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PT2280965E - Ésteres e tioésteres de ácido tiazol-4-carboxílico como agentes para a protecção de plantas - Google Patents

Ésteres e tioésteres de ácido tiazol-4-carboxílico como agentes para a protecção de plantas Download PDF

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PT2280965E
PT2280965E PT09737829T PT09737829T PT2280965E PT 2280965 E PT2280965 E PT 2280965E PT 09737829 T PT09737829 T PT 09737829T PT 09737829 T PT09737829 T PT 09737829T PT 2280965 E PT2280965 E PT 2280965E
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PT
Portugal
Prior art keywords
ch2ch2
formula
link
phenyl
compound
Prior art date
Application number
PT09737829T
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrike Wachendorff-Neumann
Stefan Herrmann
Arnd Voerste
Pierre Cristau
Nicola Rahn
Tomoki Tsuchiya
Original Assignee
Bayer Cropscience Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Cropscience Ag filed Critical Bayer Cropscience Ag
Publication of PT2280965E publication Critical patent/PT2280965E/pt

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    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
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Description

1 DESCRIÇÃO "ÉSTERES E TIOÉSTERES DE ÁCIDO TIAZOL-4-CARBOXÍLICO COMO AGENTES PARA A PROTECÇÃO DE PLANTAS" A invenção diz respeito a ésteres e tioésteres de ácido tiazole-4-carboxílico, ou a seus sais agroquimicamente activos, à sua utilização e a métodos e composições para o controlo de fungos fitopatogénicos nocivos em e/ou sobre plantas ou em e/ou sobre sementes de plantas, a processos para a preparação de tais composições e de sementes tratadas, e à sua utilização para o controlo de fungos fitopatogénicos nocivos na agricultura, na horticultura e em florestas, na saúde dos animais, na protecção de materiais e campo doméstico e de higiene. A presente invenção diz ainda respeito a um processo para a preparação de ésteres e de tioésteres de ácido tiazole-4-carboxilico.
Sabe-se já que determinadas tiazole-4-carboxamidas substituídas com piperidinilo podem ser utilizadas como agentes fungicidas para a protecção de colheitas (ver WO 07/014290, W008/091594) . No entanto, em particular para taxas de aplicação relativamente baixas, a actividade fungicida destes compostos não é sempre suficiente. Além disso, em muitos casos o espectro de actividade destas amidas é insuficiente. Além do mais, alguns ésteres carboxílicos são descritos enquanto intermediários; no entanto, não é descrita uma actividade biológica.
No documento WO 04/058751 encontram-se descritos ésteres e tioésteres de ácido tiazole-4-carboxílico 2 substituídos com piperidinilo que podem ser utilizados como fármacos para a modulação da pressão sanguínea.
No documento WO 05/003128 encontram-se descritos outros ésteres e tioésteres de ácido tiazole-4-carboxílico substituídos com piperidinilo, os quais são também adequados para aplicações medicinais, neste caso enquanto inibidores em proteínas de transferência de triglicéridos microssómicas (inibidores MTP) . No entanto, não se encontra descrito um efeito sobre patogénios fúngicos.
Uma vez que os requisitos ecológicos e económicos sobre os agentes protectores de colheitas aumentam constantemente, por exemplo, no que diz respeito ao espectro de actividade, à toxicidade, à selectividade, à taxa de aplicação, à formação de resíduos e a uma produção favorável, podendo ainda observar-se problemas, por exemplo, no que diz respeito a resistências, existe uma necessidade constante de desenvolver novos agentes para a protecção de colheitas que apresentem, pelo menos em algumas áreas, vantagens sobre os já conhecidos.
De um modo surpreendente, concluiu-se que os presentes ésteres e tioésteres de ácido tiazole-4-carboxílico apresentam pelo menos alguns aspectos dos objectos referidos e são adequados para utilização enquanto agentes para a protecção de colheitas e, em particular, enquanto fungicidas. A invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I) 3
em que os símbolos possuem as significações a seguir definidas: cada um dos símbolos R1 e R3, de um modo independente entre si, representa H, alquilo (C1-C4), alcenilo (C1-C4), alquinilo(C1-C4) , cicloalquilo(C3-C6) , halocicloalquilo(C3-Ce), fenilo facultativamente substituído, alcoxi(C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , (alquil (C1-C4) ) - carbonilo, formilo, CR8=NOR9, CONR10Rn, (alcoxi (C1-C4) ) - carbonilo, COOH, halogéneo, hidroxi ou ciano, o símbolo R2 representa H, fenilo substituído ou não substituído, alquilo (C1-C4), alcenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo(C3-C6), halocicloalquilo(C3-C6) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , (alquil (C1-C4) ) -carbonilo, formilo, CR8=NOR9, CONR10R11, (alcoxi(C1-C4))-carbonilo, COOH, halogéneo, hidroxi, ciano, nitro ou NR10Rn, ou os símbolos R1 e R2 ou R2 e R3, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam um grupo cíclico com 5 a 7 membros, substituído ou não substituído, parcialmente saturado ou saturado, que pode conter até três heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por N, 0 e S, em que dois átomos de oxigénio não estão adjacentes, 4 em que os substituintes possíveis, de um modo independente entre si, são seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C4) , alcoxi (Ci-C4) , oxo, hidroxi ou halogéneo, cada um dos símbolos R4 e R5, de um modo independente entre si, representa H, alquilo (Ci-C4) , cicloalquilo (C3-C6) ou haloalquilo (C1-C4), ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um grupo cíclico saturado com 3 a 7 membros, substituído ou não substituído, que pode conter até três heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por N, 0 e S, em que dois átomos de oxigénio não estão adjacentes, em que os substituintes possíveis, de um modo independente entre si, são seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C4) , alcoxi (C1-C4) , oxo, hidroxi ou halogéneo, cada um dos símbolos Y1, Y2, Y3, de um modo independente entre si, representa enxofre ou oxigénio, o símbolo X representa um ligação directa ou uma cadeia de carbono (C1-C3) substituída ou não substituída, em que os átomos de carbono possuem, de um modo independente entre si, H, alquilo(Ci-C4) ou oxo como substituintes, o símbolo W representa uma cadeia de carbono (C1-C3) substituída ou não substituída, em que os átomos de carbono possuem, de um modo independente entre si, H, alquilo(C1-C4) ou oxo como substituintes, o símbolo R6 representa H, alquilo(Ci-C4) , haloalquilo (Ci-C4) , (alquil (Ci-C4) ) -carbonilo, formilo, 5 CR8=NOR9, CONR^R11, (alcoxi (C1-C4) )-carbonilo, COOH, NR10R11, nitro, halogéneo ou ciano, o símbolo G representa (C(R12)2)m, em que o símbolo m = 0 a 6, o símbolo R7 representa alquilo(C5-C10) substituído ou não substituído, alcenilo (C2-Ci6) , alquilo (C2-Ci6) , cicloalquilo (C3-C15) , cicloalcenilo (C5-C15) , heterociclilo- (C3-C15), arilo, heteroarilo ou Si (alquilo (C1-C4) ) 3, em que os subst ituintes possíveis, de um modo independente entre si, são seleccionados entre o conjunto constituído por: halogéneo, ciano, nitro, nitroso, alquilo (C1-C4) , haloalquilo(C1-C4) , arilalquilo, aril-haloalquilo, hidroxi, oxo, alcoxi (C1-C4) , 0-(alquil (Ci-Cê) ) m_0-alquilo (C1-C6) , 0- cicloalquilo (C3-C6) , 0-fenilo, haloalcoxi (C1-C4) , SH, tioalquilo(Ci-Cõ) , tio-haloalquilo (Ci-Cê) , S-fenilo, S02- alquilo (Cí-Cõ) , S02-haloalquilo(Ci-Ce) , SO-alquilo (C1-C6) , SO-haloalquilo (C1-C6) , C02H, (alquilo (C1-C4) ) -carbonilo, (haloalquilo (C1-C4) )-carbonilo, formilo, CR8=NOR9, CONR10Ri:l, (alcoxi (C1-C4) ) -carbonilo, COOH, NR10R11, ciclopropilamino, CH2COCH3, (CH2)mO-alquilo (Ci-C6) , CH20H, CH2SMe, (CH2)2SMe, cicloalquilo(C3-C6) , 1-metoxiciclopropilo, 1-clorociclo-propilo, ciclo-hexilmetilo, alcenilo(02-0ε) , alquinilo(C2-Cε), Si (alquilo (C1-C4) ) 3, fenilo ou benzilo ou dois substituintes adjacentes formam um anel dioxolano ou dioxano facultativamente substituído com metilo ou halogéneo, cada um dos símbolos R1, R9, R10, R11, de um modo independente entre si, representa H, alquilo(C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) , 6 ou os símbolos R10 e R11, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um grupo cíclico saturado com 3 a 7 membros, substituído ou não substituído, que pode conter até dois heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por N, 0 e S, em que dois átomos de oxigénio não estão adjacentes, em que os subst ituintes possíveis, de um modo independente entre si, são seleccionados entre o conjunto constituído por alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , halogéneo e 0X0, cada um dos símbolos R12, iguais ou diferentes entre si, representa H, halogéneo, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , cicloalquilo (C3-C6) ou haloalquilo (C1-C4) , ou dois dos quatro símbolos R12, em cada caso em dois átomos de carbono adjacentes, representam ligações directas e também seus sais agroquimicamente activos.
Os ésteres e tioésteres do ácido tiazol-4-carboxílico de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção e os seus sais agroquimicamente activos são bastante adequados para o controlo de fungos fitopatogénicos nocivos. Os compostos de acordo com a invenção referidos antes apresentam uma actividade fungicida potente e podem ser utilizados na protecção de colheitas, em áreas domésticas e de higiene e na protecção de materiais.
Os compostos de fórmula estrutural (I) podem estar presentes sob uma forma pura ou sob misturas de diversas formas isoméricas possíveis, em particular de estereoisómeros, tais como E e Z, treo e eritro, endo ou 7 exo, bem como isómeros ópticos, tais como isómeros R e S, e ainda, se adequado, como tautómeros. São reivindicados os isómeros E e Z, bem como treo e eritro, os isómeros ópticos, quaisquer misturas destes isómeros, e também as formas tautoméricas possíveis. São preferíveis os compostos de fórmula estrutural (I), em que um ou vários dos símbolos possuem as significações a seguir definidas: cada um dos símbolos R1 e R3, de um modo independente entre si, representa H, alquilo(C1-C4) , cicloalquilo(C3-C6), alcoxi (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , halogéneo, hidroxi, ciano ou fenilo, o símbolo R2 representa H, fenilo, alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi(C1-C3) , halogéneo, hidroxi, ciano ou NR10Rn, ou os símbolos R1 e R2, em conjunto com os átomos de carbono ao quais se encontram ligados, formam um anel fenilo, cada um dos símbolos R4 e R5, de um modo independente entre si, representa H, alquilo (C1-C3) , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou haloalquilo(C1-C3) , ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel ciclopropilo, os símbolos Y1 e Y2 representam oxigénio, o símbolo Y3 representa enxofre ou oxigénio, o símbolo X representa um ligação directa, CH2 ou CH2CH2, o símbolo W representa CH2, CH2CH2 ou CH2CH2CH2, o símbolo R6 representa H, alquilo(C1-C3) , haloalquilo(C1-C3) , NH2, NHMe, NMe2, cloro, flúor ou ciano, o símbolo G representa (C(Ri2)2)m/· em que o símbolo m = 0 a 4 o símbolo R7 representa alquilo(C5-C10) substituído ou não substituído, alcenilo (C2-Ci6) , alquinilo (C2-Ci6) , cicloalquilo (C3-C15) , cicloalcenilo (C5-C15) , heterociclilo(C3-C15), arilo, heteroarilo ou Si(alquilo(Ci-C4) )3, em que os substituintes possíveis, de um modo independente entre si, são seleccionado entre o conjunto constituído por: flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, CF3, CFH2, CF 2H, C2F5, CC13, hidroxi, OMe, OEt, OPr, OisoPr, OBu, OsecBu, OisoBu, OtercBu, 0(CH2)20CH3, 0(CH2)30CH3, O-ciclo- hexilo, O-ciclopentilo, O-ciclopropilo O-fenilo, OCF3, OCF2H, OCH2CF3, OCF2CF3, SH, SMe, SEt, SCF3, SCF2H, S-fenilo, S02Me, S02CF3, SOMe, SOEt, C02H, C02CH3, C02Et, C02Pr, C02isoPr, C02tertBu, COMe, COCF 3, NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NEt2, NHPr, NHisoPr, NHnBu, NHtercBu, NHisoBu, NHsecBu, ciclopropilamino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, aziridinilo, azetidinilo, formilo, CH2COCH3, CH2OMe, (CH2)2OMe, (CH2)3OMe, CH2OH, CH2SMe, (CH2)2SMe, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metoxi-ciclopropilo, 1-clorociclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo- hexilmetilo, prop-2-eno-l-ilo, l-metilprop-2-eno-l-ilo, but-3-eno-l-ilo, (trimetilsilil)-metilo, fenilo, benzilo, CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH (CH3) ch=ch2, -CH2C=CH , -C^CH, 9 ou dois substituintes adjacentes formam um anel dioxolano ou dioxano facultativamente substituído com metilo ou halogéneo, cada um dos símbolos R10, R11, de um modo independente entre si, representa H, metilo, etilo, isopropilo ou ciclopropilo, ou os símbolos R10 e R11, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo, cada um dos símbolos R12, iguais ou diferentes entre si, representa H, metilo, etilo, cloro, flúor, trifluorometilo, metoxi ou ciclopropilo, ou dois dos quatro símbolos R12, em cada caso em dois átomos de carbono adjacentes, representam ligações directas, e seus sais agroquimicamente activos. São particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que um ou vários dos símbolos possuem as significações a seguir definidas: o símbolo R1 representa alquilo (C1-C2) ou haloalquilo(C1-C2) , o símbolo R2 representa H, haloalquilo (C1-C2) ou halogéneo ou os símbolos R1 e R2, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam um anel fenilo, 10 o símbolo R3 representa H, alquilo (Ci-C2) , haloalquilo (C1-C2) ou fenilo, o símbolo R4 representa H, alquilo (Ci-C2) ou haloalquilo(Ci-C2) , o símbolo R5 representa H, alquilo (Ci-C2) , haloalquilo (Ci-C2) ou ciclopropilo ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com 0 átomo carbono ao qual se encontram ligados, formam um ciclopropilo, o símbolo Y1 representa oxigénio, o símbolo Y2 representa oxigénio, o símbolo Y3 representa oxigénio, o símbolo X representa CH2 ou CH2CH2, o símbolo W representa CH2, CH2CH2 ou CH2CH2CH2, o símbolo R6 representa H ou metilo, o símbolo G representa (C(Ri2)2)m, em que o símbolo m = 0 a 4, o símbolo R7 representa alquilo(C5-C10) substituído ou não substituído, alcenilo (C2-Ci6) , alquinilo (C2-Ci6) , cicloalquilo (C3-C15) , cicloalcenilo (C5-C15) , heterociclilo (C3-C15), arilo, heteroarilo ou Si (alquilo (C1-C4) ) 3, em que os subst ituintes possíveis, de um modo independente entre si, são seleccionados entre o conjunto constituído por: flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, CF3, hidroxi, OMe, O-fenilo, OCF3, OCF2H, OCH2CF3, OCF2CF3, SMe, S-fenilo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, fenilo, benzilo, -CH=CH2, -CH2CH=CH2 ou -C=CH, 11 cada um dos símbolos R12, iguais ou diferentes entre si, representa independentemente H, metilo ou etilo, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda mais preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que um ou vários dos símbolos possuem as significações a seguir definidas: o símbolo R1 representa metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, difluorometilo, trifluorometilo ou pentafluoroetilo, o símbolo R2 representa H ou cloro, ou o símbolos R1 e R2, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam um anel fenilo, o símbolo R3 representa H, metilo, 1,1-dimetiletilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou fenilo, o símbolo R4 representa H ou metilo, o símbolo R5 representa H, metilo ou ciclopropilo, ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel ciclopropilo, o símbolo Y1 representa oxigénio, o símbolo Y2 representa oxigénio, o símbolo Y3 representa enxofre ou oxigénio, o símbolo X representa CH2 ou CH2CH2, o símbolo W representa CH2, CH2CH2 ou CH2CH2CH2, o símbolo R6 representa H ou metilo, o símbolo G representa uma ligação directa, CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH (CH2CH3) ou CH (CF3) , 12 o símbolo R7 representa metilo, terc-butilo, heptano- 3- ilo, octilo, (1Z)-prop-l-eno-l-ilo, (E)-2-feniletenilo, hex-l-eno-3-ilo, difenilmetilo, 1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno-l-ilo, (IR) -1,2,3, 4-tetra-hidronaftaleno-1- ilo, (IS)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno- 1- ilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, deca-hidro- naftaleno-l-ilo, 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2,3-di-hidro-lH-indeno-l-ilo, 2,3-di-hidro-lH-indeno-2-ilo, ciclopropilo, 2,2-diclorociclopropilo ciclopentilo, 1-etinilciclopentilo, ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 4-terc-butilciclo-hexilo, 5- metil-2-(propano-2-il)-ciclo-hexilo, 3-metil-5-(propano-2-il)-ciclo-hexilo, 1-cianociclo-hexilo, 1-etinilciclo- hexilo, ciclo-heptilo, ciclopropil-(fenil)-metilo, (IS,2R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4- clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclororfenilo, 3,4- diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,β-trifluorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,β-dimetoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metil-fenilo, 4-metilfenilo, 4-nitrofenilo, 2- (trifluorometil)-fenilo, 3-(trifluorometil)-fenilo, 4- (trifluorometil)-fenilo, 2-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-terc-butilfenilo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-[l-metoxi-2-(metilamino)-2-oxoetil]- fenilo, 2-[(metilamino)-(oxo)-acetil]-fenilo, 1-naftilo, 2- naftilo, feniletinilo, 2-tienilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina-8-ilo, 13 isoquinolina-5-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, trifluorometilo, morfolina-4-ilo, piperidina-l-ilo, pirrolidina-l-ilo, 4-metilpiperazina-l-ilo, dimetilamino ou trimetilsililo, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda mais preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que um ou vários dos símbolos possuem as significações a seguir definidas: o símbolo R1 representa metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, difluorometilo, trifluorometilo ou