PT2448561E

PT2448561E - Composições farmacêuticas sólidas de dose fixa compreendendo irbesartan e amlodipina, sua preparação e seu aplicação terapêutica

Info

Publication number: PT2448561E
Application number: PT97441851T
Authority: PT
Inventors: Praveen Khullar; Vinay Kolhe; Amol Kulkarni; Shirishbay Patel; Yashwant Phadke; D Saravanan; Mansing Shingte
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2009-06-30
Filing date: 2009-09-17
Publication date: 2013-11-21
Also published as: EA201270087A1; SI2448561T1; RS53087B; EA021317B1; CA2766884A1; BRPI0925315B8; TW201111368A; CN106176745A; HRP20131088T1; AR077284A1; NI201100227A; BRPI0925315B1; CY1114933T1; DOP2011000406A; MY152951A; JP2012532118A; UY32749A; ES2435240T3; GT201100337A; WO2011001202A1

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SÓLIDAS DE DOSE FIXA COMPREENDENDO IRBESARTAN E AMLODIPINA, SUA PREPARAÇÃO E SEU APLICAÇÃO TERAPÊUTICA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a composições farmacêuticas estáveis sólidas de dose fixa de acordo com a reivindicação 1 compreendendo besilato de irbesartan, amlodipina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, à sua preparação e à sua aplicação terapêutica. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO. A amlodipina é um bloqueador de canais de cálcio desenvolvido para o tratamento da hipertensão e outras indicações médicas como divulgado nos documentos USP 4572909 e USP 4879303. O seu nome quimico é 3-etil-5-metil-(+-)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-l,4-di-hidro-6-metilpiridina-3,5-di-carboxilato. A amlodipina é comercializada como o sal de monobenzenossulfonato, besilato de amlodipina sob a marca registada Norvasc® ou Istin®. Está disponível como comprimidos orais nas dosagens de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg. Os ingredientes inactivos nos comprimidos de Norvasc® incluem celulose 1 microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio. 0 besilato de amlodipina é ligeiramente solúvel em água e tem uma biodisponibilidade absoluta de 64-90%. 0 irbesartan é descrito em Bernhart et al.,

Patente U.S. N° 5270317, aqui incorporada por referência. O irbesartan é um antagonista do receptor de angiotensina II potente e de longa actuação que é particularmente útil no tratamento de perturbações cardiovasculares, tais como hipertensão e insuficiência cardíaca. O seu nome químico é 2-n-butil-4-espirociclopentano-l-[(2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-2-imidazolin-5-ona. O irbesartan é comercializado sob a marca registada Aprovei® ou Karvea®. O irbesartan é insolúvel em água. O irbesartan tem um perfil parabólico de solubilidade em função do pH em meio aquoso com solubilidade mínima entre pH 2,0 e 6,0 e solubilidade máxima em 0,1 N de HC1 e tampão fosfato pH 7,5. É frequentemente desejável combinar múltiplos ingredientes activos numa única composição farmacêutica. A inclusão de múltiplos ingredientes numa única composição reduz geralmente custos e proporciona a conveniência de consumir uma única medicação em vez de múltiplas medicações para tratar sintomas individuais.

Contudo, uma combinação de ingredientes activos não está livre de inconvenientes. 2

Determinadas propriedades físicas dos fármacos e especificamente a estabilidade, apresentam um desafio no desenvolvimento de formulações adequadas para preparar um comprimido que tem níveis reduzidos de impurezas totais na estabilidade a longo prazo. 0 irbesartan é, por exemplo, um material fofo, com densidade aparente e densidade compactada relativamente baixas. É também um material pegajoso e abrasivo.

Estas propriedades tornam difícil a formulação de uma quantidade eficaz do fármaco num comprimido pequeno com uniformidade de peso, dureza e de outras propriedades desejáveis do comprimido. Além disso, o irbesartan tem determinadas características indesejáveis de escoamento, por exemplo, é pegajoso e pode aderir a superfícies, tais como as faces dos perfuradores de comprimidos e de moldes, provocando problemas no processo de compressão, especialmente numa prensa de comprimidos de alta velocidade. A solubilidade aquosa muito baixa do irbesartan também apresenta um desafio, uma vez que apenas quantidades limitadas de excipiente podem ser adicionadas para facilitar a humidificação, desintegração e, em último caso, a libertação rápida e completa do fármaco. A adição de um segundo ingrediente activo, tal como besilato de amlodipina, que também é um material fofo que apresenta fraco escoamento e baixa solubilidade aquosa, pode adicionalmente contribuir para problemas, tais como compressão ou uniformidade de unidades de dosagem. 3

Além disso, a estabilidade de uma composição pode estar comprometida devido à incompatibilidade de um ingrediente activo com um excipiente essencial ou mesmo entre um próprio segundo ingrediente activo.

Relativamente a formulações contendo apenas besilato de amlodipina, o documento WO 2006/059217 divulga que a amlodipina é muito higroscópica e absorve humidade, a qual conduz a degradação. Uma das principais vias de degradação é através de um processo oxidativo catalítico que é dependente de pH. Um dos principais produtos de degradação conhecidos na técnica é o 3-etil-5-metil-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato e denominado Impureza D. O documento WO2003/051364 divulga comprimidos de besilato de amlodipina com estabilidade melhorada do ingrediente activo e reduzidos em peso contendo celulose microcristalina, um lubrificante e um agente de desintegração e o processo para a preparação dos referidos comprimidos. O documento W02008/062435 divulga uma forma de dosagem sólida estável de besilato de amlodipina compreendendo polióis e tendo níveis reduzidos de impurezas totais na estabilidade e especialmente a Impureza D.

