ES2326167T3

ES2326167T3 - Comprimidos dispersables de deferasirox.

Info

Publication number: ES2326167T3
Application number: ES03769384T
Authority: ES
Inventors: Karine Deffez; Jean-Pierre Cassiere
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-10-15
Filing date: 2003-10-14
Publication date: 2009-10-02
Anticipated expiration: 2023-10-14
Also published as: RU2338532C2; JP2014088417A; US20120196909A1; EP1556013B1; JP2006504748A; US20160175255A1; US20110319457A1; WO2004035026A1; EP1556013B8; PL213325B1; PA8586501A1; PE20040496A1; CN1705471A; CN101912391A; TNSN05109A1; NO336958B1; CA2501659A1; EP1556013A1; AU2003278078B2; TW200410949A

Abstract

Un comprimido dispersable que comprende el Compuesto I de fórmula ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente en una cantidad de 5% a 40% en peso basado en el peso total del comprimido y (b) al menos un desintegrante en una cantidad total de 10% a 35% en peso basado en el peso total del comprimido.

Description

Comprimidos dispersables de deferasirox.

La presente invención se refiere a comprimidos dispersables, por ejemplo comprimidos farmacéuticos dispersables, que comprenden ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il]benzoico (conocido también como deferasilox) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que de aquí en adelante se referirá como el Compuesto I.

El Compuesto I es un quelante de hierro oralmente activo que está indicado en el tratamiento de una sobrecarga de hierro en anemias dependientes de transfusión, en particular talasemia mayor, talasemia intermedia y en la enfermedad de células falciformes para reducir la morbididad y mortalidad relacionadas con el hierro. El Compuesto I también se puede emplear en el tratamiento de hemocromatosis.

La talasemia clínica (mayor e intermedia) consiste en un trastorno hereditario caracterizado por la producción defectuosa de hemoglobina, lo cual conduce a una menor producción y una mayor destrucción de glóbulos rojos de la sangre.

La enfermedad de células falciformes es causada por una mutación del gen hemoglobina-Beta que conduce a la producción de hemoglobina S anormal. Los glóbulos rojos sanguíneos normales mueren después de 120 días y las células falciformes (glóbulos rojos sanguíneos con hemoglobina S) se destruyen más rápidamente (10 a 20 días) causando anemia. Esta anemia es la que da lugar a la enfermedad normalmente conocida por el nombre: anemia de células falciformes.

La hemocromatosis, la forma más común de enfermedad por sobrecarga de hierro, es un trastorno hereditario que hace que el cuerpo absorba y almacene una cantidad de hierro demasiado grande. El hierro extra se acumula en órganos y los daña. Sin tratamiento, la enfermedad puede hacer que dichos órganos fallen.

Los pacientes con enfermedad de células falciformes o talasemia, que reciben números importantes de transfusiones de sangre y los pacientes con hemocromatosis requieren una terapia para eliminar hierro del cuerpo, conocida como terapia de quelación de hierro.

El Compuesto I tiene la siguiente fórmula:

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El Compuesto I en forma del ácido libre, sales del mismo y sus formas cristalinas se describen en la publicación de Patente internacional WO 97/49395 (publicada el 31 de diciembre de 1997).

Habitualmente, las dosis diarias prescritas de Compuesto I para el tratamiento de talasemia son altas, por ejemplo de 5 a 40 mg/kg de peso corporal/día en adultos o niños. En niños, la dosis es preferentemente de 5 a 30 mg/kg de peso corporal/día. Debido a la alta concentración de la dosis, las dimensiones de los comprimidos no permiten la formulación de un comprimido convencional. De este modo, existe la necesidad de disponer de una forma de dosificación oral que sea fácil de administrar a adultos y niños y que proporcione una cantidad de dosis diaria farmacológicamente activa de Compuesto I.

