PT644878E - Compostos 2,5-dio-2,5-di-hidro-1h-benzo¬b|azepina como antagonistas do receptor nmda - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO “COMPOSTOS 2,5-DIOXO-2,5-DI-HIDRO-lH-BENZO[b]AZEPINA COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NMDA” A presente invenção diz respeito a compostos benz[b]azepina úteis para o tratamento de doenças neurológicas que afectam de um modo geral os mamíferos, tais como os seres humanos. Mais especificamente, os compostos são úteis para o tratamento de apoplexias e/ou outras doenças neurodegenerativas, tais como hipoglicemia, paralisia cerebral, ataque isquémico cerebral transitório, asfixia perinatal, epilepsia, psicoses, coreia de Huntington, esclerose lateral amio-trófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, atrofia Olivo--pontocerebelar, neurodegeneração induzida por vírus, tais como a síndroma da imunodeficiência adquirida e a doença a ela associada, anoxia, tal como a resultante de afogamento, traumas cerebrais e da medula espinal, envenenamento por neurotoxinas exógenas e dores crónicas, e também são úteis para a prevenção de sintomas de privação de álcool e drogas e para a inibição da tolerância e da dependência de analgésicos opiáceos. Em particular, a invenção diz respeito a novos compostos benz[b]azepina úteis para reduzir a degeneração neurológica, tal como a que pode ser induzida por uma apoplexia e consequente debilitação funcional que dela pode advir. O tratamento efer.f.uado com um composto da invenção pode ser curativo ou terapêutico, isto é, pode ser realizado administrando um composto após um fenómeno isquémico para mitigar os seus efeitos. 0 tratamento também pode ser profiláctico ou prospectivo, efectuando-se a administração de um composto tendo em conta a probabilidade da ocorrência de um fenómeno isquémico, por exemplo, num paciente que demonstra uma predisposição para sofrer apoplexias.

Sabe-se que OS fenómenos isquémicos podem desencadear um aumento dramático das concentrações extracelulares dos aminoácidos excitatórios glutamato e aspartato, os quais podem, por sua vez, 1 provocar uma excitação neuronal prolongada levando a um influxo massivo de cálcio dos locais extracelulares para os locais intracelulares das células neurais cerebrais. Pode assim ser criado um excesso de cálcio o que origina uma cascata de fenómenos que resultam no catabolismo celular e eventualmente na morte celular. Admite-se que o complexo do recepLor N-metil-D-aspartato (NMDA) desempenha uma função significativa na cascata de fenómenos que provocam a necrose celular a seguir a uma isqnémia.

Os compostos proporcionados pela presente invenção podem ser úteis para diversas doenças neurodegenerativas devido ao facto de funcionarem como antagonistas dos aminoácidos excitatórios. Tais compostos podem desempenhar esta função indirectamente, através da modulação alostérica do local de ligação do glutamato e mais especificamente actuando como antagonistas do receptor da glicina insensível à estriquinina no complexo do receptor NMDA. Também o podem fazer de forma directa, ligando-se ao próprio local do glutamato no complexo do receptor nmda. 0 composto 3-amino-4-metil-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina encontra-se descrito na obra CJ. Org. Chem.’, 40, (1975), 3874-3877. A patente de Kokoku com o n° Sho. 49-28754, publicada a 29 de Julho de 1974, diz respeito a determinados compostos benz[b]azepina que suportam um grupo amino ou um grupo aminoalquilamino substituído com radicais dialquilo ou então um substituinte na posição 3, que recebe a designação de “grupo amino cíclico constituído por um anel pentagonal ou hexagonal”. Os compostos benz[b]azopina que suportam um grupo hidroxi ou alcoxi na posição 3 e que são insubstituídos na posição 4 são descritos no pedido de patente de invenção PCT publicado com o n° WO 92/11854; no documento UK 1 340 334; e nas obras ‘Can. J. Chem.’, 52 (4) , 610-615; ‘Mol. Pharmacol.”, 41 (6) , 1130--41; e ‘J. Het. Chem.’, 26, (1989), 793.

De acordo com a invenção, esta proporciona a utilização de um composto de uma das fórmulas I ou II para o tratamento de doenças neurológicas, a qual consiste em administrar a um mamífero que 2 necessite de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou de um composto de fórmula II (estas fórmulas são apresentadas, conjuntamente com outras fórmulas designadas por números romanos, nas páginas subsequentes aos exemplos), em que R1, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, perfluoroalquilo(Ci-C3), halo, nitro e ciano; R5 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo (Ci-Ce); R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (Ci-C6), alcenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7) --alquilo(Ci-C6) , arilo, aril-alquilo (Ci-C6) , heteroarilo, hetero-aril-alquilo (Ci-C6) e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH)nCH2OH e (CH2)mRc, em que m representa um número entre 0 e 5, n representa um número entre 1 e 5 e Rc é seleccionado entre hidroxi, alcoxi (Οχ-Οε), alcoxi (Ci—Ce) -carbonilo, carboxi e NR^®, em que Rd e Re são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo (C1-C4) ou então Rd e Ra, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico pentagonal, hexa-gonal ou heptagonal que contém facultativamente outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre; ou então R6 e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel hetero-ciclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo de azoto, podendo tal anel heterocíclico conter facultativamente um outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre, e podendo ainda o referido anel heterocíclico ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre alquilo(C1-C4), fenilo, fenil-alquilo(C1-C4), fenoxi e fenil--alcoxi (C1-C4); R8 é seleccionado entre hidrogénio, halo, alquilo (Ci-C6), que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amino, acilamino (Ci-Cs), carboxi e carboxamido, aril-alquilo (Ci-C6) e hetero-aril-alquilo (Ci-C6); e em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftilo; cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; e em que cada 3

radical arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 0 a 2 substi-tuintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Cj-Ce), alcenilo (C2-C6), fenilo, fenil-alquilo (Ci~ -C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4) e alcoxi- (Ci-C6) -carbonilo; ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; desde que nos compostos de fórmula II R8 não represente hidrogénio; e excluindo o composto de fórmula II, em que cada í^-R4 representa hidrogénio, R8 representa bromo e R5 representa hidrogénio, e O seu sal farmaceuticamente aceitável.

Sendo assim, a presente invenção também proporciona um composto de fórmula I ou de fórmula II (conforme definido antes), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização medicinal; e em particular proporciona a utilização de um composto de fórmula I ou de fórmula II (conforme definido antes) para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças neurológicas. A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas para o tratamento de doenças neurológicas, as quais incorporam um composto de fórmula I ou de fórmula II, conforme definido antes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Embora não se pretenda ficar limitado pela teoria, admite-se que os compostos da presente invenção podem ser activos como fármacos por si mesmos e/ou que podem ser convertidos no seu derivado de grupo 3-hidroxi in vivo, sendo o derivado de grupo 3-hidroxi activo per si, actuando deste modo como pró-fármacos.

Muitos dos compostos da presente invenção são novos e por tal motivo são considerados como uma outra variante da presente invenção. Assim, de acordo com a presente invenção, esta também proporciona um composto de fórmula I ou de fórmula II, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, perfluoroalquilo(C1-C3), halo, nitro e ciano; R5 é seleccionado entre hidrogénio e alquila(Ci-Ce) ; R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (Qr-Ce), alcenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7) ~ 4 -alquilo(Ci-C6), arilo, aril-alquilo (Ci-C6) , heteroarilo, hetero-aril-alquilo (Ci-C6) e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH)nCH2OH e (CH2)mRc, em que m representa um número entre 0 e 5, n representa um número entre 1 e 5 e Rc é seleccionado entre hidroxi, alcoxi (Ci-Ce), alcoxi (Ci-C6) -carbonilo, carboxi e NRdRe, em que Rd e Re são se-leccionadus independentemente entre hidrogénio e alquilo(C1-C4) OU então Rd e Re, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que contém facultativamente outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre; ou R6 e R', considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo dc azoto, podendo tal anel heterociclico conter facultativamente vim outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre, e podendo ainda o referido anel heterociclico ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre alquilo(Ci~C6) , fenilo, fenil-alquilo (C1-C4), fenoxi e fenil-alcoxi(Ci~C4); R8 é seleccionado entre hidrogénio, halo, alquilo(Ci-Ce), que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre grupos amino, acilamino (Ci~C6) , carboxi e carboxamido, aril-alquilo (Οχ-Οβ) e heteroaril-alquilo (Ci-C6) ; e em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftilo; cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; e em que cada radical arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo (Cj-Cs), alcoxi (Ci-C6), alcenilo (C2-Ce), fenilo, fenil-al quilo (Ca— -C4), fenoxi, fenil-alcoxi-(C1-C4) e alcoxi (Cx-C6) -carbonilo; desde que nos compostos de fórmula II R8 não represente hidrogénio; e excluindo o composto de fórmula II, em que cada R1-R4 representa hidrogénio, R8 representa bromo e R5 representa hidrogénio; 0 composto de fórmula I em que cada R8-R4 e R6-R7 representa hidrogénio e R8 representa hidrogénio ou metilo; os compostos de fórmula I em que cada R*-R4 e R8 representa hidrogénio e R6 e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel pentagonal ou hexagonal; os compostos de fórmula I em que cada RJ-R4 e R8 representa hidrogénio, R6 representa hidrogénio e R7 representa CH2Y em que Y representa (CH2)mR° e Rc representa NRdRe em que Rd e Re representam alquilo(Ci-C4); q os seus sais farmaceuficamente aceitáveis.

Na presente memória descritiva o termo “alquilo” designa os radicais tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada, mas faz-se observar que todas as referências a radicais individuais, tais como ‘"propilo”, abrangem apenas o radical de cadeia linear (“normal”), sendo os isómeros de cadeia ramificada, tal como “isopropilo”, indicados especificamente. 0 termo “halo”, tal como aqui utilizado genericamente, designa átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os especialistas na matéria compreenderão que muitos dos compostos aqui descritos podem existir e ser concebidos em diversas formas tautomérlcas, fazendu-se observar que todao as referências a qualquer estrutura particular incluem as suas diversas formas tautoméricas.

Como exemplos particulares de alquilo (Ci-C6) refere-se metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo e iso-hexilo.

Como significações particulares para R7-R4 enquanto perfluoro-alquilo(Ci~C3) refere-se, por exemplo, trifluorometilo, pentafluoro-etilo e heptafluoropropilo.

Como significações particulares para R7-R4 enquanto halo refere-se, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo.

Como exemplos particulares de um substituinte acilamino facultativo refere-se formilo, acetilo, propanoílo, isopropanoilo, buti-rilo, isobutirilo, pentanoílo e pivaloilo.

Como significações particulares para R8, R6 ou R7, enquanto arilalquilo, refere-se, por exemplo, benzilo, 1-feniletilo e 2--feniletilo.

Como significações particulares para R8, R6 ou R7, enquanto heteroarilalquilo, refere-se, por exemplo, piridilmetilo, pirimidinil-metilo e imidazolilmetilo. 6

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Como significações particulares para R6 e R7, enquanto alcenilo, refere-se, por exemplo, vinilo, alilo, but-2-enilo, but-3-enilo e 2-metil-2-propenilo.

Como significações particulares para Rs e R7, enquanto ciclo-alquilo, refere-se, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.

Como significações particulares para R6 e R7, enquanto ciclo-alquilalquilo, refere-se, por exemplo, ciclopropilmetilo, 2-(ciclo-propil)-etilo e ciclo-hexil-metilo.

Como significações particulares para Rc, enquanto alcoxi, refere-se, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi e terc-butoxi.

Como significações particulares para Rc, enquanto alcoxi-carbonilo, refere-se, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutil-carbonilo e terc-butoxicarbonilo.

Como significações particulares para Rd c R®, enquanto alquilo, refere-se, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo.

Como significações particulares para -NRdRe, quando Rd e Rd, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado pentagonal, hexagonal ou heptagonal, refere-se, por exemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4--morfolinilo, piperazinilo e peridroazepinilo.

Como exemplos particulares de anéis pentagonais a heptagonais, ligados através de azoto e que contêm facultativamenLe outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre, podendo Lais anéis ser formados pelos subotituintes R6 e R7 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, refere-se imidazolilo, pirrolidinilo, pirrolo, pirazolilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, piperazinilo, 1,4--tiazina-4-ilo, 1,4-oxazina-4-ilo e peridroazepinilo.

Como exemplos particulares de substituintes facultativos que podem estar presentes no anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal refere-se: 7

para alquilo: para fenilalquilo: para fenilalcoxi: metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo; benzilo, 1-feniletilo e 2-fenil-etilo; fenilmetoxi, 1-feniletoxi, 2-feniletoxi e 3-fenilpropoxi.

Como exemplos particulares de radicais heteroarilo pentagonais ou hexagonais, que possuem até 3 heteroátomoc ccleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, refere-se piridilo, pirrolo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, imi-dazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo e triazolilo.

Como exemplos particulares de um substituinte facultativo que podem estar presentes num radical arilo ou heteroarilo refere-se: para alquilo: metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo; para alcoxi: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi; para alcenilo: vinilo, alilo, but-2-enilo, but-3-enilo e 2-metil-2-propenilo; para fenilalquilo: benzilo, 1-feniletilo e 2-fenil-etilo; para fenilalcoxi: benziloxi, 1-feniletoxi e 2-feniletoxi; para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxi- carbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxi-carbonilo, isobutoxicarbonilo e terc--butoxi-carbonilo.

