PT2425820E - Método de administração terapêutica de dhe para permitir o rápido alívio das enxaquecas ao mesmo tempo que minimiza o perfil de efeitos secundários - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "Método de administração terapêutica de DHE para permitir o rápido alivio das enxaquecas ao mesmo tempo que minimiza o perfil de efeitos secundários"

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao tratamento de enxsLqueca. Em particular, a presente invenção refere-se ao tratamento de enxaqueca e sintomas relacionados, enquanto minimizando efeitos secundários, ou efeitos adversos, associados com a administração de medicamentos que aliviam os sintomas da enxaqueca. Mais especificamente, a invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo di-hidroergotamina (DHE) para uso em métodos em que essas composições farmacêuticas são administradas a pacientes para o tratamento de dores de cabeça da enxaqueca sem efeitos secundários.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A enxaqueca é a dor de cabeça mais comum que leva os pacientes a consultar um médico. Segundo a American Migraine Study II, cerca de 28 milhões de pessoas nos Estados Unidos, com 12 anos ou mais (cerca de 13 por cento da população) sofrem de dores de cabeça que se encaixam na definição médica de enxaqueca estabelecida pela International Headache Society. Isto corresponde a um sofredor de enxaqueca em cada quatro lares norte-americanos. A percentagem de pacientes com dores de cabeça que se encaixam na definição médica de enxaqueca que estão a ser diagnosticados aumentou em comparação com uma década atrás. A maioria de todos os sofredores de enxaqueca (53 por cento) caracterizam a sua dor quer como causando uma grave incapacidade quer como forçando-os a permanecer nas suas camas às vezes durante dias. Mão houve mudanças drásticas na maneira como os médicos abordam o tratamento da enxaqueca nos últimos 10 anos. (Lipton RB et al,, Headache, (2001). 41: 638-645, 646-657).

Foi desenvolvida uma regra de decisão clinica de três itens para a identificação de enxaqueca (enxaqueca ID) para o diagnóstico de enxaqueca. (Stewart WF et al., Neurology 19 94; 44 (6 suppl 4) :S17-23) . Uma enxaqueca é um tipo de cefaleia primária que algumas pessoas apresentam repetidamente ao longo do tempo. As enxaquecas são diferentes de outras dores de cabeça porque ocorrem com sintomas tais como náuseas, vómitos ou sensibilidade à luz. Na maioria das pessoas, uma dor latejante é sentida em apenas um lado da cabeça. As enxaquecas são classificadas como "com aura" ou "sem aura". Uma aura é um grupo de sintomas neurológicos, geralmente distúrbios da visão que servem como sinal de alerta. Os pacientes que apresentam auras tipicamente vêm um flash de luzes coloridas brilhantes ou piscando pouco antes da dor de cabeça começar. No entanto, a maioria das pessoas com enxaqueca não tem esses sinais de aviso. Vários agentes humorais têm sido postulados como sendo o principal fator na enxaqueca. Estes incluem a serotonina, a histamina, prostaglandinas, fatores de plaquetas, endorfinas, e neuropéptidos vasoativos. A etiologia da enxaqueca tem sido estudada por muitos investigadores. A investigação atual já não suporta totalmente o mecanismo vasodilatador / vasoconstritor de cefaleia vascular, ou seja, a dilatação arterial provoca dor e a constrição equivale ao alívio. A investigação também implicou agora uma inflamação estéril, que possivelmente ocorre na dura-máter, como o fator causal para a dor de cabeça vascular. Um gatilho desconhecido ativa axónios trigeminais perivasculares, que libertam neuropéptidos vasoativos (substância P, péptido relacionado com o gene da calcitonina, etc.) . Esses agentes produzem a inflamação local, ou seja, a vasodilatação, extravasamento de plasma, desgranulação de mastócitos, que causa a transmissão de impulsos para o tronco cerebral e centros superiores, que por sua vez são registados como dor de cabeça (Moskowitz, MA (1992) Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot alkaloids in migraine. Trends Pharmacol. Sci. 13, 307----311) . A terapia da enxaqueca é profilática ou sintomática. A medicação profilática pode ser selecionada para um paciente possuindo duas a quatro ou mais dores de cabeça por mês, se estas forem suficientemente graves para interferir com as atividades diárias. Os betabloqueadores como o propranolol (INDERAL®) são os mais vulgarmente utilizados. Outros medicamentos usados com frequência incluem antagonistas da serotonina, como maleato de metisergida (SANSERT®) , bloqueadores dos canais de cálcio (VERAPAMIL®) , amitriptilina (ELAVIL®) , e preparações de ergotamina com alcaloides de beladona e fenobarbital. Todos estes medicamentos têm efeitos secundários significativos, incluindo sedação, perda de energia e impossibilidade de conduzir, boca seca, obstipação, ganho de peso e cólicas e desconforto gastrointestinais. Para o tratamento sintomático é comummente usada a ergotamina com cafeína (CAFERGOT®) . Outros medicamentos utilizados para o tratamento de enxaqueca incluem mucato de isometepteno (MIDRIN®) , fármacos anti-inflamatórios não-esteroides (ΑΙΝΕ tais como MOTRIN®, NAPROXENO®, etc.), di-hidroergotamina e os triptanos mais recentes, como o sumatriptano (IMITREX®) , etc. Quando são usados com frequência narcóticos, como FIORINAL WITH CODEINE® (butalbital com codeína), são encontrados riscos adicionais, incluindo o potencial considerável para dores de cabeça recorrentes e habituação . A administração de agonistas da serotonina está bem estabelecida para o tratamento da cefaleia da enxaqueca. Os agonistas da serotonina mais amplamente utilizados são os triptanos, incluindo sumatriptano, zolmitriptano, naratripta.no, rizatriptano, eletriptano, f rovatriptano e almotripta.no. Estes compostos ligam-se especificamente aos recetores de serotonina 5-HTid/ib. Em menor grau, alcaloides da cravagem do centeio, tais como tartarato de ergotamina (aqui referida como a ergotamina) e mesilato de di-hidroergotamina (também referido como di-hidroergotamina ou DHE) também são usados para uma variedeLde de estados de doença, incluindo, mas não se limitando ao tratamento da enxaqueca aguda. A ergotamina e a DHE têm uma biodisponibilidade retal, oral, sublingual e intranasal muito baixa (apenas 2% a 10% da dose administrada atinge a circulação sistémica). Estas vias de administração também resultam num início relativamente lento da eficácia terapêutica, que varia de 45 minutos para a entrega intranasal, a 2 horas para a oral ou sublingual. A administração TV tem elevada biodisponibilidade e início da eficácia terapêutica, geralmente muito menos do que 30 minutos. No entanto, as injeções são dolorosas, causam inflamação local, reduzem a vontade de aceitação, e porque a administração por via IV requer supervisão clínica dispendiosa, seria muito desejável administrar os alcaloides da cravagem do centeio por inalação pulmonar. A inalação pulmonar dos alcaloides da cravagem do centeio iria minimizar o metabolismo antes das fármacos poderem atingir a circulação porque há um transporte rápido do epitélio alveolar para a circulação capilar e por causa da ausência relativa de mecanismos para o metabolismo nos pulmões. Demonstrou-se que a administração pulmonar resulta em até 92% de biodisponibilidade, no caso de tartarato de ergotamina. A administração por inalação pulmonar também evitaria a intolerância gastrointestinal típica de medicamentos para a enxaquecsi. e minimizaria o sabor indesejável experimentado com a administração nasal e sublingual devido à amargura dos alcaloides da cravagem do centeio. A inalação pulmonar iria minimizar a relutância em administrar um tratamento associado com a invasividade da injeção e o custo da supervisão clínica. A inalação pulmonar também permitiria o alívio rápido dos sintomas da enxaqueca, uma vez que iria entregar a fármaco na circulação sistémica tão rápido como um bolus IV, menos de 30 minutos, sem a natureza invasiva da injeção. A di-hidroergotamina (DHE) foi identificada como um tratamento eficaz para a enxaqueca quase há 50 anos atrás (Raskin, Neurology 36: 995 997 (1986); Silberstein, et ai., Headache 30:334 339 (1990); Saadah, Headache 32:18 20 (1992); e Winner, Headache 33:471 475 (1993)). Apesar das inúmeras referências que descrevem a entrega por aerossol de tartarato de ergotamina, também referido como ergotamina, para inalação pulmonar, existem poucos, se algum, ensinamentos relacionados com a entrega de DHE através de inalação pulmonar. A entrega de DHE, da mesma maneira que o tartarato de ergotamina, não é facilmente conseguida porque a DHE é muito difícil de estabilizar em qualquer uma das formulações acima. A DHE (D.H.E. 45® - Novartis) foi administrada por injeção intramuscular ou intravenosa (IV) durante mais de 50 anos (Belgrade, et al., Neurology 39: 590 592 (1989); Winner, Headache 33: 471 475 (1993)). A DHE (MIGRANAL® - Novartis) foi administrada por administração nasal durante 10 anos. A DHE é também eficaz quando dada subcutaneamente (Klapper, et ai., Headache 32:21 23 (1992); Winner, et ai.. Arch, Neurol. 53: 180 184 (1996); e Becker, et ai., Headache 36: 144 148 (1996)). No entanto, a sua administração tem sido associada com um perfil de efeitos secundários indesejável: foram relatados com o seu uso náuseas, emese, aperto no peito e efeitos cardiovasculares relacionados, tais como a instabilidade da pressão sanguínea e const.r i ç ã o arteria 1.