Los presentes inventores han encontrado ahora de manera sorprendente que la formulación del Compuesto I en forma de un comprimido dispersable permite una forma de dosificación oral con una alta carga de fármaco y que es conveniente para su administración, por ejemplo, a niños y personas de edad, y que es estable.

Por "comprimido dispersable" se quiere dar a entender un comprimido que se dispersa en fase acuosa, por ejemplo en agua, antes de su administración.

Por tanto, la presente invención proporciona un comprimido dispersable con una alta carga de fármaco que comprende el Compuesto I como ingrediente activo, estando presente el ingrediente activo en una cantidad de alrededor de 5% a 40%, por ejemplo al menos 10, 15, 20 o 25% aproximadamente, con preferencia más de 25% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable. En particular, la cantidad de Compuesto I puede variar de 25 a 40%, por ejemplo 28 a 32% en peso, basado en el peso total del comprimido dispersable.

La presente invención se refiere a un comprimido dispersable que comprende una cantidad farmacológicamente activa del Compuesto I para la quelación de hierro, o bien una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presente en una cantidad de 5% a 40% en peso basado en el peso total del comprimido y al menos un desintegrante en una cantidad total de 10% a 35% en peso basado en el peso total del comprimido.

Según un aspecto de la invención, se proporciona un comprimido dispersable que comprende el Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente en una cantidad de 5% a 40% en peso basado en el peso total del comprimido.

El Compuesto I puede estar en forma del ácido libre o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferentemente en forma del ácido libre. La mitad activa corresponde al Compuesto I en la forma del ácido libre. Dentro del contexto de esta descripción, la referencia al Compuesto I ha de entenderse que incluye el Compuesto I en su forma de su ácido libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualesquiera cristales formados a partir del mismo incluyendo hidratos o solvatos, siempre y cuando que no se indique otra cosa y cuando resulte adecuado y conveniente.

La presente invención también proporciona un comprimido dispersable que comprende:

(a): Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b): al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de comprimidos dispersables en donde la cantidad de Compuesto I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como el porcentaje del contenido en peso de la mitad activa basado en el peso total del comprimido dispersable es de 5% a 40% aproximadamente, por ejemplo, al menos 10, 15, 20 o 25% aproximadamente, con preferencia más de 25% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable. En particular la cantidad de Compuesto I como ingrediente activo puede variar de 25 a 40%, por ejemplo 28 a 32% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable.

En una modalidad preferida de la invención, la presente invención proporciona un comprimido dispersable en donde el Compuesto I está en forma del ácido libre (forma del ácido libre del Compuesto I).

En un aspecto sumamente preferido de la invención, el Compuesto I en forma del ácido libre se encuentra en una forma cristalina.

En los comprimidos dispersables pueden estar presentes uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aquellos utilizados tradicionalmente, por ejemplo (1.1) al menos una carga, por ejemplo, lactosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, (1.2) al menos un desintegrante, por ejemplo polivinilpirrolidona reticulada, por ejemplo Crospovidone®, (1.3) al menos un ligante, por ejemplo polivinilpiridona, hidroxipropilmetilcelulosa, (1.4) al menos un surfactante, por ejemplo laurilsulfato sódico, (1.5) al menos un deslizante, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, (1.6) al menos un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio.

Se hace referencia a la amplia bibliografía existente para estos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y procedimientos aquí mencionados; véase en particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ª Edición, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA y Pharmaceutical Press, London; y Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete editado por H.P. Fiedler, 4ª Edición, Edito Cantor, Aulendorf y ediciones anteriores que se incorporan aquí solo con fines de referencia.

Las cargas (1.1) de acuerdo con la invención son lactosa especialmente lactosa monohidratada, con preferencia lactosa monohidratada (mayor 200) y lactosa secada por aspersión, celulosa microcristalina especialmente PH 102, PH 101.

Desintegrantes adecuados (1.2) de acuerdo con la invención incluyen, pero no de forma limitativa, almidón de maíz, CMC-Ca, CMC-Na, celulosa microcristalina, PVP reticulada, por ejemplo aquella conocida y disponible comercialmente con los nombres registrados Crospovidone®, Polyplasdone®, suministradas comercialmente por la compañía ISP, o Kollidon® XL, ácido algínico, alginato sódico y goma guar. Preferentemente, se emplea PVP reticulada, por ejemplo Crospovidone®.

Los ligantes (1.3) incluyen, pero no de forma limitativa, almidones, por ejemplo almidón de patata, trigo o maíz, celulosa microcristalina, por ejemplo productos tales como Avicel®, Filtrak®, Heweten® o Pharmacel®; hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa de Tipo 2910 USP, hipromelosa y polivinilpirrolidona, por ejemplo Povidone® K.30 de BASF. Con preferencia, se emplea polivinilpirrolidona, con suma preferencia PVP K.30.

Como surfactantes adecuados (1.4) de acuerdo con la invención se pueden emplear laurilsulfato sódico, betaína, sales de amonio cuaternario, polisorbatos, ésteres de sorbitán y poloxámero. Preferentemente, el surfactante es laurilsulfato sódico.

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Como deslizantes (1.5), se pueden emplear uno o más de los siguientes: sílice, sílice coloidal, por ejemplo sílice coloidal anhidra, por ejemplo Aerosil® 200, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco. Preferentemente, se emplea dióxido de silicio coloidal.

Como lubricantes (1.6) se pueden emplear uno o más de los siguientes: Mg-, Al- o Ca-estearato, PEG 4000-8000, talco, benzoato sódico, monoácido graso de glicerilo, por ejemplo que tiene un peso molecular de 200 a 800 Daltons, por ejemplo monoestearato de glicerilo (por ejemplo, Danisco, UK), debehenato de glicerilo (por ejemplo CompritolAT0888^{TM}, Gattefossé France), éster de glicerilo de ácido palmitoesteárico (por ejemplo Precirol^{TM}, Gattefossé France), polioxietilenglicol (PEG, BASF), aceite de algodón hidrogenado (Lubitrab, Edward Mendell Co Inc), aceite de ricino (Cutina HR, Henkel). Con preferencia, se emplea estearato de magnesio.

Se pueden seleccionar uno o más de estos excipientes farmacéuticamente aceptables y utilizar teniendo en cuenta las propiedades deseadas particulares del comprimido dispersable mediante experimentación rutinaria.

De acuerdo con la presente invención, la cantidad de carga (1.1) puede variar dentro del intervalo de 25 a 35% aproximadamente, en particular 40 a 50% en peso basado en el peso del comprimido dispersable. La cantidad de desintegrante (1.2) puede variar dentro del intervalo de 5 a 40%, por ejemplo 10 a 35% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable. La cantidad de ligante (1.3) puede variar de 1 a 10%, con preferencia de 1,5 a 5% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable. La cantidad de surfactante (1.4) puede variar de 0,1 a 2%, con preferencia de 0,2 a 1%. La cantidad de deslizante (1.5) puede variar dentro del intervalo de 0,1 a 5%, en particular 0,1 a 2,5%, por ejemplo 0,1 a 0,5% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable. La cantidad de lubricante (1.6) puede ser inferior a 1% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable con preferencia inferior a 0,5%, con suma preferencia inferior a 0,4% e incluso más preferentemente la cantidad de lubricante es del orden de 0,01% a 0,4%. Muy preferentemente la cantidad de lubricante se encuentra por encima de 0,02% y por debajo de 0,4% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable.

Se podrá apreciar que cualquier excipiente dado puede servir más de una función, por ejemplo, como carga, desintegrante, ligante, deslizante y/o lubricante.

Según un aspecto de la invención, el lubricante está presente en menos de 1% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, preferentemente en menos de 0,4%.

La invención se refiere también a un comprimido dispersable en donde el lubricante es estearato de magnesio.

En un aspecto preferido de la invención, el comprimido dispersable comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: una o más cargas en una cantidad total de alrededor de 40% a 50% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, uno o más ligantes en una cantidad de alrededor de 1,5% a 5% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, uno o más desintegrantes en una cantidad total de alrededor de 10% a 35% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, uno o más deslizantes en una cantidad total de alrededor de 0,1% a 0,5% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable y/o uno o más lubricantes en una cantidad total de alrededor de 0,01% a 0,4% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable.

En un aspecto preferido de la invención, el comprimido dispersable comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: una o más cargas en una cantidad total de alrededor de 40% a 50% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, uno o más ligantes en una cantidad de alrededor de 1,5% a 5% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, uno o más desintegrantes en una cantidad total de alrededor de 10% a 35% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, uno o más surfactantes en una cantidad total de alrededor de 0,2% a 1% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, uno o más deslizantes en una cantidad total de alrededor de 0,1% a 0,5% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable y/o uno o más lubricantes en una cantidad total de alrededor de 0,01% a 0,4% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable.

Las cantidades absolutas de cada excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades relativas con respecto a otros excipientes farmacéuticamente aceptables dependen de manera similar de las propiedades deseadas del comprimido dispersable y también se pueden elegir mediante experimentación rutinaria.

Los presentes inventores encontraron dificultades en la producción de comprimidos dispersables comprendiendo Compuesto I que se pueden deber a la baja densidad del ingrediente activo, a sus características electrostáticas que pueden conducir a una pobre capacidad de flujo y a su tendencia a adherirse.

De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado ahora de manera sorprendente que las formas de dosificación oral sólidas farmacéuticamente aceptables, en forma de comprimidos dispersables, son convenientes para su administración a pacientes y pueden dispersarse en 5 minutos o menos, preferentemente 3 minutos o menos, y se pueden obtener mediante producción de comprimidos mediante métodos de compresión. Más concretamente, los comprimidos dispersables de la invención se pueden preparar mediante granulación, preferentemente granulación en húmedo, seguido por métodos de compresión, preferentemente bajo lubricación por pulverización.

En general, la granulación en húmedo se puede emplear para mejorar la capacidad de flujo y la tendencia a la adherencia, pero el proceso de granulación en húmedo no es preferible cuando la composición farmacéutica ha de consistir en un comprimido dispersable. En realidad, la granulación en húmedo incrementa la cohesión de las partículas de ingrediente activo e incrementa el tiempo de desintegración del comprimido final lo cual no está de acuerdo con el deseo del paciente o con la European Pharmacopoeia que requiere un tiempo de desintegración de 3 minutos o menos para un comprimido dispersable. Además, los presentes inventores han encontrado el problema de que, incluso tras la granulación en húmedo, el ingrediente activo permanece pegajoso y es difícil manipularlo en una máquina de producción de comprimidos. Los presentes inventores han encontrado de manera sorprendente que la adhesividad puede ser solucionada, por ejemplo añadiendo lubricante a la composición del comprimido sin aumentar el tiempo de desintegración, por ejemplo por encima de valores aceptables, tal como por encima de 5 minutos.

Los comprimidos dispersables de la invención tienen un tiempo de desintegración, por ejemplo en medios acuosos, tal como en agua, de 5 minutos o por debajo de 5 minutos. Los comprimidos dispersables de la invención, a pesar de la alta carga de fármaco, son dispersables, por ejemplo en medios acuosos, tal como en agua, en menos de 5 minutos, preferentemente en menos de 3 minutos y, por tanto, son fáciles de administrar, por ejemplo a niños o personas de edad. Esto conduce a una mejor aceptación por parte del paciente.

En otra modalidad, esta invención proporciona un comprimido dispersable que comprende de 100 mg a 800 mg de Compuesto I como ingrediente activo, por ejemplo de 100 mg a 600 mg aproximadamente. Con suma preferencia, los comprimidos dispersables según la invención son comprimidos dispersables que contienen 125 mg, 250 mg o 500 mg de Compuesto I como ingrediente activo.

Por tanto, la presente invención proporciona comprimidos dispersables, por ejemplo comprimidos dispersables, que contienen una cantidad de Compuesto I igual a 125 mg, 250 mg o 500 mg de Compuesto I en forma del ácido libre. Con suma preferencia, el Compuesto I en forma del ácido libre empleado para el comprimido dispersable de acuerdo con la invención se encuentra en forma cristalina, especialmente la forma cristalina cuya preparación se describe en el ejemplo 5 de WO 97/49395.

De acuerdo con la invención, el procedimiento para la preparación de los comprimidos dispersables consiste en granular una fase interna, mezclarla (de forma conjunta) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimir la mezcla obtenida bajo condiciones de lubricación por pulverización.

La fase interna comprende Compuesto I. Preferentemente, la fase interna comprende Compuesto I y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Con preferencia, los excipientes farmacéuticamente aceptables de la fase interna son una o más cargas, uno o más desintegrantes, uno o más ligantes y uno o más surfactantes. Con preferencia, la cantidad de dichas una o más cargas en la fase interna es del orden de 5 a 35% aproximadamente en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, más preferentemente 10 a 30% y con suma preferencia 15 a 25%. La carga de acuerdo con la invención es preferentemente lactosa monohidratada. El desintegrante es con preferencia Crospovidone XL. La cantidad de desintegrante presente en la fase interna es con preferencia del orden de 5 a 30%, más preferentemente 7 a 25% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable. El Compuesto I y una o más cargas y uno o más desintegrantes se mezclan de forma conjunta con una solución humectante que comprende uno o más surfactantes, agua y uno o más ligantes. El ligante preferido es PVP K.30. La mezcla se procesa por granulación, por ejemplo empleando un granulador en húmedo de alto esfuerzo cortante, para formar los granulados húmedos. Los granulados húmedos pueden ser entonces secados, por ejemplo empleando un secador de lecho fluido, y calibrados, por ejemplo empleando un granulador oscilatorio. La fase externa consiste en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y se mezcla con la fase interna empleando, por ejemplo, un mezclador por caída libre. Preferentemente, se añaden una o más cargas y uno o más deslizantes. Con suma preferencia, como cargas se añaden celulosa microcristalina y lactosa. Incluso más preferentemente, la celulosa microcristalina se añade en una cantidad de 5 a 20% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable y la lactosa se añade en una cantidad de 5 a 20% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable. La fase externa de acuerdo con la invención también puede contener uno o más deslizante, con suma preferencia dióxido de silicio coloidal. En una modalidad preferida, la cantidad de deslizante en la fase externa es del orden de 0,1 a 5% aproximadamente, con preferencia 0,1 a 2,5%, con suma preferencia 0,1 a 0,5% en peso basado en el peso total del comprimido.

Según un aspecto de la invención, uno o más lubricante, en lugar de incorporarse en la mezcla de las fases interna y externa, se pueden depositar sobre los troqueles de la máquina formadora de comprimidos antes de la compresión. De acuerdo con la invención, se pueden pulverizar uno o más lubricantes sobre las superficies de contacto con el material de útiles de prensado, por ejemplo troqueles y/o matrices, de la máquina formadora de comprimidos antes de la compresión. Con preferencia, se pulverizan uno o más lubricantes sobre las superficies de contacto con el material de los útiles de prensado, por ejemplo troqueles y matrices, de la máquina formadora de comprimidos antes de la compresión.

En una modalidad de la invención, el procedimiento para la preparación de un comprimido dispersable comprende:

(a) formar una fase interna que comprende

(i): mezclar el Compuesto I junto con excipientes farmacéuticamente aceptables,

(ii): granular en húmedo la mezcla obtenida en (i);

(b) formar una fase externa que comprende

(iii): añadir más excipientes farmacéuticamente aceptables a la fase interna obtenida en (ii) y mezclar;

(c) formar el comprimido dispersable mediante

(iv): compresión de la mezcla obtenida en la etapa (iii) bajo condiciones de lubricación por pulverización.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento que comprende:

(i): mezclar el Compuesto I y excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo una o más cargas, por ejemplo lactosa, y uno más desintegrantes, por ejemplo Crospovidone XL en un mezclador de alto esfuerzo cortante;

(ii): añadir una solución de uno o más surfactantes y uno o más ligantes, someter la mezcla a humectación/amasado, por ejemplo en un mezclador de alto esfuerzo cortante, granular en húmedo empleando, por ejemplo, un impulsor rotativo, secar, por ejemplo en un secador de lecho fluidificado, calibrar entonces en un granulador oscilatorio, y;

(iii): añadir excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo excipientes tamizados, tales como una o más cargas, por ejemplo celulosa microcristalina o lactosa, uno o más deslizantes, por ejemplo dióxido de silicio coloidal, y mezclar, por ejemplo, en un mezclador por caída libre;

(iv): conformar en comprimidos la mezcla obtenida en la etapa (iii) mediante compresión, por ejemplo en una prensa de comprimidos convencional, preferentemente una máquina rotativa, y pulverizar el lubricante sobre las superficies de contacto con el material de los útiles de prensado.

Los procedimientos que pueden utilizarse con convencionales o conocidos en la técnica o están basados en tales procedimientos, por ejemplo, aquellos descritos en L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4ª Ed. (Springer Verlag, 1971) and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13ª Ed., (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriores.

Por "fase interna" se quiere dar a entender la fase granulada (etapas (i) y (ii)) que incluyen el compuesto I como ingrediente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Por "fase externa" se quiere dar a entender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables añadidos a la fase interna (granulados) (etapa (iii)).

Por "peso total del comprimido dispersable" se quiere dar a entender el peso de un comprimido que comprende la fase interna y la fase externa.

La estabilidad física y química puede ser ensayada de manera convencional, por ejemplo, los comprimidos dispersables pueden ser ensayados como tales por medición de la disolución, fiabilidad, tiempo de desintegración, análisis respecto a los productos de degradación del Compuesto I, apariencia y/o microscopía, por ejemplo después del almacenamiento a temperatura ambiente, es decir 25ºC, y/o después del almacenamiento a 40ºC.

Los comprimidos dispersables pueden variar de forma y pueden ser, por ejemplo, redondos, ovales, oblongos, cilíndricos y de cualquier otra configuración adecuada. Según un aspecto, los comprimidos dispersables de acuerdo con la invención contienen una pequeña cantidad de estearato de magnesio, por ejemplo alrededor de 0,01% a 4% en peso basado en el peso total del comprimido dispersable, considerando la cantidad de Compuesto I contenido en el mismo, para permitir así un tiempo de desintegración que cumple con las especificaciones de la European Pharmacopoeia.

En una modalidad preferida de la invención, los comprimidos dispersables obtenidos mediante el método de compresión anteriormente descrito son redondos u ovales. Los bordes de los comprimidos dispersables pueden estar biselados o redondeados. Con preferencia, los comprimidos dispersables tienen bordes redondeados y biselados. Los comprimidos dispersables de acuerdo con la invención pueden ser marcados o grabados.

El comprimido dispersable de acuerdo con la invención es preferentemente redondo, plano con bordes biselados. El comprimido dispersable de 125 mg tiene un diámetro comprendido entre 10 y 20 mm, con suma preferencia entre 10 y 15 mm. El diámetro preferido del comprimido dispersable de 125 mg es de 12 mm. Su grosor es del orden de 2,5 a 4,5 mm, preferentemente entre 3,2 y 3,9 mm. El comprimido dispersable de 250 mg tiene un diámetro del orden de 12 a 20 mm, preferentemente entre 14 y 18 mm, con suma preferencia 15 mm. Su grosor es del orden de 3,5 a 5,5 mm, con suma preferencia entre 4 y 5 mm. El comprimido dispersable de 500 mg tiene un diámetro del orden de 15 a 30 mm, preferentemente entre 15 y 25 mm, con suma preferencia 20 mm. Su grosor es del orden de 4,5 a 6,5 mm, con suma preferencia entre 5 y 6 mm.

Los comprimidos dispersables de la invención que comprenden alrededor de 125 mg de Compuesto I como mitad activa pueden tener una dureza de 50 a 120 N aproximadamente, con preferencia 60 a 100 N. Los comprimidos dispersables de la invención que comprenden alrededor de 250 mg de Compuesto I pueden tener una dureza de 70 a 150 N, con preferencia 90 a 130 N. Los comprimidos dispersables de la invención que comprenden alrededor de 500 mg de Compuesto I pueden tener una dureza de 80 a 190 N, preferentemente 110 a 160 N.

Preferentemente, el tiempo de desintegración no es mayor de 5 minutos, con suma preferencia el tiempo de desintegración es menor de 3 minutos, tal como se mide empleando un aparato del tiempo de desintegración.

Por "tiempo de desintegración" se quiere dar a entender el tiempo que necesita el comprimido dispersable para desintegrarse en agua a temperatura ambiente en un dispositivo del tiempo de desintegración.

El comprimido dispersable de la presente invención es dispersable en una fase acuosa, preferentemente agua.

Los comprimidos dispersables de la invención pueden ser coloreados y/o marcados con el fin de impartir una apariencia individual y hacer que los mismos puedan ser reconocidos de forma instantánea. El uso de colorantes puede servir para realzar la apariencia y también la identidad de los comprimidos dispersables. Colorantes adecuados para su uso en farmacia incluyen habitualmente carotinoides, óxidos de hierro o clorofila. Los comprimidos dispersables de la invención pueden ser marcados empleando un código de impresión.

Los comprimidos dispersables de la invención son útiles para el tratamiento de sobrecarga de hierro en anemias dependientes de transfusión, en particular talasemia mayor, talasemia intermedia y enfermedad de células falciformes y en el tratamiento de hemocromatosis.

La actividad y características de los comprimidos dispersables de la invención pueden apreciarse en pruebas clínicas convencionales y/o en pruebas en animales también convencionales.

Los comprimidos dispersables de la invención son estables tanto en el procedimiento de producción como durante el almacenamiento, por ejemplo durante dos años o incluso tres años en envases convencionales, por ejemplo en envases de blisters de aluminio sellados o en envases de blisters triples. Tal como se determina en ensayos convencionales, menos del 5% aproximadamente, por ejemplo 2 o 3% o menos del Compuesto I como ingrediente activo puede degradarse durante este tiempo. Por ejemplo, menos del 1% del Compuesto I como ingrediente activo se degrada en un año en frascos llenos de HDPE.

Dependiendo de la edad, estado de la persona, modo de administración y cuadro clínico en cuestión, se administran dosis diarias eficaces, por ejemplo 350 a 2.800 mg de Compuesto I a pacientes con un peso corporal de 70 kg.

La invención se refiere además a un método de administración a un mamífero, preferentemente un ser humano, necesitado de dicho tratamiento del Compuesto I en forma de un comprimido dispersable. La invención se refiere especialmente a dicho método en donde se administra a un paciente una dosis diaria de 5 a 40 mg/kg de peso corporal del Compuesto I como ingrediente activo. Ha de entenderse que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, combinación de fármacos con uno o más fármacos activos, tipo y severidad de la enfermedad.

La invención proporciona además un envase de medicamento que comprende comprimidos dispersables de acuerdo con la invención e instrucciones impresas para la administración por vía oral de uno o más comprimidos dispersables del Compuesto I.

Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 1

Formulación de comprimidos dispersables (comprimidos dispersables de 125 mg, 250 mg y 500 mg) con un tiempo de desintegración por encima de 3 minutos

2

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Ejemplo 2

Formulación de comprimidos dispersables (comprimidos dispersables de 125 mg, 250 mg y 500 mg) con un tiempo de desintegración por debajo de 3 minutos

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Se preparan comprimidos dispersables del Compuesto I en forma del ácido libre de acuerdo con la invención mediante la formación de una fase interna por granulación en húmedo de una mezcla de los ingredientes de la Fase I y de la Fase II. Los ingredientes de la Fase III formaron la fase externa y el lubricante (Fase IV) se pulveriza directamente sobre los troqueles de la máquina formadora de comprimidos. *0,1% p/p de estearato de magnesio es equivalente a 1.000 ppm.

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Ejemplo 3

Propiedades del comprimido dispersable de 125 mg del ejemplo 2

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Ejemplo 4

Propiedades del comprimido dispersable de 250 mg del ejemplo 2

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Ejemplo 5

Propiedades del comprimido dispersable de 500 mg del ejemplo 2

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Ejemplo 6

Análisis respecto al estearato de magnesio

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Ejemplo 7

Propiedades del comprimido dispersable de 250 mg del ejemplo 2

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Claims

1. Un comprimido dispersable que comprende el Compuesto I de fórmula

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente en una cantidad de 5% a 40% en peso basado en el peso total del comprimido y (b) al menos un desintegrante en una cantidad total de 10% a 35% en peso basado en el peso total del comprimido.

2. Un comprimido dispersable según la reivindicación 1, en donde el Compuesto I está presente en una cantidad de 25 a 40% en peso basado en el peso total del comprimido.

3. Un comprimido dispersable según la reivindicación 2, en donde el Compuesto I está presente en una cantidad de 28 a 32% en peso basado en el peso total del comprimido.

4. Un comprimido dispersable según la reivindicación 1, 2 o 3 que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz y quelante de hierro del Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un comprimido dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el Compuesto I se encuentra en forma del ácido libre.

6. Un comprimido dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el Compuesto I se encuentra en una forma cristalina.

7. Un comprimido dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde está presente un lubricante en una cantidad menor de 1% en peso basado en el peso total del comprimido.

8. Un comprimido dispersable según la reivindicación 7, en donde está presente un lubricante en una cantidad menor de 0,4% en peso basado en el peso total del comprimido.

9. Un comprimido dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el tiempo de desintegración del comprimido es de 3 minutos o menos.

10. Un comprimido dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden:

(i): al menos una carga en una cantidad total de 35 a 55% en peso basado en el peso total del comprimido,

(ii): al menos un ligante en una cantidad total de 1,5 a 5% en peso basado en el peso total del comprimido,

(iii): al menos un surfactante en una cantidad total de 0,2 a 1% en peso basado en el peso total del comprimido,

(iv): al menos un deslizante en una cantidad total de 0,1 a 0,5% en peso basado en el peso total del comprimido, y/o

(v): al menos un lubricante en una cantidad total menor de 0,4% en peso basado en el peso total del comprimido.

11. Un comprimido dispersable según la reivindicación 10, en donde la cantidad de lubricante es del orden de 0,01% a 0,4% en peso basado en el peso total del comprimido.

12. Un comprimido dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que contiene el Compuesto I en su forma del ácido libre en una cantidad de 100 mg a 600 mg aproximadamente.

13. Procedimiento para la preparación del comprimido dispersable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuyo procedimiento comprende:

(i): mezclar el Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;

(ii): granular en húmedo la mezcla obtenido en (i);

(iii): mezclar los granulados obtenidos en (ii) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla; y

(iv): pulverizar el lubricante sobre las superficies de contacto con el material de los útiles de prensado de una máquina formadora de comprimidos y comprimir la mezcla obtenida en la etapa (iii) para formar un comprimido.

14. Un comprimido dispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o según el procedimiento de la reivindicación 13, en donde el lubricante es estearato de magnesio.