PL213325B1

PL213325B1 - Tabletka do sporzadzania zawiesin zawierajaca deferasirox oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL213325B1
Application number: PL375166A
Authority: PL
Inventors: Karine Deffez; Jean-Pierre Cassiere
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-10-15
Filing date: 2003-10-14
Publication date: 2013-02-28
Also published as: RU2338532C2; JP2014088417A; US20120196909A1; EP1556013B1; JP2006504748A; US20160175255A1; US20110319457A1; WO2004035026A1; EP1556013B8; PA8586501A1; ES2326167T3; PE20040496A1; CN1705471A; CN101912391A; TNSN05109A1; NO336958B1; CA2501659A1; EP1556013A1; AU2003278078B2; TW200410949A

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy tabletek do sporządzania zawiesin, np. tabletek do sporządzania zawiesin farmaceutycznych, zawierających jako składnik czynny Związek I (kwas 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy, deferasirox) o wzorze

lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól charakteryzujących się tym, że zawierają związek I w ilości od 5% do 40% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki oraz środek rozsadzający stanowiący usieciowany poliwinylopirolidon w ilości od 20% do 35% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki, gdzie faza wewnętrzna tabletki do sporządzania zawiesin zawiera 15% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, przy czym czas rozpadu tabletki wynosi 3 minuty lub mniej. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania takich tabletek.

Związek I (kwas 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy, deferasirox) jest aktywnym przy podaniu doustnym związkiem chelatującym żelazo, wskazanym w leczeniu przeciążenia żelazem w przypadkach wymagającej transfuzji niedokrwistości, zwłaszcza talasemii homozygotycznej, talasemii pośredniej i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, w celu zmniejszenia chorobowości i śmiertelności związanej z żelazem. Związek I może być również stosowany w leczeniu hemochromatozy.

Kliniczna talasemia (t. homozygotyczna i t. pośrednia) to dziedziczne schorzenia charakteryzujące się wadliwym wytwarzaniem hemoglobiny, co prowadzi do zmniejszonego wytwarzania i nasilonego niszczenia krwinek czerwonych.

Niedokrwistość sierpowatokomórkowa powodowana jest mutacją w genie beta-hemoglobiny, prowadzącą do wytwarzania nieprawidłowej hemoglobiny S. Normalne krwinki czerwone obumierają po 120 dniach, natomiast komórki sierpowate (czerwone krwinki zawierające hemoglobinę S) niszczone są znacznie szybciej (10 do 20 dni), co jest przyczyną niedokrwistości. Od tej niedokrwistości pochodzi powszechnie stosowana nazwa choroby - anemia sierpowatokomórkowa.

Hemochromatoza, najpowszechniejsza z chorób związanych z przeciążeniem żelazem, jest dziedzicznym schorzeniem, wskutek którego organizm wchłania i przechowuje zbyt duże ilości żelaza. Nadmiar żelaza odkłada się w narządach i prowadzi do ich uszkodzeń. Bez odpowiedniego leczenia, choroba ta może doprowadzić do niewydolności tych narządów.

Poddawani znacznej liczbie transfuzji krwi pacjenci z niedokrwistością sierpowatokomórkową lub talasemią oraz pacjenci z hemochromatozą wymagają leczenia usuwającego żelazo z organizmu, zwanego leczeniem chelatującym.

Związek I posiada następujący wzór:

Związek I w postaci wolnego kwasu, jego soli oraz w postaciach krystalicznych ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/49395 (opublikowanym 31 grudnia 1997).

PL 213 325 B1

Przepisywane zazwyczaj w leczeniu talasemii dzienne dawki Związku I są wysokie, np. 5 do 40 mg/kg masy ciała/dzień u osób dorosłych i dzieci. Korzystna dawka dziecięca wynosi 5 do 30 mg/kg masy ciała/dzień. Ze względu na dużą moc dawki, rozmiary tabletki nie pozwalają na nadanie preparatowi formy zwykłych tabletek. Istnieje, więc potrzeba stworzenia postaci doustnej, która byłaby wygodna w podawaniu osobom dorosłym i dzieciom oraz pozwalała na dostarczenie farmakologicznie czynnej ilości Związku I, równej jego dawce dziennej.

Niespodziewanie okazało się, że preparat Związku I w postaci tabletki do sporządzania zawiesin pozwala na otrzymanie postaci doustnej o dużej zawartości substancji leczniczej, wygodnej w podawaniu, na przykład dzieciom i osobom starszym, oraz stabilnej.

Przez termin „tabletka do sporządzania zawiesin oznacza tabletkę tworzącą przed podaniem zawiesinę w fazie wodnej, np. w wodzie.

Przedmiotem wynalazku jest tabletka do sporządzania zawiesin zawierająca Związek I o wzorze

lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól charakteryzująca się tym że, zawiera Związek I w ilości od 5% do 40% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki oraz środek rozsadzający stanowiący usieciowany poliwinylopirolidon w ilości 20% do 35% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki, gdzie faza wewnętrzna tabletki do sporządzania zawiesin zawiera 15% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, przy czym czas rozpadu tabletki wynosi 3 minuty lub mniej.

Korzystnie, Związek I obecny jest w ilości od 25% do 40% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.

W innym korzystnym wariancie, Związek I obecny jest w ilości od 28% do 32% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.

Korzystnie, tabletka do sporządzania zawiesin zawiera chelatującą żelazo, farmakologicznie skuteczną ilość Związku I Iub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Korzystnie, Związek I występuje w postaci wolnego kwasu.

W innym korzystnym wariancie, Związek I występuje w postaci krystalicznej.

Korzystnie, tabletka do sporządzania zawiesin zawiera substancję smarną w ilości mniejszej niż 1% wagowy w stosunku do całkowitej masy tabletki.

