FI105920B

FI105920B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3,4,6-substituoitujen 1H-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiinien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI105920B
Application number: FI935675A
Authority: FI
Inventors: Yuhpyng Liang Chen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-12-16
Publication date: 2000-10-31
Also published as: ATE195738T1; KR0167395B1; DE69329296T2; CA2150709A1; CN1034175C; US6218397B1; RU2124016C1; JPH07509728A; ES2150482T3; CA2150709C; JP2862375B2; AU680226B2; NO305437B1; AU5728194A; IL107944A; CZ287319B6; DK0674642T3; CZ158695A3; WO1994013677A1; FI935675A

Description

, 105920

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3,4,6-sub-stituoitujen lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiinien valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3,4,6-substituoitujen lH-pyratsolo-[3,4-d] pyrimidiinien valmistamiseksi . Yhdisteet ovat käyttökelpoisia stressiin liittyvien ja muiden sairauksien hoidossa. Yhdisteillä on todettu olevan erittäin korkea 10 kortikotropiinia vapauttavaa tekijää (CRF) antagonisoiva aktiivisuus.

CRF-antagonistit on mainittu US-patenteissa 4 605 602 ja 5 063 245 viitaten peptideihin ja pyratsoli-noneihin, vastaavasti. CRF-antagonistien tärkeys on esi-15 tetty kirjallisuudessa esim. kuten on esitetty US-paten-tissa 5 063 245,. joka on liitetty tähän viitteenä. CRF-antagonistien erilaisia vaikutuksia on esitetty äskettäin julkaisussa M.J. Owens et ai. Pharm. Rev. osa 43, sivut 425 - 473 (1991), joka on myös liitetty tähän viitteenä.

20 Perustuen tutkimuksiin, joita on kuvattu näissä kahdessa ja muissa viitteissä, CRF-antagonisteja pidetään tehokkaina monien sairauksien, mukaan lukien stressiin liittyvät sairaudet, kuten stressistä aiheutuva masennus, ahdistus ja päänsärky; maha-paksusuoli oireyhtymän; tulehdussai-• 25 rauksien; immuunikadon; Alzheimerin taudin; maha-suolisai rauksien; anorexia nervosan; stressistä aiheutuvan verenvuodon; huume- ja alkoholivieroitusoireiden; lääkeriippuvuuden; ja hedelmättömyysongelmien, hoidossa.

Tiettyjä substituoituja pyratsolopyrimidiinejä on 30 kuvattu aikaisemmin. Esimerkiksi EP-patenttijulkaisu 496 617 viittaa adenosiinikinaasi-inhibiittoreihin, joiden joukossa ovat 1-ribofuranosyylipyratsolopyrimidiinit ja 1-(substituoidut ribofuranosyyli)pyratsolopyrimidiinit. US-patentti nro 4 904 666 viittaa pyratsolopyrimidiineihin, 35 joilla on 1-tetrahydrofuranyyli- tai 1-tetrahydropyranyy- 2 105920 lisubstituentteja. Senga et ai. julkaisussa J. Heterocyclic Chem., 19,1565 (1982) viittaa tiettyihin pyratsolopy-rimidiineihin, joilla on ksantiinioksidaasia inhiboivaa aktiivisuutta. Muita pyratsolopyrimidiinejä on mainittu 5 US-patenteissa nrot 2 965 643 ja 3 600 389.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1,3,4,6-sub-stituoitujen lH-pyratsolo-[3,4-d]pyrimidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-10 suolojen valmistamiseksi,

fl R

is jossa kaavassa A on NR^, CR^R^ tai OCRjR^R^; sillä ehdolla, että 20 CR1R2R11 ei ole alkyyli;

Rx on vety, C^-alkyyli, Ci-Cg-alkenyyli tai C^Cg- alkynyyli, jotka voivat olla substituoituja yhdellä tai kahdella substituentilla Re, riippumattomasti valittuna ryhmästä hydroksi, fluori, kloori,

: 25 O

11

bromi, jodi, C^g-alkoksi, O-C- (C^g-alkyyli) , SCCj.g-O O

alkyyli), NHC (C^-alkyyli) , COOH ja CO (C^-alkyyli) ; R2 on Cj.ia-alkyyli, C1.12-alkenyyli, C^^-alkynyyli, 30 aryyli, (-alkyleeni) aryyli, (C^m-alkenyyli) aryyli tai ; (C1.10-alkynyyli) aryyli, jolloin mainittu aryyli on fenyyli, naftyyli, tienyyli, bentsotienyyli, pyridyyli, kinolyyli, pyratsinolyyli, pyrimidyyli, imidatsolyyli, furanyyli, bentsofuranyyli, bentsotiatsolyyli, isotiatsolyyli, 35 bentsisotiatsolyyli, tiatsolyyli, isoksatsolyyli, 3 105920 bentsisoksatsolyyli, bentsimidatsolyyli, triatsolyyli, pyratsolyyli, pyrrolyyli, indolyyli, atsaindolyyli, oksat-solyyli, bentsoksatsolyyli, syklopropyylimetyyli, 1-bent-syyli-5-piperidyylimetyyli, tiatsolidinyyli, pyr-“ 5 rolidinyyli tai tetrahydropyranyyli, jolloin R2 voi olla substituoitu riippumattomasti 1-3 kloorilla, fluorilla tai (03_4) -alkyylillä tai yhdellä substituentilla ryhmästä hydroksi, bromi, jodi, C^-alkoksi, trifluorimetyyli, ja N02; tai 10 A on 4 - 8-jäseninen rengas, joka valinnaisesti voi sisältää yksi tai kaksi kaksoisidosta tai yksi tai kaksi O-, S- tai N-Z-ryhmää, jolloin Z on vety, C^-alkyyli tai C^-alkanoyyli, jolloin A on kiinnittynyt pyratsolopyrimi-diinirenkaaseen mainitun 4-8-jäsenisen renkaan N- tai C-15 atomin välityksellä; R3 on vety, C^-alkyyli, fluori, kloori, bromi, jodi, S (C^-alkyyli) , SO (C^-alkyyli) tai S02 (C^-alkyyli) ; R4 on C^g-alkyyli, fluori, kloori, bromi, jodi tai C^g-alkoksi, jolloin mainitut C^-alkyylit voivat olla 20 substituoituja 1-3 C-^-tioalkyylillä, fluorilla, bromil la, kloorilla, jodilla, syaanilla tai nitrolla; sillä eh-* dolla, että R4 ei ole Ci-Cg-alkyyli silloin kun R3 on vety; R5 on fenyyli tai naftyyli, jotka ovat substituoituja 2-3 fluorilla, kloorilla, 03.6-alkyylillä, C^g-alkok-. 25 silla tai trifluorimetyylillä; ja R13 on vety, hydroksi, fluori, kloori, 000(^.2-al-kyyli), syaani tai CO(C^2-alkyyli).

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R3 on Cx.4-alkyyli, (C2-C4-alkyleeni) O (C1_4-alkyyli) 30 tai C2.4-hydroksialkyyli; ne, joissa R2 on C^-alkyyli, • bentsyyli, fenyylietyyli tai bentsyyli, joka on substitu oitu yhdellä tai kahdella kloorilla, fluorilla, metyylillä, etyylillä, nietoksilla, etoksilla tai t-butyylillä tai yhdellä trifluorimetyylillä; (2-tienyyli)metyyli; (2-tie-35 nyyli)etyyli; (2-furanyyli)metyyli; 2-(4-klooritienyyli)- 4 105920 metyyli; (2-bentsofuranyyli)metyyli; (2-bentsotienyyli)metyyli; (2-tiatsolyyli)metyyli; tai (2-bentsotiatsolyyli)-metyyli; ne, joissa R3 on C^-alkyyli, C2_4-hydroksialkyyli tai (C2-C4-alkyyli)-O-(C^-alkyyli) ; ne, joissa R3 on vety, 5 metyyli, etyyli, fluori tai kloori; ne, joissa R4 on metyyli, etyyli tai n-propyyli ja ne, joissa R5 on fenyyli, joka on substituoitu kahdella tai kolmella substituentilla.

Spesifisempiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa A on NR^, jossa Rx on C^.g-alkyyli, joka voi olla 10 substituoitu yhdellä hydroksilla, fluorilla tai C^-alkok-silla ja voi sisältää yhden kaksois- tai kolmoissidoksen ja R2 on bentsyyli tai C^-alkyyli, joka voi sisältää yhden kaksois- tai kolmoissidoksen, jolloin mainittu Cj.g-alkyyli tai fenyyli mainitussa bentsyylissä voi olla substituoitu 15 fluorilla, C^.g-alkyylillä tai C^g-alkoksilla; ja ne, joissa A on CR1R2R11, jossa R3 on C^.g-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä Ci.g-alkoksilla tai hydroksilla, R2 on bentsyyli tai Ci.g-alkyyli, jossa mainittu C1.6-alkyyli tai fenyyli mainitussa bentsyylissä voi olla substituoitu yhdel-2 0 lä ryhmällä ryhmästä C1.6-alkyyli, C^g-alkoksi, fluori, kloori tai bromi ja Rai on vety tai fluori.

Spesifisempiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R2 on (C^-alkyleeni) aryyli, jossa mainittu aryyli on fenyyli, tienyyli, bentsofuranyyli, furanyyli, bentso-; 25 tienyyli, tiatsolyyli, pyridyyli tai bentsotiatsolyyli.

Spesifisempiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat edelleen ne, joissa R2 on bentsyyli, joka on para-substitu-oitu yhdellä ryhmällä ryhmästä etyyli, t-butyyli, metoksi, trifluorimetyyli, nitro, fluori, kloori tai metyyli.

30 Muita spesifisempiä kaavan I mukaisia yhdisteitä \ ovat ne, joissa R2 on liittynyt metyleeni- tai etyleenisil- t lan kautta ryhmään kinolyyli, pyrrolyyli, pyrrolidinyyli, pyridyyli, tetrahydropyranyyli, syklopropyyli, piperi-dinyyli tai bentsyyli-piperidinyyli.

S 105920

Spesifisempiä yhdisteitä (I) ovat edelleen ne, joissa R3 tai R2 on C^g-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä ryhmällä ryhmästä hydroksi, metoksi, etoksi, kloori, fluori, 0C(0)CH3.

5 Muita spesifisempiä yhdisteitä (I) ovat ne, joissa R2 on Ci.g-alkyyli, joka on substituoitu kahdella nietoksilla tai etoksilla.

Muita spesifisiä yhdisteitä (I) ovat ne, joissa A on NR^, joissa Rx ja R2 muodostavat yhdessä N:n tai CH:n 10 kanssa 5- tai 6-jäsenisen renkaan, jossa on yksi lisätyp-pi, rikki ja/tai happi, esim. pyrrolidinyylin, pyrrolyy-lin, pyratsolyylin, imidatsolyylin, oksatsolyylin, tiatso-lyylin, isoksatsolyylin, tiadiatsolyylin, oksadiatsolyy-lin, pyridyylin, pyratsinyylin tai pyrimidyylin.

15 Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 3- { (4-metyylibentsyyli)-[3,6-dimetyyli-1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]-amino}propan-l-oli ; dietyyli- [6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloo-20 rifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; 2 -{butyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-1-(2,4,6 -tri-' kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]ami no} etanoli ; dibutyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloo-: 25 rifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyliJämiini; butyylietyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-1-(2,4,6-tri-kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; butyylietyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-1-(2,4,6-tri-kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; 30 butyylisyklopropyylimetyyli-[6-metyyli-3-metyyli- - \ tio-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimi- din-4-yyli]amiini; di-l-propyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-tri-kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; « 105920 diallyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloo-rifenyyli) -lH-pyratsolo [3,4-d] pyrimidin-4-yyli] amiini ; butyylietyyli-[6-kloori-3-metyylitio-1-(2,4,6-tri-kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; 5 butyylietyyli-[6-metoksi-3-metyylitio-l-(2,4,6-tri- kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; propyylietyyli-[3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyyli-fenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini; 4-(1-etyylipropyyli)-6-metyyli-3-metyylitio-l-10 (2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini; 2- [3,6-dimetyyli-1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-1H-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyliamiini]butan-l-oli; [3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-py-ratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]-(1-metyylipropyyli)amiini; 15 ja 4 - (1-metoksimetyylipropoksi)-3,6-dimetyyli -1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini.

Yhdisteet (I) ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, joita indusoi tai kiihdyttää kortikotropiinia 20 vapauttava tekijä, hoitamiseksi, jossa menetelmässä an netaan potilaalle, joka tarvitsee tällaista hoitoa, edellä määritettyä kaavan I mukaista yhdistettä vaikuttavana määränä tällaista hoitoa varten, ja menetelmä tulehdussairauksien, kuten nivelreuman, astman ja allergioiden; 25 ahdistuksen; masennuksen; väsymysoireyhtymän; päänsäryn; kivun; syövän; ärsyyntynyt suoli-oireyhtymän, mukaan lukien Crohnin tauti, spastinen paksusuoli ja ärsyyntynyt paksusuoli; immuunihäiriön; ihmisen immuunikatovirus (HIV) infektioiden; hermostoperäisten sairauksien, kuten Alzhei-30 merin taudin; maha-suolisairauksien; syömishäiriöiden, kuten anorexia nervosan; stressistä aiheutuvan veren- »

I

' ' vuodon; huume- ja alkoholivieroitusoireiden; lääkeriippu vuuden; stressistä johtuvien psykoottisten kohtauksien; ja hedelmättömyysongelmien, hoitamiseksi, antamalla edellä 35 kuvattua kaavan I mukaista yhdistettä vaikuttavana määränä 7 105920 tällaista hoitoa varten. Edullisia keksinnön menetelmiä ovat ne, joissa annetaan edellä kuvattua kaavan I mukaista ’ edullista yhdistettä.

Viitattaessa alkyyliin, tämä käsittää sekä haarau-5 tuneen että haarautumattoman alkyyliketjun, jollei toisin mainita.

Aina kun R2 tai R5 on heterosyklinen ryhmä, ryhmä on liittynyt hiiliatomin kautta.

Viitattaessa tässä C^,,-alkyyliin tai C^-alkyyliin, 10 jotka "voivat sisältää yksi tai kaksi kaksois- tai kol-moissidosta" R^n, R2:n ja R3:n määritelmissä, on ymmärrettävä, että alkyylissä on läsnä ainakin kaksi hiiltä yhdessä kaksois- tai kolmoissidoksessa ja ainakin neljä hiiltä kahdessa kaksois- ja kolmoissidoksessa.

