcoxi Ci-C6 ou hidroxi, R2 é benzilo ou alquilo Ci-C6 em que o referido alquilo CpCô ou o fenilo no referido benzilo pode ser substituído por um alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, fluoro, cloro ou bromo, e Rn é hidrogénio ou fluoro.

Os compostos mais específicos de fórmula I incluem aqueles em que R2 é (alquileno Ci-C4)arilo, em que o referido arilo é fenilo, tienilo, benzofuranilo, furanilo, benzotienilo, tiazolilo, piridilo ou benzotiazolilo.

Os compostos mais específicos de fórmula I incluem ainda aqueles em que R2 é benzilo para-substituído por um entre etilo, t-butilo, metóxi, trifluorometilo, nitro, fluoro, cloro, ou metilo.

Outros compostos mais específicos de fórmula I incluem aqueles em que R2 está ligado através de uma ponte de metileno ou etileno ao quinolino, pirrolilo, pirrolidinilo, piridilo, tetra-hidropiranilo, ciclopropilo, piperidinilo, ou benzil-piperidinilo. -7- 1/ΐΆη

Os compostos mais específicos de fórmula I incluem aqueles em que Ri ou R2 é alquilo Ci-C6, o qual pode ser substituído por um entre hidroxi, metóxi, etóxi, cloro, fluoro, 0C(0)CH3,0C(0)NHCH3, ou C(0)NH2.

Outros compostos mais específicos de fórmula I incluem aqueles em que R2 é alquilo Ci-C6 substituído por dois entre metóxi ou etóxi, ou entre COOC2H5, metiltio ou fenilo.

Outros compostos mais específicos de fórmula I incluem aqueles em que A é NRiR2 ou CHR]R2, em que Ri e R2 são tomados em conjunto com N ou CH para formarem um anel de 5 ou 6 membros com mais um azoto, enxofre e/ou um oxigénio, por exemplo pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo ou pirimidilo.

Outros compostos mais específicos de fórmula I incluem aqueles em que A é NHCHRiR2 ou OCHR]R2 em que CHRiR2 é um anel de 5 ou 6 membros o qual pode conter um oxigénio ou enxofre, por exemplo tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiafuranilo e ciclopentanilo.

Os compostos de fórmula I mais preferidos incluem 3- {(4-metil-benzil)-[3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-propan-l-ol; dietil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazo-lo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; 2- {butil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-etanol; dibutil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; -8-

butil-etil-[6-metil-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil-[6-metil-3-metilsulfonil-1 -(2,4,6-triclorofenil)- lH-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-ciclopropilmetil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; di-1 -propil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; dialil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil-[6-cloro-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil- [6-metoxi-3 -metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; propil-etil- [3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pi-rimidin-4-il]-amina; 4-( 1 -etil-propil)-6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1H--pirazolo[3,4-d]pirimidina; 2-[3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimi-din-4-ilamina]butan-1-ol; [3,6-dimetil-l-(2,4,6-trimetilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimi-din-4-il] -(1 -metilpropil)amina; e 4-( 1 -metoximetilpropoxi)-3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina. O presente invento refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 9. Uuj O presente invento refere-se também a um composto de fórmula I, ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamento.

Para além disso, o presente invento refere-se à utilização de um composto de fórmula I, ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de (a) doenças induzidas ou facilitadas pelo factor libertador da corticortropina ou (b) perturbações inflamatórias, tais como artrite, asma e alergias; ansiedade; depressão; síndroma da fadiga; dores de cabeça; dores; cancro; síndroma do intestino irritável, incluindo a doença de Crohn, colo espástico e colo irritável; disfunção da imunidade; infecções por vírus da imunodeficiência humana (HIV); doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer; doença gastrointestinal; perturbações alimentares tais como anorexia nervosa; tensão hemorrágica; sintomas provocados pela interrupção da ingestão de drogas e álcool; habituação a drogas; episódios psicóticos induzidos pela tensão nervosa; e problemas de fertilidade.

Sempre que se faça referência a alquilo, isto compreende alquilo de cadeia linear e ramificada, a menos que indicado de outra forma.

Sempre que se faça referência a cicloalquilo de 3 a 8 membros contendo de um a três entre O, S ou N-Z, subentende-se que os átomos do anel de oxigénio e de enxofre não são adjacentes entre eles. O cicloalquilo de três membros tem apenas um O, S ou N-Z. Um exemplo de um cicloalquilo de seis membros com O e N é morfolinilo.

Sempre que R2 seja um grupo heterocíclico, a ligação do grupo é feita através de um átomo de carbono. -10- ^*7

Sempre que seja feita referência aqui a alquilo C1-C4 ou a alquilo CrC6, "0 qual pode conter uma ou duas ligações duplas ou triplas" nas definições de Ri, R2 e R3, subentende-se que pelo menos dois átomos de carbono estão presentes no alquilo para uma ligação dupla ou tripla, e pelo menos quatro átomos de carbono para duas ligações duplas ou triplas.

Sempre que um grupo alcóxi, por exemplo nas definições de Ri e R2, possua uma ligação dupla ou tripla, subentende-se que essa ligação dupla ou tripla não está ligada directamente ao oxigénio.

Os compostos de fórmula I em que A é NRiR2, NHCRiR2Rn, SCRiR2Rh, ou NHRiR2 e R2 é hidrogénio, alquilo CrC6 ou cloro (a seguir R9), podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula

em que D é Cl, e R4, R5 e R$ são como definidos anteriormente relativamente à fórmula I, com um composto de fórmula AH, em que A é como definido imediatamente atrás. A reacção é efectuada num solvente na presença de uma base a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 150°C. Os solventes adequados são solventes orgânicos tais como acetonitrilo, dimetilsulfóxido, acetona, álcool alquílico C2-Ci5, tetra-hidrofurano, clorofórmio, benzeno, xileno ou tolueno, de preferência acetonitrilo ou dimetilsulfóxido. u _ ί/&η

Quando A é NRiR2, NHNRiR2 ouNHCRiR2Rh, utiliza-se um excesso de AH. Outras bases tais como carbonato de potássio ou trialquil-(Ci-Cô)amina podem ser utilizadas em vez daquelas. A reacção é efectuada a uma temperatura entre cerca de 75 e 150°C. Quando a reacção é efectuada na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou alcóxido C1-C4 de potássio, emprega-se um equivalente molar da amina. Quando A é OCRiR2Rn ou SCRjR2Rii, utiliza-se uma base que seja capaz de desprotonar AH, tal como hidreto de metal alcalino, por exemplo hidreto de sódio ou de potássio, ou uma base organometálica tal como di-isopropilameto de sódio, bis(trimetilsilil)ameto de sódio, di-isopropilameto de lítio, bis(trimetilsilil)ameto de lítio, alcóxido C1-C4 de sódio ou n-butil-lítio. O solvente utilizado é tetra-hidrofurano seco, dimetilsulfóxido, cloreto de metileno, ou tolueno, e a temperatura de reacção varia entre cerca de -78°C e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, de preferência entre 0 e 80°C.

Os compostos de fórmula II em que D é cloro podem ser preparados por reacção do composto 4-hidróxi correspondente de fórmula III (não mostrado) com um excesso molar de oxicloreto de fósforo ou de cloreto de tionilo a temperaturas entre cerca de 60 e 140°C, convenientemente à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Quando a reacção é efectuada num solvente, os adequados são alcanos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio. A reacção pode ocorrer na presença de uma base tal como Ν,Ν-dietilanilina, trimetilamina ou carbonato de potássio.

Os compostos de fórmula III como definida anteriormente podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula 12- 12-

H2N-C=0 h2n-^

XN r5 em que R4 e R5 são como definidos para a fórmula I, com um composto de fórmula R9 CNH2 (V), em que R9 é como definido anteriormente. Esta reacção é convenientemente efectuada na ausência de um solvente a temperaturas entre cerca de 100°C e 250°C.

Os compostos de fórmulas IV e V encontram-se também facilmente disponíveis ou então podem ser preparados por métodos convencionais.

Como representado no Esquema 1, os compostos de fórmula I em que R3 é diferente de R9 (a seguir R10) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula I em que R3 é cloro, com a fórmula VIII no Esquema 1, com um nucleófilo com a fórmula R10H, com ou sem uma base inorgânica. As bases adequadas podem ser sódio, hidreto de sódio e um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potássio, e bases mais fracas tais como carbonato de potássio ou trietilamina. As últimas são geralmente utilizadas quando R10H é alcanol, alcanotiol, uma amina, por exemplo NH(alquil CpCô), ou fluoreto de tetra-hidrobutilamónio. Os solventes adequados são dimetilsulfóxido, acetonitrilo, álcool alquílico Q-C5, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno ou cloreto de metileno. η-Η

Esquema 1

Ο composto de fórmula IV como definida anteriormente é feito reagir com um excesso de ureia à temperatura de refluxo para formar um composto com a fórmula VI. O composto de fórmula VII é formado na reacção de um composto VI com oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionilo, a temperaturas entre cerca de 70°C e 140°C, e convenientemente à temperatura de refluxo da mistura de reacção, na presença facultativa de uma base tal como Ν,Ν-dietilanilina. O composto de fórmula VIII é formado pela reacção do composto VII com AH, sob as mesmas condições de reacção que as descritas anteriormente para a reacção do composto II com AH.

Os compostos de fórmula I em que A é CR1R2R11 ou C(=CR12Ri)R2 podem ser preparados da forma representada no Esquema 2 seguinte, a partir dos compostos correspondentes de fórmula II, em que R4 e R5 - 14- l/UUj são como definidos atrás, e R9 é R3 como definido para com a fórmula I por reacção com um composto com a fórmula CHRiR14Ri5, em que Ri é como definido para a fórmula I, R14 e Ri5 são cada um independentemente COO(alquil Ci-C2), CO(alquil Ci-C2) ou CN, para formarem o composto de fórmula IA. A reacção é efectuada na presença de uma base tal como hidreto de sódio, alcóxido C1-C5 de potássio, bis(trimetilsilil)ameto de lítio e di-isopropilameto de sódio ou de lítio, num solvente inerte à reacção tal como dimetilsulfóxido, acetonitrilo, álcool alquílico C2-C6, ou N-metil-pirrolidona, de preferência dimetilsulfóxido. A reacção é de preferência efectuada a temperaturas elevadas entre cerca de 100°C e 180°C.

Esquema 2

Os compostos de fórmula IB podem ser preparados por reacção daqueles compostos de fórmula IA em que R14 e RiS são cada um COOR em que R é metilo ou etilo, por reacção com hidreto de di-isobutilalumínio num solvente inerte à reacção a temperaturas entre cerca de -78°C e 40°C, de preferência entre cerca de -20°C e 25°C. Os solventes adequados são tolueno, benzeno e tetra-hidrofurano, de preferência tolueno.

Os compostos de fórmula IB podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula - 15-

R^LcOOR

IC por reacção com um composto com a fórmula R2L, em que R2 é como definido para a fórmula I e L é um grupo de saída tal como cloro, bromo, iodo, mesilato ou tosilato, na presença de uma base e de um solvente inerte à reacção a temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, de preferência à temperatura ambiente. Os solventes adequados incluem dimetilsulfóxido, álcool alquílico C2-Cô, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e dioxano.

Os compostos de fórmulas

í2 Ri^OH

10

IE podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula IC por reacção com iodeto de lítio num solvente tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido e dioxano, a temperaturas entre cerca de 50°C e 200°C, de preferência entre cerca de 100°C e 150°C. A reacção para formar o composto IE é efectuada na presença de ar. -16-

Quando R2 na fórmula anterior IE é um grupo de fórmula CHR2R12, então os compostos de IE podem ser ainda convertidos nos compostos correspondentes de fórmula

utilizando-se as mesmas condições de reacção que as utilizadas para a conversão dos compostos IC a ID.

Os compostos de fórmula I em que A é CRiR2Rn ou C(=CR2Ri2)Ri podem ser preparados como representado no Esquema 3.