Korzystnie, tabletka do sporządzania zawiesin zawiera substancję smarną w ilości mniejszej niż 0,4% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.

Korzystnie, tabletka do sporządzania zawiesin zawiera farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki obejmujące (i) co najmniej jedną substancję wypełniającą w całkowitej ilości od 35 do 55% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki;

(ii) co najmniej jedną substancję wiążącą w całkowitej ilości około 1,5 do 5% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki;

(iii) co najmniej jedną substancję powierzchniowo czynną w całkowitej ilości około 0,2 do 1% wagowego w stosunku do całkowitej masy tabletki;

(iv) co najmniej jedną substancję poślizgową w całkowitej ilości około 0,1 do 0,5% wagowego w stosunku do całkowitej masy tabletki;

(V) co najmniej jedną substancję smarną w całkowitej ilości mniejszej niż 0,4% wagowego w stosunku do całkowitej masy tabletki.

Korzystnie, tabletka do sporządzania zawiesin zawiera substancję smarną w całkowitej ilości od 0,01 do 0,4% wagowego w stosunku do całkowitej masy tabletki.

Korzystnie, tabletka do sporządzania zawiesin zawiera Związek I w postaci wolnego kwasu w ilości od około 100 mg do 600 mg.

Korzystnie, substancją smarną jest stearynian magnezu.

PL 213 325 B1

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin charakteryzujący się tym, że obejmuje (i) zmieszanie Związku I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z laktozą, usieciowanym poliwynylopirolidonem, poliwinylopirolidonem i Iaurylosiarczanem sodu;

(ii) mokrą granulację mieszaniny otrzymanej w etapie (i);

(iii) zmieszanie granulatów otrzymanych w etapie (ii) z usieciowanym poliwinylopirolidonem, celulozą mikrokrystaliczną, laktozą i bezwodną krzemionką koloidalną, z utworzeniem mieszaniny; oraz (iv) rozpylenie stearynianu magnezu na powierzchni materiałów kontaktowych narzędzi prasujących tabletkarki oraz prasowanie mieszaniny otrzymanej w etapie (iii) z utworzeniem tabletki.

Tabletka do sporządzania zawiesin, o dużej zawartości substancji leczniczej, według wynalazku zawiera Związek I w charakterze aktywnego składnika w ilościach od około 5% do 40%, np. co najmniej około 10, 15, 20 lub 25%, a korzystnie ponad 25% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin.

Związek I może występować w postaci wolnego kwasu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie dla postaci wolnego kwasu. Składnik aktywny odpowiada Związkowi I w postaci wolnego kwasu. W kontekście niniejszego ujawnienia odniesienia do Związku I rozumiane są, jako obejmujące Związek I w postaci wolnego kwasu albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, albo jego postacie krystaliczne w tym wodziany i solwaty, o ile nie zaznaczono inaczej oraz tam, gdzie jest to stosowne i właściwe.

W szczególności ilość Związku I jako składnika aktywnego może zawierać się w granicach od 25 do 40%, np. 28 do 32% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin.

W tabletkach do sporządzania zawiesin może być obecna jedna lub większa liczba zaróbek, np. spośród tych typowo stosowanych, np. (1.1) co najmniej jedna substancja wypełniająca, np. laktoza, etyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, (1.2) co najmniej jedna substancja rozsadzająca, np. usieciowany poliwinylopirolidon, np. Crospovidone®, (1.3) co najmniej jedna substancja wiążąca, np. poliwinylopirydon, hydroksypropylometyloceluloza, (1.4) co najmniej jedna substancja powierzchniowo czynna, np. Iaurylosiarczan sodu, (1.5) co najmniej jedna substancja poślizgowa, np. krzemionka koloidalna, (1.6) co najmniej jedna substancja smarna, np. stearynian magnezu.

Warto zwrócić uwagę na odnośniki do istniejącej obszernej literatury w tej dziedzinie dla powyższych i innych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek i omawianych tu procedur - patrz w szczególności: Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. trzecie, Red. Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Waszyngton, USA i Pharmaceutical Press, Londyn; oraz Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Red. H.P. Fiedler, wyd. czwarte, Edito Cantor, Aulendorf i wcześniejsze wydania.

Substancje wypełniające (1.1) w rozumieniu niniejszego wynalazku obejmują laktozę, w szczególności monowodzian laktozy, w szczególności monowodzian laktozy (200 mesh) oraz laktozę suszoną rozpyłowo oraz celulozę mikrokrystaliczną, zwłaszcza PH 102, PH 101.

Odpowiednie substancje rozsadzające (1.2) w rozumieniu niniejszego wynalazku obejmują, ale nie są ograniczone do skrobi kukurydzianej, CMC-Ca, CMC-Na, celulozy mikrokrystalicznej, usieciowanego poliwinylopirolidonu, np. znanego i dostępnego na rynku pod nazwami handlowymi Crospovidone®, Polyplasdone®, dostępnymi w firmie ISP, Kollidon® XL, kwasu alginowego, alginianu sodu i gumy guar. Korzystnie stosuje się usieciowany poliwinylopirolidon, np. Crospovidone®.

Substancje wiążące (1.3) obejmują, ale nie są ograniczone do skrobi, np. ziemniaczanej, pszennej lub kukurydzianej, celulozy mikrokrystalicznej, np. produktów takich, jak Avicel®, Filtrak®, Heweten® albo Pharmacel®; hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, np. hydroksypropylometylocelulozy 2910 USP, hipromelozy oraz poliwinylopirolidonu, np. Povidone® K30 firmy BASF. Korzystnie stosuje się poliwinylopirolidon, zaś najbardziej korzystnie PVP K.30.