15 Aina kun alkoksiryhmässä, esim. R3:n ja R2:n määri telmässä, voi olla kaksois- tai kolmoissidos, on ymmärrettävä, että tällainen kaksois- tai kolmoissidos ei ole suoraan liittynyt happeen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan patent-20 tivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on NRXR2 tai ' OCR1R2R11, ja R3 on vety, C1.6-alkyyli tai kloori (tämän jäl keen R9), voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava 25 OCr 30 1*5 • • 4 • v jossa D on Cl ja R4 ja Rs ovat kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava AH, 35 jossa A on edellä määritelty. Reaktio toteutetaan liuot- β 105920 timessa emäksen läsnä ollessa lämpötilassa väliltä n. 0 °C - 150 °C. Sopivia liuottimia ovat orgaaniset liuottimet, kuten asetonitriili, dimetyylisulfoksidi, asetoni, C2.15-alkyylialkoholi, tetrahydrofuraani, kloroformi, bents-5 eeni, ksyleeni tai tolueeni, edullisesti asetonitriili tai dimetyylisulfoksidi.

Kun Ä on NR^, käytetään AH:ta ylimäärin. Muita emäksiä, kuten kaliumkarbonaattia tai tri- (C^) alkyyliamii-nia voidaan myös käyttää. Reaktio toteutetaan lämpötilassa 10 väliltä n. 75 °C - 150 °C. Kun reaktio toteutetaan emäksen, kuten natriumhydridin tai kalium-Cj.4-alkoksidin läsnä ollessa, käytetään mooliekvivalenttia amiinia. Kun A on OCR^Rn voidaan käyttää emästä, joka pystyy AH:n depro-tonointiin, kuten alkalimetallihydridiä, kuten natrium-15 tai kaliumhydridiä, metallo-orgaanista emästä, kuten nat-riumdi-isopropyyliamidia, natriumbis(trimetyylisilyyli)-amidia, litiumdi-isopropyyliamidia, litiumbis(trimetyylisilyyli) amidia, natrium-C1.„-alkoksidia tai n-butyylili-tiumia. Käytetty liuotin on kuiva tetrahydrofuraani, dime-’ 20 tyylisulfoksidi, metyleenikloridi tai tolueeni ja reak- tiolämpötila on n. -78 °C - reaktioseoksen palautusjäähdy-tyslämpötila, edullisesti 0 °C - 80 °C.

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa D on kloori, voidaan valmistaa saattamalla vastaava 4-hydroksiyhdiste, • 25 jolla on kaava III (ei esitetty) reagoimaan ylimäärän kanssa fosforioksikloridia tai tionyylikloridia lämpötilassa väliltä n. 60 - 140 °C, tavallisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun reaktio toteutetaan liuottimessa, sopivia liuottimia ovat halogenoidut al-30 kaanit, kuten metyleenikloridi tai kloroformi. Reaktio voidaan toteuttaa emäksen, kuten N,N-dietyylianiliinin, trimetyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin, läsnä ollessa.

9 105920

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava

HjN-C=0_R, Η,Ν-^Ν r5 10 jossa R4 ja R5 ovat kaavan I yhteydessä määriteltyjä, rea-

O

11 goimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R9CNH2 (V) , jossa Rs on edellä määritelty. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti ilman liuotinta lämpötiloissa väliltä n. 100 °C -15 250 °C.

Kaavojen IV ja V mukaiset yhdisteet ovat helposti saatavissa tai ne voidaan valmistaa tavallisten menetelmien avulla.

Kuten kaaviossa 1 on kuvattu, kaavan I mukaiset yh-20 disteet, joissa R3 on muu kuin R9 (tämän jälkeen R10) , voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava I, jos-' sa R3 on kloori ja jolla on kaava VIII kaaviossa 1, reagoi maan kaavan R10H nukleofiilin kanssa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa tai ilman sitä. Sopivia 25 emäksiä ovat natrium, natriumhydridi ja alkalimetallihyd- • i roksidi, kuten kaliumhydroksidi ja heikommat emäkset, kuten kaliumkarbonaatti tai trietyyliamiini. Jälkimmäistä käytetään tavallisesti kun R10H on alkanoli, C^g-alkaa-nitioli, amiini, esim. NH (C^-alkyyli) tai tetrahydrobutyy-30 liammoniumfluoridi. Sopivia liuottimia ovat dimetyylisul- /. foksidi, asetonitriili, C1.5-alkyylialkoholi, tetrahydrofu- raani, bentseeni, tolueeni tai metyleenikloridi.

10 105920

Kaavio I

. —ώί- .Äj— H o K5

VI VII

10

M - -M

IS

VIII IX

Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa ureaa palautusjäähdytyslämpötilassa muodostamaan kaavan VI mukainen yhdiste. Kaavan VII mukainen '’· 20 yhdiste muodostetaan saattamalla yhdiste VI reagoimaan fosforioksikloridin tai tionyylikloridin kanssa lämpöti-' loissa n. 70 °C - 140 °C ja tavallisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, valinnaisesti emäksen, kuten Ν,Ν-dietyylianiliinin, läsnä ollessa. Kaavan VIII mu-25 kainen yhdiste muodostetaan saattamalla yhdiste VII rea-goimaan AH:n kanssa samoissa reaktio-olosuhteissa kuten edellä on kuvattu yhdisteen II reaktiolle AH:n kanssa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on CR^R^, voidaan valmistaa kuten seuraavassa kaaviossa 2 on kuvat-30 tu, vastaavista kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä ja R9 on R3 (määritelty kaa-vassa I,) saattamalla reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CHRjR^Ru, jossa R3 on on kaavan (I) yhteydessä määritelty ja R14 ja R1S ovat kumpikin riippumattomasti 35 COO (Cj.j-alkyyli) , CO (C1.2-alkyyli) tai CN, muodostamaan kaavan IA yhdiste. Reaktio toteutetaan emäksen, kuten nat- H 105920 riumhydridin, kalium-C^-alkoksidin, natrium- tai litium-bis(trimetyylisilyyli)amidin ja natrium- tai litiumdi-iso-propyyliamidin läsnä ollessa reaktioinertissä liuot-timessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, asetonitriilissä, 5 C2.6-alkyylialkoholissa tai N-metyyli-pyrrolidonissa, edullisesti dimetyylisulfoksidissa. Reaktio toteutetaan edullisesti korotetuissa lämpötiloissa väliltä n. 100 °C - 180 °C.

Kaavio 2 10

R u H

RivJLRis C00R

X ^R« X

Ri4 ia Ris n —► I £ > _. I £ 'h 15 cooch, k, tai cooc,h5 έ5

IA IB

20 Kaavan IB mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla ne kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa R14 ja ' R15 ovat kumpikin COOR, jossa R on metyyli tai etyyli, rea goimaan di-isobutyylialumiinihydridin kanssa reaktioinertissä liuottimessa lämpötiloissa n. -78 °C - 40 °C, edul- 25 lisesti n. -20 °C - 25 °C. Sopivia liuottimia ovat toluee-ni, bentseeni ja tetrahydrofuraani, edullisesti tolueeni.

Kaavan IB mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joilla on kaava 30

Rr^COOR

& 35 saattamalla reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2L, jossa R2 on kuten on määritetty viitaten kaavaan I ja 12 105920 L on jättävä ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, mesylaatti tai tosylaatti, emäksen läsnä ollessa ja reaktioinertissä liuottimessa lämpötiloissa väliltä n. 0 °C - 50 °C, edullisesti huoneenlämpötilassa. Sopivia liuottimia ovat dime-5 tyylisulf oksidi, C2.6-alkyylialkoholi, tetrahydrof uraani, metyleenikloridi ja dioksaani.

Yhdisteet, joilla on kaava 10 Κι'ψΟΗ

N

^vlrtr

ID IE

15

voidaan valmistaa vastaavista kaavan IC mukaisista yhdisteistä saattamalla reagoimaan litiumjodidin kanssa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidis-sa ja dioksaanissa lämpötiloissa väliltä n. 50 °C

* 20 200 °C, edullisesti n. 100 °C - 150 °C. Reaktio yhdisteen IE muodostamiseksi tapahtuu ilman läsnä ollessa.

* Kun R2 edeltävässä kaavassa IE on kaavan CHR2R12 ryhmä, niin kaavan IE yhdisteet voidaan edelleen muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joilla on kaava 25 30 käyttäen samoja reaktio-olosuhteita, joita käytettiin yhdisteen IC muuttamisessa yhdisteeksi ID.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on CRjRjRn, voidaan valmistaa kuten kaaviossa 3 on esitetty.

35 Kaavan XIV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla trialkoksiyhdiste R4C(OR)3, jossa R on C1.2-al- 105920 13 kyyli ja R4 on kaavan I yhteydessä määritelty, reagoimaan kaavan XIII mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 ja RX1 voi-' daan korvata =CR2R12:lla etikkahappoanhydridin läsnä ollessa ja valinnaisesti liuottimen, kuten etyyliasetaatin, mety-' 5 leenikloridin, kloroformin tai tolueenin läsnä ollessa.

Reaktio toteutetaan lämpötiloissa n. 30 °C - 150 °C, edullisesti 80 °C - 120 °C:ssa. Kaavan XV mukainen yhdiste saadaan saattamalla vastaava kaavan XIV mukainen yhdiste reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava R5NHNH2, 10 jossa R5 on määritelty kaavassa I, liuottimessa, kuten alkyylialkoholissa tai asetonitriilissä lämpötilassa n. 60 °C - 120 °C, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa. Kaavio 3 *i 0 R. 0 15 Ru—^C-ii-CHjCN -► Ru—C—C-C-CN -►

XIII lC

XIV

20 RiMmC-Lγ-ζ WnC-f-y ( * t \ °R h XV ^

XVI

25 Λ/11 \ f..

R,"Y «rV R.-V

— j00 30 h Λ C1 : . xvn xviii xix

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on CR^R^, voidaan saada saattamalla vastaava kaavan XV mukainen yh-35 diste reagoimaan R9CONH2:n kanssa, jossa R9 on vety, Ci.g-alkyyli tai amino, ammoniumkloridin läsnä ollessa kuumen- « 105920 taen 240 °C:n palautusjäähdytyslämpötliassa. Vaihtoehtoisesti kaavan XVI mukainen yhdiste voidaan valmistaa vastaavasta kaavan XV mukaisesta yhdisteestä R9C(OR)3:n, jossa R on Ci.j-alkyyli, avulla käyttäen reaktio-olosuhteita, jot-5 ka ovat vastaavia niiden kanssa, joita käytettiin kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa kaavan III mukaisista yhdisteistä, kuten edellä on kuvattu.

Kaavan XV mukaiset yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan ylimäärän kanssa ureaa palautusjäähdytyslämpöti-10 loissa muodostamaan kaavan XVII mukainen yhdiste. Yhdisteiden XVII konversio yhdisteiksi XVIII ja XIX voidaan toteuttaa samalla menetelmällä kuin kaaviossa 1 muutettaessa yhdiste VII yhdisteiksi VIII ja IX, vastaavasti.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on CR^R^, ja 15 R3 ja R9 on määritelty kaavassa II, voidaan valmistaa kuten kaaviossa 4 on kuvattu.

Kaavio 4

. o 0H

cn _ '-f R O'""1 ..if- .if-vC— ' 1» 1»

XX XXI 1C

25 Kaavan XX mukaiset yhdisteet, joissa R4, Rs ja R9 ovat edellä on määriteltyjä ja jotka on valmistettu saattamalla vastaava kaavan II yhdiste reagoimaan kaliumsyani-din kanssa dimetyylisulfoksidissa, saatetaan reagoimaan Grignard- reagenssin kanssa, joka sisältää ryhmän R3 määri-30 teltynä kuten edellä, muodostamaan kaavan XXI mukainen yhdiste. Kaavan VII mukaisen yhdisteen lisäreaktio Grignard m reagenssin kanssa, joka sisältää ryhmän R2, kuten edellä on määritetty, antaa kaavan IC yhdisteen. Vastaavat kaavan ID mukaiset yhdisteet, joissa A on CR^R^, voidaan valmistaa 35 tavallisten menetelmien avulla.

15 105920

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä Ra> R2, R3, R4 tai R5 sisältää sulfoksi- tai sulfinyyliryhmän, voi-' daan saada hapettamalla vastaava rikkiyhdiste, kuten alaan perehtynyt tietää.

5 Kun kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai useampia kiraliakeskuksia, on ymmärrettävä, että keksintö käsittää tällaisten yhdisteiden raseemisen seoksen ja yksittäiset diastereomeerit ja enantiomeerit.

Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat 10 valmistetaan tavalliseen tapaan käsittelemällä kaavan I mukaisen vapaan emäksen liuosta tai suspensiota yhdellä kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Tavallisia konsentrointi- tai kiteyttämis-menetelmiä käytetään suolojen eristämisessä. Kuvaavia so-15 pivia happoja ovat etikka-, maito-, meripihka-, omena-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfori-, vetykloridi-, vetybromi-di-, vetyjodidi-, sulfamiini-, sulfonihapot, kuten me-taanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfonihappo 20 ja vastaavat hapot.

Kaavan I mukaista uutta yhdistettä voidaan antaa * pelkästään tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa, joko yksittäisenä tai monina annoksina, esim. kolmeen annokseen asti. Sopivia farmaseuttisia r 25 kantoaineita ovat inertit kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriili vesipitoinen liuos ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttiset koostumukset, jotka on muodostettu yhdistämällä uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ja farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet, annetaan 30 sitten helposti monina annosmuotoina, kuten tabletteina, ; jauheina, siirappeina, injektoitavina liuoksina ja vastaa vina. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat, mikäli halutaan, sisältää lisäaineita, kuten maku-, side-, täyteaineita ja vastaavia. Täten oraalista antomuotoa varten tab-35 letit sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten natriumsit- 105920 raattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten disintegrointiaineiden, kuten tärkkelyksen, algiinihapon ja tiettyjen korapleksisilikaattien kanssa, yhdessä sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sak-5 karoosin, gelatiinin ja arabikumin, kanssa. Lisäksi voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisul-faattia ja talkkia käytetään usein tabletoinnissa. Samankaltaisia kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa gelatiinikapseleissa. Edul-10 lisiä aineita ovat laktoosi tai maitosokeri ja korkean molekyylipainon polyetyleeniglykolit. Kun halutaan vesipitoisia suspensioita tai eliksiirejä oraalista antomuotoa varten, niissä oleva tärkeä vaikuttava aineosa voidaan yhdistää erilaisten maku- tai makeutusaineiden, väriainei-15 den ja, haluttaessa, emulgointi- tai suspendointlaineiden kanssa, yhdessä laimentimien, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja niiden yhdistelmien kanssa .

Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten 20 voidaan käyttää kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia see-sami- tai maapähkinäöljyssä, vesipitoisessa propyleenigly- * kolissa tai steriilissä vesipitoisessa liuoksessa. Tällaiset vesipitoiset liuokset tulisi sopivasti puskuroida, mikäli tarpeellista, ja nestemäinen laimennin tulisi ensin • 25 tehdä isotooniseksi riittävällä määrällä suolaliuosta tai glukoosia. Nämä erityiset vesipitoiset liuokset ovat erityisen sopivia laskimonsisäistä, lihaksensisäistä, ihonalaista ja vatsaontelonsisäistä antomuotoa varten. Käytettyjä steriilejä vesipitoisia väliaineita on helposti 30 saatavissa standardimenetelmillä, jotka ovat tunnettuja ; alaan perehtyneille.