Relativamente a formulações contendo Irbesartan, o documento EP747050, da Sanofi, divulga composições farmacêuticas na forma de comprimidos compreendendo Irbesartan isoladamente ou em combinação com um composto diurético, tal como Hidroclorotiazida (HCTZ), preparados por um processo compreendendo a mistura de uma composição extragranular com grânulos compreendendo irbesartan isoladamente ou os dois princípios activos na 4 presença de lactose e de um antiaderente, tal como dióxido de silício. Não surgiu qualquer problema de estabilidade. 0 documento W02005/070762 da Sepracor divulga uma formulação oral em cápsulas compreendendo a combinação de S-amlodipina e Irbesartan obtida por mistura simples de cerca de 25% em peso dos dois princípios activos conjuntamente na presença de amido de milho e cerca de 65% em peso de lactose. Não surgiu qualquer problema de estabilidade. 0 documento WO2008/044862 divulga um comprimido combinado de multicamadas contendo grânulos de libertação imediata-retardada de maleato de amlodipina e grânulos de libertação imediata de camadas de irbesartan para permitir que os dois fármacos sejam libertados cronoterapeuticamente, melhorando assim a actividade terapêutica enquanto reduz os efeitos secundários. Contudo, tal combinação não é estável e surge um nível elevado de Impureza D ao longo do tempo.

Assim, não existe qualquer forma de dosagem sólida estável conhecida compreendendo a combinação específica de Irbesartan e besilato de amlodipina.

Além da estabilidade, ao formular a combinação de dose fixa sólida, o objectivo é proporcionar uma forma de dosagem de combinação conveniente ao doente de ingredientes activos que seja bioequivalente à correspondente combinação livre dos mesmos ingredientes activos.

Como aqui utilizada, "combinação de dose fixa ou FDC" refere-se a uma combinação de dois fármacos ou ingredientes activos apresentados numa unidade de dosagem única, tal como um comprimido ou numa forma de dosagem oral. 5

Como aqui adicionalmente utilizado, "combinação livre" refere-se a uma combinação de dois fármacos ou ingredientes activos doseados simultaneamente mas como duas unidades de dosagem.

Como resultado destas propriedades biofarmacêuticas complexas, o desenvolvimento de uma forma de dosagem de combinação fixa de irbesartan e besilato de amlodipina que é bioequivalente a uma sua combinação livre é desafiante.

Desta forma, seria desejável uma formulação de dosagem sólida de combinação fixa de Irbesartan e besilato de amlodipina que é estável e bioequivalente à correspondente combinação livre.

Outro desafio enfrentado é a homogeneidade da amlodipina numa mistura lubrificada uma vez que o teor de amlodipina no peso total do comprimido deve ser muito baixo comparativamente à quantidade elevada de irbesartan. 0 objectivo da presente invenção é aliviar, pelo menos em parte, os inconvenientes mencionados acima.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Este objectivo é conseguido com uma composição farmacêutica oral sólida estável de dose fixa de acordo com a reivindicação 1, compreendendo irbesartan, besilato de amlodipina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o irbesartan está fisicamente separado do besilato de amlodipina. 6

Esta forma de dosagem sólida é particularmente vantajosa, uma vez que o besilato de amlodipina não sofre degradação e este produto de combinação apresenta reduzidas e controladas impurezas, ainda menores do que aquelas que se referem aos produtos de referência individuais da mesma dose quando submetidos a estudos de stress e em embalagem final.

Além disso, o perfil de dissolução de ambos o irbesartan e besilato de amlodipina não está comprometido pela comparação do perfil de dissolução de cada ingrediente activo isoladamente. 0 irbesartan sob a forma de grânulos revestidos é incorporado numa matriz extragranular compreendendo besilato de amlodipina. A composição sólida da invenção toma a forma de um comprimido em monocamada, de um modo preferido, revestido com película.

De um modo preferido, o comprimido é ainda embalado num material de embalamento adequado, tal como PVC, PVC/PVdC, PVC/PE/PVdC.

Numa forma de realização preferida da composição de acordo com a invenção, o irbesartan representa entre cerca de 20% e cerca de 70% em peso da composição total.

Numa forma de realização preferida da composição de acordo com a invenção, o besilato de amlodipina representa entre cerca de 1% e cerca de 20% em peso da composição total.

Numa forma de realização preferida da composição de acordo com a invenção, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são 7 seleccionados do grupo consistindo em diluente, agente de desintegração, antiaderente, aglutinante, lubrificante e a sua mistura.

De um modo preferido, a referida composição sólida não tem lactose.

Numa forma de realização preferida da composição de acordo com a invenção, a guantidade de Irbesartan está compreendida entre 150 mg e 300 mg do peso total do comprimido, de um modo preferido, 300 mg ou 150 mg.

Numa forma de realização preferida da composição de acordo com a invenção, a quantidade de besilato de amlodipina está compreendido entre 5 mg e 10 mg do peso total do comprimido, de um modo preferido, 7 mg ou 14 mg.

Numa forma de realização preferida da composição de acordo com a invenção, a composição sólida está sob a forma de um comprimido em que o peso total do comprimido está entre 400 mg e 600 mg, de um modo preferido, 500 mg.

Numa forma de realização preferida, a composição tem menos de 1,50% (p/p) de impurezas totais para Amlodipina e menos de 0,50% (p/p) de impurezas totais para Irbesartan, após 6 meses a 40 °C/75% de HR.