Os compostos de fórmula XIV podem ser preparados por reacção do composto de trialcoxi R4C(OR)3, em que R é alquilo Ci-C2 e R4 é como definido para a fórmula I, com o composto de fórmula XIII, em que R2 e Rn podem ser substituídos por =CR2Ri2 na presença de anidrido acético e na presença facultativa de um solvente tal como acetato de etilo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tolueno. A reacção é efectuada a temperaturas entre cerca de 30°C e 150°C, de preferência entre 80°C e 120°C. O composto de fórmula XV é obtido por reacção do composto correspondente de fórmula XIV com uma hidrazina de fórmula R5NHNH2, em que R5 é como definido para a fórmula I, num solvente tal como álcool alquílico C1-C4 ou acetonitrilo a uma temperatura entre cerca de 60°C e 120°C, de preferência à temperatura de refluxo. 17- ^ / r2

Esquema 3 R, 0 1 1 II C-CHgCN — R. 0 \ M —* Rn—C—C-C-CN / N R2 C / \ R4 OR XIII XIV 0 R II /4 r r / 0 II DD D Γ-Γ- r_ J \ Η2Ν-\ν/Ν Klh‘2KUu L h “" R9-C=N“^\| ν' R5

XV OR Rc

XVI

XVIII

Os compostos de fórmula I em que A é CR.1R.2Rn podem ser obtidos por reacção do composto correspondente de fórmula XV com R9CONH2, em que R9 é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou amino, na presença de cloreto de amónio, por aquecimento a temperaturas de refluxo de cerca de 240°C. Altemativamente, o composto de fórmula XVI pode ser preparado a partir do composto correspondente de fórmula XV com R9C(OR)3 em que R é alquilo -18-

Ci-C2, por utilização de condições de reacção similares às utilizadas na preparação de compostos com a fórmula II, a partir dos compostos de fórmula III, como descrito anteriormente. Os compostos de fórmula XV podem ser feitos reagir com um excesso de ureia às temperaturas de refluxo, para formarem um composto de fórmula XVII. A conversão dos compostos XVII em XVII e XIX pode ser efectuada pelo mesmo processo do Esquema 1 para a conversão dos compostos VII em VIII e IX, respectivamente.

Os compostos de fórmula I, em que A é CR1R2R.11, C(=CR2Ri2)Ri, CR2R11SR11, ou C(0)R2, e R3 é R9 como definido atrás para a fórmula II, podem ser preparados como representado no Esquema 4.

Esquema 4

Os compostos de fórmula XX, em que R4, R5 e R9 são como definidos anteriormente, preparados por reacção do composto correspondente de fórmula II com cianeto de potássio em dimetilsulfóxido, são feitos reagir com um reagente de Grignard que contém um grupo Ri como definido anteriormente a partir do composto de fórmula XXI. Por outro lado, a reacção do composto de fórmula VII com um reagente de Grignard que contém um grupo R2 como definido anteriormente proporciona o composto de fórmula IC. Os compostos correspondentes de fórmula ID em que B é CRiR2Rn ou C(=CR2Ri2)Ri podem ser preparados por métodos convencionais. 19 1/tMj

Os compostos de fórmula I em que o grupo Rj, R2, R3, R4 ou R5 contém um grupo sulfóxi ou um grupo sulfmilo podem ser obtidos por oxidação do composto de enxofre correspondente, como é conhecido pelos especialistas na técnica.

Quando os compostos do invento contêm um ou mais centros quirais, subentende-se que o invento inclui a mistura racémica e os diastereómeros e os enantiómeros desses compostos.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são preparados de uma maneira convencional por tratamento de uma solução ou suspensão da base livre de fórmula I com um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. As técnicas de concentração e de cristalização convencionais são empregues no isolamento dos sais. Ilustrativos de ácidos adequados são os ácidos acético, láctico, succínico, maléico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzóico, cinâmico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfamico, sulfónico tal como metanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico e ácidos afins.

Os novos compostos do invento de fórmula I podem ser administrados isoladamente ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, em doses simples ou múltiplas, por exemplo até três doses. Os veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes sólidos ou agentes de enchimento, soluções aquosas esterilizadas e variados solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas por combinação dos novos compostos de fórmula I e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são prontamente administrados numa variedade de formas de dosagens tais como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções injectáveis, etc. Estas composições farmacêuticas podem, se desejado, conter outros ingredientes tais como aromatizantes, ligantes, excipientes, etc. Assim, para fins de administração oral, os comprimidos que contêm vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregues conjuntamente com diversos desin-tegrantes, por exemplo amido, ácido algínico e determinados silicatos complexos, conjuntamente com agentes ligantes tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, os agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são frequentemente utilizados para fins de fabricação de comprimidos. As composições sólidas de tipo similar podem ser também empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina macias e rijas. Os materiais preferidos para isto incluem lactose ou açúcar de leite e polietilenoglicóis de alto peso molecular. Quando se pretendem suspensões ou elixires aquosos para administração oral, o ingrediente activo essencial pode então ser combinado com variados agentes edulcorantes e aromatizantes, substâncias corantes e tintas e, se desejado, agentes emulsionantes ou de suspensão, conjuntamente com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e suas combinações. \

Para administração parentérica, podem-se empregar soluções do novo composto de fórmula I em óleo de sésamo ou óleo de amendoim, propilenoglicol aquoso, ou numa solução aquosa esterilizada. Estas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido deve em primeiro lugar ser tomado isotónico com uma quantidade suficiente de solução salina ou glicose. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperi-toneal. Os meios aquosos esterilizados empregues encontram-se disponíveis -21 - -21 -

através de técnicas correntes conhecidas dos técnicos da especialidade.

Além disso, é possível administrarem-se os compostos do presente invento topicamente, no caso de tratamento de doenças inflamatórias da pele, e isto pode ser feito por meio de cremes, geleias, geles, pastas e pomadas, de acordo com a prática farmacêutica corrente.

As dosagens eficazes para o composto de fórmula I depende da via de administração pretendida e de outros factores tais como a idade e o peso do doente, como é geralmente do conhecimento dos médicos. A dosagem também depende da doença a tratar. A dosagem diária varia normalmente entre cerca de 0,1 e 50 mg/kg do peso corporal do doente a tratar. Para o tratamento de doenças inflamatórias, serão necessários de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg, e para o tratamento da doença de Alzheimer serão necessários cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, bem como para o tratamento de doenças gastrointestinais, anorexia nervosa, tensão hemorrágica, sintomas provocados pela interrupção da ingestão de drogas e álcool, problemas de fertilidade, etc.

Os métodos para o ensaio dos compostos de fórmula I no que respeita à sua actividade antagonista de CRF são os descritos na Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) e Peptides 10, 179-188 (1989), os quais determinam a afinidade ligante de um composto de ensaio relativamente a um receptor de CRF. A afinidade de ligação para os compostos de fórmula I, expressa em valores CI50, varia geralmente entre cerca de 0,2 nanomolar e cerca de 10 micromolar.

Os seguintes exemplos ilustram o invento. Empregam-se as seguintes abreviaturas: Ph=fenilo, Me=metilo, t-Bu=t-butilo, Et=etilo, Pr=propilo. 22- ÍMy

Exemplo 1 3- (4-metilbenziD-í 6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2.4.6-triclorofe-nil)-1 H-pirazolor3.4-d')pirímidin-4-ill-amino I -propanol

Uma mistura de 4-cloro-3-metilsulfanil-6-metil-1-(2,4,6-tricloro-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (788 mg, 2 mmol) e 3-(p-metílbenzil)-amino-1-propanol (716 mg, 4 mmol) em 10 ml de acetonitrilo foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi arrefecida, temperada com água e diluída em cloreto de hidrogénio e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, foi separada, seca e concentrada para proporcionar 953 mg do composto do título sob a forma de um vidro esbranquiçado. O material foi purificado através de uma coluna de gel de sílica por utilização de clorofórmio como eluente para proporcionar o composto do título sob a forma de um vidro branco. Ή RMN (CDCI3): 1,79 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,20 (s, 4H), 7,51 (s, 2H) ppm. 13C RMN (CDC13): 16,20, 25,53, 29,64, 43,51, 53,88, 58,24, 127,78, 128,77, 129,33, 133,51, 136,18, 13741, 142,93, 159,13, 164,89 ppm. IV(KBr): 3350, 2935, 1540 cm1. Anal. Cale. para C24H24N5OSCI3: C, 53,69; H, 4,50; N, 13,04; encontrado: C, 53,33; H, 4,44; N, 12,84. 23 - U**l

Exemplo 2

Prepararam-se os seguintes compostos a partir da amina apropriada e de 4-cloro-3-metilsulfanil-6-metil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pi-rimidina e empregando-se o processo do Exemplo 1.