pentafluoroetilo, o símbolo R2 representa H ou cloro, o símbolo R3 representa H, metilo, 1,1-dimetiletilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou fenilo, o símbolo R4 representa H ou metilo, o símbolo R5 representa H ou metilo, o símbolo Y1 representa oxigénio, o símbolo Y2 representa oxigénio, o símbolo Y3 representa enxofre ou oxigénio, o símbolo X representa CH2 ou CH2CH2, o símbolo W representa CH2 ou CH2CH2, o símbolo R6 representa H, o símbolo G representa uma ligação directa, CH2, CH2CH2, CH(CH3) ou CH(CH2CH3), o símbolo R7 representa heptano-3-ilo, octilo, (1Z)— prop-l-eno-l-ilo, (E)-2-feniletenilo, hex-l-eno-3-ilo, difenilmetilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, (1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, (IS)-1,2,3,4-tetra- hidronaf taleno-l-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilo, deca-hidronaftaleno-l-ilo, 1,4-dioxa- 14 espiro[4.5]dec-8-ilo, 2,3-di-hidro-lH-indeno-l-ilo, 2,3-di-hidro-lH-indeno-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-etinilciclopentilo, ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 4-terc-butilciclo-hexilo, 5- metil-2-(propano-2-il)-ciclo-hexilo, 3-metil-5-(propano-2-il)-ciclo-hexilo, 1-cianociclo-hexilo, 1-etinilciclo- hexilo, ciclo-heptilo, ciclopropil-(fenil)-metilo, (IS, 2R)-1, 7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6- trifluorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-nitrofenilo, 2- (trifluorometil)-fenilo, 3-(trifluorometil)-fenilo, 4- (trifluorometil)-fenilo, 2-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-terc-butilfenilo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 1-naftilo, 2- naftilo, feniletinilo, 2-tienilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina-8-ilo, isoquinolina-5-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, trifluorometilo, dimetilamino ou trimetilsililo, e seus sais agroquimicamente activos. São especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que um ou vários dos símbolos possuem as significações a seguir definidas: o símbolo R1 representa alquilo(C1-C4) ou haloalquilo (Ci-C2) , o símbolo R2 representa H e 15 o símbolo R3 representa alquilo (C1-C4) ou haloalquilo (C1-C2) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que um ou vários dos símbolos possuem as significações a seguir definidas: o símbolo R1 representa metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, difluorometilo, trifluorometilo ou pentafluoroetilo, o símbolo R2 representa H e o símbolo R3 representa metilo, 1, 1-dimetiletilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou fenilo, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que um ou vários dos símbolos possuem as significações a seguir definidas: o símbolo X representa CH2CH2 e o símbolo W representa CH2, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo Y3 representa oxigénio, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, 16 e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o simbolo R6 representa H, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o simbolo G representa CH2, CH2CH2, CH(CH3) ou CH(CH2CH3) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o simbolo R7 representa alquilo (C5-C10) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o simbolo R7 representa alquilo(C5-Cs) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda mais preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o simbolo R7 representa heptano-3-ilo ou octilo, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, 17 e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa alcenilo (C2-Ci6) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa alcenilo(C2-C6) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa (1Z)-prop-l-eno-l-ilo ou hex-l-eno-3-ilo, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa alquinilo (C2-C16) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa alquinilo(C2-C6) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, 18 e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa cicloalquilo(C3-C15) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa cicloalquilo(C3-C8) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa cicloalcenilo(C5-C15), em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa cicloalcenilo(C5-Cg) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, 19 e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa heterociclilo(C3-C15), em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa heterociclilo(C5-C6) , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa arilo, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa fenilo ou naftilo ou indenilo parcial ou totalmente saturado, substituído ou não substituído, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, (IR)-1,2,3,4-tetra- 20 hidronaftaleno-l-ilo, (IS)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, 5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-l-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, deca-hidronaftaleno-l-ilo, 2,3-di-hidro-lH-indeno-l-ilo ou 2,3-di-hidro-lH-indeno-2-ilo, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa heteroarilo, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa furano-2-ilo, furano-3-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, pirrol-l-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-l-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2, 4-triazol-3-ilo, 1,2, 4-triazol-4-ilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, piridazina-3-ilo, piridazina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirimidina-5-ilo, pirazina-2-ilo, 1,3,5- 21 triazina-2-ilo, 1,2, 4-triazina-3-ilo, indol-l-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzimidazol-l-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, indazol-l-ilo, indazol-3-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6- ilo, indazol-7-ilo, indazol-2-ilo, 1-benzofurano-2-ilo, 1-benzofurano-3-ilo, l-benzofurano-4-ilo, l-benzofurano-5-ilo, l-benzofurano-6-ilo, l-benzofurano-7-ilo, 1-benzotiofeno-2-ilo, 1-benzotiofeno-3-ilo, 1-benzotiofeno-4-ilo, 1-benzotiofeno-5-ilo, 1-benzotiofeno-6-ilo, 1- benzotiofeno-7-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 1,3- benzotiazol-4-ilo, 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,3-benzotiazol-7-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzoxazol-7-ilo, quinolina-2-ilo, quinolina-3-ilo, quinolina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina-8-ilo, isoquinolina-l-ilo, isoquinolina-3-ilo, isoquinolina-4-ilo, isoquinolina-5-ilo, isoquinolina-6-ilo, isoquinolina-7-ilo, ou isoquinolina-8-ilo, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das siqnificações definidas antes, e seus sais aqroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina-8-ilo, isoquinolina-5-ilo ou 1,3-benzoxazol-4-ilo, 22 em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa Si(alquilo(C1-C4) ) 3 , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa Si(alquilo(Ci-C2) ) 3 , em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos. São ainda especialmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R7 representa trimetilsililo, em que os outros substituintes possuem uma ou várias das significações definidas antes, e seus sais agroquimicamente activos.
Em função da natureza dos substituintes definidos antes, os compostos de fórmula estrutural (I) possuem propriedades acídicas ou básicas e podem formar sais, se adequado também sais internos, ou adutos, com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos ou com iões metálicos. No caso dos compostos de fórmula estrutural (I) possuírem grupos amino, alquilamino ou outros grupos que confiram propriedades básicas, então é possível fazer reagir tais compostos com ácidos para se obter sais ou então são obtidos directamente como sais na síntese. No caso dos 23 compostos de fórmula estrutural (I) possuírem grupos hidroxilo, carboxilo ou outros grupos que confiram propriedades acídicas, então é possível fazer reagir tais compostos com bases para se obter sais. Como bases adequadas refere-se, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, e, em particular, de sódio, potássio, magnésio e cálcio, bem como amónia, aminas primárias, secundárias e terciárias que possuam grupos alquilo(C1-C4) , mono-, di- e tri-alcano-aminas de alcanos(C1-C4) , colina e clorocolina.
Os sais obtidos deste modo possuem propriedades fungicidas.
Como exemplos de ácidos inorgânicos refere-se os ácidos hidro-halogénicos, tais como fluoreto de hidrogénio, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio e iodeto de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e sais acídicos, tais como NaHS04 e KHS04. Como ácidos orgânicos adequados refere-se, por exemplo, ácido fórmico, ácido carbónico e ácidos alcanóicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético e ácido propiónico, bem como ácido glicólico, ácido tiociânico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido oxálico, ácidos alquil-sulfónicos (ácidos sulfónicos que possuem radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono), ácidos aril-sulfónicos ou aril-dissulfónicos (radicais aromáticos, tais como fenilo e naftilo, que possuem um ou dois grupos ácido sulfónico), ácidos alquil-fosfónicos (ácidos fosfónicos que possuem radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono), ácidos 24 arilfosfónicos e arildifosfónicos (radicais aromáticos, tais como fenilo e naftilo, que possuem um ou dois grupos ácido fosfónico), em que os radicais alquilo e arilo podem ainda possuir outros substituintes, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicilico, ácido p-amino- salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2- acetoxibenzóico, etc..
Como iões metálicos adequados refere-se, em particular, iões dos elementos do segundo grupo principal, em particular cálcio e magnésio, do terceiro e do quarto grupos principais, em particular aluminio, estanho e chumbo, e também do primeiro ao oitavo grupos de transição, em particular crómio, manganês, ferro, cobalto, niquel, cobre, zinco e outros. São particularmente preferidos os iões metálicos dos elementos do quarto periodo. Neste caso, os metais podem estar presentes nas diversas valências que podem assumir.
Os grupos facultativamente substituídos podem ser mono- ou poli-substituídos, em que no caso de serem poli-substituídos os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Nas definições dos símbolos apresentados na fórmula estrutural anterior, foram utilizados termos colectivos que são representativos dos substituintes seguintes: halogéneo: flúor, cloro, bromo e iodo; arilo: sistemas mono-, bi- ou tri-cíclicos de anéis, parcial ou totalmente saturados, com 5 a 15 membros, não substituídos ou facultativamente substituídos que possuem até 3 membros do anel seleccionados entre o conjunto constituído por C(=0), (C=S), em que pelo menos um dos anéis do sistema de anéis é totalmente insaturado, tal 25 como, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), benzeno, naftaleno, tetra-hidronaftaleno, antraceno, indano, fenantreno, azuleno; alquilo: radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturados que possuem entre 1 e 10 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-di-metilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo,1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo e l-etil-2-metilpropilo, heptilo, 1-metil-hexilo, octilo, 1,1-dimetil-hexilo, 2-etil-hexilo,1-etil-hexilo, nonilo, 1,2,2-trimetil-hexilo, decilo; haloalquilo: grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono (conforme referido antes), em que nesses grupos alguns ou todos os átomos de hidrogénio podem ser substituídos por átomos de halogéneo conforme referido antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalquilo(Ci-C2) , tais como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoro-etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2- 26 cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetil e 1,1,1—trifluoroprop—2— ilo; alcenilo: radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada insaturados que possuem entre 2 e 16 átomos de carbono e pelo menos um ligação dupla em qualquer posição, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcenilo (C2-C6) , tais como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l-butenilo, 1-metil—2—butenilo, 2—metil—2—butenilo, 3—metil—2—butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1—dimetil—2—propenilo, 1,2—dimetil—1— propenilo, 1,2—dimetil —2—propenilo, 1—etil —1—propenilo, 1 — etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-l-pentenilo, 2-metil-l-pentenilo, 3-metil-l-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metilo,-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,l-dimetil-2-butenilo, 1,1,-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-l-butenilo, 1.2- dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimeti1-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-l-butenilo, 2.3- dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-l-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-l- 27 butenilo, l-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, l-etil-l-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-l-propenilo e l-etil-2-metil-2-propenilo; alquinilo: grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 2 e 16 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla em qualquer posição, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquinilo (C2-C6) , tais como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, l-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-l-butinilo, 1,l-dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, l-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, l-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-l-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,l-dimetil-2-butinilo, 1,l-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-l-butinilo, l-etil-2-butinilo, l-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo e l-etil-l-metil-2-propinilo; alcoxi: radicais alcoxi de cadeia linear ou ramificada saturados que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcoxi(Ci-C4) , tais como metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metil-propoxi, 2-metilpropoxi, 1,1-dimetiletoxi; haloalcoxi: grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono (conforme referido antes), em que nesses grupos alguns ou 28 todos os átomos de hidrogénio são substituídos por átomos de halogéneo conforme referido antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação) haloalcoxi(Ci-C2), tais como clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 1-fluoro-etoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi e 1,1,1-trifluoroprop-2-oxi; tioalquilo: radicais alquiltio de cadeia linear ou ramificada saturados que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquil (Ci-Cô)-tio, tais como metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metil-propiltio, 2-metilpropiltio, 1,1-dimetiletiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1,1-dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metil-pentiltio, 4-metilpentiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetil-butiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetil-butiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 1-etil-l-metilpropil-tio e 1-etil-2-metilpropiltio; tio-haloalquilo: grupos alquiltio de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono (conforme referidos antes), em que nesses grupos alguns ou todos os átomos de hidrogénio são substituídos por átomos de halogéneo conforme referido antes, por exemplo (mas sem 29 que isso constitua qualquer limitação), haloalquil (Ci-C2) -tio, tais como clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclormetiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1-cloro-etiltio, 1-bromoetiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2-fluoroetiltio, 2-cloro-2,2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, pentafluoroetiltio e 1,1,1-trifluoroprop-2-iltio; cicloalquilo: grupos hidrocarboneto saturados mono-, bi- ou tri-cíclicos que possuem entre 3 e 12 átomos de carbono como membros do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, biciclo[1.0.1]butano, decalinilo, norbornilo; cilcoalcenilo: grupos hidrocarboneto não aromáticos mono-, bi- ou tri-cíclicos que possuem entre 5 e 15 átomos de carbono como membros do anel e pelo menos uma ligação dupla, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação) , ciclopenteno-l-ilo, ciclo-hexeno-l-ilo, ciclo-hepta-1,3-dieno-l-ilo, norbomeno-l-ilo; (alcoxi)-carbonilo: um grupo alcoxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono (conforme referido antes) que se encontra ligado à estrutura principal através de um grupo carbonilo (-C0-);