Lisäksi on mahdollista antaa tämän keksinnön yhdistettä paikallisesti, kun hoidetaan ihon tulehdussairauksia ja tämä voidaan tehdä voiteiden, hyytelöiden, geelien, 17 105920 tahnojen ja salvojen avulla yhdenmukaisesti farmaseuttisen standardikäytännön kanssa.

Kaavan I mukaisen yhdisteen vaikuttava annos riippuu tarkoitetusta antotiestä ja muista tekijöistä, kuten 5 potilaan iästä ja painosta, joista lääkärit ovat tavallisesti tietoisia. Annos riippuu myös hoidettavasta sairaudesta. Päivittäinen annos on tavallisesti alueella n. 0,1 - 50 mg/kg hoidettavan potilaan elopainoa. Tulehdussairauksien hoidossa tarvitaan n. 0,1 - 100 mg/kg, Alzhei-10 merin tautia varten tarvitaan n. 0,1 - 50 mg/kg, kuten myös maha-suolisairauksien, anoreksia nervosan, stressistä aiheutuvan verenvuodon, huume- ja alkoholivieroitusoirei-den jne. hoidossa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden CRF-antagonisti ak-15 tiivisuuden testausmenetelmät ovat julkaisujen Endocrinology, 116, 1 653 - 1 659 (1985) ja Peptides, 10, 179 -188 (1985) mukaisia, joissa julkaisuissa määritetään koe-yhdisteen sitoutumisaffiniteetti CRF reseptoriin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden sitoutumisaffiniteetit ilmoitettuina 20 IC50 arvoina olivat tavallisesti n. 0,2 nanomolaaria - n. 10 mikromolaaria.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. On käytetty seuraavia lyhennyksiä: Ph = fenyyli, Me = metyyli, t-Bu = t-butyyli, Et = etyyli, Pr = propyyli.

• 25 Esimerkki 1 3-{(4-metyylibentsyyli)-[6-metyyli-3-metyylitio-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrim-idin-4-yyli]amino}propanoli

Seosta, jossa oli 4-kloori-3-metyylitio-6-metyyli-30 1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiiniä (788 mg, 2 mmol) ja 3-(p-metyylibentsyyli)amino-1-propanolia (716 mg, 4 mmol) 10 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Seos jäähdytettiin, tukahdutettiin vedellä ja laimealla vetykloridil-35 la ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pes- ie 105920 tiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 953 mg otsikkoyhdistettä vaikeahkona lasimaisena aineena. Aine puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti käyttäen 5 kloroformia eluenttina antamaan otsikkoyhdiste valkoisena lasimaisena aineena. NMR (CDC13) : 1,79 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 3,56 (t, 2H) , 3,86 (t, 2H) , 5,12 (s, 2H) , 7,20 (s, 4H) , 7,51 (s, 2H) ppm. 13C NMR (CDC13) : 16,20, 21,13, 25,53, 29,64, 43,51, 53,88, 58,24, 10 127,78, 128,77, 129,33, 133,51, 136,18, 137,41, 142,93, 159, 13, 164,89 ppm. IR(KBr): 3350, 2935, 1540 cm'1. Anal, laskettu C24H24N5OSCl3: lie: C, 53,69; H, 4,50; N, 13,04; havaittu: C, 53,33; H, 4,44; N, 12,84.

Esimerkki 2 15 Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien tarkoi tuksenmukaisesta amiinista ja 4-kloori-3-metyylitio-6-me-tyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]- py-rimidiinistä ja käyttäen esimerkin 1 menetelmää.

Taulukko 1 20 nr1r2 „ .25 Me N .

C1N^WC1

V

Cl 30 • ^ » 19 105920 ---" ' ------------ ------ i

NR,Ra__Ή NMR (CPCI3) ppm_I

PhCHaN(CHj)jOH 2,48(s,3H), 2,52(s,3H), 3,7-3,9(m,4H), I

__5/14(s,2H), 7,2-7,4(m,5H), 7,48(s,2H) |

PhCHaN(CHa),OH 1t80(m,2H), 2,52(s,3H), 2,54(s,3H), I

3,56(1,2H), 3,88(t,2H), 5,17(s,2H), 7,30-______ 7,40(m,5H), 7,51 (s,2H)_

Ph(CHa)aN(CHa)jOH 1,90(,2H), 2,49(s,3H), 2,63(s,3H), 3,07(m,2H), 3,57(1,2H), 3,92(t,2H), 4,12(t,2H), 4,4(brs,1H), 7,2-7.5(m,5H), 7,51 (s,2H) 10-- p-CI-PhCH2N(CHa)3OH 1,82(m,2H), 2,52(s,3H), 2,55(s,3H), 3.57(q,2H), 3,86(t,2H), 5,12(s,2H), 7,2-__7,4(m,4H), 7,51 (s,2H)_ p-OaN-PhCHaN(CHa),OH 1,88(m,2H), 2,50(s,3H), 2,53(s,3H), 3,61 (1,2H), 3,89(t,2H), 5,23(s,2H), 7,45-_ 7/55(m,2H), 7,50(s,2H), 8,24(d,2H) 4 9 „ 105920 NR,R2_ Ή NMR (CDC1J ppm p-MeO-PhCH2N(CHj),OH 1(71{m,2H), 2,49(s,3H), 2,52(s,3H), 3,5(t,2H), 3,80(s,3H), 3,82(t,2H), 5 5,05(s,2H), 6,88(d,2H), 7,20(d,2H), .__7,5(s,2H)_ p*FjC*PhCHaN(CHj),OH 1,82(m,2H), 2,5(s,3H), 2,52(s,3H), 3,55(m,2H), 3,85(t,2H), 5,15(s,2H), ___7,4(d,2H), 7,5(5,2H), 7,6(d,2H)_

Ip-CI-PhCHaN(CHj)4OH 1f45-1.70(m,2H), 1,70-1,90(01,21^, 2,49(5,3Η), 2,59(s,3H), 3,62-3,75(m,4H), 5,04(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), __7f50(s,2H)_ p-t-Bu-PhCHjN(CH2),OH 1,34(s,9H), 1,75-1,85(m,2H), 2,51 (s,3H), 2.55(s,3H), 3,50-3,51 (m, 2H), 3.86(1,2H), 5,14(s,2H), 7,15- __7,45(m,4H), 7,51 (s, 2H) _ o-Me-PhCH2N(CH2)jOH 1,8{m,2H), 2,2(s,3H), 2,45(s,3H), 2,55(s,3H), 3,6(t,2H), 3,95(t,2H), 5,1(s,2H), 7,1-7,3(m,4H), 7,45(s,2H) • ~— - - —. .— - . — ---- 2,5-di-Me-PhCH2N(CH2),OH 1,75(m.2H), 2^0(s,3H), 2,25(s,3H), 2,45(s,3H), 2,50(s,3H), 3,52(t,2H), 20 3,90(t,2H), 5,04(s,2H), 6,90(s,1H), 6,92- __7t10(m,2H), 7,45(s,2H) 2,4,6-tri-Me- 1,59(m,2H). 2,2(s,6H). 2,28(s,3H), IPhCH2N(CH2)3OH 2;50(s,3H), 2,60(5,3Η), 3,48(t,2H), 3,68{t,2H), 4<4(brs, 1H), 5,1(s,2H), __6,82(s,2H)t 7,50(s,2H)_ 25 o-F-PhCH2N(CH2)3OH 1^2(m,2H), 2,45(s,3H), 2,46(s,3H), 3;56(t,2H), 3,88(t,2H), 5,20(s,2H), 7,0-__7t3(m,4H), 7,47(s,2H)_ p-Et-PhCH2N(CH2)3OH 1,23(1,3H), 1,7-1,85(m,2H), 2,48(s,3H), 2,51 (s,3H), 2,64(q,2H), 3,5-3,6(m,2H), 3,8-3.95(m,2H), 5,1(s,2H), 7,1- 30__7,3(m,4H), 7,48(5,2H)_ p-F-PhCH2N(CH2)aOH 1,8(m,2H), 2,50(s,3H), 2,58(s,3H), 3,6(t,2H), 3,88(t,3H), 5,1 (s,2H), 7,0- __7,3(m,4H), 7,5(S,2H)_ 2-tienyyli -ΟΗ2Ν(ΟΗ2)3ΟΗ 1,9(m,2H), 2,55(s,3H), 2,60(s,3H), | 3,6(t,2H), 3,93(t,2H), 5,25(s,2H), ^ 7,0(dd,lH), 7,05(m,1H), 7,28(dd,lH), ____7,48(s,2H)_ 105920

InR,R, Ή NMR (CDCIJ ppm_.

2-tienyyli- (CHa)2N(CH2),OH I 1,95(01,21-1), 2,50(s,3H), 2;65(s,3H), | 5 3,35(01,2H), 3,62(t,2H), 4,0(t,2H), 4,15(οι,2Η), 6,9(oi,2H), 7.15(d,1H), ___7,5(s,2H)___ IPh(CHa)2NCH2CH(OE1)2 1,1-1.3(m,6H), 2,47(s,3H), 2,63(s,3H), 3,05(t,2H), 3^3.65(m,2H), 3,65-3,82(ητ».2Η), 3,89(d,2H), 4,22(1,2H), ___4,82(t,1H), 7,1-7t4(m,5H), 7,50(s,2H) 2-ι.ίη6ΗηΥϊη-<:Η2Ν(0Η2)30Η 2,05(oi,2H), 2,49(s,3H), 2,54(s,3H), 3,65(1,2H), 3,99(t,2H), 5,52(s,2H), _ 7,51 (s,2H), 7,52-7.9(m,4H), 8,21 (t,2H) 2,6-di-CI-PhCHaN(CHa)3OH 1,58(m,2H), 2,54(s,3H), 2;67(s,3H), 3,52(1,2H), 3,84(t,2H), 5,40(s.2H), 7.2-15 7,4(m,3H), 7,52(s,2H) -- .-1- I " t - —— I, .,.

Triatsolidinyyli 2,55(8,3H), 2,65(s,3H), 3,15(t,2H), I

__4,25(t,2H), 5,0(s,2H), 7,S(s,2H)_ p-CI-PhCHaN(CHa)aCOOEt 1,22(1,3Η), 2,50(s,3H), 2,58(s,3H), 2/76(t,2H), 3,96(t,2H), 4,10(q,2H), 5,08(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,51 (s,2H) 20--

l-pyrrolidinyyli 1,7(m,4H), 2,0(oi,2H), 2,45(s,3H), I

(CH2)2N(CH2)2OH 2,62(s,3H), 2,65(m,4H), 2/95(1,2H), __3,6(1,2H), 4,0(m,4H), 7/18(s,2H) p-MePhCH2N(CH2),SMe 2,0(m,2H), 2,1 (s,3H), ^35(s,3H), 2,5(s,3H), 2,6(s,3H), 3,75(m,2H), 25__5,05(s,2H), 7,18(q, 4H), 7,5(s,2H) N-- 2,54(s,3H), 2,64(s,3H). 4,05(m,2H), 4,2- // Λ 4,3(m,4H), 7,05-7,25(oi,5H), 7,50(s,2H)

PhCHg—( \ _Xr__' H 2,47(s,3H), 2,68(s,3H), 3,55(s,2H), 3,5- 30 NL 3,65(01,21-1), 3,8(m,2H), 6,15(brs, 1H), nuru / I 6,30(brs, 1H), 7,15-7,32(m,5H)p

PhCHg -/ 7.5(8,2H) HO __ 3-Hinolinyyli- 1,85(oi,2H), 2,50(s,3H), 2,52(s,3H),|

CH2NCH2N(CHa)jOH 3,60(t,2H), 3,89(t,2H), 5,13(s,2H), I

35__7,25(d,2H), 7,50(s,2H), 8,59(d,2H) | NR,Ra_ Ή NMR (CDCIj) ppm | 105920

z-kinoiinyyu^HjNiCHj^OH 1,88(m,2H), 2,50(s,3H), 2,51 (s,3H), I

3,60(t,2H), 3/95(t,2H), 5,27(s,2H), |

5 7,25(m,iH),7,32(d,iH),7,50(s,2H), I

_ 7,70(t,1H), 8,62(d,1H)_I

MeCON(CHa)aOH 2,1(s,3H), 2,5(s,3H), 2,58(s,3H), 3,95(q,2H), 4,35(1,2H), 6,l5(t,1H), 7.47 __W_

Inidatsolyyli |2,68(s,3H), 2,75(s^H)/7/53(sJH),I

10__7/57(s,2H), 7,92(s,1H), 8,69(8,1H)

2-pyridyyii.CHaN(CHa)jOMe 2,0-2.1 (m,2H), 2,45(s,3H), 2,56(8,3H), I

3,25(s,3H), 3/M(t,2H), 3,90(1,2H), 5,2(s,2H), 7,18(m,1H), 7,30(m,1H), __7^0(s,2H), 7,64(1,2H), 8,58(m,1H) 12- furanyyXiCH2-N(CHa)a-SH 2,48(s,3H), 2,62(s,3H), 2,80(m,2H), 15 I 3,90(t,2H), 5,03(s,2H), 6,32(s,2H), I___7,36(s,1H), 7,47(s,2H)___ 13- pyridyyuCHaN(CH2)3OH 185(m,2H), 2,49(s,3H), 2,53(s,3H), | 3,59(t,2H), 3#e6(t,2H), 5,13(s,2H), 7,3- I 7 4(m,1H), 7,48(s,2H), 7,71 (m,1H), D 8.55-8.62(m,2H) 20 H--- I 2-(4^iooritienyyii- 1,90(m,2H), 2,54(s,3H), 2,62(s,3H), ' I (CH2)2N(CH2)jOH 3,63(t,2H), 3,90(t,2H), 5,07(s,2H), I____6,76(d,1H), 6,B4(d,1H), 7,49(s,2H) I Mi .bentsyylipiperidinyyli- 1,3-1 (5(m,2H), 1,5-1,75(ίη,2Η), 1,75- | I CHaN(CHa)jOH 2,1(m,5H), 2,42(8,3^, 2,62(s,3H), 2,8- I 3,0(m,2H), 3,5(s,2H), 3,55(t,2H), | 3|80(d,2H), 3,89(t,2H), 7,2-7,4(m,5H), I__7,46(s,2H)_ 2*bentsdfuranyyli- 1,87(m,2H), 2,54(s 3H), 2,59(s,3H), | CHaN(CHa)3OH 3,62(t,2H), 4,01 (t,2H), 5,31 (s,2H), 6,70(s,1H), 7,2-7,4(m,2H), 7(52(s,2H), 7,4-7,6(m,2H) 30-- : 2-furanyyii-d~jjN(CHa)jOH 1,77(m,2H), 2,50(s,3H), 2,61 (s,3H), : 3,55(t,2H), 3,90(t,2H), 4,51(brs,1H), 5,13(s,2H), 6,36(m,2H), 7/41(m,1H), __7,50(s,2H)_ I2-furanyyii-NH 2,55(s,3H), 2,67(s,3H), 4,88{d,2H), 6/19(t,1H), 6,37(m,2H), 7,42(d,1H), _ 7,51 (s,2H)_ I NR,Ra Ή NMR (CDCI,) ppm _ 105920