Jako odpowiednie substancje powierzchniowo czynne (1.4) w rozumieniu niniejszego wynalazku mogą zostać użyte: Iaurylosiarczan sodu, betaina, czwartorzędowe sole amoniowe, polisorbaty, estry sorbitanu lub poloksamer. Korzystną substancją powierzchniowo czynną jest Iaurylosiarczan sodu.

Jako substancja poślizgowa (1.5) może zostać użyta jedna lub większa liczba następujących substancji: krzemionka, krzemionka koloidalna, np. bezwodna krzemionka koloidalna, np. Aerosil® 200, trikrzemian magnezu, sproszkowana celuloza, skrobia i talk. Korzystnie stosuje się koloidalną krzemionkę.

PL 213 325 B1

Jako substancja smarna (1.6) może zostać użyta jedna lub większa liczba następujących substancji: stearynian magnezu, glinu lub wapnia, PEG 4000 - 8000, talk, benzoesan sodu, monoglicerydy kwasów tłuszczowych, np. o masie cząsteczkowej od 200 do 800 (daltonów), np. monostearynian glicerylu (np. Danisco, Wlk. Brytania), dibehenian glicerylu (np. CompritolATO888™, Gattefosse, Francja), ester palmitynowo-stearynowy glicerolu (np. PrecirolTM, Gattefosse, Francja), poli(glikol oksyetylenowy) (PEG, BASF), uwodorniony olej z nasion bawełny (Lubitrab, Edward Mendell Co. Inc.), olej rycynowy (Cutina HR, Henkel). Korzystnie stosuje się stearynian magnezu.

Jedna lub większa liczba powyższych zaróbek może być wybrana do zastosowania pod kątem uzyskania szczególnych pożądanych właściwości tabletki do sporządzania zawiesin na drodze rutynowych eksperymentów.

W ramach niniejszego wynalazku ilość substancji wypełniającej (1.1) może zawierać się w zakresie od około 35 do 55%, w szczególności od 40 do 50% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin.

Ilość substancji rozsadzającej (1.2) może zawierać się w zakresie od 5 do 40%, np. od 10 do 35% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin.

Ilość substancji wiążącej (1.3) może zawierać się w zakresie od 1 do 10%, korzystnie od 1,5 do 5% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin.

Ilość substancji powierzchniowo czynnej (1.4) może zawierać się w zakresie od 0,1 do 2%, korzystnie od 0,2 do 1%.

Ilość substancji poślizgowej (1.5) może pozostawać w zakresie od 0,1 do 5%, w szczególności od 0,1 do 2,5%, np. 0,1 do 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin.

Ilość substancji smarnej (1.6) może wynosić poniżej 1% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin, korzystnie poniżej 0,5%, najbardziej korzystnie poniżej 0,4% a jeszcze bardziej korzystnie ilość substancji smarnej może zawierać się pomiędzy 0,01% a 0,4%. Bardzo korzystnie, ilość substancji smarnej wynosi więcej niż 0,02% i mniej niż 0,4% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin.

Cenione będzie, że pełnienie więcej niż jednej funkcji, np. substancji wypełniającej, rozsadzającej, wiążącej, poślizgowej i/lub smarnej przez daną zaróbkę.

W jednym z aspektów wynalazku substancja smarna występuje w ilości mniejszej niż 1% wagowy w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin, korzystnie mniejszej niż 0,4%.

W korzystnym aspekcie wynalazku tabletka do sporządzania zawiesin zawiera następujące farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki: jedną lub większą liczbę substancji wypełniających w całkowitej ilości około 40% do 50% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin, jedną lub większą liczbę substancji wiążących w całkowitej ilości około 1,5% do 5% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin, jedną lub większą liczbę substancji rozsadzających w całkowitej ilości około 10% do 35% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin, jedną lub większą liczbę substancji poślizgowych w całkowitej ilości około 0,1% do 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin oraz/lub jedną lub większą liczbę substancji smarnych w całkowitej ilości około 0,01% do 0,4% jedną lub większą liczbę substancji.

W korzystnym aspekcie wynalazku tabletka do sporządzania zawiesin zawiera następujące farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki: jedną lub większą liczbę substancji wypełniających w całkowitej ilości około 40% do 50% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin, jedną lub większą liczbę substancji wiążących w całkowitej ilości około 1,5% do 5% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin, jedną lub większą liczbę substancji rozsadzających w całkowitej ilości około 10% do 35% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin, jedną lub większą liczbę substancji powierzchniowo czynnych w całkowitej ilości około 0,2 do 1% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin, jedną lub większą liczbę substancji poślizgowych w całkowitej ilości około 0,1% do 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki do sporządzania zawiesin oraz/lub jedną lub większą liczbę substancji smarnych w całkowitej ilości około 0,01% do 0,4% jedną lub większą liczbę substancji.

Bezwzględne ilości każdej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki oraz ilości względne w stosunku do innych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek w podobny sposób zależą od pożądanych

PL 213 325 B1 właściwości tabletki do sporządzania zawiesin i również mogą zostać dobrane na drodze rutynowych eksperymentów.

Twórcy niniejszego napotkali trudności w wytwarzaniu tabletek do sporządzania zawiesin zawierających Związek I; możliwą przyczyną tych trudności jest niska gęstość aktywnego składnika w stosunku do jego własności elektrostatycznych, co może prowadzić do słabej zdolności płynięcia i tendencji do zlepiania się.