Embora seja eficaz no tratamento da enxaqueca, a administração de DHE é muitas vezes acompanhada por efeitos secundários, tais como náuseas, vómitos e dores no peito (Winner, et al., Arch. Neurol. 53: 180 184 (1996)) . Outros efeitos secundários observados a partir da experiência pós-comercialização em doentes que receberam DHE 45® (mesilato de di-hidroergotamina) injetável, USP, incluem vasoespasmo, parestesia, hipertensão, tonturas, ansiedade, dispneia, dor de cabeça, rubor, diarreia, erupção cutânea, aumento de sudação, valvulopatia cardíaca, e fibrose pleural e retroperitoneal que surgem após a utilização a longo prazo de di-hidroergotamina. Pelo menos um efeito secundário, náuseas, ocorre mais frequentemente após a administração intravenosa do que após administração intramuscular ou intranasal. Tem sido relatado que, quando administrada por via subcutânea a uma concentração de apenas 1,5 mM, a DHE causa náuseas em cerca de 16% dos pacientes tratados (Winner, et al., Arch. Neurol. 53: 80 184 (1996)). Os alqoritmos de tratamento atualmente aceites para injeção ou uso IV de DHE (ver Figura 6) requerem a administração de um antiemético antes de, ou concomitante corn a administração de DHE para prevenir náuseas. Pacientes com doença cardiovascular conhecida não estão qualificados para receber tratamento com DHE. Não obstante estes efeitos secundários indesejáveis a DHE ainda é considerada o "padrão de ouro" para o tratamento de enxaqueca grave, cefaleia em salvas, dor de cabeça crónica diária. A DHE tem uma maior duração de ação do que o sumatriptano, pelo que as taxas de recorrência de dor de cabeça são mais baixas com o seu uso. (Winner P, et al. A double blind study of subcutaneous dihydroergotamine versus subcutaneous sumatriptan in the treatment of acute migraine. Arch Neurol (1996) . 53: 180-184) . Assim, existe uma necessidade de procedimentos para entregar quantidades terapeuticamente eficazes de DHE de um modo temporalmente sensível, sem precipitar os efeitos secundários normalmente associados com a sua administração.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO É descrito urn método para o tratamento rápido de uma doença ou condição num indivíduo com um composto que (a) se liga a um ou mais primeiros recetores, em que a ligação do composto aos primeiros recetores alivia a doença ou condição, e (b) se liga a um ou mais segundos recetores, em que a ligação do composto aos segundos recetores provoca um efeito secundário, o método compreendendo: a administração ao indivíduo de uma quantidade do composto a uma taxa suficiente para desenvolver um nível de concentração plasmática circulante do composto tal que esse composto SLtue como um agonista contra o primeiro recetor e proporcione alivio da doença ou condição, em que o nível de concentração plasmática circulante do composto permanece abaixo de um nível necessário para que a ligação ao segundo recetor cause um efeito secundário. É descrito um método para o tratamento rápido da enxaqueca corn D HE, enquanto minimizando os efeitos secundários, o método compreendendo: amortecer a concentração plasmática de pico (Umax) e atrasar ligeiramente o pico, de modo a evitar a saturação dos recetores dopaminérgicos e adrenérgicos, ao mesmo tempo que conseguindo ligação suficiente aos recetores de serotonina para aliviar os sintomas da enxaqueca dentro de um prazo que permite a rápida resolução dos sintomas da enxaqueca. É descrito um método para administrar D HE ou seus sais, hidratos, polimorfos, pró-fármacos, pares iónicos e metabolites, a um paciente que disso necessite, sendo a quantidade de DHE suficiente para reduzir um sintoma da enxaqueca dentro de um período de 2 horas, sem induzir efeitos secundários. São descritos métodos para proporcionar uma quantidade de D HE a um indivíduo suficiente para desenvolver um nível de concentração plasmática circulante de DHE eficaz para a D HE atuar como um agonista contra um recetor de serotonina relacionado com o alívio de um sintoma da enxaqueca, enquanto sendo insuficiente para ativar a ligação a um recetor adrenérgico ou dopaminérgico relacionado com náuseas e outros efeitos secundários.

Em algumas concretizações, a DHE exibe ligação ativa reduzida (<50%) ou ausente (<20%) aos recetores dopaminérgicos, tais como Dt?. Em algumas concretizações, a DHE (<20%) exibe ausência de ligação ativa (<20%) aos recetores 5-HT3. Em algumas concretizações, a DHE exibe ligação ativa reduzida (<60%) ou ausente (<20%) aos recetores adrenérgicos. A presente invenção proporciona um composto que é a di-nidroergotamina ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, para uso num método de tratamento de enxaqueca num indivíduo humano; em que o tratamento compreende a entrega por inalação pulmonar, através de um dispositivo compreendendo um inalador pressurizado de dose calibrada, de uma dose total de di-hidroergotamina, ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, entre 0,1 e 10 mg por cada crise de enxaquecsL; e estando a dose numa formulação de aerossol adaptada para administração através do referido dispositivo para administrar a di-hidroergotamina, ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, numa dose unitária de menos de 3,0 mg a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) de di-hidroergotamina é inferior a 15 000 pg/ml e o tempo até à Cmax (Tmax) de di-hidroergotamina é inferior a 2 0 minutos após a administração.

Em algumas concretizações, a Cmax de DHE é inferior a 15 000 pg/mL, ou menos do que 10 000 pg/mL, ou menos do que 7500 pg/mL no plasma circulante. Em algumas concretizações, o Tmsx de DHE é, de preferência menos de 15 minutos no plasma circulante.

De acordo com um aspeto da invenção, a Cmax de DHE administrada através do uso da invenção é, pelo menos, 5 vezes, 10 vezes ou 15 vezes reduzida relativamente à Cmax de DHE administrada por entrega intravenosa direta ou em bolus lento.

De acordo com um aspeto da invenção, o Tmax de DHE administrada através do uso da invenção tem pelo menos 1 minuto de atraso relativamente ao Tmax de DHE administrada por entrega intravenosa direta, e a AUC (ou área da curva da concentração do fármaco na circulação sistémica em função do tempo) do fármaco administrado pelo método da invenção está dentro de 75% relativamente à dose IV comparável.

De acordo com um aspeto da invenção, a formulação de DHE destina-se a administração a um indivíduo através de um inalador de dose calibrada ativado pela inspiração, em que a DHE é administrada a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) é inferior a 10 000 pg/ml de concentração no plasma circulante em seres humanos, e o tempo (Tmax) depois da administração ao qual é alcançada a concentração plasmática de pico, é inferior a 20 minutos após a administração, e ainda em que a formulação de DHE é administrada sem administração de um antiemético ao indivíduo.

De acordo com o uso da invenção, a administração de DHE para atingir Cmax e Tmax, como descrito acima, resulta em pelo menos um alívio parcial de uma síndrome de enxaqueca incluindo, mas não se limitando a dor, náuseas, fotofobia e fonofobia, no prazo de 30 minutos, e alívio sustentado durante 24 horas, mas não resulta em náusea induzida por fármacos, efeitos secundários cardiovasculares ou outros efeitos adversos.

De acordo com uma concretização, o alívio pelo menos parcial de uma síndrome de enxaqueca é medido por uma queda numa pontuação IHS maior do que "0" para um sintoma da enxaqueca no momento da administração de DHE, para uma pontuação < 1 a 30, 60, 90 ou 120 minutos após a administração.

De acordo com o uso da invenção, a administração resulta em concentrações plasmáticas de pico dos metabolitos ativos primários, incluindo, mas não limitados a, 8-hidroxi-di-hidroergotamina, a menos de 4 0 000 pg/ml à Cmax. Em algumas concretizações, a Cmax dos metabolitos primários é preferencialmente inferior a 1000 pg/mL, mais preferencialmente inferior a 500 pg/mL e o mais preferencialmente inferior a 200 pg/mL no plasma circulante. Em algumas concretizações, o Tmax dos metabolitos primários é de preferência inferior a 90 minutos, e mais preferencialmente 60 minutos no plasma circulante. O uso da invenção é para um método que envolve a administração na circulação sistémica de uma dose unitária de menos de 3,0 mg de DHE ou seus sais, hidratos, polimorfos pró-fármacos, pares iónicos e metabolitos. Numa concretização preferida, é administrada uma dose unitária de 1,0 mg. A invenção também proporciona o uso de um composto que é a di-hidroergotamina ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, no fabrico de um medicamento para o tratamento de enxaqueca num indivíduo humano; em que o tratamento compreende a entrega por inalação pulmonar, através de um dispositivo compreendendo um inalador pressurizado de dose calibrada, de uma dose total de di-hidroergotamina, ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, entre 0,1 e 10 mg por cada crise de enxaqueca; e estando a dose numa formulação de aerossol adaptada para administração através do referido dispositivo para entregar di-hidroergotamina, ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, numa dose unitária de menos de 3,0 mg a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) de di-hidroergotamina é inferior a 15 000 pg/ml e o tempo até à Cmax (Imax) de di-hidroergotamina é inferior a 2 0 minutos após a administração. O método de administração é por inalação pulmonar usando um inalador pressurizado de dose calibrada (pMDI, do inglês "Pressurized Metered Dose Inhaler”). Numa concretização mais preferida, é utilizado para administrar a DHE um pMDI tal como um inalador de dose calibrada ativado pela inspiração (por exemplo, o Inalador TEMPO™ da Map Pharmaceuticals, Mountain View, Califórnia).

Conjuntos (kits) compreendendo as formulações de DHE e instruções para a sua utilização. Numa concretização preferida, está incluído um dispositivo inalador. Numa concretização deste conjunto, o dispositivo inalador está carregado com uma formulação de DHE. Numa outra concretização o conjunto compreende uma ou mais doses unitárias da formulação de DHE. Numa concretização, o dispositivo inalador é um pMDI tal como um inalador de dose calibrada ativado pela inspiração (inalador TEMPO™) . É descrito um dispositivo inalador que compreende uma ou mais doses unitárias de uma formulação de DHE em que cada dose unitária é administrada a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) é inferior a 10 000 pg/ml de concentração no plasma circulante de seres humanos, e o tempo (Tmax) depois da administração ao qual a concentração plasmática de pico é alcançada, é inferior a 30 minutos após a a dm i nis tr ação. A presente invenção e outros objetos, caraterísticas e vantagens da presente invenção irão tornar-se mais evidentes na seguinte descrição detalhada da invenção e nas concretizações e figuras anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 mostra a percentagem de indivíduos que obtém alívio da dor com DHE versus placebo. A FIG. 2 mostra os perfis farmacocinéticos para alcançar o alívio da dor com efeitos secundários mínimos. A FIG. 3 mostra o perfil de ligação ao recetor de radioligandos para subtipos de recetores serotonérgicos com base na dose e na via de administração. Menos de 20% foi classificada como ligação inativa, "(h)" representa subtipos de recetores humanos clonados. A FIG. 4 mostra o perfil de ligação ao recetor de radioligandos para subtipos de recetores adrenérgicos e dopaminérgicos com base na dose e na via de administração. Menos de 20% foi classificada como ligação inativa, "(h)" representa subtipos de recetores humanos clonados e "NS" indica ligação não especifica. A FIG. 5 mostra o agonismo seletivo nos recetores 5-HTib e 5-HT2B a várias concentrações de DHE. A FIG. 6 mostra algoritmos de tratamento atualmente aceites para injeção ou administração IV de DHE. A FIG. 7 mostra médias geométricas das concentrações de 8 ' OH-DHE ao longo do tempo após a administração de DHE por inalação e por via intravenosa (IV).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O uso do termo Di-hidroergotamina (DHE), de acordo com a invenção compreende DHE ou seus sais, hidratos, polimorfos pró-fármacos, pares iónicos e metabolites para uso num método de tratamento de enxaqueca, compreendendo a administração a um paciente que disso necessite, uma quantidade de DHE suficiente para reduzir um sintoma da enxaqueca dentro de um período especificado, sem induzir efeitos secundários.