Quadro 1

NR1R2 1H RMN (CDC13) ppm PhCH2N{CH2)2OH 2.48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,14 (2, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7.48 (s, 2H) PhCH2N(CH2)3OH 1,80 (τη, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 3,56 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,30-7,40 (m, 5H), 7,51 (s,2H) Ph(CH2)2N(CH2)3OH 1,90 (nt,2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,4 (s 1, 1H) , 7,2-7,5 (m, 5H), 7,51 (s, 2H) p-Cl-PhCH2N(CH2)3OH 1,82 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,57 (q, 2H), 3,86 (t, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,51 (S, 2H) p-02N-PhCH2N(CH2)3OH 1,88 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) , 3,61 (t, 2H) , 3,89 (t, 2H), 5,23 {s, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,50 (s, 2H), 8,24 (d, 2H) -24- i/Uη NR1R2 ^ RMN (CDC13) ppm p-MeO-PhCH2N(CH2)30H 1,71 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 5,05 (S, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,5 (S, 2H) p-F3C-PhCH2N(CH2)3OH 1,82 (m,2H), 2,5 (S, 3H), 2,52 (S, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (s, 2H), 7,6 (d, 2H) p-Cl-PhCH2N(CH2)40H 1,45-1,70 (m, 2H) , 1,70-1,90 (τη, 2H) , 2.49 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,62-3,75 (m, 4H) , 5,04 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7.50 (s, 2H) p-t-Bu-PhCH2N(CH2)30H 1,34 (S, 9H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,50-3,51 (m, 2H), 3,86 (t, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,15-7,45 (m, 4H), 7,51 (s, 2H) o-Me-PhCH2N(CH2) 3OH 1,8 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (S, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 5,1 (S, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,45 (s, 2H). 2,5-di-MePhCH2N(CH2)30H 1,75 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (S, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,90 (S, 1H), 6,92-7,10 (m, 2H), 7,45 (S, 2H). 2,4,6-t.ri-Me--PhCH2H(CH2)3OH 1,59 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,4 (s 1, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,50 (s, 2H) O-F-PhCH2N(CH230H 1,82 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 5,20 (S, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,47 (s, 2H) p-Et-PhCH2N(CH2) 30H 1,23 (t, 3H), 1,7-1,85 (m, 2H), 2,48 (S, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,64 (q, 2H), 3,5-3,6 {m, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,48 (s, 2H) p-F-PhCH2N(CH2)30H 1,8 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,58 (S, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,88 (t, 3H) , 5,1 (s, 2H), 7,0-7,3 {m, 4H), 7,5 (s, 2H) 2-tienil-CH2N(CH2)3OH 1,9 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,0 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,48 (S, 2H) -25 [/Ιλη NR1R2 XH RMN (CDC13) ppm 2-tienil- -{ch2)2n(ch2)3oh 1,95 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,5 (s, 2H) Ph(CH2)2NCH2CH(OEt)2 1,1-1,3 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,65-3,82 <m, 2H), 3,89 (d, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,82 (t, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,50 (s, 2H) 2-quinolinil--ch2n(ch2)3oh 2,05 (m, 2H), 2,49 (S, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 5,52 (S, 2H), 7,51 (S, 2H), 7,52-7,9 (m, 4H), 8,21 (t, 2H) 2,6-di-Cl--PhCH2N(CH2)3OH 1,58 (m, 2H), 2,54 (S, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 5,40 (s, 2H) , 7,2-7,4 (m, 3H), 7,52 (s, 2H) tiaíolidinilo 2,55 (S, 3H), 2,65 (3, 3H), 3,15 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,5 (s, 2H) p-Cl-PhCH2N(CH2)2COOEt 1,22 (t, 3H) , 2,50 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,10 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,51 (s, 2H) 1-pirrolidinil- <CH2>2N(CH2>2OH 1,7 (τη, 4H), 2,0 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,62 (S, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,0 (m, 4H), 7,48 {s, 2H) p-MePhCH2N(CH2)3SMe 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,35 (S, 3H), 2.5 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,75 (m, 2H) , 5.05 (s, 2H), 7,18 (q, 4H), 7,5 (s, 2H) N-v PhCHg—l! \ 2,54 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,2-4,3 (m, 4H), 7,05-7,25 (m, 5H), 7,50 (s, 2H) H HO 2,47 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,55 (s, 2H) , 3,5-3,65 (τη, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 6,15 (s 1, 1H), 6,30 (s 1, 1H) , 7,15-7,32 (m, 5H), 7,5 (s, 2H) 3-quinolinil- -ch2nch2n(ch2)3oh 1,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H) , 3,60 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,50 (s, 2H), 8,59 (d, 2H) -26- lJISW! NR^ 1H RMN (CDC13) ppm 2-quinolinil- -ch2n<ch2)3oh 1,88 (m,2H), 2,50 (s,3H), 2,51 (s,3H), 3,60 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (S, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,62 (d, 1H) MeCON(CH2)2OH 2,1 (S, 3H), 2,5 (S, 3H), 2,68 (s, 3H) , 3,95 (q, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (t, 1H), 7,47 (S, 2H) imidazolilo 2,68(s, 3H), 2,5(S,3H), 7,33(s,lH), 7,57(5,2H), 7,92(s,1H), 8,69(s, 1H) 2-piridil-CH2N(CH2)3OMe 2,0-2,1 (m, 2H), 2,45 (S, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,25 (S, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,64 (t, 2H), 8,58 (τη, 1H) 2-furanil-CH_--n(ch2)2-sh * 2,48 (S, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 5,03 (S, 2H), 6,32 (S, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (s, 2H) 3-piridil-CH2N{CH2)3OH l,85(m,2H), 2,49(s,3H), 2,53(s,3H), 3,59(t,2H), 3,86(t,2H), 5,13(s,2H), 7,3-7,4(m,1H), 7,48(s,2H), 7,71(m,lH), 8,55-8,62(m,2H) 2-(4-clorotienil)--ch2)2n(ch2)3oh l,90(m,2H), 2,54(S,3H), 2,62(s,3H), 3,63(t,2H), 3,90(t,2H), 5,07(s,2H), 6,76(d,1H), 6,84(d,1H), 7,49(S,2H) 4-(1-benzilpiperidi-nil)-CH2N(CH2)3OH 1,3-1,5(m,2H), 1,5-1,75(m,2H), l,75-2,l(m,5H), 2,42(s,3H), 2,62(S,3H), 2,8-3,0(m,2H), 3,5(s,2H), 3,55(t,2H), 3,80 (d, 2H) , 3,89 ("t, 2H) , 7,2-7,4 (m, 5H) , 7,48(s,2H) 2-benzofuranil- ch2N(ch2)3oh 1,87(π,2H), 2,54(s,3H), 2,59(S,3H), 3,62(t,2H), 4,01(t,2H), 5,31(s,2H), 6,70(s,1H), 7,2-7,4(m,2H), 7,52(s,2H), 7,4-7,6(m,2H) 2-furanil-CH2N(CH2)3OH l,77(m,2H) , 2,50(s,3H) , 2,61(s,3H), 3,55(t,2H), 3,90 ("t, 2H) , 4,51(s 1,1H), 5,13(s,2H), 6,36(m,2H), 7,41(m,lH), 7,50(S,2H) 2-furanil-NH 2,55(s,3H), 2,67(s,3H), 4,88(d,2H), 6,19(t,lH), 6,37 (tn, 2H) , 7,42(d,lH), 7,51(s,2H) -27-^ NR1R2 XH RMN (CDC13) ppm 2-benzofuranil- -ch2n(ch2)2oh 2,57(s,3H), 2,61(s,3H), 3,86(t,2H), 4,01(t,2H), 5,32(s,2H), 6,77(s,lH), 7,2-7,4(m,2H), 7,52(s,2H), 7,45-7,60(m,2H) p-Cl-PhCH2N(CH2)2OH 2i5(s,3H), 2,55(s,3H), 3,8(s,4H), 5,1 (s, 2H) , 7,2-7,4 (Hl, 4H) , 7,5(S,2H) 2-benzotienil- -ch2n(ch2)3oh 1,90(m,2M), 2,50(S,3H), 2,58(S,3H), 3,6(t,2H), 3,95(t,2H), 5,3(s,2H), 7,2-7,4(m,3H), 7,5(s,2H), 7,7—7,85(π,2H) 3-quinolinil- -ch2n(ch2)3oh 1,87(m,2H), 2,49(s,3H), 2,51(S,3H), 3,60(t,2H), 3,92(t,2H), 5,30(S,2H), 7,49(s,2H), 7,57(m,1H), 7,73{m,1H), 7,81{m,lH), 8,08(d,1H), 8,14(d,lH), 8,93(d,1H) hn(ch2)3oh 1,85(m,2H), 2,50(s,3H), 2,68(S,3H), 3,65(t,2H), 3,85(q,2H), 6,15(s 1,1H), 7,50(s,2H) PhCH2N-n-Pr 0,9(t,3H), 1,75(m,2H), 2,48(s,3H), 2,60(s,3H), 3,79(t,2H), 5,l(s,2H), 7,25-7,4(m,5H), 7,50(S,2H) p-Cl-PhCH2N(CH2)2COOH 2,49(s,3H), 2,54(s,3H), 2,72(t,2H), 3,88(t,2H), 5,07(s,2H), 7,1-7,3(m,4H), 7,50(s,2H) 2-tetra-hidropirani1--ch2n(ch2)3oh 1.2- 2,0(m,8H), 2,5(s,3H), 2,6(s,3H), 3.2- 4,2(m,9H), 7,5(s,2H) (p-metilbenzil)-(2--furanilmetil)amino 2,28(s,3H), 2,44(s,3H), 2,50(S,3H), 4,82(s,2H), 4,90(s,2H), 6,16(m,lH), 6,24(m,1H), 7,0-7,2(m,4H), 7,28(m,lH), 7,40(S,2H) 2-tiazolil-CH2N(CH2)3OH 2,00(2H), 2,53(s,3H), 2,58{S,3H), 3,63(t,2H), 3,97{t,2H), 5,36(s,2H), 7,32(d,1H), 7,48(s,2H), 7,50(d,lH) 2-benzotiazolil- -ch2n(ch2)3oh 2,6(s,3H), 3,67(t,2H), 4,05(t,2H), 5,5(S,2H), 7,35—7,55(η,2H), 7,5(s,2H), 7,85(d,lH), 8,05(d,1H) p-Me-PhCH2N(CH2)3NH2 1,7(s 1,2H), 1,8(m,2H), 2,3(s,3H), 2,44(S,3H), 2,52(s,3H), 2,68(m,2H), 3,71(t,2H), 5,0(s,2H), 7,05-7,18(m,4H), 7,44(s,2H) -28-

NRiR2 XH RMN (CDC13) ppm p-H2N-PhCH2N(CH2)30H 1,73(m,2H), 2,50(s,3H), 2,55(s#3H), 3,55(t,2H), 3,82(t,2H), 5,0(s,2H), 6,7(d,2H), 7,05(d,2H), 7,48(s,2H) 3-benzotienil- -ch2n(ch2)3oh l,8(m,2H), 2,48(s,3H), 2,52(S,3H), 3,55(t,2H), 3,97(t,2H), 5,35(s,2H), 7,28(s,1H), 7,35-7,45(m,2H), 7,55(m,lH) 7,88(m,1H) p-Me-PhCH.NCH CH-(0H)CH20ir 2,37(s,3H), 2,51(s,3H), 2,55(s,3H), 3,4-3,6(m,3H) , 3,7-4,0(10,2^, 5,17(ABq,2H), 7,20(s,4H), 7,51(s,2H) NEt2 l,33(t,4H), 2,46(s,3H), 2,65(s,3H), 3,82(q,4H), 7,49(s,2H) PhCH2N(CH2)3F 2,0-2,2(m,2H), 2,46(s,3H), 2,56(s,3H), 3,78(π,2H) , 4,50{dt, J=45 & 6 Hz), 5,08(s,2H), 7,23(s,5H), 7,46(s,2H) PhCH2N(CH2)3Cl 2.1- 2,2(m,2H), 2,47(s,3H), 2,57(S,3H), 3,57(t,2H), 3,80(t,2H), 5,08(s,2H), 7.2- 7,4(m,5H), 7,48(s,2H) I1-BuN(CH2)2OH 0,96(t,3H), 1,35-1,50(m,2H), 1,7-1,8(m,2H), 2,45{s,3H), 2,64(s,3H), 3,80-3,97(m,6H), 5,71(s,lH), 7,48(s,2H) EtN(CH2)20H 1,43(t,3H), 2,47(s,3H), 2,66(s,3H), 3,90-4,0(m,6H), 5,78(s,lH), 7,50(s,2H) NMe2 2,49 (s,3H), 2,64(s,3H), 3,38(S,6H), 7,49(s,2H) N(n-Bu)2 0,97(t,6H), 1,3-1,5(m,4H), 1,65-1,82(m,4H), 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3,73(t,4H), 7,49(S,2H) ch3(ch2)4n(ch2)2oh 0,90(t,3H), 1,3-1,42{m,4H), 1,68—1,82(m,2H), 2,42(s,3H), 2,61(s,3H), 3,70—3,95(m,6H), 7,46(S,2H) ch3(ch2)nch2ch3 0,95(t,3H), 1,30(t,3H), 2,43(S,3H), 2,61(s,3H), 3,68(t,2H), 3,76(q,2H), 7,46(s,2H) 2-pirrolil-CH2N(CH2)3OH 1,86(m,2H), 2,53(s,3H), 2,62(S,3H), 3,56(m,2H), 3,84(t,2H), 4,88{s,2H), 6,14(m,1H), 6,20(m,2H), 64,76(m,1H) , 7,48(s,2H), 9,22(s 1,1H) .29-^ ^ Ui^-η NR1R2 XH RMN (CDC13) ppm HO(CH)3CH2N(CH2)2OH 1,98(m,2H), 2,44(s,3H), 2,65(s,3H), 3,67(t,2H), 3,84-4,02(m,6H), 7,48(s,2H) HO(CH2)2N(CH2)2OH 2,44 (s,3H), 2,64(s,3H), 3,9-4,1(m,8H), 7,47(s,2H) EtO(CH2)2N(CH2)2OEt 1,18(t,6H), 2,44(S,3H) , 2,66(s,3H), 3,51(q,4H), 3,74(t,4H) , 4,09(t,4H), 7,47(s,2H) EtOCO(CH2)2NEt l,26(t,2H), 1,37(t,3H) , 2,47(s,3H), 2,64(s,3H), 2,80(t,2H), 3,87(q,2H), 4,01(t,2H), 4,18{q,2H), 7,50(s,2H) n-BuN-(CH2)3OH l,03(t,3H), 1,4-1,6(τη,2H) , 1,7-2,0(m,4H), 2,47(s,3H), 2,66(S,3H), 3,5-3,65(m,2H), 3,81(dd,2H), 3,95(t,2H), 4,78(s Ι,ΙΗ,ΟΗ), 7,50(s,2H) n-BuNMe 0,96(t,3H), 1,38(m,2H), l,69(m,2H), 2,45(s,3H), 2,62(S,3H), 3,36(s,3H), 3,77(t,2H), 7,47(s,2H) EtN(CH2)2COOH 1,41(t,3H), 2,63(S,3H), 2,64(S,3H), 2,83(t,2H), 3,80—4,00(m,4H), 7,48(S,2H) n-BuN(CH2)40H 0,94(t,3H), 1,37(m,2H), 1,54--l,80(ltl,6H) , 2,44 (s,3H) , 2,61(S,3H) p-HO-PhCH2N(CH2)30H 1,7-1,9(m,2H), 2,51(s,3H), 2,56(s,3H), 3,57(t,2H), 3,86(t,2H), 4,75(S 1,1H), 5,08(s,2H), 5,95(s 1,1H), 6,65(d,2H), 7,16(d,2H), 7,46(s,2H) H2NCO(CH2)2NEt 1,32(t,3H), 2,41(s,3H), 2,59(s,3H), 2,64(t,2H), 3,83(q,2H), 3,96(t,2H), 5,10(s 1,1H), 6,40(s 1,1H), 7,45(s,2H) EtNHCO(CH2)2NEt l,14(t,3H), 1,37(t,3H), 2,47(s,3H), 2,60(t,2H), 2,65(s,3H), 3,30(q,2H), 3,89(q,2H), 4,02(t,2H), 6,05(s 1,1H), 7,05(s,2H) Pr-N-Pr 0,98(t,6H), 1,76(m,4H) , 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3,71(dd,4H), 7,49(s,2H) ciclopropil-CHjN-Pr 0,31(m,2H), 0,61(m,2H), l,01(t,3H), 1,10-1,30(m,lH), 1,70-1,90(m,2H), 2,47(s,3H), 2,65(s,3H), 3,67(d,2H), 3,84(dd,2H), 7,49(s,2H) -30- NR1R2 XH RMN (CDC13) ppm EtCH(CH3CH2N(CH2)2OH 0,92(t,6H), l,10-l,30(m,2H), 1,40--1,55(m,2H), l,75-l,95(m,2H), 2,48(s,3H), 2,65{s,3H), 3,88(dd,2H), 3,85-3,95(m,4H), 5,50(s 1,1H), 7,51(s,2H) ch3con-bu 0,88 (t, 3H) , 1,32 (τη, 2H) , l,56(s,3H), 1,62(m,2H), 2,06(s,3H), 2,64(s,3H), 2,72(s,3H), 3,93(t,2H), 7,53(s,2H) MeO(CH2)2N(CH2)2 OMe 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3,39(s,6H), 3,73(t,4H), 3,12(t,4H), 7,52(s,2H) ciclopropil-CH.-N- -(CH2)2°H 0,31(q,2H), 0,71(q,2H), 1,10-1,30(m,1H) 2,48(s,3H), 2,66(s,3H), 3,76(d,2H), 3,90-4,10(m,4H), 7,51(s,2H) MeN(CH2)2NEt 1,38(t,3H), 2,35(s,6H), 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 2,60-2,70(m,2H), 3,80-3,95(m,4H), 7,51(s,2H) CH2=C(CH3)CH2NEt 1,28(t,3H), 1,78(s,3H), 2,47(s,3H), 2,63(s,3H), 3,79(q,2H), 4,41(s,2H), 4,94(dd,2H), 7,49(s,2H) ch2=chch2nch2ch=ch2 2,48(5,3H), 2,64(s,3H), 4,38(d,4H), 5,25(dd,2H), 5,30(s,1H), 5,90-6,10(m,2H), 7,50(s,2H) ch=ch2nch2c=ch 2,32(t,2H), 2,52(5,3H), 2,65(s,3H), 4,67(d,4H), 7,48(s,2H)