W ramach niniejszego wynalazku niespodziewanie okazało się, że farmaceutycznie dopuszczalne stałe doustne postacie dawkowania w postaci tabletek do sporządzania zawiesin wygodnych w podawaniu pacjentom i tworzące zawiesinę w czasie 5 minut lub krótszym, korzystnie w czasie 3 minut lub krótszym, można otrzymać na drodze przygotowywania tabletek metodami prasowania. Dokładniej, stanowiące wynalazek tabletki do sporządzania zawiesin można przygotować metodą granulacji, korzystnie mokrej granulacji, po której stosuje się metody prasowania, korzystnie ze smarowaniem natryskowym.

Ogólnie, mokrą granulację można stosować w celu poprawienia zdolności płynięcia i tendencji do zlepiania się, jednak proces ten nie jest korzystny w przypadkach, gdy kompozycja farmaceutyczna ma mieć postać tabletki do sporządzania zawiesin. Mokra granulacja zwiększa bowiem kohezję cząstek aktywnego składnika i zwiększa czas rozpadu finalnej tabletki, co nie sprzyja stosowaniu się pacjentów do zaleceń dotyczących przyjmowania leku oraz jest sprzeczne z wymogami Farmakopei Europejskiej, która określa czas rozpadu tabletek do sporządzania zawiesin na trzy minuty lub krócej. Ponadto obecni twórcy zetknęli się z problemem polegającym na tym, że nawet przy zastosowaniu mokrej granulacji składnik aktywny klei się i utrudnia manipulowanie nim w tabletkarce. Nieoczekiwanie okazało się, że problem klejenia się składnika aktywnego może zostać rozwiązany np. przez dodanie do składu tabletki substancji smarnej, bez wydłużania czasu rozpadu, np. powyżej dopuszczalnych wartości, np. powyżej 5 minut.

Stanowiące wynalazek tabletki do sporządzania zawiesin charakteryzują się czasem rozpadu, np. w ośrodkach wodnych, np. w wodzie, wynoszącym 5 minut lub poniżej 5 minut. Stanowiące wynalazek tabletki do sporządzania zawiesin, pomimo wysokiej zawartości leku tworzą zawiesinę np. w ośrodkach wodnych, np. w wodzie, w czasie krótszym niż 5 minut, korzystnie krótszym niż 3 minuty i są dzięki temu wygodne w podawaniu np. dzieciom lub osobom starszym. Prowadzi to do lepszego stosowania się pacjentów do zaleceń dotyczących przyjmowania leku.

W innym wariancie wynalazek dotyczy tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej od 100 mg do 800 mg Związku I jako składnika aktywnego, np. w ilości od 100 mg do około 600 mg. Najbardziej korzystne tabletki do sporządzania zawiesin zawierają 125 mg, 250 mg lub 500 mg Związku I jako składnika aktywnego.

Zgodnie z powyższym, niniejszy wynalazek obejmuje tabletki do sporządzania zawiesin, np. tabletki do sporządzania zawiesin zawierające ilość związku I równą 125 mg, 250 mg, lub 500 mg postaci czystego kwasu Związku I. Najbardziej korzystną postacią Związku I w postaci wolnego kwasu stosowanego w stanowiącej wynalazek tabletce do sporządzania zawiesin jest postać krystaliczna, zwłaszcza postać krystaliczna, której przygotowanie opisane jest w przykładzie 5 patentu WO 97/49395.

W myśl wynalazku sposób przygotowywania tabletek do sporządzania zawiesin składa się z granulacji fazy wewnętrznej, mieszanie (razem) z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek oraz prasowanie otrzymanej mieszaniny w warunkach smarowania rozpyłowego.

Faza wewnętrzna zawiera Związek I. Korzystnie, faza wewnętrzna zawiera Związek I oraz jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami wchodzącymi w skład fazy wewnętrznej są jedna lub większa liczba substancji wypełniających, jedna lub większa liczba substancji rozsadzających, jedna lub większa liczba substancji wiążących oraz jedna lub większa liczba substancji powierzchniowo czynnych. Ilość jednej lub większej liczby substancji wypełniających korzystnie zawiera się w zakresie od około 5 do 35% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki, bardziej korzystnie od 10 do 30%, natomiast najbardziej korzystnie od 15 do 25%. Korzystną substancją wypełniającą w ramach wynalazku jest monowodzian laktozy. Korzystną substancją rozsadzającą jest Crospovidone XL. Ilość substancji rozsadzającej, zawartej w fazie wewnętrznej korzystnie zawiera się w zakresie od 5 to 30%, bardziej korzystnie zaś od 7 do 25% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki. Związek I, jedną lub większą liczbę substancji wypełniających oraz jedną lub większą liczbę substancji rozsadzających miesza się z roztworem zwilżającym zawierającym jedną lub większą liczbę substancji powierzchniowo czynnych, wodę oraz jedną lub większą liczbę substancji wiążących. Korzystną substancją wiążącą jest PVP K.30.

PL 213 325 B1

Mieszanina jest przetwarzana (granulowana), np. z zastosowaniem mokrego granulatora z dużymi siłami ścinającymi do postaci mokrego granulatu. Mokry granulat może następnie zostać osuszony, np. przy użyciu suszarki fluidyzacyjnej i skalibrowany, np. przy użyciu granulatora wibracyjnego.

Faza zewnętrzna składa się z jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek i jest mieszana z fazą wewnętrzną np. w mieszalniku ze spadkiem swobodnym. Korzystnie dodaje się jedną lub większą liczbę substancji wypełniających oraz jedną lub większą liczbę substancji poślizgowych. Najbardziej korzystne substancje wypełniające to celuloza mikrokrystaliczna i laktoza. Jeszcze bardziej korzystnie celulozę mikrokrystaliczną dodaje się w ilości od 5 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki a laktozę w ilości od 5 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki. Zewnętrzna faza w ramach wynalazku może zawierać również jedną lub większą liczbę substancji poślizgowych, korzystnie krzemionki koloidalnej. W korzystnym urzeczywistnieniu ilość substancji poślizgowej w fazie zewnętrznej wynosi od około 0,1 do 5%, korzystnie 0,1 do 2,5%, najbardziej korzystnie 0,1 do 0,5% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.