Reduzir um sintoma dei. enxaqueca dentro de um período de uma hora período especificado pode envolver proporcionar o alívio parcial de pelo menos uma síndrome de enxaqueca que inclui, mas não se limita a dor, náuseas, fotofobia e fonofobia, dentro de um período de 30, 60, 90, 120 ou 180 minutos. A redução de um sintoma de enxaqueca pode ainda compreender proporcionar alívio sustentado durante 6, 12, 18, 24 ou 36 noras. O alivio de qualquer dos sintomas da enxaqueca é medido por uma descida de uma pontuação IHS maior do "0" (pontuação > 1 para a dor) no momento da administração de DHE, para urna pontuação de < 1 a 30, 60, 90, 120 ou 180 minutos após a administração. No entanto, a libertação da dor (ou outros sintomas graves) exige uma redução na classificação desse sintoma de um resultado >0 inicial (pontuação de >1 para a dor) para 0 no ponto de tempo em questão.

Reduzir um sintoma de enxaqueca sem induzir efeitos secundários pode envolver a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de DHE que não resultam em náuseas, vómitos, aperto no peito e efeitos cardiovasculares relacionados tais como instabilidade da pressão sanguínea e constrição arterial, induzidos pelo fármaco, ou quaisquer outros efeitos adversos que se sabe estarem associados com o tratamento da enxaqueca com DHE. O uso da invenção refere-se a proporcionar uma quantidade de DHE a um indivíduo suficiente para desenvolver um nível de concentração de DHE no plasma circulante eficaz para a DHE atuar como um agonista contra um recetor de serotonina relacionado com o alivio dos sintomas da enxaqueca, em que a Cmax é alcançada dentro de um período de tempo (Tmax) suficiente para proporcionar alívio parcial de pelo menos uma síndrome de enxaqueca incluindo, mas não se limitando a dor, náuseas, fotofobia e fonofobia, dentro de um período de 30, 60, 90, 120 ou 180 minutos, ou para proporcionar alívio sustentado durante 6, 12, 18, 24 ou 36 horas

Além disso, as Cmax atingidas dentro de um período de tempo (Tmax) de acordo com o uso do presente invento são insuficientes para a ligação ativa de DHE a um recetor adrenérgico ou dopaminérgico e provocar náuseas e outros efeitos secundários.

Quando a ligação de DHE a um recetor adrenérgico ou dopaminérgico é insuficiente para causar náuseas e outros efeitos secundários, a DHE exibe ligação aos recetores dopaminérgicos tais como D2, reduzida (inferior a 50%) ou ausente (20% ou menos); e a DHE exibe ligação a recetores adrenérgicos reduzida (inferior a 60%) ou ausente (20% ou menos).

De acordo com a invenção, a DHE destina-se a uso num método em que é administrada a uma taxa tal que a Cmax é inferior a 50 0 0 ou 10 000 pg/ml de concentração no plasma circulante em seres humanos, e o tempo após a administração ao qual a concentração plasmática de pico é alcançada (Tmax) ocorre dentro de 10, 15, ou 20 minutos após a administração. A administração resulta em concentrações plasmáticas de pico dos metabolitos ativos primários, incluindo, mas não limitados a 8-hidroxi-di-hidroergotamina, a menos de 5000, 10 000, 20 000, 30 000, 40 000, 50 000, 60 000, 100 000 ou 200 000 pg/ml na Cmax. O Tmax dos metabolitos primários é inferior a 30, 45, 60, 90 ou 120 minutos após a administração.

De acordo com um aspeto, a Cmax de DHE administrada de acordo com o uso da invenção é, pelo menos, 5 vezes, 10 vezes ou 15 vezes reduzida relativamente à Cmax de DHE administrada por entrega intravenosa direta.

De acordo com um aspeto, o Tmax de DHE administrada de acordo com o uso da invenção tem pelo menos 1, 2, 5, 10 ou 15 minutos de atraso relativamente ao Tmax de DHE administrada por entrega intravenosa direta, e a AUC (ou área da curva da concentração do fármaco na circulação sistémica em função do tempo) do fármaco entregue pelo através do uso da invenção está dentro de 75% da dose IV comparável.

Num aspeto do uso da invenção, o método envolve a administração de uma dose unitária compreendendo cerca de 0,5, 1,0, 2,0 ou 3,0 mg de DHE ou seus sais, hidratos, polimorfos pró-fármacos, pares iónicos e metabolitos. São descritos frascos embalados, latas, ampolas, embalagens, que compreendem uma ou mais doses unitárias de DHE. As doses de DHE são embaladas numa forma adequada para inalação pulmonar São descritas formulações em aerossol adequadas de DHE que, quando administradas a um mamífero sob condições apropriadas, conseguem o perfil de entrega desejado definido pelos valores de AUC, Cn,ax e Tmax listados acima.

Tipicamente, a formulação de DHE irá ser distribuída, quer a clínicas, médicos ou pacientes, num conjunto (kit) para administração. Tais conjuntos compreendem um ou mais de entre um dispositivo de administração (por exemplo, inaladores, etc.) e uma pluralidade de dosagens unitárias ou um reservatório ou espaço de armazenagem configurados para fornecer múltiplas doses unitárias da composição tal como descrito acima. Numa concretização, o dispositivo de administração está carregado com uma formulação de DHE. O conjunto pode compreender adicionalmente um veículo ou diluente, um estojo, e instruções para empregar o dispositivo de administração apropriado. Em algumas concretizações, está incluído um dispositivo inalador. Numa concretização deste conjunto, o dispositivo inalador está carregado com um reservatório contendo a formulação de DHE. Numa outra concretização o conjunto compreende uma ou mais doses unitárias da formulação de DHE. O dispositivo inalador é um pMDI tal como um inalador de dose calibrada ativado pela inspiração (inalador TEMPO™) .

Di-hidroergotamina (DHE) para tratamento de enxaqueca A Di-hidroergotamina (DHE) é um alcaloide da cravagem do centeio semissintético, que tem sido utilizado no tratamento da enxaqueca desde 1946. Devido às semelhanças estruturais com moléculas fisiológicas, a DHE tem uma farmacologia muito abrangente (Tabela 1), mediada por efeitos sobre recetores de amina biogénica - especificamente subtipos de serotonina (5-HT), subtipos adrenérgicos ( e) e subtipos dopaminérgicos (D)). A di-hidroergotamina é amplamente utilizada para tratSLr a enxaqueca em salvas, a enxaqueca pediátrica, estados de enxaqueca ("status migranosus”) e cefaleia crónica diária, anteriormente referida como enxaqueca "transformada". A DHE é atualmente administrada por via oral e intranasal (MIGRANAL® -Novartis, US5942251, EP0865789A3 e BE1006872A). No entanto, a DHE é muito frequentemente administrada através de injeção intramuscular / injeção subcutânea ou por injeção intravenosa (D.H.E. 45® - Novartis) em um ambiente clínico. (Raskin NH,

Neurol Clin. 19 90 Nov; 8(4) :8 57-65) . A di-hidroergotamina liga-se com elevada afinidade a recetores 5-HTiD e 5-HTid . Também se liga com elevada afinidade aos recetores 5-HTia, 5-HT2A e 5-HT2C de serotonina, recetores 2a, 2b e i de noradrenalina e aos recetores LAl e D3 da dopamina. A atividade terapêutica de di-hidroergotamina na enxaqueca é genericamente atribuída ao efeito agonista nos recetores 5-HTid. Foram propostas duas correntes teóricas para explicar a eficácia dos agonistas do recetor 5-HTid na enxaqueca. Uma teoria sugere que a ativação dos recetores 5-HTid localizados nos vasos sanguíneos intracranianos, incluindo aqueles em anastomoses arteriovenosas, leva a vasoconstrição, que se correlaciona com o alivio da cefaleia da enxaqueca. A hipótese alternativa sugere que a ativação de recetores 5-HTid em terminações nervosas sensoriais do sistema trigeminal resulta na inibição da libertação de neuropéptidos pró-inflamatórios. Além disso, a di-hidroergotamina possui propriedades oxitócicas.

Os alcaloides da cravagem do centeio são menos seletivos do que os triptanos aquando da ligação a recetores 5-HTid, 5-HTia, 5-ΗΤ2Ά, 5-HT2C, 2A, 2E e de noradrenal ina, e D2L e D3 de dopamina. Na terapia de enxaqueca aguda, pensa-se que a D HE medeia os seus efeitos através de recetores 5-HTib (constrição dos vasos sanguíneos extracerebrais intracranianos) e recetores 5-HTid (inibição da neurotransmissão trigeminal).

Sabe-se que a DHE se liga especificamente a recetores como mostrado na Tabela 1. A Tabela 1 mostra as afinidades de D HE (medidas como IC50) para com recetores específicos de aminas biogénicas. Observa-se para a DHE uma atividade potente nos recetores 5-HTib e 5-HTid e uma abrangente atividade de ligação aos recetores. (Silberstein, SD, McCrory, DC Ergotamine and dihydroergotamine: history, pharmacology, and efficacy.