Exemplo 3

Os seguintes compostos foram preparados a partir da amina apropriada e de 4-cloro-3-metilsulfanil-l-(2,4-dicloro-6-trifluorometilfenil)-lH--pirazolo[3,4-d]pirimidina e empregando-se o processo do Exemplo 1. -31 - Quadro 2

NRiR 1*2

NR1R2 RMN (CDC13) ppm m-Me-PhCH2NH 2,36(s,3H), 2,65(S,3H), 4,82(d,2H), 6,20(t,1H), 7,06-7,30(m,4H), 7,73(s,2H), 8,38(s,1H) pirrolidinilo 2,05(m,4H), 2,65(s,3H), 3,95(m,4H), 7,75(s,2H), 8,30(s,1H) pirrolilo 2,65(s,3H), 6,50(m,2H), 7,72(m,2H), 7,80(s,2H), 8,75(s,1H) tiazolidinilo 2,66(s,3H), 3,16(t,2H), 4,25<t,2H), 7,75(s,2H), 8,35(s,1H) PhCH2NEt 1,29(t,3H), 2,60(s,3H), 3,80(q,2H), 5,90(s,2H), 7,2-7,4(m,5H), 7,75(s,2H), 8,33(s,1H) tiomorfolinilo 2,65(s,3H), 2,85-2,95(m,4H) , 4,1-4,25(m,4H), 7,75(s,2H), 8,35(s,lH) PhCH2N(CH2)2OH 2,55(S,3H), 3,8-3,95(m,4H), 5,40(s,2H), 7,30-7,45(m,5H), 7,75(s,2H), 8,32(s,lH) NEt2 1,36(t,6H), 2,67(s,3H), 3,85(q,4H), 7,76(s,2H), 8,31(S,1H) PhCH2NMe 2,62(s,3H), 3,35(s,3H), 5,08(s,2H), 7,3—7,4(m,5H), 7,75(S,2H), 8,35(S,1H) EtN(CH2)2OH 1,45(t,3H), 2,69(S,3H), 3,9-4,05(m,6H), 7,77(s,2H), 8,27(s,1H) 32 (/ίλη NR1R2 ^ RMN (CDC13) ppm Et2N(CH2)2N(CH2)2OH 1,03{t,6H), 2,58(q,4H), 2,66(S,3H), 2,9-3,0{m,2H), 3,9-4,2(m,6H), 7,76(s,2H), 8,31(s,1H) ho{h2)2n{ch2)2oh 2,68 (s, 3H) , 3,95-4, 15 (ΠΙ, 8H) , 7,77(s,2H) 8,27(s,1H) n-BuN(CH2)2OH 0,98(t,3H), 1,37-1,52(m,2H), 1.7- 1,9(m,2H), 2,68(s,3H), 3.8- 4,0(m,2H), 3,91(s,4H), 7,77(S,2H), 8,28(s,1H) p-Cl-PhCH2N(CH2)20H 2,60(s,3H), 3,90(s,4H) , 5,19(s,2H), 7,25-7,45 (Hl, 4H) , 7,78(S,2H), 8,35(S,1H) PhCH2N(CH2)30H 1,8-1,9(m,2H), 2,58(s,3H), 3,61(t,2H), 3,89(t,2H), 5,19(S,2K), 7,25-7,50(m,5H), 7,78(S,2H), 8,36(S,1H) p-Cl-PhCH2NH 2,71(s,3H), 4,87(d,2H), 6,27(t,lH), 7,37(s,4H), 7,77(S,2H), 8,42(S,1H) p-Cl-PhCH2N(CH2CH3 0,95(t,3H), 1,65-1,85(m,2H), 2,65(s,3H), 3,69(âd,2H), 5,06(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,77(s,2H), 8,35(S,1H) p-Cl-PhCH2N(CH2)3CH3 0,93(t,3H), 1,20-1,45(m,4H), 1,6-1,8(m,2H), 2,64(s,3H), 3,72(dd,2H), 5,06(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,77(s,2H), 8,35(s,1H) m-Cl-PhCH2N(CH2)3OH 1,8-1,95(m,2H), 2,57{s,3H), 3,60(m,2H), 3,9(t,2H), 5,12(s,2H), 5,12(s,2H), 7,15-7,35(m,4H), 7,75(s,2H), 8,35{S,1H)

Exemplo 4

Os seguintes compostos foram preparados a partir da amina apropriada e de 4-cloro-3-nietilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidina e empregando-se o processo do Exemplo 1. -33-

Ouadro 3

NR1R2 ^ RMN (C0C13) ppm PhCH2N(CH2)2OH 2,59(s,3H), 3,7-4,0(m,4H), 5,23{s,2H), 7,3—7,45(m,5H), 7,53(s,2H), 8,34(s,lH) PhCH2N(CH2)30H 1,75-1,90(111,2H) , 2,57(s,3H), 3,57(t,2H), 3,87(t,2H), 5,18(s,2H), 7,25-7,45(m,5H), 7,52(s,2H), 8,34(S,1H) p-Cl-PhCH2N(CH2)20H ‘ 2,57(s,3H), 3,86(s,4H), 4,35(s 1,1H), 5,16(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,51(S,2H), 8,32(s,1H) p-CL-PhCH2N(CH2)30H 1,72-1,88(n,2H), 2,52(S,3H), 3,54(t,2H), 3,80(t,2H), 5,05(s,2H), 7,1-7,35(m,4H), 7,45(s,2H), 8,25(S,1H)

Exemplo 5

Prepararam-se os seguintes compostos a partir da amina apropriada e da 4-cloro-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina apropriada e empregando-se o processo do Exemplo 1. 3- lbenzil-r6-etil-3-metilsulfanil-1 -(2.4.6-triclorofenilV 1 H-pira-zolor3.4-dlpirímidin-4-ill-aminol-propanol: *H RMN (CDC13): l,25(t,3H), l,82(m,2H), 2,52(s,3H), 2,76(q,2H), 3,58(t,2H), 3,87(t,2H), 5,15(s,2H), 7,25-7,4(m,5H), 7,50(s,2H) ppm. -34- l/M] 3-líp-clorobenzil)-r6-metil-3-metilsulfanil-l-f2.6-dicloro-4-tri- fluorometilfenilVlH-pirazolor3.4-d1pirimidin-4-ill-aminol-propanol: !H RMN (CDC13): l,83(m,2H), 2,52(s,3H), 2,55(s,3H), 3,59(m,2H), 3,88(t,2H), 4,36(t,lH), 5,12(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,76(s,2H) ppm. 3 - íbenzil- Γ 6-metil-3 -metilsulfanil-1 -(2,6-dicloro-4--triflurometilfenilV 1 H-pirazolor3.4-d1pirimidin-4-il1-aminol -propanol: !H RMN (CDCI3): l,80(m,2H), 2,50(s,3H), 2,52(s,3H), 3,55(t,2H), 3,88(t,2H), 5,15(s,2H), 7,25-7,45(m,5H), 7,75(s,2H) ppm 3-íbenzil-r6-metil-3-metilsulfanil-l-f2.4.6-trímetilfenilVlH-pira-zolor3.4-dlpirimidin-4-il1-aminol -propanol: Ή RMN (CDCI3): l,75-l,85(m,2H), l,95(s,6H), 2,33(s,3H), 2,50(s,6H), 3,51(t,2H), 3,90(t,2H), 5,20(s,2H), 7,0(s,2H), 7,25-7,45(m,5H) ppm. 3- íbenzil-Γ3,6-dimetil-1 -(2.4.6-triclorofenilV 1 H-pira-ζοΙοΓ 3.4-d1pirimidin-4-ill-amino \ -propanol: ‘H RMN (CDCI3): l,84-2,0(m,2H), 2,41(s,3H), 2,51(s,3H), 3,55(t,2H), 3,91(t,2H), 4,99(s,2H), 7,3-7,5(m,5H), 7,47(s,2H) ppm. 3-1 (4-metilbenzilVÍ 6-metil-3 -propil-1 -(2.4.6-triclorofeniD- lH-pira-zolo Γ3.4-d1pirimidin-4-il1 -amino 1 -propanol: ‘H RMN (CDCI3): 0,78(t,3H), l,65-l,90(m,4H), 2,38(s,3H), 2,54(s,3H), 2,77(t,2H), 3,57(t,2H), 3,89(t,2H), 4,93(s,2H), 7,18(q,4H), 7,50(s,2H) ppm. 3- (f4-metilbenzil)-r 6-metil-3-etil-l -(2.4.6-triclorofeniD- lH-pira-zolor3.4-dlpirimidin-4-il]-aminòl-propanol: *H RMN (CDCI3): l,23(t,3H), l,78(m,2H), 2,34(s,34), 2,50(s,3H), 3,54(t,2H), 3,85(t,2H), 4,90(s,2H), 7,15(q,4H), 7,48(s,2H) ppm 3-1 (4-metilbenzilV Γ3 .6-dimetil-1 -(2.4.6-trimetilfenilV 1 H-pira-ζοΙοΓ 3.4-dl DÍrimidin-4-ill -amino I -propanol: RMN (CDCI3): l,82(m,2H), l,90(s,6H), 2,3(s,3H), 2,35(s,3H), 2,41(s,3H), 2,55(s,3H), 3,55(t,2H), 3,93(t,2H), 4,95(s,2H), 6,94(s,2H), 7,18(q,4H) ppm 3- lbenzil-r6-cloro-3-metilsulfanil-1 -(2 Aó-triclorofenilV lH-pira-ζο!οΓ3,4-d1pirimidin-4-ill-amino 1 -propanol: 'H RMN (CDCI3): l,85(m,2H), 2,54(s,3H), 3,62(t,2H), 3,85(t,2H), 5,17(s,2H), 7,25-7,4(m,5H), 7,50(s,2H) ppm. 3 - {benzil - Γ metilsulfani 1-1 -(g-naftil V1 H-pirazoloí 3.4-dlpirimidin--4-ill amino! -propanol: *H RMN (CDCI3): 2,60(s,3H), 3,8-4,0(m,4H), 5,25(s,2H), 7,25-7,70(m,10H), 7,9-8,05(m,2H), 8,30(s,lH) ppm. 2-(butil-r6-metil-3-metilsu1fanil-l-(2.4-dicloro-6-trifluorometil-fenilV 1 H-pirazolof 3.4-d1pirímidin-4-il1-amino! -etanol RMN (CDCI3): l,0(t,3H), l,45(m,2H), l,77(m,2H), 3,8-4,0(m,6H), 5,62(s 1,1H), 7,72(s,2H) ppm. etil-butil-r6-cloro-3-metilsulfanil-l-(2.4.6-triclorofenil)-lH-pi-razolor3.4-d1pirimidin-4-il1-amina: lU RMN (CDCI3): 0,97(t,3H), l,34(t,3H), l,44(m,2H), l,72(m,2H), 2,63(s,3H), 3,73(dd,2H), 3,83(q,2H), 7,47(s,2H) ppm. butil-r3.6-dimetil-1 -(2.4.6-trimetilfenil)-1 H-pirazolof 3.4-dlpiri-midin-4-ill-etil-amina: *H RMN (CDCI3): 0,96(t,3H), l,29(t,3H), l,3-l,45(m,2H), 36. 1,6-1,8(m,2H), l,90(s,6H), 2,29(s,3H), 2,42(s,3H), 2,66(s,3H), 3,70(dd,2H), 3,77(q,2H), 6,92(s,2H) ppm. sec-butil- Γ 3,6-dimetil-1 -(2.4.6-trimetileniP-1 H-pirazolo ípirazo-lor3.4-dlpirimidin-4-illamina !H RMN (CDC13): l,00(t,3H), l,3(d,3H), l,6-l,72(m,2H), l,90(s conjuntos de s,6H), 2,30(s,3H), 2,49(s,3H), 2,62(s,3H), 4,4-4,5(m,lH), 4,9(d,lH), 6,9(s,2H) ppm.