Heterociclilo: vim heterociclo saturado ou parcialmente insaturado com três a quinze membros que contém entre vim e quatro heteroátomos do conjunto constituído por oxigénio, azoto e enxofre: heterociclos mono-, bi- ou tri-cíclicos que contêm, para além dos 30 membros do anel de carbono, entre um e três átomos de azoto e/ou um átomo de oxigénio ou de enxofre ou entre um e dois átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre; no caso do anel conter diversos átomos de oxigénio, então estes não estão directamente adjacentes; tais como, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), oxiranilo, aziridinilo, 2-tetra-hidrofuranilo, 3-tetra-hidrofuranilo, 2-tetra-hidrotienilo, 3-tetra-hidrotienilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 4-isoxazolidinilo, 5-isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo, 5-isotiazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 5-pirazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 4-oxazolidinilo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 5-tiazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidina-3-ilo, 1,2,4-oxadiazolidina-5-ilo, 1,2,4-tiadiazolidina-3-ilo, 1,2,4-tiadiazolidina-5-ilo, 1,2,4-triazolidina-3-ilo, 1,3,4-oxadiazolidina-2-ilo, 1,3,4-tiadiazolidina-2-ilo, 1,3,4-triazolidina-2-ilo, 2,3-di-hidrofur-2-ilo, 2,3-di-hidrofur-3-ilo, 2,4-di-hidrofur-2-ilo, 2,4-di-hidrofur-3-ilo, 2,3-di-hidrotieno-2-ilo, 2,3-di-hidrotieno-3-ilo, 2, 4-di-hidrotieno-2-ilo, 2,4-di-hidrotieno-3-ilo, 2-pirrolina-2-ilo, 2-pirrolina-3-ilo, 3-pirrolina-2-ilo, 3-pirrolina-3-ilo, 2-isoxazolina-3-ilo, 3-isoxazolina-3-ilo, 4-isoxazolina-3-ilo, 2-isoxazolina-4-ilo, 3-isoxazolina-4-ilo, 4-isoxazolina-4-ilo, 2-isoxazolina-5-ilo, 3-isoxazolina-5-ilo, 4-isoxazolina-5-ilo, 2-isotiazolina-3-ilo, 3-isotiazolina-3-ilo, 4-isotiazolina-3-ilo, 2-isotiazolina-4-ilo, 3-isotiazolina-4-ilo, 4-isotiazolina-4-ilo, 2-isotiazolina-5-ilo, 3-isotiazolina-5-ilo, 4-isotiazolina-5-ilo, 2,3-di-hidropirazol-l-ilo, 2,3-di- 31 31 hidropirazol-2-ilo, hidropirazol-4-ilo, hidropirazol-l-ilo, hidropirazol-4-ilo, hidroopirazol-l-ilo, hidropirazol-4-ilo, hidro-oxazol-2-ilo, hidro-oxazol-4-ilo, hidro-oxazol-2-ilo, hidro-oxazol-4-ilo, hidro-oxazol-2-ilo, hidro-oxazol-4-ilo, 2.3- di-hidropirazol-3-ilo, 2,3-di- 2.3- di-hidropirazol-5-ilo, 3,4-di- 3.4- di-hidropirazol-3-ilo, 3,4-di- 3.4- di-hidropirazol-5-ilo, 4,5-di- 4.5- di-hidropirazol-3-ilo, 4,5-di- 4.5- di-hidropirazol-5-ilo, 2,3-di- 2.3- di-hidro-oxazol-3-ilo, 2,3-di- 2.3- di-hidro-oxazol-5-ilo, 3,4-di- 3.4- di-hidro-oxazol-3-ilo, 3,4-di- 3.4- di-hidro-oxazol-5-ilo, 3,4-di- 3.4- di-hidro-oxazol-3-ilo, 3,4-di- 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4- piperidinilo, 1,3-dioxano-5-ilo, 2-tetra-hidropiranilo, 4-tetra-hidropiranilo, 2-tetra-hidrotienilo, 3-hexa-hidro- piridazinilo, 4-hexa-hidropiridazinilo, 2-hexa- hidropirimidinilo, 4-hexa-hidropirimidinilo, 5-hexa- hidropirimidinilo, 2-piperazinilo, 1,3,5-hexa-hidro- triazina-2-ilo e 1,2,4-hexa-hidrotriazina-3-ilo; heteroarilo: sistema de anéis mono-, bi- ou tri-ciclico, parcial ou totalmente insaturado, não substituído ou facultativamente substituído, com 5 a 15 membros, em que pelo menos um dos anéis do sistema de anéis é totalmente insaturado e que contém entre um e quatro heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por oxigénio, azoto e enxofre; no caso do anel conter diversos átomos de oxigénio, então estes não estão directamente adjacentes; tais como, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), - um heteroarilo com 5 membros que contém entre um e quatro átomos de azoto ou entre um e três átomos de azoto 32 e vim átomo de enxofre ou de oxigénio: grupos heteroarilo com 5 membros que, para além dos átomos de carbono, podem conter entre um e quatro átomos de azoto ou entre um e três átomos de azoto e um átomo de enxofre ou de oxigénio como membros do anel, por exemplo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-il e 1,3,4-triazol-2-il; - heteroarilo com 5 membros fundido a benzo que contém entre um e três átomos de azoto ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio ou de enxofre: grupos heteroarilo com 5 membros que, para além dos átomos de carbono, podem conter entre um e quatro átomos de azoto ou entre um e três átomos de azoto e um átomo de enxofre ou de oxigénio como membros do anel e em que dois membros de carbono adjacentes do anel ou um membro de azoto e um de carbono adjacente do anel podem estar ligados em pontes por meio de um grupo buta-1,3-dieno-l, 4-diilo, em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de azoto; por exemplo, benzindolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzopirazolilo, benzofurilo; - heteroarilo com 5 membros que contém entre um e quatro átomos de azoto e está ligado por meio de azoto ou um heteroarilo com 5 membros fundido a benzo que contém 33 entre um e três átomos de azoto e está ligado por meio de azoto: grupos heteroarilo com 5 membros que, para além dos átomos de carbono, podem conter entre um e quatro átomos de azoto ou entre um e três átomos de azoto como membros do anel e em que dois membros de carbono adjacentes do anel ou um membro de azoto e um de carbono adjacente do anel podem estar ligados em pontes por meio de um grupo buta-1,3-dieno-l, 4-diilo, em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de azoto, em que estes anéis estão ligados à estrutura principal por meio de um dos átomos de azoto membros do anel, por exemplo, 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1- imidazolilo, 1,2,3-triazol-l-ilo, 1,3,4-triazol-l-ilo; - heteroarilo com 6 membros que contém entre um e três ou entre um e quatro átomos de azoto: grupos heteroarilo com 6 membros que, para além dos átomos de carbono, podem conter, respectivamente, entre um e três e entre um e quatro átomos de azoto como membros do anel, por exemplo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazina-2-ilo e 1,2,4-triazina-3-ilo. Não estão incluídas combinações que são contra as leis da natureza e que, por tal motivo, seriam excluídas pelos especialistas na matéria à luz dos seus conhecimentos. Por exemplo, são excluídas as estruturas de anel que possuem três ou mais átomos de oxigénio adjacentes. A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação dos ésteres e tioésteres de ácido tiazol-4-carboxílico de fórmula estrutural (I), de acordo 34 com a invenção, o qual compreende pelo menos um dos passos (a) e (e) a seguir apresentados. (a) Conversão de um composto de fórmula estrutural (VII) ou (IX) num composto de fórmula estrutural (VI) ou (X) , facultativamente, em cada caso, na presença de um solvente e, se adequado, na presença de um ácido ou, se adequado, na presença de uma base ou, se adequado, na presença de uma fonte de hidrogénio, em conformidade com o esquema de reacção seguinte (esquema 1):
m(X> em que o símbolo L = -O-alquilo (C1-C2) para os compostos de fórmula estrutural (VII) e (VI), o símbolo L = -Y3-G-R7 para os compostos de fórmula estrutural (IX) ou (X), o símbolo PG = acetilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo, os símbolos W, X e R6 possuem as significações definidas antes para a fórmula estrutural (I). (b) Reacção de um composto de fórmula estrutural (VI) ou (x; ) com um composto de fórmula estrutural (V) para se obter um composto de fórmula estrutural (IV) ou (I) , em cada caso, se adequado, na presença de um agente de acoplamento, uma base e um solvente, em conformidade com o esquema de reacção seguinte (esquema 2): 35
em que o símbolo Z = Cl ou OH, o símbolo L = -O-alquilo (C1-C2) para os compostos de fórmula estrutural (VI) e (IV), o símbolo L = -Y -G-R para os compostos de fórmula estrutural (X) ou (I), os símbolos W, X, Y3, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 possuem as siqnificações definidas antes para a fórmula estrutural (I). (c) Conversão de um composto de fórmula estrutural (IV) ou (VII) num composto de fórmula estrutural (III) ou (VIII), em cada caso, por hidrólise na presença de uma base e, se adequado, na presença de um solvente, em conformidade com o esquema de reacção seguinte (esquema 3) :
0»í * a liou 11'Gi ** .............— mi em que
o símbolo Q = 36 para os compostos de fórmulas estruturais (IV) e (III), o símbolo Q = acetilo, alcoxi (Ci-C4) -carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo (que corresponde a PG), para os compostos de fórmulas estruturais (VII) e (VIII), os símbolos W, X, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 possuem as significações definidas antes para a fórmula estrutural (I) . (d) Reacção de um composto de fórmula estrutural (III) ou (VIII) com um composto de fórmula estrutural (II) para se obter um composto de fórmula estrutural (I) ou (IX), em cada caso, se adequado, na presença de um agente de acoplamento, uma base e um solvente, em conformidade com o esquema de reacção seguinte (esquema 4):
J iH-V-6
para os compostos de fórmulas estruturais (III) e (I) o símbolo Q = acetilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo (que corresponde a PG), para os compostos de fórmulas estruturais (VIII) e (IX), o símbolo Z = OH ou cloro, 37 os símbolos W, X, Y3, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 possuem as significações definidas antes para a fórmula estrutural (I). (e) Conversão de um composto de fórmula estrutural (I) num composto de fórmula estrutural (I) na presença de um agente de sulfuração e, se adequado, na presença de um solvente, em conformidade com o esquema de reacção seguinte (esquema (5):
em que o símbolo Y1 = enxofre ou oxigénio, o símbolo Y2 = enxofre ou oxigénio, os símbolos W, X, Y3, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 possuem as significações definidas antes para a fórmula estrutural (I).
Uma visão geral sobre as vias de síntese é apresentada no esquema 6. 0 grupo protector é removido a partir dos compostos de fórmula estrutural (VII) para se obter os compostos de fórmula estrutural (IV) ou o sal correspondente (esquema 1). Um composto de fórmula estrutural (VI) ou um sal correspondente é submetido a acoplamento com um substrato de fórmula estrutural (V) , proporcionando os compostos de fórmula estrutural (IV) (esquema 2). Por hidrólise dos compostos de fórmula estrutural (IV) obtém-se os ácidos carboxílicos de fórmula estrutural (III) (esquema 3), depois submete-se a uma reacção de acoplamento na presença 38 de um álcool ou tiol de fórmula estrutural (II) para se obter um composto de fórmula estrutural (IX) (esquema 4). 0 grupo protector denominado PG de um composto de fórmula estrutural (IX) é removido, de modo que seja formado o composto de fórmula estrutural (X) ou o sal correspondente (esquema 1) . Um composto de fórmula estrutural (X) ou um sal correspondente é submetido a acoplamento com um substrato de fórmula estrutural (V) para se obter um composto de fórmula estrutural (I) (esquema 2) . Um agente de sulfuração é adicionado ao composto de fórmula estrutural (I) para se obter um composto de fórmula estrutural (i) (γ1 = enxofre ou oxigénio, Y2 = enxofre ou oxigénio) (esquema 5).
Esquema 6
39
No esquema 1 é apresentado um modo para a preparação do intermediário (VI) a partir dos correspondentes compostos (VII).
Um composto de fórmula estrutural (VII) é convertido num composto de fórmula estrutural (VI) utilizando métodos adequados para a remoção de grupos protectores, métodos esses que se encontram descritos na literatura ("Protective Groups in Organic Synthesis"; terceira edição; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; 494-653, e referências aí citadas).
Os grupos protectores terc-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo podem ser removidos em meio acídico (por exemplo, utilizando ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético). Os grupos protectores acetilo podem se removidos sob condições básicas (utilizando, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio). Os grupos protectores benzílicos podem ser removidos de um modo hidrogenolítico, utilizando hidrogénio na presença de um catalisador (por exemplo, paládio sobre carvão activado).
Como solventes adequados refere-se todos os solventes habituais que sejam inertes sob as condições de reacção, tais como, por exemplo, álcoois (v.g., metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos e acíclicos (v.g., éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano), hidrocarbonetos aromáticos (v.g., benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (v.g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos aromáticos halogenados (v.g., clorobenzeno, diclorobenzeno), nitrilos (v.g., acetonitrilo), ésteres carboxílicos (v.g., acetato de etilo), amidas (v.g., N,N- 40 dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida) , dimetilsulfóxido, 1,3-dimetil-2-imidazolinona, água e ácido acético ou então a reacção pode ter lugar em misturas de dois ou mais destes solventes.
Como ácidos utilizáveis nesta reacção de desprotecção de grupos t-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo refere-se, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou outros ácidos, conforme descrito na literatura (por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis"; terceira edição; Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts; págs. 494-653) .
De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C, embora também possa ser efectuada à temperatura de refluxo da mistura de reacção. O tempo de reacção varia em função da escala de reacção e da temperatura de reacção, embora esteja normalmente compreendido entre meia hora e 72 horas.
Depois de se completar a reacção, os compostos (VI) são removidos da mistura de reacção utilizando uma das técnicas de separação convencionais. Se desejado, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia ou então, se adequado, podem ser utilizados no passo seguinte sem mais purificação. Além do mais, é possível isolar o composto de fórmula estrutural (VI) como um sal, por exemplo, como um sal de ácido clorídrico ou de ácido trifluoroacético. É utilizado o mesmo processo para converter um composto de fórmula estrutural (IX) num composto de fórmula estrutural (X).
Os ésteres alquílicos(C1-C2) (VII) são conhecidos e podem ser preparados a partir de precursores 41 comercialmente disponíveis em conformidade com procedimentos descritos na literatura, por exemplo, a partir de nitrilos de fórmula estrutural (XI), ácidos carboxílicos de fórmula estrutural (XII), cloretos de carbonilo de fórmula estrutural (XIII), amidas de fórmula estrutural (XIV) ou de tioamidas de fórmula estrutural (XV) (figura 1). Um método preferido é a síntese de tiazole de Hantzsche. Partindo do composto (XIV) e de halpiruvato de etilo ou de metilo em etanol ou em N,N-dimetilformamida na presença, por exemplo, de trietilamina, à temperatura ambiente (para exemplos, ver o documento WO 07/014290 e referências aí citadas).
Figura 1 C)
O x mm
em que o símbolo Q = H ou grupos protectores amina lábeis a ácidos, tais como, por exemplo, t-butoxicarbonilo (tBoc) ou benziloxicarbonilo (Cbz), ou um grupo protector benzilo, tal como, por exemplo, benzilo (Bn).
Os símbolos W e X possuem as significações definidas antes para a fórmula estrutural (I).
No esquema 2 é apresentado um modo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (IV) a partir dos correspondentes compostos (VI). 42
Um composto de fórmula estrutural (IV) é sintetizado por meio de uma reacção de acoplamento de um composto de fórmula estrutural (VI) com um substrato de fórmula estrutural (V) , em que Z = Cl, e, se adequado, na presença de um depurador ácido/uma base.
Os halogenetos de ácidos (V) (Z = Cl), ou os ácidos carboxilicos correspondentes (V) (Z = OH), encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos descritos na literatura (para exemplos, ver o documento WO 07/014290 e referências aí citadas) . Um método preferido está ilustrado no esquema 7. Pirazoles (XVIII) podem ser preparados a partir de dicetonas (XXI) e de hidrazina (XX) comercialmente disponível ou do correspondente sal HC1 em etanol ou em N,N- dimetilformamida, se adequado na presença de bases, por exemplo, trietilamina, ao refluxo. Os compostos (XVI) podem ser preparados por alquilação dos compostos (XVIII) com α-halo-ésteres (XVII) comercialmente disponíveis em acetonitrilo ou em N,N-dimetilformamida na presença de bases, por exemplo, carbonato de potássio, à temperatura ambiente. Em alternativa, os compostos (XVI) podem ser preparados directamente a partir de dicetonas (XXI) e de hidrazina (XIX) comercialmente disponível, ou do correspondente sal HC1, em etanol ou em N,N- dimetilformamida, se adequado na presença de bases, por exemplo, trietilamina, ao refluxo. Os ácidos carboxilicos (V) (Z = OH) podem ser preparados por hidrólise dos ésteres (XVI) em misturas de THF/água, utilizando hidróxido de lítio à temperatura ambiente. Além do mais, um substrato de fórmula estrutural (V) , em que Z = Cl, pode ser preparado a partir do ácido correspondente (Z = 43 OH) por cloração utilizando processos conhecidos na literatura (por exemplo, Tetrahedron 2005, 61, 10827- 10852, e referências ai citadas)
Esquema 7 <XX>
(xvi) (V) m
Como solventes adequados refere-se todos os solventes convencionais que sejam inertes sob as condições de reacção, tais como, por exemplo, álcoois (v.g., metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos e acíclicos (v.g., éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano), hidrocarbonetos aromáticos (v.g., benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (v.g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos aromáticos halogenados (v.g., clorobenzeno, diclorobenzeno) e nitrilos (v.g., acetonitrilo) ou então a reacção pode ser efectuada numa mistura de dois ou mais destes solventes. Como solventes preferidos refere-se tetra-hidrofurano e diclorometano.
Utiliza-se pelo menos um equivalente de um depurador de ácido/uma base (por exemplo, base de Hunig, 44 trietilamina ou depuradores de ácido poliméricos comercialmente disponíveis), com base no material de partida de fórmula estrutural (V) . No caso do material de partida ser um sal, então são necessários pelo menos dois equivalentes do depurador de ácido.
De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C e de preferência entre 20°C-30°C, embora também possa ser efectuada à temperatura de refluxo da mistura de reacção. O tempo de reacção varia em função da escala de reacção e da temperatura de reacção, embora esteja normalmente compreendido entre alguns minutos e 48 horas.
Depois de se completar a reacção, os compostos (IV) são removidos da mistura de reacção utilizando uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia ou então, se adequado, podem ser utilizados no passo seguinte sem mais purificação.
Em alternativa, um composto de fórmula estrutural (IV) também pode ser sintetizado a partir do correspondente composto de fórmula estrutural (VI) utilizando um substrato de fórmula estrutural (V) , em que Z = OH, na presença de um agente de acoplamento, de um modo análogo aos procedimentos descritos na literatura (por exemplo, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, e referências aí citadas).