Headache (2003) 43:144-166.) A estrutura química da DHE é mostrada abaixo:

Tabela 1: Atividade de ligação ao recetor do mesilato de di- hidroergotamina (DΗE) ϊ1 λ T'TYsin 1 ariAâe a, f Armae H ci Hossâ oroffl E omuiaçoes s lormas Q.6 aosayein Vários estudos foram realizados em adultos para demonstrar a eficácia e a segurança de DHE intravenosa. 0 método atual de administração de DHE intravenosa usando doses intravenosas repetidas de DHE para tratar enxaquecas graves foi introduzido por Raskin. (Raskin NH. Repetitive intravenous dihydroergotamine as therapy for intractable migraine.

Neurology 1986; 36: 995-997). As referências a "entrega intravenosa direta" no fascículo é entendida como se referindo a administração IV direta de DHE de acordo com o procedimento estabelecido em Raskin (Neurology 36: 995-997 (1986)).

Recentemente, foram desenvolvidas formulações de DHE por si só e em combinação com analgésicos não esteroides para autoinjetores intramusculares (US 20030040537, US6077539, W0005781A3, EP1165044A2, CN1347313T, e AU0038825A5). A DHE em combinação com analgésicos potentes também havia sido formulada para tratamento por administração intranasal (US5756483, EP0689438A1, AU6428894A1 e W09422445A3). A pulverização ou formulações em aerossol também foram desenvolvidas para a administração sublingual de DHE (US20030017994) . O tartarato de ergotamina tem sido administrado por injeção, por via retal com supositórios e por via de inalação com inalador de dose calibrada (MEDIHALER-ERGOTAMINE®; 3M Health Care, Northridge, Califórnia), mas é mais vulgarmente administrado por via oral o u s ub1i n gu a1. Hã numerosas citações recentes de formulações de tartarato de ergotamina para administração por via inalatória (US6488648, US6451287, US6395300, US6395299, US6390291, US6315122, US6179118, US6119853, US6406681) e especificamente baseada em formulações para inalador de dose calibrada (MDI) à base de propulsor (US5720940, US5683677, US5776434, US5776573, US6153173, US6309624, US6013245, US620Q549, US6221339, US6236747, US6251368, US63Q6369, US6253762, US6149892, US6284287, US5744123, US5916540, US5955439, US5992306, US5849265, US5833950, US5817293, US6143277, US6131566, US5736124, US5696744) . No final da década de 1980 a 3M desenvolveu, recebeu aprovação e comercializou uma formulação para inalação pulmonar de um tSLrtarato de ergotamina (MEDIHALER-ERGOTAMINE®) . Este foi retirado do mercado na década de 1990 devido a dificuldades com a formulação inconsistente.

Também foram descritos pós para inalação em dispositivos para inalação de pó seco utilizando tartarato de ergotamina (US6200293, US6120613, US6183782, US6129905, US6309623, US5619984, US4524769, US5740793, US5875766, US6098619, US6012454, US5972388, US5922306). Foi também descrita uma formulação de aerossol aquoso de tartarato de ergotamina para administração pulmonar (US5813597). A invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de dose unitária contendo D HE numa quantidade tal que uma ou mais doses unitárias são eficazes no tratamento sintomático da dor de cabeça da enxaqueca quando administradas a um paciente. A composição pode conter excipientes. De modo a retardar a velocidade de degradação por oxidação da composição, podem ser adicionados um ou mais antioxidantes. Qualquer sal de DHE pode ser utilizado mas o sal mesilato é o preferido. Em todos os casos, as formulações podem ser preparadas utilizando métodos que são padrão na técnica (ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2 0 05) ) . Em geral, os pacientes recebem urna dosagem total entre 0,1 e 10,0 mg, de preferência de 0,5 a 5,0 mg, ou mais preferencialmente 1,0-2,0 mg por crise de enxaqueca. A dose da formulação de DHE administrada a um indivíduo (tal como um ser humano) pode variar com a composição particular e o método de administração, de modo a obter o necessário perfil de ligação a recetores de amina biogénica exigido para o tratamento da enxaqueca sem desencadear efeitos secundários ou efeitos adversos. A expressão "forma de dosagem unitária" refere-se a uma unidade fisicamente discreta adequada como dosagens unitárias para um indivíduo, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veiculo, diluente ou excipiente farmacêuticos apropriados. Estas formas de dosagem unitária podem ser armazenadas numa embalagem adequada, em dosagens unitárias simples ou múltiplas e podem também ser ainda esterilizadas e seladas. São descritos artigos de fabrico que compreendem as composições aqui descritas em embalagens apropriadas. Embalagens adequadas para as composições aqui descritas são conhecidas na técnica, e incluem, por exemplo, frascos (tais como frascos selados) , latas com válvulas de medição, recipientes, ampolas, garrafas, boiões, embalagens flexíveis (por exemplo, Mylar selado ou sacos de plástico) e semelhantes. Estes artigos de fabrico podem ainda ser esterilizados e / ou selados.

As composições podem ainda compreender ingredientes adicionais, por exemplo conservantes, tampões, agentes de tonicidade, antioxidantes e estabilizantes, agentes molhantes não iónicos ou agentes clarificantes, agentes incrementadores da viscosidade, agentes melhoradores da absorção, e semelhantes.

Os agentes melhoradores da absorção adequados incluem N-acetilcisteína, polietilenoglicóis, cafeína, ciclodextrina, glicerol, sacáridos alquílicos, lípidos, lecitina, dimetilsulfóxido, e similares.

Os conservantes adequados para utilização numa solução incluem poliquatérnio-1, cloreto de benzalcónio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, álcool feniletílico, edetato dissódico, ácido sórbico, cloreto de benzetónio, e semelhantes. Tipicamente (mas não necessariamente) tais conservantes são utilizados a um nível de 0,001% a 1,0% em peso.

Os tampões adequados incluem ácido bórico, bicarbonato de sódio e de potássio, boratos de sódio e de potássio, carbonato de sódio e de potássio, acetato de sódio, bifosfato de sódio e semelhantes, em quantidades suficientes para manter o pH entre cerca de pH 6 e pH 8, e de preferência, entre cerca de pH 7 e pH 7,5.

Os antioxidantes e estabilizantes adequados incluem, por exemplo, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfito de sódio, tioureia, cafeína, sais de cromoglicato e ciclodextrinas. Os agentes molhantes e os agentes clarificantes adequados incluem polissorbato 80, polissorbato 20, poloxâmero 282 e tiloxapol. Os agentes incrementadores da viscosidade adequados incluem dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina, hidroxietilcelulose, hidroxmetilpropilcelulose, lanolina, metilcelulose, petrolato, polietilenoglicol, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, e carboximet i 1.ce 1 u 1 ose .

Modos de administração

As composições aqui descritas podem ser administradas a um indivíduo humano por uma via intrapulmonar. As nanopartícuias (incluindo nanopartícuias de proteína ou hidrato de carbono, coformuladas com fármaco) dos compostos da invenção podem ser administradas por qualquer via aceitável através de um inalador. A DHE é entregue usando a terapia de inalação. Muitos estudos clínicos e pré-clínicos com compostos inalados demonstraram que pode ser conseguida eficácia tanto dentro dos pulmões como sistemicamente. Além disso, existem muitas vantagens associadas à entrega pulmonar incluindo o início rápido, a conveniência de autoadministração do paciente, o potencial para a redução de efeitos secundários dos fármacos, a facilidade de entrega por inalação, a eliminação de agulhas e semelhantes.

Os aerossóis para inalação originados por inaladores pressurizados de dose calibrada tipicamente incluem excipientes ou solventes para aumentar a estabilidade ou a capacidade de entrega desses fármacos numa forma em aerossol. Além disso, o tamanho das partículas dos aerossóis de fármaco pode ser controlado para proporcionar as características de absorção consistentes com os métodos da invenção. Tipicamente, os tamanhos de partícula são controlados para tamanhos desejáveis conhecidos pelos peritos na especialidade. Por exemplo, se for usado um inalador de pó seco (DPT, do inglês "Dry Powder Inhaler"), as partículas de fármaco são geradas a partir do fármaco a granel por meio de processos de atrito, tais como a moagem, micronização, trituração, ou por processos de precipitação multifásicos tais como secagem por pulverização, precipitação de solução, extração / precipitação supercrítica ou liofilização, para produzir pós que podem ser dispersos no propulsor para obter um tamanho de partícula aceitável para entrega nos pulmões. Como as formulações de pó seco são propensas a agregação e baixa fluidez, o que pode resultar em eficiência reduzida, é necessária uma escrupulosa atenção durante a moagem, a mistura, o escoamento do pó, o enchimento e mesmo a administração, para assegurar que os aerossóis de pó seco são entregues de forma fiável e têm a distribuição de tamanhos de partículas adequada para a entrega nos pulmões.

Os inaladores pressurizados de dose calibrada, ou pMDI, são uma classe de dispositivos dispensadores de aerossóis. Os pMDI embalam o composto num recipiente sob pressão com uma mistura de solvente e propulsor, usualmente clorofluorocarbonetos (CFC), ou hidrofluoroalcanos (HFA). Ao ser dispensado um jato da mistura é ejetSLdo através de uma válvula e bocal e o propulsor "evapora" deixando um aerossol do composto. Devido à alta velocidade de ejeção do aerossol a partir do bocal, uma parte do fármaco pode embater balisticamente sobre a língua, boca e garganta e nunca atingir o pulmão.