Cloridrato de Γ 3.6-dimetil-1 -(2.4.6-trimetilfenilV 1 H-pirazolo- Γ 3,4-dlpirimidin-4-ill( 1 -etilpropilV amina *H RMN (CDC13): l,08(t,6H), l,83(m,4H), l,90(s,6H), 2,35(s,3H), 2,60(s,3H), 2,75(s,3H), 4,0-4,15(m,lH), 6,97(s,2H), 10,l(d,lH), 14,9(s,lH) ppm

Cloridrato de Γ 3.6-dimetil-1 -(2.4.6-trimetilfenilV 1 H-pirazolo- í 3.4-dlpirimidin-4-ilamino1-butan-1 -ol *H RMN (CDCI3): l,07(t,3H), l,8-2,0(m,2H), l,89(s,3H), l,91(s,3H), 2,33(s,3H), 2,76(s,3H), 2,84(s,3H), 3,69(s 1,1H), 4,03(s 1,1H), 5,05(s 1,1H), 6,58(s 1,1H), 6,98(s,2H).

Exemplo 6

Acetato de 3-(benzil-r6-metil-3-metilsulfanil-l-(2.4.6-triclorofe-nilV 1 H-pírazolor 3.4-dlpirimidin-4-ill -amino 1 -propan-1 -ol

Uma solução de 3-{benzil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclo-rofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}-propanol (80 mg, 0,148 mmol) em 1 ml de cloreto de metileno foi tratada com acético anidro (38 mg, 0,37 mmol) e trietilamina (38 mg, 0,37 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente -37- durante 15 horas. A mistura foi temperada com água e com algemas gotas de HC1 diluído e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso e foi lavada com salmoura, foi separada, seca e concentrada para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica por utilização de clorofórmio como eluente, para proporcionar 57 mg do composto do título sob a forma de um vidro branco. 'H RMN (CDCI3): 2,0(s,3H), 2,03(m,2H), 2,45(s,H), 2,60(s,3H), 3,74(t,2H), 4,10(t,2H), 5,l(s,2H), 7,2-7,4(m,5H), 7,50(s,2H) ppm.

Exemplo 7

Os seguintes compostos foram preparados pela a acilação do Exemplo 6, partindo-se do derivado hidróxi correspondente.

Acetato de 3-1 (4-metil-benzil-Γ6-metil-3-metilsulfanil- 1-12.4.6-tri-clorofenil V1 H-pirazolo Γ 3.4-dlpiridin-4-ill -amino 1 -propan-1 -ol ’H RMN (CDCI3): l,99(s,3H), l,95-2,06(m,2H), 2,22(m,3H), 2,49(s,3H), 2,59(s,3H), 3,75(t,2H), 4,12(t,2H), 5,05(s,2H), 7,18(q,4H), 7,50(s,2H) ppm.

Acetato de 2-i etil-í3-metilsulfanil-1-(2.6-dicloro-4-trifluorometil-fenilV 1 H-pirazolo Γ 3,4-dlpirimidin-4-ill -amino 1 -etan-1 -ol: !H RMN (CDCI3): l,39(t,3H), 2,07(s,3H), 2,69(s,3H), 3,98(q,2H), 4,04(t,2H), 4,43(t,2H), 7,77(s,2H), 8,32(s,lH) ppm.

Acetato de 2- ibutil-ró-metil-S-metilsulfanil-l-^Aó-triclorofenil)--1 H-pirazolor 3.4-dlDÍrimidin-4-i1]-aminol -etan-1 -ol: *H RMN (CDCI3): 0,98(t,3H), l,3-l,5(m,2H), l,65-l,85(m,2H), 2,04(s,3H), 2,47(s,3H), 2,65(s,3H), 3,83(t,2H), 4,02(t,2H), 4,40(t,2H), 7,50(s,2H) PPm.

Exemplo 8 4-(N-(4-metil-benzill-N-(3-metóxilpropill-amino-[6-metil-3-metil-sulfanil-1 -(2A6-triclorofenil)-1 H-pirazolor 3.4-dlpirímidina

Uma solução de 3-{(4-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-pro-panol (96 mg, 0,15 mmol) em 1 ml de tetra-hidrofurano seco (THF) foi tratada com hidreto de sódio (60% em óleo) (7 mg, 0,18 mmol), e depois adicionou-se-lhe iodeto de metilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, depois foi temperada com água e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para proporcionar uma forma incolor que foi purificada através de cromatografia de coluna de gel de sílica por utilização de clorofórmio como eluente, para proporcionar 60 mg do composto do título sob a forma de um vidro branco. !H RMN (CDCI3): l,95(m,2H), 2,32(s,3H), 2,47(s,3H), 2,56(s,3H), ,24(s,3H), 3,39(t,2H), 3,75(t,2H), 5,01(s,2H), 7,15(q,4H), 7,47(s,2H) ppm.

Exemplo 9

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 8, partindo-se do derivado hidróxi correspondente e de iodeto de alquilo. 4-rbenzil-f3-etoxipropil)lamino-3-metilsulfanil-6-metil-1 -(2,4.6--triclorofenil)-1 H-pirazolor 3,4-dlpirimidina: *H RMN (CDCI3): l,12(t,3H), l,97(m,2H), 2,47(s,3H), 2,56(s,3H), 3,37(q,2H), 3,48(t,2H), 3,80(t,2H), 5,07(s,2H), 7,23-7,40(m,5H), 7,49(s,2H) ppm. 39- U*y 4-[benzil-(3-metoxipropil)1amino-3-metilsulfanil-6-metil-l-(2.4.6--tríclorofenil)-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidina: *H RMN (CDC13): 2,0(m,2H), 2,5(s,3H); 2,57(s,3H), 3,25(s,3H), 3,4(t,2H), 3,8(t,2H), 5,l(s,2H), 7,2-7,4(m,5H), 7,48(s,2H) ppm.

Exemplo 10

Metilcarbamato de 3 - (benzil-Γ6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2A6-tri-clorofeniO-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-4-il1-amino> -propan- l-ol

Uma solução de 3-{benzil-[6-metil-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-triclo-rofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-propan-l-ol (100 mg, 0,191 mmol) em 2 ml de THF seco foi tratada com 6 mg de hidreto de sódio a 60% em óleo e com isocianato de metilo (39 mg, 6,78 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura foi temperada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para proporcionar 110 mg de uma forma branca. A forma foi purificada através de cromatografia de coluna de gel de sílica para produzir 79 mg do composto do título sob a forma de vidro branco. ’H RMN (CDC13): 2,03(m,2H), 2,51(s,3H), 2,59(s,3H), 2,77(d,3H), 3,79(t,2H), 4,12(t,2H), 4,50(s 1,1H), 5,17(s,2H), 7,2-7,45(m,5H), 7,51(s,2H) ppm.

Exemplo 11

Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 10, partindo-se do derivado hidróxi correspondente e de isocianato de metilo ou tioisocianato de metilo. 40.^

Metilcarbamato de 3- ί(4-metil-benzilVr6-metil-3-meti1sulfanil-1 --(2.4.6-triclorofenilV 1 H-pirazolor3.4-d1pirimidin-4-ill-aminoV-propan-1 -ol: Ή RMN (CDC13): 2,02(m,2H), 2,36(s,3H), 2,49(s,3H), 2,59(s,3H), 2,77(d,3H), 3,76(t,2H), 4,12(t,2H), 4,55(s 1, 1H), 5,12(s,2H), 7,29(q,4H), 7,50(s,2H) ppm. 4- Γ (p-metilbenziD-3-(N-metilsulfanilcarbamoiloxipropilri amino-3--metilsulfanil-6-metil-1 -(2.4.6-tríclorofenil)-1 H-pirazoloB.4-d]pirimidino e 4--ΓΓρ-metilbenzil V3-(N-metilcarbamoiltiopropiniamino-3-meti1su1fani1-6-metil-1 --í2.4.6-triclorofeniiy 1 H-pirazolor 3,4-dlpirimidina:

Uma mistura dos compostos do título foi obtida segundo uma relação de 2:1. 'H RMN (CDC13): 2,05-2,25(m,2H), 2,36(s,3H), 2,51(s,3H), 2,59(s,l/3x3H), 2,60(2/3x3H), 2,75(d, l/3x3H), 3,05(d,2/3x3H), 3,78(t,2H), 4,47(t,2/3x2H), 4,54(t,l/3x2H), 5,06(s,2H), 6,2(s 1, 2/3H), 6,5(s 1, 1/3H), 7,19(q,4H), 7,51(s,3H) ppm.

Exemplo 12 3-(Benzil-r6-metil-3-metilsulfinil-l-(2.4,6-triclorofenilVlH-pi-razolof 3.4-dlpirimidin-4-ill-aminol -propanol.

Uma solução de 3-{benzil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-tri-clorofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}propanol (42 mg, 0,077 mmol) e de ácido m-cloroperbenzóico (14 mg, 0,081 mmol) em 0,5 ml de cloreto de metileno foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi temperada com água e com tiossulfato de sódio saturado e foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, foi seca e concentrada para proporcionar um óleo que foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica por utilização de metanol a -41 -

Uuj 2% em clorofórmio como eluente para proporcionar 46 mg do composto do título sob a forma de um vidro branco. !H RMN (CDCI3): l,88(m,2H), 2,54(s,3H), 2,73(s,3H), 3,5-3,7(m,4H), 4,3(m,lH), 5,15(ABq,JAB=16Hz,2H), 7,2-7,4(m,5H), 8,47(ABq,2H) ppm.

Exemplo 13

Prepararam-se os seguintes compostos pelo método do Exemplo 12, partindo-se do derivado de metilsulfanilo correspondente. 4-(n-butil-etillamino-3-metilsulfínil-6-metil-1 -(2.4.6-triclorof-enilV 1 H-pirazolo Γ 3.4-dlpirimidina: lU RMN (CDCI3): 0,98(t,3H), l,35(t,H), l,46(m,2H), l,71(m,2H), 2,48(s,3H), 3,08(s,3H), 3,65-4,10(m,4H), 7,52(ABq, Jab=2Hz,2H) ppm. 4-dietilamino-3-metilsulfinil-6-metil-l-('2.4.6-tríclorofenil)-lH--pirazolor3.4-dlpirimidina: *H RMN (CDCI3): l,36(t,6H), 2,49(s,3H); 3,ll(s,3H), 3,78(m,2H), 3,99(m,2H), 7,52(ABq, Jab=1,7Hz,2H) ppm.

Exemplo 14

Prepararam-se os seguintes compostos por um método similar ao do Exemplo 12, partindo-se do derivado de metilsulfanilo correspondente e de 2,5 equivalentes de ácido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno e agitados à temperatura ambiente durante 15 horas. 3 - íbenzil-Γ 6-metil-3-metilsulfonil-1 -(2.4.6-triclorofenill-1 H-pirazolo Γ 3.4-dlpirimidin-4-ill -amino > -propanol: !H RMN (CDCI3): l,8(m,2H), 2,52(s,3H), 3,40(s,3H), 3,60(t,2H), -42 - l/Αη 3,90(t,2H), 5,16(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,50(s,2H) ppm. 3- íí4-metil-benzilVr6-metil-3-metilsulfonil-1 -f7 4 ,6-triclorofe-nil)-1 H-pirazolof 3,4-dlpirimidin-4-il1-amino) -propanol *H RMN (CDC13): l,8(m,2H), 2,34(s,H), 2,52(s,3H), 3,43(s,3H), 3,61(t,2H), 3,90(t,2H), 5,14(s,2H), 7,13(s,4H), 7,56(s,2H) ppm. 4- ('N-butil-N-etil)amino-6-metil-3-metilsulfonil-1 -(2.4.6-triclor-ofenilV 1 H-pirazolor3.4-d1pirímidina: RMN (CDC13): 0,95(t,3H), l,30(t,3H), l,37(m,2H), l,69(m,2H), 2,47(s,3H), 3,42(s,3H), 3,85(s,3H), 3,93(q,2H), 7,53(s,2H) ppm 4-N.N-dietilamino-6-metil-3-metilsulfonil-1 -(2.4.6-triclorofenil-)-1 H-pirazolo Γ 3.4-dlpirimidina: !H RMN (CDCI3): l,29(t,3H), 2,45(s,3H), 3,91(q,2H), 7,50(s,lH) ppm. 2- (N-butil-N - Γ 6-metil-3 -metilsulfonil-1 -(2.4.6-triclorofeniD-1H--pirazolor3.4-d1pirimidin-4-il1-aminol -etanol: !H RMN (CDCI3): 0,95(t,3H), l,30-l,50(m,2H), l,50-l,70(m,2H), 2,66(s,3H), 2,76(t,2H), 3,16(t,2H), 3,44(s,3H), 3,9-4,0(m,lH), 4,79(t,2H), 7,55(s,2H) ppm.