De acordo com outro objectivo, a invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral estável, na forma de comprimido em monocamada, compreendendo irbesartan e besilato de amlodipina, em que o processo compreende os passos de: i. granular irbesartan e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, com uma solução aquosa contendo um aglutinante, para formar grânulos, ii. secar os grânulos; iii. misturar separadamente besilato de amlodipina com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, iv. misturar os grânulos de irbesartan do passo ii com a mistura de besilato de amlodipina do passo iii); v. lubrificar a mistura do passo iv) ; opcionalmente após um passo de pré-lubrificação; e vi. comprimir a mistura em comprimidos.

De um modo preferido, o grupo de excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados no passo I e iii) do processo não tem lactose.

Numa forma de realização preferida do processo, este compreende ainda o passo de revestir o comprimido e de o embalar em material de embalamento adequado, tais como PVC, PVC/PVdC, PVC/PE/PVdC.

De um modo preferido, o passo de pré-lubrificação compreende misturar a mistura do passo (iv) durante 10 a 25 min, de um modo preferido, 20 min antes de fazer o passo de lubrificação.

De acordo com outro objectivo, a invenção refere-se à utilização de Irbesartan e besilato de amlodipina no fabrico de um medicamento para o tratamento da hipertensão, em que o referido medicamento está na composição sólida estável de dose fixa como descrita acima.

De um modo preferido, a utilização refere-se a um tratamento de segunda linha para doentes hipertensivos não suficientemente 9 controlados utilizando amlodipina como monoterapia de Bloqueadores de Canais de Cálcio (CCB) ou irbesartan como antagonista do receptor de angiotensina II (ARB).

DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS A Fig. 1 mostra o perfil de dissolução de Irbesartan em meio de rotina, i. e., HC1 a 0,1 N. A Fig 2 mostra o perfil de dissolução de amlodipina em meio de rotina, i. e., HC1 a 0,1 N. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO.

Composições preferidas de Irbesartan e besilato de Amlodipina.

Os dois ingredientes activos estão presentes numa forma de dosagem de unidade única, comprimidos, em que o irbesartan está fisicamente separado do besilato de amlodipina.

Os aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados para utilização na presente invenção com besilato de amlodipina são seleccionados de diluentes adequados, tais como celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, e lubrificantes adequados, tal como estearato de magnésio.

Os aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados para utilização na presente invenção com Irbesartan são seleccionados de diluentes adequados, tais como celulose microcristalina, agentes de deslizamento adequados, tal como dióxido de silício, 10 lubrificantes adequados, tal como estearato de magnésio, aglutinantes adequados, tal como hipromelose.

Na composição da invenção, a composição da porção de amlodipina é semelhante à composição de referência da formulação Norvasc® de amlodipina e a porção de Irbesartan é semelhante à composição de referência Approvel® excepto sem mono-hidrato de lactose.

Numa forma de realização preferida, a composição não tem lactose como diluente. De facto, a ausência deste excipiente permite obter melhores resultados em termos da estabilidade global do besilato de amlodipina e diminuir especificamente a quantidade de Impureza D. 0 irbesartan está presente sob a forma de grânulos revestidos incorporados numa matriz extragranular compreendendo besilato de amlodipina conjuntamente com excipientes. 0 irbesartan é granulado com um aglutinante, tal como HPMC, para facilitar a granulação e a amlodipina é adicionada na porção extragranular antes do passo de compressão.

Assim, a composição sólida toma a forma de um comprimido em monocamada, de um modo preferido, revestido com película. A forma é uma forma em monocamada em que uma barreira física é colocada em torno do ingrediente activo irbesartan. A barreira física serve para reduzir ou eliminar o contacto físico entre irbesartan como o ingrediente activo protegido e besilato de amlodipina, o outro ingrediente activo da combinação.

As composições preferidas da presente invenção contêm um ou mais dos seguintes componentes na gama de concentração indicada 11 (% em peso) : irbesartan, 50 a 70%, de um modo muito preferido, 60%, besilato de amlodipina, 1 a 10%, de um modo muito preferido, 2 a 6%, diluente, 20 a 30%, de um modo muito preferido, cerca de 25%, aglutinante, 1 a 5%, de um modo muito preferido, 2 a 3%; agente de desintegração, 3 a 6%, de um modo muito preferido, cerca de 5% ; antiaderente ou agente de deslizamento, 0,25 a 5,0%, de um modo muito preferido, 0,7 a ? 2-Δ o , lubrificante, 0,5 a 1,5, de um modo muito preferido, cerca de 1 2--Lo· A quantidade de cada ingrediente (activo e aditivos) na formulação de dosagem sólida da invenção pode especificamente variar dentro das seguintes gamas.

Componente Conteúdo total % na formulação potência 150/5 mg potência 150/10 mg potência 300/5 mg potência 300/10 mg Intragranular 1 Irbesartan 60,00 60,00 60, 00 60, 00 2 Diluente 26,40 21,60 26, 40 26, 40 3 agente de desintegração 4, 80 4, 80 480 4, 80 4 aglutinante 2,00 2,00 2, 00 2, 00 5 Água purificada q. b. q.b. q.b. q.b. Extragranular 6 Besilato de Amlodipina equivalente a Amlodipina 2,80 5,60 1,40 2,80 7 diluente 2,00 4, 00 3,40 2,00 12 (continuação)