Embora a entrega em aerossol de tartarato de ergotamina para inalação pulmonar seja amplamente conhecida, a entrega de DHE através de inalação pulmonar raramente foi usada, pois a D HE é muito difícil de estabilizar em formulações adequadas para entrega pulmonar. Para manter a potência e a atividade, a D HE tem que ser formulada numa solução, suspensão ou pó que possam ser estabilizados sem excipientes ou com excipientes que não são tóxicos para os pulmões. Uma vez que a DHE é extremamente sensível e irá degradar-se por exposição à luz, oxigénio, calor e na presença de diversos compostos químicos normalmente utilizados em formulações medicamentosas, a estabilização não é facilmente conseguida. As formulações atuais para entrega de DHE por pulverização nasal aquosa ou por injeção requerem agentes quelantes ou complexantes, tais como dextrano ou ciclodextrinas, para estabilizar a DHE em solução. Para conservar a solução de DHE contra a degradação, esta é selada em frascos de vidro escuro, difíceis de usar, que têm que ser abertos com um sloridor complicado e transferidos para um injetor ou aplicador pulverizador imediatamente antes da utilização. Só recentemente formulações estáveis para entrega pulmonar de DHE foram descritas em pedidos dos Estados Unidos, N.° de série 10/572.012 e W02005/025506A2. W02005/025506A2 descreve formulações estáveis de di-hidroergotamina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para administrar pós secos e suspensões de propulsor através de inalação pulmonar de aerossol ou inalação nasal de pulverizador. Numa concretização, a DHE é utilizada na forma do sal mesilato. O pó de DHE é gerado usando processos de fluidos supercríticos que oferecem vantagens significativas na produção de partículas de DHE para a entrega por inalação e produzem partículas respiráveis com o tamanho desejado num único passo.

Numa concretização preferida, a dosagem inalada é levada a cabo com um inalador acionado pela inspiração, tal como o inalador Tempo™ (Map Pharmaceuticals, Inc., Mountain View, California). O inalador Tempo™ é um inalador pressurizado de dose calibrada (pMDI), que aborda limitações dos inaladores pMDI padrão: dosagem inconsistente e ineficiência na entrega do fármaco. O inalador Tempo proporciona atuação por inspiração, melhorando a adesão do paciente, e uma consistência do se---a-do se confiável e eficiente que é independente do caudal da inalação. Consegue estas vantagens ao combinar características patenteadas como sejam o ativador sincronizado pela inspiração e a câmara de controlo de fluxo e o contador/bloqueador de doses, num dispositivo pequeno e fácil de usar. Estes elementos avançados de controlo aerodinâmico são acionados apenas pela inspiração do paciente, evitando eletrónicas dispendiosas, consumidoras de energia, e resultam numa plataforma acessível, confiável e de s c art áve1. Μω Η ί riã a Ha aí ϊ α ί ω« αί a Ha a Hw ϊ η ϊ ef γ8/°·3Λ Ηω OWK! πγ iriTu? ^ji"· -*-- ^ugf Ç3L \i* ".^JLCTE 1^"" 3_ _3_ C ^.. .JL. s"* 4^. .JL. ff^3 l|j^ Ít -3- Jl .JL. lu- JL. i^3L Ç3L V|·* *l|Ac^Í SlJ ^ 1^1 A presente invenção ensina um método de administração de DHE que minimiza ou elimina os efeitos secundários e, ao mesmo tempo consegue um perfil de dosagem suficiente para proporcionar o alívio eficaz e rápido dos quatro sintomas principais da síndrome de enxaqueca: dor, náuseas, fonofobia e fotofobia. Em ensaios clínicos realizados pelos inventores, foi observado um fenómeno inesperado. Quando a DHE foi administrada da forma acima mencionada, um "pico" muito alto na concentração plasmática de pico foi inesperadamente evitado, os efeitos secundários de náusea, sensação de aperto ou dor no peito, aumento da pressão sanguínea, emese, puderam ser minimizados ou totalmente eliminados, ao mesmo tempo que se atingia um alívio rápido dos sintomas da enxaqueca. A eficácia de um regime de terapia da enxaqueca pode ser avaliada com base em pontos finais primários e secundários. 0 ponto final primário de eficácia pode ser uma taxa de resposta livre da dor em cerca de 2 horas após a dose. Os pontos finais secundários de eficácia examinam 3 áreas de interesse: a resposta livre da dor em pontos de tempo anteriores às 2 horas após a dose; a não progressão da dor de cabeça; e o impacto sobre as atividades normais.

Todos os quatro sintomas daL enxaqueca - dor, náusea, fonofobia e fotofobia - são pontuados em cada ponto de tempo sobre uma escala de quatro pontos desenvolvido pela International Headache Society (IHS; International Headache Society Committee on Clinical Trials in Migraine. Guidelines for controlled clinical trials of drugs in migraine, 1st ed. Cephalalgia 1991; 11:1---12): 0 = nenhum 1 = sintoma leve, não interferindo com as atividades diárias normais 2 = sintoma moderado, fazendo com que ocorram algumas restrições às atividades normais 3 = grave, levando à incapacidade de realizar atividades diárias normais a intensidade da dor da cefaleia é medida sobre a escala de gravidade de 4 pontos (0 = sem dor, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave). E medido o tempo médio até à melhoria da dor de cabeça (um ponto abaixo da intensidade original), até dor de cabeça leve, e até à ausência de dor de cabeça. Uma terapia eficaz para a enxaqueca reduzirá um sintoma dor de cabeça para leve ou ausente em 1,5 a 2 noras. O alivio de qualquer um dos quatro sintomas exige uma queda de uma pontuação > 0 no momento do relato do inicio da crise de enxaqueca (pontuação > 1 para dor), para uma pontuação < 1 no ponto de tempo em questão. No entanto, a libertação da dor (ou outros sintomas) exige uma redução na classificação desse sintoma de um resultado inicial > 0 (pontuação > 1 para dor) para 0 no ponto de tempo em questão. A incapacidade funcional (capacidade de realizar atividades diárias habituais) é medida com uma escala de 4 pontos: 0 = não prejudica em nada 1 = ligeiramente prejudicada 2 = moderadamente prejudicada 3 = severamente ou completamente prejudicada Há ainda mais uma questão (Quão bem resultou a sua medicação de estudo?) em determinados pontos de tempo que pede aos indivíduos para avaliar a "eficácia global" da sua medicação de estudo, usando uma escala categórica de 7 pontos: 0 = muitíssimo melhor 1 = muito melhor 2 = um pouco melhor 3 = nenhuma mudança 4 = um pouco pior 5 = muito pior 6 = muitíssimo pior ΜλβηΐΛβ Ho

JiWTilf CwL JL JL JL bwK ip liltSir ftaav niifli pu? d* €3* *if** A investigação da ligação a recetores às concentrações C-nax descritas em pormenor nos Exemplos 2 e 3, proporcionou uma base racional para as diferenças observadas no perfil de efeitos adversos. Sem estar limitado pela teoria, é colocada a hipótese de que um método para o tratamento de enxaqueca com DHE sem desencadear efeitos secundários pode ser conseguido através do controlo da concentração Cmax para minimizar a ligação a recetores adrenérgicos e dopaminérgicos e evitando assim os efeitos secundários, ao mesmo tempo que conseguindo ligação aos recetores Oe serotonina suficiente para ser eficaz no tratamento dos sintomas da enxaqueca.

Os dados clínicos (Tabela 2) mostram que a di-hidroergotamina inalada reduz a incidência de náuseas em comparação com a administração intravenosa (8% vs. 63%, respetivamente). Sabe-se que os recetores 5-HT3 estão implicados nas náuseas. Antagonistas nestes recetores, tais como ondansetron, granisetron, previnem as náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia. No entanto, um papel agonista potencial da DHE nos recetores 5-HT3 pode ser descartado pela ligação inativa (<20%) para todas as vias de entrega de DHE investigadas (Figura 3). Ensaios funcionais subsequentes também confirmaram a ausência de atividade agonista ou antagonista em recetores 5-HT3. 0 perfil de efeitos adversos provável da DHE é secundário à atividade agonista em 5-HTia, 5-HT2A, e recetores D2 de dopamina. (Silberstein, S.D., McCrory, D.C. Ergotamine and dinydroergotamine: history, pharmacology, and efficacy.

Headache (2003) 43:144-166 .) Os níveis semelhantes de ligação ao recetor 5-HTia para todsLS as doses e vias de administração exclui este recetor como a causa para o perfil de efeitos adversos diferencial, em especial para tonturas. Com efeito, crê-se que os recetores 5-HTia desempenham um papel na profilaxia Oa enxaqueca mediada por DHE. (Hanoun, N., et al. Dihydroergotamine and its metabolite, 8-hydroxy-

OinyOroergotamine, as 5-HTIA receptor agonists in the rat brain. British Journal of Pharmacology 2003; 139: 424-434). A DHE tem ações excitatórias em recetores -adrenérgicos vasculares e tem atividade agonista em recetores 5-HT2A constritores. Essas ações estão subjacentes aos efeitos vasoconstritores periféricos, em particular sobre o músculo liso das artérias coronárias. Como tal, a DHE e compostos da cravagem do centeio relacionados estão contraindicados na doença vascular coronária e periférica. É de notar, contudo, que a atividade de ligação à Cmax foi menor para a dosagem inalada (14%) versus intravenosa (83%) nos recetores 5-HT2a. 0 efeito de outros subtipos serotonérgicos e tipos adrenérgicos sobre o perfil de efeitos adversos não é certo. No entanto, a ligação à Cmax após administração intravenosa produz uma ligação significativamente mais elevada (Figuras 3-5) vs. à Cmax inalada, o que pode desempenhar um papel na náusea, em particular para o bloqueio adrenérgico.

Ambos os mecanismos, neuronal e vascular, foram propostos como a base das ações de 5-HT na enxaqueca. A teoria vasodilatadora da enxaqueca sugere que a dilatação arterial extracraniana durante uma crise está relacionada com a dor da enxaqueca. Na teoria da inflamação neurogénica da dura-máter da enxaqueca, a inflamação da membrana durai que envolve o cérebro é devida à libertação de neuropépt. idos por terminais nervosos sensoriais primários. A substância P, o péptido relacionado com o gene da calcitonina e o NO, todos desempenham um papel na cascata inflamatória da dura-máter. 0 NO é suspeito de desempenhar um papel-chave na enxaqueca já que os dadores de NO causam uma dor de cabeça dependente da dose com várias características de enxaqueca. Uma causa da enxaqueca poderia ser o aumento das quantidades e/ou afinidade de uma enzima na cascata de reações desencadeadas pelo NO (Olesen et al., Trends Pharmacol. Sci. 1994; 15: 149-153).