. 2-bentsofuranyj,li- 2,57(s#3H)( 2,61 (s,3H), 3fi6(t,2H). I

5 CHaN(CHa)aOH 4,01 (t,2H), 5,32(s,2H), 6,77(5,1 H), 7,2- __7,4(m,2H), 7/52(s,2H), 7,45-7,60(γτϊ,2Η) p-CI-PhCHaN(CHa)aOH 2,5(s,3H). 2,55(s,3H), 3^(s,4H), __5,1(s,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7y5(s,2H) 2- bentsotiefenyyli- I 1,90(m,2H), 2,50(5,3H), 2,58(5,3H), [

10 CHaN(CHa)jOH 3,6(t,2H), 3,95(t,2H), 5,3(s,2H), 7,2- I

7l4(m<3H), 7,5(s,2H), 7,7-7,85(m,2H) I

----- B

3- kinolinyyli- CHaN(CHa)aOH I 1,87(m,2H), 2,49(s,3H), 2,51 (s,3H), I

3,60(t,2H), 3,92(1,2H), 5,30(s,2H), I

7,49(s,2H), 7,57(m,1H), 7,73(m,1H), 7,81 (m,1H), 8,08(d,1H), 8,14(d,lH), 15 _ 8,93(d,1H)_ HN(CHa),OH 1,85(m,2H), 2,50(s,3H), 2,68(s,3H), 3j65(t,2H), 3,85(q,2H), 6,15(brs.1H),

__7,50(s,2H) _H

PhCHaN-n-Pr 0,9(t,3H). 1,75(ίη,2Η), 2,48(s,3H), 2,60(s,3H), 3,79(1,2H), 5,1(s,2H), 7,25- 20 _ 7,4(m,5H), 7,50(5,2H)_

p-CI-PhCHaN(CHa)aCOOH 2,49(5,3H), 2,54(s,3H), 2,72(1,2Η), I

' 3,88(1,2H), 5,07(s,2H), 7,1-7,3(m,4H), |

__7,50(s,2H)_ I

2- tetrahydrofyranyyli- I 1,2-2,0(m,8H), 2,5(s,3H), 2,6(5,3H), | CHaN(CHa)jOH 3,2-4,2(m,9H), 7.5(s,2H) . 25 *—--- (p-.metyylibentyyli) - (2- 2,28(S,3H), 2,44(S,3H), 2,50(S,3H), furanyylimetyyli)amino 4,82(s,2H), 4,90(s,2H), 6,16(m,1H), [ 6,24(m,1H), 7,0-7.2(m,4H), 7,28(m,1H).

__7,40(s,2H)_

Ltiatsoiyyii .CHaN(CHa)3OH 2t00(m,2H), 2,53(s,3H), 2,58(s,3H), 3,63 t,2H), 3,97(1,2H), 5.36(s,2H), 30 __7,32(d,1H), 7,48(s,2H). 7,S0(d,lH) 2-bei»ts°tiatsolyyli- I 2,6(s,3H), 3,67(1,2H). 4,05(t,2H), | CHaN(CHa)3OH 5.5(s,2H), 7/35-7/55(m,2H), 7,5(s,2H), ___7,85(d,1H), 8,05(d,1H)_ p-Me-PhCHaN(CH2)3NHa 1,7(brs,2H), 1,8(m,2H), 2,3(s,3H), „ 2,44(s,3H), 2,52(s,3H), 2/68(m,2H), J 3/71 (t,2H), 5,0(s,2H), 7,05-7,18(m,4H), ___7,44(s,2H)_ 24 NR,R2___*H NMR (CPCI,) ppm___ 105920 p-HaN-PhCH2N(CH2),OH 1,73(oi,2H), 2,50(s,3H), 2,55(s,3H), 5 3,55(t,2H), 3,82(t,2H), 5,0(s,2H), 6,7(d,2H), 7,05(d,2H), 7,48(s,2H)

—— I III ' ' II

3-b entsotienyyli- 1 ,8{oi,2H), 2,48(s,3H), 2,52(s,3H), I

CH2N(CH2),OH 3,55(t,2H), 3,97(t,2H), 5,35(s,2H), 7,28(s,1H), 7,35-7,45(m,2H), 7,55(01,1H), 7,88(01,1 H) - — . - — — ' — ' - ' 0 p-Me- 2,37(s,3H), 2,51 (s,3H), 2,55(s,3H), 3,4-

PhCH2NCH2CH(OH)CH2OH 3,6(oi,3H), 3,7-4,0(oi,2H), ___5,17(ABq,2H), 7,20(s,4H), 7,51 (s,2H) NEt2 1,33(t,4H), 2,46(8,3^, 2,65(s,3H), _ 3,82(qt4H), 7,49(s,2H)_ 15 I PhCH2N(CH2)3F 2,0-2.2{oi,2H), 2,46(s,3H), 2,56(s,3H), I 3,78(01,2H), 4,50(dt, J=45 & 6 Hz), f 5,08(s,2H), 7,23(s,5H), 7,46(s,2H) I m -" " *

PhCH2N(CH2)jCI 2,1-2,2(01,2H), 2,47(s,3H), 2;57(s,3H), 3,57(1,2H), 3,80(t,2H), 5,08(s,2H), 7,2-7,4(oi,5H), 7,48(8,2Η) -------- 20 n-BuN(CH2)2OH 0,96(t, 3H), 1,35-1.50(oi,2H), 1.7- , 1j8(oi,2H), 2,45(s,3H), 2,64(s,3H), 3,80- __3,97(01,6H), 5,71(8, 1H), 7,48(s,2H)

EtN(CH2)2OH 1,43(t,3H), 2,47(s,3H), 2,66(s,3H), 3,90- __4,0(01,6H), 5,78(s,1H), 7,50(s,2H) NMe, 2,49(s,3H), 2,64(s,3H), 3,38(s,6H), __7,49(s,2H)___ N(n-Bu)2 0,97(t,6H), 1,3-1,5(oi,4H), 1,65- |

1,82(01,4H), 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), I

__3,73(t,4H), 7,49(s,2H)_I

CH3(CH2)4N(CH2)2OH 0,90(t,3H), 1,3-1,42(m,4H), 1,68- 30 1,82(01,2H), 2,42(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,70-3.95(01,6H), 7,46(s,2H) « - -- CH3(CH2)4NCH2CH3 0,95(t,3H), 1,30(t,3H), 2,43(s,3H), 2,61 (s,3H), 3,68(t,2H), 3,76(q,2H), __7t46(s,2H)__ 2-pyrrolyyli- CH2N(CH2)3OH 1,86(01,2H). 2,53(8,3^, 2,62(s,3H), 35 3,56(01,2H), 3,84(t,2H), 4,88(s,2H), 6,14(m,1H), 6,20(m,2H), 6,76(oi,1H), __7,48(s,2H), 9,22(brs,1H)_ 1 NR,R, Ή NMR (CDCi,) ppm_ 105920 HO(CH)3CH2N(CH2)2OH 1,98(m.2H). 2,44(s,3H), 2,65(s,3H), 5 __3,67(t,2H), 3,8Φ4,02(πί,6Η), 7,48(8,2H) HO(CH2)2N(CH2)2OH 2,44(s,3H), 2,64(s,3H), 3,9^,1 (m,8H), __7,47(s,2H)_

EtO(CH2)2N(CH2)2OEt 1,18(t,6H). 2,44(s,3H), 2,66(8,3Η), 3,51 (q,4H), 3,74(i,4H), 4,09(t,4H), 10 _ 7,47(s,2H)_

EtOCO(CH2)2NEt 1,26(t,2H), 1,37(t,3H), 2;47(s,3H), 2|64(s,3H), 2,80(t,2H), 3,87(q,2H), __4,01 (t,2H), 4,18(q,2H), 7,50(s,2H)

n-BuN-(CH2)3OH 1,03(t,3H). 1,4-1.6(m,2H), 1,7- I

2,0(m,4H), 2,47(s,3H), 2,66(s,3H), ^,5- I

15 3,65(m,2H), 3,81 (dd,2H), 3,95(t,2H), __4,78(brs,1H,OH), 7,50(8,2H)_ n-BuNMe 0,96(t,3H), 1,38(m,2H), 1,69(m,2H), 2,45(s,3H), 2,62(s,3H), 3,36(s,3H), _ 3,77(t,2H), 7,47(8,2H)_

EtN(CH2)2COOH 1,41(t,3H), 2,63(s,3H), 2,64(s,3H), 20__2,83(t,2H), 3,80-4.00(m,4H), 7,48(s,2H) ' n-BuN(CH2)4OH 0,94(t,3H), 1,37(m,2H), 1,54- 1^0(m,6H), 2,44(s,3H), 2,61 (s,3H) ' p-HO-PhCH2N(CH2)jOH 1,7-1.9(m,2H), 2,51 (s,3H), 2,56(s,3H), 3,57(t,2H), 3,86(t,2H), 4,75(brs,1H), 25 5,08(s,2H), 5,95(brs,1H), 6,65(d,2H), __7,16(d,2H), 7,46(s,2H)_ H2NCO(CH2)2NEt 1,32(t,3H), 2,41 (s,3H), 2,59(s,3H), 2,64(t,2H), 3,83(q,2H), 3,96(t,2H), __5,10(brs,1H), 6,40(brs,1H), 7,45(s,2H)

EtNHCO(CH2)2NEt 1,14(t,3H), 1,37(t,3H), 2,47(s,3H), 30 2,60(t,2H), 2,65(s,3H), 3,30(q,2H), 3,89(q,2H), 4,02(t,2H), 6,05(brs,1H), __7,50(s,2H)__

Pr-N-Pr 0,98(t,6H), 1,76(m,4H), 2,46(s,3H), __2,64(s,3H), 3,71(dd,4H), 7,49(s,2H) syklofropyyli-. CH2N-Pr 0,31 (m,2H), 0,61 (m,2H), 1,01 (t,3H),| 35 1,10-1.30(m,1H), 1,70-1,90(m,2H), 2»47(s,3H), 2,65(s,3H), 3,67(d,2H), __3,84^,2^, 7,49(s,2H)_ 105920 NR,R2_ »H NMR (CDCIJ ppm |

EtCH(CH2)CH2N(CH2)2OH 0,92(t.6H), 1,10-1,30(oi,2 H), 1,40- 5 1,55(oi,2H), 1,75-1,95(oi,2H), 2,48(s,3H). 2,65(s,3H), 3,88(dd,2H), 3,85-3,95(οι,4H), 5,50(brs,1H), ___7,51 (s,2H) _ CHjCON-Bu 0,88(t,3H), 1,32(oi,2H), 1^6(s,3H), 1,62(01,2H), 2,06(s,3H), 2,64(s,3H), 10 _ 2,72(s,3H), 3,93(1,2H), 7,53(s,2H)

MeO(CH2)2N(CH2)2OMe 2,46(s,3H), 2,64(s,3H), 3;39(s,6H), _ 3,73(t,4H), 3,12(t,4H), 7,52(s,2H)

Syklopropyyli- CHrN- (0,31 (q,2H), 0,71 (q,2H), 1,10- J

(CH2)2OH 1,30(01,1 H), 2,48(s,3H), 2,66(s,3H), 3,76(d,2H), 3,90-4,10(oi,4H), 15__7,51 (s,2H)_

Me2N(CH2)2NEt 1,38(1,3^, 2,35(s,6H), 2/16(s,3H), 2,64(s,3H), 2,60-2,70(οι,2H), 3,80- __3,95(oi,4H), 7,51 (s,2H)_ CH2=C(CH})CH2NEt 1f28(t,3H), 1,78(8,3»), 2,47(s,3H), 2,63(s,3H), 3,79{q,2H), 4/11 (s,2H), 20 ___4,94(dd,2H), 7,49(s,2H)_ ' CH2=CHCH2NCH2CH=CH2 2,48(s,3H), 2,64(s,3H), 4,38(d,4H),5,25(dd,2H), 5,30(8,1 H), __5,90-6,10(oi,2H), 7,50(s,2H)_

CH=CH2NCH2C=CH 2,32(t,2H), 2,52(s,3H), 2,65(s,3H), I

... 25 [ 4t67(d,4H), 7t48(s,2H) | * • · ’ 27 1 0 5 9 2 0

Esimerkki 3

Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien tarkoituksenmukaisesta amiinista ja 4-kloori-3-metyylitio-l-(2,4 -dikloori- 6 -trifluorimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo-5 [3,4 -d]pyrimidiinistä ja käyttäen esimerkin 1 menetelmää.