Exemplo 15

Etil-butilf 6-metoxi-3-metilsulfanil-1 -(2.4.6-triclorofenil)-1 H-p-irazolor3.4-dlpirimidin-4-inamina: A 1 ml de metanol adicionou-se sódio (25 mg) e a mistura foi 43 .ΙλΛη agitada até ο sódio se ter dissolvido completamente. A solução resultante foi tratada com etil-butil-[6-cloro-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)- lH-p- irazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amina (100 mg, 0,21 mmol) e foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi temperada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir um resíduo oleoso. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para produzir 73 mg do composto do título sob a forma de um óleo incolor. *H RMN (CDC13): 0,96(t,3H), l,42(m,2H), l,71(m,2H), 2,63(s,3H), 3,74(dd,2H), 3,86(q,2H), 3,91(s,3H), 7,46(s,2H) ppm.

Exemplo 16 Éster de dimetilo de ácido 2-butil-2-r6-metil-3-meti1snlfanil-l--í2.4.6-triclorofeniD-lH-DÍrazolor3.4-dlDÍrimidin-4-in-malónico

Uma suspensão de hidreto de sódio a 60% em óleo (0,240 g, 6 mmol) em 5 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) foi tratada com butilmalonato de dimetilo (0,948 g, 6 mmol). Após agitação durante 10 minutos, adicionou-se 4-cloro-3-tiometil-6-metil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (1,182 g, 3 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura foi temperada com água e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir o produto em bruto sob a forma de um óleo que foi diluído com 2-propanol e concentrado até à secura para produzir um sólido amarelo. O sólido foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica, utilizando-se uma mistura que varia entre 60:40 de clorofórmio:hexano e 80:20 de clorofórmio:hexano como eluente, para produzir 1,349 g de produto sob a forma de um sólido amarelo que foi triturado com metanol para produzir 669 mg de um sólido amarelo, p.f. 146-152°C; *H RMN (CDCI3): 0,81(t,3H), l,10-l,40(m,4H), 2,54-2,63(m,2H), 2,65(s,3H), 2,66(s,3H), 3,84(s,6H), 7,52(s,2H) ppm.

u-H

Exemplo 17

Ester de dietilo de ácido 2-butil-2-r6-metil-3-metilsulfanil-l--(2.4.6-triclorofenilMH-pirazolor3.4-d1pirimidin-4-in-malónico O composto do título foi preparado a partir de butilmalonato de dietilo e empregou-se o processo do Exemplo 16, p.f. 148-150°C; Ή RMN (CDC13): 0,80(t,3H), l,l-l,4(m,10H), 2,45-2,65(m,2H), 2,63(s,3H), 2,64(s,3H), 4,29(q,4H), 7,50(s,2H) ppm.

Exemplo 18

Ester metílico do ácido 2-r6-metil-3-metilsulfanil-l-(2A6-tri-clorofenilV 1 H-pirazolo Γ 3.4-dlpirimidin-4-inhexanóico

Uma solução de éster de dimetilo do ácido 2-butil-2-[6-me-til-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-maló-nico (311 mg, 0,57 mmol) em 4 ml de tolueno foi tratada com hidreto de di-isobutilalumínio 1,5M (DIBAL) (0,84 ml, 1,254 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se mais 0,3 ml de DIBAL e a mistura resultante foi agitada durante mais 15 minutos. A mistura foi temperada com metanol e foi agitada durante 1 hora e foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi retomado em água e em clorofórmio. A camada orgânica foi seca e concentrada para proporcionar 290 mg de material em bruto que foi purificado através de gel de sílica, utilizando-se clorofórmio como eluente, para produzir 164 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. *Η RMN (CDC13): 0,87(t,3H), l,2-l,5(m,4H), l,96-2,10(m,lH), 2,l-2,3(m,lH), 2,68(s,3H), 2,69(s,3H), 3,71(s,3H), 4,22(t,lH), 7,50(s,2H) ppm. 4.- u^j ^

Exemplo 19 Éster etílico do ácido 2-Γ 6-metil-3 -metilsulfanil-1 -(2.4.6-tri-clorofenil)- 1 H-pirazolo Γ 3.4-dlpirimidin-4-illhexanóico O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 18, partindo-se do éster de dietilo do ácido 2-butil-2-[6-metil-3-metilsulfa-nil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-malónico. ’H RMN (CDC13): 0,88(t,3H), l,20(t,3H), l,2-l,5(m,4H), 2,0-2,l(m,lH), 2,l-2,3(m,lH), 2,67(s,3H), 2,69(s,3H), 4,19(q,2H), 4,39(t,lH), 7,50(s,2H) ppm.

Exemplo 20 Éster etílico do ácido 2-etil-2-r6-metil-3-metilsulfanil-l-(2.4.6-tri-clorofenilV 1 H-pirazolor3.4-d1pirimidin-4-il1hexanóico

Uma solução de éster metílico do ácido 2-[6-metil-3-metilsul-fanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]hexanóico (217 mg, 0,445 mmol) em 1 ml de DMSO foi tratada com hidreto de sódio a 60% em óleo (46 mg, 1,15 mmol). Após agitação durante 20 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se iodeto de etilo (0,2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi temperada com salmoura e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi separada, foi seca e concentrada para produzir 233 mg do material em bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica, utilizando-se cloreto de metileno como eluente, para produzir 146 mg do composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. RMN (CDCI3): 0,74(t,3H), 0,83(t,3H), l,2-l,4(m,2H), 2,l-2,55(m,4H), 2,64(s,3H), 2,70(s,3H), 3,74(s,3H), 7,51(s,2H) ppm. „.U-, ^ U<~~y

Exemplo 21 4-( 1 -Etil-pentilV6-metil-3-metilsulfanil-1-(2 A6-triclorofenil)-1H--pirazolor3.4-dlpirimidina e 3-r6-metil-3-metilsulfanil-l-(2A6-triclorofenilVlH--pirazolor3Adlpirimidin-4-ill-heptan-3-o1

Uma solução de éster metílico do ácido 2-etil-2-[6-me-til-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-hexa-nóico (89 mg, 0,173 mmol) em 2 ml de dimetilformamida (DMF) foi tratada com iodeto de lítio e foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Adicionou-se uma quantidade adicional de iodeto de lítio (433 mg) e a mistura foi aquecida durante mais 1 hora. A mistura foi neutralizada com ácido e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca e concentrada para produzir 79 mg do material em bruto, o qual contém dois componentes principais que foram separados por cromatografia de coluna para produzir duas fracções. Uma das fracções mostraram um componente puro de 3-[6-metil-3-metilsulfa-nil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-heptan-3-ol e a outra fracção continha uma mistura dos compostos do título com uma relação de peso de 55 para 45. Ή RMN (CDCI3): para 3-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-tri-clorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-heptan-3-ol: 0,68(t,3H), 0,79(t,3H), 0,8(m,lH), l,l-l,5(m,3H), 2,0-2,2(m,2H), 2,2-2,5(m,2H), 2,67(s,3H), 2,72(s,3H), 5,79(s,lH), 7,51(s,2H) ppm. rH RMN (CDCI3): para a mistura dos compostos do título: l,4-2,4(m,10H), l,6-l,8(m, 0,55x2H), l,8-2,0(m, 0,55x2H), 2,0-2,2(m, 0,45x2H), 2,2-2,4(m, 0,45x2H), 2,665(s, 0,55x3H), 2,672(s, 0,45x3H), 2,686(s, 0,55x3H), 2,718(0,45x2H), 3,34(m, 0,55H), 5,79(s, 0,45H), 7,49(s, 0,55x2H), 7,5 l(s, 0,45x2H) ppm. 47.^

Exemplo 22 A. 2-f2-Etil-butiril)-3-etoxi-but-2-enonitrilo

Uma mistura de 4-etil-3-oxo-hexanonitrilo (1,013 g, 7,28 mmol), anidrido acético (1,5 ml) e ortoacetato de trietilo (1,240 g, 7,64 mmol) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reacção foi retomada em acetato de etilo e água. Separaram-se as camadas de salmoura e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 1,262 g de óleo seco que foi utilizado directamente na reacção seguinte. !H RMN (CDCI3): 0,8-l,0(m,6H), l,44(t,3H), l,4-l,8(m,4H), 2,61(s,3H), 3,03(m,lH), 4,28(q,2H) ppm. B. 1 - Γ 5-amino-3-amino-3-metil-1 -(2.4.6-trimetilfenilV 1 H-pirazol-4--il12-etil-butan-l-ona

Uma mistura de 2-(2-etil-butiril)-3-etoxi-but-2-enonitrilo (407 mg, 1,94 mmol) e trimetilfenil-hidrazina (280 mg, 1,86 mmol) em 5 ml de metanol foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. A mistura foi temperada com água e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 584 mg de óleo castanho. O óleo castanho foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica, utilizando-se uma mistura de 1:1 de hexano: clorofórmio como eluente, para produzir 222 mg de um sólido amarelo. RMN (CDCI3): 0,8-l,0(dois conjuntos de t,6H), l,4-l,9(m,4H), 2,04(s,6H), 2,22(s,3H), 2,32(s,3H), 2,54(s,3H), 2,85-3,05(m,lH), 5,71(s 1,2H), 6,97(s,2H) ppm. C. 4-( 1 -etil-propilV 6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2.4.6-trimetilfenilV 1H--pirazolor 3.4-dlpirimidina

Uma mistura de l-[5-amino-3-metil-l-(2,4,6-trimetilfenil)-lH-pira- :48-W 7 zol-4-il]-2-etil-butan-l-ona (598 mg, 1,91 mmol), acetamida (2,311 g, 39,1 mmol) e cloreto de amónio (2,057 g, 38,5 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Adicionou-se uma quantidade adicional de 2,029 g de acetamida e a mistura foi aquecida durante mais 16 horas (CCF mostrou que ficou uma certa quantidade do material de partida). Adicionou-se uma quantidade adicional de 2,049 g de acetamida e a mistura foi aquecida durante mais 6 horas. CG-EM mostrou que a reacção tinha terminado. A mistura foi temperada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada até à secura para proporcionar um óleo castanho. O óleo castanho foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica para produzir 221 mg do composto do título sob a forma de um óleo. !H RMN (CDCI3): 0,86(t,6H), l,70-l,85(m,2H), l,91(s,6H), l,90-2,05(m,2H), 2,34(s,3H), 2,70(s,3H), 2,70(s,3H), 2,74(s,3H), 3,15-3,30(m,lH), 6,98(s,2H) ppm.

Exemplo 23 4-( 1 -metoximetil-propoxi)-3.6-dimetil-1 -(2.4.6-trimetilfenilV 1 H-pirazolof 3,4-dl-pirimidina

Uma mistura de l-metoxi-2 butanol (208 mg, 1,99 mmol) e hidreto de sódio (53 mg, 1,33 mmol) em THF seco (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi tratada com 4-cloro-3,6-dimetil-1-(2,4,6--trimetilfenil)-lH-pirazoloro[3,4-d]pirimidina (200 mg, 0,665 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi temperada com água e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir um óleo que foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica, empregando-se clorofórmio como eluente, para produzir 185 mg do composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. !H RMN (CDCI3): 1,02 (9t, 3H), l,7-l,9(m,2H), l,90(s,3H), l,91(s,3H), 2,30(s,3H), 2,53(s,3H), 2,62(s,3H), 3,41(s,3H), 3,5-3,89(m,2H), 5,64(m,lH), 6,94(s,2H) ppm. -49-

Exemplo 24 A. 2-('2-Etil-hexanoilV3-metoxi-but-2-enonitrilo O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 22A, partindo-se de 4-etil-3-oxo-octanonitrilo, anidrido acético e de ortoacetato de trimetilo, para produzir um óleo castanho que foi purificado através de gel de sílica, para proporcionar um óleo castanho claro como uma mistura de dois isómeros. ]H RMN (CDCI3): 0,8-0,9(m,6H), l,l-l,8(m,8H), 2,62(2 conjuntos de s,3H), 3,0-3,2(m,lH), 4,0(dois conjuntos de s) ppm. B. l-r5-amino-3-metil-l-(2.4.6-trimetilfenilVlH-pirazolo-4-ill-2--etil-hexan-l-ona O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 22B partindo-se de 2-(2-etil-hexanoil)-3-metoxi-but-2-enonitrilo e de trimetilfenil--hidrazina, sob a forma de um óleo amarelo. 'H RMN (CDCI3): 0,85-l,0(m,6H), 1,20-l,40(m,4H), 1,40-1,70(m,2H), l,70-l,85(m,2H), 2,026(s,3H), 2,033(s,3H), 2,32(s,3H), 2,51(s,3H), 2,98-3,05(m,lH), 5,67(s,2H), 6,96(s,2H) ppm. C. 4-(l-etil-pentil)-6-metil-3-metilsulfanil-l-(2.4.6-tri- metilfenilV 1 H-pirazolof 3.4-dlpirimidina O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 22C, partindo-se de l-[5-amino-3-metil-l-(2,4,6-trimetilfenil)-lH-pirazolo-4-il]-2-e-til-hexan-l-ona e de acetamida, para produzir o composto do título sob a forma de um óleo transparente. !H RMN (CDC13): 0,86(t,6H), l,2-l,4(m,4H), 1,7--l,9(m,2H), l,9-2,0(m,2H), l,91(s,3H), l,93(s,3H), 2,35(s,3H), 2,70(s,3H), 2,74(s,H), 3,24-3,35(m,lH), 6,99(s,2H) ppm -50-

As seguintes Preparações ilustram a preparação dos materiais de partida utilizados nos Exemplos anteriores.