Foi demonstrado que os recetores 5-HT2b estimulam a produção de NO em linhas celulares (Manivet P., et al., PDZ-dependent activation of nitric-oxide synthases by the serotonin 2B recetor. J. Biol. Chem, 2000; 275: 9324-9331) e o relaxamento da artéria cerebral do porco (Schmuck et al., Eur. J. Neurosci. 1996; 8: 959-967) . Assim, foi proposto que os recetores 5-HT2b localizados nas células endoteliais dos vasos sanguíneos meníngeos desencadeariam a dor de cabeça da enxaqueca através da formação de NO. A semivida longa da DHE pode explicar a baixa taxa de recorrência da dor de cabeça, pelo menos parcialmente, através da inibição permanente de segundos mensageiros dependentes de 5-HT2b vascular (NO), através do seu principal metabolite ativo, 8'-OH-DHE. (Schaerlinger B., et al., British Journal of Pharmacology (2003) 140, 277-284).

Antagonistas do recetor D2, isto é, metoclopramida e doraperidona, são terapias eficazes antináusea. A D HE aos níveis de Cmax de dose IV apresenta 50% de ligação a recetores em ensaios ao D2 (Figura 5) e, portanto, pode resultar nas náuseas e tonturas clinicamente relatadas, mediadas através da atividade agonista. Por outro lado, nenhuma afinidade de ligação foi relatada após inalação dosagem inalada. Para além dos dados aqui relatados, a DHE tem também atividade de ligação mínima em recetores muscarínicos (M) , e, assim, exclui náuseas mediadas pelo recetor M da zona de desencadeamento de quimiorrecetores. (McCarthy, B.G., Peroutka, S.J., Comparative neuropharmacology of dihydroergotamine and sumatriptan (GR 43175). Headache 1989; 29 : 420-422) .

Os estudos de ligação a recetores descritos nos Exemplos 2 e 3 podem explicar os resultados inesperados do novo método para tratar rapidamente a enxaqueca com DHE, enquanto minimizando os efeitos secundários. O método amortece a concentração plasmática de pico (Cmax) e atrasa ligeiramente o pico de modo a evitar a saturação dos recetores dopaminérgicos e adrenérgicos, ao mesmo tempo que conseguindo uma ligação suficiente aos recetores de serotonina para ter o efeito terapêutico desejado para o tratamento da enxaqueca.

EXEMPLOS

Sem mais elaboração, acredita-se que um perito na especialidade pode, utilizando a descrição precedente, utilizar a presente invenção na sua completa extensão. Os exemplos que se seguem são apenas ilustrativos, e não limitativos do restante da divulgação de qualquer forma que seja.

Exemplo 1: Perfil farmacocinético da DHE necessário para alcançar o alivio da dor. A Figura 1 mostra o rápido alívio da dor (em 10 minutos) conseguido através da administração de DHE por um método que atinge os dois perfis de concentração plasmática de pico mais baixos mostrados na Figura 2. A Figura 2 mostra os perfis plasmáticos da DHE para 1 mg de DHE administrada IV, em comparação com 6 inalações (1,22 mg de dose inalada / partículas finas), 4 inalações (0,88 mg de dose inalada / partículas finas) e 2 inalações (0,44 mg de dose inalada / partículas finas) de D HE, respetivamente. Foi observado um grande pico plasmático após a administração IV de DHE, mas não com a entrega inalada de DHE. Colocou-se a hipótese de que esta diferença no pico plasmático (de, pelo menos, "10" vezes) estaria associada com o perfil de efeitos secundários reduzidos, apesar de diferenças menores na AUC entre 1 mg IV e 0,88 mg de DHE inalado. A Figura 7 mostra o perfil no plasma do metabolito primário da DHE, 8'-OH-Di-hidroergotarnina, após entrega intravenosa e por inalação de DHE. Foi observado um pico maior no plasma em 8'-OH-Di-hidroergotamina após a administração IV de DHE, mas não com a entrega inalada de DHE. Também para esta diferença no pico no plasma se colocou a hipótese de estar associada com o perfil de efeitos secundários reduzidos. A administração inalável resulta numa concentração plasmática de pico de 8-hidroxi-di-hidroergotamina inferior a 1000 pg/mL, preferencialmente inferior a 500 pg/mL, mais preferencialmente inferior a 200 pg/ml à Cmax no plasma circulante. A administração inalável. também resulta na Tmax dos metabolitos primários (por exemplo, 8'-OH-Di-hidroergotamina) menor do que 90 minutos no plasma circulante.

Os inventores verificaram que estes perfis farmacocinéticos de pico inferior ligeiramente retardados estão associados a efeitos secundários minimizados. Os efeitos secundários induzidos por estes perfis de administração são mostrados na Tabela 2. As duas curvas inferiores, 0,88 mg e 0,44 mg de DHE na Figura 2, atingem eficácia terapêutica em 30 minutos, mas provocaram apenas efeitos secundários menores, com a dose de 0,88 mg, e não foram observados efeitos secundários com a dose de 0,44 mg. A curva mais elevada, 1,0 mg IV de DHE - o regime terapêutico típico praticado em clínicas atualmente - resultou em efeitos secundários significativos, incluindo náuseas e vómitos. Teorizou-se que a Cmax inferior observada, ou diferença de concentração plasmática de pico, que foi aproximadamente 10 vezes menor do que IV, está associada com o perfil de efeitos secundários observados diferencial, enquanto as menores diferenças em AUC, diferenças de apenas "1,2" vezes, entre 1 mg IV e 0,88 mg inalados, permitiram a eficácia terapêutica. Os perfis de entrega mostrados na Figura 2 foram conseguidos neste caso, por administração por inalação, mas podiam também ser conseguidos através de bomba de infusão, por via nasal, ou transdérmica iontoforética ou outras vias de administração, que forem desenhadas para originar um ligeiro atraso semelhante a atingir a concentração plasmática de pico e um amortecimento semelhante das concentrações de pico, ao mesmo tempo que conseguindo AUC semelhantes.

Tabela 2: Efeitos secundários associados com os perfis farmacocinéticos na Figura. 2

Exemplo 2: Ligação a recetores nas concentrações Cmax

Um perfil de efeitos adversos diferencial foi relatado num estudo clinico que compara 1 mg DHE administrada IV com DHE inalada (Tabela 2). Foi evidente uma maior incidência de efeitos adversos após a dosagem IV. Para investigar as diferenças nos efeitos adversos mediados farmacologicamente entre o mesilato de di-hidroergotamina (DHE) (1) intravenoso e (2) inalado, determinou-se a ligação a recetores de amina biogénica (serotonina (5-HT), adrenérgicos, dopaminérgicos) de mesilato de di-hidroergotamina in vitro, com base em concentrações correspondentes aos níveis relatados de Cmax após dosagem inalada e intravenosa (IV) num estudo clínico.

Para investigar o resultado inesperado de que os picos mais baixos de DHE podem ter resultado num perfil de ligação aos recetores diferente conseguindo-se assim a eficácia, mas evitando os efeitos secundários, foi realizada uma investigação clínica de ligação ao recetor às concentrações Cmax.

As concentrações de DHE de pico do plasma (Cmax) foram determinadas a partir de amostras de plasma (LC-MS/MS), após administração intravenosa (1 mg) por infusão durante 3 minutos, e a partir de amostras de plasma (LC-MS/MS) após dosagem inalada (doses de 0,88 mg e 0,44 mg), em que as doses foram dadas por vários acionamentos a partir de um inalador ao longo de um período de 2-4 minutos. As doses inaladas representam a dose entregue sistémica esperada e foram estimadas a partir d5L dose de partículas finas entregue pelo ex-actuador. Os dados de Cmax observados estão apresentados na Figura 2 para a DHE. Também foi tomada uma abordagem semelhante com o metabolito primário, 8'-OH-DHE. A Tabela 3 apresenta as concentrações in vitro equivalentes a Cmax. Estas concentrações foram selecionadas para investigações de ligação aos recetores, tanto para DHE como para 8'-OH-DHE.

Tabela 3. Concentrações equivalentes a concentração plasmática de pico investigadas para. a ligação a recetores.

Exemplo 3: Ligação a Recetores de Serotonina, Adrenérgicos e Dopaminérgicos pela DHE a Concentrações Equivalentes a Concentrações Plasmáticas de Pico

Os ensaios de ligação a recetores com radioligandos mostram claramente que a DHE exibe uma farmacologia abrangente em múltiplos locais de recetores. (Figuras 3-5) . Para a maioria dos recetores, a DHE atinge ligação significativa a concentrações equivalentes à Cmax IV enquanto a ligação inalada em cada dose produz um perfil diferente. Na maioria dos casos, a ligação é reduzida quando são utilizados métodos que não IV para administrar. A eficácia antienxaqueca de DHE é devida a atividade agonista nos recetores 5-HTib e 5-HTid. A Figura 3 mostra resultados de ligação a recetores em vários subtipos de recetores serotonérgicos, indicando uma maior resposta em vários subtipos para administração intravenosa à Cmax. A notação "(h)" representa subtipos de recetores humanos clonados. Foram observadas tendências similares para subtipos adrenérgicos e dopaminérgicos. A ligação nestes recetores é demonstrada com 100% de ligação a 5-HT'ib, tanto após a dosagem de 1 mg por via intravenosa como de 0,88 mg inalados. ^.Figura 3.w Após a inalação, no entanto, a aparente ligação nos recetores 5-HTid é menor do que IV. A longa duração da DHE em circulação além da Cmax é provavelmente devida à eliminação bifásica. (Wyss, PA, Rosenthaler, J., Nuesch, E., Aellig, WH Pharmacokinetic investigation of oral and IV dihydroergotamine in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1991; 41: 597-602) . Estes resultados sugerem que a ligação máxima ao recetor não é absolutamente necessária para a duração da resposta clinica.