Como agentes de acoplamento adequados refere-se, por exemplo, agentes de acoplamento peptídicos (por exemplo, N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etil-carbodiimida misturada com 4-dimetilamino-piridina, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida misturada com 1-hidroxi-benzotriazol, 45 hexafluorofosfato de bromotripirrolidino-fosfónio, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrameti-urónio, etc.).
Se adequado, é possível utilizar na reacção uma base, tal como, por exemplo, trietilamina ou base de Hunig.
Como solventes adequados refere-se todos os solvente convencionais que sejam inertes sob as condições de reacção, tais como, por exemplo, álcoois (v.g., metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos e acíclicos (v.g., éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano), hidrocarbonetos aromáticos (v.g., benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (v.g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos aromáticos halogenados (v.g., clorobenzeno, diclorobenzeno), nitrilos (v.g., acetonitrilo) e amidas (v.g., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida) ou então a reacção pode ser efectuada numa mistura de dois ou mais destes solventes. Como solvente preferido refere-se diclorometano.
De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C e de preferência entre 0°C-30°C, embora também possa ser efectuada à temperatura de refluxo da mistura de reacção. O tempo de reacção varia em função da escala de reacção e da temperatura de reacção, embora esteja normalmente compreendido entre alguns minutos e 48 horas.
Depois de se completar a reacção, os compostos (IV) são removidos da mistura de reacção utilizando uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação 46 ou cromatografia ou então, se adequado, podem ser utilizados no passo seguinte sem mais purificação.
De um modo análogo, também é possível converter os compostos de fórmula estrutural (X) nos compostos de fórmula estrutural (I).
No esquema 3 é apresentado um modo para a preparação do intermediário (III) a partir dos correspondentes compostos (IV). 0 ácido carboxílico de fórmula estrutural (III) pode ser preparado por hidrólise do correspondente éster alquílico(C1-C2) de fórmula estrutural (IV). É possível utilizar, por exemplo, o método descrito no documento WO 2007/014290.
Como solventes adequados refere-se todos os solventes convencionais que sejam inertes sob as condições de reacção, tais como, por exemplo, álcoois (v.g., metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos e acíclicos (v.g., éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano) , hidrocarbonetos aromáticos (v.g., benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (v.g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono) e hidrocarbonetos aromáticos halogenados (v.g., clorobenzeno, diclorobenzeno) ou então a reacção pode ser efectuada numa mistura de dois ou mais destes solventes.
Como hidróxidos de metais alcalinos adequados refere-se, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH, normalmente na presença de água em conjunto com um co-solvente, de preferência THF e/ou metanol, para facilitar a dissolução do éster. O material de partida e o hidróxido de metal alcalino são utilizados em quantidades equimolares; no entanto, o hidróxido de metal alcalino também pode, se 47 necessário, ser utilizado em excesso. 0 sal carboxilato formado é convertido no ácido livre por tratamento com um ligeiro excesso de ácidos minerais, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.
De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 60°C, embora também possa ser efectuada à temperatura de refluxo da mistura de reacção. O tempo de reacção varia em função da escala de reacção e da temperatura de reacção, embora esteja normalmente compreendido entre alguns minutos e 48 horas.
Depois de se completar a reacção, os compostos (III) são removidos da mistura de reacção utilizando uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia.
De um modo análogo, também é possível converter os compostos de fórmula estrutural (VII) nos compostos de fórmula estrutural (VIII).
No esquema 4 é apresentado um modo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I) a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural (III).
Um composto de fórmula estrutural (I) é sintetizado por meio de uma reacção de acoplamento de um composto de fórmula estrutural (III) com um substrato de fórmula estrutural (II), por meio de cloração utilizando processo conhecidos na literatura (por exemplo, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, e referências aí citadas), se adequado, na presença de um depurador de ácido/uma base.
Os substratos de fórmula estrutural (II) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de processos descritos na literatura (ver, por exemplo, 48 "The Chemistry of Functional groups"; "The Chemistry of the Thiol Group"; John Wiley & Sons, 1974, 163-269, e referências aí citadas).
Como solventes adequados refere-se todos os solventes convencionais que sejam inertes sob as condições de reacção, tais como, por exemplo, álcoois (v.g., metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos e acíclicos (v.g., éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano), hidrocarbonetos aromáticos (v.g., benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (v.g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos aromáticos halogenados (v.g., clorobenzeno, diclorobenzeno) e nitrilos (v.g., acetonitrilo) ou então a reacção pode ser efectuada numa mistura de dois ou mais destes solventes. Como solventes preferidos refere-se tetra-hidrofurano e diclorometano.
Utiliza-se pelo menos um equivalente de um depurador de ácido/uma base (por exemplo, (base de Hunig trietilamina ou depuradores de ácido poliméricos comercialmente disponíveis), com base no material de partida de fórmula estrutural (II) . No caso do material de partida ser um sal, então são necessários pelo menos dois equivalentes do depurador de ácido.
De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C e de preferência entre 20°C-30°C, embora também possa ser efectuada à temperatura de refluxo da mistura de reacção. O tempo de reacção varia em função da escala de reacção e da temperatura de reacção, embora esteja normalmente compreendido entre alguns minutos e 48 horas. 49
Depois de se completar a reacção, os compostos (I) são removidos da mistura de reacção utilizando uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia ou então, se adequado, podem ser utilizados no passo seguinte sem mais purificação.
Em alternativa, também é possível sintetizar um composto de fórmula estrutural (I) a partir do correspondente composto de fórmula estrutural (III) (Z = OH), utilizando um substrato de fórmula estrutural (II) na presença de um agente de acoplamento, de um modo análogo a procedimentos descritos na literatura (por exemplo, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, e referências aí citadas).
Como agentes de acoplamento adequados refere-se, por exemplo, agentes de acoplamento peptídicos (por exemplo, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida misturada com 4-dimetilamino-piridina, N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etil-carbodiimida misturada com 1-hidroxi-benzotriazol, hexafluorofosfato de bromotripirrolidino-fosfónio, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónio, etc.).
Se adequado, é possível utilizar na reacção uma base, tal como, por exemplo, trietilamina ou base de Hunig.
Como solventes adequados refere-se todos os solventes que sejam inertes sob as condições de reacção, tais como, por exemplo, álcoois (v.g., metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos e acíclicos (v.g., éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano), hidrocarbonetos aromáticos (v.g., benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (v.g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de 50 carbono), hidrocarbonetos aromáticos halogenados (v.g., clorobenzeno, diclorobenzeno) , nitrilos (v.g., acetonitrilo) e amidas (v.g., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida) ou então a reacção pode ser efectuada numa mistura de dois ou mais destes solventes. Como solventes preferidos refere-se N,N-dimetilformamida e diclorometano.
De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C e de preferência entre 0°C-30°C, embora também possa ser efectuada à temperatura de refluxo da mistura de reacção. O tempo de reacção varia em função da escala de reacção e da temperatura de reacção, embora esteja normalmente compreendido entre alguns minutos e 48 horas.
Depois de se completar a reacção, os compostos (I) são removidos da mistura de reacção utilizando uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia ou então, se adequado, podem ser utilizados no passo seguinte sem mais purificação. É possivel utilizar o mesmo processo para converter um composto de fórmula estrutural (VIII) num composto de fórmula estrutural (IX).
No esquema 5 é apresentado um modo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I), em que os símbolos Y1 e Y2 = S, a partir dos correspondentes compostos de (I), em que os símbolos Y1 e Y2 = O.
Um agente de sulfuração, tal como, por exemplo, reagente de Lawesson ou, por exemplo, penta-sulfureto de fósforo, é adicionado a um composto de fórmula estrutural (I) para formar um composto de fórmula estrutural (I) (Y1 e 51 Υ2 = enxofre). Neste caso, é possível utilizar, por exemplo, o método descrito em Tetrahedron Lett 2002, 43 (3), 371-373 .
Como solventes adequados refere-se todos os solventes convencionais que sejam inertes sob as condições de reacção, tais como, por exemplo, álcoois (v.g., metanol, etanol, propanol), éteres cíclicos e acíclicos (v.g., éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano) , hidrocarbonetos aromáticos (v.g., benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (v.g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos aromáticos halogenados (v.g., clorobenzeno, diclorobenzeno), nitrilos (v.g., acetonitrilo), ésteres carboxílicos (v.g., acetato de etilo) e amidas (v.g., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida) ou então a mistura de reacção pode ser efectuada numa mistura de dois ou mais destes solventes. Como solventes preferidos refere-se clorofórmio, tolueno e 1,2-dimetoxietano.
Como agentes de sulfuração refere-se, por exemplo, reagente de Lawesson (ver Tetrahedron 1986, 42, 6555-6564, Tetrahedron Lett. 1993, 46, 7459-7462) e penta-sulfureto de fósforo. 0 material de partida e o agente de sulfuração são utilizados em quantidades equimolares; no entanto, o agente de sulfuração também pode, se necessário, ser utilizado em excesso.
De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C e de preferência entre 0°C-100°C, embora também possa ser efectuada à temperatura de refluxo da mistura de reacção. O tempo de reacção varia em função da escala de reacção e 52 da temperatura de reacção, embora esteja normalmente compreendido entre alguns minutos e 48 horas.
Depois de se completar a reacção, os compostos (I) são removidos da mistura de reacção utilizando uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia. 0 composto de fórmula estrutural (XVIII-1)
<XV3SM} p e os seus sais são novos.
Os compostos de fórmulas estruturais (XVI-1), (XVI-2), (XVI-3), (XVI-4) e (XVI-5), o. 'ρί·"όamn ;’.ií jç. L β-1
¥ ¥
"M—1f
5*V**5t e seus sais sao novos.
Os compostos de fórmulas estruturais (V-l), (V-2), (V-3), (V-4) e (V-5), 53
e seus sais sao novos. -2) e
Os compostos de fórmulas estruturais (IV-1), (IV (IV-3),
Cai
e seus sais sao novos. (III-
Os compostos de fórmulas estruturais (III-l), 2) e (111-3) 54
Μ V-Ν' Vi—' 'W g <8M)
* rK% Γ !áss/!'
{W-5)
em que o símbolo Z = OH ou cloro, e seus sais são novos.
Os compostos de fórmula estrutural (IX)
em que os símbolos possuem as significações a seguir definidas o símbolo PG representa acetilo, alcoxi(C1-C2)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo, os símbolos W, X, Y3, G, R6 e R7 possuem as significações gerais, preferidas, particularmente preferidas ou muito mais particularmente preferidas definidas antes e seus sais são novos.
Os compostos de fórmula estrutural (X) 55
em que os símbolos possuem as significações a seguir definidas os símbolos W, X, Y3, G, R6 e R7 possuem as significações gerais, preferidas, particularmente preferidas ou muito mais particularmente preferidas definidas antes e seus sais são novos.
<ΧΊ} (X-2J A invenção proporciona ainda a utilização não medicinal dos ésteres e tioésteres de ácido tiazole-4-carboxílico de acordo com a invenção e suas misturas para o controlo de microrganismos indesejados. A invenção diz ainda respeito a uma composição para o controlo de microrganismos indesejados, a qual compreende pelo menos um éster ou tioéster do ácido tiazole-4-carboxílico de acordo com a presente invenção.
Além disso, a invenção diz ainda respeito a um método para o controlo de microrganismos indesejados caracterizado pelo facto de os ésteres e tioésteres do ácido tiazole-4-carboxílico de acordo com a invenção serem aplicados aos microrganismos e/ou ao seu habitat. 56 A invenção diz ainda respeito a sementes tratadas pelo menos com um éster ou tioéster do ácido tiazole-4-carboxilico de acordo com a invenção. A última área da invenção diz respeito a um método para a protecção de sementes contra microrganismos indesejados por meio da utilização de sementes tratadas pelo menos com um éster ou tioéster do ácido tiazole-4-carboxílico de acordo com a invenção.
As substâncias de acordo com a invenção possuem uma actividade microbicida potente e podem ser utilizadas para o controlo de microrganismos indesejados, tais como fungos e bactérias, na protecção de colheitas e na protecção de materiais.
Os ésteres e tioésteres do ácido tiazole-4-carboxílico de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção possuem propriedades fungicidas muito boas e podem ser utilizados na protecção de colheitas, por exemplo, para o controlo de plasmodioforomicetes, oomicetes, citridiomicetes, zigomicetes, ascomicetes, basidiomicetes e deuteromicetes.
Os bactericidas podem ser utilizados na protecção de colheitas, por exemplo, para o controlo de Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae e Streptomycetaceae.
As composições fungicidas de acordo com a invenção podem ser utilizadas para o controlo curativo ou protector de fungos fitopatogénicos. Assim sendo, a invenção também diz respeito a métodos curativos e protectores para o controlo de fungos fitopatogénicos utilizando os compostos activos ou as composições de acordo com a invenção, os quais são aplicados à semente, à planta ou a partes da 57 planta, ao fruto ou ao solo no qual a planta se desenvolve.
As composições de acordo com a invenção para o controlo de fungos fitopatogénicos na protecção de colheitas compreendem uma quantidade eficaz mas não fito-tóxica dos compostos activos de acordo com a invenção. A expressão "quantidade eficaz mas não fito-tóxica" designa uma quantidade da composição de acordo com a invenção que é suficiente para controlar a doença fúngica da planta de um modo satisfatório ou para erradicar completamente a doença fúngica e que, em simultâneo, não cause quaisquer sintomas significativos de fitotoxicidade. De um modo geral, esta taxa de aplicação pode variar num intervalo relativamente amplo. Depende de diversos factores, por exemplo, do fungo que se pretende controlar, da planta, das condições climáticas e dos ingredientes das composições de acordo com a invenção.
De acordo com a invenção, é possivel tratar todas as plantas e partes de plantas. 0 termo "plantas", aqui utilizado, designa todas as plantas e populações de plantas, tais como plantas selvagens ou plantas de cultura desejadas e indesejadas (incluindo as plantas de cultura que ocorrem naturalmente). Como plantas de cultura é possivel referir as plantas que podem ser obtidas por métodos convencionais de cultura e optimização ou por métodos de biotecnologia e engenharia genética ou por uma combinação de tais métodos, incluindo as plantas transgénicas e as variedades de plantas que podem ou não estar protegidas por direitos de obtenção vegetal. 0 termo "partes de plantas" pretende designar todas as partes e órgãos aéreos e subterrâneos das plantas, tais como 58 rebentos, folhas, flores e raízes, sendo possível referir como exemplos específicos as folhas, agulhas, caules, troncos, flores, carpóforos, frutos e sementes, raízes, tubérculos e rizomas. As partes de plantas também compreendem o material de colheita e o material de propagação vegetativo e generativo, por exemplo, estacas, tubérculos, rizomas, estilhas enraizadas e sementes. É possível referir as plantas seguintes como plantas que é possível tratar de acordo com a invenção: algodão, linho, vinhas, frutos, vegetais, tais como Rosaceae sp. (por exemplo, frutos pomáceos, tais como maçãs e pêras, mas também frutas de caroço, tais como damasco, cerejas, amêndoas e pêssegos, e frutos moles, tais como morangos), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por exemplo, árvores e plantações de bananas),
Rubiaceae sp. (por exemplo, café), Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (por exemplo, limões, laranjas e toranjas); Solanaceae sp. (por exemplo, tomates), Liliaceae sp., Asteraceae sp. (por exemplo, alface), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp. (por exemplo, pepino), Alliaceae sp. (por exemplo, alho francês, cebolas), Papilionaceae sp. (por exemplo, ervilhas); plantas principais de cultivo, tais como Gramineae sp. (por exemplo, milho, relva, cereais, tais como trigo, centeio, arroz, cevada, aveia, milho painço e triticale), Asteraceae sp. (por exemplo, girassóis), Brassicaceae sp. (por exemplo, couve branca, couve vermelha, brócolos, couve-flor, couve de
Bruxelas, Pak Choi, Kohlrabi, rabanete e também colza, 59 mostarda, rábano silvestre e agrião), Fabacae sp. (por exemplo, feijões e amendoins), Paplllonaceae sp. (por exemplo, soja), Solanaceae sp. (por exemplo, batatas), Chenopodiaceae sp. (por exemplo, beterraba sacarina, beterraba forrageira, acelga e beterraba); plantas de cultivo e ornamentais no jardim e na floresta; e também, para cada caso, variedades geneticamente manipuladas destas plantas. De acordo com a invenção, é preferível o tratamento de plantas de cereais.