W jednym z aspektów wynalazku jedna lub większa liczba substancji smarnych może być, zamiast włączania jej w skład mieszaniny fazy wewnętrznej i zewnętrznej, rozprowadzona na stemplach tabletkarki przed prasowaniem. W ramach wynalazku, jedna lub większa liczba substancji smarnych może być rozpylona na materiałach stykających się z powierzchniami narzędzi prasujących, np. stempli i/lub tłoczników tabletkarki przed prasowaniem.

W jednym z aspektów wynalazku sposób przygotowywania tabletki do sporządzania zawiesin obejmuje (a) utworzenie fazy wewnętrznej, polegające na (i) zmieszaniu Związku I z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, (ii) mokrej granulacji mieszaniny otrzymanej w (i);

(b) utworzenie fazy zewnętrznej, polegające na (iii) dodaniu dalszych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek do fazy wewnętrznej otrzymanej w (ii) i wymieszaniu;

(c) utworzenie tabletki do sporządzania zawiesin poprzez (iv) prasowanie mieszaniny otrzymanej w etapie (iii) w warunkach smarowania rozpyłowego.

W dalszym aspekcie niniejszy wynalazek zapewnia sposób obejmujący (i) zmieszanie Związku I z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, np. jedną lub większą liczbą substancji wypełniających, np. laktozy, oraz jedną lub większą liczbą substancji rozsadzających, np. Crospovidone XL, w mieszalniku z dużymi siłami ścinającymi;

(ii) dodanie roztworu jednej lub większej liczby substancji powierzchniowo czynnych oraz jednaj lub większej liczby substancji wiążących, poddania mieszaniny procesowi zwilżania/ugniatania, np. w mieszalniku z dużymi siłami ścinającymi; mokrej granulacji z wykorzystaniem np. wirówki, suszenia z wykorzystaniem np. suszarki fluidyzacyjnej a następnie kalibrowania w granulatorze wibracyjnym oraz;

(iii) dodanie farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, np. przesianych przez sito zaróbek takich jak jedna lub większa liczba substancji wypełniających, np. celuloza mikrokrystaliczna lub laktoza, jedna lub większa liczba substancji poślizgowych, np. krzemionka koloidalna, oraz mieszania, np. w mieszalniku ze spadkiem swobodnym;

(iv) wytwarzania tabletek z mieszaniny otrzymanej w etapie (iii) poprzez prasowanie, np. w konwencjonalnej prasie do sporządzania tabletek, korzystnie w maszynie rotacyjnej i rozpylanie substancji smarnej materiałach stykających się z powierzchniami narzędzi prasujących.

Zastosowane mogą być procedury konwencjonalne, znane w dziedzinie lub oparte na takowych, np. opisane w: L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Wydanie III, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Wydanie IV. (Springer Verlag, 1971) oraz Remington's Pharmaceutical Sciences, Wydanie 13, (Mack Publ., Co., 1970) lub późniejsze wydania.

Przez termin „faza wewnętrzna rozumie się fazę granulatu (etapy (i) i (ii)), zawierającą składnik aktywny - Związek I oraz jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

Przez termin faza zewnętrzna rozumie się jedną lub większą liczbę zaróbek dodanych do fazy wewnętrznej (granulatu) (etap (iii)).

Przez termin całkowita masa tabletki do sporządzania zawiesin rozumie się masę tabletki, którą stanowią fazy wewnętrzna i zewnętrzna.

PL 213 325 B1

Trwałość fizyczną i chemiczną można zbadać konwencjonalnymi sposobami, np. przez pomiar rozpuszczalności, kruchości, czasu rozpadu, oznaczania ilości Związku I, obserwacji wyglądu i/lub obserwacji mikroskopowej, np. po przechowywaniu w temperaturze pokojowej, tj. 25°C, i/lub przechowywania w 40°C.

Tabletki do sporządzania zawiesin mogą mieć różny kształt i być, na przykład okrągłe, owalne, podłużne, cylindryczne lub mieć inny odpowiedni kształt. W jednym aspekcie, tabletki do sporządzania zawiesin stanowiące wynalazek zawierają niewielką ilość stearynianu magnezu, np. około 0,01% do 0,4% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki z uwzględnieniem zawartej w tabletce ilości Związku I, co pozwala na osiągnięcie czasu rozpadu zgodnego ze specyfikacjami Farmakopei Europejskiej.

W korzystnym wariancie wynalazku tabletki do sporządzania zawiesin otrzymane w opisany powyżej sposób na drodze prasowania mają kształt okrągły lub owalny. Krawędzie tabletek do sporządzania zawiesin mogą być ścięte lub zaokrąglone. Najbardziej korzystnym kształtem tabletek do sporządzania zawiesin jest kształt okrągły o ściętych krawędziach. Tabletki do sporządzania zawiesin stanowiące wynalazek mogą być rowkowane, tłoczone lub posiadać wyciśnięte napisy.

