PT2987793T

PT2987793T - Composto de amida de ácido acético heterocíclico

Info

Publication number: PT2987793T
Application number: PT147861157T
Authority: PT
Inventors: Kawakami Shimpei; Shiraki Ryota; Tobe Takahiko; Moritomo Hiroyuki; Ohmiya Makoto
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2013-04-18
Filing date: 2014-04-18
Publication date: 2017-12-19
Also published as: NO2987793T3; AU2014254768B2; PH12015502341A1; HRP20171786T1; US20150045402A1; TWI625329B; BR112015026512B1; KR20150143468A; JPWO2014171528A1; CA2909783C; RS56865B1; LT2987793T; CA2909783A1; CY1119754T1; US9708307B2; SA515370015B1; ME02891B; SG11201508448RA; PH12015502341B1; EP2987793A1

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTO DE AMIDA DE ÁCIDO ACÉTICO HETEROCÍCLICO

Campo Técnico A presente invenção refere-se a um composto de acetamida heterociclico que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, adições a drogas ou semelhantes. Técnica anterior

Os recetores de dopamina são um tipo de recetores acoplados à proteína G que estão presentes no sistema nervoso central. Os recetores de dopamina são classificados na família semelhante ao recetor Dl de dopamina e na família semelhante ao recetor D2 de dopamina. Os recetores de Dopamina Dl e D5 nos recetores de dopamina pertencem à família semelhante ao recetor Dl de dopamina Além disso, Os recetores de dopamina D2, D3 e D4 pertencem à família semelhante ao recetor D2 de dopamina.

Foi relatado que o recetor de dopamina Dl é acoplado com Gals, que é uma proteína G de promoção, ativando assim uma adenilato ciclase e aumentando a produção de AMPc intracelular para promover a atividade de uma proteína quinase A e exercer várias funções (Medicinal Research Reviews, 2009, 29(2), p.272-294). Há um relatório sugerindo que em pacientes com esquizofrenia, os recetores Dl da dopamina são significativamente diminuídos em uma parte do lóbulo frontal chamado córtex pré-frontal e que o grau de diminuição nos recetores Dl da dopamina está correlacionado com a intensidade dos sintomas negativos da esquizofrenia ou o desempenho do teste de classificação de cartão de

Wisconsin que é um teste sobre funções do lobo frontal e, como resultado, a diminuição dos recetores Dl da dopamina no córtex pré-frontal desempenha um papel importante no comprometimento cognitivo ou nos sintomas negativos da esquizofrenia (Nature, 1997, Fev 13, 385(6617), p.634-636). Há relatos sugerindo que os agonistas do recetor da dopamina Dl são úteis nos modelos de comprometimento cognitivo (European Neuropsychopharmcology, 2009, 19(6), p.440-450; Psychopharmacology, 2010, 210(3), p.407-418; Molecular Pharmacology, 2007, 71(6), p.1598-1609). Há também relatórios sugerindo que os recetores da dopamina Dl estão envolvidos em sintomas negativos de esquizofrenia (The American Journal of Psychiatry, 2002, 159(5), p.761-767; Pharmacopsychiatry, 2006, 39(3), p.115-116) .

Consequentemente, os agonistas do recetor da dopamina Dl são esperados como um agente para melhorar o comprometimento cognitivo ou sintomas negativos da esquizofrenia estimulando os recetores Dl da dopamina no córtex pré-frontal. Há também relatórios que sugerem a possibilidade de aplicar agonistas do recetor Dl da dopamina à doença de Parkinson (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(11), p.1582-1591) ou doença de Alzheimer (The Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(5), p.3270-3276).

Além disso, há relatos de que os agonistas do recetor de dopamina Dl exibem eficácia com os respetivos modelos animais com doença de Huntington (Neurodegenerative Diseases, 2011, 8(4), p.230-239) ou adições a drogas (Neuroscience Letters, 2012, 513(2), p.214-218).

Além disso, há também uma sugestão da possibilidade de aplicar agonistas do recetor de dopamina Dl ao comprometimento cognitivo no transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (DDAH) (Neuropsychologia, 2013, 51(2), p.235-266).

Consequentemente, os compostos que estimulam os recetores Dl da dopamina são considerados promissores como um fármaco para prevenir e/ou tratar doenças tais como deficiência cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, adições a drogas ou semelhantes.

Existem casos em que os agonistas do recetor da dopamina Dl também são utilizadoscomo anti-hipertensivos periféricos (The New England Journal of Medicine, 2001, 345(21), p.1548). Por outro lado, por exemplo, existe um relatório de que a di-hidrexidina, que é um agonista do recetor da dopamina Dl, tem efeitos colaterais que afetam a pressão arterial (Clinical Neuropharmacology, 1998,21(6), p. 339-343) .

Os recetores acoplados a proteína G foram estudados como um alvo importante para a descoberta de medicamentos durante um longo período de tempo. Nos últimos anos, verificou-se que muitos recetores acoplados à proteína G possuem locais alostéricos diferentes dos locais do ligando ortostérico (ACS Chemical Biology, 2008, 3(9), p. 530-541). Consequentemente, a descoberta de fármacos que visa um sítio alostérico num recetor acoplado a proteína G como um alvo de descoberta de fármacos foi estudada ativamente (British Journal of Pharmacology, 2012, 165(6), p.1659-1669).

Um modulador alostérico positivo (a seguir no presente documento referido como PAM em alguns casos) é um composto que se liga a um local que não seja um local ao qual um ligando endógeno se liga em relação a um recetor, aprimorando deste modo a função do recetor. O PAM não aumenta a função do recetor em si, mas aumenta a função do recetor na presença de um ligando.

Como tal, um PAM do recetor Dl da dopamina (a seguir no presente documento referido como Dl PAM em alguns casos) tem uma atividade moduladora alostérica positiva do recetor de dopamihá Di, pede: ser utilizado para prersnir e/ou tratar e©mpf©mettmsutc> cognitivo,, sintomas' negatives' de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington >âd.içõas: a: drogas:, e semelhantes: ;e esperasse que sega útil como· um medicamento, com menos efeitos colaterais, em comparação com os agonistas do recetar da dopamlna Dl»

So Documento de Patente 1,- i relatado que um composto de formula ; (¾] tsírí ação agcnísta do· recetor de benzediaaepira :Ç3, 'Mas ReivindisãçSes,: é descrito: urg antidepressivo ou anaiolitico.. Mo entanto, não existe uma ...............diir u 1 gação.. .sspeelf ioa... do.. composto:... da,.. presente... invenção,,·.................................... IQuiaa. 1]

m (em que R.1· e IP, cada um, irdepeudentemente represents Hl, um grupo alquilo: que pode ser substituidd ou semelhantes. X representa Ú-r : S, Mi1'®' ou Gonsultap esta pudllGâçio para: os outros . símbolos f.

Ho Document o: de. Patente 2, é relatado que um composto ...............da f érmula (¾ ] exibe uma ação agonista e iulhidora: de.................... uPotausxaa n e ê util na. insufrciãnci-a cardiaca· congestiva ou semelhante, niiim,. li'] lllll

(Consultar esta publicação para os símbolos na fórmula).

No Documento de Patente 3, é relatado que um composto da fórmula (C) exibe uma ação agonista e/ou agonista inversa do canabinoide 1 e é útil como um agente funcional central ou semelhante* [Quím. 3]

(C) (em que R1 e R2 são·,...........cada. um, çXóa.·! aríl-alquílo-í ; heteroarilo, ΙίίΙΙΐΙ^ΙΪίίϊ^ΙΪ^^ —ou semelhante* Consult.ar esta puÍÊIÍ:||§:i!!! outros s ímbolos)*

No Documento de Patente. 4., é; rela:tãlill|;||lll%m. dólpóótóllll lllllt dãlllllrrftúla: (D) e ut.il para tratar e/ou ppi||ihir dil:Íórb:Io.s'::::l:! ίϊίϊίϊίϊί e/ou flutuações de movimento*. ..........

§ii(i (gué· R3 ê R3®!!!l||io, U3Í :' H :!;Í:í|!:rÍ!:Í:!|Ç:^ 1 ^;Tí|(;a„X.c>!:!::: 3dSiÓ>!l:: !!!!!!!!!!!!!!!!!!Í^u ím. 4 ] (D) substituído. Consultar esta publicação para os outros símbolos).

No Documento de Patente 5, é relatado que um composto da. fórmula (E) é útil para tratar e/ou prevenir ansiedade, depressão, comprometimento cognitivo ou semelhante como um modulação de GABAa.

[Quím. 5]

(na qual A, B, C e D representam N ou CH. X é uma ligação^ CH2 ou CHCH. R1 é Ph, Ci-e alquilo ou semelhante. Consultar esta publicação para os outros símbolos), Técnica Relacionada Documento de Patente [Documento de patente 1] WQ 2005/080334 [Documento de patente 2] WO 2008/011551 [Documento 'de patente: 3 ] '..................... '[.Documento· de patente 4 ]' ^l;lÍÉÉÊÍÉil 85:61 ....................[Documente».. de · · · patente ...5.3.....lll|||i:l|i||;5.........................

Divulgação da Invenção !!!![[! Problemas a Serem Resolvidos

Dm çompos to que é útil dlfti:::::itt 11:1!! uma composição farmacêutica, ...................... farmaciutica ipara prevenir .............................. :SÍ htoma S n eg a t í VDS:,:,:de,:,:,aSqUÍ:.ZO.:f r en i:.â,,d0ença,:,:de,:,:,:,:

Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas é fornecida.

Meios para a Resolução dos Problemas

Os presentes inventores conduziram estudos extensivos sobre um composto que tem uma atividade moduladora alostérica positiva num recetor Dl da dopamina e, como resultado, eles descobriram que o composto acetamida beterooieliGO : da presence: :inven.çãc: tem uma atividade modulsdors ai©:s: têrrca positiva sobre um renetor Dl de dopumina, completando assim a presente: inve:n:çI.Q* I s to: ê> á presente invenção re fer e-se· a um composto da fórmula (I) : ou um sal do mesmo e uma composição fârmaeêufcisa duè Compreende um composto da fórmula m m. um sal do mesmo: e am excipienté:, [Quim, 6]:

(O (em que: 0- anel Ά é um anel de benzeno, R1 è alquil© de cadeia curta.* bâlogéneo, daiogeno-ãlduiio' de cadeia, curta ou -Q-halogeno-alquil© de cadeia ©urta* R2 ê H ou balogineo* ..........................R11 *.......E12 *.......E12......e......E14.....sã©.....os:.....mesmos·.....©u.....diferentes......UuS......dos.................... outros e são E, alquilo de cadeia curta* halogêneo, halogeno-alquilo de cadeia curt a , elcloal quilo? G-alquilo ...........................de cadeia cur·C a ou “õ-Miogen© - alqui lo de cadeia curta. ?............................. D é Hl:10 ou D, ¥ e CH OU: 1,: ..........................no·... Caso.... em.. que.... S·.. è... ®,.....¥... i... E?................................................................................................................................. R1® é H:? alquilo de: cadeia curta ou alquilen© de cadeia ourta-OH e X é 0} .. ãlém disso, a menos que seja ©specificamente descrito de outra forma? quando os simbolos: numa fórmula na presente memória descritiva forem também utilizados noutras fórmulas, os mesmos simbolos denotam. os mesmos significados.

Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas, que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo.

Além disso, a dita composição farmacêutica inclui um agente para prevenir e/ou tratar comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas, que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo.

Além disso, a presente invenção refere-se a: (1) utilização de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para o fabrico de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas; (2) utilização de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para prevenir e/ou tratar comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas; (3) um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para prevenir e/ou tratar comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas; e (4) um método para prevenir e/ou tratar comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo. A este respeito, o "indivíduo" refere-se a um ser humano ou outro animal que necessite de prevenção ou tratamento, e em uma certa forma de realização, um ser humano que necessita prevenção ou tratamento.

Efeitos da Invenção

Um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo tem uma atividade moduladora alostérica positiva do recetor de dopamina Dl e pode ser utilizado como um agente para prevenir e/ou tratar comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, adições a drogas ou semelhantes.

Formas de Realização para Levar a Cabo a Invenção A seguir no presente documento, a presente invenção será descrita em detalhe. Na definição da presente memória descritiva, "alquilo" e "alquileno" significam cadeias de hidrocarboneto saturadas, lineares ou ramificadas. 0 "alquilo de cadeia curta" é um alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono (a seguir no presente documento também referido como Ci-β), por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo ou semelhantes; noutra forma de realização, Ci-4alquilo; ainda noutra forma de realização, metilo ou etilo; e ainda noutra forma de realização adicional, metilo. 0 "alquileno de cadeia curta" é um Ci-β alquileno, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 2,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileni ou semelhante; noutra forma de realização, C1-4 alquileno; ainda noutra forma de realização, etileno ou 2,2-dimeiletileno; e ainda noutra forma de realização adicional, etileno. O "halogéneo” significa F, Cl, Br ou I. 0 "halogeno-alquilo de cadeia curta" é Ci-6 alquilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo; noutra forma de realização, Ci-6 alquilo substituído com de 1 a 5 átomos de halogéneo; e ainda noutra forma de realização, cf3. 0 "cicloalquilo" é um grupo de anel de C3-10 hidrocarboneto saturado, que pode ter uma ponte, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo ou semelhante; noutra forma de realização, C3-6 cicloalquilo; e ainda noutra forma de realização, ciclopropilo.

Formas de realização da presente invenção são mostradas abaixo. (1) 0 composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R1 é halogéneo, halogeno-alquilo de cadeia curta ou -0-halogeno-alquilo de cadeia curta; noutra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é halogéneo ou halogeno-alquilo de cadeia curta; ainda noutra forna de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é halogéneo; ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é Cl; ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é halogeno-alquilo de cadeia curta; ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é CF3; e ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é 0CF3. (2) 0 composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R2 é H ou F; noutra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R2 é H; ainda noutra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R2 é halogéneo; e ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R2 é F. (3) 0 composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogéneo, halogeno-alquilo de cadeia curta, cicloalquilo ou -O-halogeno-alquilo de cadeia curta; noutra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, na qual R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogéneo ou halogeno-alquilo de cadeia curta; ainda noutra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, na qual R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou halogeno-alquilo de cadeia curta; ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é halogéneo ou halogeno-alquilo de cadeia curta e R11, R13 e R14 são H; ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é halogeno-alquilo de cadeia curta e R11, R13 e R14 são H; ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é halogéneo e R11, R13 e R14 são H; ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é halogéneo ou CF3 e Rn, R13 e R14 são H; e ainda noutra forma de realização adicional, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é CF3 e Rn, R13 e R14 são H. (1) (4) 0 composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I) , U é NR15 e V é N. (5) 0 composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R15 é H ou -alquileno de cadeia curta-OH; noutra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R15 é H; e ainda noutra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R15 é -alquileno de cadeia curta-OH. (6) 0 composto ou um sal do mesmo, incluindo uma combinação de dois ou mais dos grupos descritos em (1) a (5) na fórmula (I).

Exemplos do composto que é uma combinação das formas de realização em (6) incluem o seguinte. (7) 0 composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R1 é halogéneo, halogeno-alquilo de cadeia curta ou -0-halogeno-alquilo de cadeia curta e R11, R12, R13 e R14 são, cada um, os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogéneo, halogeno-alquilo de cadeia curta, cicloalquilo ou -O-halogeno-alquilo de cadeia curta. (8) 0 composto ou um sal do mesmo em (7) em que R15 é H ou -alquileno de cadeia curta-OH. (9) 0 composto ou um sal do mesmo em (8) em que R1 é halogéneo ou halogeno-alquilo de cadeia curta. (10) O composto ou um sal do mesmo em (9) em que R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogéneo ou halogeno-alquilo de cadeia curta. (11) 0 composto ou um sal do mesmo em (10) em que R12 é halogéneo ou halogeno-alquilo de cadeia curta e R11, R13 e R14 são H. (12) 0 composto ou um sal do mesmo em (10) em que R12 é halogeno-alquilo de cadeia curta e R11, R13 e R14 são H. (13) 0 composto ou um sal do mesmo em (10) em que R12 é halogéneo e R11, R13 e R14 são H. (14) 0 composto ou um sal do mesmo em (10) em que R12 é halogéneo ou CF3 e Rn, R13 e R14 são H. (15) 0 composto ou um sal do mesmo em (10) em que R12 é CF3 e Rn, R13 e R14 são H. (16) 0 composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I) , R1 é halogéneo, R2 é H, R12 é halogeno-alquilo de cadeia curta, R11, R13 e R14 são H, U é NR15, V é N e R15 é H. (17) 0 composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I) , R1 é halogéneo, R2 é halogéneo, R12 é halogeno-alquilo de cadeia curta, R11, R13 e R14 são H, U é NR15 V é N e R15 é H. (18) 0 composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I) , R1 é halogéneo, R2 é H, R12 é halogéneo, R11, R13 e R14 são H, U é NR15, V é N e R15 é H.

Exemplos dos compostos específicos incluídos na presente invenção incluem os seguintes compostos e sais dos mesmos: 2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5- (trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metilo acetamida, N-[(5-cloro-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo- 1.3- benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida, 2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}acetamida, N-[(5-bromo-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo- 1.3- benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida ou N-[(5-cloro-lH-benzimidazol-2-il)metil]-N-metil-2-[2-oxo- 5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetamida.

Outras formas de realização dos exemplos dos compostos específicos incluídos na presente invenção incluem os seguintes compostos e sais dos mesmos:

Cloridrato de 2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metil·}acetamida, 2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metil·}acetamida ou N-[(5-bromo-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo- 1.3- benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida. 0 composto da fórmula (I) pode existir na forma de tautómeros ou isómeros geométricos dependendo do tipo de substituintes. Na presente memória descritiva, o composto da fórmula (I) será descrito em apenas uma forma isomérica, a presente invenção inclui ainda quaisquer outros isómeros, formas isoladas dos isómeros ou uma mistura dos mesmos.

Além disso, o composto de fórmula (I) pode ter átomos de carbono assimétricos em alguns casos e, consequentemente, pode existir na forma de isómeros óticos baseados nos mesmos. A presente invenção inclui tanto uma forma isolada dos isómeros óticos do composto da fórmula (I) como uma mistura dos mesmos.

Além disso, a presente invenção também inclui um profármaco farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I). 0 profármaco farmaceuticamente aceitável é um composto que tem um grupo que pode ser convertido num grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo ou semelhantes através de solvólise ou sob condições fisiológicas. Exemplos do grupo que forma o profármaco incluem os grupos descritos em Prog. Med., 5,2157-2161 (1985) e "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Molecular Design, 163-198.

Adicionalmente, o sal do composto da fórmula (I) pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base dependendo do tipo de substituintes e tais sais estão incluídos na presente invenção desde que sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico e com ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido aspártico, e ácido glutâmico e sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio ou bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina e ornitina, sais com vários aminoácidos tais como acetileucina e derivados de aminoácidos, bem como sais de amónio.

Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos e substâncias polimórficas cristalinas do composto da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Além disso, a presente invenção também inclui compostos marcados com vários isótopos radioativos ou não radioativos. A "atividade moduladora alostérica positiva" significa uma atividade que aumenta a função recetora por ligação a um sitio que não seja um sitio ao qual um ligando endógeno se liga em relação a um recetor. 0 "modulador alostérico positivo" significa um composto com uma atividade moduladora alostérica positiva. Por exemplo, no Exemplo de Teste 1, significa um composto que desloca uma curva de dose-resposta da dopamina para a esquerda. 0 PAM não melhora a função do recetor em si, mas melhora a função do recetor na presença de um ligando.

Além disso, As doenças na presente memória descritiva são nomeadas com referência ao "ICD10", que é a Classificação Internacional de Doenças da Organização Mundial da Saúde (OMS), 5a edição do Diagnostic and Statistical Manual (DSM-5) of Mental Disorders in American Psychiatric Association (APA), e/ou Societas Neurológica Japonica: Guideline. A "esquizofrenia" é uma doença caracterizada por comprometimento de uma variedade de funções mentais, tais como cognição, emoção, motivação, comportamento e ego-consciência. Os sintomas da mesma são classificados em sintomas positivos, sintomas negativos e comprometimentos cognitivos. Os sintomas positivos são, por exemplo, sintomas tais como alucinação e delírio. Os sintomas negativos são, por exemplo, retraimento social ou aplanamento emocional. Os comprometimentos cognitivos são, por exemplo, distúrbio de pensamento formal ou disfunção de memória de trabalho.

Na presente memória descritiva, os "sintomas negativos de esquizofrenia" significam os sintomas negativos em esquizofrenia. (Métodos de preparação) 0 composto da fórmula (I) e um sal do mesmo podem ser preparados utilizando as características com base na estrutura básica ou o tipo de substituintes dos mesmos e pela aplicação de vários métodos de síntese conhecidos. Durante a preparação, a substituição do grupo funcional relevante com um grupo de proteção adequado {um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional relevante) no estágio dos materiais de partida ou intermediários pode ser eficaz dependendo do tipo do grupo funcional na tecnologia de produção em alguns casos. 0 grupo de proteção para tal grupo funcional pode incluir, por exemplo, os grupos de proteção descritos em "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis {4a edição, 2006)", P. G. M. Wuts and T. W. Greene, e urn desses pode ser selecionado e utilizado conforme for necessário dependendo das condições de reação. Neste tipo de método, o composto desejado pode ser obtido introduzindo o grupo de proteção, levando a cabo a reação e eliminando o grupo de proteção conforme for necessário.

Além disso, os profármacos do composto de fórmula (I) podem ser preparados pela introdução de um grupo específico no estágio a partir do material de partida a um intermediário ou levando a cabo a reação utilizando o composto obtido da fórmula (I), assim como no caso do grupo de proteção mencionado anteriormente. A reação pode ser levada a cabo utilizando métodos conhecidos para um perito na especialidade, tais como esterificação ordinária, amidação, desidratação e semelhantes. A seguir no presente documento, serão descritos métodos representativos para o composto da fórmula (I) . cada processo de produção também pode ser levado a cabo com referência às Referências anexas na presente descrição. Além disso, os métodos de preparação da presente invenção não são limitados aos exemplos conforme mostrados abaixo.

Na presente memória descritiva, as seguintes abreviaturas podem ser utilizadas em alguns casos. DMF - Ι,Ν-dimetilformamiba,; EfeQAc — acetato: de etilo, EtOK =; etanol, Hex = hexano, MeGI = acetonitrilo, MeOH = metanol., THF = tetrahidrofuranõ * nBuLi = n-butil litio,, CDI = 1,1'-carbonilbis (1H- imidazol), DCC = N, N'-diciclohexilcarbodiimida, DBU = 1,8-diâtabicielo [5.4.0] undeCá-7-eno, DIPEA=N-N- diisopxopiletilaiKina, DMAP=N,N-dimetil-4-aminopiridina, SMSS» = sulfoxido de dime tilo, DPPA ® difenilfosforil azida, ΗΜΌ = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ε'-tetrametilurónie, HOBT = 1-hidroxibenzotriazol, KOtBu = terc-butóxido de potássio, NMM = N-metil morfolina, NMP = N-met i1-2-pi rro1i do na, Pd/C — paládio suportado em carbono,, TEA = trie ti lamina, TEA ^ ácido t r i f 1 uor aeét iço, W&G.HG1 - cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etildarbodiimida, salmoura =; uma solução aquosa saturada de NaCl, MgSC>4 — sulfato de magnésio anidro, JíagSGa — sulfato de sódio anidro·.; abretiãturas podem ser utilizadas em alguns casos nas fórmula» estruturais ou grupos na presente memória desdrifi^a., BOO « terc-butoxicarbonilo, tBu =: terc-butilo, Et = etilo, Me = metilo, MOM = metoximetilp, TBS — terc-butildimetiis ililo* (Processo de Produção 1)

O composto de fórmula (I) pode ser preparado por meio da amidação de um composto (1) e um composto (2).

Nesta reação, o composto (1) e o composto (2) são utilizados em quantidades equivalentes, ou um destes numa quantidade em excesso, e uma mistura destes é agitada num intervalo desde o arrefecimento até o aquecimento, preferentemente a uma temperatura desde -20 °C até 60 °C, normalmente durante 0,1 horas a 5 dias, num solvente que é inerte à reação, na presença de um agente de condensação. O solvente utilizado não é particularmente limitado, mas exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno ou semelhante, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano ou semelhantes, éteres tais como THF ou semelhantes, DMF, NMP, DMSO, EtOAc, MeCN ou água e uma mistura dos mesmos. Exemplos dos agentes de condensação incluem, mas não são limitados a, WSC.HC1, DCC, CDI, DPPA e POCI3. Em alguns casos, pode ser preferível para a reação utilizar um aditivo (por exemplo, HOBt). É vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação levar a cabo a reação na presença de bases orgânicas tais como TEA, DIPEA, NMM ou semelhantes ou bases inorgânicas tais como K2CO3, Na2C03, KOH ou semelhantes.

Além disso, também é possível utilizar um método em que o composto (1) é convertido ao derivado reativo do mesmo e depois feito reagir com o composto (2). Exemplos do derivado reativo do ácido carboxílico incluem halogenetos de ácido obtidos pela reação com um agente de halogenação tal como POCI3, SOCI2. e (C0C1)2 ou semelante, anidridos de ácido mistos obtidos pela reação com cloroformato de isobutilo ou semelhantes e ésteres ativos obtidos por condensação com HOBt ou semelhantes. Uma base, tal como DMAP ou semelhante, pode ser utilizada como aditivo. A reação destes derivados reativos com o composto (2) pode ser levada a cabo num intervalo de desde o arrefecimento até o aquecimento, e preferentemente desde -78 °C até 60 °C, num solvente que é inerte à reação, tal como hidrócâxfoonetos halagenados:, hidxofíaxEanét os aromát ígqs , éteres; ou semelhantesAlém disc©:, exemplo das referânsias incluem ’’QEganie Functional Sfoup Preparations:", $» ÉL Sandler e W. Ear o, Ia edição,, ¥ol. 1, Academic Press lne.;, 1991 ou The; Chemical Society· of japan, ^Courses in Experimental Chemistry Sth edition fVd.l« 1.6;)", Maruxeh, 2 Odd, (Processo eLe Produção ;-2) fOuirm 81

(em gne O·1 representa MH ou Q, s o mesmo; deve—se aplicar aplicam-se seguir no· presente, documento)·.

Pm composto d:e formula CX-a) pode ser preparado por meio da amidação de um compost o (:3j e ura composto (4) ..........seguida''' de uma. reação de cie Ideação. A;''' condição de"" reação.............. para a amidação. e a mesma gue no Process o de produção 1. A reação de cleXicação pode ser levada ã cabo por agitação sob ague.e imeuto: rmm soí vente tal como hidxooarhonetos aromáticos ou; sem solvente, na presença de um ácido- tal como ácido acético;, ácido cloridrico, ácido sulfúrico, ..........ácidO:-.. p - tol uanossulf: pniço·.. ou... seme lhan te ,..................................................................................... (Preparação do Composto de Partida):

Nos métodos de preparação acima, po.de ser preparado, um compost©· de partida utilizando,, por' exemplo;, os métodos· abaixo, os métodos descritos nos Exemplos de .preparação conforme descrito; postefiormente, métodos conhecidos ou métodos modifiçados dos mesmos> (Síntese do: material de partida 1) [Quím. 9]

(em que Lg representa um grupo abandonante, Pg1 e Pg2 representam um grupo de proteção, e o mesmo deve-se aplicar a seguir no presente documento)> 0 composto: (3) pode ser preparado utilizando um composto (5): como: material: de partida. um composto·: (7) pode ser preparado a partir do composto [5] e um composto: 16) - Exemplos: do grupo abandonante incluem MlOféneo,: um grupo: metanossultonilomi,; um grupo p^toluenossulfoniioxi e semelhantes. Exemplos do grupo de proteção: incluem um grupo He;, um grupo Et, um grupo tBU e semelÉâfítés. Mesta, reação,: o Composto: (5) é o composto (6) são utilizados em quantidades equivalentes, ou um destes numa quantidade em excesso, e uma mistura destes é agitada numa intervalo desde o: arrefecimento' até o aquecimento até: refluxo;, preíerentemente a uma temperatura desde Õ até SD WC, norma Imante durante 0,1 noras a 5 dias, num solvente que é inerte ã reação, na presença de uma base* O solvente utilizado não é particularmente limitado, mas exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como toiueno ou semelhante*· éteres teia como THF ou semelhantes* hidrocarbonetos halogenados tais coin© die l or ometano on. soireelhanfcea* DMF, QMSGy ItSAc* MeEM e acetous e; uma mistura dos mesmos, Exemplos ds^ ;bas;e; incluem: bases orgânicas tais Como EEA, DI PEA, DBU, rPUIii bíi semelhantes e bases inorgânicas tais como K2CO3, NasCOa,

NaH, KOtBu ou semelhantes. Pode ser vantajoso em alguns casos levar a cabo â reação na presença dé um catalisador de transferência de fase tal com cloreto de teipa-n-butilamónio. O composto (1) pode ser preparado por meio de desproteção do composto (7), A desproteção pode ser levada á cabo com referência a, por exemplo, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4a edição, 2006.

Um composto (9) pode ser preparado por meio de ãmidaçâõ do composto (1) e um composto (8). Para esta reação, pode ser utilizada a mesma condição que no processo de produção: 1, G composto (3) pode ser preparado por meio de desproteção d© composto (9). fSíntese do material de partida 2) [Quím. 10]

(em que Pg3 representa um grupo de proteção, e o mesmo deve-se: aplicar a seguir no presente documento).

Um composto (2a) pode ser preparado utilizando o composto (10) como material de partida»

Um composto (ll) pode ser preparado por meio da amidação dói composto (10) a um composto (lai seguida: de uma réáçid de clelizaçãõ» A condição de reação: para a ámidãÇãO ê a mesma que no processo: de produção 1,.

Para a reação- de eiolizsção, o produto pode ser preparado- por agitação a 50 et a S0 °-C durante 1 hora a 5 dias, utilizando um ácido tal como ácido acético ou semelhante como soíVante» Exemplos: do grupo de proteção incluem qualquer grupo com o qual o composto: (ll) ou o Composto pa) nãO' :è Clivado em sl mesmo, bem como nas eondiçèas de reação acima, e hão são particularmente limitados» No entanto* exemplos dos mesmos inelueit um -grupo Soe e semelhantes» O composto pa) pode ser preparado por meio de desproteção1 do composto (11) . (Síntese do material de partida 3) [Quím. 11]

(em que Ri524 representa ti-β alquilo ou -Ci-6 alquileno-OEg4 e ig4 representa Um. grUpO de proteção]»

Um composto (2b) pode ser preparado: utilizando o composto (11) como material de partida.

Um composto (13) pode ser preparado a partir do composto (11) e o composto (12). 0 método de prepararão é a alquilação e pode ser conduzido do mesmo modo que no método de preparação para o composto (7) a partir do composto (5) e do composto (6) em Síntese do material de partida 1. Q composto (2b) pode ser preparado por mexo de desproteção do composto (13). (Síntese do material de partida 4) [Quím. 121

(em que RL representa Gi-g alquilo) . 0 composto (5) pode ser preparado utilizando um composto (14) como material de partida*

Qm composto (16) pode ser preparado por meio de amidação dé um composto (14) e um composto (li)* Beata reação, o composto (14) é agitado Οόίίι o compostõ: (15) à temperatura: ambiente, num intervalo de temperatura ambiente a aquecimento^ ou sob aquecimento â refluxo durante 0,1 horas a 1# horas, num solvente que é inerte à reação, tais çomô dicloropetano ou semelhantes, na presença de uma base tal como TEA, DlPEA, piridina, MIM' ou semelhantes* Θ: composto (5) pode ser preparado pela reação de ciclização do composto (16). Nesta reação, o composto (16) é agitado â de 50 °C a 150 °C, normalmente durante 0,1 horas a 5 dias, num solvente que é inerte à reação, tais como DMF ou semelhantes, na presença de uma base inorgânica tal como K2CO3, NaaCGs^ KOH ou semelhantes.

Os compostos da fórmula (I) são isolados e purificados como compostos livres, sais, hidratos, solvatos ou polimorfos cristalinos polimórficos dos mesmos. Os sais do composto da fórmula (I) podem ser preparados por meio de reações de formação de sal convencionais. 0 isolamento e a purificação são levados a cabo utilizando operações químicas ordinárias tais como extração, cristalização fracionária e cromatografia fracionária e semelhantes. 0 composto da fórmula (I) pode existir em alguns casos como isómeros óticos com base no carbono assimétrico, dependendo do tipo de substituinte. Vários isómeros da presente invenção podem ser preparados pela seleção dos compostos de partida apropriados e por meio de separação utilizando a diferença nas propriedades físico-químicas entre os isómeros. Por exemplo, os isómeros óticos podem ser obtidos por meio de um método de resolução ótica geral para produtos racémicos (por exemplo, cristalização fracionária para induzir sais de diastereómero com ácidos ou bases oticamente ativos, cromatografia utilizando uma coluna quiral ou semelhante), e adicionalmente, os isómeros também podem ser preparados a partir de um composto de partida oticamente ativo apropriado. A atividade farmacológica do composto da fórmula (I) foi confirmada através dos testes mostrados abaixo. (Símbolos abreviados)

Nos Exemplos de teste na presente memória descritiva, as seguintes abreviaturas podem ser utilizadas em alguns casos. ATCC = American Type Culture Collection, Células CHO = células de ovário de hamster chinês, FBS = soro fetal bovino, IBMX = 3-isobutil-l-metilxantina, MTX = metotrexato, oíMEM = Meio essencial mínimo de Eagle modificado alfa que é isento de ribonucleótido e contém L-alanil e L-glutamina, NMDA = ácido N-metil-D-aspártico (Materiais) A composição de um tampão utilizado no Exemplo de Teste 1 é a seguinte.

Tampão para ensaio = aMEM contendo 1 μΜ de IBMX.

Tampão para diluição = aMEM contendo 1 μΜ de IBMX e 0,8 mM de ácido ascórbico.

Exemplo de teste 1 Avaliação da atividade moduladora alostérica positiva A atividade moduladora alostérica positiva do composto da presente invenção foi avaliada de acordo com a razão do deslocamento para a esquerda numa curva de dose-resposta da dopamina. O deslocamento para a esquerda significa que uma curva de dose-resposta da dopamina, em que o logaritmo de uma dose está no eixo horizontal (eixo X) e uma resposta (concentração de AMPc neste teste) está no eixo vertical (eixo Y), desloca em paralelo na direção negativa do eixo X pela administração de um modulador alostérico positivo. (Construção de células que expressam de maneira estável o recetor de dopamina Dl em seres humanos)

As sequências de codificação de um recetor Dl de dopamina num ser humano (Número de Acesso: NM_000794.3) foram amplificadas por PCR e subclonadas num vetor pEF-BOS. A construção resultante foi transfectada para células CHO (-dhrf) (N° ATCC: CRL-9096) utilizando Lipofectamine 2000 (Invitrogen Inc.). Os clones transfetados de forma estável foram obtidos por seleção utilizando MTX a 100 nM. Os clones das células obtidos foram mantidos em aMEM contendo 10% de FBS, 1 mg/ml de penicilina e 1 U/estreptomicina. (Método de teste) (1) Curva de Dose-Resposta de Dopamina utilizando o composto da presente invenção A curva de dose-resposta de dopamina utilizando o fármaco de teste foi desenhada com base nas seguintes experiências.

Um tampão para ensaio de um fármaco de teste foi diluído em série (concentrações de 0,48 μΜ a 40 μΜ, diluições de 3 vezes). As soluções diluídas em série do fármaco de teste foram distribuídas em cada porção de 2,5 μΐ para placas pretas de 384 poços (Becton Dickinson, Inc.).

As células CHO que expressam de forma estável um recetor Dl de dopamina de um ser humano foram semeadas em cada porção de 5 μΐ em cada poço a uma densidade de 5000 células/poço, centrifugadas numa centrífuga para uma placa (05PR-22, Hitachi Co., Ltd., 800 rpm) e depois deixadas em repouso durante 10 minutos.

As soluções diluídas em série de dopamina foram preparadas a partir de uma solução DMSO de dopamina (Sigma Co.) com um tampão para diluições (concentrações de 0,018 μΜ a 13,2 μΜ, diluições de 3 vezes) e as soluções diluídas em série de dopamina foram distribuídas em porções de 2,5 μΐ para cada poço de uma placa. A placa foi agitada utilizando um agitador de placas (Sanko Junyaku (mx-5)) e depois deixou-se repousar à temperatura ambiente durante 20 minutos (concentração final: fármaco de teste de 0 μΜ a 10 μΜ, dopamina de 0 μΜ a 3,3 μΜ, diluições de 3 vezes). O AMPc foi quantificado utilizando um kit cAMP femto 2 (Sceti Medical Labo K. K.) pelo método descrito nos materiais anexados no kit. Foram adicionados uma solução de reagente do kit cAMP-d2 e um reagente de kit Anti cAMP-Cryptateem cada porção de 5 μΐ a cada poço da placa acima descrita e a reação foi parada. Após incubação da placa à temperatura ambiente durante 1 hora, a intensidade fluorescente foi medida (um comprimento de onda de excitação de 320 nm e um comprimento de onda fluorescente de 665 nm) utilizando um leitor de placas (2103 Multilabel Reader (marca comercial registada Envision) , PerkinElmer, Inc.).

Como um grupo controlo, um poço sem adição de dopamina foi tomado como 0 % e um poço com uma concentração final de dopamina de 3,3 μΜ foi tomado como 100 %. (2) Curva de Dose-Resposta de Dopamina A curva de dose-resposta da dopamina foi desenhada com base na experiência levada a cabo da mesma maneira que em (1) sem a adição de um fármaco de teste. (Análise dos dados)

Como um resultado do teste, verificou-se que a curva de dose-resposta (1) da dopamina com a adição do composto da presente invenção teve um deslocamento para a esquerda em relação à curva dose-resposta (2) da dopamina. A curva de dose-resposta (1) da dopamina tinha uma razão aumentada da deslocamento para a esquerda quando a concentração do composto da presente invenção foi aumentada.

Além disso, no caso em que a dose de dopamina era 0, uma ação agonista não foi exibida mesmo quando o composto da presente invenção foi adicionado.

Consequentemente, descobriu-se que o composto da presente invenção tem uma atividade moduladora alostérica positiva

Com a finalidade de comparar quantitativamente a atividade do fármaco de teste, a atividade foi avaliada por potenciação de 2 vezes da EC50.

Na presente memória descritiva, "Potenciação de 2 vezes da EC50" é a concentração de fármaco de teste que aumentou a EC50 duas vezes na curva de dose-resposta (2) da dopamina. A partir da curva dose-resposta (1) de dopamina na presença do medicamento de teste em cada concentração, o EC50 na concentração de fármaco de teste foi obtido. A partir da correlação entre a concentração do fármaco de teste e o EC50, a potenciação de 2 vezes do EC50 foi calculada por extrapolação por uma função linear (linha reta).

Além disso, o valor de EC50 foi calculado a partir das curvas de dose-resposta (1) e (2) de dopamina, utilizando análise de regressão não linear.

Por exemplo, no caso em que o EC50 na curva de dose-resposta (2) da dopamina foi de 0,064 μΜ, a concentração de fármaco de teste em que a EC50 extrapolou a partir de uma função linear da EC50 na curva de dose-resposta (1) de dopamina na presença do fármaco de teste em cada concentração e as concentrações de fármaco de teste foram 0,032 μΜ foi tomado como potenciação de 2 vezes da EC50-

Os resultados de alguns compostos de Exemplo representativos na presente invenção são mostrados no Quadro 1. No Quadro, Ex representa o Exemplo N°. do Composto e o Dados 1 representa um indice ativo como definido acima (potenciação de 2 vezes do EC50, μΜ) .

[Quadro 1]

Exemplo de Teste 2: teste do labirinto em Y: Efeito de melhoria no comprometimento cognitivo O efeito de melhoria do composto da presente invenção em deficiência cognitiva foi avaliado utilizando um teste de labirinto em Y que é um sistema experimental de comportamento de alternância. (Dispositivo de experiência)

Como um labirinto em Y, um labirinto, em que três faixas com um comprimento de um braço de 40 cm, uma altura de uma parede de 13 cm, uma largura de um fundo de 3 cm, e uma largura de um topo de 10 cm são unidas na forma Y em um grau de 120, foi utilizado. (Método de teste)

Um fármaco de teste foi administrado por via oral uma vez a ratos machos ddY de 5 a 6 semanas (n = 8) a uma hora antes do início do teste de labirinto em Y e, além disso, MK-801 (Sigma Co.), que é um antagonista do recetor NMDA que causa comprometimento cognitivo, tinha sido administrado intraperitonealmente a uma dose de 0,15 mg/kg aos 20 minutos antes do início do teste de labirinto em Y.

Além disso, para os ratinhos num grupo de controlo, um veículo (metilcelulose a 0,5 %) foi utilizado em vez de um fármaco de teste e solução salina fisiológica, nenhum MK-801, foi utilizado.

Para os ratinhos no grupo de controlo de MK-801, um veículo (metilcelulose a 0,5 %) foi utilizado em vez de um fármaco de teste.

Os ratinhos acima descritos foram autorizados a explorar livremente durante 8 minutos depois de serem colocados no final de uma pista no labirinto em Y e a pista e a sequência em que os ratos entraram foram registadas. O número de vezes que os ratinhos entraram no tempo de medição foi contado e tomado como um número de entrada total. Entre estes, uma combinação em que os ratinhos sucessivamente entraramem três pistas diferentes (por exemplo, quando se toma os três braços como a, b e c, respetivamente, um caso em que a ordem do braço que entrou foi "abccbacab" foi contado como 4, inclusão de sobreposição) foi considerado como um número de comportamento de alternância espontânea. A taxa de comportamento de alternância espontânea foi calculada pelo seguinte cálculo e utilizada como índice para um comportamento de alternância espontânea:

Taxa de comportamento de alternância espontânea = numero de comportamento de alternância espontânea/(número total de entradas - 2) x 100

Um valor de índice mais alto indica a manutenção da memória de curto prazo. (Análise dos dados)

Os valores medidos foram expressos em valores médios ± erros padrão para cada grupo. Um ensaio de diferença significativa entre o grupo de controlo e o grupo de controlo de MK-801 foi realizado pelo teste t de Student. Além disso, um ensaio de diferença significativa entre o grupo administrado por fármaco de teste e o grupo de controlo de MK-801 foi realizado por um ensaio de comparação múltipla do tipo Dunnett e foi determinado um efeito de melhoria do fármaco de teste para o distúrbio de aprendizagem. Com P < 0,05 em cada ensaio, foi determinado que há uma diferença significativa.

Os resultados que alguns compostos representativos da presente invenção melhoraram o comportamento de alternância espontânea são mostrados no Quadro abaixo. No Quadro, Ex representa um Exemplo de Composto N°. Os Dados 2 representam uma concentração efetiva.

[Quadro 2]

Conforme visto a partir dos resultados dos testes acima, o composto da presente invenção pode ser utilizado para, por exemplo, prevenir e/ou tratar comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas.

Composições farmacêuticas contendo um ou mais tipos do composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo podem ser preparadas utilizando excipientes que são geralmente utilizados na técnica, isto é, excipientes para preparação farmacêutica, veículos para preparação farmacêutica e semelhantes de acordo com os métodos normalmente utilizados. A administração pode ser conseguida por meio de administração oral via comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções e semelhantes, ou administração parentérica, tais como injeções tais como injeções intraartilulares, intravenosas e intramusculares, supositórios, soluções oftálmicas, pomada oculares, soluções transdérmicas, pomadas, pensos transdérmicos, soluções transmucosa, pensos transmucosa, inaladores e semelhantes.

As composições sólidas para a administração oral são utilizadas sob a forma de comprimidos, pós, grânulos ou semelhantes. Em tais composições sólidas, um ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inativo. Num método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, tais como lubrificantes, agentes desintegrantes, estabilizantes ou agentes auxiliares de solubilização. Se for necessário, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar ou filmes de substâncias solúveis entéricas ou gástricas.

As composições líquidas para administração oral compreendem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, elixires ou semelhante e também compreende diluentes inertes geralmente utilizados, por exemplo, água purificada ou etanol (EtOH). Além do diluente inerte, as composições líquidas podem também conter agentes auxiliares, tais como agentes assistentes de solubilização, agentes humectantes e agentes de suspensão, edulcorantes, flavorizantes, aromas e antisséticos.

As injeções para administração parentérica incluem emulsões, suspensões ou soluções aquosas ou não aquosas estéreis. Os solventes aquosos incluem, por exemplo, água destilada para injeção ou solução salina fisiológica. Exemplos dos solventes não aquosos incluem álcoois como etanol. Tais composições podem conter adicionalmente agentes de tonicidade, antissépticos, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, estabilizantes ou agentes auxiliares de solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por meio de filtração através de filtro de retenção de bactérias, misturas de bactericidas ou irradiação. Além disso, estes também podem ser utilizados preparando composições sólidas estéreis e dissolvendo ou suspendendo em água estéril ou solventes estéreis para injeção antes da sua utilização.

Agentes para utilização externa inclui pomadas, emplastros, cremes, geleias, papas, pulverizações, loções, gotas oculares, pomadas oculares e semelhantes. Os agentes contêm bases de pomada geralmente utilizadas, bases de loção, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões e semelhantes.

Como agentes transmucosa tais como inaladores, agentes transnasais e semelhantes, aqueles na forma de um estado sólido, líquido ou semissólido são utilizados e podem ser preparadas de acordo com métodos convencionalmente conhecidos. Por exemplo, excipientes conhecidos e também agentes de ajuste de pH, antissépticos, tensioativos, lubrificantes, estabilizantes, agentes espessantes ou semelhantes podem ser adequadamente adicionados aos mesmos. Para a sua administração, dispositivos apropriados para inalação ou sopro podem ser utilizados. Por exemplo, o composto pode ser administrado sozinho ou como um pó de uma mistura formulada ou como uma solução ou suspensão em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, utilizando um dispositivo ou pulverizador conhecido, tal como um dispositivo de inalação de administração calibrada e semelhantes. Os inaladores de pó seco ou semelhantes podem ser para utilização de administração única ou múltipla, e podem ser utilizadas pó seco ou cápsulas contendo pó. Alternativamente, estes podem ser pulverização em aerossol pressurizada que utiliza agente de ejeção apropriados, por exemplo, um gás adequado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dióxido de carbono e semelhantes.

Para administração oral, a dose diária é geralmente desde cerca de 0,001 % até 100 mg/kg, preferentemente desde 0,1 até 30 mg/kg e mais preferentemente desde 0,1 até 10 mg/kg, por peso corporal, administrado numa porção ou em 2 a 4 porções separadas. No caso de administração intravenosa, a dose diária é adequadamente administrada desde cerca de 0,0001 até 10 mg/kg de peso corporal, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. Além disso, um agente transmucosa é administrado a uma dose desde cerca de 0,001 até 100 mg/kg de peso corporal, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. As doses são apropriadamente determinadas de acordo com o indivíduo de acordo com os sintomas, idade, gênero e semelhantes.

Embora as variáveis dependam das vias de administração, formas farmacêuticas, sítios de administração ou os tipos de excipientes e aditivos, a composição farmacêutica da presente invenção contém de 0,01 a 100 % em peso, e numa certa forma de realização, de 0,01 a 50 % em peso de um ou mais tipos do composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, como o ingrediente ativo. O composto de fórmula (I) pode ser utilizado em combinação com vários agentes profiláticos ou terapêuticos para as doenças para as quais o composto de fórmula (I) é considerado ser eficaz, conforme descrito acima. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente, ou separadamente e continuamente, ou num intervalo de tempo desejado. As preparações a ser administrada simultaneamente podem ser uma mistura ou podem ser preparadas individualmente [Exemplo] A seguir no presente documento, os métodos para a preparação do composto da fórmula (I) serão descritos em detalhe com referência aos Exemplos. A presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos conforme descritos abaixo. Além disso, os processos de produção para os compostos de partida serão descritos nos Exemplos de Preparação. Além disso, o método de preparação para o composto da fórmula (I) não está limitado aos métodos de preparação nos Exemplos específicos apresentados abaixo e o composto de fórmula (I) também pode ser preparado utilizando uma combinação dos métodos de preparação ou um método aparente para um perito na especialidade.

Além disso, as seguintes abreviaturas podem ser utilizadas em alguns casos nos Exemplos, Exemplos de preparação e Quadros abaixo. PEx: Exemplo de Preparação N.°, Ex: N.° do exemplo, Syn: N.° de exemplo preparado pelo mesmo método, PSyn: N.° de exemplo de preparação preparado pelo mesmo método, Str: Fórmula Estrutural, DAT: Dados físico-químicos, APCI+: valores de m/z em APCI-MS (representando (M+H)+ a menos que seja especificado de outro modo), APCI/ESI+: valores de m/z em APCI/ESI-MS (representando (M+H)+ a menos que seja especificado de outro modo), EI+: valores de m/z em EI-MS (representando (M)+ a menos que seja especificado de outro modo), ESI+: valores de m/z em ESI-MS (representando (M+H)+ a menos que seja especificado de outro modo), ESI-: valores de m/z em ESI-MS (representando (M-H)~ a menos que seja especificado de outro modo), FAB+: valores de m/z em FAB-MS (representando (M+H)+ a menos que seja especificado de outro modo), RMNl: δ (ppm) em XH RMN em DMSO-de.

Por exemplo, uma descrição de "3 + 4" em Syn indica que a preparação é realizada pelo mesmo método que no Exemplo 3 e é subsequentemente preparada pelo mesmo método que no Exemplo 4 utilizando o produto do Exemplo 3 como material de partida. Por exemplo, nos Quadros abaixo, existe uma descrição de PSyn24+l em Syn do Ex. 16, indicando que o Exemplo 16 é preparado pelo mesmo método que no Exemplo de Preparação 24 e é subsequentemente preparado pelo mesmo método que no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo 24 como material de partida. Além disso, HC1 na fórmula estrutural representa cloridrato e o número antes do HC1 denota uma razão molar. Por exemplo, HC1 significa cloridrato e 2HC1 significa dicloridrato.

Além disso, por uma questão de conveniência, uma concentração mol/L é expressa como M. Por exemplo, uma solução aquosa 1 M de NaOH significa uma solução aquosa de NaOH a 1 mol/L. A difração de raios-X em pó é medida utilizando RINT-TTRII (RIGAKU Co.) sob as condições de um tubo: Cu, uma corrente de tubo: 300 mA, uma voltagem de tubo, 50 kV, uma largura de amostragem: 0,02°, uma velocidade de varrimento: 4°/min, um comprimento de onda: 1,54056 angstroms e uma medição de ângulo de difração (2Θ): de 2,5 a 40°.

Cada cristal é caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó, respetivamente, mas para a difração de raios X em pó, o espaçamento da rede de cristal e o padrão geral são importantes na identificação do cristal em termos da natureza dos dados. Além disso, uma vez que as intensidades relativas variam em algum grau, dependendo da direção do crescimento cristalino, o tamanho de partícula e a condição de medição, não devem ser interpretadas estritamente.

Exemplo de preparação 1

Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de 5-cloro- 1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (50,0 g) e acetona (750 ml) foram adicionados K2CO3 (61,1 g) e bromoacetato de terc-butilo (52,3 ml) à temperatura ambiente, seguido de aquecimento até refluxo durante 1,5 horas. A mistura de reação foi filtrada em enquanto estava quente e lavada com acetona. O filtrado e a solução lavada foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. 0 sólido obtido foi agitado com um solvente misto de Hex/EtOAc (6/1) e recolhido por meio de filtração, e ainda agitado com água e recolhido por meio de filtração para obter (5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetato de terc-butilo (81,1 g).

Exemplo de preparação 2 A uma mistura de (5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il) acetato de terc-butilo (50 g) e diclorometano (250 ml) foi adicionado TFA (67,4 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então ao residuo foi adicionado água. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e então lavado com água para obter ácido (5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)acético (38,5 g). Exemplo de preparação 3 A uma mistura de 2-amino-3-fluorofenol (2,07 g) e diclorometano (100 ml) foram adicionados TEA (2,29 ml) e cloroformato de metilo (1,27 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e solução de ácido clorídrico a 0,5 M foi adicionada aí, seguido de agitação durante 10 minutos. Posteriormente, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água, seca em Na2SC>4 e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 100/0 - 75/25) para obter (2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metilo (2,55 g).

Exemplo de preparação 4 A uma mistura de (2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metilo (346 mg) e MeCN (30 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfónico monohidrato (711 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. À mistura de reação foi adicionado N-clorosuccinimida (250 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio e lavada com uma solução aquosa a 10 % de tiossulfato de sódio e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca em Nâ2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 70/30) para obter (3-cloro-2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metilo (173 mg). Exemplo de preparação 5 A uma mistura de (3-cloro-2-fluoro-6- hidroxifenil) carbamato de metilo (173 mg) e DMF (1/5 ml) foi adicionado K2CO3 (218 mg) , seguido de aquecimento e agitação a 120 °C durante 20 minutos. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, e depois foi adicionada em água gelada. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico concentrado (263 μΐ) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à mesma temperatura durante 30 minutos. 0 sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e então lavado com água para obter 5-cloro-4-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (117 mg) .

Exemplo de preparação 8

Sob um fluxo de gás azoto, a uma mistura de NaH (55 % em óleo, 515 mg) e DMF (5 ml) foi adicionado uma mistura de 7-cloroquinoxalin-2 (1H)-ona (2,00 g) e DMF (35 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e bromoacetato de etilo (1,3 ml) foi adicionado aí, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura de reação foi adicionada a água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura nesta ordem, seca em Na2SC>4 e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/MeOH = 100/0 - 98/2). O sólido obtido foi lavado com Hex para obter (7-cloro-2-oxoquinoxalin-1(2H)-il)acetato de etilo (2,21 g).

Exemplo de preparação 9 A uma mistura de (7-cloro-2-oxoquinoxalin-l(2H)-il) acetato de etilo (2,21 g) e THF (25 ml) foi adicionado uma solução aquosa a 1 M de NaOH (9,0 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação à mesma temperatura durante 4 horas. A mistura de reação foi acidificada pela adição de solução de ácido clorídrico a 1 M e então concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado água, seguido de agitação e recolha por meio de filtração. 0 sólido obtido foi lavado com água para obter ácido (7-cloro-2-oxoquinoxalin-1(2H)-il)acético (1,83 g).

Exemplo de preparação 10 A uma mistura de 5-trifluorometil-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona (999 mg) e acetona (25 ml) foram adicionados K2CO3 (1,02 g) e bromoacetato de etilo (708 μΐ) à temperatura ambiente, seguido de aquecimento até refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada em enquanto estava quente e lavada com acetona. O filtrado e a solução lavada foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 100/0 - 75/25) para obter [2-oxo-5- (trifluorometil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetato de etilo (1,33 g).

Exemplo de preparação 12 A uma mistura de (2—fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metilo (1,06 g) e MeCN (90 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfónico monohidrato (1,09 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. À mistura de reação foi adicionado N-iodosuccinimida (1,29 g), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio e lavada com uma solução aquosa a 10 % de tiossulfato de sódio e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: Hex/EtOAc = 85/15-75/25) para obter (2-fluoro-6-hidroxi-3-iodofenil)carbamato de metilo (408 mg). Exemplo de preparação 15

Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de (4-fluoro-5-iodo-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetato de terc-butilo (400 mg) e DMF (15 ml) foram adicionados 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (1,94 ml) e iodeto de cobre (969 mg), seguido de aquecimento e agitação a 110°C durante a noite. Δ mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e então os materiais insolúveis foram separados por meio de filtração em Celite, seguido de lavagem com clorofórmio. O filtrado foi lavado com uma solução saturada aquosa de NaHCCh, seco em NazSO^ e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 100/0 - 90/10) para obter [4-fluoro- 2-ΟΧΟ-5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetato de terc-butilo (296 mg).

Exemplo de preparação 17 A uma mistura de 2-amino-4-(trifluorometoxi)fenol (1,01 g) e 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado CDI (1,10 g), seguido de aquecimento e agitação a 70 °C durante 7 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois o solvente foi concentrado até metade do volume sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado água (30 ml) , seguido de ajuste a pH 4 pela adição de ácido clorídrico concentrado sob arrefecimento com gelo e agitação à mesma temperatura durante 1 hora. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração para obter 5-(trifluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (830 mg) .

Exemplo de preparação 20 A uma mistura de ácido (5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)acético (200 mg), cloridrato de éster etílico de N-metilglicina {130 mg) e diclorometano (5 ml) foram adicionados TEA (280 μΐ), HOBt (122 mg), e WSC.HC1 {173 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seca em Na2SOí e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 100/0 - 50/50). A uma mistura do produto purificado assim obtido e EtOH (5 ml) foi adicionado uma solução aquosa a 1 M de NaOH (900 μΐ) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foram adicionados água e solução de ácido clorídrico a 1 M (900 μΐ) , seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e então concentrada sob pressão reduzida para obter N-[(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicina (188 mg).

Exemplo de preparação 22 A uma solução de 3-(trifluorometil)benzeno-l,2-diamina (500 mg) e N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina {537 mg) em DMF (5 ml) foram adicionados WSC.HC1 (653 mg) e HOBt (384 mg) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seca em MgSO^ e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (5 ml), seguido de aquecimento e agitação a 70 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seca em MgS04 e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 40/60) para obter metil{[4- (trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (420 mg).

Exemplo de preparação 23 A uma mistura de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (1,17 g) e THF (14 ml) foram adicionados TEA (1,4 ml) e cloroformato de isobutilo (841 μΐ) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 sólido resultante foi separado por meio de filtração e lavado com THF (10 ml). Ao filtrado foi adicionado 4-(trifluorometil)benzeno-1,2-diamina (1,10 g) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (10 ml) , seguido de aquecimento e agitação a 80°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 40/60) para obter metil{[5- (trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (1,89 g).

Exemplo de preparação 24 A uma mistura de metil{[5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (1,89 g) e MeOH (18 ml) foi adicionado cloreto de hidrogénio a 4 M /EtOAc (8,6 ml), seguido de aquecimento e agitação a 50 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e então lavado com EtOAc para obter dicloridrato de N-metil-1-[5-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]metanamina (1,41 g).

Exemplo de preparação 41 A uma mistura de 4-etoxi-2-nitroanilina (963 mg) e THF/EtOH (1/1, 10 ml) foi adicionado 10% de Pd/C (281 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-etoxibenzeno-l,2-diamina. A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (500 mg) em THF (5 ml) foram adicionados cloroformato de isobutilo (380 μΐ) e DIPEA (498 μΐ) a 0 °C, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido resultante foi separado por meio de filtração e lavado com THF. A este filtrado foi adicionado uma solução de 4-etoxibenzeno-l,2-diamina obtida acima em THF (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma solução saturada aquosa de NaHC03, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSOí e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/MeOH = 100/0 - 80/20).

Ao produto purificado assim obtido foi adicionado ácido acético (5 ml), seguido de aquecimento e agitação a 80°C durante 3 horas, e então concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado uma solução saturada aquosa de NaHCCh, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgS04 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/MeOH = 100/0 - 80/20) para obter [(5-etoxi-lH-benzimidazol-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (380 mg).

Exemplo de preparação 42 A uma mistura de 3-cloro-2-nitroanilina (684 mg) e EtOH (5 ml) foram adicionados cloreto de amónio (353 mg) e água (1,5 ml), seguido da adição de zinco em pó (1,38 g) a 80 °C, e aquecimento e agitação a 80 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, filtrada em Celite e lavada com EtOAc. Este filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e salmoura nesta ordem, seco em MgSO^ e então concentrado sob pressão reduzida para obter 3-clorobenzeno- 1,2-diamina. A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (500 mg) em THF (5 ml) foram adicionados DIPEA (498 μΐ) e cloroformato de isobutilo (363 μΐ) a 0 °C, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 sólido resultante foi separado por meio de filtração e lavado com THF. A este filtrado foi adicionado uma solução de 3-clorobenzeno-l,2-diamina obtida acima em THF (5 ml), seguido de agitação durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCCh e salmoura nesta ordem, seca em MgSOí e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (5 ml), seguido de aquecimento e agitação a 80°C durante a noite, e então concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado uma solução saturada aquosa de NaHCCb, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em MgSC>4 e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 60/40 - 0/100) para obter [(4-cloro-lH-benzimidazol-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (400 mg).

Exemplo de preparação 43 A uma mistura de 2-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina (1,17 g) e EtOH (20 ml) foram adicionados cloreto de amónio (565 mg) e água (5 ml) , seguido da adição de zinco em pó (1,73 g) a 60 °C, e aquecimento e agitação a 60 °C durante 1 Hora. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, filtrada em Celite e lavada com EtOAc. Este filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seco em MgSO^ e então concentrado sob pressão reduzida para obter 4- (trifluorometoxi)benzeno-1,2-diamina. A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina {1,00 g) em THF (12 ml) foram adicionados TEA (1,2 ml) e cloroformato de isobutilo (719 μΐ) a 0 °C, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido resultante foi separado por meio de filtração e lavado com THF. A este filtrado foi adicionado uma solução de 4-(trifluorometoxi)benzeno-1,2-diamina obtida acima em THF (12 ml), seguido de agitação durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seca em MgSOí e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (8,5 ml), seguido de aquecimento e agitação a 80°C durante a noite, e então concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seco em MgSOí e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/MeOH = 100/0 - 80/20).

Ao produto purificado assim obtido foi adicionado 4 M de cloreto de hidrogénio/EtOAc (6,6 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas e então concentração sob pressão reduzida para obter dicloridrato de N-metil-1-[5-(trifluorometoxi)-lH-benzimidazol-2- il]metanamina (50 mg).

Exemplo de preparação 44 A uma mistura de [(5-bromo-lH-benzimidazol-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (1,54 g) e DMF (20 ml) foram adicionados K2CO3 (1,88 g) e clorometilmetilo éter (516 μΐ) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de silica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 55/45) para obter uma mistura (1,25 g) de {[5-bromo-1-(metoximetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo e {[6-bromo-l-(metoximetil)-lH-benzimidazol-2-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo.

Exemplo de preparação 45 A uma mistura de uma mistura (1,25 g) de {[5-bromo-l-(metoximetil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo e {[6-bromo-l-(metoximetil)-lH-benzimidazol-2-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo e tolueno/água (20/1, 26,3 ml) foram adicionados ácido ciclopropilborónico (840 mg), acetato de paládio (II) (146 mg), triciclohexilfosfina (365 mg), e fosfato de potássio (4,14 g), seguido de aquecimento e agitação a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, solução de ácido clorídrico a 1 M e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 55/45) para obter uma mistura (505 mg) de {[5-ciclopropil-l-(metoximetil)-1H- benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo e {[6-ciclopropil-l-(metoximetil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo.

Exemplo de preparação 46 A uma mistura de uma mistura (501 mg) de {[5-ciclopropil-1-(metoximetil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo e {[6-ciclopropil-l-(metoximetil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo e EtOH/água (1/1, 6 ml) foi adicionado 4 M de cloreto de hidrogénio/1,4-dioxano (6 ml), seguido de aquecimento e agitação a 80 °C durante 5 horas e então concentração sob pressão reduzida para obter dicloridrato de 1-(5-ciclopropil-lH-benzimidazol-2-il)-N-metilmetanamina (328 mg).

Exemplo de preparação 47 Δ uma mistura de N- (terc-butoxicarbon.il) -N-metilglicina {1,00 g) , dicloridrato de 4-metoxibenzeno-l, 2-diamina (1,16 g) e DMF (25 ml) foram adicionados HATU (2,41 g) e DIPEA (4,5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluida com EtOAc e lavada com água e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (20 ml), seguido de aquecimento e agitação a 80°C durante 3 horas, e então concentração sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica básica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 20/80) para obter [(5-metoxi-lH-benzimidazol-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (1,22 g).

Exemplo de preparação 49 A uma mistura de uma mistura (946 mg) de {[5-metoxi-l-(metoximetil)-lH-benzimidazol-2-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo e {[6-metoxi-l-(metoximetil)-lH-benzimidazol-2-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo e diclorometano (10 ml) foi adicionado N-bromosuccinimida (527 mg) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 85/15-60/40) para obter uma mistura (855 mg) de { [6-bromo-5-metoxi-l-(metoximetil)-lH-benzimidazol-2-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo e {[5-bromo-6-metoxi-l-(metoximetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo. Exemplo de preparação 51 A uma mistura de [(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2- il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (400 mg) e DMF (4 ml) foram adicionados bromoacetato de etilo (201 μΐ) e K2CO3 (335 mg) , seguido de aquecimento e agitação a 70 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura nesta ordem, seca em MgS04 e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 50/50 - 0/100) para obter (2-{[(terc-butoxicarbonil) (metil)amino]metil}-5,6-dicloro-lH-benzimidazol-l-il)acetato de etilo (393 mg).

Exemplo de preparação 52 A uma mistura de (2-{[(terc- butoxicarbonil) (metil)amino]metil}-5,6-dicloro-lH-benzimidazol-l-il) acetato de etilo (390 mg) e THF (8 ml) foi adicionado gota a gota brometo de metilmagnésio (solução a 3 M em THF, 0,94 ml) à temperatura ambiente, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSOí e então concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 70/30 - 40/60) para obter {[5,6-dicloro-l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-benzimidazol-2-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (70 mg).

Exemplo de preparação 53 A uma mistura de ácido (5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)acético (300 mg), 1-(5-cloro-lH-benzimidazol-2-il)-N-metilmetanamina (265 mg) e DMF (20 ml) foram adicionados TEA (687 μΐ), HOBt (200 mg), e WSC.HC1 (283 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido obtido foi lavado com EtOAc para obter N-[(5-cloro-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo- 1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (339 mg).

Exemplo de preparação 55 A uma mistura de 2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-[(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)metil]-N-metilacetamida (150 mg) e DMF (4,5 ml) foram adicionados K2CO3 (94 mg) e l-bromo-2-(metoximetoxi)etano (80 μΐ), seguido de aquecimento e agitação a 70 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura nesta ordem, seca em MgSOí e depois concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 50/50 - 0/100) para obter 2-{5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-({5,6-dicloro-l-[2-(metoxirnetoxi)etil]-lH-benzimidazol-2-il}metil)-N-metilacetamida (110 mg).

Exemplo de preparação 56 A uma mistura de N-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (500 mg) e DMF (15 ml) foram adicionados (2-bromoetoxi) (terc-butil) dimetilsilano (555 μΐ) e K2CO3 (358 mg), seguido de aquecimento e agitação a 95 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao sólido resultante foi adicionado EtOAc, seguido de suspensão. Uma quantidade equivalente de Hex foi adicionada aí, seguido de recolha por meio de filtração e lavagem com um solvente misto de Hex-EtOAc para obter N-{[1-(2-{[terc-butilo (dimetil)silil]oxi Jetil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}-2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (523 mg) .

Exemplo 1 A uma mistura de ácido (5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)acético (300 mg), dicloridrato de N-metil-1-[5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metanamina (420 mg), e diclorometano (10 ml) foram adicionados TEA (552 μΐ) , HOBt (214 mg), e WSC.HC1 (303 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCCb e salmoura nesta ordem, seca em Na2SC>4 e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com EtOAc. A uma mistura do sólido obtido (325 mg) e MeOH (5 ml) foi adicionado 4 M de cloreto de hidrogénio/EtOAc (330 μΐ), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionado EtOAc. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e então lavado com EtOAc para obter 2—(5— cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}acetamida cloridrato (277 mg).

Exemplo 2 (não de acordo com a invenção) A uma mistura de ácido (5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)acético (731 mg), dicloridrato de 1-(1H-benzimidazol-2-il)-N-metilmetanamina (736 mg), e diclorometano (20 ml) foram adicionados HOBt (448 mg), WSC.HC1 (633 mg) e TEA (1,05 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e então lavado com clorofórmio para obter N-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (925 mg) .

Exemplo 3 (não de acordo com a invenção) A uma mistura de N-[(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicina (90 mg), 4,5- diclorobenzeno-1,2-diamina (53 mg) e DMF (3 ml) foram adicionados TEA (95 μΐ) , HOBt (43 mg), e WSC.HC1 (60 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e salmoura nesta ordem, seca em Na2SC>4 e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (3 ml), seguido de aquecimento e agitação a 110°C durante 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e então lavado com MeOH para obter 2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-[(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)metil]-N-metilacetamida (54 mg).

Exemplo 4 (não de acordo com a invenção) A uma mistura de N-[(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicina (150 mg), 4-cloro-5-fluorobenzeno-1,2-diamina (81 mg), e DMF (5 ml) foram adicionados HOBt (77 mg) e WSC.HC1 (107 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (5 ml) , seguido de aquecimento e agitação a 110 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura nesta ordem, seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido obtido foi lavado com EtOAc e então com MeOH e suspenso em MeOH (3 ml) 4 M de cloreto de hidrogénio/EtOAc (120 μΐ) foi adicionado ai, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e então lavado com MeOH para obter cloridrato de N-[(6-cloro-5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (146 mg) .

Exemplo 5 (não de acordo com a invenção) A uma mistura de N-[(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicina (205 mg) e THF (5 ml) foram adicionados cloreto de oxalilo (78 μΐ) e uma quantidade catalítica de DMF sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo e diclorometano (4 ml) foi adicionada a uma mistura de 2-amino-4-clorofenol (84 mg), TEA (91 μΐ) , e diclorometano (1 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a salmoura, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e depois concentrada sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo e tolueno (5 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfónico monohidrato (134 mg), seguido de aquecimento até refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCCb e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 85/15-50/50). Ao produto purificado assim obtido foi adicionado éter dietilico. 0 sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e então lavado com éter dietilico para obter N-[(5-cloro-l,3-benzoxazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (59 mg).

Exemplo 6 (não de acordo com a invenção)

Sob um fluxo de gás azoto, a uma mistura de NaH {55 % em óleo, 35 mg) e DMF (4 ml) foi adicionado uma mistura de N-[(5-cloro-l H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo- 1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (335 mg) e DMF (10 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e iodeto de metilo (55 pL) foi adicionado ai, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e seca em Na2S04 e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado clorofórmio. O sólido resultante foi recolhido e então lavado com clorofórmio. A uma mistura do sólido obtido e MeOH (3 ml) foi adicionado 4 M de cloreto de hidrogénio/EtOAc (300 μΐ), seguido de agitação à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então ao resíduo foi adicionado EtOAc. O sólido resultante foi recolhido e então lavado com EtOAc para obter cloridrato de N-[(5-cloro-l-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (60 mg).

Exemplo 7 A uma mistura de 2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-({5,6-dicloro-l-[2-(metoximetoxi)etil]-1H-benzimidazol-2-il}metil)-N-metilacetamida (110 mg) e MeOH (0,22 ml) foi adicionado 4 M de cloreto de hidrogénio/EtOAc (521 μΐ), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com EtOAc para obter cloridrato de 2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3 (2H)-il)-N-{[5,6-dicloro-l-(2-hidroxietil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}-N-metilacetamida (85 mg).

Exemplo 8 (não de acordo com a invenção) A uma mistura de N-{[1-(2 — {[terc-butilo (.dimetil}silii]oxi}etil)-lH-benzlmldazol-2~il]metil}-2- (5-cloro-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (520 mg) e THE (15 ml). foi adicionado fluoreto de :( eii|||i||:Í| 1p*/i§......:iiii-s|;sss5a........ de agitação à temperatura ambiente durante, a noite, h mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi. purificado por meio de cromatografia em coluna ......................................bíl-ida..... (eluente: =ο!ϊ.ο 3to:f .......... .. .£>........ââiidÍllÍÍ:€ido ':Í:|ll:ÍÍ||li.p, com E j§^ benzimidazol-2-il3metil}-N-metilâoetamida (340 mg).

Da mesma maneira que o método n.os Exemplos de preparação ou Exemplos acima, os compostos nos Exemplos de preparação ou Exemplos mostrados nos Quadros abaixo foram ............ epatadb:! '^r:l Vi

_ [Quadro 3J

[Qaadro 4]

[Ôúâidrá 5]

[Quadr:© 6]

_[Quadro 7] * não de acordo com a invenção_

[Quadro 8] * não de acordo com a invenção

[Quadro 9]

acôrdò· cõiri â iíivènçSO:

ÍOiiádrò: 11]

_[Quadro 12] * não de acordo com a invenção_

[Quadro 13] * não de acordo com a invenção

[Quadro 14] * não de acordo com a invenção

Aplicabilidade industrial

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 2005080334 A [0021] • WO 2008011551 A [0021] • WO 03077847 A [0021] • WO 2005118561 A [0021] • WO 0059905 A [0021]

Documentos de não patente citados na descrição • Medicinal Research Reviews, 2009, vol. 29 {2), 272-294 [0003] • Nature, 13 de Fevereiro de 1997, vol. 385 (6617), 634-636 [0004] • European Neuropsychopharmcology, 2009, vol. 19 (6), 440-450 [0005] • Psychopharmacology, 2010, vol. 210 (3), 407-418 [0005] • Molecular Pharmacology, 2007, vol. 71 (6), 1598-1609 [0005] • The American Journal of Psychiatry, 2002, vol. 159 (5) , 761-767 [0006] • Pharmacopsychiatry, 2006, vol. 39 (3), 115-116 [0006] • Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, vol. 2 (11), 1582-1591 [0008] • The Journal of Biological Chemistry, 2011, vol. 286 (5), 3270-3276 [0008] • Neurodegenerative Diseases, 2011, vol. 8 (4), 230-239 [0009] • Neuroscience Letters, 2012, vol. 513 (2), 214-218 [0009] • Neuropsychologia, 2013, vol. 51 (2), 235-266 [0010] • The New England Journal of Medicine, 2001, vol. 345 (21), 1548 [0012] • Clinical Neuropharmacology, 1998, vol. 21 (6), 339-343 [0012] • ACS Chemical Biologyr 2008, vol. 3 (9), 530-541 [0013] • British Journal of Pharmacology, 2012, vol. 165 {6), 1659-1669 [0013] • Prog. Med., 1985, vol. 5, 2157-2161 [0043] • Pharmaceutical Research and Development. Molecular

Design. Hirokawa Publishing Company, 1990, vol. 7, 163- 198 [0043] • P. G. M. WUTS ; T. W. GREENE. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [0052] • S. R. SANDLER ; W. KARO. Organic Functional Group Preparations. Academic Press Inc, 1991, vol. 1 [0064] • Courses in Experimental Chemistry. The Chemical Society of Japan, 2005, vol. 16 [0064] • Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 2006 [0071]

Claims

REIVItíDICAÇÓES 1. hm composto da fórmula (li ou um sal do ae sitio:

P) (em que o anel A ê um anel de benzeno, R1 é Ci-6 alquilo, halogéneo, halogeno-Ci-g alquilo ou -0-halogeno-Ca-6 alquilo, R2 é H ou halogéneo,, R1!, R1·2, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes: uns dos outros e são H, Ci-β alquilo, halogéneo, halogeno-Ci-g alquilo, cieloalquilo, Q-Ci-e alquilo ou -O-halogeno-Ci-g alquilo, U é ou 0, V é GH: ou N, no: caso em que: U é 0, ¥ é N, R15 e H, Ci-6 alquilo ou Ci-e-alquíleno-OH e X é D) » 2. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que U ê NR15 e ¥ é N," 3. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 2;, em que R1 é halogéneo, halogeno-Ci-e alquilo ou -O-halogeno-Ci-g alquilo e R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogéneo, halogeno-Ci-e alquilo, cicloalquilo ou -O-halogeno-Ci-e alquilo. 4. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 3, em que R15 é H. 5. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é halogéneo ou halogeno-Ci-s alquilo. 6. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 5, em que Rn, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogéneo ou halogeno- Ci-6 alquilo. 7. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 6, em que R12 é halogéneo ou halogeno-Ci-6 alquilo e R11, R13 e R14 são H. 8. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metilo acetamida, N-[(5-cloro-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo- 1.3- benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida, 2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}acetamida, N-[(5-bromo-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo- 1.3- benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida, e N-[(5-cloro-lH-benzimidazol-2-il)metil]-N-metil-2-[2-oxo- 5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetamida. 9. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 8, que é cloridrato de 2- (5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil} acetamida.
10. O composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 8, que é 2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-l,3- benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamida.
11. O composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 8, que é N-[(5-bromo-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida.
12. Uma composição farmacêutica que compreende o composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, que é um modulador alostérico positivo do recetor de dopamina Dl.
14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, para utilização na prevenção ou no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas.
15. Utilização de um composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas. 16. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 para utilização num método para o tratamento ou a prevenção de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em comprometimento cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e adições a drogas.