Como exemplos, mas sem que isso constitua qualquer limitação, de alguns patogénios de doenças fúngicas que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se: doenças causadas por patogénios do oídio, tais como, por exemplo, da espécie Blumeria, tal como, por exemplo, Blumeria graminis; da espécie Podosphaera, tal como, por exemplo, Podosphaera leucotricha; da espécie Sphaerotheca, tal como, por exemplo, Sphaerotheca fuliginea; da espécie Uncinula, tal como, por exemplo, Uncinula necator; doenças causadas por patogénios da doença da ferrungem, tais como, por exemplo, da espécie Gymnosporangium, tais como, por exemplo, Gymnosporangium sabinae; da espécie Hemileia, tais como, por exemplo, Hemileia vastatrix; da espécie Phakopsora, tais como, por exemplo, Phakopsora pachyrhizi e Phakopsora meibomiae; da espécie Puccinia, tais como, por exemplo, Puccinia recôndita ou Puccinia triticina; da espécie Uromyces, tais como, por exemplo, Uromyces appendiculatus; doenças causadas por patogénios do grupos dos Oomicetes, tais como, por exemplo, da espécie Bremia, tais como, por exemplo, Bremia lactucae; da espécie Peronospora, tais como, por exemplo, Peronospora pisi ou 60 P. brassicae; da espécie Phytophthora, tais como, por exemplo, Phytophthora infestans; da espécie Plasmopara, tais como, por exemplo, Plasmopara vitícola; da espécie Pseudoperonospora, tais como, por exemplo, Pseudoperonospora humuli ou Pseudoperonospora cubensis; da espécie Pythium, tais como, por exemplo, Pythium ultimum; doenças de manchas nas folhas e doenças de míldio das folhas provocadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, tais como, por exemplo, Alternaria solani; espécie Cercospora, tais como, por exemplo, Cercospora beticola; espécie Cladiosporum, tais como, por exemplo, Cladiosporium cucumerinum; espécie Cochliobolus, tais como, por exemplo, Cochliobolus sativus (forma conídio: Drechslera, Syn: Helminthosporium) ; espécie Colletotrichum, tais como, por exemplo, Colletotrichum lindemuthanium; espécie Cycloconium, tais como, por exemplo, Cycloconium oleaginum; espécie Diaporthe, tais como, por exemplo, Diaporthe citri; espécie Elsinoe, tais como, por exemplo, Elsinoe fawcettii; espécie Gloeosporium, tais como, por exemplo, Gloeosporium laeticolor, espécie Glomerella, tais como, por exemplo, Glomerella cingulata; espécie Guignardia, tais como, por exemplo, Guignardia bidwelli; espécie Leptosphaeria, tais como, por exemplo, Leptosphaeria maculans; espécie Magnaporthe, tais como, por exemplo, Magnaporthe grisea; espécie Microdochíum, tais como, por exemplo, Microdochium nivale; espécie Mycosphaerella, tais como, por exemplo, Mycosphaerella graminicola e M. fijiensis; espécie Phaeosphaeria, tais como, por exemplo, Phaeosphaeria nodorum; espécie Pyrenophora, tais como, por exemplo, Pyrenophora teres; espécie Ramularia, tais como, por 61 exemplo, Ramularia collo-cygni; espécie Rhynchosporium, tais como, por exemplo, Rhynchosporium secalis; espécie Septoria, tais como, por exemplo, Septoria apii; espécie Typhula, tais como, por exemplo, Typhula incamata; espécie Venturia, tais como, por exemplo, Venturia inaequalis; doenças da raiz e do caule causadas, por exemplo, pela espécie Corticium, tais como, por exemplo, Corticium graminearum; espécie Fusarium, tais como, por exemplo, Fusarium oxysporum; espécie Gaeumannomyces, tais como, por exemplo, Gaeumannomyces graminis; espécie Rhizoctonia, tais como, por exemplo, Rhizoctonia solani; espécie Tapesia, tais como, por exemplo, Tapesia acuformis; espécie Thielaviopsis, tais como, por exemplo, Thielaviopsis basicola; doenças da espiga e do panículo (incluindo da espiga do milho) causadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, tais como, por exemplo, Alternaria spp.; espécie Aspergillus, tais como, por exemplo, Aspergillus flavus; espécie Cladosporium, tais como, por exemplo, Cladosporium cladosporioides; espécie Claviceps, tais como, por exemplo, Claviceps purpurea; espécie Fusarium, tais como, por exemplo, Fusarium cu Imo rum; espécie Gibberella, tais como, por exemplo, Gibberella zeae; espécie Monogaphella, tais como, por exemplo, Monographella nivalis; espécie Septoria, tais como, por exemplo, Septoria nodorum; doenças causadas por fungos de cáries, tais como, por exemplo, da espécie Sphacelotheca, tais como, por exemplo, Sphacelotheca reiliana; da espécie Tilletia, tais como, por exemplo, Tilletia caries, T. controversa; da espécie Urocystis, tais como, por exemplo, Urocystis occulta; da 62 espécie Ustilago, tais como, por exemplo, Ustilago nuda, U. nuda tritici; podridão dos frutos causada, por exemplo, pela espécie Aspergillus, tais como, por exemplo, Aspergillus flavus; espécie Botrytis, tais como, por exemplo, Botrytis cinerea; espécie Penicilliumi !, tais como, por exemplo, Penicillium expansum e P. purpurogenum; espécie Sclerotinia, tais como, por exemplo, Sclerotinia sclerotiorum; espécie Verticilium, tais como, por exemplo,
Verticilium alboatrum; doença com origem nas sementes ou no solo e doenças de míldio e também doenças de estacas causadas, por exemplo, pela espécie Fusarium, tais como, por exemplo, Fusarium culmorum; espécie Phytophthora, tais como, por exemplo, Phytophthora cactorum; espécie Pythium, tais como, por exemplo, Pythium ultimum; espécie Rhizoctonia, tais como, por exemplo, Rhizoctonia solani; espécie Sclerotium, tais como, por exemplo, Sclerotium rolfsii; doenças cancerígenas, inumescências e doença das bruxas causadas, por exemplo, pela espécie Nectria, tais como, por exemplo, Nectria galligena; doenças de míldio causadas, por exemplo, pela espécie Monilinia, tais como, por exemplo, Monilinia laxa; deformações de folhas, flores e frutos provocadas, por exemplo, pela espécie Taphrina, tais como, por exemplo, Taphrina deformans; doenças degenerativas de plantas lenhosas causadas, por exemplo, pela espécie Esca, tais como, por exemplo, Phaemoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum e
Fomitiporia mediterrânea; 63 doenças das flores e sementes causadas, por exemplo, pela espécie Botrytis, tais como, por exemplo, Botrytis cinerea; doenças dos tubérculos de plantas causadas, por exemplo, pela espécie Rhizoctonia, tais como, por exemplo, Rhizoctonia solani; espécie Helminthosporium, tais como, por exemplo, Helminthosporium solani; doenças causadas por patogénios bacterianos, tais como, por exemplo, da espécie Xanthomonas, tais como, por exemplo, Xanthomonas campestris pv. oryzae; da espécie Pseudomonas, tais como, por exemplo, Pseudomonas syringae pv. lachrymans; da espécie Erwinia, tais como, por exemplo, Erwinia amylovora. É preferível o controlo das seguintes doenças de so ja: doenças fúngicas em folhas, caules, vagens e sementes causadas, por exemplo, por manchas nas folhas por Alternaria (Alternaria spec. atrans tenuíssima) , antracnose (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), manchas castanhas (Septoria glycines), manchas e míldio de folhas por Cercospora (Cercospora kikuchii), míldio das folhas por Choanephora (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), manchas nas folhas por Dactuliophora (Dactuliophora glycines), míldio (Peronospora manshurica), míldio por Drechslera (Drechslera glycini), manchas das folhas de olho de sapo (Cercospora sojina), manchas nas folhas por Leptosphaerulina (Leptosphaerulina trifolii) , manchas nas folhas por Phyllostica (Phyllosticta sojaecola), míldio das vagens e dos caules (Phomopsis sojae), míldio (Microsphaera diffusa), manchas nas folhas por
Pyrenochaeta (Pyrenochaeta glycines) , míldio das partes aéreas, da folhagem e da estrutura por Rhizoctonia (Rhizoctonia solani) , ferrugem (Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora melbomiae) , sarna (Sphaceloma glycines) , míldio nas folhas por Stemphylium (Stemphylium botryosum), manchas localizadas (Corynespora cassiicola).
Doenças fúngicas em raízes e na base do caule causadas, por exemplo, por podridão negra da raiz (Calonectria crotalariae) , podridão de carvão (Macrophomina phaseolina), míldio, podridão da raiz e podridão das vagens e do colar por Fusarium (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium eguiseti), podridão da raiz por Mycoleptodiscus (Mycoleptodíscus terrestris), Neocosmospora (Neocosmopspora vasinfecta) , míldio das vagens e do caule (Diaporthe phaseolorum), cancro do caule (Diaporthe phaseolorum var. caulivora) , podridão por Phytophthora (Phytophthora megasperma), podridão castanha do caule (Phialophora gregata) , podridão por Pythium (Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultímum), podridão da raiz por Rhizoctonia, degradação do caule e cachos secos (Rhizoctonia solani), degradação do caule por Sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum), míldio Southern por Sclerotinia (Sclerotinia rolfsii) , podridão da raiz por Thielaviopsis (Thielaviopsis basicola).
Os compostos activos de acordo com a invenção também têm uma excelente acção fortificadora sobre as plantas. Em consequência, é possível utilizá-los para mobilizar as defesas da planta contra o ataque de microrganismos indesejados. 65
No presente contexto, a expressão "substâncias fortificadoras de plantas (indutoras de resistência)" pretende designar aquelas substâncias que são capazes de estimular o sistema de defesa das plantas de tal forma que, ao serem posteriormente inoculadas com microrganismos indesejados, as plantas tratadas exibem uma grande resistência contra tais microrganismos.
Neste caso, a expressão "microrganismos indesejados" pretende designar fungos e bactérias fitopatogénicos. Em consequência, as substâncias de acordo com a invenção podem ser utilizadas para proteger as plantas, durante um determinado período após o tratamento, contra o ataque dos patogénios referidos. De um modo geral, o período de duração de tal protecção está compreendido entre 1 e 10 dias e de preferência entre 1 e 7 dias após o tratamento das plantas com os compostos activos. A boa tolerância face aos compostos activos demonstrada pelas plantas, nas concentrações necessárias para o combate às doenças das plantas, permite o tratamento das partes aéreas das plantas, dos propágulos, das sementes e do solo.
Os compostos activos de acordo com a invenção podem ser utilizados, com resultados particularmente bons, para o controlo às doenças em viticultura e na cultura de frutas e vegetais, tais como, por exemplo, contra as espécies Botrytis, Venturia, Sphaerotheca, Podosphaera, Phythophthora e Plasmopara.
Os compostos activos de acordo com a invenção também são adequados para aumentar a produção das colheitas. Além disso, exibem uma toxicidade reduzida e são bem toleradas pelas plantas. 66
Em determinadas concentrações ou taxas de aplicação, os compostos activos de acordo com a invenção também podem, se adequado, ser utilizados como herbicidas, fitoprotectores, reguladores do crescimento ou agentes para melhorar as propriedades das plantas ou como microbicidas, por exemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluindo agentes contra viróides) ou como agentes contra MLO (organismos do tipo micoplasma) e RLO (organismos do tipo Rickettsia) . Se adequado, também podem ser utilizadas como intermediários ou precursores para a síntese de outros compostos activos.
Em concentrações ou taxas de aplicação específicas, os compostos activos de acordo com a invenção também podem, se adequado, ser utilizados como herbicidas para influenciar o crescimento das plantas e para controlar as pragas animais. Se adequado, também podem ser utilizadas como intermediários ou precursores para a síntese de outros compostos activos.
Os compostos activos de acordo com a invenção, em combinação com uma boa tolerância das plantas e um toxicidade favorável para animais de sangue quente, para além de serem bem tolerados pelo meio ambiente, são adequados para a protecção das plantas e dos órgãos das plantas, para aumentar os rendimentos das colheitas, para melhorar a qualidade do material colhido e para controlar pragas animais, em particular de insectos, aracnídeos, helmintas, nematodes e moluscos, os quais podem ser encontrados na agricultura, na horticultura, na criação de gado, nas florestas, nos jardins e nas instalações de recreio, na protecção de produtos e de materiais 67 armazenados e no sector da higiene. São preferencialmente utilizados como agentes protectores de plantas. 0 tratamento de plantas e partes de plantas com os compostos activos ou composições de acordo com a invenção é efectuado directamente ou então por acção das substâncias sobre o seu ambiente, habitat ou espaço de armazenagem, em conformidade com métodos de tratamento convencionais, v.g., por imersão, pulverização, atomização, irrigação, evaporação, poeiração, nebulização, distribuição, aplicação de espuma, pincelagem, distribuição, irrigação (rega), rega gota a gota e no caso do material de propagação, em particular no caso das sementes, como um pó para o tratamento de sementes secas, uma solução para o tratamento de sementes, um pó solúvel em água para tratamento em pasta, por incrustação, por revestimento com uma ou várias camadas, etc.. É ainda possível aplicar os compostos activos pelo método de volume ultra-pegueno ou injectar a preparação de composto activo ou o próprio composto activo no solo.
Os compostos activos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como desfoliantes, desidratantes, destruidores de ramas e, em particular, destruidores de ervas. 0 termo "ervas", no seu sentido mais amplo, pretende designar todas as plantas que se desenvolvem em locais nos quais são indesejadas. 0 facto das substâncias de acordo com a invenção actuarem como herbicidas totais ou selectivos depende essencialmente da quantidade utilizada.
Além disso, para a protecção de materiais, os compostos activos ou composições de acordo com a invenção podem ser utilizados para a protecção de materiais 68 industriais contra ataques e destruição provocados por microrganismos indesejados, tais como, por exemplo, fungos.
No presente contexto, a expressão "materiais industriais" designa materiais não vivos que tenham sido preparados para utilização industrial. Por exemplo, como materiais industriais que se pretende proteger com os compostos activos de acordo com a invenção contra a modificação ou destruição microbiana é possivel referir adesivos, colas, papel e cartão, têxteis, couro, madeira, tintas e plásticos, materiais refrigerantes e outros materiais que podem ser infectados ou destruídos por microrganismos. Entre os materiais que se pretende proteger também é possível referir as peças de instalações fabris, por exemplo, circuitos de arrefecimento a água, que podem ser danificadas pela proliferação de microrganismos. No âmbito da presente invenção, como materiais industriais preferíveis refere-se adesivos, colas, papel e cartão, couro, madeira, tintas, materiais refrigerantes e líquidos transmissores de calor e mais preferencialmente a madeira. Os compostos activos ou composições de acordo com a invenção podem prevenir efeitos desvantajosos, tais como, podridão, degradação, descoloração ou formação de bolores. 0 método de acordo com a invenção para controlar fungos indesejados também pode ser utilizado para proteger bens armazenados. Neste caso, a expressão "bens armazenados" pretende designar substâncias naturais de origem vegetal ou animal ou seus produtos processados de origem natural, para os quais é desejada uma protecção a longo prazo. Os bens armazenados de origem vegetal, tais como, por exemplo, plantas ou partes de plantas, tais como 69 caules, folhas, tubérculos, sementes, frutos, grãos, podem ser protegidos após a sua colheita ou após o seu processamento por (pré)-secagem, humectação, redução a pó, moagem, prensagem ou torrefação. Os bens armazenados também compreendem madeira não processada, tal como madeira para construção, postes de electricidade e barreiras, ou sob a forma de produtos acabados, tais como artigos de mobiliário. Como bens armazenados de origem animal refere-se, por exemplo, peles de ovino, couro, peles e pelos. Os compostos activos de acordo com a invenção podem evitar efeitos desvantajosos, tais como podridão, degradação, descoloração ou formação de bolores.
Como exemplos de microrganismos que são capazes de degradar ou modificar os materiais industriais é possível referir bactérias, fungos, leveduras, algas e organismos mucilaginosos. De preferência, os compostos activos de acordo com a invenção actuam contra fungos, em particular bolores, fungos descoloradores da madeira e fungos destruidores da madeira (basidiomicetes), bem como contra organismos mucilaginosos e algas. A título exemplificativo, é possível referir microrganismos dos géneros seguintes: Alternaria, tal como Alternaria tenuis; Aspergillus, tal como Aspergillus niger; Chaetomium, tal como Chaetomium globosum; Coniophora, tal como Coniophora puetana; Lentinus, tal como Lentinus tigrinus; Penicillium, tal como Penicillium glaucum; Polyporus, tal como Polyporus versicolor; Aureobasidium, tal como Aureobasidium pullulans; Sclerophoma, tal como Sclerophoma pityophila; Trichoderma, tal como Trichoderma viride; Escherichia, tal como Escherichia coli; Pseudomonas, tal como Pseudomonas 70 aeruginosa; Staphilococcus, tal como Staphilococcus aureus. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição para o controlo de microrganismos indesejados, em que a composição compreende, pelo menos, um dos ésteres ou tioésteres de ácido tiazole-4-carboxílico de acordo com a invenção. Esta é preferencialmente uma composição fungicida que compreende auxiliares, solventes, veiculos, tensioactivos ou cargas agricolamente adequados.