Como observado nas Figuras 3-5, o método de administração IV com a Cmax elevada que resultou em efeitos secundários, mostrou extensa ligação nos recetores dopaminérgicos e adrenérgicos a concentrações equivalentes aos picos plasmáticos (Cmax) resultantes do método de administração IV. A Figura 4 mostra resultados de ligação a recetores em recetores adrenérgicos (painel da esquerda) e dopaminérgicos (painel da direita), indicando uma maior resposta em vários subtipos para administração intravenosa à Cmax. A notação "(h)" representa subtipos de recetores humanos clonados e "NS" indica ligação não especifica.

Os recetores dopaminérgicos Dl e D2 são os principais responsáveis por náuseas e vómitos. Concentrações equivalentes aos picos plasmáticos (Cmax) que resultam do novo método de administração que amorteceram e atrasaram o pico, como mostrado na Figura 2, reduziram de forma significativa a ligação aos recetores dopaminérgicos, especificamente em D2 e Dl, como se mostra na Figura 4, com o resultado último da redução de náuseas e emese nos pacientes.

Da mesma forma, a reduzida ligação adrenérgica mostrada na Figura 4, correspondeu a menos vasoconstrição e diminuição da pressão sanguínea ou excursões cardiovasculares nos pacientes. Embora a ligação aos recetores nos recetores adrenérgicos e doparninérgicos fossem mais baixas a concentrações equivalentes aos picos plasmáticos (Cmax) que resultam do novo método de administração, a ligação obtida através destes métodos de administração nos recetores de serotonina, especificamente 5HTia/d foi suficiente para ser eficaz para o tratamento da enxaqueca. (Figura 3.)

Sabe-se que os agonistas de recetores do subtipo 5-HTiB são úteis no tratamento da enxaqueca e dos sintomas associados. Sabe-se que os recetores S-HTVb desempenham um papel de desencadeamento do início da enxaqueca. A Figura 5 mostra agonismo seletivo em recetores 5-HTib e 5-HT2B após controlo de alta concentração (5 m) , IV àm<£ (77, 6 nM) , 4 inalações à Cmax (6,25 nM) e a uma concentração muito reduzida (0,25 nM). Enquanto o agonismo de 5-HTib é mantido em todas as concentrações, indicando alta potência, o agonismo está ausente nos recetores S-HTbb para a DHE oralmente inalada. É de notar que todos os três métodos de administração atingem níveis plasmáticos rápidos em 20 minutos, com concentrações suficientes para ligar os recetores de serotonina e efetuam o rápido tratamento da enxaqueca. (Figura 2.)

Exemplo 4: Administração pulmonar de formulações de DHE usando um inalador TEMPO™ O pó de DHE é gerado usando processos de fluidos supercríticos que oferecem vantagens significativas na produção de partículas de DHE para entrega por inalação e produzem partículas respiráveis com o tamanho desejado num único passo. (Ver W02005/025506A2.) Uma propriedade da substância medicamentosa de DHE processada é que os cristais processados de fluido supercrítico têm superfícies extremamente lisas com energias de superfície baixas e, portanto, tendem a dispersar-se eficazmente em sistemas baseados em propulsores. Foi escolhido um tamanho de partícula controlado para os microcristais para assegurar que uma fração significativa de DHE seria depositada no pulmão.

Foi selecionada uma mistura de dois propulsores de HFA inertes e não inflamáveis como parte do desenvolvimento da formulação) para o produto farmacêutico: HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) e HFA 227ea (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropa.no) . 0 produto acabado continha uma mistura a 70:30 de propulsores HFA 227ea:HFA 134a, que foi feita corresponder à densidade dos cristais de DHE, a fim de promover a estabilidade física da suspensão no pMDI. A suspensão resultante não sedimentou nem formou um creme (o que pode precipitar a aglomeração irreversível) e, em vez disso, manteve-se sob a forma de um sistema de flocos soltos suspensos, que é facilmente disperso quando agitado. Os sistemas de flocos soltos são bem considerados para proporcionar estabilidade ideal para latas de pMDI. Como resultado das propriedades da formulação, a formulação não continha etanol nem tensioativos / agentes de estabilização. A formulação de DHE foi administrada aos pacientes utilizando o TEMPO™, um novo inalador de dose calibrada ativado pela inspiração. 0 TEMPO™ supera a variabilidade associada aos inaladores pressurizados de dose calibrada (pMDI) convencionais, e consegue uma entrega consistente do fármaco na periferia dos pulmões onde pode ser absorvida sistemicamente. Para o fazer, o TEMPO™ incorpora quatro novas características: 1) atuador síncrono com a inspiração - pode ser ajustado para diferentes fármacos e populações-alvo para entregar o fármaco numa parte específica do ciclo inspiratório, 2) controlo de pluma - um jato de colisão para abrandar a pluma de aerossol dentro do atuador, 3) câmara de turbilhonamento - consistindo numa parede porosa, que proporciona uma almofada de ar para manter suspensa a pluma de aerossol abrandada e entradas de ar na parede de trás que conduzem a pluma de aerossol abrandada para um padrão de vórtice, mantendo o aerossol em suspensão e permitindo que o tamanho de partícula seja reduzido à medida que o propulsor de HFA se evapora, e 4) contador de doses - vai determinar as doses remanescentes e evitar que seja administrada mais do que a dose máxima pretendida a partir de qualquer lata. Foi mostrado que as características 2 e 3 retardam drasticamente a deposição e melhoram a deposição pulmonar da Dose Emitida (ED), através do reforço da fração de partículas finas (FPF),

Embora a invenção anterior tenha sido descrita com algum detalhe a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de entendimento, será prontamente evidente que para as pessoas competentes na matéria à luz dos ensinamentos deste invento que podem ser feitas certas alterações e modificações sem afastamento ao espírito ou âmbito das reivindicações anexas.

ASPETOS DA INVENÇÃO 1. Um método para o tratamento rápido da enxaqueca num indivíduo com DHE ou seus sais, hidratos, polimorfos, pró-fármacos, pares iónicos e metabolitos, minimizando ao mesmo tempo os efeitos secundários, o método compreendendo: a administração ao indivíduo de uma quantidade de uma formulação de DHE a uma taxa suficiente para a obtenção de alívio de um sintoma de enxaqueca, em que a quantidade e taxa de administração de DHE provocam uma redução significativa num efeito secundário. 2. 0 método do aspeto 1, em que a quantidade e a taxa de administração de DHE são suficientes para desenvolver um nível de concentração plasmática circulante de DHE tal que a DHE atua como um agonista contra um recetor de serotonina e proporciona alívio de um sintoma de enxaqueca, e ainda em que o nível de concentração de DHE no plasma circulante permanece abaixo de um nível necessário para que a ligação ativa a um recetor de serotonina constritor arterial ou adrenérgico ou dopaminérgico cause um efeito secundário. 3. 0 método do aspeto 1, em que o efeito secundário é selecionado do grupo que consiste em náuseas, emese, vasoespasmo, parestesia, hipertensão, tonturas, ansiedade, dispneia, dores de cabeça, rubor, diarreia, prurido, aumento de sudação, valvulopatia cardíaca, fibrose pleural e retroperitoneal, efeitos cardiovasculares adversos, instabilidade da pressão sanguínea e constrição arterial. 4. 0 método do aspeto 1, em que o efeito secundário é selecionado a partir do grupo que consiste em náuseas e vómitos. 5. 0 método do aspeto 2, em que o nível de concentração plasmática circulante de DHE liga ativamente menos de 50% de um recetor dopaminérgico. 6. O método do aspeto 5, em que o recetor dopaminérgico é selecionado a partir do grupo que consiste em Dl e D2. 7. O método do aspeto 5, em que o efeito secundário é selecionado a partir do grupo que consiste em náuseas e emese. 8. O método do aspeto 2, em que o nível de concentração plasmática circulante de DHE liga ativamente menos de 20% de um recetor dopaminérgico. 9. O método do aspeto 8, em que o recetor dopaminérgico é selecionado a partir do grupo que consiste em Dl e D2. 10. 0 método do aspeto 8, em que o efeito secundário é selecionado a partir do grupo que consiste em náuseas e emese. 11. O método do aspeto 2, em que o nível de concentração plasmática circulante de DHE liga ativamente menos de 20% de recetores 5-HT3. 12. O método do aspeto 11, em que o efeito secundário é Π 3. U S Θ 3. S . 13. O método do aspeto 2, em que o nível de concentração plasmática circulante de DHE liga ativamente menos de 20% de um recetor de serotonina constritor arterial. 14. O método do aspeto 13, em que o recetor de serotonina constritor arterial é o recetor 5-ΗΤ2Ά. 15. O método do aspeto 13, em que o recetor de serotonina constritor arterial é recetor 5-HT2B. 16. O método do aspeto 13, em que o efeito secundário é selecionado a partir do grupo que consiste em vasoconstrição e condições cardiovasculares. 17. 0 método do aspeto 2, em que o nível de concentração plasmática circulante de DHE liga ativamente menos de 60% de recetores adrenérgicos. 18. O método do aspeto 17, em que o nível de concentração plasmática circulante de DHE liga ativamente menos de 20% de recetores adrenérgicos. 19. O método do aspeto 17, em que o efeito secundário é selecionado a partir do grupo que consiste em vasoconstrição, pressão sanguínea elevada e condições cardiovasculares. 20. O método do aspeto 2, em que o nível de concentração plasmática circulante de DHE liga ativamente um recetor de serotonina selecionado a partir do grupo que consiste em 5-HTia, 5-HTIib e 5-HTid, a um nível suficiente para a obtenção de alívio de um sintoma de enxaqueca. 21. O método do aspeto 1, em que a DHE é administrada a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) é inferior a 15 000 pg/ml de concentração no plasma circulante em seres humanos, e o tempo (Tm3X) após a administração ao qual a concentração plasmática de pico é atingida é inferior a 30 minutos após a administração. 22. O método do aspeto 21, em que a Cmax de DHE é inferior a 10 000 pg/mL no plasma circulante. 23. O método do aspeto 21, em que a Cmax de DHE é inferior a 7500 pg/mL no plasma circulante. 24. O método do aspeto 21, em que a DHE é administrada a uma taxa tal que o Tmax de DHE é inferior a 20 minutos no plasma circulante. 25. O método do aspeto 1, em que a DHE é administrada a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) da DH.E é reduzida pelo menos 10 vezes relativamente à Cmax de DHE administrada por entrega intravenosa direta.