Korzystny kształt tabletek do sporządzania zawiesin jest okrągły, płaski o ściętych krawędziach. Tabletka do sporządzania zawiesin 125 mg ma średnicę w zakresie 10 do 20 mm, korzystnie w zakresie 10 do 15 mm. Korzystna średnica tabletki do sporządzania zawiesin 125 mg wynosi 12 mm. Grubość tabletki jest w zakresie 2,5 do 4,5 mm, korzystnie pomiędzy 3,2 a 3,9 mm. Tabletka do sporządzania zawiesin 250 mg ma średnicę w zakresie 12 do 20 mm, korzystnie w zakresie 14 do 18 mm; najbardziej korzystna średnica wynosi 15 mm. Grubość tabletki jest w zakresie 3,5 do 5,5 mm, korzystnie pomiędzy 4 a 5 mm. Tabletka do sporządzania zawiesin 500 mg ma średnicę w zakresie 15 do 30 mm, korzystnie w zakresie 15 do 25 mm; najbardziej korzystna średnica wynosi 20 mm. Grubość tabletki jest w zakresie 4,5 do 6,5 mm, korzystnie pomiędzy 5 a 6 mm.

Tabletka do sporządzania zawiesin zawierająca około 125 mg Związku I w charakterze składnika aktywnego może mieć twardość od około 50 do 120 N, korzystnie 60 do 100.

Tabletka do sporządzania zawiesin zawierająca około 250 mg Związku I w charakterze składnika aktywnego może mieć twardość od około 70 do 150 N, korzystnie 90 do 130.

Tabletka do sporządzania zawiesin zawierająca około 500 mg Związku I w charakterze składnika aktywnego może mieć twardość od około 80 do 190 N, korzystnie 110 do 160.

Korzystny czas rozpadu jest nie dłuższy niż 5 minut; najbardziej korzystny czas rozpadu jest krótszy niż 3 minuty przy pomiarze urządzeniem do pomiaru czasu rozpadu.

Przez termin „czas rozpadu rozumie się czas potrzebny do rozpadu tabletki do sporządzania zawiesin w wodzie w temperaturze pokojowej w urządzeniu do pomiaru czasu rozpadu.

Stanowiąca niniejszy wynalazek tabletka do sporządzania zawiesin tworzy zawiesiny w fazie wodnej, korzystnie w wodzie.

Tabletki do sporządzania zawiesin mogą być barwione i/lub znaczone w celu nadania im indywidualnego wyglądu, pozwalającego na ich natychmiastowe rozpoznanie. Użycie barwników może posłużyć poprawie wyglądu tabletek, jak również ich identyfikacji. Odpowiednie do stosowania w farmacji barwniki z reguły obejmują karotenoidy, tlenki żelaza lub chlorofil. Tabletki do sporządzania zawiesin stanowiące niniejszy wynalazek mogą być znakowane przy użyciu odciśniętego kodu.

Stanowiące wynalazek tabletki do sporządzania zawiesin mają zastosowanie w leczeniu przeciążenia żelazem w niedokrwistości zależnej od transfuzji krwi, w szczególności w talasemii homozygotycznej, talasemii pośredniej i niedokrwistości sierpowatokomórkowej, jak również w leczeniu hemochromatozy.

Aktywność i charakterystyka stanowiących wynalazek tabletek do sporządzania zawiesin może być oznaczona w standardowych badaniach klinicznych i/lub badaniach z udziałem zwierząt.

Stanowiące wynalazek tabletki do sporządzania zawiesin są trwałe zarówno w trakcie wytwarzania, jak i podczas przechowywania, np. przez 2 lata lub nawet 3 lata w tradycyjnym opakowaniu, np. w zapieczętowanym blistrze z folii aluminiowej aluminiowym lub blistrze z folii triplex. Mniej niż ok. 5%, np. 2 lub 3% lub mniejsza ilość Związku I jako składnika aktywnego może ulec w tym czasie degradacji, co stwierdzono przy zastosowaniu zwyczajowych prób. Na przykład w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPA) przez okres 1 roku degradacji ulega mniej niż 1% Związku I.

W zależności od wieku, stanu zdrowia pacjenta, sposobu podawania oraz obrazu klinicznego pacjentom o masie ciała 70 kg podaje się efektywną dawkę dzienną, np. 350 do 2800 mg Związku I.

PL 213 325 B1

W dalszej kolejności wynalazek odnosi się do sposobu podawania Związku I w postaci tabletki do sporządzania zawiesin ssakom, korzystnie ludziom wymagającym takiego leczenia. Wynalazek szczególnie odnosi się do sposobu, w którym pacjentowi podawana jest dzienna dawka Związku I w ilości 5 do 40 mg/kg masy ciała. Jest zrozumiałe, że konkretny poziom dawkowania dla poszczególnych pacjentów będzie zależał od szeregu czynników, w tym od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, leczenia złożonego z jednym lub większą liczbą leków aktywnych, rodzaju i stopnia ciężkości choroby.

W dalszej kolejności wynalazek dotyczy opakowania medykamentu, składającego się z będących przedmiotem wynalazku tabletek do sporządzania zawiesin oraz wydrukowanych instrukcji informujących, że jedna lub większa liczba tabletek do sporządzania zawiesin, zawierających Związek I powinny być podawane doustnie.

Wynalazek ilustrują, jednocześnie go nie ograniczając, poniższe przykłady.

P r z y k ł a d 1: Preparat w postaci tabletki do sporządzania zawiesin (tabletki 125 mg, 250 mg i 500) z czasem rozpadu powyżej 3 minut. _

	Ilość w tabletce do sporządzania zawiesin (mg)
Składniki	%	125 mg	250 mg	500 mg
Faza I	Związek I (postać wolnego kwasu)	29,41	125,0	250,00	500,0
Laktoza 200 mesh (1.1)	22,09	93,88	187,75	375,5
Crospovidone XL (1.2)	10,00	42,50	85,00	170,00
Faza II	PVP K.30 (1.3)	3,00	12,75	25,50	51,00
Laurylosiarczan sodu (1.4)	0,50	2,13	4,25	8,50
Faza III	Crospovidone XL (1.2)	10,00	42,50	85,00	170,00
Celuloza mikrokrystaliczna (1.1)	11,90	50,57	101,15	202,3
Laktoza suszona rozpyłowo (1.1)	11,90	50,57	101,15	202,3
Aerosil 200 (1.5)	0,20	0,85	1,70	3,40
Faza IV	Stearynian magnezu (1.6)	1,00	4,25	8,50	17,00
Masa tabletki (mg)	100,00	425,00	850,00	1700,00
Średnica tabletki (mm)	-	12	15	20

P r z y k ł a d 2: Preparat w postaci tabletki do sporządzania zawiesin (tabletki 125 mg, 250 mg i 500) z czasem rozpadu poniżej 3 minut.

	Ilość w tabletce do sporządzania zawiesin (mg)
Składniki	%	125 mg	125 mg	500 mg
1	2	3	4	5	6
Faza I	Związek I (postać wolnego kwasu)	29,4	125,0	250,0	500,0
	Laktoza 200 mesh (1.1)	17,1	72,6	145,2	290,4
	Crospovidone XL (1.2)	15,0	63,7	127,4	254,8
Faza II	Povidone K.30 (1.3)	3,0	12,8	25,6	51,2
	Laurylosiarczan sodu (1.4)	0,5	2,1	4,2	8,4

PL 213 325 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5	6
Faza III	Crospovidone XL (1.2)	5,0	21,3	42,6	85,2
	Celuloza mikrokrystaliczna (1.1)	14,9	63,3	126,6	253,2
	Laktoza suszona rozpyłowo (1.1)	14,9	63,3	126,6	253,2
	Aerosil 200 (1.5)	0,2	0,9	1,8	3,6
Faza IV	Stearynian magnezu (1.6)	< 0,2*
Masa tabletki (mg)	100,0	425	850	1700
Średnica tabletki (mm)	-	12	15	20
Grubość tabletki (mm)	-	3,6 ± 0,3	4,5 ± 0,3	5,5 ± 0,3

Tabletki do sporządzania zawiesin zawierające postać wolnego kwasu Związku I będące przedmiotem wynalazku przygotowuje się formując fazę wewnętrzną na drodze mokrej granulacji składników Fazy I i Fazy II, fazę zewnętrzną ze składników Fazy III, natomiast substancję smarną (Faza IV) rozpyla się bezpośrednio na stemple tabletkarki. * 0,1% wag. stearynianu magnezu jest równoważne ilości 1 ppm.

P r z y k ł a d 3: Właściwości tabletki do sporządzania zawiesin 125 mg z Przykładu 2

Próba	Specyfikacja końcowa
Kształt tabletki	12 mm średnicy, okrągły, płaski, o ściętych krawędziach, z wyciśniętym napisem (IA/nVr)
Wygląd tabletki	Kremowy kolor
Kruchość	Maks. 1% (0 sztuk złamanych)
Wytrzymałość na zgniatanie (średnia)	Średnia > 70 N
Szybkość rozpuszczania	Q = 75% w ciągu 30 min
Czas rozpadu	Wszystkie sztuki < 3,0 min
Średnia masa	403,75 - 446,25 mg
Jednorodność masy	18/20 w granicach ± 5% 20/20 w granicach ± 10%
Jednorodność zawartości	10/10 sztuk w granicach 85,0% - 115,0% WOS < 6,0%
Średnia zawartość	95,0 - 105,0%
Oznaczenie produktów rozpadu	Nieznane produkty rozpadu: pojedyncze < 0,5% razem < 2,0%
Stopień rozdrobnienia zawiesiny	Równa zawiesina przechodząca przez sito o nominalnej wielkości oczka 710 μιτι

P r z y k ł a d 4: Właściwości tabletki do sporządzania zawiesin 250 mg z Przykładu 2

Próba	Specyfikacja końcowa
1	2
Kształt tabletki	15 mm średnicy, okrągły, płaski, o ściętych krawędziach, z wyciśniętym napisem (IB/NVR)

PL 213 325 B1 cd. tabeli

1	2
Wygląd tabletki	Kremowy kolor
Kruchość	Maks. 1% (0 sztuk złamanych)
Wytrzymałość na zgniatanie (średnia)	Średnia > 90 N
Szybkość rozpuszczania	Q = 75% w ciągu 30 min
Czas rozpadu	Wszystkie sztuki < 3 min
Jednorodność zawartości	807,5 - 992,5 mg
Średnia zawartość	95,0 - 105,0%

P r z y k ł a d 5: Właściwości tabletki do sporządzania zawiesin 500 mg z Przykładu 2

Próba	Specyfikacje końcowe
Kształt tabletki	20 mm średnicy, okrągły, płaski, o ściętych krawędziach, z wyciśniętym napisem (IC/nVr)
Wygląd tabletki	Kremowy kolor
Kruchość	Maks. 1% (0 sztuk złamanych)
Wytrzymałość na zgniatanie (średnia)	Średnia > 110 N
Szybkość rozpuszczania	Q = 70% w ciągu 30 min
Czas rozpadu	Wszystkie sztuki < 3,0 min
Średnia masa	1615 - 1785 mg
Jednorodność masy	18/20 w granicach ± 5% 20/20 w granicach ± 10%
Jednorodność zawartości	10/10 sztuk w granicach 85,0% - 115,0% WOS < 6,0%
Średnia zawartość	95,0 - 105,0%
Oznaczenie produktów rozpadu	Nieznane produkty rozpadu: pojedyncze < 0,5% razem < 2,0%
Stopień rozdrobnienia zawiesiny	Równa zawiesina przechodząca przez sito o nominalnej wielkości oczka 710 μιτι

P r z y k ł a d 6: Oznaczenie stearynianu magnezu

	Tabletka 125 mg	Tabletka 250 mg	Tabletka 500 mg
F.L.	Pilot.	FSP	P.W.	FSP	F.L.	Pilot.	FSP
Min. (% wag.)	0,1	0,09	0,04	0,08	0,04	0,04	0,03	0,04
Maks. (% wag.)	0,24	0,36	0,14	0,16	0,08	0,10	0,12	0,06

F.L.: Faza laboratoryjna, Pilot: Faza pilotażowa (dwukrotna partia fazy laboratoryjnej), FSP: (wielkość produkcji w partiach), P.W.: Próba wstępna, 0,1% wag. stearynianu magnezu jest równoważne ilości 1 ppm.

PL 213 325 B1

WOS: Względne odchylenie standardowe

P r z y k ł a d 7: Właściwości tabletki do sporządzania zawiesin 500 mg z Przykładu 2

Próba	Specyfikacja końcowa
Kształt tabletki	15 mm średnicy, okrągły, płaski, o ściętych krawędziach, z wyciśniętym napisem (IB/nVr)
Wygląd tabletki	Kremowy kolor
Kruchość	Maks. 1% (0 sztuk złamanych)
Wytrzymałość na zgniatanie (średnia)	Średnia > 90 N
Szybkość rozpuszczania	Q = 75% w ciągu 30 min
Czas rozpadu	Wszystkie sztuki < 3,0 min
Średnia masa	807,5 - 892,5 mg
Jednorodność masy	18/20 w granicach ± 5% 20/20 w granicach ± 10%
Jednorodność zawartości	10/10 sztuk w granicach 85,0% - 115,0% WOS < 6,0%
Średnia zawartość	95,0 - 105,0%
Oznaczenie produktów rozpadu	Nieznane produkty rozpadu: pojedyncze < 0,5% razem < 2,0%
Stopień rozdrobnienia zawiesiny	Równa zawiesina przechodząca przez sito o nominalnej wielkości oczka 710 μιτι

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Tabletka do sporządzania zawiesin zawierająca Związek I o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, znamienna tym, że zawiera Związek I w ilości od 5% do 40% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki oraz środek rozsadzający stanowiący usieciowany poliwinylopirolidon w ilości 20% do 35% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki, gdzie faza wewnętrzna tabletki do sporządzania zawiesin zawiera 15% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, przy czym czas rozpadu tabletki wynosi 3 minuty lub mniej.
2. Tabletka do sporządzania zawiesin według zastrz. 1, znamienna tym, że Związek I obecny jest w ilości od 25% do 40% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
3. Tabletka do sporządzania zawiesin według zastrz. 2, znamienna tym, że Związek I obecny jest w ilości od 28% do 32% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
4. Tabletka do sporządzania zawiesin według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera chelatującą żelazo, farmakologicznie skuteczną ilość Związku I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

PL 213 325 B1
5. Tabletka do sporządzania zawiesin według jednego z zastrz. 1 - 4, znamienna tym, że

Związek I występuje w postaci wolnego kwasu.
6. Tabletka do sporządzania zawiesin według jednego z zastrz. 1 - 5, znamienna tym, że

Związek I występuje w postaci krystalicznej.
7. Tabletka do sporządzania zawiesin według jednego z zastrz. 1 - 6, znamienna tym, że zawiera substancję smarną w ilości mniejszej niż 1% wagowy w stosunku do całkowitej masy tabletki.
8. Tabletka do sporządzania zawiesin według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera substancję smarną w ilości mniejszej niż 0,4% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki.
9. Tabletka do sporządzania zawiesin według jednego z zastrz. 1 - 8, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki obejmujące (i) co najmniej jedną substancję wypełniającą w całkowitej ilości od 35 do 55% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki;

(ii) co najmniej jedną substancję wiążącą w całkowitej ilości około 1,5 do 5% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki;

(iii) co najmniej jedną substancję powierzchniowo czynną w całkowitej ilości około 0,2 do 1% wagowego w stosunku do całkowitej masy tabletki;

(iv) co najmniej jedną substancję poślizgową w całkowitej ilości około 0,1 do 0,5% wagowego w stosunku do całkowitej masy tabletki;

(v) co najmniej jedną substancję smarną w całkowitej ilości mniejszej niż 0,4% wagowego w stosunku do całkowitej masy tabletki.
10. Tabletka do sporządzania zawiesin według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera substancję smarną w całkowitej ilości od 0,01 do 0,4% wagowego w stosunku do całkowitej masy tabletki.
11. Tabletka do sporządzania zawiesin według jednego z zastrz. 1 do 9, znamienna tym, że zawiera Związek I w postaci wolnego kwasu w ilości od około 100 mg do 600 mg.
12. Tabletka do sporządzania zawiesin według jednego z zastrz. 9 do 11, znamienna tym, że substancją smarną jest stearynian magnezu.
13. Sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin określonej w jednym z zastrz. 1-12, znamienny tym, że obejmuje (i) zmieszanie Związku I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z laktozą, usieciowanym poliwynylopirolidonem, poliwinylopirolidonem i Iaurylosiarczanem sodu;

(ii) mokrą granulację mieszaniny otrzymanej w etapie (i);

(iii) zmieszanie granulatów otrzymanych w etapie (ii) z usieciowanym poliwinylopirolidonem, celulozą mikrokrystaliczną, laktozą i bezwodną krzemionką koloidalną, z utworzeniem mieszaniny; oraz (iv) rozpylenie stearynianu magnezu na powierzchni materiałów kontaktowych narzędzi prasujących tabletkarki oraz prasowanie mieszaniny otrzymanej w etapie (iii) z utworzeniem tabletki.