De acordo com a invenção, um veiculo é uma substância orgânica ou inorgânica, natural ou sintética, com a qual os compostos activos são misturados ou ligados para se obter uma melhor aplicabilidade, em particular, para a aplicação em plantas, partes de plantes ou sementes. De um modo geral, o veículo, o qual poderá ser sólido ou liquido, é inerte e deverá ser adequado para utilização em agricultura.
Como veículos sólidos adequados refere-se: v.g., sais de amónio e pós de rochas naturais, tais como caulino, argilas, talco, cré, quartzo, atapulgite, montmorilonite ou terras de diatomáceas, e pós de rochas sintéticas, tais como sílica finamente dividida, óxido de alumínio e silicatos; como veículos sólidos adequados para granulados refere-se: v.g., rochas naturais moídas e fraccionadas, tais como calcita, mármore, pedra-pomes, sepiolite e dolomite, bem como granulados sintéticos de farinhas inorgânicas e orgânicas e granulados de material orgânico, tal como papel, serradura, cascas de coco, espigas de milho e caules de tabaco; como emulsionantes e/ou formadores de espuma adequados refere-se: v.g., emulsionantes não iónicos e aniónicos, tais como ésteres de ácidos gordos de 71 polioxietileno, éteres de ácidos gordos de polioxietileno, v.g., éteres de alquilaril-poliglicol, sulfonatos de alquilo, sulfatos de alquilo, sulfonatos de arilo, bem como hidrolisados de proteínas; como dispersantes adequados refere-se: v.g., substâncias não iónicas e/ou iónicas, por exemplo, das classes de éteres de álcool-POE e/ou álcool-POP, ésteres ácidos e/ou ésteres de POP-POE, éteres de alquilarilo e/ou éteres de POP-POE, aductos de gorduras e/ou de POP-POE, derivados de POE-poliol e/ou POP-poliol, POE-sorbitano e/ou POP-sorbitano ou aductos de açúcar, sulfato, sulfonato e fosfato de alquilo ou arilo ou os correspondentes aductos de éter de PO. Além disso, como oligómeros ou polímeros adequados refere-se, por exemplo, os obtidos a partir de monómeros vinílicos, a partir de ácido acrílico, a partir de EO e/ou PO por si sós ou em combinação, por exemplo, com (poli)-álcoois ou (poli)-aminas. Também é possível utilizar lignina e os seus derivados de ácido sulfónico, celuloses não modificadas e modificadas, ácidos sulfónicos aromáticos e/ou alifáticos e seus aductos com formaldeído.
Os compostos activos podem ser convertidos em formulações convencionais, tais como soluções, emulsões, pós humectáveis, suspensões com base em água e óleo, pós, poeiras, pastas, pós solúveis, grânulos solúveis, grânulos para dispersão, concentrados em suspo-emulsões, produtos naturais impregnados com composto activo, substâncias sintéticas impregnadas com composto activo, fertilizantes e também micro-encapsulações em substâncias poliméricas.
Os compostos activos podem ser aplicados tal qual, sob a forma das suas formulações ou sob formas de utilização preparadas a partir destas, tais como soluções, 72 emulsões, suspensões com base em água ou óleo, pós, pós humectáveis, pastas, pós solúveis, poeiras, grânulos solúveis, grânulos para dispersão, concentrados em suspo-emulsões, produtos naturais impregnados com composto activo, substâncias sintéticas impregnadas com composto activo, fertilizantes e micro-encapsulações em substâncias poliméricas prontas a utilizar. A aplicação é efectuada de um modo convencional, por exemplo, por irrigação, pulverização, atomização, dispersão, poeiração, aplicação de espuma, espalhamento, etc.. É ainda possível aplicar os compostos activos pelo método de volume ultra-pequeno ou injectar a preparação de composto activo ou o próprio composto activo no solo. Também é possível tratar as sementes de plantas.
As formulações referidas também podem ser preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo, por mistura dos compostos activos pelo menos com uma carga, solvente ou diluente, emulsionante, dispersante e/ou aglutinante ou fixante, agente humectante, repelente de água, se adequado desidratantes e estabilizadores UV e, se adequado, corantes e pigmentos, agentes anti-formação de espuma, conservantes, espessantes secundários, adesivos, giberelinas e outros auxiliares de processamento convencionais.
As composições de acordo com a invenção compreendem formulações prontas a utilizar e que podem ser aplicadas com dispositivos adequados para as plantas e sementes e também concentrados comerciais que têm de ser diluídos em água antes da sua utilização.
Os compostos activos de acordo com a invenção podem ser apresentados tal qual ou nas suas formulações 73 (comerciais) e em formas de utilização preparadas a partir destas formulações, como misturas com outros compostos activos (conhecidos), tais como insecticidas, substâncias atractoras, esterilizadores, bactericidas, acaricidas, nematicidas, fungicidas, reguladores do crescimento, herbicidas, fertilizantes, fitoprotectores e/ou semi- químicos. pulverização, particulares, propriedades
Como substâncias adequadas para utilização como auxiliares refere-se as substâncias que são adequadas para conferir à própria composição e/ou a preparações provenientes desta (por exemplo, líquidos para revestimentos para sementes) propriedades tais como determinadas propriedades e/ou biológicas particulares. Como auxiliares adequados típicos refere-se: cargas, solventes e/ou veículos.
Como cargas adequadas refere-se, v.g., água, líquidos químicos orgânicos polares e não polares, por exemplo, da classe de hidrocarbonetos aromáticos e não aromáticos (tais como parafinas, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, clorobenzenos), de álcoois e polióis (os quais, se adequado, também podem ser substituídos, eterifiçados e/ou esterifiçados), de cetonas (tais como, acetona, ciclo-hexanona), de ésteres (incluindo gorduras e óleos) e de (poli)-éteres, de aminas e amidas não substituídas e substituídas, lactamas (tais como N-alquilpirrolidona) e lactona, de sulfonas e sulfóxidos (tais como, sulfóxido de dimetilo).
Como cargas ou veículos gasosos liquefeitos pretende designar-se líquidos que são gasosos à temperatura padrão e à pressão atmosférica, por exemplo, propulsores de 74 aerossóis, tais como hidrocarbonetos halogenados, ou então butano, propano, azoto e dióxido de carbono.
Nas formulações é possível utilizar adesivos, tais como carboximetil-celulose e polímeros naturais e sintéticos sob a forma de pós, grânulos ou aglomerados, tais como goma-arábica, álcool polivinílico e acetato de polivinilo, ou então fosfolípidos naturais, tais como cefalinas e lecitinas, e fosfolípidos sintéticos. Como outros aditivos possíveis refere-se óleos minerais ou vegetais.
No caso de a carga utilizada ser a água, então também é possível utilizar, por exemplo, solventes orgânicos como solventes auxiliares. Em particular, como solventes líquidos adequados refere-se: aromáticos, tais como xileno, tolueno ou alquilnaftalenos, aromáticos clorados ou hidrocarbonetos alifáticos clorados, tais como clorobenzenos, cloroetilenos ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos, tais como ciclo-hexano ou parafinas, por exemplo, fracções de petróleo, álcoois, tais como butanol ou glicol e seus éteres e ésteres, cetonas, tais como acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona ou ciclo-hexanona, solventes fortemente polares, tais como dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, ou então água.
As composições de acordo com a invenção podem compreender componentes suplementares, tais como, por exemplo, tensioactivos. Como tensioactivos adequados refere-se emulsionantes e/ou formadores de espuma, dispersantes ou agentes humectantes que possuem propriedades iónicas ou não iónicas ou misturas destes tensioactivos. Como exemplos de tais refere-se sais de 75 ácido poliacrílico, sais de ácido ligno-sulfónico, sais de ácido fenol-sulfónico ou de ácido naftaleno-sulfónico, policondensados de óxido de etileno com álcoois gordos ou com ácidos gordos ou com aminas gordas, fenóis substituídos (de preferência, alquilfenóis ou arilfenóis), sais de ésteres sulfo-succinicos, derivados de taurina (de preferência, tauratos de alquilo), ésteres fosfóricos de álcoois ou fenóis polietoxilados, ésteres gordos de polióis e derivados de compostos que contenham sulfatos, sulfonatos e fosfatos, por exemplo, éteres de alquilaril-poliglicol, alquilsulfonatos, sulfatos de alquilo, arilsulfonatos, hidrolisados de proteínas, águas residuais de ligno-sulfureto e metil-celulose. A presença de um tensioactivo é necessária no caso de um dos compostos activos e/ou de um dos veículos inertes ser insolúvel em água e no caso da aplicação ser efectuada em água. A proporção de tensioactivo está compreendida entre 5% e 40% em peso da composição de acordo com a invenção. É possível utilizar corantes , tais como pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxido de ferro, óxido de titânio e azul da Prússia, e corantes orgânicos, tais como corantes de alizarina, corantes azo e corantes de ftalocianeto metálico, e vestígios nutrientes, tais como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdénio e zinco.
Como outros aditivos possíveis refere-se perfumes, óleos minerais ou vegetais facultativamente modificados, ceres e nutrientes (incluindo vestígios de nutrientes), tais como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdénio e zinco. 76
Também podem estar presentes estabilizadores, tais como estabilizadores para temperaturas baixas, conservantes, antioxidantes, estabilizadores de luz ou outros agentes que melhorem a estabilidade quimica e/ou fisica.
Se adequado, também podem estar presentes componentes suplementares, por exemplo, colóides protectores, aglutinantes, adesivos, espessantes, substâncias tixotrópicas, penetrantes, estabilizadores, agentes sequestrantes, formadores de complexos. De um modo geral, os compostos activos podem ser combinados com qualquer aditivo sólido ou liquido habitualmente utilizado para fins de formulação.
De um modo geral, as formulações compreendem entre 0,05% e 99% em peso, entre 0,01% e 98% em peso, de preferência entre 0, 1% e 95% em peso, mais preferencialmente entre 0,5% e 9 0% em peso e ainda mais preferencialmente entre 10% e 70% em peso de composto activo.
As formulações descritas antes podem ser utilizadas num método de acordo com a invenção para o controlo de microrganismos indesejados, em que os ésteres e tioésteres de ácido tiazole-4-carboxílico de acordo com a invenção são aplicados aos microrganismos e/ou ao seu habitat.
Os compostos activos de acordo com a invenção podem ser utilizados tal qual ou nas suas formulações e também numa mistura com fungicidas, bactericidas, acaricidas, nematicidas ou insecticidas conhecidos, por exemplo, para alargar o espectro de actividade ou para evitar o desenvolvimento de resistência. 77
Como parceiros de mistura adequados refere-se, por exemplo, fungicidas, insecticidas, acaricidas, nematicidas ou então bactericidas conhecidos (ver também Pesticide Manual, 13a ed. ) .
Também é possível utilizar uma mistura com outros compostos activos conhecidos, tais como herbicidas, ou com fertilizantes ou reguladores do crescimento, fitoprotectores e/ou semi-químicos.
Os compostos são utilizados de um modo convencional adequado para as formas de utilização. A invenção diz ainda respeito a um método para o tratamento de sementes.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito, em particular, a sementes tratadas pelo menos com um dos ésteres ou tioésteres do ácido tiazole-4-carboxílico de acordo com a invenção. As sementes de acordo com a invenção são utilizadas em métodos para a protecção de sementes contra pragas animais e/ou fungos fitopatogénicos nocivos. Nestes métodos, são utilizadas sementes tratadas pelo menos com um composto activo de acordo com a invenção.
Os compostos activos ou composições de acordo com cL invenção também sao adequados para o tratamento de sementes . Uma grande parte dos danos sobre plantas de cultivo causados por organismos nocivos são desencadeados pela infecção da semente durante o armazenamento ou após a sementeira, durante ou após germinação, da planta. Esta fase é particularmente crítica uma vez que as raízes e os rebentos da planta em desenvolvimento são particularmente sensíveis e mesmo pequenos danos podem provocar a morte da planta. Assim sendo, existe um grande interesse em 78 proteger a semente e a planta em germinação por meio da utilização de composições adequadas. 0 controlo de pragas animais e/ou de fungos patogénicos nocivos por meio do tratamento de sementes de plantas é conhecido há algum tempo e é continuamente sujeito a melhorias. No entanto, o tratamento de sementes apresenta diversos problemas que nem sempre podem ser resolvidos de um modo satisfatório. Assim, é desejável desenvolver métodos para a protecção de sementes e da planta em germinação que dispensem ou que, pelo menos, reduzam significativamente a aplicação suplementar de agentes de protecção de colheita após a sua plantação ou após a emergência das plantas. É ainda desejável optimizar a quantidade utilizada de composto activo de modo a proporcionar uma protecção óptima para a semente e para a planta em germinação contra ataques por fungos fitopatogénicos, sem no entanto danificar a própria planta pelo composto activo utilizado. Em particular, os métodos para o tratamento de sementes também deverão ter em conta as propriedades fungicidas intrínsecas de plantas transgénicas para se atingir a protecção óptima das sementes e das plantas em germinação por meio da utilização de uma quantidade mínima de agentes de protecção de colheita.
Assim sendo, a presente invenção também diz respeito a um método para a protecção de sementes e de plantas em germinação contra um ataque por pragas animais e/ou fungos fitopatogénicos nocivos por meio do tratamento das sementes com uma composição de acordo com a invenção. A invenção diz ainda respeito à utilização das composições de acordo com a invenção para o tratamento de sementes 79 para a protecção das sementes e das plantas em germinação contra fungos fitopatogénicos. Além do mais, a invenção também diz respeito a sementes tratadas com uma composição de acordo com a invenção para a protecção contra fungos fitopatogénicos. 0 controlo de pragas animais e/ou de fungos fitopatogénicos nocivos que danificam as plantas após a emergência é efectuado principalmente por meio do tratamento do solo ou das partes aéreas das plantas com agentes protectores de plantas. Tendo em consideração aspectos relativos a um possível impacto do agente protector de plantas sobre o meio ambiente e sobre a saúde dos seres humanos e animais, são efectuados esforços para reduzir a quantidade de compostos activos aplicados.
Constitui uma das vantagens da presente invenção o facto de, devido às propriedades sistémicas particulares das composições de acordo com a invenção, o tratamento das sementes com estas composições não proteger apenas as sementes, mas também as plantas resultantes após emergência, contra pragas animais e/ou fungos fitopatogénicos nocivos. Deste modo, é possível dispensar o tratamento da colheita durante a sementeira ou num curto período após a sementeira.
Também é considerado vantajoso o facto de os compostos activos ou composições de acordo com a invenção poderem ser utilizados para sementes transgénicas, em que a semente em desenvolvimento a partir desta semente é capaz de expressar uma proteína que actue contra pragas. Através do tratamento de tais sementes com os compostos activos ou composições de acordo com a invenção, mesmo pela expressão, por exemplo, da proteína insecticida, é 80 possível controlar determinadas pragas. De um modo surpreendente, é aqui possível observar um efeito sinérgico, o qual aumenta adicionalmente a eficácia da protecção contra ataques por pragas.
As composições de acordo com a invenção são adequadas para a protecção de sementes de qualquer variedade de planta utilizada em agricultura, em estufa, em floresta ou em horticultura. Em particular, é possível referir sementes de cereais (tais como trigo, cevada, centeio, milho painço e aveia), milho, algodão, soja, arroz, batata, girassol, feijão, café, beterraba (por exemplo, beterraba sacarina e beterraba forrageira), amendoim, vegetais (tais como tomate, pepino, cebola e alface), relva e plantas ornamentais. É particularmente importante o tratamento de sementes de cereais (tais como trigo, cevada, centeio e aveia), de milho e de arroz.
Conforme a seguir se descreve, é também particularmente importante o tratamento de sementes transgénicas com os compostos activos ou composições de acordo com a invenção. Tal diz respeito a sementes de plantas que contêm, pelo menos, um gene heterólogo que permite a expressão de um polipeptido ou de uma proteína que possui propriedades insecticidas. O gene heterólogo em sementes transgénicas pode ser proveniente, por exemplo, de microrganismos das espécies Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus ou Gliocladium. De preferência, tal gene heterólogo é proveniente de Bacillus sp., em que o produto génico apresenta actividade contra a broca do milho europeia e/ou crisomelídeo do sistema radicular do milho. De um modo 81 particularmente preferido, o gene heterólogo é proveniente de Bacillus thuringiensis.