Componente Conteúdo total % na formulação potência 150/5 mg potência 150/10 mg potência 300/5 mg potência 300/10 mg 8 Antiaderente ou agente de deslizamento 1,00 1,00 1,00 1,00 9 lubrificante 1,00 1,00 1,00 O 0 1 1 1 0 Material de revestimento 4, 00 4, 00 4, 00 4, 00 A distribuição de tamanho de partícula do Irbesartan é importante porque os finos dos grânulos de Irbesartan ajudam na uniformidade da amlodipina. A distribuição de tamanho de partícula dos grânulos de Irbesartan depende, principalmente, da incorporação de fluido durante a granulação e tempo de amassadura. A distribuição de tamanho preferida dos grânulos de Irbesartan está na gama de 65 a 85% que passa através de BSS N° 60, i. e., que tem um tamanho ou diâmetro menor que 250 pm. O pH final observado para a composição da fórmula de Irbesartan e amlodipina da invenção está em torno de 6,0, enquanto o pH do produto individual de referência verificou-se ser superior a 6,0 i. e., entre pH 6,0 e 7,0. A composição de amlodipina favorece o pH acima de 6, mas abaixo de pH 6,0 o processo de degradação da amlodipina acelera.

Assim, na presente invenção as composições seleccionadas podem alcançar pH 6 quando comprimidas em comprimidos. O material de embalamento primário final utilizado é embalagem blister, i. e., Opaque Triplex (300micPVC/30micPE/90gsmPVdC), Opaque Duplex (250micPVC e 13 60micPVdC) e embalagens blister Alu-Alu. Estes materiais evitarão o aumento da produção de Impureza-D na amlodipina, inibindo assim a exposição directa do produto farmacológico à luz solar. A principal impureza a ser controlada na composição da invenção é a Impureza-D conhecida na técnica como 3-etil-5-metil-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-6-metilpiridina-3,5-dicarboxilato.

Nas composições de acordo com a invenção, menos de 1,5% (p/p) de impurezas totais para a Amlodipina é encontrado após 6 meses a 40 °C/75% de HR, mas mais de 1,6% de impureza é encontrado guando o irbesartan e a amlodipina não estão fisicamente separados. Numa forma de realização preferida, menos de 1,0% e, de um modo mais preferido, menos de 0,5% (p/p) de impurezas totais para a Amlodipina é encontrado na composição da invenção após 6 meses a 40 °C/75% de HR.

Além disso, menos de 1,5% (p/p) [de facto 0,097% p/p] de Impureza-D para a Amlodipina é encontrado após 6 meses a 40 °C/75% de HR nas composições de acordo com a invenção, mas mais de 1,6% de Impureza-D é encontrado guando o Irbesartan e a amlodipina não estão fisicamente separados. Numa forma de realização preferida, menos de 1,0% e, de um modo mais preferido, menos de 0,15% (p/p) de Impureza-D para a Amlodipina é encontrado na composição da invenção após 6 meses a 40 °C/75% de HR.

Isto mostra que as composições especificas da invenção têm um impacto diminuidor no perfil de degradação do besilato de amlodipina. 14

Por outro lado, menos de 0,5% (p/p) de impurezas totais para o irbesartan é encontrado após 6 meses a 40 °C/75% de HR. Isto mostra que a composição específica da invenção não tem qualquer impacto no perfil de degradação do Irbesartan. Além disso, não existe qualquer alteração nas propriedades físicas dos comprimidos, tais como cor, forma, dureza e tempo de desintegração.

Propriedades físicas.

Desempenhos de estabilidade.

As composições farmacêuticas orais da presente invenção foram submetidas a estudos de estabilidade acelerada nas seguintes condições; 40 °C/75% de humidade relativa HR, 30 °C/75% de HR e 25 °C/60% de HR. Estes foram avaliados com base em ensaio, dissolução in vitro, teor de humidade e substâncias relacionadas medidas entre pontos do tempo iniciais e 6 meses para o irbesartan, assim como o besilato de amlodipina.

Os resultados proporcionam uma diminuição significativa nos níveis totais de impurezas na amlodipina, principalmente Impureza-D, quando o Irbesartan e a Amlodipina estão ambos fisicamente separados.

Especificamente, verificou-se que os níveis de impurezas na Amlodipina são bastante baixos e dentro do limite alvo na fórmula, nos casos em que Irbesartan granulado e Amlodipina foram adicionados na porção extragranular. Esta composição 15 apresenta níveis de impurezas muito mais baixos do que aqueles de produtos de referência.

Desempenhos de dissolução. 0 "desempenho de dissolução" de um comprimido contendo a combinação de Irbesartan e besilato de amlodipina é comparado ao desempenho de dissolução de cada produto de referência em condições de dissolução de múltiplos meios, tal como HC1 a 0,1 N, tampão acetato pH 4,5, tampão fosfato pH 6,8 e tampão fosfato pH 7,5. O progresso da dissolução é monitorizado em vários pontos do tempo entre o ponto inicial e 60 minutos.

Os perfis de dissolução referem-se à % em peso de libertação de irbesartan ou amlodipina, com base no peso total de irbesartan ou amlodipina contido no comprimido que se dissolve no intervalo de 60 minutos sob as diferentes condições de múltiplos meios (ver fig. 1 e 2 para meios de rotina, i. e., HC1 a 0,1 N) .