Preparação A 5-Amino-3-metilsulfanil-1 -(2.4.6-triclorofeniD- lH-pirazole-4-ca- rboxamida

Uma mistura de bis(metiltio)metilenocianoacetamida (7,800 g, 50 mmol) e 2,4,6-triclorofenil-hidrazina (10,575 g, 50 mmol) em 250 ml de metanol foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida e adicionou-se água. O precipitado foi formado e filtrado para produzir 14,323 g (81,5% de rendimento) do composto do título sob a forma de um sólido branco. *H RMN (CDC13): 2,6(s,3H), 5,5(s 1,2H), 7,5(s,H) ppm. A recristalização de uma pequena porção do sólido a partir de clorofórmio produziu cristais brancos; p.f. 198-199°C. Anal. Cale. para CnHgCla^OS: C, 37,57; H, 2,58; N, 15,93; Encontrado: C, 37,54; H, 2,51; N, 15,73.

Preparação B 1. 5 - Amin o-3 -metilsulfanil-1 -(2.6-dicloro-4-trifluorometilfenilV 1H- -pirazole-4-carboxamida O composto do título foi preparado sob a forma de um sólido branco pelo processo de Preparação A, partindo-se de 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil-hidrazina. !H RMN (CDC13): 2,58(s,3H), 5,25(s 1,2H), 7,72(s,2H) ppm. -51 -

Uuj U^-η 2. 5-Amino-3-metilsulfanil-1 -(2.4.6-trimetilfenilV 1 H-pi- razole-4-carboxamida 0 composto do título foi preparado sob a forma de um sólido branco pelo processo de Preparação A, partindo-se de 2,4,6-trimetilfenil-hi-drazina. lR RMN (CDC13): l,98(s,6H), 2,25(s,3H), 2,5(s,3H), 5,2(s 1,2H), 7,9(s,2H) ppm. 3. 5-Amino-3-metilsulfanil-1 -(2.6-dicloro-4-trifluorometilfenilV 1H- -pirazole-4-carbonitrilo O composto do título foi preparado pelo processo de Preparação A, partindo-se de bis(metilsulfanil)metilenomalononitrilo e 2,6-dicloro-4-trifluo-rometilfenil-hidrazina. *H RMN (CDC13): 2,5(s,3H), 4,5(s,2H), 7,75(s,2H) ppm.

Preparação C 5-Amino-3-metilsulfanil-1 -(2.6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-1H--pirazole-4-carboxamida

Uma mistura de 5-amino-3-metilsulfanil-l-(2,6-dicloro-4-trifluoro-metilfenil)-lH-pirazole-4-carbonitrilo (2,7 g, 7,35 mmol), peróxido de hidrogénio a 30% (10 ml), hidróxido de amónio (90 ml), metanol (70 ml) e água (15 ml) foi agitada num reactor de pressão durante 10 horas. A mistura foi filtrada e lavada com água para produzir um sólido esbranquiçado. O filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para recolher mais produto sob a forma de um sólido esbranquiçado. Ambas as porções de sólido esbranquiçado foram combinadas para produzirem 1,400 g do composto do título que era idêntico ao primeiro composto da Preparação B. -52-

Preparação E

Amida de ácido 2-ciano-3-(Nl-2A6-triclorofenil-hidrazino)but- 2-enóico

Uma mistura de amida de ácido de 2-ciano-3-etoxi-but-2-enóico (616 mg, 4 mmol) e de triclorofenil-hidrazina (730 mg, 4 mmol) em 15 ml de etanol e em 3 ml de clorofórmio foi aquecida ao refluxo durante 6 horas para produzir 754 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco, p.f. 204-206°C. *H RMN (DMSO-dé): 2,35(s,3H), 6,95(s 1,2H), 7,6(s,2H), 7,95(s,lH), ll,7(s,lH) ppm.

Preparação F

Amida de Ácido de 2-ciano-3-rNl-2.4,6-triclorofenil-hidrazinoV pent-2-enóico O composto do título foi preparado sob a forma de um sólido amarelo por um processo análogo ao da Preparação E, partindo-se de amida de ácido 2-ciano-3-metoxi-pent-2-enóico. 'H RMN (CDCI3): l,2(t,3H), 3,0(q,2H), 4,0(s,3H), 5,5(s 1,1H), 6,0(s 1,1H) ppm.

Preparação G 3.6-Dimetil-1 -(2.4.6-triclorofenilV 1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-4-ol

Uma mistura de amida do ácido de 2-ciano-3-(N'-2,4,6-tri-clorofenil-hidrazino)but-2-enóico (0,620 g, 2,02 mmol) e de acetamida (1 g, 16,95 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. A mistura foi arrefecida e diluída com água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi separada, 53 - ΙαΛη foi seca e concentrada para produzir 0,325 g (47%) do composto do título sob a forma de um sólido castanho. *Η RMN (CDCI3): 2,5(s,3H), 2,7(s,3H), 7,5(s,2H) ppm. Preparação H din-4-ol 3-Etil-6-metil-1 -(2.4.6-triclorofenil)-1 H-r>irazolor3.4-dlpirimi- 0 material em bruto do composto do título foi preparado sob a forma de um sólido castanho por um processo análogo à Preparação G e foi utilizado directamente na etapa seguinte sem purificação. -2-enóico Preparação I Amida do ácido 2-ciano-3-(N'-2,4.6-triclorofenil-hidrazino)-hex- 0 composto do título foi preparado sob a forma de um sólido amarelo por um processo análogo ao da Preparação E, partindo-se do ácido 2-ciano-3-metoxi-hex-2-enóico. !H RMN (CDCI3): l,07(t, 3H), l,71(m,2H), 2,87(dd,2H), 6,19(s,lH), 7,29(s,2H), ll,50(s,lH) ppm. mida Preparação J 5-Amino-3-n-oropil-1 -(2 Aó-triclorofeniD-1 H-pirazole-4-carboxa-

Uma solução de amida do ácido 2-ciano-3-(N'-2,4,6--triclorofenil-hidrazino)-hex-2-enóico (1,920 g, 5,552 mmol) e de acetamida -54-

7 (3,262 g, 55,20 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e tratada com 20 ml de água. O precipitado formado foi filtrado para produzir 2,024 g de um sólido bege. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, foi seca e concentrada para produzir 1,685 g do composto do título. *H RMN (CDCI3): l,02(t,3H), l,82(m,2H), 2,75(t,2H), 5,4(s 1,1H), 5,55(s 1,1H), 7,5(s,2H) ppm.

Preparação K 3-n-Propil-6-metil-1 -(2.4.6-triclorofenilV 1 H-nirazolor 3.4-dlpirimi-din-4-ol O composto do título da Preparação J (1,617 g, 4,85 mmol) e acetamida (3,203 g, 5,42 mmol) foram aquecidos ao refluxo durante 5 horas. Cromatografia líquida (CCF) indicou que todo o material de partida foi consumido. A mistura foi arrefecida e temperada com água. O precipitado que se formou foi filtrado para produzir um sólido bege. O sólido foi dissolvido em clorofórmio e água. A camada orgânica foi separada, foi seca e concentrada para produzir 1,617 g de um óleo castanho do composto do título. !H RMN (CDCI3): 0,95(t,3H), l,84(m,2H), 2,44(s,3H), 2,95(t,2H), 7,48(s,2H), ll,15(s 1,1H) ppm.

Preparação L 5 - Amino-1 -naftil-3 -metilsulfanil-1 H-pirazole-4-carboxamida O composto do título foi preparado sob a forma de um sólido amarelo pelo processo de Preparação A, partindo-se de bis(metilsulfanil)-metilenocianoacetamida e naftil-hidrazina. 'H RMN (CDC13): 2,6(s,3H), 4,0(s,lH), 5,3(s 1,1H), 5,45(s 1,1H), 7,45-7,6(m,5H), 7,9-8,05(m,2H) ppm.

Preparação Μ 3.6-Dimetil-l-(2,4.6-trimetilfenilVlH-pirazolor3.4-d1pirimidin-4-ol

Uma mistura de amida do ácido de 2-ciano-3-etóxi-but-2-enóico (573 mg, 3,72 mmol), sal HC1 de 2,4,6-trimetilfenil-hidrazina (695 mg, 3,72 mmol), trietilamina (377 mg, 3,73 mmol) em 5 ml de metanol foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e diluída com água, e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 434 mg de um sólido castanho que foi utilizado directamente na reacção seguinte. O sólido castanho foi tratado com acetamida (1,600 g, 27 mmol) e foi aquecido ao refluxo durante 15 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 400 mg de um sólido vermelho escuro que foi puruficado por cromatografia de coluna de camada fina utilizando-se clorofórmio como eluente para produzir 110 mg de um sólido cor de bronze do composto do título. !H RMN (CDC13): 2,0(s,3H), 2,3(s,3H), 2,45(s,3H), 2,65(s,3H), 7,0(s,2H) ppm.

Preparação N 6-Metil-3 -metilsulfanil-1 -(2.4.6-triclorofenilV 1 H-pirazolor 3.4--dlpirimidin-4-ol

Uma mistura de 5-amino-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-metiltiopira-zole-4-carboxamida (7,032 g, 20 mmol) e acetamida (8,850 g, 150 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. A mistura foi arrefecida e temperada com água e com uma pequena quantidade de metanol. O precipitado formado foi -56-

filtrado para produzir 4,343 g (58%) de um sólido castanho do composto do título. lH RMN (CDC13): 2,5(s,3H), 2,65(s,3H), 7,5(s,2H), 12,2(s 1,1H) ppm.

Preparação O 6-Metil-3-metilsulfanil-l-(2.6-dicloro-4-trifluorometilfenilVlH- -pirazolor3.4-dlpirimidin-4-ol O composto do título foi preparado com 66% de rendimento sob a forma de um sólido amarelo por um método análogo ao da Preparação N. 'H RMN (CDCI3): 2,5(s,3H), 2,65(s,3H), 7,75(s,2H), ll,5(s 1,1H) ppm.

Preparação P 6-Metil-3 -metilsulfanil-1 -(2 Aó-trimetilfenilV 1 H-pirazolor 3.4--dlpirimidin-4-ol

Uma mistura de 5-amino-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-trimetilfenil)-4--carboxamida (340 mg, 1,17 mmol) e acetamida (691 mg, 11,7 mmol) foi aquecida ao refluxo durante 9 horas. A mistura de reacção foi temperada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 0 composto do título sob a forma de um sólido castanho com um rendimento de 74%. ]H RMN (CDC13): 2,0(s,6H), 2,3(s,3H), 2,5(s,3H), 2,6(s,3H), 7,0(s,2H), ll,7(s 1,1H) ppm.

Preparação Q 6-Metil-1 -(2.4.6-triclorofenil V1 H-pirazolof3.4-d1pirimidin-4-ol foi preparado sob a forma de um sólido cor de bronze com um rendimento de 91%, -57

pelo método de Preparação P, partindo-se de 5-amino-l-(2,4,6-tri-clorofenil)-lH-pirazole-4-carboxamida. RMN (CDC13): 2,5(s,3H), 7,5(s,2H), 8,3(s,lH) ppm.