No contexto da presente invenção, a composição de acordo com a invenção é aplicada à semente por si só ou numa formulação adequada. De preferência, a semente é tratada num estado que seja estável o suficiente para evitar danos durante o tratamento. De um modo geral, a semente pode ser tratada em qualquer período compreendido entre a colheita e a sementeira. De um modo habitual, a semente utilizada é separada da planta e liberta de espigas, cascas, caules, revestimentos, pelos ou carne dos frutos. Assim, é possível utilizar, por exemplo, uma semente que tenha sido submetida a colheita, limpeza e secagem até um teor em humidade inferior a 15% em peso. Em alternativa, também é possível utilizar sementes que, após secagem, tenham sido tratadas, por exemplo, com água e depois novamente submetidas a secagem.
No caso do tratamento de sementes, é normalmente necessário ter em atenção que a quantidade de composição de acordo com a invenção aplicada à semente e/ou a quantidade de outros aditivos sejam seleccionadas de modo que a germinação da semente não seja adversamente afectada ou que a planta resultante não seja danificada. Tal deverá estar presente em particular no caso dos compostos activos que possam apresentar efeitos fitotóxicos para determinadas taxas de aplicação.
As composições de acordo com a invenção podem ser aplicadas directamente, isto é, sem quaisquer outros componentes e de um modo não diluído. De um modo geral, é preferível aplicar as composições às sementes sob a forma de uma formulação adequada. As formulações e os métodos 82 adequados para o tratamento de sementes são conhecidos pelos especialistas na matéria e encontram-se descritos, por exemplo, nos documentos seguintes: US 4 272 417 A, US 4 245 432 A, US 4 808 430 A, US 5 876 739 A, US 2003/0176428 Al, WO 2002/080675 Al, WO 2002/028186 A2. Os compostos activos que podem ser utilizados de acordo com a invenção podem ser convertidos em formulações convencionais de revestimento de sementes, tais como soluções, emulsões, suspensões, pós, espumas, massas ou outras composições de revestimento para sementes, bem como formulações ULV.
Estas formulações são preparadas de um modo conhecido por meio de mistura dos compostos activos ou de combinações do composto activo com aditivos convencionais, tais como, por exemplo, cargas convencionais e também solventes ou diluentes, agentes de coloração, agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes, agentes anti-formação de espuma, conservantes, espessantes secundários, adesivos, giberelinas e água.
Como agentes de coloração que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes, que podem ser utilizadas de acordo com a invenção, refere-se todos os corantes que são habitualmente utilizados para tais fins. Neste contexto, é possível utilizar não só pigmentos, os quais são fracamente solúveis em água, mas também corantes, que são solúveis em água. Como exemplos é possível referir os agentes de coloração conhecidos pelos nomes 'Rhodamin B', yC.I. Pigment Red 112' e yC.I. Solvent Red 1'.
Como agentes humectantes adequados que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes, que 83 podem ser utilizadas de acordo com a invenção, refere-se todas as substâncias que promovam a humectação e que sejam habitualmente utilizadas para a formulação de compostos activos agro-químicos. São preferencialmente utilizados alquilnaftaleno-sulfonatos, tais como diisopropil- ou diisobutil-naftaleno-sulfonatos.
Como dispersantes e/ou emulsionantes adequados que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes, que podem ser utilizadas de acordo com a invenção, refere-se todos os dispersantes não iónicos, aniónicos e catiónicos convencionalmente utilizados na formulação de compostos activos agro-químicos. São preferencialmente utilizados dispersantes não iónicos ou aniónicos ou misturas de dispersantes não iónicos ou aniónicos. Como dispersantes não iónicos adequados é possível referir, em particular, polímeros de bloco de óxido de etileno/óxido de propileno, éteres de alquilfenol-poliglicol e éter de tristirilfenol-poliglicol, e seus derivados fosfatados e sulfatados. Como dispersantes aniónicos adequados refere-se, em particular, ligno-sulfonatos, sais de ácido poliacrílico e condensados de arilsulfonato/formaldeído.
Como agentes anti-formadores de espuma que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes, que podem ser utilizadas de acordo com a invenção, refere-se todas as substâncias inibidoras de espuma convencionalmente utilizadas para a formulação de compostos activos agro-químicos. São preferencialmente utilizados agentes anti-formação de espuma de silício e estearato de magnésio. 84
Como conservantes que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes, que podem ser utilizadas de acordo com a invenção, refere-se todas as substâncias que possam ser utilizadas para tal fim em composições agroquimicas. A titulo exemplificativo, é possivel referir diclorofeno e semi-formal de álcool benzilico.
Como espessantes secundários que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes, que podem ser utilizadas de acordo com a invenção, refere-se todas as substâncias que possam ser utilizadas para tal fim em composições agroquimicas. Como substâncias preferidas refere-se derivados de celulose, derivados de ácido acrílico, goma de xantano, argilas modificadas e sílica finamente dividida.
Como adesivos que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes, que podem ser utilizadas de acordo com a invenção, refere-se todos os aglutinantes que possam ser utilizados em produtos de revestimento de sementes. Como preferíveis, é possível referir polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, álcool polivinílico e tisole.
Como giberelinas que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes, que podem ser utilizadas de acordo com a invenção, refere-se todas as giberelinas Al, A3 (= ácido giberélico) , A4 e A7; o ácido giberélico é utilizado preferencialmente. As giberelinas são conhecidas (ver R. Wegler "Chemie der Pflanzenschutz-und Schádlingsbekámpfungsmittel", vol. 2, Springer Verlag, 1970, págs. 401-412). 85
As formulações de revestimento de sementes, que é possível utilizar de acordo com a invenção, podem ser utilizadas para o tratamento de diversas sementes, quer seja directamente quer seja após diluição prévia em água. Assim, os concentrados ou as preparações obtidas a partir destes por diluição com água podem ser utilizados para revestir as sementes de cereais, tais como trigo, cevada, centeio, aveia e triticale, e também sementes de milho, arroz, colza, ervilha, feijão, algodão, girassol e beterraba, bem como de sementes de vegetais de uma variedade ampla de tipos. As formulações de revestimento de sementes que podem ser utilizadas de acordo com a invenção ou as suas preparações diluídas também podem ser utilizadas para o revestimento de sementes de plantas transgénicas. Neste contexto, podem ocorrer efeitos sinérgicos adicionais devido à cooperação com as substâncias formadas pela expressão.
Todas as misturas que possam ser convencionalmente utilizadas para a operação de revestimento de sementes são adequadas para o tratamento de sementes com a formulação de revestimento de sementes de acordo com a invenção ou com as preparações preparadas a partir desta por adição de água. De um modo particular, é seguido um procedimento durante a operação de revestimento de sementes, no qual a semente é colocada numa misturadora, é adicionada a quantidade específica desejada de formulação de revestimento de sementes, quer por si só quer após diluição prévia com água, sendo depois tudo misturado até a formulação ser distribuída de um modo uniforme sobre a semente. Se adequado, tal operação é seguida por um processo de secagem. 86 A taxa de aplicação das formulações de revestimento de sementes de acordo com a invenção pode variar num intervalo relativamente amplo. Esta irá depender do teor respectivo dos compostos activos nas formulações e na semente. As taxas de aplicação da combinação de composto activo estão normalmente compreendidas entre 0,001 e 50 g por quilograma de semente e de preferência entre 0,01 e 15 g por quilograma de semente.
Além disso, os compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção também possuem uma excelente actividade antimicótica. Apresentam um espectro de actividade antimicótica muito amplo, em particular contra dermatófitos e leveduras, bolores e fungos difásicos (por exemplo, contra a espécie Cândida, tal como Candida albicans, Candida glabrata) , Epidermophyton floccosum, espécie Aspergillus, tais como Aspergillus niger e Aspergillus fumigatus, espécie Trichophyton, tal como Trichophyton mentagrophytes, espécie Microsporon, tal como Microsporon canis e audouinii. A listagem destes fungos é apenas ilustrativa e não limita de qualquer modo o espectro micótico abrangido.
Assim sendo, os compostos activos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção podem ser utilizados em aplicações médicas e em aplicação não médicas.
Os compostos activos podem ser utilizados tal qual, sob a forma das suas formulações ou em formas de utilização preparadas a partir destas, tais como soluções, suspensões, pós humectáveis, pastas, pós solúveis, poeiras e grânulos. A aplicação é efectuada de um modo convencional, por exemplo, por irrigação, pulverização, 87 atomização, disseminação, poeiração, aplicação de espuma, dispersão, etc.. É ainda possível aplicar os compostos activos pelo método de volume ultra-pequeno ou injectar a preparação do composto activo ou o próprio composto activo no solo. É ainda possível tratar as sementes das plantas.
No caso de se utilizar os compostos activos de acordo com a invenção como fungicidas, as taxas de aplicação podem variar num intervalo relativamente amplo, em função do tipo de aplicação. A taxa de aplicação dos compostos de acordo com a invenção - no caso do tratamento de partes de plantas, por exemplo, folhas: está compreendida entre 0,1 e 10 000 g/ha, de preferência entre 10 e 1 000 g/há e mais preferencialmente entre 50 e 300 g/ha (quando a aplicação é efectuada por irrigação ou gotejamento, é mesmo possível reduzir a taxa de aplicação, em particular no caso de se utilizar substratos inertes, tais como lã mineral ou perlite); no caso do tratamento de sementes: está compreendida entre 2 e 200 g por 100 kg de sementes, de preferência entre 3 e 150 g por 100 kg de sementes, mais preferencialmente entre 2,5 e 25 g por 100 kg de sementes e ainda mais preferencialmente entre 2,5 e 12,5 g por 100 kg de sementes; - no caso do tratamento do solo: está compreendida entre 0,1 e 10 000 g/ha e de preferência entre 1 e 5 000 g/ha.
Estas taxas de aplicação são apenas referidas a título exemplificativo e não a título limitativo do âmbito da invenção. 88
No que diz respeito a possíveis parceiros suplementares de mistura, refere-se aqui os insecticidas e fungicidas descritos antes.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser simultaneamente utilizados para a protecção de objectos que contactem com água salgada ou águas salobras, tais como cascos de navios, crivos, redes, edifícios, estacas de imobilização e sistemas de sinalização, contra a ferrugem.
Além do mais, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados por si sós ou em combinações com outros compostos activos, tais como composições anti-ferrugem. 0 método de tratamento de acordo com a invenção pode ser utilizado no tratamento de organismos geneticamente modificados (GMO), v.g., plantas ou sementes. As plantas geneticamente modificadas (ou plantas transgénicas) são plantas nas quais um gene heterólogo foi estavelmente integrado no genoma. A expressão "gene heterólogo" designa particularmente um gene que é fornecido ou montado no exterior da planta, o qual quando é introduzido no genoma nuclear, cloroplástico ou hipocondrial proporciona à planta novas ou melhoradas propriedades agronómicas ou outras propriedades por meio da expressão de um proteína ou polpt relevante ou por hiporregulação ou silenciamento de outros genes presentes na planta (utilizando, por exemplo, tecnologia anti-sentido, tecnologia de co- supressão ou tecnologia de ARNi [interferência de ARN]). Um gene heterólogo que esteja localizado no genoma é também designado um transgene. Um transgene que seja definido pela sua localização particular no genoma da 89 planta é designado uma transformação ou um evento transgénico.
Dependendo da espécie de planta ou das variedades da planta, da sua localização e das condições de crescimento (solos, clima, período de vegetação, dieta), o tratamento de acordo com a invenção também pode proporcionar efeitos supra-aditivos ("sinérgicos"). Assim, por exemplo, são possíveis os seguintes efeitos que excedem os efeitos esperados: taxas de aplicação reduzidas e/ou alargamento do espectro de actividade e/ou aumento na actividade dos compostos activos e composições de acordo com a invenção, melhor crescimento de plantas, tolerância aumentada a temperaturas elevadas ou reduzidas, tolerância aumentada a seca ou ao teor em sal na água e no solo, aumento do desempenho de floração, colheita mais fácil, maturação acelerada, rendimentos superiores de colheita, frutos maiores, maior altura de plantas, coloração mais verde de folhas, floração mais cedo, qualidade e/ou valor nutricional superiores dos produtos colhidos, concentração mais elevada de açúcar nos frutos, melhor estabilidade ao armazenamento e/ou melhor manuseamento dos produtos colhidos.
Para determinadas taxas de aplicação, as combinações de composto activo de acordo com a invenção também podem apresentar um efeito fortificador nas plantas. Assim sendo, estas são adequadas para mobilizar o sistema de defesas da planta contra ataques por fungos fitopatogénicos e/ou microrganismos e/ou vírus indesejados. Se adequado, tal facto pode constituir uma das razões para a actividade aumentada das combinações de acordo com a invenção, v.g., contra fungos. No presente 90 contexto, a expressão "substâncias fortalecedoras de plantas" (indutoras de resistência) pretende designar aquelas substâncias ou combinações de substâncias que são capazes de estimular o sistema de defesa das plantas de um modo tal que, quando subsequentemente inoculadas com fungos fitopatogénicos e/ou microrganismos e/ou vírus indesejados, as plantas tratadas apresentam um grau substancial de resistência contra estes fungos fitopatogénicos e/ou microrganismos e/ou vírus indesejados. No caso presente, como fungos fitopatogénicos e/ou microrganismos e/ou vírus indesejados pretende referir-se fungos, bactérias e vírus fitopatogénicos. Assim, as substâncias de acordo com a invenção podem ser utilizadas para a protecção de plantas contra ataques pelos patogénios acima referidos ao longo de um determinado período de tempo após o tratamento. De um modo geral, o período de protecção está normalmente compreendido entre 1 e 10 dias e de preferência entre 1 e 7 dias após o tratamento das plantas com os compostos activos.
As plantas e as variedades de plantas que são preferencialmente tratadas de acordo com a invenção compreendem todas as plantas que possuem material genético que confere traços úteis e particularmente vantajosos a essas plantas (quer sejam obtidas por cultura ou por meios biotecnológicos).
As plantas e as variedades de plantas que são também preferencialmente tratadas de acordo com a invenção são resistentes contra um ou vários stresses bióticos, isto é, as referidas plantas apresentam uma melhor defesa contra pragas animais e microbianas, tais como nemátodes, 91 insectos, ácaros, fungos fitopatogénicos, bactérias, vírus e/ou viróides.
As plantas e as variedades de plantas que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são aquelas plantas resistentes a um ou vários factores de stress abiótico . Como condições de stress abiótico é possível referir, por exemplo, seca, exposição a temperaturas frias, exposição ao calor, stress osmótico, encharcamento, aumento da salinidade do solo, exposição aumentada a minerais, exposição a ozono, exposição a luz forte, disponibilidade limitada a nutrientes de azoto, disponibilidade limitada a nutrientes de fósforo ou ausência de sombras.
As plantas e variedades de plantas que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são aquelas plantas caracterizadas por características de rendimento aumentadas. 0 rendimento aumentado nas referidas plantas pode resultar, por exemplo, de uma fisiologia, crescimento e desenvolvimento melhorados da planta, tal como eficácia na utilização de água, eficácia na retenção de água, utilização de azoto melhorada, assimilação de carbono melhorada, fotossíntese melhorada, eficácia de germinação melhorada e maturação acelerada. 0 rendimento pode ainda ser afectado por um arquitectura de planta melhorada (sob condições de stress e na ausência de stress), incluindo floração precoce, controlo de floração para produção híbrida de sementes, vigor dos rebentos, tamanho da planta, número intermodal e distância, crescimento da raiz, tamanho da semente, tamanho do fruto, tamanho da vagem, número de vagens ou espigas, número de sementes por vagem ou espiga, massa da semente, enchimento da semente 92 aumentado, dispersão de semente reduzida, deiscência reduzida da vagem e resistência a acamamento. Como outros traços do rendimento refere-se composição da semente, tal como teor em hidratos de carbono, teor em proteínas, teor em óleo e composição, valor nutricional, redução nos compostos não nutricionais, manuseamento melhorado e melhor estabilidade ao armazenamento.