Os resultados mostram que os desempenhos de dissolução do comprimido contendo a combinação de irbesartan e besilato de amlodipina da invenção são equivalentes aos desempenhos de dissolução dos comprimidos contendo cada ingrediente activo irbesartan ou amlodipina isoladamente. Método de fabrico. O processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral estável na forma de um comprimido em monocamada 16 compreendendo irbesartan e besilato de amlodipina, compreende os seguintes passos: i. granular irbesartan e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis com uma solução aquosa contendo um aglutinante para formar grânulos. De um modo preferido, os excipientes aceitáveis são seleccionados do grupo consistindo em celulose microcristalina, croscarmelose de sódio. De um modo preferido, o aglutinante aceitável é seleccionado do grupo consistindo em derivados de celulose, tal como hidroxipropilmetilcelulose. ii. secar os grânulos; iii. misturar separadamente besilato de amlodipina com excipientes farmaceuticamente aceitáveis para melhor distribuição uniforme da amlodipina. De um modo preferido, os excipientes aceitáveis são seleccionados a partir do grupo consistindo em celulose microcristalina, dióxido de silício. iv. misturar os grânulos de irbesartan do passo i) com a mistura de besilato de amlodipina do passo iii); v. lubrificar a mistura do passo iv) ; opcionalmente após um passo de pré-lubrificação; e vi. comprimir a mistura em comprimidos.

Numa forma de realização preferida do processo, é realizado um passo de pré-lubrificação antes do passo v) de modo a conseguir uma boa homogeneidade para ambos o Irbesartan e a Amlodipina. De um modo preferido, o passo de pré-lubrificação compreende misturar a mistura do passo (iv) durante 10 a 25 min, de um modo preferido, 20 min antes de fazer o passo de lubrificação.

De facto, uma vez que o Irbesartan está presente na porção intragranular e a Amlodipina é misturada com outros excipientes 17 extragranulares, como celulose microcristalina e dióxido de silício, é necessária uma distribuição homogénea de amlodipina na mistura final.

Assim, uma mistura apropriada do material intragranular e extragranular é uma fase importante para conseguir homogeneidade da amlodipina na mistura final, que pode ser realizada durante o passo de pré-lubrificação por mistura de grânulos de Irbesartan com material extragranular até ser atingida uniformidade do conteúdo para a Amlodipina, entre 90 a 110% do reivindicado no rótulo com RSD (desvio padrão relativo) menor que 5%, que revelou a distribuição uniforme do Besilato de amlodipina na mistura lubrificada.

Numa forma de realização preferida, o grupo de excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados no processo não tem lactose. 0 processo compreende ainda o passo de revestimento do comprimido e embalamento, de um modo preferido, em embalagem blister Opaque Triplex.

Desempenho de eficácia.

Um objectivo da invenção é a utilização da composição da invenção contendo Irbesartan e besilato de amlodipina no fabrico de um medicamento para o tratamento da hipertensão, em que o referido medicamento está em composições sólidas estáveis em dose fixa, como descritas acima.

Numa forma de realização preferida, as composições da invenção são administradas ao doente que tem uma hipertensão 18 suave a moderada, como tratamento de segunda linha para doentes hipertensivos não suficientemente controlados em monoterapia de amlodipina (bloqueadores de Canais de Cálcio CCB) ou irbesartan (antagonista do receptor de angiotensina II ARB).

Foi concebido um ensaio clinico de fase III, duplamente cego, aleatorizado, factorial parcial de 8 semanas controlado por placebo para avaliar as combinações de comprimidos de 150 mg de Irbesartan/5 mg de Amlodipina e 300 mg de Irbesartan/5 mg de Amlodipina versus monoterapia de 5 mg de Amlodipina, 150 mg e 300 mg de Irbesartan, após 8 semanas de tratamento em doentes com hipertensão essencial primária não complicada.

Este ensaio pretende demonstrar que a eficácia anti-hipertensiva da composição de dose fixa de 150/5 mg ou 300/5 mg de Ibesartan e amlodipina é superior à correspondente dose de monoterapia de amlodipina ou irbesartan.

Exemplos.

Cl, C2, C3 representam formulações comparativas. II representa uma formulação da invenção em que o irbesartan está fisicamente separado da amlodipina. 12 e 13 representam formulações de referência em que o irbesartan está fisicamente separado da amlodipina.

Aprovei® 300 mg ou Karvea® 300 mg representa a fórmula Cl como produto de referência para o Irbesartan isoladamente.

Istin 10 mg ou Norvasc® 10 mg representa a fórmula C2 como o produto de referência para o besilato de amlodipina isoladamente. 19

Exemplo Comparativo 1.

Preparação da composição C3 em que o Irbesartan e a Amlodipina são ambos granulados conjuntamente.

Tabela 1

Nome dos ingredientes Quantidade (mg) Fase Intragranular Irbesartan 300,00 Besilato de Amlodipina O o \—1 Celulose Microcristalina 142,00 Croscarmelose de Sódio 24, 00 Hipromelose 10,00 Água purificada # q.b. Fase extragranular Dióxido de Silício Coloidal 5, 00 Estearato de magnésio 5, 00 Peso total do comprimido em núcleo (mg) 500,00 Branco II de Opadry 10,00 Peso total do comprimido revestido (mg) 510,00

Esta fórmula C3 pode ser preparada por qualquer processo de granulação adequado conhecido na técnica.

Exemplo 2. 20

Preparação da composição da invenção II em que o Irbesartan está na porção Intragranular e a Amlodipina é adicionada extragranularmente

Esta combinação é também referenciada sob Produto de teste.