Taulukko 2 nrxr2 I Stte H-Ov

CIV^5^CI

V

15 CF3 NR,R,__’H NMR (CPCI3) ppm_ m-Me-PhCHaNH 2,36(s,3H), 2,65{s,3H), 4,82(d,2H)( 6,20(t,1H), 7,06-7,30(01,4^, 7,73(s,2H), 20__8,38(s,1H)_

Pyrrolidinyyli 2,05(m.4H), 2,65(8,3H), 3,95(01,4H), I

'__7,76(s,2H), 8,30(s,1H)_

Pyrrolyyli I 2,65(8,3H), 6,60(01,2H), 7,72(οι,2Η), I

__7,80(s,2H), 8,75(8,1 H)_ 25 Tiatsolidinyyli 2,66(s,3H), 3,16(t,2H), 4,25(t,2H), _____7,75(8,2H), 8,35(8,1 H)_

PhCH,NEt 1,29(t,3H), 2,60(8,3H), 3,80(q,2H), 5,09(8,2H), 7,2-7,4(01,5H), 7,75(s,2H), __8,33(s,1H)_ _. ... .. 2,65(s,3H), 2,85-2.95(oi,4H), 4,1- 30 Tioroorfolinyyli ^gsjm.^). 7.7S(s,2H), 8.3S(«JH) C PhCH,N(CH,),OH 2.55(s,3H), 3,8-3.95(01,4^, 5r40(s,2H), __7,30-7r45(oi,5H), 7,75(s,2H), 8,32(s,1H) NEt, 1,36(t,6H), 2,67(8,3H). 3,85(q,4H), __7,76(s,2H), 8,31 (s,1 H)_

PhCHjNMs 2,62(8,3H), 3,35(s,3H), 6,08(s,2H), 7,3- __7,4(01,6H), 7,75(s,2H), 8,35(s,1H)

EtN(CH2),0H 1,45(t.3H), 2,69(s,3H), 3,9-4,05(oi,6H), _ 7,77(s,2H), 8.27(s,1H)_ NR,R2__*H NMR (CDCI,) ppm_ 2 8 105920 5 Et2N(CH2)2N(CH2)2OH 1,03(t,6H), 2£8(q,4H), 2,66(s,3H), 2,9- 3,0(m,2H), 3£-4,2(m,6H), 7,76(s,2H), ______ 8,31 (s,1H)_ HO(CH2)2N(CH2)2OH 2,68(s,3H), 3,95^,15(m,8H), __7,77(s,2H), 8,27(s, 1H)_ n-BuN(CH2)2OH 0f98(t,3H), 1,37-1.52(m,2H), 1.7- 10 1,9(m,2H), 2,68(s,3H), 3,8^,0(m,2H), __3,91 (s,4H), 7,77(s,2H), 8,28(s,1H)

Ip-CI-PhCH2N(CH2)2OH 2,60(s,3H), 3,90(s,4H), 5,19(s,2H), __7,25-7.45(m,4H), 7,78(s,2H), 8,35(s,1H)

PhCH2N(CH2)3OH 1(8-1,9(m,2H), 2,58(s,3H), 3,61 (t,2H), ! ς 3,89(t,2H). 5,19(8,2H), 7,25-7,50(m,5H), __7,78(s,2H), 8^36(5,1 H)_ p-CI-PhCH2NH 2,71 (s,3H), 4,87(d,2H), 6,27(t,1H), __7,37(s,4H), 7t77(s,2H), 8,42(s,1H) p-CI-PhCH2N(CH2)2CHj 0.95(t,3H), 1,65-1,85(m,2H), 2,65(s,3H), 3.69(dd,2H), 5,06(s,2H), 7^-7,4(01,4H), 20__7,77(8,2H), 8,35(8,1H)_ . p-Cl-PhCH2N(CH2)3CHj 0,93(1,3H), 1,20-1,45(m,4H), 1,6- 1,8(m,2H), 2,64(s,3H), 3,72(dd,2H), 5.06(8,2H), 7,2-7,4(m,4H), 7,77(8,2Η), __8,35(s,1H)_ : m-CI-PhCH2N(CHa)3OH 1,8-1 f95(m,2H), 2,57(s,3H), 25 3,60(m,2H), 3>9(t,2H), 5f12(s,2H), 7,15- __7,35(m,4H), 7,75(s,2H), 8,35(s,1H) 105920

Esimerkki 4

Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien tarkoituksenmukaisesta amiinista ja 4-kloori-3-metyylitio-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiinistä 5 ja käyttäen esimerkin 1 menetelmää.

Taulukko 3 NRxR2 I sne

10 I il X N

clNxkv^ci

V

Cl

20 NR,R2_ Ή NMR (CPCI3) ppm I

PhCH2N(CH2)2OH 2,59(s,3H), 3,7^,0(m,4H), 5,23(s,2H), |

__7,3-7,45(m,5H), 7,53(s,2H), 8,34(s,1H) I

PhCH2N(CH2),OH 1(75-1.90(m,2H), 2,57(s,3H), 3,57(t.2H). I

3f87(t,2H), 5,18(s,2H), 7.25-7,45(01,5^, B

__7,52(s,2H), 8,34(s,1H)_I

: 25 p-CI-PhCH2N(CH2)2OH 2,57(s,3H), 3,86(s,4H), 4,35(brs,1H), 5,16(s,2H), 7,2-7,4(m,4H). 7,51 (s,2H), __8t32(s,1 H)_ p-CI-PhCH2N(CH2)3OH 1,72-1.88(m,2H), 2,52(s,3H), 3,54(t,2H), 3,80(t,2H), 5,05(8,2H) 7,1-7,35(m,4H), 7,45(s,2H),8,25(s,1H) 30 P ------ — 1 -- - '

Esimerkki 5

Seuraavat yhdisteet valmistettiin lähtien tarkoituksenmukaisesta amiinista ja tarkoituksenmukaisesta 4- 30 1 0 5 9 2 0 kloori-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiinistä ja käyttäen esimerkin 1 menetelmää.

3-(bentsyyli-[6-etyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-tri-kloorifenyyli) -lH-pyratsolo [3,4-d]pyrimidin-4-yyli] amino} -5 propanoli: XH NMR (CDC13) : 1,25 (t, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 2,76 (q, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,87 (t, 2H) , 5,15 (s, 2H), 7,25 - 7,4 (m, 5H), 7,50 (s, 2H) ppm.

3-{(p-klooribentsyyli)-[6-metyyli-3-metyylitio-l-10 (2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo- [3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}propanoli 1H NMR (CDCI3) : 1,83 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 3,59 (m, 2H) , 3,88 (t, 2H) , 4,36 (t, 1H) , 5,12 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,76 (s, 2H) ppm.

15 3-{bentsyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,6-di- kloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]py-rimidin-4-yyli]amino}propanoli 1H NMR (CDCI3) : 1,80 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,25 - 7,45 20 (m, 5H), 7,75 (s, 2H) ppm.

3-{bentsyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-

S

trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]-amino}propanoli 1H NMR (CDCI3) : 1,75 - 1,85 (m, 2H) , 1,95 (s, 6H) , : 25 2,33 (s, 3H) , 2,50 (s, 6H) , 3,51 (t, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 5,20 (s, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,25 - 7,45 (m, 5H) ppm.

3-(bentsyyli-[3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trikloorife-nyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}propanoli ΧΗ NMR (CDCI3) : 1,84 - 2,0 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 30 2,51 (s, 3H) , 3,55 (t, 2H) , 3,91 (t, 2H), 4,99 (s, 2H) , :· 7,3-7,5 (m, 5H) , 7,47 (s, 2H) ppm.

3-{(4-metyylibentsyyli) -[6-metyyli-3-propyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli}-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}propanoli 35 XH NMR (CDClj) : 0,78 (t, 3H) , 1,65 - 1,90 (m, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 2,77 (t, 2H) , 3,57 (t, 2H) , 3,89 (t, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,18 (q, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.

105920 3-{ (4-metyylibentsyyli) - [ 6-metyyli-l- (2,4,6-tri-kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino) -propanoli *Η NMR (CDC13) : 1,85 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,52 (s, 5 3H), 3,57 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,51 (brs, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.

3-((4-metyylibentsyyli)-[6-metyyli-3-etyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino)propanoli 10 XH NMR (CDCI3) : 1,23 (t, 3H) , 1,78 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 3,54 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 4,90 (s, 2H), 7,15 (q, 4H), 7,48 (s, 2H) ppm.

3-((4-metyylibentsyyli)-[3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]-15 amino}propanoli 1H NMR (CDC13) : 1,82 (m, 2H) , 1,90 (s, 6H) , 2,3 (s, 3H) , 2,35 (S, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 3,55 (t, 2H) , 3,93 (t, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 6,94 (s, 2H) , 7,18 (q, 4H) ppm.

20 3-(bentsyyli-[6-kloori-3-metyylitio-l-(2,4,6-tri kloorifenyyli) -lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}-propanoli XH NMR (CDCI3) : 1,85 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 3,62 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,25 - 7,4 (m, 5H), 7,50 : 25 (s, 2H) ppm.

3-(bentsyyli-[3-metyylitio-6-trifluorimetyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}propanoli 'H NMR (CDCI3) : 1,96 (m, 2H) , 2,11 (t, 1H) , 2,60 (s, 30 3H), 3,68 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H) , 7,55 (s, 2H) ppm.

3-(bentsyyli-[3-metyylitio-l- (α-naf tyyli) -lH-pyrat-solo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}propanoli: XH NMR (CDCI3) : 2,60 (s, 3H) , 3,8 - 4,0 (m, 4H) , 35 5,25 (s, 2H) , 7,25 - 7,70 (m, 10H) , 7,9 - 8,05 (m, 2H) , 8,30 (s, 1H) ppm.

^ 105920 2-{butyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4-dikloori-6-trifluorimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}etanoli XH NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,77 (m, 5 2H), 3,8 - 4,0 (m, 6H), 5,62 (brs, 1H), 7,72 (s, 2H) ppm.

etyylibutyyli-[6-kloori-3-metyylitio-l-(2,4,6-tri-kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini ΧΗ NMR (CDCI3) : 0,97 (t, 3H) , 1,34 (t, 3H) , 1,44 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H), 2,63 (s, 3H) , 3,73 (dd, 2H) , 3,83 (q, 10 2H), 7,47 (S, 2H) ppm.

butyyli-[3,6-dimetyyli-1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]etyyliamiini XH NMR (CDCI3) : 0,96 (t, 3H) , 1,29 (t, 3H) , 1,3 - 1,45 (m, 2H) , 1,6 - 1,8 (m, 2H) , 1,90 (s, 6H) , 2,29 (s, 15 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H), 3,70 (dd, 2H) , 3,77 (q, 2H) , 6,92 (s, 2H) ppm.

sek-butyyli-[3,6-dimetyyli-1-(2,4,6-trimetyylifenyyli) -lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini 1H NMR (CDCI3) : 1,00 (t, 3H) , 1,3 (d, 3H) , 1,6 - 20 1,72 (m, 2H) , 1,90 (2 ryhmää s, 6H) , 2,30 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 4,9 (d, 1H), 6,9 t (s, 2H) ppm.

[3,6-dimetyyli-1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyr-atsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli](1-etyylipropyyli)amiini : 25 hydrokloridi 1H NMR (CDCI3) : 1,08 (t, 6H) , 1,83 (m, 4H) , 1,90 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,0 - 4,15 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 10,1 (d, 1H), 14,9 (s, 1H) ppm.

2-[3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-1H-30 pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyliamino]butan-l-oli hydrokloridi NMR (CDCI3) : 1,07 (t, 3H) , 1,8 - 2,0 (m, 2H) , 1,89 (s, 3H) , 1,91 (S, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,76 (s, 3H) , 2,84 (s, 3H), 3,69 (brs, 1H), 4,03 (brs, 1H), 5,05 (brs, 35 1H), 6,58 (brs, 1H), 6,98 (s, 2H).

33 105920

Esimerkki 6 3-{bentsyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-tri- kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4- yyli] amino}propan-l-oli asetaatti 5 Liuosta, jossa oli 3-(bentsyyli-[6-metyyli-3-metyy- lisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo [3,4- d]pyrimidin-4-yyli]amino}propanolia (80 mg, 0,148 mmol) 1 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin etikkahappoanhydri-dillä (38 mg, 0,37 mmol) ja trietyyliamiinilla (38 mg, 10 0,37 mmol) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia.

Seos tukahdutettiin vedellä ja muutamalla tipalla laimeaa HC1 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros neutraloitiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja pestiin suolaliuoksella, erotettiin, kuivattiin ja väke-15 vöitiin antamaan otsikkoyhdiste öljynä. Öljy puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti käyttäen kloroformia eluenttina antamaan 57 mg otsikkoyhdistettä valkoisena lasimaisena aineena. 2H NMR (CDC13) : 2,0 (s, 3H) , 2,03 (m, 2H) , 2,45 (S, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 3,74 (t, 2H) , 4,10 (t, 20 2H), 5,1 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,50 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 7 *

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 6 asy-loinnilla lähtien vastaavasta hydroksijohdannaisesta.

3-{(4-metyylibentsyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-ί 25 (2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4- yyli]amino}propan-l-oli asetaatti: 1H NMR (CDC13) : 1,99 (s, 3H) , 1,95 - 2,06 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 3,75 (t, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 7,18 (q, 4H) , 7,50 (s, 2H) 3 0 ppm.

2-{etyyli-[3-metyylitio-l-(2,6-dikloori-4-tri-fluorimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo(3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}etan-l-oli asetaatti: 1H NMR (CDClj) : 1,39 (t, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 2,69 (s, 35 3H) , 3,98 (q, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 4,43 (t, 2H) , 7,77 (s, 2H), 8,32 (s, 1H) ppm.

34 105920 2- {butyyli- [6-metyyli-3-metyylitio-1- (2,4,6-tri-kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino} e tan- 1 -oli asetaatti: XH NMR (CDC13) : 0,98 (t, 3H) , 1,3 - 1,5 (m, 2H) , 5 1,65 - 1,85 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) , 3,83 (t, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 4,40 (t, 2H) , 7,50 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 8 4-{N-(4-metyylibentsyyli)-N-(3-metoksi)propyyli}-10 amino-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloori- fenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini

Liuosta, jossa oli 3-{(4-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin- 4-yyli]amino}propanolia (96 mg, 0,15 mmol) l ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF), käsiteltiin natriumhydridillä 15 (60-%:inen öljyssä) (7 mg, 0,18 mmol) ja sitten lisättiin metyylijodidia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia, tukahdutettiin sitten vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan väritön aine, joka puhdistettiin silikageelipyl-20 väskromatografisesti käyttäen kloroformia eluenttina anta maan 60 mg otsikkoyhdistettä valkoisena lasimaisena aineena. 1H NMR (CDC13) : 1,95 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 3,24 (s, 3H) , 3,39 (t, 2H) , 3,75 (t, 2H9, 5,01 (s, 2H), 7,15 (q, 4H), 7,47 (s, 2H) ppm.

: 25 Esimerkki 9

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 8 menetelmän mukaisesti lähtien vastaavasta hydroksijohdannaisesta ja alkyylijodidista.

4- [bentsyyli- (3-etoksipropyyli) ] amino-3-metyylitio-30 6-metyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]- '·' pyramidiini: • · ’ ’ JH NMR (CDClj) : 1,12 (t, 3H) , 1,97 (m, 2H) . 2,47 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 3,37 (q, 2H) , 3,48 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,23 - 7,40 (m, 5H), 7,49 (s, 2H) ppm.

35 1 0 5 9 2 0 4-[bentsyyli- (3-metoksipropyyli)]amino-3-metyyli-tio-6-metyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo-[3,4-d]pyrimidiini: 1H NMR (CDClj) : 2,0 (m, 2H) , 2,5 (s, 3H) , 2,57 (s, 5 3H), 3,25 (S, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,8 (t, 2H9, 5,1 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,48 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 10 3-{bentsyyli-[6-metyyli-3-metyylitio- 1-2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]-10 pyrixnidin-4-yyli] amino )propan-l-oli metyylikarbamaatti

Liuosta, jossa oli 3-(bentsyyli-[6-metyyli-3-metyy-lisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4- d]pyrimidin-4-yyli]amino}propan-l-olia (100 mg, 0,191 15 mmol) 2 ml:ssa kuivaa THF, käsiteltiin 6 mg:11a 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä ja metyyli-isosyanaatilla (39 mg, 6,78 mmol) huoneenlämpötilassa ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja 20 väkevöitiin antamaan 110 mg valkoista ainetta. Aine puh distettiin silikageelipylväskromatografisesti antamaan

S

79 mg otsikkoyhdistettä valkoisena lasimaisena aineena. 1H NMR (CDC13) : 2,03 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,59 (sr 3H) , 2,77 (d, 3H), 3,79 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,50 (brs, 1H), 5,17 : 25 (s, 2H), 7,2 - 7,45 (m, 5H9, 7,51 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 11

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 10 menetelmän mukaisesti lähtien vstaavasta hydroksijohdannaisesta ja metyyli-isosyanaatista tai metyylitioisosyanaa-30 tista.