Como exemplos mais particulares de radicais arilo (para um radical arilo ou arilalquilo em R6, R7 ou R8) com 0 a 2 substituintes refere-se fenilo, 2-, 3- e 4-halofenilo, 2-, 3- e 4-hidroxifenilo, 2-, 3- e 4-cianofenilo, 2-, 3- e 4-nitrofenilo, 2-, 3- e 4-metilfenilo, 2-, 3- e 4-etilfenilo, 2-, 3- e 4-propilfenilo, 2-, 3-e 4-metoxifenilo, 2-, 3- e 4-etoxifenilo, 2-, 3- e 4-propoxifenilo, 2,4-di-halofenilo, 2,3-di-halo£enilo, 3,4-dibenziloxifenilo, 4--metoxicarbonilfenilo e naftilo.

Como exemplos mais particulares de alquilo (Ci-C6) refere-se metilo, etilo e propilo.

Como significações mais particulares para R^R4 enquanto per-fluoroalquilo(Ci-C3) refere-se trifluorometilo e pentafluoroetilo.

Como significações mais particulares para Ra-R4, enquanto halo, refere-se flúor, cloro e bromo. 8

De acordo com uma variante particular, R8 é seleccionado entre hidrogénio, alquilo(Ci-Ce), que podem suportar facultativamente um substituinte seleccionado entre amino, acilamino(Ci~Cs), carboxi e carboxamido, aril-alquilo (Ci~C6) e heteroaril-alquilo (Ci-Ce) .

Como exemplos particularmente interessantes de R6 e R7 refere--se hidrogénio, alqui 1 n (C.i-Ce) , cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-Ce) , arilo, aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (Ci-C6) e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH)nCH2OH e (CH2)mR°, em que m representa um número entre 0 e 5, n representa um número entre 1 e 5 e Rc é seleccionado entre hidroxi, alcoxi (Ci-Cg)-carbonilo e NR^R6, em que Rd e Re são seleccionados independentemente entre alquilo (C1-C4), ou então R6 e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo de azoto, podendo tal anel heterocíclico conter facultativamente um outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre, e podendo ainda o referido anel heterocíclico ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre alquilo(Ci~ -C6) , fenilo, fenil-alquilo (C1-C4) , fenoxi e fenil-alcoxi (C1-C4) ; e em que um radical arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, alqui lo (Ci-C6), alcoxi (Ci-Cfi) # alcenilo (C2-Ce), fenilo, fenil--alquilo (C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4) e alcoxi (Ci-C6)-carbonilo.

Como exemplos particularmente interessantes de R8 refere-se hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , halo e fenilalquil (Ci~C6), em especial hidrogénio, alquilo (Ci-C6) e iodo.

Como exemplos particularmente interessantes de R1, R2, R3 e R4 refere-se hidrogénio e halo (tal como cloro ou bromo).

Dc um modo geral é preferível, por exemplo, que o radical arilo seja um radical fenilo (facultativamente substituído tal como aqui descrito).

De um modo geral é preferível, por exemplo, no caso de -NRdRe representar um anel heterocíclico, que tal anel seja seleccionado entre morfolino, imidazolilo, pirrolidinilo, pirrolo, pirazolilo, piperidinilo [que pode suportar facultativamente um substituinte na 9

posição 4 seleccionado entre alquilo (Ci-C6), fenil-alquilo(Ci-Cê) , fenoxi e fenilo], 4-morfolinilo, piperazinilo [que pode suportar facultativamente um súbstituinte na posição 4 seleccionado entre alquilo (Ci-C6) / fenil-alquilo (C2—C6) e fenilo] e peridroazepinilo.

De um modo geral é preferível, por exemplo, no caso de R8 ser halo, que seja iodo.

De um modo geral é preferível, por exemplo, que R5 seja hidrogénio.

De um modo geral é preferível, por exemplo, que R8 seja hidrogénio, metilo ou iodo.

De um modo geral é preferível, por exemplo, que cada R1, R2 e R4 seja hidrogénio e que R3 seja halo (tal como cloro) .

De um modo geral é preferível, por exemplo, que R6 seja seleccionado entre hidrogénio, alquilo (Ci-Cê) , arilo, aril-alquilo (Ci-C6> e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH)nCH2OH e (CH2)mRc, em que m representa um número entre 0 e 5, n representa um número entre 1 e 5 e Rc representa alcoxi (Ci~C6) -carbonilo; e que R7 represente hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) ; ou então R6 e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo de azoto, podendo tal anel hctcrocíclico conter facultativamente um outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre, e podendo ainda o referido anel heterocíclico ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre alquilo (Ci-C6), fenilo, fenil-alquilo (Ci-C4), fenoxi e fenil-alcoxi (C1-C4); e em que o radical arilo é um radical fenilo e em que um radical arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C$) , alcenilo (C2-C6), fenilo, fenil-alquilo (Ca--C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4) e alcoxi (Ci-C6) -carbonilo.

Como exemplos específicos para R1, R2 e R4 refere-se hidrogénio; e para R3 refere-se hidrogénio e cloro.

Como exemplos específicos para R8 refere-se hidrogénio, benzilo, metilo, 4-metoxicarbonilbenzilo e iodo.

Como exemplos específicos para R5 refere-se hidrogénio e metilo. 10

Como exemplos específicos para -NRdRe refere-se amino, metil-amino, dimetilamino, dietilamino, fenetilamino, 4-morfolino, alilamino, α-metilbenzilamino, t-butoxicarbonilmetilamino, 1-peridroazepinilo, 1-pirrolidinilo, anilino, pirrolo, 4-fenilpiperazino-l-ilo, 4-benzil-piperazino-l-ilo, piperidino, 2-(Ν,Ν-dietilamino)-etilamino, glucamino, 4-fenoxipiperidino, benzilamino, ciclopropilmetilamino, 1,4-di-benziloxifenetilamino, 2-(4-imidazolil)-etilamino, N, N-bis(2-hidroxi-etil)-amino e N-(2-hidroxietil)-amino.

Conforme indicado antes, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula I e a compostos de fórmula II. Assim, um dos aspectos da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula I e deste modo proporciona um método para o tratamento de doenças neurológicas, o qual consisLe em administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I a um mamífero que necessite de tal tratamento, composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula I, novos compostos químicos de compostos de fórmula I e os processos para a sua preparação. Um outro dos seus aspectos diz respeito a compostos de fórmula II e deste modo proporciona um método para o tratamento de doenças neurológicas, o qual consiste em administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula II a um mamífero que necessite de tal tratamento, composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula II, novos compostos químicos de compostos de fórmula II e os processos para a sua preparação.

De acordo com uma sua variante particular, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de doenças neurológicas, o qual consiste em administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, em que R1, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio,· perfluoroalquilo (C1-C3) ; halo, nitro e ciano; R6 e R7 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio; CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH)nCH2OH e (ClfcímR0, em que m representa um número entre 0 e 5 e n representa um número entre 1 e 5; 11

arilo e aril-alquilo (Ci-Cs) , em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftilo, podendo cada um deles ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo (Ci-C6) , alcoxi(Ci-C6), vinilo e alilo; e heteroarilo e heteroaril-αΐquilo (C,-Ctí) , em que cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; ou R6 e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo de azoto, podendo tal anel heterocíclico conter facultativamente um outro hetero-átomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre; R8 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo(Ci—C6) que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amino, acilamino(Ci-C6), carboxi e carboxamido; e aril-alquilo (Ci-Ce) ; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

As significações particulares, especificas e preferíveis são as significações adequadas referidas antes. De acordo com outra das suas variantes, a invenção proporciona os correspondentes compostos de grupo 3-hidroxi dos compostos de fórmula I definidos no parágrafo anterior.

Um conjunto particularmente interessante de compostos é constituído pelos compostos de fórmula I em que R1, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio; perfluoroalquilo (Ca-C3); halo, nitro e ciano; R6 e R7 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio; 12

CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CH0H)nCH20H e (CtkJJl0, em que m representa um número entre 0 e 5 e n representa um número entre 1 e 5; arilo e aril-alquilo (Ci-C6) , em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftilo, podendo cada um deles ser substituído com Da ?. substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (C!-C6) , vinilo e alilo; e heteroarilo e heteroaril-alquilo(Ci-C6), em que cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; R8 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo (Ci-Cs) que podem suportar ainda vim súbstituinte seleccionado entre amino, acilamino(Ci-Cs), carboxi e carboxamido; e aril-alquilo (Cq-Ce) ; mas excluindo os compostos em que cada R1-R4 e R6-R7 representa hidrogénio e R8 representa hidrogénio ou metilo, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

As significações particulares, específicas e preferíveis são as significações adequadas referidas antes. De acordo com outra das suas variantes, a invenção proporciona o correspondente composto de grupo 3-hidroxi dos compostos de fórmula I definidos no parágrafo anterior.

Num conjunto particular de novos compostos de fórmula I, R1, R2, R3 c R4 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, perfluoroalquilo(Ci~C3), halo, nitro e ciano; R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3--C7)-alquilo (Ci-Cs), arilo, aril-alquilo (Ci-Cs), heteroarilo, heteroaril-alquilo (Ci-C6) e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH) nCH2OH e (CH2)mRc, em que m representa um número entre 0 e 5, n representa um número entre 1 e 5 e Rc é seleccionado entre hidroxi, alcoxi(Ci-C6), 13 alcoxi (Ci~C6) -carbonilo, carboxi e NRdRs, em que Rd e R* representam hidrogénio ou então Rd e Re, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que contém facultativamente outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre; ou R8 é seleccionado entre hidrogénio, halo, alquilo (Cj-Ce) , que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amino, acilamino (Ci-C6), carboxi e carboxamido, aril-alquilo (Ci-C6) e hetero-aril-alquilo (Ci-C6) ; e em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftilo; cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; e em que cada radical arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , fenilo, fenil--alquilo (Cí-Cí) , fenoxi, fenil-alcoxi(Cr-Cd e alcoxi (Ci-Cfi)-carbonilo; mas excluindo os compostos em que cada R1-R4 e R6-R7 representa hidrogénio e R8 representa hidrogénio ou metilo, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

As significações particulares, específicas e preferíveis são as significações adequadas referidas antes.

Constituem um outro conjunto de compostos interessantes os compostos de fórmula II em que R6 e R7 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio; perfluoroalquilo (Ci~C3); halo, nitro e ciano; R5 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C6) ; R8 é seleccionado entre: alquilo (0χ-06) que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amino, acilamino(Ci~C6), carboxi e carboxamido; e aril-alquilo (Ci-Ce) ; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 14

As significações particulares, específicas e preferíveis são as significações adequadas referidas antes.

Os compostos da invenção que possuem um interesse particular compreendem os compostos descritos nos exemplos adiante apresentados, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo por tal motivo considerados como maÍ3 uma das variantes da presente invenção. Em particular, a presente invenção proporciona um composto seleccionado entre os descritos nos exemplos 1, 2, 5, 19, 15, 34, 18, 20, 35 e 37 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos benz[b]azepina da presente invenção podem ser preparados por processos que compreendem os processos conhecidos na especialidade química para a produção de compostos estruturalmente análogos. Tais processos para a preparação de novos compostos benz[b]azepina, tal como definidos antes, constituem variantes da presente invenção e são ilustrados pelos procedimentos a seguir descritos, nos quais as significações atribuídas aos radicais genéricos são as indicadas supra, salvo quando especificado de outra forma. Assim, de acordo com a presente invenção, esta também proporciona um processo para a preparação de novos compostos benz[b]azepina de fórmulas I e II, o qual é seleccionado entre os diversos processos a seguir descritos. (a) Para compostos de fórmula I, fazer reagir um composto de fórmula II, em que R5 representa um grupo alquilo, com uma amina de fórmula R6R7NH.

Como exemplos adequados dos grupos alquilo refere-se alquilo(Ci--C6), tais como metilo ou etilo. De um modo geral, efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 150°C, podendo a reacção ser efectuada utilizando a amina líquida como reagente e solvente ou, se desejado, utilizando um solvente tal como um álcool de fórmula R5OH (v. g., metanol), ou um solvente tal como a dimetilformamida. Como um exemplo particular de condições adequadas de reacção refere-se a sequência que consiste em aquecer o composto de fórmula II com a amina de fórmula R6R7NH a 15

uma temperatura de cerca de 80°C, utilizando a amina de fórmula R®R7NH como solvente, ou então a uma temperatura de cerca de 80°C utilizando dimetilformamida como solvente ou então ao refluxo utilizando metanol como solvente. (b) Para compostos de fórmula I em que R8 representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula II, em que R* representa halo, com tuna amina de fórmula R6R7NH.

Como significações adequadas para R8 no composto de fórmula II, utilizado como material de partida, refere-se, por exemplo, iodo e bromo, sendo o iodo preferencial. De um modo geral, efectua-se a reacção em amina pura a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambi ente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção. Em determinadas circunstâncias, pode ser desejável efectuar a reacção num balão pressurizado e com aquecimento, por exemplo, à temperatura de 60°C.