Tabela 2

Passo N2 Componente Função (%) Quant/ unidade Quantidade/unidade (mg) 150 mg/5 mg 300 mg/10 mg Fase Interna 1. Irbesartan Substância activa 60,00 150,00 300,00 2. Celulose Microcristalina (Avicel Ph 101) Diluente/ aglutinante 26,40 66,00 132,00 3. Croscarmelose de Sódio Agente de desintegração 4, 80 12, 00 24,00 4. Hipromelose (HPMC 6 cps) Aglutinante 2,00 5, 00 10,00 5. Água purificada a Solvente para granulação q.b. q.b. q.b. Fase Externa 6. Besilato de Amlodipina equivalente a Amlodipina Substância activa 2,80 7, 00 5, 00 14.00 10.00 7. Celulose Microcristalina (Avicel Ph 112) Diluente 2,00 5, 00 10, 00 21 (continuação)

Passo Componente Função (%) Quant/ Quantidade/unidade (mg) Na unidade 150 mg/5 mg 300 mg/10 mg 8. dióxido de silício Agente de desliza-mento/anti-aderente 1, 00 2,50 5, 00 9. Estearato de magnésio Lubrifi cante 1, 00 2,50 5, 00 Peso de Comprimido em Núcleo 100% 250 mg 500 mg 10. Opadry White 03B28796 b Agente de revestimento 4, 00 10,00 20,00 11. Água purificada a Solvente para revestir q.b. q.b. q.b. Peso de Comprimido Revestido 260 mg 520 mg

Processo de extragranulação para fabrico da combinação de Irbesartan e besilato de amlodipina sob comprimido de acordo com a fórmula II.

Passo - 1: Misturar Irbesartan, celulose microcristalina e croscarmelose de sódio em granulador misturador rápido.

Passo - 2: Granular a mistura seca do passo 1 com solução aquosa de hipromelose.

Passo - 3: Secar os grânulos húmidos e moer os grânulos secos através de peneiro de malha 1,00 a 2,00 mm.

Passo - 4: Adicionar material extragranular, i. e., Besilato de Amlodipina, celulose microcristalina e dióxido de silício e misturar num misturador de baixo cisalhamento. 22

Passo - 5: Adicionar estearato de magnésio ao material do passo 4 e misturar num misturador de baixo cisalhamento.

Passo - 6: Comprimir a mistura lubrificada utilizando dispositivos adequados.

Passo - 7: Por último, revestir os comprimidos submetidos a compressão para atingir um ganho de peso de 2 - 4%.

Exemplo de Referência 3

Preparação da composição 12 em que o Irbesartan e o Besilato de Amlodipina estão separados fisicamente por ambas granulações separadas

Tabela 3

Passo Ns Nome dos ingredientes Quantidade (mg) Granulação de Irbesartan 01 Irbesartan 300,00 02 Celulose Microcristalina 50,00 03 Croscarmelose de Sódio 20,00 04 Hipromelose 7, 00 05 Água purificada # q.b. Granulação de Besilato de Amlodipina 06 Besilato de Amlodipina 14, 00 07 Povidona K 30 9, 00 08 Hidrogenofosfato de Cálcio 60, 00 09 Celulose Microcristalina O o o 10 Crospovidona 6, 00 23 (continuação)

Passo Na Nome dos ingredientes Quantidade (mg) 11 Água purificada q. b. Fase Extragranular 12 Celulose Microcristalina 10,00 13 Dióxido de Silício Coloidal 5, 00 14 Estearato de magnésio 5, 00 Peso total do comprimido em núcleo (mg) 526,00 15 Opadry White II 10,00 Peso total do comprimido revestido (mg) 536,00

Exemplo de Referência 4.

Preparação da composição 13 sob o comprimido de três camadas em que a camada de Irbesartan e a camada de besilato de amlodipina estão fisicamente separadas por uma camada inerte

Tabela 4

Passo N° INGREDIENTES Quant/comp (mg) Camad a de Irbesartan - peso 500 mg 1 . Irbesartan 300,0 2 . Mono-hidrato de lactose 102,0 3 . Celulose microcristalina 54, 0 4 . Croscarmelose de sódio 24, 0 5 . Hipromelose 10,0 6 . Água purificada q.b. 7 . Dióxido de silício coloidal 5, 0 8 . Estearato de magnésio 5, 0 Camad a inerte - peso 200 mg 9. Celulose microcristalina 169,75 10. Amido parcialmente pré-gelatinizado 30,0 24 (continuação)

Passo N° INGREDIENTES Quant/comp (mg) 11. Vermelho de óxido de ferro (corante) 0,25 Camad a de amlodipina - peso 220 mg 12 . Besilato de amlodipina 14, 0 13 . Povidona k 30 20,0 14 . Celulose microcristalina O 0 KD 1 _ 15 . Crospovidona 6,0 16 . Hidrogenofosfato de cálcio, anidro 106,0 17 . Água purificada q.b. oo \—1 crospovidona 0 1 1 \—1 19 . Estearato de magnésio 3,0 Peso médio do comprimido 920 mg

Exemplo 5.

Estudos de estabilidade

As composições farmacêuticas orais da presente invenção foram submetidas a estudos de estabilidade acelerada nas seguintes condições; 40 °C/75% de humidade relativa HR, 30 °C/75% de HR e 25 °C/60% de HR. Estes foram avaliados com base em ensaio, dissolução in vitro, teor de humidade e substâncias relacionadas medidas entre pontos do tempo iniciais e 6 meses para o irbesartan, assim como o besilato de amlodipina

Este teste é realizado sob as seguintes condições.

Os comprimidos foram embalados na embalagem de blister Opaque Triplex - alu e tais blister foram ainda embalados em caixas e as caixas foram submetidas ao estudo de estabilidade de 25 acordo com as directivas da ICH, e as amostras foram removidas em cada intervalo de fase de estabilidade e submetidas a análise.

Os resultados de estabilidade a +40 °C/75% de HR são proporcionados na tabela 5.

Tabela 5

Impurezas totais de irbesartan em %p/p da composição total Impureza-D da amlodipina em %p/p da composição total Impurezas totais da amlodipina em %p/p da composição total. Ex. Condições 6 meses inicial 6 meses inicial 6 meses Cl Irbesartan Aprovei 300 mg 0, 14 NA NA NA NA C2 Besilato de amlodipina Produto de teste Istin 10 mg NA 0,06 0,38 0,05 0,99 C3 Irbesartan + besilato de amlodipina GRANULAÇÃO COMBINADA 0,15 * 0,49 * 1,60 * O > o * 2,33 * 26 11 Irbesartan + besilato de amlodipina SEPARAÇÃO por extragranuiação Produto de teste (de acordo com a invenção) 0,171 0,017 0,097 0,066 0,329 12 Irbesartan + besilato de amlodipina SEPARAÇÃO por granulação (não de acordo com a invenção) 0,08 ** 0,06 ** 0,16 * * 0,15 ** 0,33 * * 13 Irbesartan + besilato de amlodipina SEPARAÇÃO por camada tripla (não de acordo com a invenção) 0,034 ** 0,026 * * 0,188 * * 0, 046 * * 0,388 * * * 2 meses ** 3 meses A formulação contendo Irbesartan e Amlodipina granulados conjuntamente mostra um nível mais elevado de Impureza-D durante estudos de estabilidade a 40 °C/75% de HR em 2 meses, desta forma estudos adicionais de estabilidade foram descontinuados. 27 A partir dos resultados acima, pode ser concluído que existe um aumento nos níveis totais de impurezas na Amlodipina e principalmente Impureza-D quando o Irbesartan e a Amlodipina são granulados conjuntamente.

Quando o Irbesartan e a Amlodipina estão ambos fisicamente separados, verificou-se que os níveis de impurezas na Amlodipina são bastante baixos.

Assim, a fórmula II em que o Irbesartan granulado e a Amlodipina foram adicionados na porção extragranular mostra os melhores resultados dos níveis de impurezas, i. e., especificamente muito mais baixos do que aqueles de produtos de referência (Istin 10 mg).

Nas composições II, 12, 13, obteve-se menos de 1,5% (p/p) de impurezas totais para Amlodipina após 6 meses a 40 °C/75% de HR, embora se tenha obtido mais de 1,6% de impurezas quando o irbesartan e a amlodipina não estão fisicamente separados (C3). Numa forma de realização preferida, obteve-se menos de 1,0% e, de um modo mais preferido, menos de 0,5% (p/p) de impurezas totais para Amlodipina na composição (II, 12, 13) após 6 meses a 40 °C/75% de HR.

Além disso, obteve-se menos de 1,5% (p/p) de Impureza-D para Amlodipina após 6 meses a 40 °C/75% de HR nas composições (II, 12, 13), embora se tenha obtido mais de 1,6% de Impureza-D quando o irbesartan e a amlodipina não estão fisicamente separados (C3). Em formas de realização preferidas, obteve-se menos de 1,0% e, de um modo mais preferido, menos de 0,15% (p/p) de Impureza-D para Amlodipina na composição (II, 12, 13) após 6 meses a 40 °C/75% de HR. 28

Numa forma de realização mais preferida, obteve-se menos de 0,15% (p/p) de Impureza-D para Amlodipina e menos de 1,5% (p/p) de impurezas totais para Amlodipina após 6 meses a 40 °C/75% de HR na composição da invenção (II).

Isto mostra que as composições especificas da invenção têm um impacto diminuidor no perfil de degradação do besilato de amlodipina.

Por outro lado, obteve-se menos de 0,5% (p/p) de impurezas totais para irbesartan após 6 meses a 40 °C/75% de HR. Isto mostra que a composição especifica da invenção não tem qualquer impacto no perfil de degradação do Irbesartan.

Exemplo 4

Perfis de Dissolução de bioequivalência.

Os perfis de dissolução dos produtos da invenção são comparados aos perfis de dissolução dos produtos de referência. Estes estudos são realizados de acordo com as condições de estudo do perfil de dissolução de múltiplos meios estabelecidas como se segue.

Os perfis de dissolução foram realizados com um peso médio de comprimido de 260 mg [para 150/5 mg & 150/10 mg] ou 520 mg [para 300/5 & 300/10 mg de potência] de Irbesartan e Amlodipina FCT utilizando o Instrumento II da USP, colocando um comprimido em 900 mL de meio de dissolução a 37 °C e medindo a quantidade de Irbesartan ou Amlodipina progressivamente dissolvidos [utilizando HPLC, comprimento-de-onda 240 nm] em diferentes 29 pontos de tempo, tais como 10, 15, 30, 45 & 60 minutos até ser obtida uma dissolução do fármaco de 90%.

Os resultados como ilustrados nas figuras 1 e 2 mostram que os desempenhos de dissolução do comprimido contendo a combinação de irbesartan e besilato de amlodipina da invenção são equivalentes aos desempenhos de dissolução dos comprimidos contendo cada ingrediente activo irbesartan ou amlodipina isoladamente.

Exemplo 5.

Ensaios clinicos de Fase III. O primeiro ensaio é conduzido com a combinação fixa de irbesartan e amlodipina 150/5 e 300/5 mg e com irbesartan 150 e 300 mg. A terapia de combinação de irbesartan e amlodipina é esperada proporcionar eficácia aumentada em doentes não adequadamente controlados pela monoterapia de irbesartan isoladamente. O segundo ensaio é conduzido com a combinação fixa de irbesartan e amlodipina 150/5 e 150/10 mg e com amlodipina 5 e 10 mg. A terapia de combinação de irbesartan e amlodipina é esperada proporcionar eficácia aumentada em doentes não adequadamente controlados pela monoterapia de irbesartan isoladamente. 30

Os resultados demonstrarão que o efeito anti-hipertensivo como avaliado por medição da pressão sanguínea em casa (HBPM) da combinação fixa de irbesartan e amlodipina 150/5 mg é superior àquele de amlodipina 5 mg isoladamente em doentes hipertensivos insuficientemente controlados por monoterapia de amlodipina 5 mg. São aleatorizados 244 doentes em cada ensaio clínico. Isto dará 122 doentes aleatorizados e 103 doentes para avaliação em cada grupo de tratamento.

Todos os tratamentos foram administrados oralmente, uma vez por dia de manhã.

Critérios de eficácia.

As medições de pressão sanguínea BP em casa são realizadas utilizando para todos os doentes o mesmo monitor de BP não invasivo automático validado de acordo com um processo padrão: Duas vezes por dia durante 7 dias, 2 medições de manhã e 2 medições à noite.

Estes períodos de HBPM são realizados a semana antes de V2, V3 e V4.

As medições de BP no gabinete são realizadas em cada visita. Todos os investigadores utilizam o mesmo monitor de BP não invasivo automático validado.

Critério de eficácia primária: a SBP em casa como critério primário é baseado nas medições feitas pelo doente durante os últimos 7 dias de cada período de medição. 31

As medições da manhã e da noite do primeiro dia de cada período de medição são descontados neste critério, uma vez que são consideradas como um treino. 0 critério primário é calculado com base na média de todas as medições disponíveis de um máximo de 24 medições (4 medições por dia durante 6 dias) . Esta média é calculada apenas se for registado um mínimo de 12 medições correctas durante os últimos 6 dias de cada período de medição. A partir do primeiro ensaio, os resultados demonstrarão que a eficácia anti-hipertensiva da combinação fixa de irbesartan/amlodipina 300/5 mg é superior àquela de monoterapia de irbesartan 300 mg na diminuição da Pressão Sanguínea Sistólica avaliada por medição da pressão sanguínea em casa (HBPM) após 10 semanas de tratamento (W10). A partir do segundo ensaio, os resultados demonstrarão que o efeito anti-hipertensivo como avaliado por medição da pressão sanguínea em casa (HBPM) da combinação fixa de irbesartan e amlodipina 150/5 mg é superior àquele de amlodipina 5 mg isoladamente em doentes hipertensivos insuficientemente controlados por monoterapia de amlodipina 5 mg.

Lisboa, 13 de Novembro de 2013 32

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica oral sólida estável de dose fixa na forma de um comprimido em monocamada compreendendo irbesartan, besilato de amlodipina e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o irbesartan está fisicamente separado do besilato de amlodipina e em que o irbesartan sob a forma de grânulos revestidos está incorporado numa matriz extragranular compreendendo besilato de amlodipina.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o comprimido está revestido com película.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que o irbesartan representa entre 20% e 70% em peso da composição total.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o besilato de amlodipina representa entre 1% e 20% em peso da composição total.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são seleccionados do grupo consistindo em diluente, agente de desintegração, antiaderente, aglutinante, lubrificante e as suas misturas.
6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que a referida composição sólida não tem lactose. 1
7. Composição sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a quantidade de Irbesartan está compreendida entre 150 mg e 300 mg do peso total do comprimido, de um modo preferido, 300 mg ou 150 mg.
8. Composição sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a quantidade de besilato de amlodipina está compreendida entre 5 mg e 10 mg do peso total do comprimido, de um modo preferido, 7 mg ou 14 mg.
9. Composição sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, sob a forma de um comprimido em que o peso total do comprimido está entre 400 mg e 600 mg, de um modo preferido, 500 mg.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 que tem menos de 1,50% (p/p) de impurezas totais para Amlodipina e menos de 0,50% (p/p) de impurezas totais para Irbesartan após 6 meses a 40 °C/75% de HR.
11. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral estável na forma de um comprimido em monocamada compreendendo irbesartan e besilato de amlodipina, em que o processo compreende os passos de: i. granular irbesartan e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, com uma solução aquosa contendo um aglutinante, para formar grânulos, ii. secar os grânulos; iii. misturar separadamente besilato de amlodipina com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, iv. misturar os grânulos de irbesartan do passo ii com a mistura de besilato de amlodipina do passo iii); 2 v. lubrificar a mistura do passo iv) ; opcionalmente após um passo de pré-lubrificação; e vi. comprimir a mistura em comprimidos.
12. Processo da reivindicação 11, em que o grupo de excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados no passo i e iii) do processo não tem lactose.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, em que o passo de pré-lubrificação compreende misturar a mistura do passo (iv) durante 10 a 25 min, de um modo preferido, 20 min antes de fazer o passo de lubrificação.
14. Utilização de Irbesartan e besilato de amlodipina no fabrico de um medicamento para o tratamento da hipertensão em que o referido medicamento está na composição sólida estável de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 .
15. Utilização de acordo com a reivindicação 14 como um tratamento de segunda linha para doentes hipertensivos não suficientemente controlados utilizando amlodipina como monoterapia de Bloqueadores de Canais de Cálcio (CCB) ou irbesartan como antagonista do receptor de angiotensina II (ARB). Lisboa, 13 de Novembro de 2013 3