26. O método do aspeto 1, em que a DHE é administrada a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) de DHE é pelo menos atrasada pelo menos 1 minuto relativamente ao Tmax de D HE administrada por entrega intravenosa direta. 27. 0 método do aspeto 24, em que a administração de DHE para atingir os níveis de Cmax e Tn,ax resultada em alívio, pelo menos parcial, de uma síndrome de enxaqueca selecionada do grupo que consiste em dor, náusea, fotofobia e fonofobia, em que o alívio é obtido em 30 minutos ou menos, e ainda em que são reduzidos a náusea induzida por fármacos, efeitos secundários cardiovasculares ou outros efeitos adversos. 28. O método do aspeto 1, em que o alívio de uma síndrome de enxaqueca é medido por uma queda de uma pontuação IHS maior do que "0" para um sintoma de enxaqueca no momento da administração de DHE, para uma pontuação < 1 a 30, 60, 90 ou 120 minutos após a administração. 29. O método do aspeto 1, em que é administrada uma dose unitária de menos de 2,0 mg de DHE ou seus sais, hidratos, polimorf os pró-fármacos, met abo lit. os e pares iónicos aceitáveis. 30. O método do aspeto 14, em que é administrada uma dose unitária de menos de 2,0 mg de DHE ou seus sais, hidratos, polimorfos pró-fármacos, metabolites e pares iónicos e uma área da curva da concentração do fármaco na circulação sistémica versus tempo (AUC) do fármaco entregue está dentro de 75% da dose comparável administrada por via intravenosa (IV). 31. O método do aspeto 1, em que a administração resulta numa concentração plasmática de pico de um metabolite ativo primário da DHE inferior a 1000 pg/ml à Cmax. 32. O método do aspeto 31, em que o metabolite ativo primário da DHE é 8-hidroxi-di-hidroergotamina. 33. O método do aspeto 31, em que a Cmax dos metabolitos primários é inferior a 500 pg/mL no plasma circulante. 34. O método do aspeto 31, em que a Cmax dos metabolitos primários é inferior a 200 pg/mL no plasma circulante. 35. 0 método do aspeto 31, em que o Tmax dos metabolitos primários é inferior a 90 minutos no plasma circulante. 36. Uma formulação compreendendo DHE ou seus sais, hidratos, polimorfos, pró-fármacos, pares iónicos e metabolitos, em que a referida formulação é adequada para administração de acordo com o método do aspeto 1. 37. A formulação do aspeto 36, em que a administração da formulação de DHE numa quantidade suficiente para desenvolver um nivel de concentração plasmática circulante de DHE eficaz como um agonista contra um recetor da serotonina de modo a que um sintoma de enxaqueca seja aliviado, não causa com que o nivel de concentração plasmática circulante de DHE ligue um recetor adrenérgico ou um recetor dopaminérgico ou um recetor de serotonina constritor arterial a um nivel que provoque um efeito secundário. 38. O método do aspeto 1, em que a formulação de DH.E é administrada de um modo selecionado a partir do grupo que consiste em: administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, sublingual, bucal, intranasal, por inalação oral, intravesicular, intramuscular, intratraqueal, subcutânea, por iontoforese e transdérmica. 39. O método do aspeto 38, em que a formulação de DHE é administrada por inalação pulmonar compreendendo aerossóis, inaladores de pó seco, nebulizadores, vaporizadores ou inaladores pressurizados de dose calibrada (pMDI). 40. O método do aspeto 38, em que a formulação de DHE é administrada por um inalador de dose calibrada ativado pela inspiração. 41. O método do aspeto 1, em que a formulação de DHE é administrada de um modo selecionado a partir do grupo que consiste em: administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, sublingual, bucal, intranasal, por inalação oral, intravesicular, intramuscular, intratraqueal, subcutânea, por iontoforese e transdérmica, e ainda em que a DHE é administrada a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) é inferior a 10 000 pg/ml de concentração no plasma circulante em seres humanos, e o tempo (Tmax) após a administração ao qual a concentração plasmática de pico é alcançada é inferior a 30 minutos após a administração. 42. O método do aspeto 41, em que a formulação de D HE é administrada por inalação pulmonar compreendendo aerossóis, inaladores de pó seco, nebulizadores, vaporizadores ou inaladores pressurizados de dose calibrada (pMDI). 43. O método do aspeto 42, em que a formulação de DHE é administrada por um inalador de dose calibrada ativado pela inspiração. 44. O método do aspeto 43, em que a formulação de DHE é administrada sem a administração de um antiemético ao indivíduo. 45. O método do aspeto 1, em que a formulação de DHE é administrada a um indivíduo por um inalador de dose calibrada ativado pela inspiração, em que a DHE é administrada a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Ctax) é inferior a 10 000 pg/ml de concentração no plasma circulante em seres humanos, e o tempo (Tmax) após a administração ao qual a concentração plasmática de pico é alcançada é inferior a 20 minutos após a administração, e ainda em que a formulação de DHE é administrada sem a administração de um antiemético ao indivíduo. 46. Um conjunto (kit) compreendendo uma dose unitária de DHE ou seus sais, hidratos, polimorfos, pró-fármacos, pares iónicos e metabolitos, em que a dose unitária quando administrado a um indivíduo humano é suficiente para a obtenção de alívio de um sintoma de enxaqueca sob condições em que a quantidade e a taxa de administração de DHE não causam um efeito secundário 47. O conjunto do aspeto 46, compreendendo ainda um dispôs itivo in a1a do r. 48. O conjunto do aspeto 46, compreendendo ainda um nebulizador. 49. 0 conjunto do aspeto 46, compreendendo ainda um inalador pressurizado de dose calibrada. 50. Um dispositivo inalador que compreende uma ou mais doses unitárias de uma formulação de DHE em que cada dose unitária é administrada a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) é inferior a 10 000 pg/ml de concentração no plasma circulante em seres humanos, e o tempo (Tmax) após a administração ao qusLl a concentração plasmática de pico é alcançada, é inferior a 30 minutos após a administração. 51. O dispositivo inalador do aspeto 50, em que a formulação de DHE é proporcionada num recipiente selado. 52. Um método para o tratamento rápido de uma doença ou condição num indivíduo com um composto que (a) se liga a um ou mais primeiros recetores, em que a ligação do composto aos primeiros recetores alivia a doença ou condição, e (b) se liga a um ou mais segundos recetores, em que a ligação do composto aos segundos recetores causa um efeito secundário, o método compreendendo: a administração ao indivíduo de uma quantidade do composto a uma taxa suficiente para desenvolver um nível de concentração plasmática circulante do composto tal que o composto atua como um agonista contra o primeiro recetor e proporciona alívio da doença ou estado, em que o nível de concentração plasmática circulante do composto permanece abaixo de um nível necessário para que a ligação ao segundo recetor cause um efeito secundário.

Lisboa, 2015-06-25

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é a di-hidroergotamina ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, para uso num método de tratamento de enxaqueca num indivíduo humano; em que o tratamento compreende a entrega por inalação pulmonar através de um dispositivo compreendendo um inalador pressurizado de dose calibrada, de uma dose total de di-hidroergotamina, ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, de 0,1 a 10 mg por crise de enxaqueca; e estando a dose numa formulação de aerossol adaptada para administração através do referido dispositivo para administrar a di-hidroergotamina ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, numa dose unitária menor do que 3,0 mg a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) de di- hidroergotamina é inferior a 15 000 pg/ml e o tempo até à Cmax (Tmax) de di-hidroergotamina é inferior a 2 0 minutos após a administração.
2. 2. Composto da reivindicação 1 para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o Tmax da di-hidroergotamina se encontra nos 15 minutos após a administração
3. 3 Composto da reivindicação 1 para uso de acordo com a reivindicação 1, em que a dose total varia de 0,5 mg a 5,0 mg.
4. 4. Composto da reivindicação 1 para uso de acordo com a reivindicação 1, em que a dose total varia de 1,0 mg a 2,0 mg
5. 5. Composto da reivindicação 1 para uso de acordo com a reivindicação 1, que compreende mesilato de di-hidroergotamina.
6. 6. Composto da reivindicação 1 para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o método compreende a administração do composto através de um dispositivo que compreende um inalador pressurizado de dose calibrada ativado pela inspiração.
7. 7. Composto da reivindicação 6 para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o inalador pressurizado de dose calibrada ativado pela inspiração compreende um atuador síncrono com a inspiração, uma característica de controlo de pluma, uma câmara de turbilhonamento e um contador de doses e em que o propulsor usado no inalador é uma mistura 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoropropano (H.FA 227ea) :1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) a 70:30.
8. 8. Composto da reivindicação 1 para uso de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação é administrada ao indivíduo através de um inalador de dose calibrada ativado pela inspiração, em que a di-hidroergotamina ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, é administrada a uma taxa tal que a concentração plasmática de pico (Cmax) de di-hidroergot amina é inferior a 10 00 0 pg/ml de concentração, e o tempo (Tmax) após a administração ao qual a concentração plasmática de pico é atingida, é menos de 20 minutos após a administração, e em que a formulação é administrada sem administrar um antiemético.
9. 9. Uso de um composto que é di-hidroergotamina ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, no fabrico de um medicamento para o tratamento de enxaqueca num indivíduo humano; em que o tratamento compreende a entrega por inalação pulmonar através de um dispositivo compreendendo um inalador pressurizado de dose calibrada, de uma dose total de di-hidroergotamina, ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, de 0,1 a 10 mg por crise de enxaqueca; e estando a dose numa formulação de aerossol adaptada para administração através do referido dispositivo para entregar di-hidroergotamina, ou um seu sal, hidrato, polimorfo ou par iónico, numa dose unitária menor do que 3,0 rng a urna taxa tal que a concentração plasmática máxima (Cmax) de di-hidroergotamina é inferior a 15 000 pg/ml e o tempo até à Cmax (Tmax) de di-hidroergotamina é inferior a 2 0 minutos após a administração. Lisboa, 2015-06-25