Também é possível utilizar esta reacção para preparar compostos de fórmula I em que R8 representa halo, mas na maior parte dos casos o produto principal é o composto de fórmula I em que R8 representa hidrogénio, tal como indicado supra. (c) Para compostos de uma das fórmulas I ou II em que R8 representa halo, efectuar a hidrogenação de um composto de uma das fórmulas I ou II (conforme adequado) em que R8 representa hidrogénio.

As reacções adequadas compreendem, por exemplo, a utilização de átomos de halogénio, tais como bromo ou cloro, e de agentes de halogenação, tais como o monocloreto de iodo e o tetrafluoreto ou o hexafluoreto de xénon. De um modo geral, efectua-se a reacção num solvente adequado, tal como o ácido acético glacial, e a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo da mistura de reacção. (d) Para compostos de fórmula II em que R5 representa hidrogénio, efectuar o tratamento de um composto de fórmula II, em que Rb representa alquilo, com um tri-halogeneto de boro.

Como significações adequadas para R5 refere-se, por exemplo, alquilo (Ci-C6), tais como metilo ou etilo. Como exemplo de um tri- 16

-halogeneto de boro particularmente adequado refere-se o tribrometo de boro. De um modo geral, efectua-se a reacção num solvente inerte, tal como o diclorometano, à temperatura ambiente. (e) Para compostos de uma das fórmulas I ou II em que R8 não representa hidrogénio, fazer reagir um composto de uma das fórmulas I ou II (conforme adequada) , em que R8 representa halo, com um composto de fórmula R8SnL3, em que L representa um ligando adequado e R8’ pode possuir as significações aqui definidas para R8, com a excepção de hidrogénio ou halo, na presença de um catalisador adequado.

Como significações adequadas para L refere-se, por exemplo, alquilo(Ci-Ce) , sendo preferível o butilo. Como exemplos de catalisadores adequados refere-se os catalisadores de paládio (II), tais como os catalisadores de cloreto de dibenzil-paládio. Um catalisador particularmente adequado é a substância trans-benzil(cloro)bis(trifenil-fosfina)paládio (II) . De um modo geral, efectua-se a reacção num solvente hidrocarbonado inerte, tal como o tolueno, e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção e de preferência à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Este processo é geralmente preferível ao descrito na alínea (g) subsequente quando um ou vários R^R4 não for hidrogénio. (f) Para os compostos de fórmula I em que -NR6R7 representa um grupo pirrolo, fazer reagir um composto de fórmula I, em que R6 e R7 representam ambos hidrogénio, com 2, 5-dialcoxi-tetra-hidrofurano.

Como compostos dialcoxi-tetra-hidrofurano adequados refere-se os 2,5-dimetoxi-tetra-hidrofuranos. De um modo geral, efectua-se a reacção num solvente, tal como o ácido acético glacial, e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção e de preferência à temperatura de refluxo da mistura de reacção. (g) Para compostos de fórmula II em que R8 não representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula II, em que R8 representa hidrogénio, com um composto de fórmula R8Z, em que Z representa um grupo removível adequado, na presença de uma base. 17

Como significações adequadas para Z refere-se, por exemplo, halo, tais como bromo ou iodo, mesilo e tosilo. Como exemplos de bases adequadas refere-se os compostos de alquil-lítio, tais como o butil-litio. De um modo geral, a reacção irá ser efectuada na presença de dois equivalentes da base (ou numa quantidade ligeiramente superior aos dois equivalenLes) e 11a presença de uma amina, tal como a diisopropilamina. Também pode estar presente um sal de um metal alcalino, tal como o cloreto de Titio, e a reacção pode ser efectuada convenientemente a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e cerca de -20°C, formando-se deste modo um dianião, e seguindo-se a reacção do dianião assim preparado com um correspondente composto de fórmula R8Z (v.g., R8I) a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de 25°C. É possível preparar um composto de fórmula II, em que R8 representa hidrogénio, fazendo reagir um correspondente éter alquil-enólico de fórmula III com azida de sódio em ácido trifluorometano-sulfónico ou ácido sulfúrico concentrado puro (reacção de Schmidt) a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e aproximadamente a temperatura ambiente. É preferível utilizar o ácido trifluorometano-sulfónico quando um ou vários R1-R4 forem halo. De preferência, R5 é metilo ou etilo para facilitar a reacção de Schmidt. É possível preparar um éter metil-enólico de fórmula III fazendo reagir uma correspondente hidroxi-naftoquinona de fórmula IV com um álcool correspondente que satisfaça à fórmula R5OH, tal como o metanol ou o etanol, na presença de um ácido adequado, tal como o ácido clorídrico anidro. As hidroxi-naftoquinonas de fórmula IV podem ser preparadas por oxidação de uma correspondente tetralona de fórmula V ou de fórmula Va. É possível efectuar a oxidação convenientemente enquanto processo em balão único, num solvente adequado, tal como o terc-butanol, e na presença de uma base adequada, tal como o terc-butóxido de potássio, fazendo borbulhar oxigénio através da mistura de reacção. De acordo com um processo preferido, é possível oxidar a hidroxi-naftoquinona de fórmula IV para se obter a correspondente tetralona de fórmula V fazendo 18 me? borbulhar oxigénio através de uma solução de bis(trimetil-silil)--amida de potássio em dimetilformamida, adicionando a hidroxi--naftoquinona e continuando a fazer borbulhar oxigénio através da mistura de reacção até a oxidação ficar completa. Este processo está descrito no procedimento alternativo descrito na segunda parte do exemplo 1(c). Faz-se observar também aos especialistas na matéria que podem ser implementadas variações adequadas do processo em balão único, realizando-se processos passo a passo ou em múltiplos balões.

Muitas das tetralonas de fórmulas V e/ou Va, adequadas para utilização na presente invenção, encontram-se comercialmente disponíveis ou então podem ser preparadas por procedimentos já conhecidos na especialidade. Por exemplo, é possível preparar uma 1-tetralona de fórmula V efectuando a ciclização de um correspondente ácido de fórmula VI sob condições acidicas, por exemplo, utilizando ácido polifosfórico e por aplicação de calor. É possível preparar uma 2-tetralona de fórmula Va por inserção de etileno no correspondente cloreto de ácido fenilacético de fórmula Via, seguíndo-se uma ciclização e depois o método geral de Rosowsky et al., J. Org. Chem., 33, 4288 (1968).

Os compostos de fórmula VI podem ser preparados por redução de lama cetona correspondente, por exemplo, reduzindo um composto de fórmula VII por métodos conhecidos na especialidade, v. g., por meio de uma reacção de Wolff-Kishner para a redução de grupos carbonilo utilizando hidrazina e uma base. É possível preparar os compostos de fórmula Via convertendo um álcool benzílico de fórmula VIII (X=OH) num correspondente cloreto benzílico (X=C1) (v.g., por reacção com um reagente adequado, tal como o cloreto de tionilo), seguindo-se α reacção do cloreto de benzilo assim obtido com um cianeto adequado de um metal alcalino (v.g., cianeto de sódio) para realizar o deslocamento do cloreto através do cianeto e assim se formar um correspondente cianeto benzílico (X=CN) . É possível preparar um ácido de fórmula Via, conforme é conhecido na especialidade, efectuando a hidrólise do cianeto benzílico sob condições acidicas. 19

Em alternativa, os ácidos de fórmula Via podem ser formados por bromação de um tolueno correspondente à fórmula VIIII, em que X=H, para se obter o correspondente brometo benzílico (X=Br), seguindo-se o deslocamento com cianeto, conforme descrito antes, para se obter o ácido de fórmula Via.

Faz-se observar que muitos dos éteres enólicos de fórmula III também podem ser preparados em conformidade com a matéria genericamente descrita por S. T. Perri et al. em ‘Orq. Syn.’, 69, 220, e por J. M. Heerding e H. W. Moore em ‘J. Org. Chem.’, .56, 4048-4050, (1991). A síntese está genericamente ilustrada no esquema I (apresentado nas páginas subsequentes aos exemplos) e decorre conforme a seguir se descreve. É possível fazer reagir o composto organolítio 10 com o composto semisquarato ou ácido semisquárico 12 para assim se produzir a 4-(aril dissubstituído)-3-alcoxi-4-hidroxi--2-ciclobutenona 14. Faz-se observar que o composto semisquarato 12 pode ser obtido facilmente, conforme descrito por Heerding e Moore, supra, efectuando o tratamento de um esquarato de dialquilo (tal como esquarato de dietilo, diisopropilo ou dibutilo, encontrando-se todos eles comercialmente disponíveis pela empresa Aldrich) com um agente redutor adequado, tal como o tri-terc-butoxi-alumino-hidreto de lítio, seguindo-se a hidrólise do intermediário 13 assim obtido em ácido clorídrico aquoso. Por sua vez, o composto 14 pode ser convertido na hidroquinona 16 por aquecimento num solvente adequado, tal como o xileno. Depois é possível efectuar a oxidação da hidroquinona 16 (v.g., com cloreto férrico) para se obter a correspondente naftoquinona JL8. Se for necessário um tratamento preparatório para efectuar a reacção de Schmidt da naftoquinona, então a naftoquinona 18 pode ser transesterificada, por exemplo, com ácido clorídrico metanolico, obtendo-se deste modo a metoxi-naftoquinona 20 que satisfaz à fórmula III.

Se não se encontrarem disponíveis comercialmente, os materiais de partida necessários para a execução dos processos descritos antes podem ser preparados através de procedimentos seleccionados entre as técnicas convencionais da química orgânica, técnicas estas que são idênticas às utilizadas para a síntese de compostos conhe- 20

eidos estruturalmente afins ou então são idênticas às dos procedimentos descritos antes ou às dos procedimentos descritos nos exemplos.

Faz-se observar também que alguns dos diversos substituintes facultativos nos compostos da invenção podem ser introduzidos por meio de reacções convencionais de substituição aromática ou então podem ser gerados através de modificações convencionais dos grupos funcionais, quer antes quer imediatamente a seguir aos processos descritos supra, estando por tal motivo incluídos na variante de processo da presente invenção. Tais reacções e modificações compreendem, por exemplo, a introdução de grupos nitro ou átomos de halogénio. Os reagentes e as condições de reacção para tais procedimentos são bem conhecidos na especialidade química.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser formados com alguns compostos da presente invenção, utilizando para tal procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade, por exemplo, fazendo reagir um composto suficientemente básico de uma das fórmulas I ou II com um ácido adequado para se obter um anião fisiologicamente aceitável ou então fazendo reagir um composto suficientemente acídico de uma das fórmulas I ou II com uma base adequada para se obter um catião fisiologicamente aceitável.

Quando é utilizado para intervir terapeuticamente a seguir à ocorrência de uma apoplexia, administra-se geralmente um composto benz[b]azepina da presente invenção sob a forma de uma composição farmacêutica adequada que compreenda uma benz[b]azepina da presente invenção (conforme anteriormente descrita) conjuntamente com um diluente ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo a composição adaptada à via particular de administração escolhida. Tais composições constituem uma outra variante da invenção. É possível obtê-las utilizando procedimentos, excipientes e aglutinantes convencionais, podendo assumir diversas formas de dosagem. Por exemplo, podem assumir a forma de comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; podem assumir a forma de 21

supositórios para administração rectal; e podem assumir a forma de soluções ou suspensões estéreis para administração por injecção ou infusão intravenosa ou intramuscular. A dose administrável do composto da presente invenção irá variar necessariamente em conformidade com princípios bem conhecidos na especialidade, os quais tomam em consideração a via do administração, a gravidade da perturbação isquémica e o tamanho e a idade do paciente. De um modo geral, administra-se um composto de fórmula I ou de fórmula II a um animal de sangue quente (tal como um ser humano) por forma a que este receba uma dose eficaz, por exemplo, uma dose intravenosa compreendida no intervalo entre cerca de 0,1 mg/kg de massa corporal e cerca de 10 mg/kg de massa corporal. É evidente para um especialista na matéria que é possível co--administrar um composto da presente invenção com outros agentes terapêuticos ou profilácticos e/ou medicamentos que com ele não sejam incompatíveis sob o ponto de vista clínico.

Conforme mencionado antes, os compostos da presente invenção (e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis) são úteis para o tratamento de doenças neurológicas em mamíferos, tais como os seres humanos.

As acções dos compostos de fórmula estrutural I como antagonistas no receptor glicina do complexo de receptor NMDA podem ser demonstradas por meio de testes convencionais, tais como o ensaio de ligação de [3H]-glicina, por meio de ensaios funcionais in vitro, tais como os testes para a medição das contracções do íleo de cobaias provocadas pelo glutamato, e por testes in vivo, tais como a isquémia induzida por oclusão da carótida num modelo com gerbilos. As propriedades farmacológicas benéficas dos compostos da presente invenção podem ser demonstradas recorrendo a uma ou várias destas técnicas.

No ensaio de ligação de pHj-glicina prepara-se membranas sinápticas neuronais retiradas de ratos (machos) adultos (cerca de 250 g) da estirpe Sprague-Dawley. Efectua-se a homogeneização de córtices e de hipocampos recentemente dissecados em sacarose 0,32 M (na con- 22 centração de 110 mg/mL). Isola-se os sinaptossomas por centrifugação (1000 x g), procede-se à agregação do sobrenadante (20000 x g) e prepara-se nova suspensão em água destilada duas vezes. Centrifuga-se a suspensão durante 20 minutos a 8000 x g. Lava-se duas vezes o sobrenadante resultante e a fracção centrifugada (48000 x g, 10 minutos, nova suspensão em água duplamente desionizada). Congela-se rapidamente o agregado final (banho de neve carbónica/etanol) sob água duplamente desionizada e guarda-cc a -70°C.

No dia da experiência, homogeneíza-se as membranas sinápticas congeladas, utilizando para tal um homogeneizador de tecidos ‘Brinkmann Polytron’ (™, Brinkmann Instruments, Westbury, N.I.) em citrato de tris(hidroximeti 1 )-aminometano 50 mM a pH 7,1. Efectua-se a incubação das membranas com ‘Sufact-AMPS X100’ a 0,04% (™, Pierce, Rockford, IL) em tampão, durante 20 minutos à temperatura de 37°C, lava-se seis vezes por centrifugação (48000 x g, 10 minutos) e prepara-se nova suspensão em tampão. Efectua-se a homogeneização ao agregado final, para uma concentração de 200 mg peso húmido/mL do tampão, para o ensaio de ligação.

Para a ligação de [3H]-glicina ao receptor N-metil-D-aspartato efectua-se a incubação de [3H]-glicina 20 nM (40-60 Ci/mmol) , New England Nuclear, Boston, MA) com as membranas em suspensão em citrato de tris(hidroximetil)-aminometano 50 mM a pH 7,1 durante 30 minutos a 4°C. Utiliza-se glicina 1 mM para definir a ligação não específica. Isola-se o produto [3H]-glicina ligado a partir do que se encontra no estado livre, utilizando um dispositivo de colheita de células ‘Brandel’ (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD), para filtração em vácuo através de filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B da Brandel, Gaithersburg, MD) previamente embebido em 0,025% de polietilenimina. As amostras retidas nos filtros de fibra de vidro são enxaguadas 3 vezes com um total de 2,5 mL de tampão arrefecido com gelo. Calcula-se a radioactividade por contagem da cintilação em líquido. Os valores CI50 são obtidos recorrendo a uma regressão dos mínimos quadráticos de uma transformação logit-log dos dados. 23

Para fins ilustrativos, o composto de fórmula I descrito no exemplo 12 revelou um valor CI50 de cerca de 4,7 x IO-5 M; e o composto de fórmula I descrito no exemplo 19 revelou um valor CI5o de cerca de 4,3 x IO’5 M.

Para a medição das contracções do íleo de cobaias provocadas pelo glutamato utiliza-se uma metodologia já previamcnte descrita (Luzzi et al., Br. J. Pharmacol., 95, 1271-1277 (1989)). Remove-se o músculo longitudinal e o plexo mientérico associado e coloca-se numa solução oxigenada de Henseleit modificada por Krebs (NaCl 118 nM, KC1 4,7 mM, CaCl2 2,5 mM, KH2P04 1,2 niM, NaHC03 2 5 mM e glicose 11 mM) . Suspende-se os tecidos em varetas de vidro em banhos de órgãos, sob uma tensão em repouso de 0,5 g. Após uma despolarização inicial com potássio 80 mM para remover um possível bloqueio com magnésio do complexo do canal do receptor NMDA, provoca-se as respostas de contracção espasmódica muscular com glutamato 100 μΜ. Regista-se as respostas mecânicas isométricas. Os tecidos são equilibrados pelo menos durante 2 horas antes da adição dos compostos.

Gera-se uma curva de resposta à dose para o efeito da substância desconhecida sobre a magnitude das contracções provocadas pelo glutamato. As contracções provocadas pelo glutamato são geradas a intervalos de 20 minutos, sendo o composto de ensaio acrescentado 5 minutos antes do glutamato. A magnitude da contracção com cada dose da substância desconhecida é expressa relativamente à contraprova, a terceira contracção provocada pelo glutamato 100 μΜ por si só no mesmo banho de tecidos. Os valores CI50 são obtidos recorrendo a uma regressão dos mínimos quadráticos de uma transformação logit--log dos dados.

Após a última contracção para a curva de resposta à dose, adiciona-se glicina 100 μΜ ao banho 10 minutos após a adição precedente do glutamato. Decorridos 10 minutos junta-se a dose calculada para os valores entre CI5o e CI7o do composto de ensaio e ao fim de mais 10 minutos utiliza-se o glutamato para provocar a contracção. A “inversão da glicina” é a capacidade da glicina para competir com a substância desconhecida e para evitar a inibição que teve lugar previamente com a dose da substância desconhecida. 24

No caso de se efectuar um teste in vivo utilizando o modelo de isquémia em gerbilos, anestesia-se gerbilos (fêmeas) da Mongólia adultos (50-70 g) com haloetano entre 2 % a 3%. Efectua-se a exposição das artérias carótidas comuns do pescoço e depois realiza-se a sua oclusão com grampos de microaneurisma. Ao fim de 10 minutos (salvo quando especificado de outro modo) remove-se os grampos, restabelece-se a corrente sanguínea através das artérias carótidas e sutura-se a pele. Administra-se os compostos de ensaio por via intraperitoneal quer antes quer após a oclusão, por exemplo, 45 minutos antes da oclusão e 5 minutos após a oclusão das artérias carótidas. Trata-se animais submetidos a uma simulação operatória de um modo idêntico, com a excepção de não se aplicarem grampos às artérias. Regista-se grosso modo as observações compor-tamentais e também a actividade motora durante 2 horas no primeiro dia (24 horas) a seguir à oclusão. Decorridos 4 dias, sacrifica-se os gerbilos (por decapitação), remove-se-lhes os cérebros, fixam-se, seccionam-se e efectua-se a sua contrastação com hematoxilina/ /eosina e violeta-de-cresilo.

Efectua-se a avaliação das secções do cérebro quanto a lesões cerebrais no hipocampo, utilizando a escala de classificação seguinte: 0 = não danificado, normal 1 = lesões ligeiras (até 75%) - restringidas à fronteira CAl/subículo 2 = lesões moderadas (até 50%) - lesões evidentes,

restringidas a menos de metade do campo CAI 3 = lesões marcadas (até 75%) - envolvendo mais de metade

do campo CAI

4 = lesões prolongando-se para além do campo CAI

Os resultados podem ser apresentados sob a forma de percentagem de neuroprotecção proporcionada por uma dose e um regime de dosagem particulares.

As secções (7 μπι) são avaliadas para cada cérebro. Ocasionalmente, é possível verificar a existência de lesões assimétricas e a avaliação atribuída é a classificação média dos dois lados. Regista--se a classificação das lesões cerebrais médias para cada grupo e 25

compara-se as classificações das lesões do grupo tratado com fármaco com o grupo tratado com veiculo, recorrendo para tal ao teste de Wilcoxcon-Rank Sum.

Para fins ilustrativos, o composto de fórmula I descrito no exemplo 12 proporcionou cerca de 62% de neuroprotecção (relativamente à contraprova submetida a uma simulação operatória) quando administrado em duas doses de 20 mg/kg de massa corporal por via intraperitoneal (ip) , em conformidade com o regime descrito antes; o composto de fórmula I descrito no exemplo 19 proporcionou cerca de 80% de neuroprotecção quando administrado em duas doses de 20 mg/kg de massa corporal (ip); e o composto de fórmula I descrito no exemplo 6 proporcionou cerca de 43% de neuroprotecção quando administrado em duas doses de 20 mg/kg de massa corporal (ip).

Seguidamente ilustrar-se-á a invenção através dos exemplos não limitativos apresentados, nos quais, salvo quando indicado de outro modo: (i) as temperaturas estão expressas em graus Cclsius (°C); as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 18°C e 25°C; (ii) efectuou-se a secagem das soluções orgânicas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 pascal; 4,5--30 mmHg), em banho à temperatura máxima de 60°C; (iii) o termo “cromatografia” designa a cromatografia intermitente através de gel de sílica; a cromatografia de camada fina (CCF) foi realizada sobre placas de gel de sílica; (iv) de um modo geral, verificou-se o decorrer das reacções por CCF, sendo os períodos de reacção apresentados a título meramente ilustrativo; (v) os pontos de fusão são valores não corrigidos e (dec) indica decomposição; os pontos de fusão apresentados são os que foram obtidos para os materiais preparados tal qual descrito; o polimorfismo pode dar origem ao isolamento de materiais com pontos de fusão diferentes em algumas preparações; 26

(vi) os produtos finais possuíam espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) do protão satisfatórios; (vii) os rendimentos são apresentados apenas a título ilustrativo e não são necessariamente os que podem ser obtidos caso haja um desenvolvimento diligente do processo; as preparações são repetidas caso seja necessário mais material; (viii) quando apresentados os dados de RMN estão sob a forma de valores δ para os protões de diagnóstico principal, expressos em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (IMS) enquanto padrão de referência, determinados a 300 MHz utilizando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMS0-d6) como solvente; são utilizadas as abreviaturas convencionais para a forma dos sinais; as constantes de acoplamento (J) são expressas em Hz; (ix) os símbolos químicos possuem os seus significados habituais; são utilizadas as unidades e os símbolos do SI; (x) as pressões reduzidas são expressas como pressões absolutas em pascal (Pa); as pressões elevadas são expressas como pressões relativas em bar; (xi) as proporções de solventes são apresentadas em termos de volume:volume (v/v); e (xii) os espectros de massa foram realizados com uma energia electrónica de 70 electrões volt no modo de ionização química (IQ), utilizando uma sonda de exposição directa; quando indicado, a ionização foi efectuada por impacto electrónico (IE) ou por bombardeamento atómico rápido (BAR); são indicados os valores para m/z; de um modo geral, apenas são descritos os iões que indicam a massa inicial.

Exemplo 1: 3-amino-8-cloro-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina

Efectuou-se o tratamento de 0,4 g de 8-cloro-3-metoxi-2,5--dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina com 80 mL de amónia anidra no estado líquido e arrefecida para -78°C. Fechou-se a mistura num balão pressurizado e aqueceu-se a 26°C durante 22,5 horas. Evaporou-se a amónia em excesso para se obter um sólido. Deixou-se o sólido 27 recristalizar a partir de 5 mL de dimetilformamida quente e água; a cristalização teve inicio arrefecendo a solução em banho de gelo. Filtrou-se o sólido, lavou-se (água) e secou-se sob vácuo (100°C, 15 Pa) para se obter 0,274 g do composto em epígrafe; p.f.: 344,5°C-346,4°C (dec.); RMN: 11,47 (s, 1), 8,10 (d, 1, J = 8,7), 7,53 (d, 1, J = 2,0), 7,27 (dd, 1, J = 8,7, 2,0), 7,1 (s largo, 2, NH2) , 6,23 (s, 1).

Análise para CjoíbCl^C^: calculado: C, 53,95; H, 3,17; N, 12,58. encontrado: C, 53,80; H, 3,34; N, 12,89. O intermediário 8-cloro-3-metoxi-2, 5-dioxo-2,5-di-hÍdro-lH-benz-[bjazepina foi preparado conforme a seguir se descreve. a. Ácido 4-(4-clorofenil)-butírico. Dissolveu-se 49,94 g de ácido 3-(4-clorobenzoíl)-propiónico em 320 mL de trietileno-glicol. À solução agitada adicionou-se 44,5 g de hidróxido de potássio e a seguir juntou-se 29,0 g de hidrato de hidrazina a 98%. Aqueceu-se a mistura ao refluxo (142°C) durante 2 horas. Destilou-se a água e o hidrato de hidrazina à pressão atmosférica; a temperatura do balão aumentou para 195°C-200°C. Decorridas 0,5 horas a 195°C-200°C, deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e diluiu--se com 320 mL de água. Verteu-se a solução aquosa sobre 200 mL de ácido clorídrico 6 N e diluiu-se novamente com 200 mL de gelo fundente. Manteve-se em repouso e assim se formou um sólido que foi depois submetido a filtração, lavagem (água) e secagem sob vácuo (25°C, 15 Pa) para proporcionar 43,61 g do ácido com o aspecto de um sólido branco. b. 7-Cloro-l-tetralona. Adicionou-se 26,62 g de ácido 4-(4-clorofenil) -butírico a 150 g de ácido polifosfórico quente (90°C); manteve-se a mistura à temperatura de 90°C-95°C durante 0,33 hora3. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, juntou-se a mistura de reacção a 400 mL de água agitada e arrefecida com gelo. 28

Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente, filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se (água) e secou-se ao ar para se obter 22,3 g de um sólido amarelo claro. Deixou-se o sólido re-cristalizar a partir de 50 mL de tolueno à temperatura de -10°C. Recolheu-se os cristais e lavou-se com tolueno frio e depois com hexano para se obter 18,18 g da tetralona com o aspecto de cristais amarelos claros; p.f.: 100,3°C-101,1°C. c. 7-Cloro-2-hidroxi-l,4-naftoquinona. Dissolveu-se 27,56 g de 7-cloro-l-tetralona em 445 mL de terc-butanol anidro e adicionou--se, ao longo de um período de 1 hora, a uma solução constituída por 102,7 g de terc-butóxido de potássio recém-sublimado em 1,15 L de terc-butanol saturado com oxigénio. Fez-se borbulhar oxigénio através da solução durante 2 horas depois de se ter completado a adição. Verteu-se a mistura sobre 1,9 L de ácido clorídrico 2 N, arrefecido e agitado, e extraiu-se com éter dietílico. Evaporou-se os extractos etéreos para se obter um sólido amarelo que foi triturado com acetato de etilo. Filtrou-se o sólido, lavou-se (água) e secou-se sob vácuo (25°C, 15 Pa). Depois retomou-se uma porção (10,5 g) do sólido amarelo em 0,5 L de acetato de etilo quente e concentrou-se a solução para 50 mL. A cristalização teve início por arrefecimento da solução em banho de gelo. Filtrou-se o sólido, lavou-se (acetato de etilo frio e hexano) e secou-se sob vácuo (25°C, 15 Pa) para se obter 7,10 g de placas amarelas; p.f.: 125°C--216, 5°C.

Em alternativa, o intermediário 7-cloro-2-hidroxi-l,4-naftoquinona pode ser preparado a partir de 7-cloro-l-tetralona recorrendo ao procedimento a seguir descrito.

Carregou-se um balão de 4 entradas com a capacidade de 1 L, equipado com um termómetro, um tubo médio de admissão para difusão do gás, feito de frita de vidro, com um sifão alinhado para evitar que o material volte a ser aspirado, um funil de adição de 250 mL e um dispositivo de agitação magnética, com 75 mL de dimetilformamida 29 anidra e bis(trimetilsilil)-amida de potássio 0,5 M (KHMDS) em tolueno (222 mL, 110 mmol) . Arrefeceu-se para 5°C a solução amarela clara agitada, deu-se inicio à introdução de oxigénio gasoso com um caudal entre 70 e 100 mL/minuto e adicionou-se, gota a gota, 10 g de 7-cloro-l-tetralona dissolvida em 125 mL de dimetilformamida anidra, a uma velocidade tal que a temperatura de reacção se manteve abaixo de 15°C com o auxilio do arrefecimento externo com banho de gelo. A adiçao prolongou-se durante 30 minutos. A adição de oxigénio prosseguiu até o material de partida ter sido consumido (cerca de 1,5 horas), conforme determinado por CCF (eluente: mistura de clorofórmio/metanol a 3:1); as amostras para a análise por CCF foram preparadas acidificando com ácido clorídrico diversas gotas da mistura de reacção para um valor de pH de cerca de 1 e extraindo depois com acetato de etilo. Durante o período de reacção a mistura começou gradualmente a tomar uma coloração vermelho brilhante e teve início a separação de um sólido vermelho. No final do período de reacção analisou-se a reacção quanto à presença de peróxidos, utilizando para tal papel de teste indicador de redox catalisado por enzima (peroxidase). Extinguiu-se a reacção com 250 mL de ácido clorídrico 4N arrefecido com gelo e agitou-se a mistura amarela resultante durante 30 minutos. Filtrou-se o produto amarelo brilhante, lavou-se com éter a massa filtrada e secou-se para se obter 5,47 g da naftoquinona. Colocou-se o filtrado num funil de separação; separou-se, secou-se e evaporou-se a camada orgânica. Triturou-se o resíduo com éter. Houve mais produto que se separou e foi filtrado e seco (1,14 g) . d. 7-Cloro-2-metoxi-l,4-naftoquinona. Adicionou-se 0,73 g de 7--cloro-2-hidroxi-l,4-naftoquinona a 14 mL de ácido clorídrico a 4% (p/p)em metanol. Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 0,5 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, formou-se um precipitado que foi submetido a filtração, lavagem (metanol) e secagem sob vácuo (25°C, 15 Pa) para se obter 0,72 g de um sólido cor-de--laranja; RMN 250 MHz: 8,10 (d, 1, J=2,2), 8,04 (d, 1, J=8,3), 7,71 (dd, 1, J=8,3, 2,2), 6,19 (s, 1), 3,92 (s, 3). 30

e. 8-Cloro-3-metoxi-2,5-dioxo-2, 5-di-hidro-lH-benz[b]azepina. Adicionou-se 0,71 g de 7-cloro-2-metoxi-l,4-naftoquinona a 4,1 mL de ácido sulfúrico concentrado arrefecido em banho de gelo. Agitou-se a solução vermelha arrefecida sob uma atmosfera de azoto e acrescentou-se 0,23 g de azida de sódio. Manteve-se a mistura de reacção em banho de gelo durante 0,33 horas c depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção em banho de gelo e iuntou-se mais 0,21 g de azida de sódio. Decorridas 0,33 horas, deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção em banho de gelo e acrescentou-se mais 0,21 g de azida de sódio; manteve-se a mistura em banho de gelo durante 0,33 horas e depois à temperatura ambiente durante G8 horas.

Depois verteu-se a mistura de reacção sobre 200 mL de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio arrefecida com gelo. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se (água) e secou-se sob vácuo (25°C, 15 Pa) para se obter um sólido escuro. Deixou-se o sólido recristalizar a partir de 3 mL de dimetilformamida e 1 mL de água para se obter 0,2 g de benz[b]azepina com o aspecto de um sólido branco; RMN 250 MHz: 11,39 (s, 1, NH), 7,93 (d, 1, J=8,8), 7,47 (d, 1, J=l,7), 7,28 (dd, 1, J=8,8, 1,7), 6,35 <s, 1), 3,80 (s, 3).

Em alternativa, o composto 8-cloro-3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di--hidro-lH-benz[b]azepina pode ser preparado a partir de 7-cloro-2--metoxi-1,4-naftoquinona, recorrendo ao procedimento a seguir descrito.

Adicionou-se 14,74 g de 7-cloro-2-metoxi-l,4-naftoquinona a 153 mL de ácido trifluorometano-sulfónico, arrefecido em banho de gelo, e acrescentou-se 4,74 g de azida de sódio. Manteve-se a mistura de reacção em banho de gelo durante 0,33 horas, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se assim durante 90 horas. Arrefeceu-se novamente a mistura de reacção em banho de gelo e acrescentou-se mais 2,15 g de azida de sódio. Decorridas 0,08 horas deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 19 horas. A seguir verteu-se a mistura de reacção sobre 31

2,3 L de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio arrefecida com gelo. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se (água) e secou- -se sob vácuo (25°C, 15 Pa) para se obter 13,83 g de um sólido cor de bronze. Deixou-se o sólido recristalizar a partir de 300 mL de dimetilformamida quente e secou-se sob vácuo (25°C, 15 Pa) para se obter 8,12 g da benz[b]azepina com o aspecto de um sólido cor de bronze claro; p.f.: 340°C-342oC (dec.).

Análise para ChH8C1N03: calculado: C, 55,60; H, 3,39; N, 5,89. encontrado: C, 55,35; H, 3,38; N, 6,07.

Exemplo 2: 3-amino-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina

Efectuou-se o tratamento de 0,4 g de 2,5-dioxo-2,5-di-hidro-3--metoxi-lH-benz[b]azepÍna com 80 mL de amónia anidra no estado líquido e arrefecida para -78°C. Fechou-se a mistura num balão pressurizado e aqueceu-se a 23°C durante 18 horas. Evaporou-se a amónia em excesso para se obter um sólido. Dissolveu-se o sólido em 120 mL de metanol quente; filtrou-se a solução e evaporou-se para se obter um volume de 60 mL; e a cristalização teve início por arrefecimento da solução em banho de gelo. Filtrou-se o sólido, lavou-se (metanol frio) e secou-se sob vácuo (100°C, 15 Pa) para se obter 0,28 g do composto em epígrafe; p.f.: 295,2,5°C-296,5°C (dec.); RMN: 11,38 (s, 1, NH), 8,09 (dd, 1, J = 8,2, 1,6), 7,54 (m, 1), 7,44 (dd, 1, J = 8,2, 1,6), 7,21 (m, 1), 6,23 (s, 1).

Análise para CioH8N202: calculado: C, 63,82; H, 4,28; N, 14,89. encontrado: C, 63,80; H, 4,41; N, 14,87. EXEMPLOS 3-5

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 1, foram preparados os compostos de fórmula estrutural I a seguir indicados, em que cada um dos símbolos R1, R2, R4 e R8 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 e a fórmula geral NR6R7 possuem 32

as significações definidas, a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural II, em que o símbolo R5 representa um grupo metilo, e a amina necessária, com as excepções anteriormente descritas.

Exemplo 3. R3=cioro, NReR7=metilamino: deixou-sc reagir durante 1 dia. Deixou-se recristalizar a partir de metanol para se obter o composto cm epígrafe; RMN: 5,74 (s, 1); EM: m/z = 237 (M+l) . Análise para C11H9CIN2O2: calculado: C, 55, 83; H, 3,83; N, 11,84; encontrado: C, 55,81; H, 3,85; N, 11,89.

Exemplo 4. R3=hidrogénio, NR6R7=metilamino: deixou-se reagir durante 12 horas. Deixou-se recristalizar a partir de metanol para se obter o composto em epígrafe; RMN: 5,75 (s, 1); EM: m/z = 203 (M+l). Análise para CuH10N2O2: calculado: C, 65,33; H, 4,98; N, 13,85; encontrado: C, 65,18; H, 4,87; N, 13,78.

Exemplo 5. R3=cloro, NReR7=dimetilamino: deixou-oc reagir durante 4 dias. Deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água para se obter o composto em epígrafe; RMN: 5,66 (s, 1); EM: m/z = 251 (M+l). Análise para C12HnClN202: calculado: C, 57,50; H, 4,42; N, 11,17; encontrado: C, 57,27; H, 4,46; N, 11,01.

Exemplo 6: 8-cloro-2,5-dioxo-3-fenetilamino-2,5-di-hidro-lH-benz[b]-azepina

Efectuou-se o tratamento de 0,5 g de 8-cloro-3-metoxi-2,5--dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina com 5 mL de fenetilamina c aqueceu-se a mistura à temperatura de 80°C durante 1 hora. Filtrou--se a mistura de reacção e deixou-se o sólido recristalizar a partir de 5 mL de dimetilformamida quente e de água. Filtrou-se o sólido, lavou-se (água) e secou-se sob vácuo (100°C, 15 Pa) para se obter 0,329 g de composto em epígrafe; p.f.: 284,4°C-286,9°C; RMN: 5,89 (s, 1); EM: m/z = 327 (M+l). Análise para C18Hi5C1N2O2*0, 2H2o: calculado: C, 65,44; H, 4,70; N, 8,48; encontrado: C, 65,42; H, 4,72; N, 8,62. 33 =7

EXEMPLOS 7-18

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 6, foram preparados os compostos de fórmula estrutural I a seguir indicados, em que cada um dos símbolos R1, R2, R4 e R8 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R3 representa um átomo de cloro e a fórmula gerai NReR.7 possui as siynificações definidas, a partir de 8-cloro-3-metoxi-2,5-dioxo-2, 5-di-hidro-lH-benz[b]azepina e da amina necessária, com as excepções anteriormente descritas.

Exemplo 7. NR^7=roorfolino: Deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água; RMN: 6,00 (s, 1); EM: m/z = 293 (M+l) .

Análise para ΟμΗι301Ν203·0, 2H20: calculado: C, 56,75; H, 4,56; N, 9,45; encontrado: C, 56,87; H, 4,40; N, 9,63.

Exemplo 8. NR6R7=alilamino: aqueceu-se a 80°C durante 2 horas e deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água; RMN: 5,79 (s, 1); EM: m/z = 263 (M+l). Análise para Ci3lIi4ClN2O2*0, 2H20: calculado: C, 58,63; H, 4,31; N, 10,52; encontrado: C, 58,68; H, 4,28; N, 10,53.

Exemplo 9. NR®R7=(S)-α-metilbenzilamino: aqueceu-se a 80°C durante 1 dia e deixou-se recristalizar a partir de acetato de etilo; RMN: 5,67 (s, 1); EM: m/z = 327 (M+l). Análise para Ci8Hi5ClN2O2*0, 4H20: calculado:C, 64,73; H, 4,75; N, 8,38; encontrado: C, 64,73; H, 4,63; N, 8,38.

Exemplo 10. NR6R7=terc-butoxicarbonilmetilamino: aqueceu-se a 80°C durante 11 horas e deixou-se recrisLalizar a partir de dimetilformamida; RMN: 5,73 (s, 1); EM: m/z = 337 (M+l). Análise para Ci6Hi7ClN204: calculado: C, 57,06; H, 5,09; N, 8,32; encontrado: C, 56,79; H, 5,07; N, 8,31.

Evomplo 11. NR®R7=1 -peridroazepinilo: aqueceu-se a 80°C durante 3 horas e deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água; 34

RMN: 5,67 (s, 1); EM: m/z = 305 (M+l) . Análise para C16Hi7C1N202: calculado: C, 63,05; H, 5,62; N, 9,19; encontrado: C, 62,98; H, 5,64; N, 9,13.

Exemplo 12. NR6R7=1 -pi rrol i di ni 1 o: aqueceu-se a 85°C durante 5 hora3 e dcixou-se recristalizar a partir de dimetilfontiamida e água; RMN: 5,60 (s, 1); EM: m/z = 277 (M+l). Análise para 0ι4Η1301Ν202 : calculado: C, 60,77; H, 4,73; N, 10,12; encontrado: C, 60,67; H, 4,80; N, 10,11.

Exemplo 13. NR®R7=anilino: aqueceu-se a 150°C durante 1 dia e deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água; RMN: G, 24 (3, 1); EM: m/z = 299 (M+l). Análise para CisHiiC1N202 : calculado: C, 64,33; H, 3,71; N, 9,38; encontrado: C, 61,89; H, 3,71; N, 9,01.

Exemplo 14. NR6R7=4-fenilpiperazina-l-ilo: aqueceu-se a 80°C durante 1 dia e deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água; RMN: 6, U4 (S, 1) ; EM: m/z = 368 (M+l). Análise para C2oHi8C1N302*0,2H20: calculado: C, 64,67; H, 4,99; N, 11,31; encontrado: C, 64,71; H, 5,00; N, 11,53.

Exemplo 15. NR^^-benzilpiperazina-l-ilo: aqueceu-se a 80°C durante 10,5 horas e deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água; RMN: 5,98 (s, 1); EM: m/z = 382 (M+l). Análise para 02ιΗ2ο01Ν302·0, 1H20: calculado: C, 65,71; H, 5,78; N, 10,95; encontrado: C, 65,40; H, 5,43; N, 10,85.

Exemplo 16. NR^^iperidino: aqueceu-se a 80°C durante 1,5 horas e deixou-se recristalizar a partir de etanol e água; RMN: 5,93 (s, 1) ; EM: m/z = 291 (M+l). Análise para Ci5Hi5ClN2O2*0,5H20: calculado: C, 60,10; H, 5,38; N, 9,34; encontrado: C, 60,08; H, 5,31; N, 9,28.

Exemplo 17. NR®R7=(R) -α-metilbenzilamino: aqueceu-se a 100°C durante 1 dia e deixou-se recristalizar a partir de etanol; RMN: 5,G7 (s, 1); EM: m/z = 327 (M+l). Análise para Ci8Hi5C1N202*0 , 2H20: calculado: C, 65,43; H, 4,70; N, 8,48; encontrado: C, 65,50; H, 4,50; N, 8,46. 35

Exemplo 18. NR®R7=2-(Ν,Ν-dimetilamino) -etilamino: aqueceu-se a 80°C durante 1 hora e deixou-se recristalizar a partir de etanol; RMN: 5,86 (s, 1); EM: m/z = 294 (M+l) . Análise para C14Hi6C1N302: calculado:C, 57,24; H, 5,49; N, 14,30; encontrado: C, 56,96; H, 5,49; N, 14,20.

Exemplo 19: 8-cloro-3-(D-glucamino)-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH--benz[bj-azepina A uma solução agitada de 0,5 g de 8-cloro-3-metoxi-2,5-dioxo--2,5-di-hidro-lH-benz[b]-azepina em 15 mL de dimetilformamida adicionou--se 1,9 g de D-glucamina. Aqueceu-se a mistura a 80°C durante 1 hora, arrefeceu-se para 24°C e filtrou-se. Deixou-se o sólido recristalizar a partir de 150 mL de etanol quente e de água, filtrou-se, lavou-se (água) e secou-se sob vácuo (100°C, 15 Pa) para se obter 0,254 g do composto em epígrafe; p.f.: 270°C-270,2°C; RMN: 5,90 (s, 1); EM: m/z = 387 (M+l). Análise para CisHi9C1N207: calculado: C, 49,69; H, 4,95; N, 7,24; encontrado: C, 49,30; H, 4,91; N, 7,17.

Exemplo 20: 8-cloro-2,5-dioxo-3- (4-fenoxipiperidino) -2,5-di-hidroxi--lH-benz[b]azepina

Utilizou-se um procedimenLu idêntico ao descrito no exemplo 19, com a excepção de se ter substituído a D-glucamina por 4--fenoxipiperidina e de o material impuro ter sido purificado por cromatografia, utilizando hexano:acetato de etilo (a 1:1) como eluente, para se obter o composto em epígrafe; RMN: 6,02 (s, 1); EM: m/z = 383 (M+l). Análise para C2iHi9ClN2O3*0,2H20: calculado: C, 65,27; H, 5,06; N, 7,25; encontrado: C, 65,12; H, 5,12; N, 7,15.

Exemplo 21: 3-benzilamino-8-cloro-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH- -benz [bjazepi na A uma solução agitada de 0,5 g de 8-cloro-3-metoxi-2,5-dioxo--2, 5-di-hidro III bens Ma zepina em 15 mL de metanol adicionou-se 0,3 mL de benzilamina. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Evaporou-se o solvente para se obter um sólido. Deixou-se 36

o sólido recristalizar a partir de 5 mL de dimetilformamida e de água, lavou-se (água) e secou-se sob vácuo (100°C, 15 Pa) para se obter 0,181 g do composto em epígrafe; p.f.: 309,1°C-313,9°C; RMN: 5,73 (s, 1); EM: m/z = 313 (M+l). Análise para C17H13CIN2O-7: calculado: C, 65,29; H, 4,19; N, 8,96; encontrado: C, 65,02; H, 3,96; N, 8,61. EXEMPLOS 22 - 24

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 12, foram preparados os compostos de fórmula estrutural I a seguir indicados, em que cada um dos símbolos R1, R2, R4 e R8 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R3 representa um átomo de cloro e a fórmula geral NR6R7 possui as significações definidas, a partir de 8-cloro-2,5-dioxo-3-metoxi-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina e da amina necessária, com as excepções anteriormente descritas.

Exemplo 22. NR^^ciclopropilme ti lamino: aqueceu-se à temperatura de 65°C durante 4,5 horas e deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água; RMN: 5,88 (s, 1); EM: m/z = 277 (M+l).

Análise para C14Hi3C1N202: calculado: C, 60,77; H, 4,73; N, 10,12; encontrado: C, 60,62; H, 4,89; N, 10,13.

Exemplo 23. NR®R7=3,4-dibenziloxifenetilamino: aqueceu-se à temperatura de 65°C na presença de 0,3 mL de trietilamina durante 1,5 dias e deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água; RMN: 5,89 (s, 1); EM: m/z = 539 (M+l). Análise para C32H21CIN2O4: calculado: C, 71,30; H, 5,05; N, 5,20; encontrado: C, 70,87; H, 5,13; N, 5,33.

Exerrplo 24. NR®R7=2- (4-imidazolil) -etilamino: aqueceu-se à temperatura de 65°C na presença de 7,6 mL de trietilamina durante 1,5 dias e deixou-se recristalizar a partir de dimetilformamida e água; RMN: 5,87 (s, 1); EM: m/z ^ 317 (M+l). Análise para C15H17CIN4O?: calculado: C, 56,70; H, 4,44; N, 17,63; encontrado: C, 56,72; H, 4,28; N, 17,49. 37

Exemplo 25: 3- (D-Glucamino) -2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 21, com a excepção de se ter substituído a benzilamina por D-glucamina e o composto 8-cloro-2,5-dioxo-3-metoxi-2, 5-di-hidro-lH-benz[b]azepina aí utilizado pelo composto 3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH--benz[b]azepina e de se efectuar a purificação por recristalização a partir de etanol e água, preparou-se o composto em epígrafe; RMN: 5, 9U (s, 1); EM: m/z = 353 (M+l) . Analise para C16H20N2O7: calculado: C, 54,54; H, 5,72; N, 7,95; encontrado; C, 54,51; H, 5,74; N, 7,89.

Exemplo 26; 3-anilino-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina

Aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas 1,0 g de 3-metoxi-2,5--dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina e 10 mL de anilina e depois diluiu-se com água. Adicionou-se ácido clorídrico (2N) e extraiu--se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos (ácido, salmoura), secou-se e evaporou-se para se obter um sólido que foi purificado por cromatografia, utilizando acetato de etilo:tolueno (a 1:4) como eluente. Por recristalização a partir de acetato de etilo obteve-se 0,405 g do composto em epígrafe; p. f. ; 227°C-228°C; RMN: 6,28 (s, 1); EM; m/z = 264 (M+l). Análise para Ci6Hi2N2O2*0, 1H20: calculado: C, 72,22; II, 4,62; N, 10,53; encontrado: C, 72,32; H, 4,68; N, 10,65.

Exemplo 27: 3-benzilamino-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 26, com a excepção de se ter substituído a anilina aí utilizada por benzilamina, preparou-se o composto em epígrafe; RMN: 5,73 (s, 1); EM: m/z = 278 (M+l). Análise para CnHi4N202: calculado: C, 73,37; H, 5,07; N, 10,01; encontrado: C, 73,37; H, 5,22; N, 9,78.

Exemplo 28: 3-[N,N-bis (2-hidroxietil) -amino]-2,5-dioxo-2,5-di-hidro--lH-benz|bJazepina

Efectuou-se o tratamento de 1,0 g de 3-metoxi-2,5-dioxo-2,5--di-hidro-lH-benz[b]azepina com 10 mL de dietanolamina e aqueceu-se a 38

mistura à temperatura de 140°C durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando salmoura para o efeito, secou-se e evaporou-se. Deixou-se o sólido recristalizar a partir de etanol para se obter 53 mg do composto em epígrafe; p.f.: 204°C-205°C; RMN: 5,90 (s, 1); EM: m/z = 277 (M+l) . Análise para Ci4H16N04: calculado: C, 60,80; H, 5,84; N, 10,14; encontrado: C, 61,29; H, 5,29; N, 11,74.

Exemplo 29: 3-[N-(2-hidroxietil) -amino]-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH- -benz[b]azepina A uma solução de 1,0 g de 3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH--benz[b]azepina em 20 mL de metanol adicionou-se 0,36 g de etanolamlna. Aqueceu-se a mistura ao refluxo até se formar um precipitado. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, filtrou-se e deixou-se o sólido resultante recristalizar a partir de etanol para se obter 0,72 g do composto em epígrafe; p.f.: 207°C; RMN: 5,91 (s, 1); EM (IE) : m/z = 232 (M+l). Análise para C,2Hi2N2O;v*0,2HzO: calculado: C, 61,11; H, 5,30; N, 11,88; encontrado: C, 61,13; H, 5,20; N, 11,72.

Exemplo 30: 3-terc-butoxicarbonilmetilamino-2,5-dioxo-2,5-di-hidro--lH-benz[b]azepina

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 29, com a excepção de se ter substituído a etanolamina aí utilizada por 3-terc-butoxicarbonilmetilamina, preparou-se o composto eiu epígrafe; RMN: 5,73 (s, 1); EM: m/z = 303 (M+l). Análise para Ci6Hi8N2O4*0,1HZ0: calculado: C, 63,19; H, 6,03; N, 9,21; encontrado: C, 62,97; H, 5,94; N, 9,20. τπ-ιτοηρΊο 31; 4 -benzi 1 -3-hidroxi-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]-azepina A uma solução de 0,45 g de 4-benzil-3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di--hidro-lH-benz[b]azepina em diclorometano adicionou-se 4,6 mL de tribrometo de boro. Depois de se completar a reacção adicionou-se 39 V3<Jlu3^ a mistura a gelo fundente e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos combinados,· utilizando salmoura para o efeito, secou-se e evaporou-se. Deixou-se o sólido recristalizar a partir de tolueno para se obter 0,336 g do composto em epígrafe; p.f.: 199°C-200°C; RMN: 3,79 (s, 1); EM (IE) : m/z = 279 (M+l) . Análise para Ci7Hi3NO3*0,1H20: calculado: C, /2,64; ti, 4,73; N, 4,98; encontrado: C, 72,65; H, 4,59; N, 4,94. O intermediário 4-benzil-3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH--benz[b]azepina foi preparado conforme descrito no exemplo 39.

Exemplo 32: 3-hidroxi-4-metil-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina A uma solução de 0,47 g de 3-metoxi-4-metil-2,5-dioxo-2,5-di--hidro-lH-benz[b]azepina em diclorometano adicionou-se 6,5 mL de tribrometo de boro. Diluiu-se com água o precipitado que se formou e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando salmoura para o efeito, secou-se e evaporou--se. Deixou-se o sólido recristalizar a partir de tolueno quente para se obter 0,31 g do composto em epígrafe; p.f.: 252,3°C; RMN: 2,07 (s, 3); EM (IE) : m/z = 203 (M+l). Análise para CuH9NO3*0,2H20: calculado: C, 63,894; H, 4,58; N, 6,77; encontrado: C, G3,79; H, 4,49; N, 6,73. O intermediário 3-metoxi-4-metil-2,5-dioxo-2, 5-di-hidro-lH--benz[b]azepina foi preparado conforme descrito no exemplo 40.

Exemplo 33: 3-hidroxi-4- (4 -metoxicarbonil) -benzi 1-2,5-dioxo-2,5-di--hidro-lH-benz[b]azepina A uma solução de 0,35 g de 3-metoxi~4- (4-metoxicarbonil) -benzil--2, 5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina em diclorometano adicionou--se 3 mL de tribrometo de boro. Decorridas 2 horas, diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando salmoura para o efeito, secou-se e evaporou-se para se obter 0,06 g do composto em 40

epígrafe; p.f.: 285°C-290°C; RMN: 4,03 (s, 2); EM: m/z = 324 (M+l) . Análise para Ci8Hi3NO5*0, 2H20: calculado: C, 66,13; H, 4,13; N, 4,28; encontrado: C, 66,09; H, 4,23; N, 4,29. 0 intermediário 3-metoxi-4- (4-metoxicarbonil) -benzil-2,5-dioxo--2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina foi preparado conforme descrito no exemplo 41.

Exemplo 34: 8-cloro-4-iodo-3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]-azepina A uma suspensão de 3,00 g de 8-cloro-3-metoxi-2,5-dioxo-2,5--dÍ-hÍdro-lH-benz[b]azepin.a em 250 mL de ácido acético glacial adicionou--se 2,07 g de acetato de sódio e a seguir juntou-se 15,2 mL de monocloreto de iodo. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1,5 horas, deixou-se arrefecer e evaporou-se o ácido acético da mistura de reacção. Preparou-se uma suspensão do resíduo sólido em tetra--hidrofurano e agitou-se durante 15 minutos. Filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado resultante. Deixou-se o sólido amarelado recristalizar a partir de 700 mL de tolueno ao refluxo para se obter 3,8 g do composto em epígrafe; RMN 250 MHz: 11,60 (s largo, 1), 7,59 (d, 1, J = 7,1), 7,30 (d, 1, J = 1,4), 7,23 (dd, 1, J = 7,1, 1,6), 3,90 (s, 3). Análise para C11H7CIINO3: calculado: C, 36,34; H, 1,94; N, 3,85; encontrado: C, 36,35; H, 1,87; N, 3,82.

Exemplo 35: 8-cloro-3-hidroxi-4-metil-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz-[b]azepina

Preparou-se uma suspensão de 0,50 g de 8-cloro-4-iodo-3-metoxi--2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina em 12 mL de tolueno e adicionou-se 50 mg de trans-benzil (cloro) bis (trif enilfosf ina) --paládio (II) e 0,30 mL de tetrametil-estanho. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 17 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, acrescentou-se 3 mL de uma solução aquosa de fluoreto de potássio a 10% (p/p) e a seguir juntou-se 10 mL de ácido clorídrico 3N. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de 50°C durante 41

6 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o produto impuro (água, hexano). A cristalização, duas vezes, a partir de dimetil-formamida e água proporcionou 110 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido esbranquiçado; p.f.: 277°C-279°C; RMN: 11,72 (s, 1), 10,28 (s, 1), 7,95 (d, 1, J = 8,7), 7,48 (t, 1, J = 2,0), 7,31 (dd, 1, J = 8,7, 2,0), 2,07 (a, 1). Análise para CnlIgClNCb· 0,10 H20: calculado: C, 55,18; H, 3,45; N, 5,85; encontrado: C, 55,23; H, 3,47; N, 5,83.

Exemplo 36: 8-cloro-3-dietilamino-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]-azepina

Efectuou-se o tratamento de 0,4 g de 8-cloro-4-iodo-3-metoxi--2,5-dioxo-2,5 di-hidro-lH-bcnz[b]azcpina com 20 mL de dietilamina. Fechou-se a mistura num balão pressurizado e aqueceu-se à temperatura de 60°C durante 17 horas. Concentrou-se a mistura de reacção até se obter um sólido castanho, o qual se deixou recristalizar a partir de acetato de etilo quente. Filtrou-se o sólido, lavou-se e secou-se ao ar para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo; RMN: 5,70 (s, 1); EM: m/z = 279 (M+l).

Exemplo 37: 8-cloro-2,5-dioxo-3-pirrolo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina A uma solução de 0,5 g de 3-amino-8—cloro-2,5-dioxa-2,5-di--hidro-lH-benz[b]azepina em 5 mL de ácido acético glacial adicionou--se, gota a gota, 0,3 mL de 2,5-dimetoxi-tetra-hidrofurano ao longo de 10 minutos. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 12 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e deixou-se o sólido recristalizar a partir de dimetilformamida e água para se obter o composto em epígrafe; p.f.: 250,3°C-250,7°C; RMN: 6,24 (s, 1); EM: m/z = 273 (M+l). Análise para C14H9CIN2O2: calculado: C, 61,66; H, 3,33; N, 10,27; encontrado: C, 62,04; H, 3,54; N, 9,85.

Exemplo 38: 8-cloro-3-dimetilamino-4-metil-2,5-di oxo-2,5-di-hidro-- ΙΗ-benz [b]azepina

Efectuou-se o tratamento de 0,4 g de 8-cloro-3-metoxi-4-metil--2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina com 100 mL de dimetilamina 42

liquida θ arrefecida para -78°C. Fechou-se a mistura num balao pressurizado e aqueceu-se à temperatura de 26°C durante 72 horas. Evaporou-se o excesso de dimetilamina para se obter um óleo que foi depois dissolvido em água, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. Combinou-se os extractos orgânicos e concentrou-se até se obter um sólido castanho. Deixou-se o óleo cristalizar a partir de éter para se obter um sólido. Purificou-se o sólido por cromatografia, Utilizando uma mistura de acelato de etilo/hexano (a 1:1) c.omo eluente, para se obter o composto em epígrafe; RMN: 2,95 (s, 6), 2,28 (s, 3); EM: m/z = 265 (M+l). 0 intermediário 8-cloro-3-metoxi-4-metil-2,5-dioxo-2,5-di--hidro-lH-benz[b]azepina foi preparado conforme descrito no exemplo 42.

Exemplo 39: 4-benzil-3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina A uma quantidade de 0,5 g de diisopropilamina em 5 m de tetra--hidroturano anidro, à temperatura de -70°C, adicionou-se 2,1 mL de butil-lítio (2,5 M em hexano) . Aqueceu-se a mistura para 0°C e adicionou-se a uma suspensão de 0,5 g de 3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di--hidro-lH-benz[b]azepina em 5 mL de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -70°C. Aqueceu-se a mistura para -50°C durante 1 hora. Acrescentou-se 351 mL de brometo de benzilo e aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Diluiu-se a mistura com água, acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando salmoura para o efeito, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o sólido por cromatografia, utilizando uma mistura de acetato de etilo/ /tolueno (a 1:4) como eluente, para se obter 0,258 g de um sólido amarelo; RMN: 4,07 (s, 2); EM: m/z = 293 (M+l).

Exemplo 40: 4-meti 1 -3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina

Adicionou-se 0,5 g de 3-metoxi-2,5 dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz-[b]azepina e 0,63 g de cloreto de lítio anidro a 10 mL de tetra--hidrofurano anidro e arrefeceu-se a mistura para -70°C. Acrescentou- 43

-se a esta mistura 380 mL de diisopropilamina e depois 2,2 mL de butil-litio (2,5 M em hexano) e aqueceu-se a mistura para -20°C. Decorridos 30 minutos juntou-se 307 mL de iodeto de metilo e arrefeceu--se a mistura para -10°C durante 10 minutos. Diluiu-se a mistura com água, acidíficou-se com ácido clorídrico 2N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando salmoura para o efeito, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o sólido por cromatografia, utilizando uma mistura de acetato de etilo/tolueno (a 1:1) como eluente, e deixou-se recristalizar a partir de tolueno quente para se obter 0,367 g do produto metilado com o aspecto de um sólido branco; RMN: 2,03 (s, 3); EM: m/z = 217 (M+l).

Exemplo 41: 3-metoxi-4-(4-metoxicarbonil)-benzi1-2,5-dioxo-2,5-di--hidro-lH-benz[b]azepina

Preparou-se uma solução de 10 g de 3-metoxi-2,5-dioxo-2,5-di--hidro-lH-benz[b]azepina, 12,5 g de cloreto de litio anidro e 7,5 mL de diisopropilamina em 200 mL de tetra-hidrofurano anidro e arrefeceu-se para -70°C; a seguir acrescentou-se 43 mL de butil--lítio (2,5 M em hexano), mantendo-se a temperatura abaixo de -60°C. Aqueceu-se a mistura para 20°C durante 1 hora e arrefeceu-se para -70°C. Adicionou-se uma porção de 26 mL da solução de 2,5-di-hidro--2,5-dioxo-l,4-dilítio-3-metoxi-lH-benz[b]azepina resultante (0,188 M em tetra-hidrofurano) a uma solução de 2,2 g de 4-bromometil-benzoato de metilo dissolvido em 15 mL de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se para -70°C. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água, acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando salmoura para o efeito, secou-se e evaporou--se. Purificou-se o sólido por cromatografia, utilizando uma mistura de acetato de etilo/tolueno (a 1:3) como eluente, para se obter o composto 4- (4-metoxicarbonil)-benzilado; RMN: 3,95 (s, 2); EM: m/z = 352 (M+l). 44

Exemplo 42: 8-cloro-3-metoxi-4-metil-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz-[bjazepina

Adicionou-se 72 mg de trifurilfosfina a uma solução em 150 mL de tolueno de 72 mg de tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(0) à temperatura de 25°C. A cor vermelha inicial mudou para amarelo ao fim de 15 minutos de agitação. Acrescentou-se 3,5 g de 8-cloro—4--iodo-3-metoxi-2, 5-dioxo-2, 5-di-hidro-lH-benz[b]azepina à solução amarela e a seguir juntou-se 1,5 mL de tetrametil-estanho. Aqueceu-se a mistura ao refluxo, decorridas 5 horas arrefeceu-se para 30°C e adicionou-se o catalisador de paládio e a trifurilfosfina em quantidades iguais (70 mg). Aqueceu-se a mistura novamente ao refluxo durante 17 horas. Foram necessárias mais duas adições de catalisador antes de a reacção ficar completa. A mistura de reacção escureceu, ficando com uma coloração preto esverdeado. Filtrou-se a mistura de reacção e tratou-se o filtrado com 60 mL de uma solução aquosa de fluoreto dc potássio 1M. Filtrou-se a solução através de uma massa de terras de diatomáceas e separou-se as camadas. Evaporou-se a camada orgânica para se obter um sólido que foi purificado por cromatografia, utilizando uma mistura de acetato de etilo:hexano (a 3:2) como eluente, para se obter um sólido amarelo, o qual se deixou recristalizar a partir de tolueno quente para se obter a 8--cloro-3-metoxi-4-metil-2,5-díoxo-2, 5-di-hidro-lH-benz[b]azepina com o aspecto de um sólido amarelo; RMN: 3,81 (s, 3), 2,04 (s, 3); EM: m/z = 252 (M+l).

Exemplo 43

Seguidamente ilustrar-se-á as formas farmacêuticas de dosagem representativas que contêm um composto de fórmula estrutural I ou de fórmula estrutural II (doravante designado por “composto X”) , por exemplo, tal como descrito em qualquer um dos exemplos anteriores, para utilização terapêutica ou profiláctica em seres humanos. 45

(a) Comprimido mg/comprimi do

Composto X............................................. 50,0

Manitol, USP ........................................... 223,75

Croscarmelose sódica ................................ 6,0

Amido de milho .......................... 15,0

Hidroxipropil-metil-celulose (HPMC), USP ............... 2,25 F.stearato de magnésio .................................. 3,0 (b) Cápsula

Composto X..... ....................................... 10, 0

Manitol, USP ......... 488,5

Croscarmelose sódica ................................... 15,0

Estearato de magnésio ................................ 1,5 (c) Injecção É possível preparar uma solução aquosa estéril para administração intravenosa dissolvendo o “composto” em água destilada que contenha hidroxipropil-metil-celulose (0,5% em peso) e ‘Tween 80’ (0,1% em peso). Assim, por exemplo, é possível preparai; uma solução

aquosa com a composição seguinte:

Composto X ................................................. 3,5 g/L

Hidroxipropil-metil-celulose (HPMC), USP ................... 1,0 g/L

‘Tween 80’ (monooleato de polioxietileno-sorbitano) ........ 5,0 g/L

As formulações anteriores podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. Os comprimidos podem ser revestidos entericamente por meios convencionais, por exemplo, por forma a possuírem um revestimento de ftalato do acetato de celulose. As soluções injectáveis podem ser preparadas recorrendo a procedimentos de preparação típicos para os produtos parentéricos, por exemplo, utilizando ultra-sons conforme for necessário para auxiliar a dissolução do “composto”. 46

Esquema I

47 Fórmulas estruturais

Lisboa, 2 7 de Novembro de 2001

AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 48

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula I ou de um composto de fórmula II para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças neurológicas;

   em que R1, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente entre, per-fluoroalquilo(Ci-C3), halo, nitro e ciano; Rs é seleccionado entre hidrogénio e alquilo(Ci-C6) ; Rb e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (Ci-C6), alcenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil(C3--C7)-alquilo (Ci-C6), arilo, aril-alquilo (Ci-C6), heteroarilo, hetero-aril-alquilo (C1-C6) e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH)nCH2OH e (CH2)mRc, em que m representa um número entre 0 e 5, n representa um número entre 1 e 5 e Rc é seleccionado entre hidroxi, alcoxi (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) -carbonilo, carboxi e NRdRe, em que Rd e Re são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo (C1-C4) ou então Rd e Re, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que contém facultativamente outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre; ou Rb e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo de azoto, podendo tal anel heterociclico conter facultativamente um outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre, e podendo ainda o referido anel heterociclico ser substituído com 0 a 2 1

   substituintes seleccionados entre alquilo (Cx-C4), fenilo, fenil-alquilo (Ca-C4), fenoxi e fenil-alcoxi (C1-C4) ; R8 é seleccionado entre hidrogénio, halo, alquilo (Cx-C6), que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amino, acilamino (Ci-C6), carboxi e carboxamido, aril-alquilo (Cx-Cs) e heteroaril-alquilo (Ci-C6) ; e em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftilo; cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; e em que cada radical arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo (Cx-C6) , alcoxi (Cx-Ce) , alcenilo (C2-C6) , fenilo, fenil-alquilo (Cx-C4), fenoxi, fenil-alcoxi (Cx-C4) e alcoxi (Cx-C6) -carbonilo; ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; desde que nos compostos de fórmula II R8 não seja hidrogénio; e excluindo o composto de fórmula II, em que cada R^R4 representa hidrogénio, R8 é bromo e R5 é hidrogénio, e do seu sal farmaceuticamente aceitável.

   Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto satisfaz à fórmula I e R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (Cx-C6) , cicloalquil (C3-C7) -alquilo (Οχ--C6) , arilo, aril-alquilo (Cx-C6), heteroaril-alquilo (Ci~Ce) e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH)nCH2OH e (CH2)mRc, em que m representa um número entre 0 e 5, n representa um número entre 1 e 5 e Rc é seleccionado entre hidroxi, alcoxi (Cx-C6) -carbonilo e NRdRe, em que Ra e Re são seleccionados independentemenLe entre alquilo (Ci-C4), ou então R6 e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel hetero-cíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo de azoto, podendo tal anel heterociclico conter facultativamente um outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre, e podendo ainda o referido anel heterociclico ser substituído com 0 a 2 substituintes 2 seleccionados entre alquilo (Ci-C6) , fenilo, fenil-alquilo (C1-C4), fenoxi e fenil-alcoxi (Ci-C4) ; e em que um radical arilo ou hetero-arilo pode ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre átomos de halogénio e grupos ciano, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-Ce), alcenilo (C2-C6), fenilo, fenil-alquilo(Cx-C,), fenoxi, fenj1-aicoxi(C1-C4) e alcoxi(Ci~ —Ce)-carbonilo.
2. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que: R1, R2, R’ e R4 são seleccionados independentemente entre hidrogénio e halo; R5 é seleccionado entre hidrogénio e metilo; R6 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo (Ci-Cê), arilo, aril-alquilo (Ci-C6) e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH) nCH2OH e (CHz)Jic, em que m representa um número entre 0 e 5, n representa um número entre 1 e 5 e Rc é alcoxi (Ci-Cg) -carbonilo; e R7 é hidrogénio ou alquilo (Cx-Cs); ou então R6 e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo de azoto, e em que o referido anel heterocíclico é seleccionado entre morfolino, imidazolilo, pirrolidinilo, pirrolo, pirazolilo, pipe- ridinilo [que pode suportar facultativamente um substituinte na posição 4 seleccionado entre alquilo (Ci-C6), fenil-alquilo (Cx-Cg), fenoxi e fenilo], 4-morfolinilo, piperazinilo [que pode suportar facultativamente um substituinte na posição 4 seleccionado entre alquilo (Ci-C6) , fenil-alquilo (Cx-Cç) e fenilo] e peridro-azepinilo; e em que o radical arilo é fenilo e em que cada radical arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (Ci-C6), alcenilo (C2-Cs), fenilo, fenil-alquilo (C1-C4) , fenoxi, fenil-alcoxi (Ci-C4) e alcoxi (Ci-Cfi)--carbonilo; e R8 representa hidrogénio, iodo ou alquilo(Ci~C6) . 3
3. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que: cada R1, Rz e R4 representa hidrogénio; R3 representa hidrogénio ou cloro; R5 é seleccionado entre hidrogénio e metilo; o grupo -NR6R7 é seleccionado entre: amino, metilamino, dimetil-amino, dietilamino, fenetilamino, 4-morfolino, alilamino, a--metilbenzilamino, t-butoxicarbonilmetilamino, 1-peridroazepinilo, 1-pirrolidinilo, anilino, pirrolo, 4-£enilpiperazino 1-ilo, 4--benzilpiperazino-l-ilo, piperidino, 2-(N,N-dietilamino)-etilamino, glucamino, 4-fenoxipiperidino, benzilamino, ciclopropilmetil-amino, 3,4-dibenziloxifenetilamino, 2-(4-imidazolil)-etilamino, N,N-bis(2-hidroxietil)-amino e N-(2-hidroxietil)-amino.
4. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto satisfaz à fórmula II e R5 representa hidrogénio.
5. 6. Utilização de um composto de fórmula I, em que:

   R1, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio; perf luoroalquilo (Ci~C3) ; halo, nitro e ciano; R6 e R7 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio; CH2Y/ em que Y é seleccionado entre (CH2)raOH e (CHOH) nCH20H, em que m representa um número entre 0 e 5 e n representa um número entre 1 e 5; arilo e aril-alquilo (Ci-C6), em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftilo, podendo cada um deles ser 4

   substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), vinilo e alilo; e heteroarilo e heteroaril-alquilo (Ci-Cg), em que cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; ou Rs e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo de azoto, podendo tal anel heterociclico conter facultativamente um outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre; R8 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo(Ci-C6) que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amíno, acilamino(Q-Ce) , carboxi e carboxamido; e aril-alquilo (Ci~C6) ; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças neurológicas.
6. 7. Composto de fórmula I ou de fórmula II, e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, em que:

   R1, R2, RJ e R4 são seleccionados índependentemenLe entre hidrogénio, perfluoroalquilo(Ci~C3), halo, nitro e ciano; R5 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo(Ci-C6); 5 R6 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (Ci-Cs), alcenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3--C7)-alquilo (Ci-C6) , arilo, aril-alquilo (Ci-C6) , heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-C6) e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH)nCHzOH e (CH2) mRc, em que m representa um número entre 0 e b, n representa um número entre 1 e 5 e Rc é seleccionado entre hidroxi, alcoxi (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) -carbonilo, carboxi e NRdRe, em que Rd e Re são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo (C1-C4) ou então Rd e R% considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel hetero-cíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que contém facultativamente outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre; ou RG e K7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que está ligado ao referido composto através do referido átomo de azoto, podendo tal anel heterociclico conter facultativamente um outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre, e podendo ainda o referido anel heterociclico ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre alquilo (Ci-C4) , fenilo, fenil-alquilo(Ca--C4), fenoxi e fenil-alcoxi (C1-C4) ; R8 é seleccionado entre hidrogénio, halo, alquilo(Ci-Cs), que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amino, acilamino (Ci-C6), carboxi e carboxamido, aril-alquilo (Cx~Cs) e heteroaril-alquilo (Ci-C6) ; e em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftilo; cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 hetero-átomos seleccionados independentemente entro oxigénio, enxofre e azoto; e em que cada radical arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo (Ca-C6) , alcoxi (Ch-Cs) , alcenilo (C2-C6), fenilo, fenil-alquilo(Ci-C4), fenoxi, fenil--alcoxi (Ci~C4) e alcoxi (Ca-C6)-carbonilo; desde que nos compostos de fórmula II R8 não represente hidrogénio; e excluindo o composto de fórmula II em que cada 6

   R^R4 representa hidrogénio, R8 representa bromo e R5 representa hidrogénio; os compostos de fórmula I em que cada Rl-R4 e R®-R' representa hidrogénio e R8 representa hidrogénio ou metilo; os compostos de fórmula I em que cada R1-R4 e R8 representa hidrogénio e R6 e R7, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel pentagonal ou hexagonal; os compostos de fórmula I em que cada R1-R4 e R8 representa hidrogénio, R6 representa hidrogénio e R7 representa CH?Y, em que Y representa (0¾)^° e Rc é NR^3 em que Rd e Re representam alquilo(Ci-C4); e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. 8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, em que: R1, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, perfluoroalquilo(C1-C3), halo, nitro e ciano; R5 e R7 são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (Ci-C6), alcenilo (C2-Ce), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquil (C3--C7)-alquilo (Ci-C6) , arilo, aril-alquilo (Ci~Cb) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (Ch-Ce) e CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CHOH) nCH20H e (CH2)„Rc, em que o m representa um número entre 0 e 5, n representa um número entre 1 e 5 e Rc é seleccionado entre hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) -carbonilo, carboxi e NRdRe, em que Rd e R® são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo (C1-C4) ou então Rd e Re, considerados em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal que contém faculLativamente outro hoteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre; ou R8 é seleccionado entre hidrogénio, halo e alquilo (Ci~C6), que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amino, acilamino (Ca-Ce) , carboxi e carboxamido, aril-alquilo (Ci-C6) e heteroaril-alquilo (Ci~C6); e em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftiio; cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 hetero-átomos seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e 7 azoto; e em que cada radical arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo (Cj-Ce), alcoxi (Ci-C6), alcenilo(C2-C6) , fenilo, fenil-alquilo (Ci~C4) , fenoxi, fenil--alcoxi (Cx-C4) e alcoxi (Ci-C6) -carbonilo; mas excluindo os compostos em que cada R1-R4 e R6-R7 representa hidrogénio e R8 representa hidrogénio ou metilo; e os seus sais farmaceutioamente aceitáveis.
8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que o composto satisfaz à fórmula II, em que: R1, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio; perfluoroalquilo (C1-C3); halo, nitro e ciano; R5 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C6); Rr é seleccionado entre: alquilo(Ci-C6) que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amino, acilamino (Ql~Cg) , carboxi e carboxamido; e aril-alquilo (Ci-C6) ; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
9. 10. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, em que: R1, R2, R3 e R4 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio; perfluoroalquilo (C1-C3) ; halo, nitro e ciano; Rs e R7 são seleccionados independentemente entre: hidrogénio; CH2Y, em que Y é seleccionado entre (CH2)m0H e (CH0H)nCH20H, em que m representa um número entre 0 e 5 e n representa um número entre 1 e 5; arilo e aril-alquilo (Ci~C6), em que cada radical arilo é seleccionado entre fenilo e naftilo, podendo cada ura deles ser

   substituído com 0 a 2 substituintes seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo(Ca-C6), alcoxi (Ci-C6), vinilo e alilo; e heteroarilo e heteroaril-alquilo (Ci~C6), em que cada radical heteroarilo é seleccionado entre anéis aromáticos pentagonais ou hexagonais que possuem até 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, enxofre e azoto; R8 é seleccionado entre: hidrogénio, alquilo (Ci~C6) que podem suportar ainda um substituinte seleccionado entre amino, acilamino(Ci-C6), carboxi e carboxamido; e aril-alquilo (Ci~C6) .
10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 6, o qual é seleccionado entre: 3-amino-8-cloro-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina; 3-amino-2, 5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina; 8-cloro-3-dimetilamino-2,5-dioxo-2, 5-di-hidro-lH-benz[b]azepina; 3-(4-benzilpiperazina-l-il)-8-cloro-2, 5-dioxo-2,5-di-hidro-lH--benz[b]azepina; 8-cloro-3-(D-glucamino)-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina; 8-cloro-3- (2-[N,N-dimetilaminoetil]amino]-2, 5-dioxo-2, 5-di-hidro--lH-benz[b]azepina; 8-cloro-3-(4-fenoxipiperidino)-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz-[b]azepina; 8-cloro-3-hidroxi-4-metil-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina; 8-cloro-3-dietilamino-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina; 8-cloro-3-pi rrolo-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-benz[b]azepina; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 9
11. 12. Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou de fórmula II, de acordo com a reivindicação 6, o qual é seleccionado entre os diversos processos seguintes: a) para compostos de fórmula I, fazer reagir um composto de fórmula II, em que R5 representa alquilo, com uma amina de fórmula RSR7NH; (b) para compostos de fórmula I em que R8 representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula II, em que R8 representa halo, com uma amina de fórmula RSR7NH; (c) para compostos de uma das fórmulas I ou II, em que R8 representa halo, efectuar a halogenação de um composto de uma das fórmulas I ou II (conforme adequado) em que R8 representa hidrogénio; (d) para compostos de fórmula II em que R5 representa hidrogénio, efectuar o tratamento de um composto de fórmula II, em que R5 representa alquilo, com um tri-halogeneto de boro; (e) para compostos de uma das fórmulas I ou II em que R8 não representa hidrogénio, fazer reagir um composto de uma das fórmulas I ou II (conforme adequado) , em que R8 representa halo, com um composto de fórmula R8'SnL3/ em que L representa um ligando adequado e R8’ pode possuir as significações definidas na reivindicação 1 para R8, com a excepção de hidrogénio OU halo, na presença de um catalisador adequado; (f) para os compostos de fórmula I em que -NR®R7 representa pirrolo, fazer reagir um composto de fórmula I, em que R6 e R7 representam ambos hidrogénio, com um composto 2,5-dialcoxi--tetra-hidrofurano; e (g) para compostos de fórmula II em que R8 não representa hidrogénio, fazer reagir um composto do fórmula II, em que R8 representa hidrogénio, com um composto de fórmula R8Z, em que Z representa um grupo removível adequado, na presença de uma base; e depois, no caso de se pretender um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, fazer reagir um composto de uma das fórmulas I ou II com um ácido que forneça um anião fisiologi-camente aceitável ou fazer reagir um composto de uma das fórmulas 10 T ou II com uma base que forneça um catião fisiologicamente aceitável.
12. 13. Composição farmacêutica que incorpora um composto de fórmula I ou de fórmula II, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuLicamente aceitável, e um diluente ou um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

    Lisboa, 27 de Novembro de 2001 ENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDIISTR1AL 11