; 3-{(4-metyylibentsyyli)-t6-metyyli-3-metyylitio-l- • » (2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}propan-l-oli metyylikarbamaatti: "H NMR (CDCI3) : 2,02 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,49 (s, 35 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,77 (d, 3H) , 3,76 (t, 2H) , 4,12 (t, 36 1 0 5 9 2 0 2H), 4,55 (brs, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,29 (q, 4H9, 7,50 (s, 2H) ppm.

4- [ (p-metyylibentsyyli)-3-(N-metyylitiokarbamoyyli-oksipropyyli)]amino-3-metyylisulfanyyli-6-metyyli-1-5 (2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini ja 4-[ (p-(metyylibentsyyli)-3-(N-metyylikarbamoyylitiopro-pyyli)]amino-3-metyylisulfanyyli-6-metyyli-1-(2,4,6-tri-kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyramidiini:

Otsikkoyhdisteiden seos saatiin 2 : 1 suhteessa. XH 10 NMr (CDC13) : 2,05 - 2,25 (tn, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H), 2,59 (s, 1/3 x 3H), 2,60 (2/3 x 3H), 2,75 (d, 1/3 x 3H), 3,05 (d, 2/3 x 3H), 3,78 (t, 2H), 4,47 (t, 2/3 X 2H), 4,54 (t, 1/3 x 2H) , 5,06 (s, 2H) , 6,2 (brs, 2/3H) , 6,5 (brs, 1/3H), 7,19 (q, 4H), 7,51 (s, 3H) ppm.

15 Esimerkki 12 3- {bentsyyli-[6-metyyli-3-metyylisulfinyyli-1-(2, 4,6-trikloorifenyyli) -lH-pyratsolo [3,4-d]pyrimidin- 4- yyli]amino}propanoli

Liuosta, jossa oli 3-{bentsyyli-[6-metyyli-3-metyy-20 lisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo [3,4- d]pyrimidin-4-yyli]amino}propanolia (42 mg, 0,077 mmol) ja m-klooriperbentsoehappoa (14 mg, 0,081 mmol) 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja kyllästetyllä nat-; 25 riumtiosulfaatilla ja uutettiin metyleenikloridila. Orgaa ninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan öljy, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti käyttäen 2-%:ista metanolia kloroformissa eluenttina antamaan 46 mg otsikko-30 yhdistettä valkoisena lasimaisena aineena. *Η NMR (CDCl3) : 1,88 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 3,5 - 3,7 (m, 4H) , 4,3 (m, 1H) , 5,15 (ABq, JM = 16 Hz, 2H) , 7,2 - 7,4 (m, 5H), 8,47 (ABq, 2H) ppm.

105920 37

Esimerkki 13

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 12 menetelmällä lähtien vastaavasta metyylisulfanyylijohdannai-sesta.

5 4-(n-butyylietyyli) amino-3-metyylisulf inyyli-6-met- yyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrim-idiini: XH NMR (CDC13) : 0,98 (t, 3H) , 1,35 (t, 3H) , 1,46 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,65 - 4,10 10 (m, 4H), 7,52 (ABqJM * 2 Hz, 2H) ppm.

4-dietyyliamino-3-metyylisulf inyyli-6-metyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyramidiini: 'H NMR (CDCI3) : 1,36 (t, 6H) , 2,49 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,99 (m, 2H9, 7,52 (ABq, JM = 1,7 Hz, 15 2H) ppm.

Esimerkki 14

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 12 lähtien vastaavasta me-tyylisulfanyylijohdannaisesta ja 2,5 ekvivalentista m-20 klooriperbentsoehappoa metyleenikloridissa ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia.

3-(bentsyyli-[6-metyyli-3-metyylisulfonyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino)propanoli: i ( 25 XH NMR (CDCI3) : 1,8 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,60 (t, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,50 (s, 2H) ppm.

3-{ (4-metyylibentsyyli) - [6-metyyli-3-metyylisulfon-yyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrim-30 idin-4-yyli]amino)propanoli: l, ‘H NMR (CDCI3) : 1,8 (m, 2H9, 2,34 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 3,43 (s, 3H) , 3,61 (t, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 5,14 (s, 2H), 7,13 (s, 4H), 7,56 (s, 2H) ppm.

38 105920 4- (N-butyyli-Ν-βtyyli) amino-6-metyyli-3-metyylisul-fonyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d] pyramidiini : JH NMR (CDC13) : 0,95 (t, 3H) , 1,30 (t, 3H) , 1,37 (m, 5 2H) , 1,69 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 3,42 (s, 3H) , 3,85 (t, 2H), 3,93 (q, 2H), 7,53 (s, 2H) ppm.

4-N,N-dietyylxamino-6-metyyli-3-metyylisulfonyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini: Ή NMR (CDCI3) : 1,29 (t, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,40 (s, 10 3H), 3,91 (q, 2H), 7,50 (s, 1H) ppm.

2- (N-butyyli-N- [e-metyyli-S-metyylisulf onyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}etanoli: XH NMR (CDCI3) : 0,95 (t, 3H) , 1,30 - 1,50 (m, 2H) , 15 1,50 - 1,70 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 3,16 (t, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 3,9 - 4,0 (m, 1H), 4,79 (t, 2H) , 7,55 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 15

Etyylibutyyli-[6-metoksi-3-metyylitio-l-(2,4,6-tri-20 kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4- yyli]amiini » 1 ml:aan metanolia lisättiin natriumia (25 mg) ja seosta sekoitettiin kunnes natrium oli täysin liuennut. Saatua liuosta käsiteltiin etyylibutyyli-[6-kloori-3-me-25 tyylisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo- [3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiinilla (100 mg, 0,21 mmol) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan öljy-30 mäinen jäännös. Öljymäinen jäännös puhdistettiin silika- .* geelipylväskromatografisesti antamaan 73 mg otsikkoyhdis- • · tettä värittömänä öljynä. XH NMR (CDC13) : 0,96 (t, 3H) , 1,35 (t, 3H) , 1,42 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 3,74 (dd, 2H) , 3,86 (q, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 7,46 (s, 2H) 3 5 ppm.

39 1 0 5 9 2 0

Esimerkki 16 2-butyyli-2-[6-metyyli-3-metyylitio~l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-IH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]malonihappo dimetyyliesteri 5 Suspensiota, jossa oli 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä (0,240 g, 6 mmol) 5 mlrssa dimetyylisu1foksidia (DMSO), käsiteltiin dimetyylibutyylimalonaatilla (0,948 g, 6 mmol). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 4-

kloori-3-tiometyyli-6-metyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-10 lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiiniä (1,182 g, 3 mmol) ja saatua seosta kuumennettiin 100 °C:ssa yksi tunti. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan raaka tuote öljynä, joka laimennettiin 2-propanolilla ja väke-15 voitiin kuiviin antamaan keltainen kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti käyttäen 60:40 kloroformi:heksaania - 80:20 kloroformi: heksaania eluenttina antamaan 1,349 g tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, joka trituroitiin metanolilla antamaan 20 669 mg keltaista kiinteää ainetta, sp. 146 - 152 °C; ΧΗ NMR

(CDC13) : 0,81 (t, 3H) , 1,10 - 1,40 (m, 4H) , 2,54 - 2,63 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 3,84 (s, 6H) , 7,52 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 17 25 2-butyyli-2-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-tri kloorifenyyli) -lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]malonihappo dietyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin lähtien dietyylibutyy-limalonaatista ja käyttäen esimerkin 16 menetelmää, sp. 30 148 - 150 °C; "H NMR (CDCl3) : 0,80 (t, 3H) , 1,1 - 1,4 (m, .V 10H) , 2,45 - 2,65 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H9, 2,64 (s, 3H) , 4,29 (q, 4H9, 7,50 (s, 2H) ppm.

40

Esimerkki 18 2-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyy-li)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]heksanoni-happo metyyliesteri 5 Liuosta, jossa oli 2-butyyli-2-[6-metyyli-3-metyy- lisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]malonihappo dimetyyliesteriä (311 mg, 0,57 mmol) 4 mlrssa tolueenia, käsiteltiin 1,5 M di-isobu-tyylialumiinihydridillä (DIBAL) (0,84 ml, 1,254 mmol) ja 10 sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. 0,3 ml lisää DIBAL:ia lisättiin ja saatua seosta sekoitettiin 15 lisä-minuuttia. Seos tukahdutettiin metanolilla ja sekoitettiin yksi tunti ja suodatettiin piimään läpi. Suodos väkevöi-tiin kuiviin. Jäännös otettiin talteen veteen ja klorofor-15 miin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 290 mg raakaa ainetta, joka puhdistettiin silikageelin läpi käyttäen kloroformia eluenttina antamaan 164 mg ot-sikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä aineena. Ή NMr (CDC13) : 0,87 (t, 3H) , 1,2 - 1,5 (m, 4H) , 1,96 - 2,10 (m, 20 1H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,22 (t, 1H), 7,50 (s, 2H) ppm.

i

Esimerkki 19 2-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli) -lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli-heksanoni-25 happo etyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 18 menetelmällä lähtien 2-butyyli-2-[6-metyyli-3-metyylisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]malonihappo dietyyliesteristä. Ή NMR (CDCl3) : 0,88 30 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) , 1,2 - 1,5 (m, 4H) . 2,0 - 2,1 (m, 1H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,39 (t, 1H), 7,50 (s, 2H) ppm.

105920

Esimerkki 20 2-etyyli-2-[6-metyyli-3-metyylitio-l- (2,4,6-tri-kloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]heksanonihappo metyyliesteri 5 Liuosta, jossa oli 2-[6-metyyli-3-metyylisulfanyy- li-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyramidin- 4 -yyli] heksanonihappo metyyliesteriä (217 mg, 0,445 mmol) 1 ml:ssa DMSO, käsiteltiin 60-%:isella natriumhydri-dillä öljyssä (46 mg, 1,15 mmol). 20 minuutin sekoittami-10 sen jälkeen huoneenlämpötilassa lisättiin etyylijodidia (0,2 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Seos tukahdutettiin suolaliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti suolaliuoksella, erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin anta-15 maan 233 mg raakaa ainetta, joka puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografisesti käyttäen metyleenikloridia elu-enttina antamaan 146 mg otsikkoyhdistettä vaikeahkona kiinteänä aineena. Ή NMR (CDCl3) : 0,74 (t, 3H) , 0,83 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 2,1 - 2,55 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 20 2,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 7,51 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 21 4-(1-etyylipentyyli)-6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrim-idiini ja 3-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-25 trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4- yyli]heptan-3-oli

Liuosta, jossa oli 2-etyyli-2-[6-metyyli-3-metyy-lisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo [3,4-d] pyrimidin-4-yyli]heksanonihappo metyyliesteriä (89 mg, 30 0,173 mmol) 2 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF), käsitel- tiin litiumjodidilla ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Lisää litiumjodidia (433 mg) lisättiin ja seosta kuumennettiin yksi lisätunti. Seos neutraloitiin hapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros 35 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin anta- 42 105920 maan 79 mg raakaa ainetta, joka sisälsi kaksi pääkompo-nenttia, jotka erotettiin pylväskromatografisesti antamaan kaksi jaetta. Toisessa jakeessa oli puhdasta 3-[6-metyyli- 3-metyylisulfanyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratso-5 lo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]heptan-3-oli aineosaa ja toinen jae sisälsi otsikkoyhdisteiden seosta painosuhteessa 55: 45. 2H NMR (CDClj) 3-[6-metyyli-3-metyylisulfanyyli-1-(2, 4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yy-li] heptan-3 - olille: 0,68 (t, 3H) , 0,79 (t, 3H) , 0,8 (m, 10 1H), 1,1 - 1,5 (m, 3H), 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,2 - 2,5 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 5,79 (s, 1H) , 7,51 (s, 2H) ppm. Ή NMR (CDC13) otsikkoyhdisteiden seokselle: 1,4 - 2,4 (m, 10H) , 1,6 - 1,8 (m, 0,55 x 2H) , 1,8 - 2,0 (m, 0,55 x 2H), 2,0 - 2,2 (m, 0,45 x 2H), 2,2 - 2,4 (m, 0,45 x 15 2H), 2,665 (s, 0,55 x 3H), 2,672 (s, 0,45 x 3H), 2,686 (s, 0,55 X 3H), 2,718 (0,45 x 2H), 3,34 (m, 0,55H), 5,79 (s, 0,45H), 7,49 (s, 0,55 x 2H), 7,51 (s, 0,45 x 2H) ppm.

Esimerkki 22 A. 2- (2-etyylibutyryyli)-3-etoksi-but-2-eeninitrii- 20 li

Seosta, jossa oli 4-etyyli-3-okso-heksanitriiliä s (1,013 g, 7,28 mmol), etikkahappoanhydridiä (1,5 ml) ja trietyyliortoasetaattia (1,240 g, 7,64 mmol), kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos otettiin 25 talteen etyyliasetaattiin ja veteen. Suolaliuos ja etyy- liasetaattikerros erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 1,262 g kuivaa öljyä, jota käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa. Ή NMR (CDC13) : 0,8 - 1,0 (m, 6H) , 1,44 (t, 3H) , 1,4 - 1,8 (m, 4H) , 2,61 (s, 30 3H), 3,03 (m, 1H), 4,28 (q, 2H) ppm.

B. 1-[5-amino-3-metyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyy-li)-lH-pyratsol-4-yyli]-2-etyylibutan-l-oni

Seosta, jossa oli 2-(2-etyylibutyryyli)-3-etoksi-but-2-eeninitriiliä (407 mg, 1,94 mmol) ja trimetyylife-35 nyylihydratsiinia (280 mg, 1,86 mmol) 5 ml:ssa metanolia, 43 105920 kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 584 mg ruskeaa öljyä. Ruskea öljy puhdistettiin silikageelipyl-5 väskromatografisesti käyttäen 1:1 heksaani:kloroformia eluenttina antamaan 222 mg keltaista kiinteä ainetta. Ή NMR (CDC13) : 0,8 - 1,0 (kaksi ryhmää t, 6H) , 1,4 - 1,9 (m, 4H) , 2,04 (s, 6H) , 2,22 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 2,85 - 3,05 (m, 1H) , 5,71 (brs, 2H) , 6,97 (s, 2H) 10 ppm.

C. 4-(1-etyylipropyyli)-6-metyyli-3-metyylitio-l- (2,4,6—trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyramidiini

Seosta, jossa oli 1-[5-amino-3-metyyli-1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsol-4-yyli]-2-etyylibutan-l-15 onia (598 mg, 1,91 mmol), asetamidia (2,311 g, 39,1 mmol) ja ammoniumkloridia (2,057 g, 38,5 mmol), kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. 2,029 g lisää asetamidia lisättiin ja seosta kuumennettiin 16 lisätuntia (ohutker-roskromatografia osoitti, että lähtöainetta oli hiukan 20 jäljellä). 2,049 g lisää asetamidia lisättiin ja seosta kuumennettiin kuusi lisätuntia ja GC-MS osoitti, että re- 4 aktio oli päättynyt. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin antamaan ruskea öljy. Ruskea öljy puh-25 distettiin silikageelipylväskromatografisesti antamaan 221 mg otsikkoyhdistettä öljynä. Ή NMR (CDC13) : 0,86 (t, 6H) , 1,70 - 1,85 (m, 2H) , 1,91 (s, 6H) , 1,90 - 2,05 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,15 - 3,30 (m, 1H), 6,98 (s, 2H) ppm.

30 Esimerkki 23 v || 4- (1-metoksimetyylipropoksi)-3,6-dimetyyli-l- (2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyr-imidiini

Seosta, jossa oli l-metoksi-2-butanolia (208 mg, 35 1,99 mmol) ja natriumhydridiä (53 mg, 1,33 mmol) kuivassa THF:ssä (1 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 mi- 44 105920 nuuttia. Seosta käsiteltiin 4-kloori-3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiinil-lä (200 mg, 0,665 mmol) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin 5 etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väke- vöitiin antamaan öljy, joka puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografisesti käyttäen kloroformia eluenttina antamaan 185 mg otsikkoyhdistettä vaikeahkona kiinteänä aineena. XH NMR (CDC13) : 1,02 (9t, 3H) , 1,7 - 1,9 (m, 2H) , 1,90 10 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,5 - 3,89 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,94 (s, 2H) ppm.

Esimerkki 24 A. 2- (2-etyyliheksanoyyli)-3-metoksi-but-2-eeninit- 15 riili

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 22A menetelmällä lähtien 4-etyyli-3-okso-oktaaninitriilistä, etikka-happoanhydridistä ja trimetyyliortoasetaatista antamaan ruskea öljy, joka puhdistettiin silikageelin läpi antamaan 20 vaaleanruskea öljy kahden isomeerin seoksena. XH NMR (CDCI3) : 0,8 - 0,95 (m, 6H), 1,1 - 1,8 (m, 8H) , 2,62 (kaksi * ryhmää s, 3H) , 3,0 - 3,2 (m, 1H) , 4,0 (kaksi ryhmää s) ppm.

B. 1-[5-amino-3-metyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyy- .’j 25 li)-lH-pyratsol-4-yyli]-2-etyyliheksan-l-oni

Otsikkoyhdiste keltaisena öljynä valmistettiin esimerkin 22B menetelmällä lähtien 2-(2-etyyliheksanoyyli)-3-metoksi-but-2-eeninitriilistä ja trimetyylifenyylihydrat-siinista. XH NMR (CDC13) : 0,85 - 1,0 (m, 6H) , 1,20 - 1,40 30 (m, 4H), 1,40 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,026 (s, 3H) , 2,033 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 2,98 - 3,05 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 6,96 (s, 2H) ppm.

C. 4-(1-etyylipentyyli)-6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo(3,4-d]pyramidiini 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 22C valmis tusmenetelmällä lähtien 1-[5-amino-3-metyyli-1-(2,4,6-tri- 45 105920 metyylifenyyli)-lH-pyratsol-4-yyli] -2-etyyli-heksan-l-onista ja asetamidista antamaan otsikkoyhdiste kirkkaana öljynä. XH NMR (CDCl3) : 0,86 (t, 6H) , 1,2 - 1,4 (m, 4H) , 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,93 5 (S, 3H) , 2,35 (S, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) , 3,24 - 3,35 (m, 1H), 6,99 (s, 2H) ppm.

Seuraavat valmistusmenetelmät kuvaavat edellä esitetyissä esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta .

10 Valmistusmenetelmä A

5-amino-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-1H-pyratsoli-4-karboksiamidi:

Seosta, jossa oli bis(metyylitio)metyleenisyaani-asetamidia (7,800 g, 50 mmol) ja 2,4,6-trikloorifenyyli-15 hydratsiinia (10,575 g, 50 mmol) 250 mlrssa metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin vettä. Muodostui sakka, joka suodatettiin antamaan 14,323 g (81,5 %:n saanto) otsikkoyhdis-tettä valkoisena kiinteänä aineena. XH NMR (CDC13) : 2,6 (s, 20 3H), 5,5 (brs, 2H), 7,5 (s, 2H) ppm. Kiinteän aineen pie nen osan uudelleenkiteyttäminen kloroformista antoi valkoisia kiteitä; sp. 198 - 199 °C. Anal, laskettu Οχ1Η9αΐ3Ν4-OS:lie: C, 35,57; H, 2,58; N, 15,93; havaittu:. C, 37,54; H, 2,51; N, 15,73.

.· 25 Valmistusmenetelmä B

1. 5-amino-3-metyylitio-l-(2,6-dikloori-4-trifluo-rimetyylifenyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksiamidi

Otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena valmistettiin valmistusmenetelmän A menetelmällä lähtien 2,6-30 dikloori-4-trifluorimetyylifenyylihydratsiinista. 1H NMR ; (CDC13) : 2,58 (s, 3H) , 5,25 (brs, 2H) , 7,72 (s, 2H) ppm.

2. 5-amino-3-metyylitio-l-(2,4,6-trimetyylifen-yyli)-lH-pyratsoli-4-karboksiamidi

Otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena valmis-35 tettiin valmistusmenetelmän A menetelmällä lähtien 2,4,6- 46 105920 trimetyylifenyylihydratsiinista. NMR (CDC13) : 1,98 (s, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H), 5,2 (brs, 2H) , 7,9 (s, 2H) ppm.

3. 5-amino-3-metyylitio-l-(2,6-dikloori-4-tri- 5 fluorimetyylifenyyli)-lH-pyratsoli-4-karbonitriili

Otsikkoyhdiste valmistettiin valmistusmenetelmän A menetelmällä lähtien bis(metyylisulfanyyli)metyleenimalo-nonitriilistä ja 2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli-hydratsiinista. NMR (CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 4,5 (s, 2H) , 10 7,75 (s, 2H) ppm.

4. 5-amino-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsoli- 4-karbonitriili

Otsikkoyhdiste valmistettiin oranssisena kiinteänä aineena, sp. 208,5 - 209,5 °C, valmistusmenetelmän A mene-15 telmällä lähtien etoksimetyleenimalononitriilistä ja 2,4,6-trikloorifenyylihydratsiinista. *H NMR (CDCl3) : 4,5 (brs, 2H), 7,5 (s, 2H), 7,7 (s, 1H) ppm.

Valmistusmenetelmä C

5-amino-3-metyylitio-1-(2,6-dikloori-4-trifluori-20 metyylifenyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksiamidi

Seosta, jossa oli 5-amino-3-metyylisulfanyyli-l- f (2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-lH-pyratsoli-4-karbonitriiliä (2,7 g, 7,35 mmol), 30-%:ista vetyperok sidia (10 ml) , ammoniumhydroksidia (90 ml) , metanolia ,·; 25 (70 ml) ja vettä (15 ml) , sekoitettiin painereaktorissa 10 * n tuntia. Seos suodatettiin ja pestiin vedellä antamaan vaikeahko kiinteä aine. Suodos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan lisää tuotetta vaikeahkona kiin-30 teänä aineena. Molemmat annokset vaikeahkoa kiinteää ai-netta yhdistettiin antamaan 1,400 g haluttua otsikkoyhdis-tettä, joka oli identtinen valmistusmenetelmän B ensimmäisen otsikkoyhdisteen kanssa.

47 1 0 5 9 2 0

Valmistusmenetelmä D

5-amino-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksiamidi Jäähdytettyyn väkevään rikkihappoon (10 ml) lisät-5 tiin annoksittain 5-amino-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-1H-pyratsoli-4-karbonitriiliä (4,000 g, 13,9 mmol) 45 minuutin aikana. Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa yksi tunti lisäyksen jälkeen. Seos kaadettiin jäihin sekoittaen ja liuos neutraloitiin 15-%:isella 10 NaOH:lla jäähauteessa. Muodostui sakka ja se suodatettiin antamaan 3,57 g keltaista kiinteää ainetta. Ή NMR (CDC13) : 5,3 (brs, 2H) , 5,6 (brs, 2H) , 7,5 (s, 2H) , 7,7 (s, 1H) ppm.

Valmistusmenetelmä E

15 2-syaani-3-(Ν'-2,4,6-trikloorifenyylihydratsino)- but-2-enoiinihappoamidi

Seosta, jossa oli 2-syaani-3-etoksi-but-2-enoiini-happoamidia (616 mg, 4 mmol) ja trikloorifenyylihydratsii-nia (730 mg, 4 mmol) 15 ml:ssa etanolia ja 3 ml:ssa kloro-20 formia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kuusi tuntia antamaan 754 mg otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 204 - 206 °C. XH NMR (DMSO-d6) : 2,35 (s, 3H) , 6,95 (brs, 2H) , 7,6 (s, 2H) , 7,95 (s, 1H) , 11,7 (s, 1H) ppm.

,· 25 Valmistusmenetelmä F

2-syaani-3- (Ν'-2,4,6-trikloorifenyylihydratsino)-pent-2-enoiinihappoamidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin keltaisena kiinteänä aineena menetelmällä, joka on analoginen valmistusmenetel-30 män E kanssa, lähtien 2-syaani-3-metoksi-pent-2-enoiini- happoamidista. Ή NMR (CDC13) : 1,2 (t, 3H) , 3,0 (q, 2H) , 4,0 (s, 3H), 5,5 (brs, 1H), 6,0 (brs, 1H) ppm.

' Valmistusmenetelmä 6 3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyrat-35 solo[3,4-d]pyrimidin-4-oli

Seosta, jossa oli 2-syaani-3-(Ν'-2,4,6-trikloorifenyylihydratsino) but-2-enoiinihappoamidia (0,620 g, 48 105920 < 2,02 raraol) ja asetamidia (1 g, 16,95 mmol), kuumennettiin palautusjäähdyttaen 15 tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 5 0,325 g (47 %) otsikkoyhdistettä ruskeana kiinteänä ainee na. XH NMR (CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 2,7 (s, 3H) , 7,5 (s, 2H) ppm.

Valmistusmenetelmä H

3-etyyli-6-metyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-1H-10 pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-oli

Otsikkoyhdisteen raaka aine valmistettiin ruskeana kiinteänä aineena menetelmällä, joka on analoginen valmistusmenetelmän G kanssa, ja käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa ilman puhdistusta.

15 Valmistusmenetelmä I

2-syaani-3-(N'-2,4,6-trikloorifenyylihydratsino)-heks-2-enoiinihappoamidi

Otsikkoyhdiste valmistettiin keltaisena kiinteänä aineena menetelmällä, joka on analoginen valmistusmenetel-20 män E kanssa lähtien 2-syaani-3-metoksi-heks-2-enoiiniha-posta. XH NMR (CDC13) : 1,07 (t, 3H) , 1,71 (m, 2H) , 2,87 (dd, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 11,50 (s, 1H) ppm.

Valmistusmenetelmä J

5-amino-3-n-propyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-1H-'· 25 pyratsoli-4-karboksiamidi

Liuosta, jossa oli 2-syaani-3-(N1-2,4,6-trikloorifenyylihydratsino) -heks-2-enoiinihappoamidia (1,920 g, 5,552 mmol) ja asetamidia (3,262 g, 55,20 mmol), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reaktioseos 30 jäähdytettiin ja käsiteltiin 20 ml :11a vettä. Muodostui .· sakka, joka suodatettiin antamaan 2,024 g kellanruskeaa

kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 1,685 g otsikkoyhdistettä. 1H NMR

49 1 0 5 9 2 0 (CDC13) : 1,02 (t, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 5,4 (brs, 1H), 5,55 (brs, 1H), 7,5 (s, 2H) ppm.

Valmistusmenetelmä K

3-n-propyyli-6-metyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-5 lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-oli

Valmistusmenetelmän J otsikkoyhdistettä (1,617 g, 4,85 mmol) ja asetamidia (3,203 g, 5,42 mmol) kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Nestekromatografia (ohutkerroskromatografia) osoitti, että kaikki lähtöaine 10 oli kulunut. Seos jäähdytettiin ja tukahdutettiin vedellä. Muodostunut sakka suodatettiin antamaan kellanruskea kiinteä aine. Kiinteä aine liuotettiin kloroformiin ja veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 1,617 g otsikkoyhdisteen ruskeaa öljyä. *Η NMR 15 (CDC13) : 0,95 (t, 3H) , 1,84 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 7,48 (s, 2H), 11,15 (brs, 1H) ppm.

Valmistusmenetelmä L

5-am±no-l-naf tyyli-3-metyylitio-lH-pyratsoli-4-kar-boksiamidi 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin keltaisena kiinteänä aineena valmistusmenetelmän A menetelmällä lähtien bis- 4 (metyylisulfanyyli)metyleenisyaaniasetamidista ja naftyy-lihydratsiinista. 1H NMR (CDC13) : 2,6 (s, 3H) , 4,0 (s, 1H) , 5,3 (brs, 1H), 5,45 (brs, 1H), 7,45 - 7,6 (m, 5H), 7,9 -.. 25 8,05 (m, 2H) ppm.

Valmistusmenetelmä M

3,6-dimetyyli-l- (2,4,6-trimetyylifenyyli) -lH-pyrat-solo[3,4-d]pyrimidin-4-oli

Seosta, jossa oli 2-syaani-3-etoksi-but-2-enoiini-30 happoamidia (573 mg, 3,72 mmol), 2,4,6-trimetyylifenyyli-hydratsiini HCl-suolaa (695 mg, 3,72 mmol) ja trietyyli-amiinia (377 mg, 3,73 mmol) 5 ml:ssa metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatil-35 la. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan bo 105920 434 mg ruskeaa kiinteää ainetta, jota käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa. Ruskeaa kiinteää ainetta käsiteltiin asetamidilla (1,600 g, 27 mmol) ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 15 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, 5 laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 400 mg tummaa punertavaa kiinteää ainetta, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti käyttäen kloroformia eluenttina antaman 110 mg otsikkoyhdisteen nahanruskeaa 10 kiinteää ainetta. aH NMR (CDCl3) : 2,0 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,0 (s, 2H) ppm.