I 3-Metilsulfanil-1 -('2.4.6-triclorofenilV lH-pirazolor3,4-d1pirimidin--4-ol foi preparado sob a forma de um sólido amarelo com um rendimento de 75% pelo método de Preparação P, partindo-se de 5-amino-3-metilsul-fanil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pirazole-4-carboxamida e de formamida. *H RMN (CDCI3): 2,65(s,3H), 7,55 e 7,60(2 conjuntos de s,2H), 7,8(s,0,5H), 8,15 e 8,52(2 conjuntos de s,lH), 12,0(s 1, 0,5H) ppm. 3-Metilsulfnil-1 -(2.6-dicloro-4-trifluorometilfenilV lH-pirazolo-Γ3.4-dlpirimidin-4-ol foi preparado sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 83%, pelo método de Preparação P, partindo-se com 5-amino-3-metilsulfanil-l-(2,4-dicloro-6-triflurometilfenil)-lH-pirazole-4-carbo-xamida e formamida. !H RMN (CDC13): 2,6(s,3H), 7,72(s,2H), 8,0(s,lH), 12,l(s 1,1H) ppm. 3 -Metilsulfanil-1 -(a-naftilV 1 H-pirazolo Γ 3.4-d1pirimidin-4-ol foi preparado sob a forma de um sólido com 64% de rendimento pelo método de preparação P, partindo-se de 5-amino-3-metilsulfanil-l-(a-naftil)-lH-pira-zole-4-carboxamida e formamida. 'H RMN (CDCI3): 2,7(s,3H), 7,2-7,7(m,5H), 7,7-8, l(m,3H) ppm.

Preparação R 4-Cloro-6-etil-3-metilsulfanil-1 -(2.4.6-triclorofenilV 1 H-pirazolo Γ 3.4-dlpirímidina

Uma mistura de 5-amino-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH- -58-

Imj -pirazole-4-carboxamida (1,0 g, 2,84 mmol) e de propionamida (2,100 g, 28,77 mmol) foi aquecida a 200°C durante 15 horas. A mistura foi temperada com água e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 600 mg de um material em bruto, o qual contém o produto desejado, assim como um composto não identificado. O material em bruto foi tratado com 1,5 ml de oxicloreto de fósforo e foi aquecido ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e deitada sobre água gelada e depois foi agitada. O precipitado formado foi filtrado para proporcionar 712 mg do composto em título sob a forma de um sólido castanho. !H RMN (CDC13): l,3(t,3H), 2,7(s,3H), 3,0(q,2H), 7,5(s,2H) ppm.

Preparação S 4-Cloro-3-metilsulfanil-6-metil- l-(2.4.6-triclorofenilV 1 H-pirazolo-r3.4-dlpirimidina

Uma mistura de 3-metilsulfanil-6-metil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H--pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol (3,700 g, 9,85 mmol) e de oxicloreto fosforoso (18,115 g, 11 ml) foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi arrefecida e deitada sobre água gelada e foi agitada durante 10 minutos. O precipitado formado foi filtrado para produzir um sólido castanho. O sólido castanho foi bombado no vácuo para produzir 3,718 g (96% de rendimento). *H RMN (CDC13): 2,65(s,3H), 2,7(s,3H), 7,5(s,2H) ppm.

Preparação T O processo da Preparação S, no caso de se partir do lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol apropriado produziu o correspondente 4-cloro--pirazolo[3,4-d]pirimidina no Quadro 5. -59-

Ouadro 5 -59-

R1 R2 Ar XH RMN (ÇDC13) (ppm) Me SMe 2,6-dicloro-4-tri-fluorometilfenilo 2,65(s,3H), 2,7(s,3H), 7,75(s,2H) Me SMe 2,4,6-trimetilfenilo 1,95(s,6H), 2,35(s,3H), 2,65 (s,3H), 2,70(s,3H), 7,0(s,2H) Me H 2,4,6-triclorofenilo 2,75(s,3H), 7,55(s,2H), 8,35(s,1H) Me Me 2,4,6-triclorofenilo 2,45(s,3H), 2,65(s,3H), 7,5(s,2H) Me Me 2,4,6-trimetilfenilo 1,90(s,6H), 2,35(s,3H), 2,75 (S,3H), 2,80(s,3H), 7,0 (S,2H) Me Et 2,4,6-triclorofenilo 1,42(t,3H), 2,71(s,3H), 3,16(g,2H), 7,51(s,2H) Me n-Pr 2,4,6-triclorofenilo 1,00(t,3H), 1,87(q,2H), 2,72(s,3H), 3,10(t,2H), 7,50(s,2H) H SMe 2,4,6-triclorofenilo 2,68(S,3H), 7,78(s,2H), 8,71(s,1H) H SMe 2,6-dicloro-4-tri-fluorometilfenilo 2,64(s,3H), 7,72(s,2H), 8,64(s,1H) cf3 SMe 2,4,6-triclorofenilo 2,68(S,3H), 7,50(s,2H)

Lisboa, 26 de Outubro de 2000

LUIS SILVA CARVALHO

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

. ι . ΐΑ*η REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula

e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que A é NRjR.2, CR.1R.2Rn, ou C(=CR2Ri2)Ri, NHCR1R2R115 OCRiR2Rh, SCRiR2Rh, NHNR1R2, CR2RhNHRi, CR2RhORi, CR2R11SR1 ou C(0)R2; Ri é hidrogénio ou alquilo Q-Cô, o qual pode ser substituído por um ou dois substituintes R5 seleccionados independentemente dentro do grupo que consiste em hidroxi, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxi Q-Cô, 0-C-(alquil Ci-C6), O 0-C-N(alquil CrC4)(alquil CrC2), NH(alquil C,-C4), amino, N(alquil CrC2)(al-O quil C1-C4), S(alquil CrC6), OC-NH(alquil CrC4), N(alquil C,-C4) C(alquil O O CrC4), NHC(alquil CrC4), COOH, CO(alquil CrC4), CNH(alquil CrC4), O O O -2-

CN(alquil Ci-C4)(alquilCi-C2), S02(alquil CrC4), SH, CN, N02, SOfalquil II o Ci-C4), S02N(alquil CrC4)(alquil Ci-C2), em que o referido alquilo (CrC6) pode ter uma ou duas ligações duplas ou triplas; R2 é alquilo Ci-Ci2, arilo ou (alquileno Ci-Ci0)arilo, em que o referido arilo é fenilo, nafitilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinolilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzi-sotiazolilo, benzimidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, azaindolilo, oxazolilo, ou benzoxazolilo; cicloalquilo de 3 a 8 membros ou cicloalquilo (alquileno CpCô), em que o referido cicloalquilo pode ter um ou dois de O, S ou N-Z, Λ em que Z é hidrogénio, alquilo Ci-C4, benzilo, ou alcanoílo Ci-C4, em que R pode ser substituído independentemente por um a três átomos de cloro, fluoro, ou alquilo(Ci-C4), ou por um de hidroxi, bromo, iodo, alcoxi Q-Cô, O- C-(alquil II o Ci-C6), 0-C-(alquil Ci-C4)(alquil Ci-C2), S(alquil CpCé), NH2, NH(alquil II o C]-C2), N(alquil C,-C2)(alquil C,-C4), N(alquil CrC4) C(alquil C,-C4), II o NHC(alquil CrC4), COOH, CO(alquil CrC4), CNH(alquil CrC4), CN(alquil II II II II o o o o CrC4)(alquil C,-C2), SH, CN, N02, SO(alquil CrC4), S02(alquil CrC4), S02NH(alquil Ci-C4), S02N(alquil Ci-C4)(alquil CrC2), e em que o referido alquilo Ci-Cj2 ou alquileno Ci-Cio pode ter uma ou duas ligações duplas ou triplas; ou NRiR2 ou CRiR2Rh podem formar um anel de 4 a 8 membros 3-Ι/Μ( possuindo facultativamente uma ou duas ligações ou um ou dois de O S ou N Z em que Z é hidrogénio, alquilo C1-C4, benzilo ou alcanoilo C1-C4. R3 é hidrogénio, alquilo CrC6, fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi amino, 0(alquil CrC6), NH(alquil CrC6), N(alquil CrC4)(alquil CrC2), SH, S(alquil CrC4), SO(alquil CrC4), ou S02(alquil CrC4), em que o referido alquilo CrC4 e alquilo Ci-C6 podem ter uma ou duas ligações duplas ou triplas e podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes R7 seleccionados independentemente dentro do grupo que consiste em hidroxi, amino, alcoxi C]-C3 O II dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino, NHCCH3, cloro ou tioalqui- lo CrC3; R4 é hidrogénio, alquilo CrC6, fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxi CrC6, amino, NH(alquil CrC6), N(alquil CrC6)(alquil CrC2), SOn(alquil CpCô), em que n é 0, 1 ou 2, ciano, hidroxi, carboxi, ou amido, em que os referidos alquilos Ci-C6 podem ser substituídos por um a três hidroxi, amino, carboxi, amido, NHC(alquil CrC4), NH(alquil C1-C4), N(alquil Ci-C4)(alquil O II II o Ci-C2),CO(alquil C1-C4), alcoxi CrC3, tioalquilo Ci-C3, fluoro, bromo, cloro, CrC2), CO(alquil C1-C4), alcoxi Ci-C3, tioalquilo Ci-C3, fluoro, bromo, cloro, iodo, ciano ou nitro; R5 é fenilo ou naftilo, em que cada grupo pode ser substituído independentemente por um a três de fluoro, cloro, bromo, formilo, alquilo Q-Có, alcoxi CpCô ou trifluorometilo, ou um de hidroxi, iodo, ciano, nitro, amino, ciclopropilo, NH(alquil C1-C4), N(alquil Ci-C4)(alquil Ci-C2), COO(alquil CrC4), CO(alquil CrC4), S02NH(alquil CrC4), S02N(alquil CrC4)(alquil -4- {jM CrC2), SO2NH2, NHS02(alquil CrC4), S(alquil CrC6), S02(alquil CrC6), em que o referido alquilo CrC4 e alquilo Ci-Cs podem ter uma ligação dupla ou tripla e podem ser substituídos por um ou dois de fluoro, cloro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino ou acetilo; com a condição de R5 não ser fenilo insubstituído ou fenilo monossubstituído; Rn é hidrogénio, hidroxi, fluoro, cloro, COO(alquil CrC2), ciano ou CO(alquil CpC2); e R12 é hidrogénio ou alquilo CrC4; com as seguintes condições: (a) A não ser alquilo CpCi2 de cadeia não linear; e (b) quando R3 é hidrogénio, então R4 não é alquilo Ci-C6;
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é alquilo Ci-C4, (alquileno C2-C4)0(alquil CrC4), ou hidroxialquilo C2-C4.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é alquilo C1-C5.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é (alquileno Ci-C4)arilo, em que arilo é fenilo, tienilo, benzofuranilo, furanilo, benzotienilo, tiazolilo, piridilo ou benzotiazolilo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é benzilo, feniletilo, p-fluorobenzilo, p-clorobenzilo, p-nitrobenzilo, p-metoxi-benzilo, p-trifluorometilbenzilo, p-(t-butil)benzilo, p-etilbenzilo, (2-tienil)metilo, (2-tienil)etilo, (2-furanil)metilo, 2-(4-clorotienil)metilo, (2-benzofuranil)metilo, (2-benzotienilo)metilo, (2-tiazolil)metilo, ou (2-benzotiazolil)metilo. -5-
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é metilo, etilo, metóxi, fluoro ou cloro.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R4 é metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidrogénio, metilo, etilo ou n-propilo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R5 é fenilo substituído por dois ou três substituintes.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que o referido substituinte é independentemente fluoro, cloro, bromo, iodo, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, alquilo CrC6, o qual pode ser substituído por um de hidroxi, alcoxi C1-C4 ou fluoro e pode ter um ligação dupla ou tripla, -(alquileno Ci-C4)0(alquil C1-C2), hidroxialquilo C1-C3 hidroxi, formilo, COO(alquil C1-C2), -(alquileno Ci-C2)amino, ou -C(0)(alquil C1-C4).
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é 3 - {(4-metil-benzil)- [3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino} -propan-1 -ol; dietil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)- lH-pirazo-lo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; 2- {butil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-etanol; dibutil-[6-metil-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; -6- Iamj butil-etil- [6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il] -amina; butil-ciclopropilmetil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-tricloro-fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; di-1 -propil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; dialil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)- lH-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil- [6-cloro-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; butil-etil-[6-metoxi-3-metilsulfanil-l-(2,4,6-triclorofenil)-lH-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; propil-etil-[3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)- lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il]-amina; e 4-( 1 -etil-propil)-6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1H--pirazolo[3,4-d]pirimidina;
11. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamento.
13. A utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o -7- tratamento de (a) doenças induzidas ou facilitadas pelo factor libertador da corticortropina ou (b) perturbações inflamatórias, tais como artnte, asma e alergias; ansiedade; depressão; síndroma da fadiga; dores de cabeça; dores; cancro; síndroma do intestino irritável, incluindo a doença de Crohn, colo espástico e colo irritável; disfunção da imunidade; infecções por vírus da imuno-deficiência humana (HIV); doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer; doença gastrointestinal; perturbações alimentares tais como anorexia nervosa; tensão hemorrágica; sintomas provocados pela interrupção da ingestão de drogas e álcool; habituação a drogas; episódios psicóticos induzidos pela tensão nervosa; e problemas de fertilidade. Lisboa, 26 de Outubro de 2000

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBÕA