EA028968B1 - Гетероциклические ацетамидные соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов рецептора d1 дофамина (d1 pam) - Google Patents

Abstract

Гетероциклические ацетамидные соединения согласно настоящему изобретению обладают положительной аллостерической модулирующей активностью по отношению к рецептору D1 дофамина и могут быть использованы в качестве агента для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, зависимости от лекарственных средств или т.п.

Description

изобретение относится к гетероциклическому ацетамидному соединению, которое является пригодным в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в особенности фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, зависимости от лекарственных средств или т.п.

Уровень техники

Рецепторы дофамина представляют собой один тип рецепторов, сопряженных с О-белком, которые присутствует в центральной нервной системе. Рецепторы дофамина классифицированы на семейство, подобное рецептору дофамина Ό1, и семейство, подобное рецептору дофамина Ό2. Рецепторы дофамина Ό1 и Ό5, из рецепторов дофамина, относятся к семейству, подобному рецептору дофамина Ό1. Далее, рецепторы дофамина Ό2, Ό3 и Ό4 относятся к семейству, подобному рецептору дофамина Ό2.

Сообщалось, что рецептор дофамина Ό1 связан с Оак, который стимулирует О-белок, таким образом активируя аденилатциклазу и увеличивая продуцирование внутриклеточного цАМФ для промотирования активности протеинкиназы А и оказания влияния на различные функции (МеФсша1 РекеагсЬ Немечк. 2009, 29(2), р. 272-294).

Имеется сообщение, наводящее на мысль, что у пациентов с шизофренией рецепторы дофамина Ό1 значительно снижены в части лобной доли головного мозга, называемой префронтальной корой головного мозга, и что степень снижения содержания рецепторов дофамина Ό1 коррелирует с интенсивностью негативных симптомов шизофрении или эффективностью теста ХУЕсопкт Сатй 8отйпд, который представляет собой тест на функции лобной доли головного мозга, и в результате что снижение содержания рецепторов дофамина Ό1 в префронтальной коре головного мозга играет важную роль при когнитивном ухудшении или негативных симптомах шизофрении (Ыа1иге, 13 февраля 1997 г., 385(6617), р. 634-636).

Имеются сообщения, наводящие на мысль, что агонисты рецептора дофамина Ό1 являются пригодными на моделях когнитивного ухудшения (Еигореап №игоркусЬорЬаттсо1оду, 2009, 19(6), р. 440-450; РкусЬорЬаттасо1оду, 2010, 210(3), р. 407-418; Мо1еси1аг РЬаттасо1оду, 2007, 71(6), р. 1598-1609).

Также имеются сообщения, наводящие на мысль, что рецепторы дофамина Ό1 вовлечены в негативные симптомы шизофрении (ТЬе Лтепсап 1оигпа1 о£ РкусЫайу, 2002, 159(5), р. 761-767; РЬаттасоркусЫайу, 2006, 39(3), р. 115-116).

Соответственно, агонисты рецептора дофамина Ό1 считают в качестве агента для уменьшения интенсивности когнитивного ухудшения или негативных симптомов шизофрении за счет стимулирования рецепторов дофамина Ό1 в префронтальной коре головного мозга.

Также имеются сообщения, наводящие на мысль о возможности применения агонистов рецептора дофамина Ό1 в случае болезни Паркинсона (Сиггеп! Ортюп ш 1пуекйдайопа1 Эгидк, 2001, 2(11), р. 15821591) или болезни Альцгеймера (ТЬе .Тоита1 о£ Вю1одюа1 СЬетЫгу, 2011, 286(5), р. 3270-3276).

Кроме того, имеются сообщения, что агонисты рецептора дофамина Ό1 проявляют эффективность в случае соответствующих животных моделей болезни Хантингтона (№игобедепегаОуе Ощеакек, 2011, 8(4), р. 230-239) или зависимости от лекарственных средств (Ыеигокшепсе Ьейегк, 2012, 513(2), р. 214218).

Кроме того, также имеется предложение относительно возможности применения агонистов рецептора дофамина Ό1 в случае когнитивного ухудшения при нарушении гиперактивности дефицита внимания (ΑΌΗΌ) (№игоркусЬо1од1а, 2013, 51(2), р. 235-266).

Соответственно, полагают, что соединения, стимулирующие рецепторы дофамина Ό1, должны быть перспективными в качестве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболеваний, таких как когнитивное ухудшение, негативные симптомы шизофрении, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, наркомания или т.п.

Имеются случаи, где агонисты рецептора дофамина Ό1 также используются в качестве периферического антигипертензивного средства (ТЬе №\ν Еп§1апй 1оигпа1 о£ МеФсте, 2001, 345(21), р. 1548). С другой стороны, например, имеется сообщение, что дигидрексидин, который представляет собой агонист рецептора дофамина Ό1, имеет побочные эффекты, пагубно влияющие на кровяное давление (СЬшса1 №игорЬаттасо1оду, 1998, 21(6), р. 339-343).

Рецепторы, сопряженные с белком О, исследовали в качестве важной мишени для обнаружения лекарственного средства в течение длительного периода времени. В последние годы найдено, что множество рецепторов, сопряженных с белком О, имеют аллостерические участки, другие, чем ортостерические лигандные участки (АС8 СЬетюа1 Вю1оду, 2008, 3(9), р. 530-541). Соответственно, активно исследовали обнаружение лекарственного средства, которое нацелено на аллостерический участок в рецепторе, сопряженном с белком О, в качестве мишени обнаружения лекарственного средства (ВпЬкЬ 1оигпа1 о£ РЬаттасо1оду, 2012, 165(6), р. 1659-1669).

Положительный аллостерический модулятор (в дальнейшем в некоторых случаях, упоминают как РАМ) представляет собой соединение, которое связывается с участком, другим, чем участок, с которым связывается эндогенный лиганд, что касается рецептора, таким образом усиливая функцию рецептора. РАМ, сам по себе, не усиливает функцию рецептора, однако усиливает функцию рецептора в присутст- 1 028968

вии лиганда.

Следовательно, РАМ рецептора дофамина Ό1 (в дальнейшем в некоторых случаях упоминают как Ό1 РАМ), обладающий положительной аллостерической модулирующей активностью по отношению к рецептору дофамина Ό1, может быть использован для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, зависимости от лекарственных средств и т.п., и полагают, что РАМ должен быть пригодным в качестве лекарственного средства, имеющего более незначительное число побочных эффектов по сравнению с агонистами рецептора дофамина Ό1.

В патентном документе 1 сообщается, что соединение формулы (А) обладает агонистическим воздействием на бензодиазепин-ш3-рецептор. В формуле изобретения описано средство против тревоги или антидепрессант. Однако не имеется конкретного раскрытия соединения согласно настоящему изобретению.

[Хим. 1]

в которой К¹ и К², каждый независимо, означают Н, алкильную группу, которая может быть замещена, или т.п.;

X означает О, 8, ΝΚ¹⁰ или СК^ПК¹²

В отношении других символов в формуле ссылаются на указанную публикацию.

В патентном документе 2 сообщается, что соединение формулы (В) оказывает ингибирующее и

агонистическое воздействие на уротензин II и является пригодным при застойной сердечной недостаточности или т.п.

[Хим. 2]

В отношении других символов в формулах ссылаются на указанную публикацию.

В патентном документе 3 сообщается, что соединение формулы (С) оказывает агонистическое

и/или обратное агонистическое воздействие на каннабиноид 1 и является пригодным в качестве центрального функционального агента или т.п.

[Хим. 3]

в которой К¹ и К², каждый, означают алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или т.п.

В отношении других символов ссылаются на указанную публикацию.

В патентном документе 4 сообщается, что соединение формулы (Ό) является пригодным для лечения и/или предупреждения нарушения движений и/или неустойчивостей движений.

[Хим. 4]

в которой К³ и К^3а, каждый, означают Н или незамещенный Ц_-4алкил. В отношении других символов ссылаются на указанную публикацию.

- 2 028968

В патентном документе 5 сообщается, что соединение формулы (Е) является пригодным для лечения и/или предупреждения тревоги, депрессии, когнитивного ухудшения или т.п. в качестве модулятора ОЛВЛ_А.

[Хим. 5]

в которой А, В, С и Ό означают N или СН;

X представляет собой связь, СН₂ или СНСН;

К¹ означает фенил, С^алкил или т.п.

В отношении других символов ссылаются на указанную публикацию.

Родственный уровень техники

Патентные документы.

[Патентный документ 1] \УО 2005/080334.

[Патентный документ 2] \УО 2008/011551.

[Патентный документ 3] \УО 03/077847.

[Патентный документ 4] \УО 2005/118561.

[Патентный документ 5] \УО 00/59905.

Сущность изобретения

Проблемы, решаемые данным изобретением

Данное изобретение относится к соединению, которое является пригодным в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в особенности фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и зависимости от лекарственных средств.

Способы решения проблем

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования относительно соединения, обладающего положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении рецептора дофамина Ό1, и в результате нашли, что гетероциклическое ацетамидное соединение согласно настоящему изобретению обладает положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении рецептора дофамина Ό1, таким образом завершая настоящее изобретение.

То есть, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и эксципиент.

[Хим. 6]

где соединение формулы (I) выбирают из

2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-^метил-^{[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2ил] метил } ацетамида,

^[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-(5-хлор-2-оксо-1,З-бензоксазол-3(2Н)-ил)^метилацетамида,

2-(5-хлор-4-фтор-2-оксо-1,З-бензоксазол-3(2Н)-ил)-№метил-^{[5-(трифторметил)-1Нбензимидазол-2 -ил] метил}ацетамида,

^[(5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-(5-хлор-2-оксо-1,З-бензоксазол-3(2Н)-ил)^метилацетамида или

^[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-^метил-2-[2-оксо-5-(трифторметил)-1,3-бензоксазол3(2Н)-ил]ацетамида).

Далее, за исключением конкретно иначе описанного, когда символы из одной формулы в описании настоящего изобретения также используют в другой формуле, одни и те же символы имеют одни и те же значения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и зависимости от лекарственных средств, которая содержит соединение формулы (I) или его соль.

Далее, вышеуказанная фармацевтическая композиция включает агент для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни

- 3 028968

Альцгеймера, болезни Хантингтона и зависимости от лекарственных средств, который содержит соединение формулы (I) или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится:

(1) к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и зависимости от лекарственных средств;

(2) к применению соединения формулы (I) или его соли для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и зависимости от лекарственных средств;

(3) к соединению формулы (I) или его соли для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и зависимости от лекарственных средств; и

(4) к способу предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и зависимости от лекарственных средств, который включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.

В этом отношении термин "субъект" относится к человеку или животному, нуждающемуся в предупреждении или лечении, и в конкретном воплощении к человеку, нуждающемуся в предупреждении или лечении.

Эффекты данного изобретения

Соединение формулы (I) или его соль обладает положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении рецептора дофамина Ό1 и может быть использовано в качестве агента для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и зависимости от лекарственных средств и т.п.

Воплощения для осуществления данного изобретения

Примеры конкретных соединений, включенных в настоящее изобретение, включают следующие соединения и их соли:

2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-М-метил-М-{[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2ил] метил } ацетамид,

М-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Мметилацетамид,

2-(5-хлор-4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Н-метил-М-{[5-(трифторметил)-1Нбензимидазол-2 -ил] метил } ацетамид,

М-[(5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Мметилацетамид или

М-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-Н-метил-2-[2-оксо-5-(трифторметил)-1,3-бензоксазол3(2Н)-ил]ацетамид.

Другие воплощения примеров конкретных соединений, включенных в настоящее изобретение, включают следующие соединения:

гидрохлорид 2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Н-метил-Н-{[5-(трифторметил)-1Нбензимидазол-2 -ил] метил } ацетамида,

2-(5-хлор-4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Н-метил-М-{[5-(трифторметил)-1Нбензимидазол-2 -ил] метил } ацетамид или

М-[(5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Мметилацетамид.

Термин "положительная аллостерическая модулирующая активность" означает активность, которая усиливает функцию рецептора посредством связывания с участком, другим, чем участок, по которому связывается эндогенный лиганд, что касается рецептора.

Термин "положительный аллостерический модулятор" означает соединение, обладающее положительной аллостерической модулирующей активностью. Например, в тест-примере 1 этот термин означает соединение, которое сдвигает влево кривую доза дофамина-ответ.

РАМ, сам по себе, не усиливает функцию рецептора, однако усиливает функцию рецептора в присутствии лиганда.

Кроме того, заболевания согласно описанию настоящего изобретения имеют названия согласно "МКБ-10", что означает Международную классификацию болезней согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 5-е изд., Руководство по диагностике и статистической классификации психических расстройств (ΌδΜ-5) Американской психиатрической ассоциации (АРА) и/или Союза неврологов Японии: Ошйейпе.

Термин "шизофрения" означает заболевание, характеризующееся ухудшением ряда ментальных функций, таких как когнитивная способность, эмоциональность, мотивация, поведенческие функции и осознание собственной целостности. Симптомы шизофрении классифицируют на позитивные симптомы,

- 4 028968

негативные симптомы и когнитивные ухудшения. Позитивные симптомы представляют собой, например, симптомы, такие как галлюцинация и бред. Негативные симптомы представляют собой, например, социальную самоизоляцию или эмоциональную возбудимость. Когнитивные ухудшения представляют собой, например, нарушение формального мышления или дисфункцию рабочей памяти.

В описании настоящего изобретения термин "негативные симптомы шизофрении" означает негативные симптомы при шизофрении.

Способы получения

Соединение формулы (I) и его соль может быть получено при использовании характеристик, основанных на базисной структуре или типе его заместителей, и при применении различных известных способов синтеза. Во время получения замещение соответствующей функциональной группы с помощью подходящей защитной группы (группа, которая может быть без труда превращена в соответствующую функциональную группу), на стадии исходных веществ или промежуточных продуктов, в некоторых случаях при технологии получения, может быть эффективным в зависимости от типа функциональной группы. Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы, описанные в "Сгееие'к РгоЮсбус Сгоирк ίη Огдашс ЗуШИсЬ® (4-е изд., 2006), Р.С.М. \УШ5 и Т.^. Огееие, и одна из таких групп может быть выбрана и использована, если необходимо, в зависимости от условий реакции. При этом типе способа желательное соединение может быть получено путем введения защитной группы, путем осуществления реакции и путем удаления защитной группы, если необходимо.

В дополнение, пролекарства соединения формулы (I) могут быть получены путем введения конкретной группы на стадии от исходного вещества до промежуточного продукта или путем осуществления реакции, используя полученное соединение формулы (I), как раз как в случае вышеуказанной защитной группы. Реакция может быть осуществлена с использованием способов, известных квалифицированному специалисту в данной области, как, например, обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Ниже будут описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый способ получения также может быть осуществлен, ссылаясь на Рекомендации, добавленные в описание настоящего изобретения. Далее, способы получения согласно настоящему изобретению не ограничены примерами, которые приведены ниже.

В описании настоящего изобретения в некоторых случаях могут быть использованы следующие аббревиатуры:

ΌΜΡ (ДМФА) = Ν,Ν-диметилформамид,

ЕЮАс = этилацетат,

ЕЮН = этанол,

Нех = гексан,

ΜеСN = ацетонитрил,

МеОН = метанол,

ТНР (ТГФ) = тетрагидрофуран, иВиЫ = н-бутиллитий,

Ста = 1,1'-карбонил-бис-(1Н-имидазол),

ОСС = Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид,

ΌΒυ = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен,

ЭГОЕЛ = Ν,Ν-диизопропилэтиламин,

ΌΜΑΡ = НН-диметил-4-аминопиридин.

ΌΜδΟ (ДМСО) = диметилсульфоксид,

ΌΡΡΑ = дифенилфосфорилазид,

НАТи = О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НХ,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат,

ΗΟΒΐ = 1-гидроксибензотриазол,

КО1Ви = трет-бутоксид калия,

ΝΜΜ = Ν-метилморфолин,

ΝΜΡ = ^метил-2-пирролидон,

Ρά/С = палладий на угле,

ТЕА = триэтиламин,

ТРА (ТФУК) = трифторуксусная кислота,

\У8С.НС1 = гидрохлорид ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида, рассол = насыщенный водный раствор №С1,

Мд§О₄ = безводный сульфат магния,

Ν;·ι₂δΟ₄ = безводный сульфат натрия.

Следующие аббревиатуры могут быть использованы в некоторых случаях в структурных формулах или группах в описании настоящего изобретения:

Вос = трет-бутоксикарбонил,

1Ви = трет-бутил,

Εΐ = этил,

- 5 028968

Ме = метил,

МОМ = метоксиметил,

ΤΒΌΜδ = трет-бутилдиметилсилил. Способ получения 1.

[Хим. 7]

Соединение формулы (I) может быть получено путем амидирования соединения (1) и соединения

(2).

В этой реакции соединение (1) и соединение (2) используют в эквивалентных количествах или каждое из них в избыточном количестве и их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания предпочтительно при температуре от -20 до 60°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным в отношении реакции, в присутствии конденсирующего агента. Растворитель не является особо ограниченным, однако его примеры включают ароматические углеводороды, такие как толуол или т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или т.п., простые эфиры, такие как ТГФ или т.п., ДМФА, ΝΜΡ, ДМСО, ЕЮАс, МеСЫ или воду и их смеси. Примеры конденсирующих агентов включают, но не ограничиваясь этим, \У8С.НС1. ЭСС. СЭ1. ΌΡΡΑ и РОС1₃. В некоторых случаях для реакции может быть предпочтительным использование добавки (например, НОВ!). В некоторых случаях для гладкого протекания реакции полезным является осуществление реакции в присутствии органических оснований, таких как ТЕА, ΌΙΡΕΑ, ΝΜΜ или т.п., или в присутствии неорганических оснований, таких как К₂СО₃, Ыа₂СО₃, КОН или т.п.

Кроме того, также можно использовать способ, в случае которого соединение (1) превращают в его реакционноспособное производное и затем вводят во взаимодействие с соединением (2). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогенангидриды кислот, получаемые путем введения во взаимодействие с галогенирующим агентом, таким как ΡΟС1₃, 8ОС1₂ и (СОС1)₂ и т.п., смешанные ангидриды кислот, получаемые путем введения во взаимодействие с изобутилхлорформиатом или т.п., и активные сложные эфиры, получаемые путем конденсации с НОВ! или т.п. В качестве добавки может быть использовано основание, такое как ΌΜΑΡ или т.п. Введение во взаимодействие этих реакционноспособных производных с соединением (2) может быть осуществлено в диапазоне от охлаждения до нагревания и предпочтительно при температуре от -78 до 60°С в растворителе, который является инертным в отношении реакции, как, например, галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры или т.п.

Далее, примеры ссылок включают "Огдашс Рипсйопа1 Огоир ΡκραΓαίίοηδ", δ.Κ ЗаиФег и Каго, 2-е изд., том 1, Асабешк ΡϊΌδδ 1ис., 1991 или ТЬе СЬеш1са1 8оае1у о£ .Гараи, "Сошьев ίη Е\рептеп1а1 СЬет18Ьу, 5-е изд. (том 16)", Μа^иζеη, 2005.

Способ получения 2.

[Хим. 8]

в которой и¹ представляет собой ΝΗ или О, и то же самое значение применяют в дальнейшем. Соединение формулы (Ι-а) может быть получено путем амидирования соединения (3) и соединения

(4), затем путем реакции циклизации. Реакционное условие для амидирования является таким же, как в способе получения 1. Реакция циклизации может быть осуществлена путем перемешивания, при нагревании, в растворителе, таком как ароматические углеводороды, или без растворителя в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота, серная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или т.п.

- 6 028968

Получение исходного соединения.

В вышеприведенных способах получения исходное соединение может быть получено путем использования, например, нижеприводимых способов, способов, описанных в примерах получения, как приводимые позднее, известных способов или их модифицированных способов.

Синтез 1 исходного вещества.

[Хим. 9]

в которой Ьд представляет собой уходящую группу;

Рд¹ и Рд² представляют собой защитную группу, и те же самые значения применяют в дальнейшем.

Соединение (3) может быть получено путем использования соединения (5) в качестве исходного вещества.

Соединение (7) может быть получено из соединения (5) и соединения (6).

Примеры уходящей группы включают галоген, метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу и т.п. Примеры защитной группы включают группу Ме, группу Εΐ, группу 1Ви и т.п. В случае этой реакции соединение (5) и соединение (6) используют в эквивалентных количествах или каждое из них в избыточном количестве и их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до кипячения с обратным холодильником предпочтительно при температуре от 0 до 80°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 суток, в растворителе, который является инертным в отношении реакции, в присутствии основания. Растворитель не является особо ограниченным, однако его примеры включают ароматические углеводороды, такие как толуол или т.п., простые эфиры, такие как ТГФ или т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или т.п., ДМФА, ДМСО, ЕЮАс. МеСЫ или ацетон, и их смеси. Примеры основания включают органические основания, такие как ТЕА, ΌΙΡΕΆ, ΌΒυ, иВиЫ или т.п., и неорганические основания, такие как К₂СО₃, Ыа₂СО₃, ΝαΗ, ΚΟίΒιι или т.п. В некоторых случаях может быть полезным осуществление реакции в присутствии межфазного катализатора, такого как тетра-н-бутиламмонийхлорид.

Соединение (1) может быть получено путем снятия защиты с соединения (7). Снятие защиты можно осуществлять в соответствии со ссылкой, например, "Огеепе'к РгоЮсбуе Огоирк ίη Огдашс 8уйЬе518", 4-е изд. 2006.

Соединение (9) может быть получено путем амидирования соединения (1) и соединения (8). Для этой реакции может быть использовано такое же условие, как в способе получения 1.

Соединение (3) может быть получено путем снятия защиты с соединения (9).

- 7 028968

Синтез 2 исходного вещества. [Хим. 10]

в которой Рд³ представляет собой защитную группу и такое же значение применяют в дальнейшем.

Соединение (2а) может быть получено путем использования соединения (1) в качестве исходного вещества.

Соединение (11) может быть получено путем амидирования соединения (10) и соединения (4а), затем путем реакции циклизации. Реакционное условие для амидировании является таким же, как в способе получения 1.

В случае реакции циклизации продукт может быть получен путем перемешивания при температуре 50-90°С в течение от 1 ч до 5 суток с использованием кислоты, такой как уксусная кислота или т.п., в качестве растворителя.

Примеры защитной группы включают любую группу, из-за которой соединение (11) или соединение (2а) не расщепляется само по себе, а также при вышеуказанных реакционных условиях и не являются особо ограниченными. Однако примеры этой группы включают Вос-группу и т.п.

Соединение (2а) может быть получено путем снятия защиты с соединения (11).

Синтез 3 исходного вещества.

[Хим. 11]

в которой К^15А означает низший алкил или -низший алкилен-ОРд⁴;

Рд⁴ представляет собой защитную группу.

Соединение (2Ь) может быть получено путем использования соединения (11) в качестве исходного вещества.

Соединение (13) может быть получено из соединения (11) и соединения (12). Способ получения представляет собой алкилирование и может быть осуществлен таким же образом, как в случае способа получения соединения (7) из соединения (5) и соединения (6) в синтезе 1 исходного вещества.

Соединение (2Ь) может быть получено путем снятия защиты с соединения (13).

- 8 028968

Синтез 4 исходного вещества. [Хим. 12]

в которой К^ъ означает низший алкил.

Соединение (5) может быть получено путем использования соединения (14) в качестве исходного вещества.

Соединение (16) может быть получено путем превращения в карбамат соединения (14) и соединения (15). В случае этой реакции соединение (14) перемешивают с соединением (15) при комнатной температуре в диапазоне от комнатной температуры до нагревания или при кипячении с обратным холодильником в течение от 0,1 до 10 ч в растворителе, который является инертным в отношении реакции, таком как дихлорметан или т.п., в присутствии основания, такого как ТЕА, ΌΙΡΕΑ, пиридин, ΝΜΜ или т.п.

Соединение (5) может быть получено путем реакции циклизации соединения (16). В случае этой реакции соединение (16) перемешивают при температуре от 50 до 150°С, обычно в течение от 0,1 ч до 5 суток в растворителе, который является инертным в отношении реакции, таком как ДМФА или т.п., в присутствии неорганического основания, такого как К₂СО₃, №-1₂СО₃. КОН или т.п.

Соединения формулы (I) выделяют и очищают в виде свободных соединений, солей, гидратов, сольватов или их полиморфных кристаллических веществ. Соли соединения формулы (I) могут быть получены с помощью стандартных реакций образования солей.

Выделение и очистку осуществляют путем применения обычных химических операций, таких как экстракция, фракционная кристаллизация и фракционная хроматография и т.п.

Соединение формулы (I) может существовать в некоторых случаях в виде оптических изомеров, базирующихся на асимметрических атомах углерода, в зависимости от типа заместителя. Различные изомеры согласно настоящему изобретению могут быть получены путем выбора соответствующих исходных соединений или путем разделения с использованием различий в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптические изомеры могут быть получены посредством обычного способа оптического разделения рацемических продуктов (например, фракционная кристаллизация для индуцирования диастереомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматография с использованием хиральной колонки или т.п. и др.), и, далее, изомеры также могут быть получены из соответствующего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическая активность соединения формулы (I) подтверждена тестами, указанными ниже.

Сокращенные символы.

В тест-примерах согласно описанию настоящего изобретения в некоторых случаях могут быть использованы следующие аббревиатуры:

АТСС = американская коллекция типовых культур; клетки СНО = клетки яичников китайского хомячка;

РВ§ = фетальная телячья сыворотка;

ГВМХ = 3-изобутил-1-метилксантин;

МТХ = метотрексат;

аМЕМ = альфа-модифицированная минимальная эссенциальная среда Игла, которая является свободной от рибонуклеотидов и содержит Ь-аланил и Ь-глутамин;

ΝΜΌΑ = Ν-метил-И-аспарагиновая кислота.

Материалы.

Состав буфера, используемого в тест-примере 1, является таким, как следует ниже.

Буфер для анализа = аМЕМ, содержащая 1 мкМ ШМХ.

Буфер для разведения = аМЕМ, содержащая 1 мкМ ШМХ и 0,8 мМ аскорбиновой кислоты.

Тест-пример 1.

Оценка положительной аллостерической модулирующей активности.

Положительную аллостерическую модулирующую активность соединения согласно настоящему изобретению оценивали в соответствии со степенью сдвига влево кривой доза дофамина-ответ.

Сдвиг влево означает, что кривая доза дофамина-ответ, на которой логарифм дозы представлен на горизонтальной оси (ось X), а ответ (концентрация сАМР (цАМФ) в этом тесте) представлен на вертикальной оси (ось Υ), сдвигается параллельно в отрицательном направлении относительно оси X за счет введения положительного аллостерического модулятора.

- 9 028968

Конструирование клеток, стабильно экспрессирующих рецептор Ό1 дофамина у человека.

Кодирующие последовательности рецептора Ό1 дофамина у человека (номер доступа: ΝΜ 000794.3) амплифицировали посредством РСК и субклонировали в векторе ρΕΡ-ΒΟδ. Полученную конструкцию трансфецировали в клетки СНО (-бИгГ) (номер по АТСС: СКЬ-9096), используя липофектамин 2000 ОпуЦгодсп 1пс.). Стабильно трансфецированные клоны получали путем отбора, используя 100 нМ МТХ. Полученные клеточные клоны сохраняли в среде аМЕМ, содержащей 10% ΡΒδ, 1 мг/мл пенициллина и 1 Ед. стрептомицина.

Тест-способ.

(1) Кривая доза дофамина-ответ при использовании соединения согласно настоящему изобретению.

Кривую доза дофамина-ответ при использовании тестируемого лекарственного средства строили на

основе следующих экспериментов.

Буфер для анализа тестируемого лекарственного средства последовательно разводили (концентрации от 0,48 до 40 мкМ, 3-кратные разведения). Последовательно разведенные растворы тестируемого лекарственного средства дозировали по 2,5 мкл в каждой порции на черные 384-луночные планшеты (ВесЮп Июкткоп, 1пс.).

Клетки СНО, стабильно экспрессирующие рецептор Ό1 дофамина у человека, высевали в каждую лунку по 5 мкл в каждой порции при плотности 5000 клеток/лунку, центрифугировали при использовании центрифуги для планшетов (05РК-22, НйасЫ Со., Ыб., 800 об/мин) и затем оставляли стоять в течение 10 мин.

Последовательно разведенные растворы дофамина получали из раствора дофамина в ДМСО (81дша Со.) с помощью буфера для разведений (концентрации от 0,018 до 13,2 мкМ, 3-кратные разведения) и последовательно разведенные растворы дофамина дозировали порциями по 2,5 мкл в каждую лунку планшета.

Планшет встряхивали, используя планшетный шейкер (8апко Лтуаки (тх-5)), и затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение 20 мин (конечная концентрация: тестируемое лекарственное средство: от 0 до 10 мкМ, дофамин: от 0 до 3,3 мкМ, 3-кратные разведения).

сАМР определяли, используя набор "сАМР ГстЮ 2" (8себ Мебюа1 ЬаЬо К.К.), посредством способа, описанного в прилагаемых к набору материалах. Реагент набора раствор сАМР-б2 и реагент набора раствор анти-сАМР-криптата добавляли по 5 мкл в каждой порции в каждую лунку вышеописанного планшета и реакцию прекращали. После инкубирования планшета при комнатной температуре в течение 1 ч измеряли интенсивность флуоресценции (длина волны возбуждения 320 нм и длина волны флуоресценции 665 нм), используя планшет-ридер (2103 Ми1б1аЬе1 Кеабег (зарегистрированная торговая марка Епуыоп), РегкшЕ1тег, 1пс.).

В качестве контрольной группы лунку без добавления дофамина принимали за 0%, а лунку с конечной концентрацией дофамина 3,3 мкМ принимали за 100%.

(2) Кривая доза дофамина-ответ.

Кривую доза дофамина-ответ строили на основе эксперимента, осуществляемого таким же образом, как в п.(1), без добавления тестируемого лекарственного средства.

Данные анализа.

В качестве результата теста найдено, что кривая (1) доза дофамина-ответ с добавлением соединения согласно настоящему изобретению имеет сдвиг влево по отношению к кривой (2) доза дофамина-ответ. Кривая (1) доза дофамина-ответ имеет повышенную степень сдвига влево, когда увеличивается концентрация соединения согласно настоящему изобретению.

В дополнение, в случае, где доза дофамина составляет 0, агонистическое действие не проявляется даже тогда, когда добавляют соединение согласно настоящему изобретению.

Соответственно, найдено, что соединение согласно настоящему изобретению обладает положительной аллостерической модулирующей активностью.

Для того чтобы количественно сравнить активность тестируемого лекарственного средства, активность оценивали посредством ЕС₅₀ при двукратном потенцировании.

Согласно настоящему описанию "ЕС₅₀ при двукратном потенцировании" означает концентрации тестируемого лекарственного средства, которые увеличивают в два раза ЕС₅₀ в случае кривой (2) доза дофамина-ответ.

Из кривой (1) доза дофамина-ответ в присутствии тестируемого лекарственного средства при каждой концентрации получали ЕС₅₀ при концентрации тестируемого лекарственного средства. Из корреляции между концентрацией тестируемого лекарственного средства и ЕС₅₀ ЕС₅₀ при двукратном потенцировании рассчитывали путем экстраполяции посредством линейной функции (прямая линия).

Далее, значение ЕС₅₀ рассчитывали из кривых (1) и (2) доза дофамина-ответ, используя нелинейный регрессионный анализ.

Например, в случае, где ЕС₅₀ на кривой (2) доза дофамина-ответ составляла 0,064 мкМ, концентрацию тестируемого лекарственного средства, при которой ЕС₅₀ экстраполировали посредством линейной функции от ЕС₅₀ на кривой (1) доза дофамина-ответ, в присутствии тестируемого лекарственного средства при каждой концентрации и концентраций тестируемого лекарственного средства, составляющую

- 10 028968

0,032 мкМ, считали как ЕС₅₀ при двукратном потенцировании.

Результаты некоторых типичных соединений примеров согласно настоящему изобретению представлены в табл. 1 (ЕС₅₀ при двукратном потенцировании, мкМ).

Таблица 1

Тест-пример 2.

Тест в Υ-образном лабиринте: Эффект улучшения при когнитивном ухудшении.

Эффект улучшения за счет соединения согласно настоящему изобретению при когнитивном ухудшении оценивали, используя тест в Υ-образном лабиринте, который представляет собой экспериментальную систему чередования поведения.

Экспериментальное устройство.

В случае теста в Υ-образном лабиринте использовали лабиринт, в котором три коридора-пути, имеющие длину одного рукава, составляющую 40 см, высоту стенки, составляющую 13 см, ширину основания, составляющую 3 см, и ширину верхней части, составляющую 10 см, соединены, каждый, в Υ-конфигурацию с углом 120°.

Способ тестирования.

Тестируемое лекарственное средство вводили один раз перорально самцам мышей линии άάΥ в возрасте 5-6 недель (п=8) за 1 ч до начала теста в Υ-образном лабиринте и, далее, вводили внутрибрюшинно МК-801 (§1§та Со.), представляющий собой антагонист рецептора ΝΜΌΆ, который вызывает когнитивное ухудшение, в дозе, составляющей 0,15 мг/кг, за 20 мин до начала теста в Υ-образном лабиринте.

Далее, в случае мышей контрольной группы использовали наполнитель (0,5%-ный раствор метилцеллюлозы) вместо тестируемого лекарственного средства и физиологический раствор, не МК-801.

В случае мышей контрольной группы с МК-801 использовали наполнитель (0,5%-ный раствор метилцеллюлозы) вместо тестируемого лекарственного средства.

Вышеописанным мышам позволяли свободно исследовать лабиринт в течение 8 мин после помещения в конец одного коридора-пути в Υ-образном лабиринте и регистрировали коридор-путь и последовательность, в которой мыши входили. Подсчитывали число раз вхождения мышей в пределах времени измерения и считали в качестве совокупного числа вхождения. Среди этих вхождений комбинацию, в которой мыши последовательно проходили три различных коридора-пути (например, когда использовали три рукава, как а, Ь и с соответственно, в случае, где порядок рукава, который проходили, был "аЪееЪаеаЪ", считали как 4, включая перекрывание), рассматривали в виде числа спонтанного чередования поведения. Частоту спонтанного чередования поведения рассчитывали с помощью следующего расчета и использовали в качестве показателя для спонтанного чередования поведения:

Частота спонтанного чередования поведения = число спонтанного чередования поведения/(общее число вхождений - 2) х 100.

Более высокое значение показателя указывает на сохранение кратковременной памяти.

- 11 028968

Данные анализа.

Измеренные значения выражали в виде средних значений ± стандартные ошибки для каждой группы. Анализ в отношении значительного различия между контрольной группой и контрольной группой с МК-801 осуществляли с помощью критерия Стьюдента. Далее, анализ в отношении значительного различия между группой с введенным тестируемым лекарственным средством и контрольной группой с МК-801 осуществляли посредством анализа множественного сравнения типа Дуннета и определяли эффект улучшения за счет тестируемого лекарственного средства в случае изучаемого нарушения. При Р<0,05, в случае каждого анализа, определяли, что имеется значительное различие.

Результаты, что некоторые типичные соединения примеров согласно настоящему изобретению улучшают спонтанное чередование поведения, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Соединение примера №	Эффективная концентрация
1	0,1 мг/кг
20	1,0 мг/кг

Как видно из результатов тестов, приведенных выше, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано, например, для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и зависимости от лекарственных средств.

Фармацевтические композиции, содержащие один или более типов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, могут быть получены, используя эксципиенты, которые обычно используют в данной области, т.е. эксципиенты для фармацевтического препарата, носители для фармацевтического препарата и т.п., в соответствии с обычно используемыми способами.

Введение может быть осуществлено или путем перорального введения при использовании таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п., или путем парентерального введения, такого как инъекции, такие как внутрисуставные, внутривенные и внутримышечные инъекции, суппозитории, офтальмологические растворы, мази для глаз, трансдермальные растворы, мази, трансдермальные пластыри, трансмукозальные растворы, трансмукозальные пластыри, ингаляторы и т.п.

Твердые композиции для перорального введения используют в форме таблеток, порошков, гранул или т.п. В таких твердых композициях один или более активный(ых) ингредиент(ов) смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом.

Согласно стандартному способу композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазочные вещества, дезинтегрирующие агенты, стабилизаторы или способствующие солюбилизации агенты. Если необходимо, на таблетки или пилюли может быть нанесено покрытие из сахара или в виде пленок из растворимых в желудке или энтеросолюбильных веществ.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п., а также включают обычно используемые инертные разбавители, как, например, очищенная вода или этанол (ΕΐΟΗ). В дополнение к инертному разбавителю, жидкие композиции также могут содержать вспомогательные агенты, такие как способствующие солюбилизации агенты, смачиватели и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы или антисептики.

Инъекционные растворы для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Водные растворители включают, например, дистиллированную воду для инъекции или физиологический раствор. Примеры неводных растворителей включают спирты, такие как этанол. Такие композиции далее могут содержать тонические агенты, антисептики, смачиватели, эмульгаторы, диспергаторы, стабилизаторы или способствующие солюбилизации агенты. Инъекционные растворы стерилизуют, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр, за счет использования смесей бактерицидов или посредством облучения. В дополнение, эти растворы также могут быть использованы для получения стерильных твердых композиций и растворения или суспендирования в стерильной воде или в стерильных растворителях для инъекции, перед их применением.

Агенты для наружного применения включают мази, пластыри, крема, желе, припарки, спреи, лосьоны, капли для глаз, мази для глаз и т.п. Агенты содержат обычно используемые основы для мазей, основы для лосьонов, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п.

В качестве трансмукозальных агентов, таких как агенты для ингаляции, трансназальные агенты и т.п., используют таковые в твердом, жидком или полутвердом состоянии, и они могут быть получены в соответствии с обычно известными способами. Например, к ним могут быть соответственно добавлены известные эксципиенты и, кроме того, регулирующие значение рН агенты, антисептики, поверхностноактивные вещества, смазочные вещества, стабилизаторы, загустители или т.п. Для их введения могут быть использованы соответствующие устройства для ингаляции или нагнетания. Например, соединение может быть введено индивидуально или в виде порошка составленной смеси, или в виде раствора или

- 12 028968

суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, используя известное устройство или пульверизатор, как, например, устройство для ингаляции с дозированным введением, и т.п. Ингаляторы с сухим порошком или т.п. могут быть использованы для однократного или многократного введения и могут быть использованы сухие порошки или содержащие сухой порошок капсулы. Альтернативно, они могут быть герметизированным распылителем для аэрозоля, в котором используют соответствующие агенты для эжекции, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан, диоксид углерода и т.п.

Для перорального введения суточная доза обычно составляет от примерно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг в расчете на массу тела, вводимая в виде одной порции или в виде 2-4 отдельных порций. В случае внутривенного введения суточная доза представляет собой дозу от примерно 0,0001 до 10 мг/кг в расчете на массу тела, подходящим образом вводимую один раз в сутки или два или более раз в сутки. В дополнение, трансмукозальный агент вводят в дозе от примерно 0,001 до 100 мг/кг в расчете на массу тела, один раз в сутки или два или более раз в сутки. Дозы соответствующим образом определяют для индивидуума в соответствии с симптомами, возрастом, анатомическим полом и т.п.

Несмотря на изменение в зависимости от путей введения лекарственных форм, участков введения или типов эксципиентов и добавок, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,01-100 мас.% и в определенном воплощении 0,01-50 мас.%, одного или более типов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента.

Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными терапевтическими или профилактическими агентами для заболеваний, в случае которых полагают, что соединение формулы (I) является эффективным, как описано выше. Комбинированный препарат может быть введен одновременно или раздельно и непрерывно или в желательный интервал времени. Вводимые одновременно препараты могут представлять собой смесь или могут быть получены индивидуально.

Примеры

Ниже описываются более подробно со ссылкой на примеры способы получения соединения формулы (I). Настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в разделе примерах, представленных ниже. Далее, способы получения исходных соединений описываются в примерах получения. Далее, способ получения соединения формулы (I) не ограничен способами получения в конкретных примерах, приведенных ниже, и соединение формулы (I) также может быть получено с использованием комбинации способов получения или способа, очевидного для квалифицированного специалиста в данной области.

Кроме того, в некоторых случаях в нижеприводимых примерах, примерах получения и таблицах могут быть использованы следующие аббревиатуры:

РЕх: пример получения №;

Ех: пример №;

8уи: пример №, осуществляемый таким же способом;

Р8уи: пример получения №, осуществляемый таким же способом; δΐτ: структурная формула;

ΌΆΤ: физико-химические данные;

АРСГ+: значения т/ζ в ΆΡΟ-Μδ (представляющие (М+Н)+, за исключением иначе указанного);

ΆΡΟ/ΕδΤ: значения т/ζ в ΆΡΟ/ΕδΕΜδ (представляющие (М+Н)+, за исключением иначе указанного);

ΕΤ: значения т/ζ в ΕΠΜδ (представляющие (М)+, за исключением иначе указанного);

ΕδΤ: значения т/ζ в ΕδΠΜδ (представляющие (М+Н)+, за исключением иначе указанного);

ΕδΓ: значения т/ζ в ΕδΠΜδ (представляющие (М-Н)^-, за исключением иначе указанного);

ΡΆΒ+: значения т/ζ в ΡΆΒ-Μδ (представляющие (М+Н)+, за исключением иначе указанного);

ΝΜΚ.1: δ (м.д.) в ¹Н-ЯМР, в ДМСО-й₆.

Например, обозначение "3+4" в δуη указывает, что получение осуществляют посредством такого же способа, как в примере 3, и потом получают посредством такого же способа, как в примере 4, используя продукт примера 3 в качестве исходного вещества. Например, в таблицах, приводимых ниже, имеется обозначение Ρδуη24+1 в δуη Εχ.16, указывающее, что соединение примера 16 получают посредством такого же способа, как в примере получения 24, и потом получают посредством такого же способа, как в примере 1, используя продукт примера 24 в качестве исходного вещества. Далее, НС1 в структурной формуле означает гидрохлорид и цифра перед НС1 указывает на молярное соотношение. Например, НС1 означает гидрохлорид, а 2НС1 означает дигидрохлорид.

Кроме того, для удобства, концентрацию моль/л выражают посредством М. Например, 1 М водный раствор №ГОН означает 1 моль/л водный раствор №ОН.

Порошковую дифракцию рентгеновских лучей измеряют, используя ΚΙΝΤ-ΤΤΚΠ (ΚΙΟΆΚυ Со.), в условиях трубки: Си, ток в трубке: 300 мА, электрическое напряжение в трубке: 50 кВ, ширина образца: 0,02°, скорость сканирования: 4°/мин, длина волны: 1,54056 ангстрем и измеренный угол дифракции

- 13 028968

(2θ): 2,5-40°.

Каждый кристалл характеризуют порошковой рентгенограммой соответственно, но в случае порошковой дифракции рентгеновских лучей параметр кристаллической решетки и общая картина являются важными при идентификации кристалла с точки зрения природы данных. Далее, так как относительные интенсивности изменяются до некоторой степени, в зависимости от направления роста кристалла, размера частицы и условий измерения они не могут быть точно интерпретированы.

Пример получения 1.

В атмосфере аргона к смеси 5-хлор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (50,0 г) и ацетона (750 мл) добавляли К₂СО₃ (61,1 г) и трет-бутилбромацетат (52,3 мл) при комнатной температуре, затем кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь отфильтровывали горячей и промывали ацетоном. Фильтрат и промывочный раствор объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перемешивали со смешанным растворителем из Нех/ЕЮАс (6/1), собирали путем фильтрации и затем перемешивали с водой и собирали путем фильтрации, получая трет-бутил(5-хлор-2оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)ацетат (81,1 г).

Пример получения 2.

К смеси трет-бутил(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил) ацетата (50 г) и дихлорметана (250 мл) добавляли ТФУК (67,4 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем к остатку добавляли воду. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и потом промывали водой, получая (5-хлор-2-оксо-1,3бензоксазол-3(2Н)-ил)уксусную кислоту (38,5 г).

Пример получения 3.

К смеси 2-амино-3-фторфенола (2,07 г) и дихлорметана (100 мл) добавляли ТЕА (2,29 мл) и метилхлорформиат (1,27 мл), при охлаждении льдом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли в нее 0,5 М соляную кислоту, потом перемешивали в течение 10 мин. После этого органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 100/0-75/25), получая метил(2-фтор-6-гидроксифенил)карбамат (2,55 г).

Пример получения 4.

К смеси метил(2-фтор-6-гидроксифенил)карбамата (346 мг) и МеСЫ (30 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (711 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли Ν-хлорсукцинимид (250 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли хлороформом и промывали 10%ным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором, в таком порядке. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 80/20-70/30), получая метил(3-хлор-2-фтор-6-гидроксифенил)карбамат (173 мг).

Пример получения 5.

К смеси метил(3-хлор-2-фтор-6-гидроксифенил)карбамата (173 мг) и ДМФА (1,5 мл) добавляли К2СО3 (218 мг), затем нагревали и перемешивали при температуре 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и потом вводили в воду со льдом. К реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту (263 мкл), при охлаждении льдом, потом перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и затем промывали водой, получая 5-хлор-4-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он (117 мг).

Пример получения 8.

В токе азота к смеси ЫаН (55%-ная дисперсия в масле, 515 мг) и ДМФА (5 мл) добавляли смесь 7-хлорхиноксалин-2(1Н)-она (2,00 г) и ДМФА (35 мл), при охлаждении льдом, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли туда этилбромацетат (1,3 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь вводили в воду, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Ыа₂8О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/МеОН = 100/0-98/2). Полученное твердое вещество промывали гексаном, получая этил(7-хлор-2-оксохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетат (2,21 г).

Пример получения 9.

К смеси этил(7-хлор-2-оксохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетата (2,21 г) и ТГФ (25 мл) добавляли 1 М водный раствор ЫаОН (9,0 мл), при комнатной температуре, затем перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления 1 М соляной кислоты и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, затем перемешивали и продукт собирали путем фильтрации. Полученное твердое вещество промывали водой, получая (7-хлор-2-оксохиноксалин1(2Н)-ил)уксусную кислоту (1,83 г).

- 14 028968

Пример получения 10.

К смеси 5-трифторметил-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (999 мг) и ацетона (25 мл) добавляли К₂СО₃ (1,02 г) и этилбромацетат (708 мкл) при комнатной температуре, затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровывали горячей и промывали ацетоном. Фильтрат и промывочный раствор объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/Е!ОАс = 100/0-75/25), получая этил[2-оксо-5-(трифторметил)-1,3-бензоксазол-3 (2Н)-ил]ацетат (1,33 г).

Пример получения 12.

К смеси метил(2-фтор-6-гидроксифенил)карбамата (1,06 г) и МеСЫ (90 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,09 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли Ν-йодсукцинимид (1,29 г), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли хлороформом и промывали 10%ным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором, в таком порядке. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 85/15-75/25), получая метил(2-фтор-6-гидрокси-3-иодфенил)карбамат (408 мг).

Пример получения 15.

В атмосфере аргона к смеси трет-бутил(4-фтор-5-иод-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)ацетата (400 мг) и ДМФА (15 мл) добавляли метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (1,94 мл) и йодид меди (969 мг), затем нагревали и перемешивали при температуре 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем нерастворимые вещества отделяли путем фильтрации через целит, после чего промывали хлороформом. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, сушили над Ыа₂8О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 100/0-90/10), получая третбутил[4-фтор-2-оксо-5-(трифторметил)-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил]ацетат (296 мг).

Пример получения 17.

К смеси 2-амино-4-(трифторметокси)фенола (1,01 г) и 1,4-диоксана (20 мл) добавляли СЭ1 (1,10 г), затем нагревали и перемешивали при температуре 70°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и потом растворитель концентрировали до половины объема при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду (30 мл), затем доводили значение рН до 4 путем добавления концентрированной соляной кислоты, при охлаждении льдом, и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, получая 5-(трифторметокси)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он (830 мг).

Пример получения 20.

К смеси (5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (200 мг), гидрохлорида этилового эфира Ν-метилглицина (130 мг) и дихлорметана (5 мл) добавляли ТЕА (280 мкл), НОВ! (122 мг) и ^8С.НС1 (173 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Ыа₂8О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 100/0-50/50).

К смеси таким образом полученного очищенного продукта и ЕЮН (5 мл) добавляли 1 М водный раствор ЫаОН (900 мкл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и 1 М соляную кислоту (900 мкл), затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении, получая Ы-[(5-хлор2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)ацетил]-Ы-метилглицин (188 мг).

Пример получения 22.

К раствору 3-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (500 мг) и Ы-(трет-бутоксикарбонил)-Ы метилглицина (537 мг) в ДМФА (5 мл) добавляли ^§С.НС1 (653 мг) и НОВ! (384 мг), потом перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Мд§О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту (5 мл), затем нагревали и перемешивали при температуре 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли с помощью Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Мд§О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/Е!ОАс = 80/2040/60), получая трет-бутилметил{[4-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}карбамат (420 мг).

- 15 028968

Пример получения 23.

К смеси Ы-(/грет-бутоксикарбонил)-Н-метилглицина (1,17 г) и ТГФ (14 мл) добавляли ТЕА (1,4 мл) и изобутилхлорформиат (841 мкл), при охлаждении льдом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации и промывали с помощью ТГФ (10 мл). К фильтрату добавляли 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамин (1,10 г), при охлаждении льдом, потом перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту (10 мл), затем нагревали и перемешивали при температуре 80°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 80/20-40/60), получая трет-бутилметил{[5(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}карбамат (1,89 г).

Пример получения 24.

К смеси трет-бутилметил{[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}карбамата (1,89 г) и МеОН (18 мл) добавляли 4 М раствор хлороводорода в этилацетате (8,6 мл), затем нагревали и перемешивали при температуре 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и потом промывали с помощью ЕЮАс, получая дигидрохлорид Ы-метил-1-[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанамина (1,41 г).

Пример получения 41.

К смеси 4-этокси-2-нитроанилина (963 мг) и ТГФ/ЕЮН (1/1, 10 мл) добавляли 10%-ный Рб/С (281 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 4-этоксибензол-1,2-диамин.

К раствору П-(трет-бутоксикарбонил)-П-метилглицина (500 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли изобутилхлорформиат (380 мкл) и ΌΙΡΕΑ (498 мкл), при температуре 0°С, потом перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации и промывали с помощью ТГФ. К фильтрату добавляли раствор 4-этоксибензол-1,2-диамина, полученного выше, в ТГФ (5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО₃, потом экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О₄ и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/Ме0Н=100/0-80/20).

К полученному таким образом очищенному продукту добавляли уксусную кислоту (5 мл), потом нагревали и перемешивали при температуре 80°С в течение 3 ч и после этого концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО₃, потом экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/МеОН=100/0-80/20), получая трет-бутил[(5-этокси-1Нбензимидазол-2-ил)метил]метилкарбамат (380 мг).

Пример получения 42.

К смеси 3-хлор-2-нитроанилина (684 мг) и ЕЮН (5 мл) добавляли хлорид аммония (353 мг) и воду (1,5 мл), затем добавляли порошкообразный цинк (1,38 г) при температуре 80°С и нагревали и перемешивали при температуре 80 °С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали через целит и промывали с помощью ЕЮАс. Этот фильтрат промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Мд§О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении, получая 3-хлорбензол-1,2-диамин.

К раствору П-(трет-бутоксикарбонил)-П-метилглицина (500 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли Э1РЕА (498 мкл) и изобутилхлорформиат (363 мкл) при температуре 0°С, потом перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации и промывали с помощью ТГФ. К этому фильтрату добавляли раствор 3-хлорбензол-1,2-диамина, полученного выше, в ТГФ (5 мл), потом перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Мд§О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту (5 мл), потом нагревали и перемешивали при температуре 80°С в течение ночи и после этого концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО₃, потом экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над Мд§О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 60/40-0/100), получая трет-бутил[(4-хлор-1Н-бензимидазол-2ил)метил]метилкарбамат (400 мг).

- 16 028968

Пример получения 43.

К смеси 2-нитро-4-(трифторметокси)анилина (1,17 г) и ЕЮН (20 мл) добавляли хлорид аммония (565 мг) и воду (5 мл), затем добавляли порошкообразный цинк (1,73 г) при температуре 60°С и нагревали и перемешивали при температуре 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали через целит и промывали с помощью ЕЮАс. Этот фильтрат промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Мд§О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(трифторметокси)бензол-1,2диамин.

К раствору Ы-(трет-бутоксикарбонил)-М-метилглицина (1,00 г) в ТГФ (12 мл) добавляли ТЕА (1,2 мл) и изобутилхлорформиат (719 мкл) при температуре 0°С, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации и промывали с помощью ТГФ. К этому фильтрату добавляли раствор 4-(трифторметокси)бензол-1, 2-диамина, полученного выше, в ТГФ (12 мл), потом перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Мд§О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту (8,5 мл), потом нагревали и перемешивали при температуре 80°С в течение ночи и после этого концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Мд§О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/МеОН = 100/0-80/20).

К полученному таким образом очищенному продукту добавляли 4 М раствор хлороводорода в этилацетате (6,6 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и после этого концентрировали при пониженном давлении, получая дигидрохлорид Ы-метил-1-[5-(трифторметокси)-1Нбензимидазол-2-ил]метанамина (50 мг).

Пример получения 44.

К смеси трет-бутил[(5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]метилкарбамата (1,54 г) и ДМФА (20 мл) добавляли К₂СО₃ (1,88 г) и хлорметилметиловый эфир (516 мкл), при охлаждении льдом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали водой и насыщенным солевым раствором, в таком порядке. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 80/20-55/45), получая смесь (1,25 г) трет-бутил{[5бром-1-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}метилкарбамата и трет-бутил{ [6-бром-1(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}метилкарбамата.

Пример получения 45.

К смеси из смеси (1,25 г) трет-бутил{[5-бром-1-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2ил]метил}метилкарбамата и трет-бутил{ [6-бром-1-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}метилкарбамата и смеси толуол/вода (20/1, 26,3 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (840 мг), ацетат палладия(11) (146 мг), трициклогексилфосфин (365 мг) и фосфат калия (4,14 г), затем нагревали и перемешивали при температуре 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали водой, 1 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, в таком порядке. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 80/20-55/45), получая смесь (505 мг) трет-бутил{[5-циклопропил-1-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}метилкарбамата и трет-бутил{ [6-циклопропил-1-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}метилкарбамата.

Пример получения 46.

К смеси из смеси (501 мг) трет-бутил{[5-циклопропил-1-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2ил]метил}метилкарбамата и трет-бутил{ [6-циклопропил-1-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2ил]метил}метилкарбамата и смеси ЕЮН/вода (1/1,6 мл) добавляли 4 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (6 мл), затем нагревали и перемешивали при температуре 80°С в течение 5 ч и после этого концентрировали при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 1-(5-циклопропил-1Нбензимидазол-2-ил)-Н-метилметанамина (328 мг).

Пример получения 47.

К смеси дигидрохлорида Ы-(трет-бутоксикарбонил)-М-метилглицина (1,00 г), 4-метоксибензол-1,2диамина (1,16 г) и ДМФА (25 мл) добавляли НАТИ (2,41 г) и Э1РЕА (4,5 мл), потом перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали водой и насыщенным солевым раствором, в таком порядке. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту (20 мл), потом нагревали и перемешивали при температуре 80°С в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 80/20-20/80), получая трет-бутил[(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]метилкарбамат (1,22 г).

- 17 028968

Пример получения 49.

К смеси из смеси (946 мг) трет-бутил{[5-метокси-1-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2ил]метил}метилкарбамата и трет-бутил{ [6-метокси-1-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-2ил]метил}метилкарбамата и дихлорметана (10 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (527 мг), при охлаждении льдом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 85/15-60/40), получая смесь (855 мг) трет-бутил{[6-бром-5-метокси-1-(метоксиметил)-1Нбензимидазол-2-ил]метил}метилкарбамата и трет-бутил{ [5-бром-6-метокси-1-(метоксиметил)-1Нбензимидазол-2 -ил] метил}метилкарбамата.

Пример получения 51.

К смеси трет-бутил[(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]метилкарбамата (400 мг) и ДМФА (4 мл) добавляли этилбромацетат (201 мкл) и К₂СО₃ (335 мг), затем нагревали и перемешивали при температуре 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс. промывали водой и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Мд§О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 50/50-0/100), получая этил (2-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-5,6-дихлор1Н-бензимидазол-1-ил)ацетат (393 мг).

Пример получения 52.

К смеси этил(2-{ [(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил) ацетата (390 мг) и ТГФ (8 мл) по каплям добавляли метилмагнийбромид (3 М раствор в ТГФ, 0,94 мл) при комнатной температуре, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, потом экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 70/3040/60), получая трет-бутил{ [5,6-дихлор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2ил]метил}метилкарбамат (70 мг).

Пример получения 53.

К смеси (5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (300 мг), 1-(5-хлор-1Нбензимидазол-2-ил)-Ы-метилметанамина (265 мг) и ДМФА (20 мл) добавляли ТЕА (687 мкл), НОВ! (200 мг) и ^§С.НС1 (283 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, потом экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Ыа₂8О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали с помощью ЕЮАс, получая Ы-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-(5-хлор-2-оксо-1,3бензотиазол-3(2Н)-ил)-Ы-метилацетамид (339 мг).

Пример получения 55.

К смеси 2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Ы-[(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]Ν-метилацетамида (150 мг) и ДМФА (4,5 мл) добавляли К₂СО₃ (94 мг) и 1-бром-2-(метоксиметокси)этан (80 мкл), затем нагревали и перемешивали при температуре 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Мд§О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/ЕЮАс = 50/50-0/100), получая 2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Ы-({5,6дихлор-1-[2-(метоксиметокси)этил]-1Н-бензимидазол-2-ил}метил)-Ы-метилацетамид (110 мг).

Пример получения 56.

К смеси Ы-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)-Ыметилацетамида (500 мг) и ДМФА (15 мл) добавляли (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (555 мкл) и К₂СО₃ (358 мг), затем нагревали и перемешивали при температуре 95°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали водой и насыщенным солевым раствором, в таком порядке. Органический слой сушили над Ыа₂8О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли ЕЮАс с последующим суспендированием. Добавляли туда эквивалентное количество гексана, потом собирали путем фильтрации и промывали смешанным растворигелем Нех/ЕЮАс, получая Ы-{[1-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-1Н-бензимидазол-2ил]метил}-2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)-Ы-метилацетамид (523 мг).

Пример 1.

К смеси (5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (300 мг), дигидрохлорида Ы-метил-1-[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанамина (420 мг) и дихлорметана (10 мл) добавляли ТЕА (552 мкл), НОВ! (214 мг) и ^§С.НС1 (303 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали

- 18 028968

водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над ΝίτδΟ.-ι и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали с помощью ЕЮАс. К смеси полученного твердого вещества (325 мг) и МеОН (5 мл) добавляли 4 М раствор хлороводорода в этилацетате (330 мкл), потом перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли ЕЮАс. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и после этого промывали с помощью ЕЮАс, получая гидрохлорид 2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензооксазол-3(2Н)-ил)-^метил-^{[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол2-ил]метил}ацетамида (277 мг).

Пример 2.

К смеси (5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)уксусной кислоты (731 мг), дигидрохлорида 1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-^метилметанамина (736 мг) и дихлорметана (20 мл) добавляют НОВ! (448 мг), ^§С.НС1 (633 мг) и ТЕА (1,05 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и потом промывали хлороформом, получая ^(1Н-бензимидазол-2-илметил)-2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)-^метилацетамид (925 мг).

Пример 3.

К смеси ^[(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)ацетил]-^метилглицина (90 мг), 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина (53 мг) и ДМФА (3 мл) добавляли ТЕА (95 мкл), НОВ! (43 мг) и ^§С.НС1 (60 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Ν;τδΟ₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту (3 мл), затем нагревали и перемешивали при температуре 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над Ν;τδΟ₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и затем промывали с помощью МеОН, получая 2-(5-хлор-2-оксо-1,3бензотиазол-3(2Н)-ил)^-[(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-^метилацетамид (54 мг).

Пример 4.

К смеси ^[(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)ацетил]^-метилглицина (150 мг), 4-хлор-5фторбензол-1,2-диамина (81 мг) и ДМФА (5 мл) добавляли НОВ! (77 мг) и ^§С.НС1 (107 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс и промывали водой, насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над №т5О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту (5 мл), затем нагревали и перемешивали при температуре 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке, сушили над №т5О₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали с помощью Е!ОАс и потом с помощью МеОН и суспендировали в МеОН (3 мл). Добавляли туда 4М раствор хлороводорода в этилацетате (120 мкл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и потом промывали с помощью МеОН, получая гидрохлорид ^[(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)^метилацетамида (146 мг).

Пример 5.

К смеси ^[(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)ацетил]^-метилглицина (205 мг) и ТГФ (5 мл) добавляли оксалилхлорид (78 мкл) и каталитическое количество ДМФА, при охлаждении льдом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь остатка и дихлорметана (4 мл) добавляли к смеси 2-амино-4-хлорфенола (84 мг), ТЕА (91 мкл) и дихлорметана (1 мл), при охлаждении льдом, потом перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к насыщенному солевому раствору, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над №₂8О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и толуола (5 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (134 мг), затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью Е!ОАс и промывали водой, насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ и насыщенным солевым раствором, в таком порядке. Органический слой сушили над №т5О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: Нех/Е!ОАс = 85/15-50/50). К полученному таким образом очищенному продукту добавляли диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и затем промывали диэтиловым эфиром, получая ^[(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)метил]-2(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)-^метилацетамид (59 мг).

- 19 028968

Пример 6.

В токе газообразного азота к смеси ΝαΗ (55%-ная дисперсия в масле, 35 мг) и ДМФА (4 мл) добавляли смесь Ы-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил] -2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)-Ыметилацетамида (335 мг) и ДМФА (10 мл), при охлаждении льдом, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли в нее метилйодид (55 мкл), потом перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вводили в воду, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Ыа₂8О₄ и потом концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ. Полученное твердое вещество собирали и затем промывали хлороформом. К смеси полученного твердого вещества и МеОН (3 мл) добавляли 4 М раствор хлороводорода в этилацетате (300 мкл), потом перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли ЕЮАс. Полученное твердое вещество собирали и затем промывали с помощью ЕЮАс, получая гидрохлорид Ы-[(5-хлор-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)-Ы-метилацетамида (60 мг).

Пример 7.

К смеси 2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Ы-({5,6-дихлор-1-[2-(метоксиметокси)этил]1Н-бензимидазол-2-ил}метил)-Ы-метилацетамида (110 мг) и МеОН (0,22 мл) добавляли 4 М раствор хлороводорода в этилацетате (521 мкл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали с помощью ЕЮАс, получая гидрохлорид 2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Ы-{[5,6дихлор-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}-Ы-метилацетамида (85 мг).

Пример 8.

К смеси Ν-{[1-(2-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}-2-(5-хлор2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)-Ы-метилацетамида (520 мг) и ТГФ (15 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (1,0 М раствор в ТГФ, 1,43 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/МеОН = 99/1-90/10). Полученное твердое вещество промывали с помощью ЕЮАс, получая 2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)-Ы-{[1-(2гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}-Ы-метилацетамид (340 мг).

Таким же способом, как способ в вышеприведенных примерах получения или примерах, получали соединения в примерах получения или примерах, указанные в нижеприводимых таблицах.

- 20 028968

Таблица 3

Пример получени	Структура	ПримеР 1 Структура получения ’-'.румурв
1	^СО21Ви ТТ >0	10	^С02Е1 р!ТХ°
2	^СОзН XX >о ЧЧ'о	11	^СО-Н ртт
3	ί н (|4Ν СО2Ме Т'Он	12	Р н 1'уТМ'СО2Ме
4	Р н 0Ι'ΤνΝ со2ме '-Х'ОН	13	7:<Ν т°
5	С|'.0;.Т т	14	р ^С021Ви 'Τγ-Ν ХХ0>°
6	р ^С021Ви сОТ т	15	р .СОЛВи р’сТт
7	р гсо2н <κΤν ХЛо>о	16	Р гсо2н Р’СТ>°
8	^С02Е1 XV	17	РТХ°
9	^со2н	18	.ссш I X >° '4'Ό

- 21 028968

Таблица 4

Зример юлучени?	Структура	Пример получени	Структура
19	,СО2Н рзСО..^, н XX >0 -те-о	27	сн3 Вос-Ν М-^те%><СНз ^хх Ν^""4"ΌΗ н 3
20	С1 Л ?н0 5 "4 0 0	28	|_| Н,С-М ΝηργθΗ3 2НС1 [р/н.
21	ХХАон 3~4 о о	29	сн3 Вос-Ν N-./4 ^хх мотете н
22	СНЭ 9рз Вос-Ν N--4% теи н	30	Η С η,ο-ν %/4 те XX 2НС1 п
23	сн3 вос-ν ы-тетесрз 40 н	31	сн3 Вос-Ν Ν--/"--ϊ;ν-' Зг 40 н
24	тетегте 2НС1 п	32	Η30-Ν Щ-тете-Вг техх 2НС1 0""^
25	сн3 ВОС-Ν мД н г	33	СН3 вос-ν Ν-теч 4—/ X X н 3
26	|_| η,ο-ν Ν-тете01 —XX 2НС1 н '^'Т	34	н Η,Ο-Ν техх 2нс1

- 22 028968

Таблица 5

Пример получен?	ч Структура	Пример получен?!	, Структура
35	Вос-МС%уу, Ν'ΟγΗ,	43	|_| Η,Ο-Ν И-ХЧх0Срз —(' χχ 2НС1 Η
36	|_| Η30-Νγγγ 2НС1		СН3 Вос-Ν Ν-^χ'^νχΒγ
37	снэ Вос-Ν Ν-,/Υ, АДА н	44	МОМ + сн3 Вос-Ν Ν,,χ·'χ 4—(ζ д д
38	н Η,Ο-Ν Ν-,χ'-χ XX		ГхДг МОМ
	2НС1 [ДА		•снз А Вос-Ν ΝχΑ,Λ АА МОМ + сн3 Вос-Ν Ν,χ'Υ;, АА^ МОМ V
39	СНз ΐ Вос-Ν Ν,ΑΑ Ч'А Η	45
40	СН3 Вос-Ν Ν-χ-^^χθΙ ^α XX Ν'Ο'ΟΙ
41	СН, Вос-Ν Ν,/',Α0 μα ν-у Η	46	Η,Ο-Ν Ν,/Ч/ ^ХХ 2НС1 н
42	ΓΗ С1 Вос-Ν Ν-^хЧч, ΑΑ Η	47	сн3 Вос-Ν Ν^4χθθΗ3 ^ХХ и -У н

- 23 028968

Таблица 6

πΐϊΐ™ Структура	Пример I _ получения Структура
48	СНз Л ОСН Вос-Ν ^4ζ XX МОМ + сн3 Вос-Ν Ν-/4, '—(ζ Ύ X Ν"#^ΟΟΗ3 МОМ	52	сн3 Вос-Ν х—% 4 т СН Ν'Κ^ΟΙ НзСА7 ОН
53	С1 с А рм-А з-4 о н о
49	СН Вос-Ν 3М-./>7<0Снз %пвг МОМ + СНз о Вос-Ν Ν--/;4/ΒΓ ЧЧТ Ν>"'^"ΟΟΗ3 МОМ	54	С1 А СН3 Ν Υ Χνλ¥ν·.Αν^ ОЧ 0 н 0
55	С1 А1 Л СН3 мХ>С1 °4 о / 0 ОМОМ
50	|_| Η3°-Ν^ΝγγΒΓ 2НС1 [Α0^	56	С1 А А Ν γ М О ° οΐΒϋΜδ
51	,СН3 Вос-Ν Ν^-^^-С! х—<? хх Е1О2С^	57	С1 А ?нзмА) Α^Ν'χχγΝΆ'Ν о4 5 е 0 отвомз

- 24 028968

Таблица 7

Приме;	Структура	Приме;	Структура
1	С1 _СР3 Л ?Нз 40 0 НС1	7	С1 01 Л 'гч.Чк °Ч 0 НС1 4 о он
2	С1 Л тн» «Ό 5Ч о и 0	8	С1 А 4 τζ) τ4Ν'ΛγΝαα м о к 0 он
3	С1 _Р А 4 40С1 ХууЧ зЧ 0 н 0	9	С1 _Р А ‘к Ν^Ο *θ и НС1
4	01 Л ?Нз И>С| м Ϊ НС| н	10	С1 А к N^0 54) 0 НС1
5	С1 А 9нз рААС1 Τ4ν^υν'-Χν^ 5Ч о 0	И	С1 лА' Αι Ν-^Α τγΎ "н "ЛС' НС!
6	С1 _Р А к ^'0 ЗЧО 0 НС| сн3	12	οι _Р А ?Нз N'0 °Ч0 0 НС1

- 25 028968

Таблица 8

Гриме;	Структура	Пример	Структура
13	С1 С1 А $н, ν-А/ Р МчЖ0О НС1	19	С1 /р Л н ИГ/р НН о н 0
14	С1 /^1 А ?Нз НЗ^Р °Й О НС1 О	20	С1 _,Вг Л ?Н3 N<7 Α^Ν'ΛγΝ'^ΛΝ'> <4 о н 0
15	С! °°Η3 [ίη Ч нн-Л, ν'Ν-'ν-'-Λι °Ч 0 НС1 О	21	А-Н СН о н 0
16	Л ?М"у) Υ/Η °д о нс1 о	22	о-Ч о н 0
17	ЛР ЖЧ О	23	С! С1 Л ?Нз Л\) ЗН 0 н 0
18	С1 /снз Л й ИЗгСНз НаЧ °Ч о м о	24	С1 П га τη " 0

- 26 028968

Таблица 9

Приме|	Структура	Пример	Структура
25	СР3 С1 А ?Нз °Ч 0 н 0	31	οι _/°4 А 4 А) ОгО 04 0 н 0
26	ОСР3 Р' А 4 Ν-Ο Τν^^ν θ4 0 н 0	32	СР3 /Р А 4 АЭ Α4νΟ<νΑν оЧ 0 н 0
27	СР3 /=<ср3 А<Г 4 А} ο-Ч о н 0	33	С1 0Е1 А ™, Ν-0 °Ч о н 0
28	С1 ОР то н 0	34	С| °А А ?Нз N0) Αν-υ^Α °Ч о н 0
29	С1 ,СНз А ?Нз N^0 °Ч о н 0	35	л АС Α 4 Ν-4γ> 44 » 0
30	С1 А^ А СН3 ν 0А1 АпМГ 04 0 н 0	36	С1 А1 А 4 АЗА1 04 0 н 0

Таблица 10

Пример	Структура	Пример	Структура
37	С1 _Р А ?нз АА АуччА ч °Ч о Ч-ои 0 СН3	41	С1 П ?Нз N0^°' 40 в 0
38	ср3 С1\ °Ч 0 н 0	42	Р А ?Нз АЗА1 ΑθγΝχΑ ®Ч о НС1 н 0
39	СР3 ρ3<\_ А ?Нз Ν'Ο ΑνΟ4ν-λν °Ч 0 н 0	43	С1 А ?Нз ААс| γίΓγΝΑ зЧ о 0
40	С1 А АЭ ΑθγΝΑ °ч о ч 0 он

- 27 028968

Таблица 11

Пример получения	"фм1бр пшцгкемсп 1 Н* осцчипапеемыи Данные таким же способом	Пример получения	Пример получения '* 0СУИМ11(1*И1*< таким же способом	Данные
1	1	Ε8Ι+ 306,308 (М+№)+	30	24	Ε3Ι+ 198
2	2	Ε8Ι+ 228, 230	31	23	Ε8Ι+ 340,342
3	3	Ε8Ι+ 186	32	24	Ε3Ι+ 240,242
4	4	Ε8Ι+ 220, 222	33	23	Ε3Ι+ 276
5	5	ΕΙ+ 187, 189	34	24	Ε3Ι+ 176
6	1	ΕΙ+ 301, 303	35	23	Ε3Ι+ 310,312
7	2	Ε8Ι+ 246, 248	36	24	Ε5Ι+ 210, 212
8	8	Ε8Ι+ 267, 269	37	23	Ε8Ι+ 280
9	9	Ε8Ι+ 239, 241	38	24	Ε3Ι+ 180
10	10	Ε8Ι+ 290	39	23	Ε5Ι+ 298
11	9	Ε3Ι- 260	40	23	Ε3Ι+ 330,332
12	12	Ε3Ι+ 312	41	41	Ε3Ι+ 306
13	5	Ε8Ι- 278	42	42	Ε3Ι+ 296,298
14	1	РАВ+ 393	43	43	АРСЕЕ81+ 246
15	15	ΕΙ+ 335	44	44	Ε3Ι+ 384,386
16	2	Ε3Ι- 278	45	45	Ε3Ι+ 346
17	17	Ε8Ι-218	46	46	Ε3Ι+ 202
18	10	Ε8Ι+ 306	47	47	Ε3Ι+ 292
19	9	Ε8Ι+ 278	48	44	Ε3Ι+ 336
20	20	Ε8Ι+ 315,317	49	49	Ε3Ι+ 414,416
21	20	Ε8Ι+ 285	50	46	Ε3Ι+ 270,272
22	22	Ε8Ι+ 330	51	51	Ε3Ι+ 416,418
23	23	Ε3Ι+ 330	52	52	Ε3Ι+ 402,404
24	24	Ε8Ι+ 230	53	53	Ε3Ι+ 421,423
25	23	Ε8Ι+ 314,316	54	53	Ε8Ι+ 371,373
26	24	Ε3Ι+ 214, 216	55	55	Ε8Ι+ 527, 529
27	23	Ε8Ι+ 290	56	56	Ε3Ι+ 545,547
28	24	Ε3Ι+ 190	57	56	Ε3Ι+ 529,531
29	23	Ε8Ι+ 298

- 28 028968

Таблица 12

Пример	Пример №, осуществляемый таким же способом	Данные
		Ε3Ι+: 439, 441
		!Н-ЯМР: 2,95 (ЗН х 1/4, с), 3,	32 (ЗН
		х 3/4, с), 4, 93-5, 04 (4Н, м)	, 7,16
		(1Н х 3/4, дд, Д=2,2, 8,5 Гц)	, 7,21
		(1Н х 1/4, дд, 0=2,2, 8,5 Гц)	, 7,37
		(1Н х 3/4, д, σ=8,5 Гц), 7,41	(1Н х
		1/4, д, 0=8,5 Гц), 7,55 (1Н	х 1/4,
1	1	д, 0=2,2 Гц), 7,59-7,63 (1Н	х 1/4,
		м) , 7,66 (ΙΗ х 3/4, д, 0=2,	2 Гц) ,
		7, 69-7,74 (1Н х 3/4, м) , 7,85	(1Η х
		1/4, д, 0=8,5 Гц), 7,89 (1Н	х 3/4,
		д, 0=8,5 Гц), 8,05 (1Н, уш.с)
		2Θ (°)=5,1, 12,8, 13,6, 14,8,	16,1,
		16, 5, 18, 0, 19, 2, 20, 7, 23,3
2	2	Ε3Ι+: 387, 389
		Ε3Ι+: 455, 457
		Щ-ЯМР: 2,92 (ЗН х 9/20, с)	3,26
		(ЗН х 11/20, с), 4,73 (2Н х	11/20,
		с), 4,95 (2Η х 9/20, с), 5,01	(2Н х
		11/20, с), 5,09 (2Н х 9/20, с)	, 7,25
		(1Н х 11/20, дд, 0=2,0, 5,‘	Гц) ,
		7,28 (1Н х 9/20, дд, Д=2,0, 8,	4 Гц) ,
3	3	7,46 (1Н х 11/20, д, 0=2,0 Гц)	, 7,59
		(1Н х 9/20, д, σ=2,0 Гц), 7,70	(1Η х
		11/20, д, 0=8,1 Гц), 7,72	(1Η х
		9/20, д, Л=8,1 Гц), 7,79 (1Н,	уш.с) ,
		7,91 (1Н, уш.с)
		2Θ (°)=5,5, 9,6, 11,0, 11,5,	13,4,
		13,7, 14,2, 16,7, 21,4, 21,9
4	4	Ε3Ι+: 439, 441

- 29 028968

5	5	Ε3Ι+: 422, 424
6	6	Ε3Ι+: 435, 437
7	7	Ε3Ι+: 483, 485
8	8	Ε3Ι+:431,433
9	1	Ε3Ι+: 421, 423
10	1	Ε3Ι+: 391, 393
11	1	Ε3Ι+:416, 418
12	1	Ε3Ι+: 405, 407 1Н-ЯМР: 2,95 (ЗН х 1/5, с), 3,34 (ЗН х 4/5, с), 4,94-5,05 (4Н, м), 7,15 (1Н х 4/5, дд, Д=2,2, 8,5 Гц), 7,21 (1Н х 1/5, дд, 3=2,2, 8,5 Гц), 7,347,88 (5Н, м)
13	1	Ε3Ι+: 434, 436
14	1	Ε3Ι+: 423, 425
15	1	Ε3Ι+: 479,481

Таблица 13

Пример	Пример №, осуществляемый таким же способом	Данные
16	Пример получения №, осуществляемый таким же способом 24 + 1	Ε3Ι+: 439, 441 Щ-ЯМР: 2,95 (ЗН х 2/7, с), 3,31 (ЗН х 5/7, с), 4,89-5,11 (4Н, м) , 7,118,00 (бН, м)

- 30 028968

17	2	Ε3Ι+: 457, 459 1Н-ЯМР: 2,98 (ЗН х 2/5, с), 3,23 (ЗН х 3/5, с), 4,80 (2Н х 3/5, с), 4,97 (2Н х 2/5, с), 4,98 (2Н х 3/5, с), 5,09 (2Н х 2/5, с), 7,30-7,38 (2Н, м) , 7,49 (1Н х 3/5, дд, 0=1,5, 8,5 Гц), 7,53 (1Н х 2/5, дд, 1=1,5, 8,5 Гц), 7,71 (1Н х 3/5, Ьг д, 1=8,4 Гц), 7,77 (1Н х 2/5, Ьг д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Н х 3/5, уш.с), 7,94 (1Н х 2/5, уш.с)
18	2	Ε3Ι+: 399, 401
19	2	Ε3Ι+: 407, 409
20	2	Ε3Ι+: 449,451 Щ-ЯМР: 2,92 (ЗН х 2/5, с), 3,21 (ЗН х 3/5, с), 4,74 (2Н х 3/5, с), 4,91 (2Н х 2/5, с), 4,92 (2Н х 3/5, с), 4,98 (2Н х 2/5, с), 7,18 (1Н х 3/5, дд, 1=2,2, 8,5 Гц), 7,21 (1Н х 2/5, дд, 1=2,2, 8,5 Гц), 7, 28-7, 42 (2Н, м) , 7, 45-7, 89 (ЗН, м) 2Θ (°)=8,1, 9,8, 10,9, 11,4, 13,4, 15, 2, 16, 0, 16, 3, 20, 6, 26,9
21	2	Ε3Ι+: 411,413
22	2	Ε3Ι+: 445
23	2	Ε3Ι+: 420, 422
24	2	Ε3Ι+: 390, 392
25	2	Ε3Ι+: 439, 441 Щ-ЯМР: 2,93 (ЗН х 2/5, с), 3,23 (ЗН х 3/5, с), 4,74 (2Н х 3/5, с), 4,91 (2Н х 2/5, с), 5,01 (2Н х 3/5, с), 5,08 (2Н х 2/5, с), 7,18 (1Н 3/5, дд, 1=2,0, 8,5 Гц), 7,25 (1Н х 2/5, ДД, 1=2,0, 8,5 Гц), 7, 45-7,78 (5Н, м)

- 31 028968

26	2	Ε3Ι+:	455,	457
27	2	Ε3Ι+:	491
28	2	Ε3Ι+:	389,	391
29	2	Ε3Ι+:	385,	387
30	2	Ε3Ι+:	419,	421
31	2	Ε3Ι+ :	455,	457
32	2	Ε3Ι+ :	423
33	Пример получения №, осуществляемый таким же способом 24 + 2	Ε3Ι+ :	415,	417
34	Пример получения №, осуществляемый таким же способом 24 + 2	Ε3Ι+:	405,	407
35	Пример получения №, осуществляемый таким же способом 24 + 2	Ε3Ι+:	407,	409
36	Пример получения №, осуществляемый таким же способом 24 + 2	Ε3Ι+:	439,	441

Таблица 14

Пример

Пример №, осуществляемый таким же способом

Данные

- 32 028968

37	Пример получения №, осуществляемый таким же способом 24 + 2	Ε5Ι+: 511,513 Щ-ЯМР: 1,09 (6Н х 11/20, с), 1,19 (6Н х 9/20, с), 2,93 (ЗН х 9/20, с), 3,22 (ЗН х 11/20, с), 4,17 (2Н х 11/20, с), 4,22 (2Н х 9/20, с), 4,78-5,11 (5Н, м), 7,16-7,23 (1Н, м) , 7, 37-7, 50 (2Н, м) , 7,86-8,11 (2Н, м)
38	Пример получения №, осуществляемый таким же способом 24 + 2	Ε3Ι+: 439, 441
39	Пример получения №, осуществляемый таким же способом 24 + 2	Ε3Ι+: 473
40	8	Е51+:415, 417
41	3	Ε3Ι+: 425, 427
42	4	Ε3Ι+: 409,411
43	5	Ε3Ι+: 422, 424

Промышленная применимость

Соединение формулы (I) или его соль обладает положительной аллостерической модулирующей активностью по отношению к рецептору И1 дофамина и может быть использовано в качестве агента для предупреждения и/или лечения когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, зависимости от лекарственных средств или т.п.

Claims (9)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение или его соль, выбираемое из следующей группы, состоящей из
2. 2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Ы-метил-Ы-{[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2ил] метил} ацетамида,

   Ы-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Ыметилацетамида,

   2-(5-хлор-4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3 (2Н)-ил)-Ы-метил-Ы-{ [5-(трифторметил)-1Нбензимидазол-2 -ил] метил}ацетамида,

   Ы-[(5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)-Ыметилацетамида и

   Ы-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-Ы-метил-2-[2-оксо-5-(трифторметил)-1,3-бензоксазол3(2Н)-ил]ацетамида.

   2. Соединение или его соль по п.1, представляющее собой гидрохлорид 2-(5-хлор-2-оксо-1,3бензоксазол-3(2Н)-ил)-Ы-метил-Ы-{[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}ацетамида.
3. 3. Соединение или его соль по п.1, представляющее собой 2-(5-хлор-4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол3(2Н)-ил)-Ы-метил-Ы-{[5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}ацетамид.
4. 4. Соединение или его соль по п.1, представляющее собой Ы-[(5-бром-1Н-бензимидазол-2ил)метил] -2-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3 (2Н)-ил)-Ы-метилацетамид.
5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения или его соли по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент, представляющая собой положительный аллостерический модулятор рецептора И1 дофамина, для лечения заболеваний, опосредованных такой активностью.
6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, представляющая собой фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, и зависимости от лекарственных средств.
7. 7. Применение соединения или его соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для

   - 33 028968

   профилактики или лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, и зависимости от лекарственных средств.
8. 8. Применение соединения или его соли по п.1 для профилактики или лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, и зависимости от лекарственных средств.
9. 9. Способ профилактики или лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из когнитивного ухудшения, негативных симптомов шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, и зависимости от лекарственных средств, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.1.