Valmistusmenetelmä N

6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-oli 15 Seosta, jossa oli 5-amino-l-(2,4,6-trikloorifen yyli) -3-metyylitiopyratsoli-4-karboksiamidia (7,032 g, 20 mmol) ja asetamidia (8,850 g, 150 mmol), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Seos jäähdytettiin ja tukahdutettiin vedellä ja pienellä määrällä metanolia. Muo-20 dostunut sakka suodatettiin antamaan 4,343 g (58 %) otsikkoyhdisteen ruskeaa kiinteää ainetta. NMR (CDCl3) : 2,5 $ (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,5 (s, 2H), 12,2 (brs, 1H) ppm.

Valmistusmenetelmä O

6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,6-dikloori-4-trifluo-25 rimetyylifenyyli) -lH-pyratsolo [3,4-d]pyrimidin-4-oli

Otsikkoyhdiste valmistettiin 66 %:n saannolla keltaisena kiinteänä aineena menetelmällä, joka on analoginen valmistusmenetelmän N kanssa. ^ NMR (CDCl3) : 2,5 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H), 7,75 (s, 2H), 11,5 (brs, 1H) ppm.

30 Valmistusmenetelmä P

6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo(3,4-d]pyrimidin-4-oli

Seosta, jossa oli 5-amino-3-metyylisulfanyyli-1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-4-karboksiamidia (340 mg, 35 1,17 mmol) ja asetamidia (691 mg, 11,7 mmol), kuumennet- 51 105920 tiin palautusjäähdyttäen yhdeksän tuntia. Reaktioseos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan otsik-koyhdiste ruskeana kiinteänä aineena 74 %:n saantona. ^ 5 NMR (CDC13) : 2,0 (s, 6H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 2,6 (s, 3H), 7,0 (s, 2H), 11,7 (brs, 1H) ppm.

Valmistusmenetelmä Q

6-metyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsolo-[3,4-d]pyrimidin-4-oli 10 Valmistettiin nahanruskeana kiinteänä aineena 91 %:n saannolla valmistusmenetelmän P menetelmällä lähtien 5-amino-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsoli-4-kar-boksiamidista. lH NMR (CDC13) : 2,5 (s, 3H) , 7,5 (s, 2H) , 8,3 (s, 1H) ppm.

15 3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyrat- solo[3,4-d]pyrimidin-4-oli

Valmistettiin keltaisena kiinteänä aineena 75 %:n saannolla valmistusnetelmän P menetelmällä lähtien 5-ami-no-3-metyylisulfanyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-py-20 ratsoli-4-karboksiamidista ja formamidista. Ή NMR (CDCl3) : 2,65 (s, 3H), 7,55 ja 7,60 (kaksi ryhmää s, 2H), 7,8 (s, 0,5H), 8,15 ja 8,25 (kaksi ryhmää s, 1H), 12,0 (brs, 0,5H) ppm.

3-metyylitio-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli-*#i 25 fenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-oli

Valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena 83 %:n saannolla valmistusmenetelmän P menetelmällä lähtien 5-amino-3-metyylisulfanyyli-l-(2,4-dikloori-6-trifluorime-tyylifenyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksiamidista ja formami-30 dista. XH NMR (CDC13) : 2,6 (s, 3H) , 7,72 (s, 2H) , 8,0 (s, I 1H), 12,1 (brs, 1H) ppm.

3-metyylitio-l-(α-naftyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]py-rimidin-4-oli

Valmistettiin ruskeana kiinteänä aineena 64 %:n 35 saannolla valmistusmenetelmän P menetelmällä lähtien 5- 52 105920 amino-3-metyylisulfanyyli-1-(a-naftyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksiamidista ja formamidista. XH NMR (CDC13) : 2,7 (s, 3H), 7,2 - 7,7 (m, 5H), 7,7 - 8,1 (m, 3H) ppm.

3- metyylitio-6-trifluorimetyyli-1-(2,4,6-trikloori- 5 fenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-oli valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena, sp. 220 - 229 °C 61 %:n saannolla valmistusmenetelmän P menetelmällä lähtien 5-amino-3-metyylisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-1H-pyratsoli-4-karboksiamidista ja trifluoriasetamidista. *Η 10 NMR (CDC13) : 2,6 (s, 3H) , 7,5 (s, 2H) ppm.

Valmistusmenetelmä R

4- kloori-6-etyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloori-fenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini

Seosta, jossa oli 5-amino-3-metyylisulfanyyli-l-15 (2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksiamidia (1,0 g, 2,84 mmol) ja propioniamidia (2,100 g, 28,77 mmol), kuumennettiin 200 °C:ssa 15 tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 600 mg raakaa 20 ainetta, joka sisälsi haluttua tuotetta kuten myös tunnistamatonta yhdistettä. Raakaa ainetta käsiteltiin 1,5 « ml :11a fosforioksikloridia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen ja sekoitettiin. Muodostunut sakka suoda-, 25 tettiin antamaan 712 mg otsikkoyhdistettä ruskeana kiinteänä aineena. Ή NMR (CDCl3) : 1,3 (t, 3H) , 2,7 (s, 3H) , 3,0 (q, 2H), 7,5 (s, 2H) ppm.

Valmistusmenetelmä S

4-kloori-3-metyylitio-6-metyyli-l-(2,4,6-trikloo-30 rifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-d]pyramidiini ·* Seosta, jossa oli 3-metyylisulfanyyli-6-metyyli- 1- (2,4,6-trikloorifenyyli)-ΙΗ-pyratsolo[3,4-d]pyrimi-din4-olia (3,700 g, 9,85 mmol) ja fosforioksikloridia (18,115 g, 11 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä 35 tuntia. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen ja se- 53 105920 koitettiin kymmenen minuuttia. Muodostunut sakka suodatettiin antamaan ruskea kiinteä aine. Ruskea kiinteä aine suodatettiin tyhjössä antamaan 3,718 g (96 %:n saanto). 1H NMR (CDC13) : 2,65 (s, 3H) , 2,7 (s, 3H) , 7,5 (s, 2H) ppm.

5 Valmistusmenetelmä T

Valmistusmenetelmän S menetelmä lähdettäessä tarkoituksenmukaisesta lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-Olista antoi taulukon 5 vastaavan 4-kloori-pyratsolo[3,4-d]pyri-midiinin.

10

Taulukko 5

L

20 fc | I ........ ' lT......... I

I R, R, Af ΓΗ NMR (CPCIJ (ppm) I

Me SMe 2,6- dikloori-4-tri-l 2,65(s,3H), 2,7(s,3H), 7#75(s,2H) I

fluprimetyylifen- __yyli_ _____

Me SMe 2,4,6-trifiuorife- 1,95(s,6H), 2<35(s,3H)1 2#65(s,3H),

25 nyyli 2,70(s,3H), 7 0(s,2H) _I

Me H <^,4,6-trif luorifenyy - 2,75(s,3H), 7t65(s,2H), 8t35(s,1H)_

Me Me 2,4,6-tri fluori f enyy -2,45(s,3H), 2t65(s,3H), 7,5(s,2H)

---li--- H

Me Me 2,4,6-trifluorifenyy -1,90(8,614), 2,35(8,314), 2y75(s,3H), _li__2,80(s,3H), 7,0(s,2H) _ 3° Me Et 2,4,6-trikloorife- 1,42(1,3^1), 2,71(s,3H), 3y16(q,2H), - nyyli 7,51 (s,2H)____

Me n-Pr 2,4,6-trikloorife- 1,00(t,3H), 1,87(q,2H), 2,72(s,3H), nyyli 3,10(t,2H), 7,50(s,2H) ----!------ E SMe 2,4,6-trikloorifenyy .^,68(s,3H) 7,78(s,2H), 8,71 (s,1 H)_

SMe 2,6- dikloori-4-tri- 2,64(8,314), 7,72(s,2H), 8,64(s.1H) I

fluorimetyylifenyy- , SMe 2,4,6-trikloorifenyy

Claims

54 105920

1 L /N 3 0 1 ·.' R5 a i • jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä ja R3 on vety, C^g-alkyyli tai kloori, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 35 kaava AH, jossa A on NR3R2 tai OCR^R^; tai 56 105920 (2) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on kloori ja A, Rlf R2, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan R3H mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3 on kaavan I yhteydessä määritelty, paitsi vety, kloori tai

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1,3,4,6-substituoitujen lH-pyratsolo-5 [3,4-d]pyrimidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jitf r5 jossa kaavassa 15. on NR^, CR^Rn tai OCR^Rn; sillä ehdolla, että CRjR^R].! ei ole alkyyli; Ri on vety, C^-alkyyli, Cj-Cg-alkenyyli tai C^Cg-alkynyyli, jotka voivat olla substituoituja yhdellä tai kahdella substituentilla R6, riippumattomasti valittuna 20 ryhmästä hydroksi, fluori, kloori, O « 11 bromi, jodi, Cj.g-alkoksi, O-C-(Cj.g-alkyyli) , SiC^.g- O O alkyyli), NHC (C^,,-alkyyli) , COOH ja CO (C^,,-alkyyli) ;

25 R2 on Cj^j-alkyyli, C^^-alkenyyli, C1.12-alkynyyli, aryyli, (C^m-alkyleeni)aryyli, (C^o-alkenyyli) aryyli tai (Ca.io-alkynyyli) aryyli, jolloin mainittu aryyli on fenyyli, naftyyli, tienyyli, bentsotienyyli, pyridyyli, kinolyyli, pyratsinolyyli, pyrimidyyli, imidatsolyyli, furanyyli, 30 bentsofuranyyli, bentsotiatsolyyli, isotiatsolyyli, bent-sisotiatsolyyli, tiatsolyyli, isoksatsolyyli, bentsisok-satsolyyli, bentsimidatsolyyli, triatsolyyli, pyratsolyy-li, pyrrolyyli, indolyyli, atsaindolyyli, oksatsolyyli, bentsoksatsolyyli, syklopropyylimetyyli, l-bentsyyli-5-35 piperidyylimetyyli, tiatsolidinyyli, pyrrolidinyyli tai 55 105920 tetrahydropyranyyli, jolloin R2 voi olla substituoitu riippumattomasti 1-3 kloorilla, fluorilla tai (C^,,) -alkyylil-lä tai yhdellä substituentilia ryhmästä hydroksi, bromi, jodi, C3_6-alkoksi, trifluorimetyyli, ja N02; tai ' 5 A on 4 - 8-jäseninen rengas, joka valinnaisesti voi sisältää yksi tai kaksi kaksoisidosta tai yksi tai kaksi O-, S- tai N-Z-ryhmää, jolloin Z on vety, C^-alkyyli tai C^-alkanoyyli, jolloin A on kiinnittynyt pyratsolopy- ri-midiinirenkaaseen mainitun 4-8-jäsenisen renkaan N- tai (ΓΙΟ atomin välityksellä; R3 on vety, C^-alkyyli, fluori, kloori, bromi, jodi, S (C^-alkyyli) , SO (C^-alkyyli) tai S02 (C^-alkyyli) ; R4 on Ci.g-alkyyli, fluori, kloori, bromi, jodi tai Cx.g-alkoksi, jolloin mainitut C^g-alkyylit voivat olla sub-15 stituoituja 1-3 C^-tioalkyylillä, fluorilla, bromilla, kloorilla, jodilla, syaanilla tai nitrolla; sillä ehdolla, että R4 ei ole Ci-Cg-alkyyli silloin kun R3 on vety; Rs on fenyyli tai naftyyli, jotka ovat sub-stituoituja 2-3 fluorilla, kloorilla, C^-alkyylillä, 20 C^g-alkoksilla tai trifluorimetyylillä; ja Rn on vety, hydroksi, fluori, kloori, C00(C1.2-al-kyyli) , syaani tai CO (C1.2-alkyyli) ; tunnettu siitä, että (1) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 25 Cl jL n11

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että Rx on C^-alkyyli, (C2_4-alkyleeni) - Λ O (C1.4-alkyyli) tai C2.4-hydroksialkyyli.

3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on C^-alkyyli. - 25

4. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on (C^-alkyleeni) aryyli, joka mainittu aryyli on fenyyli, tienyyli, bentsofuranyy-li, furanyyli, bentsotienyyli, tiatsolyyli, pyridyyli tai bentsotiatsolyyli.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, .1 tunnettu siitä, että R2 on bentsyyli, fenyylietyy- « li, p-fluoribentsyyli, p-klooribentsyyli, p-nitrobentsyy-li, p-metyylibentsyyli, p-metoksibentsyyli, p-trifluori-metyylibentsyyli, p-(t-butyyli)bentsyyli, p-etyylibent- 35 syyli, (2-tienyyli)metyyli, (2-tienyyli)etyyli, (2-fura- 57 105920 nyyli)metyyli, 2-(4-klooritienyyli)metyyli, (2-bentsofu-ranyyli)metyyli, (2-bentsotienyyli)metyyli, (2-tiatsolyy-li)metyyli tai (2-bentsotiatsolyyli)metyyli.

5 Ci.j-alkyyli; tai (3) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 0 Λ I\\ / RiRgRu C C r {

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että R3 on vety, metyyli, etyyli, metoksi, fluori tai kloori.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on metyylitio, me-tyylisulfinyyli, metyylisulfonyyli, vety, metyyli, etyyli 10 tai n-propyyli.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R5 on fenyyli, joka on substituoitu kahdella tai kolmella substituentilla.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 15. e t t u siitä, että valmistetaan 3- { (4-metyylibents- yyli)- [3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyrat-solo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}propan-l-oli.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan dietyyli-[6-me- 20 tyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyrat- solo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini.

10 M \ i r5 15 jossa R4, Rs, R1; R2 ja Ru ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yhdisteen R9CONH2 kanssa, jossa R9 on C^-alkyyli, ja ammoniumkloridin kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on CR^Rn ja R3 on vety, Cj.5-alkyy-li tai hydroksi.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{butyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyrat- ; 25 solo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amino}etanoli.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan dibutyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyrat-solo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli}amiini.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan butyylietyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-py-ratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli] amiini.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan butyylietyyli- 58 105920 [6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-py-ratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan butyylisyklopro- 5 pyylimetyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli) -lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini.

16. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan di-l-propyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-py- 10 ratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli] amiini.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan diallyyli-[6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyrat-solo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini.

18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan butyylietyyli-[6 - kloori-3-metyylitio-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-py-ratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan butyylietyyli-[6-metoksi-3-metyylitio-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-py-ratsolo[3,4-d]pyrimidin-4-yyli]amiini.

20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan propyylietyyli- .. 25 [3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyrat- • · solo [3,4-d] pyrimidin-4-yyli] amiini.

21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(1-etyylipro-pyyli)-6-metyyli-3-metyylitio-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)- 30 lH-pyratsolo[3,4-d]pyrimidiini. 59 105920