As plantas que podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas hibridas que já expressam as caracteristicas de heterose, ou vigor hibrido, que resultam normalmente num rendimento, vigor, saúde e resistência superiores face a factores de stress biótico e abiótico. Tipicamente, tais plantas são preparadas por cruzamento de uma linhagem progenitora consanguínea estéril masculina (o progenitor fêmea) com uma outra linhagem progenitora consanguínea estéril masculina (o progenitor macho). Tipicamente, uma semente híbrida é colhida a partir das plantas estéreis masculinas e vendida a criadores. As plantas estéreis macho podem por vezes (v.g., no milho) ser produzidas por corte da panícula (isto é, a remoção mecânica dos órgãos reprodutores masculinos ou das flores masculinas), mas, mais tipicamente, a esterilidade masculina é resultante de determinantes genéticos no genoma das plantas. Neste caso e particularmente quando a semente é o produto desejado que se pretende colher a partir das plantas híbridas, é tipicamente útil garantir a fertilidade masculina nas plantas híbridas, a qual contém os determinantes genéticos responsáveis pela esterilidade masculina, é totalmente restaurada. Tal pode ser efectuado garantindo que os progenitores masculinos possuem os gentes restauradores de 93 fertilidade adequados, os quais são capazes de restaurar a fertilidade masculina em plantas hibridas que contenham os determinantes genéticos responsáveis pela esterilidade masculina. Os determinantes genéticos para a esterilidade masculina podem estar localizados no citoplasma. Exemplos de esterilidade masculina citoplásmica (CMS) foram descritos, por exemplo, para a espécie Brassica. No entanto, os determinantes genéticos para a esterilidade masculina também podem estar localizados no genoma nuclear. As plantas estéreis masculinas também podem ser obtidas por métodos biotecnológicos em plantas, tais como manipulação genética. Um meio particularmente útil para obter plantas estéreis masculinas encontra-se descrito no documento WO 89/10396, no qual, por exemplo, uma ribonuclease, tal como uma barnase, é selectivamente expressa em células do tapete nos estames. A fertilidade pode ser restaurada por expressão nas células do tapete de um inibidores de ribonuclease, tal como barstar.
As plantas ou as variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como manipulação genética) que podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas tolerantes a herbicidas, isto é, plantas tornadas tolerantes a um ou a determinados herbicidas. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por selecção de plantas que contenham uma mutação que confira tal tolerância a herbicidas.
Como plantas tolerantes a herbicidas refere-se, por exemplo, plantas tolerantes a glifosato, isto é, plantas tornadas tolerantes ao herbicida glifosato ou aos seus sais. Por exemplo, as plantas tolerantes a glifosato podem ser obtidas por transformação da planta com um gene que 94 codifique a enzima 5-enolpiruvilsiquimato-3-fosfato-sintase (EPSPS). Como exemplos de tais genes EPSPS refere-se o gene AroA (mutante CT7) da bactéria Salmonella typhimurium, o gene CP4 da bactéria Agrobacterium sp.r os genes que codificam uma petúnia EPSPS, um tomate EPSPS ou uma eleusina EPSPS. Também pode ser uma EPSPS mutada. As plantas tolerantes a glifosato podem ser obtidas por expressão de um gene que codifique uma enzima glifosato-oxidoreductase. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da expressão de um gene que codifique uma enzima glifosato-acetil-transferase. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da selecção de plantas que contenham as mutações que ocorrem naturalmente dos genes supramencionados.
Como outras plantas resistentes a herbicidas refere-se, por exemplo, plantas que tenham sido tornadas tolerantes a herbicidas por meio da inibição da enzima glutamina-sintase, tais como bialfos, fosfinotricina ou glufosinato. Tais plantas podem ser obtidas por meio da expressão de um enzima de desintoxicação do herbicida ou uma enzima glutamina-sintase mutante que é resistente a inibição. Uma tal enzima de desintoxicação eficaz é, por exemplo, uma enzima que codifique uma fosfinotricina-acetiltransferase (tal como a proteína bar ou pat da espécie Streptomyces). Foram já descritas plantas que expressam fosfino-acetiltransferase.
Como outras plantas tolerantes a herbicidas refere-se também as plantas tornadas tolerantes aos herbicidas por meio da inibição da enzima hidroxifenilpiruvato-dioxigenase (HPPD). As hidroxifenilpiruvato-dioxigenases são enzimas que catalisam a reacção através da qual para- 95 hidroxifenilpiruvato (HPP) é transformado em homogentisado. As plantas tolerantes a inibidores de HPPD podem ser transformadas com um gene que codifica a enzima HPPD resistente que ocorre naturalmente ou um gene que codifica uma enzima HPPD mutada. A tolerância a inibidores de HPPD também pode ser obtida por meio da transformação de plantas com genes que codificam determinadas enzimas, permitindo a formação de homogentisado apesar da inibição da enzima HPPD nativa pelo inibidor de HPPD. A tolerância de plantas a inibidores de HPPD também pode ser melhorada por meio da transformação de plantas com um gene que codifica uma enzima prefenato-desidrogenase para além de um gene que codifica uma enzima tolerante a HPPD.
Como outras plantas resistentes a herbicidas refere-se as plantas que foram tornadas tolerantes a inibidores de acetolactato-sintase (ALS). Como inibidores de ALS conhecidos refere-se, por exemplo, os herbicidas sulfonilureia, imidazolinona, triazolopirimidinas, pirimidiniloxi(tio)-benzoatos e/ou sulfonilaminocarbonil-riazolinona. Sabe-se que diferentes mutações na enzima ALS (também conhecida como aceto-hidroxiácido-sintase, AHAS) conferem tolerância a diferentes herbicidas e grupos de herbicidas. A produção de plantas tolerantes a sulfonilureia e de plantas tolerantes a imidazolinona foi já descrita no pedido de patente de invenção internacional n° WO 1996/033270. Foram também já descritas outras plantas tolerantes a sulfonilureia e a imidazolinona, por exemplo, no documento WO 2007/024782.
Outras plantas tolerantes a imidazolinona e/ou sulfonilureia podem ser obtidas por meio da indução de 96 mutagénese, por selecção em culturas de células na presença de herbicida ou por mutação de culturas.
As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de planta, tais como manipulação genética), as quais também podem ser tratadas de acordo com a invenção, são plantas transgénicas resistentes a insectos, isto é, plantas tornadas resistentes ao ataque por parte de determinados insectos alvo. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por selecção de plantas que contenham a mutação que confere tal resistência a insectos.
No presente contexto, a expressão "planta transgénica resistente a insectos" inclui qualquer planta que contenha pelo menos um transgene que compreenda uma sequência codificadora que codifique: 1) uma proteína cristalina insecticida proveniente de Bacillus thuringiensis ou uma sua porção insecticida, tal como as proteínas cristalinas insecticidas listadas online em: http: //www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/, ou suas porções insecticidas; por exemplo, proteínas da classe de proteínas Cry, CrylAb, CrylAc, CrylF, Cry2Ab, Cry3Ae ou Cry3Bb ou suas porções insecticidas ou 2) uma proteína cristalina proveniente de Bacillus thuringiensis, ou uma sua porção, que seja insecticida na presença de uma segunda proteína cristalina proveniente de Bacillus thuringiensis, ou uma sua porção, de um modo tal que a toxina binária seja constituída pelas proteínas cristalinas Cy34 e Cy35 ou 3) uma proteína insecticida híbrida que compreenda partes de duas proteínas cristalinas insecticidas 97 diferentes provenientes de Bacillus thuringiensis, tal como um híbrido das proteínas da alínea 1) anterior ou um híbrido das proteínas da alínea 2) anterior, por exemplo, a proteína CrylA.105 produzida pelo milho 'Event MON98034' (WO 2007/027777) ou 4) uma proteína de qualquer uma das alíneas 1) a 3) anteriores, em que alguns, em particular 1 a 10, aminoácidos foram substituídos por outros aminoácidos para se obter uma actividade insecticida superior contra uma espécie de insectos alvo e/ou para expandir o intervalo de espécies de insectos alvo afectados e/ou devido às alterações induzidas no ADN codificador durante a clonagem ou transformação, tal como a proteína Cry3Bbl no milho 'Events MON863 ou MON88017' ou a proteína Cry3A no milho 'Event MIR 604 '; 5) uma proteína insecticida segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou de Bacillus cereus, ou uma sua porção insecticida, tal como as proteínas insectividas vegetativas (VIP), listadas em: http://www.lifesci. .sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, por exemplo, proteínas provenientes da classe de proteínas VIP3Aa ou 6) uma proteína segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou de Bacillus cereus, a qual é insecticida na presença de uma segunda proteína segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou de B. cereusinsektizid, tal como a toxina binária constituída pelas proteínas VIP1A e VIP2A; 7) uma proteína insecticida híbrida que compreende partes de proteínas segregadas diferentes provenientes de Bacillus thuringiensis ou de Bacillus cereus, tal como um 98 híbrido das proteínas da alínea 1) anterior ou um híbrido das proteínas da alínea 2) anterior ou 8) uma proteína de qualquer uma das alíneas 1) a 3) anteriores, em que alquns, em particular 1 a 10, aminoácidos foram substituídos por outros aminoácidos para se obter uma actividade insecticida superior contra uma espécie de insectos alvo e/ou para expandir o intervalo de espécies de insectos alvo afectados e/ou devido às alterações induzidas no ADN codificador durante a clonagem ou transformação (codificando ainda uma proteína insecticida), tal como a proteína VIP3Aa em algodão 'Event COT 102'.
Como é evidente, as plantas transgénicas resistentes a insectos, tal como aqui utilizadas, também incluem qualquer planta que compreenda uma combinação de genes que codifique as proteínas de qualquer uma das classes 1) a 8) anteriores. De acordo com uma variante, uma planta resistente a insectos contém mais do que um transgene que codifica uma proteína de qualquer uma das classes 1) a 8) anteriores para expandir o intervalo de espécies de insectos alvo afectados ou para retardar o desenvolvimento de resistência dos insectos às plantas, utilizando proteínas insecticidas diferentes para a mesma espécie de insectos alvo, mas tendo um modo de acção diferente, tal como ligação a diferentes locais de ligação ao receptor no insecto.
As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como manipulação genética), as quais também podem ser tratadas de acordo com a invenção, são tolerantes a factores de stress abiótico. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por selecção de plantas que contenham uma mutação que 99 confira uma tal resistência ao stress. Como plantas tolerantes ao stress particularmente úteis refere-se as seguintes: a. plantas que contêm um transgene capaz de reduzir a expressão e/ou a actividade do gene poli(ADP-ribose)-polimerase (PARP) em células de plantas ou em plantas; b. plantas que contêm um transgene que potência a tolerância ao stress capaz de reduzir a expressão e/ou a actividade dos genes que codificam PARG das plantas ou das células de plantas; c. plantas que contêm um transgene que potência a tolerância ao stress que codifica uma enzima funcional da planta da via de biossintese de salvamento de nocotinamida-adenina-dinucleótido, incluindo nicotinamidase, nicotinato de fosforiribosil-transferase, mononucleótido de adenil-transferase do ácido nicotínico, nicotinamida-adenina-dinucleótido sintase ou nicotinamida-fosforribosil-transferase.
As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como manipulação genética), as quais também podem ser tratadas de acordo com a invenção, apresentam uma quantidade, qualidade e/ou estabilidade ao armazenamento alteradas do produto colhido e/ou propriedades alteradas de ingredientes específicos do produto colhido, tais como, por exemplo: 1) plantas transgénicas que sintetizam um amido modificado, o qual é alterado no que diz respeito aos seus traços químico-físicos, em particular no teor em amilose ou na proporção entre amilose/amilopectina, no grau de ramificações, no comprimento médio da cadeia, na distribuição das cadeias laterais, no comportamento em 100 termos de viscosidade, na resistência a gel, no tamanho do grão e/ou na morfologia do grão de amido, em comparação com o amido sintetizado em células de plantas ou em plantas de tipo selvagem, de um modo tal que este amido modificado é mais adequado para determinadas aplicações; 2) plantas transgénicas que sintetizam polímeros de hidratos de carbono diferentes de amido ou que sintetizam polímeros de hidratos de carbono diferentes de amido com propriedades alteradas em comparação com as plantas de tipo selvagem sem a modificação genética. Como exemplos refere-se as plantas que produzem polifructose, em particular de tipo inulina e levano, plantas que produzem alfa-1,4-glucanos, plantas que produzem alfa-1,6- e alfa-1,4-glucanos ramificados e plantas que produzem alternano; 3) plantas transgénicas que produzem hialuronano.
As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como manipulação genética), as quais também podem ser tratadas de acordo com a invenção, são plantas, tais como plantas de algodão, que possuem características alteradas de fibras. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por selecção de plantas que contenham uma mutação que confira tais características alteradas de fibras, e compreendem: a) plantas, tais como plantas de algodão, que contêm uma forma alterada de genes de celulose sintase; b) plantas, tais como plantas de algodão, que contêm uma forma alterada de ácidos nucleicos homólogos rsw2 ou rsw3; c) plantas, tais como plantas de algodão, que possuem uma expressão aumentada de sacarose-fosfato sintase; 101 d) plantas, tais como plantas de algodão, que possuem uma expressão aumentada de sacarose sintase; e) plantas, tais como plantas de algodão, em que o tempo de activação plasmodesmatal na base das células de fibras é alterado, por exemplo, através da hiporregulação de β-l,3-glucanase selectiva de fibras; f) plantas, tais como plantas de algodão, que possuem fibras com uma reactividade alterada, por exemplo, por meio da expressão do gene N-acetilglucosamina-transferase, incluindo genes de nodC e quitina sintase.
As plantas ou as variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como manipulação genética), as quais também podem ser tratadas de acordo com a invenção, são plantas tais como plantas de óleo de semente de colza ou plantas relacionadas com Brassica, que possuem um perfil em óleo alterado. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por selecção de plantas que contenham uma mutação que confira tais características alteradas em óleo, e compreendem: a) plantas, tais como plantas de óleo de semente de colza, que produzem um óleo que possui um teor elevado em ácido oleico; b) plantas, tais como plantas de óleo de semente de colza, que produzem um óleo que possui um teor reduzido em ácido linolénico; c) plantas, tais como plantas de óleo de semente de colza, que produzem um óleo que possui um nível reduzido de ácidos gordos saturados.
Como plantas transgénicas particularmente úteis que podem ser tratadas de acordo com a invenção refere-se as plantas que compreendem um ou mais genes que codificam uma 102 ou várias toxinas, incluindo as plantas transgénicas comercializadas sob a designação comercial: YIELD GARD® (por exemplo, milho, algodão, soja), KnockOut® (por exemplo, milho), BiteGard® (por exemplo, milho), BT-Xtra® (por exemplo, milho), StarLink® (por exemplo, milho), Bollgard® (algodão), Nucotn® (algodão), Nucotn 33B® (algodão), NatureGard® (por exemplo, milho) , Protecta® e NewLeaf® (batata). Como exemplos de plantas com tolerância a herbicidas é possível referir variedades de milho, variedades de algodão e variedades de soja, as guais se encontram disponíveis sob a designação comercial: Roundup Ready® (tolerância a glifosato, por exemplo, milho, algodão, soja), Liberty Link® (tolerância a fosfinotricina, por exemplo, óleo de sementes de colza), IMI® (tolerância a imidazolinona) e SCS® (tolerância a sulfonilureia, por exemplo, milho). Como plantas resistentes a herbicidas (plantas geradas de um modo convencional quanto a tolerância a herbicidas) é possível referir as variedades disponibilizadas sob a designação comercial Clearfield® (por exemplo, milho).
Como plantas transgénicas particularmente úteis que podem ser tratadas de acordo com a invenção refere-se as plantas que contêm eventos de transformação ou uma combinação de eventos de transformação, as quais estão listadas, por exemplo, em bases de dados de diversas agências reguladoras nacionais ou regionais (ver, por exemplo, http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx e http://www.agbios.com/dbase.php).
As plantas listadas podem ser tratadas de acordo com a invenção de um modo particularmente vantajoso com os compostos de fórmula estrutural (I) e/ou as mistura de 103 composto activo de acordo com a invenção. Os intervalos preferidos referidos antes para os compostos activos ou para as misturas também se aplicam ao tratamentos destas plantas. É dado um ênfase particular ao tratamento de plantas com os compostos ou com as misturas especificamente referidas no presente texto.
Os compostos activos ou composições de acordo com a invenção podem assim ser utilizados para a protecção de plantas durante um determinado período de tempo, após o tratamento, contra o ataque por parte dos patogénios referidos. O período durante o qual a protecção se estende está normalmente compreendida entre 1 e 29 dias, de preferência entre 1 e 14 dias, mais preferencialmente entre 1 e 10 dias e ainda mais preferencialmente entre 1 e 7 dias após o tratamento das plantas com os compostos activos ou até 200 dias após o tratamento das sementes. A preparação e a utilização dos compostos activos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção são ilustradas pelos exemplos seguintes. No entanto, a invenção não está limitada por estes exemplos.
Nota geral: salvo quando indicado de outro modo, todos os passos de purificação e separação cromatográfica são efectuados através de gel de sílica, utilizando um gradiente de solvente desde 0:100 de acetato de etilo/ciclo-hexano até 100:0 de acetato de etilo/ciclo-hexano.
Nota geral: salvo quando indicado de outro modo, todos os passos de purificação e separação cromatográfica são efectuados através de gel de sílica, utilizando um gradiente de solvente desde 0:100 de acetato de etilo/ /hexano até 100:0 de acetato de etilo/hexano. 104
Preparação dos materiais de partida de fórmula estrutural (XVIII): 3-terc-Butil-5-(pentafluoroetil)-ΙΗ-pirazole (XVIII-1) À temperatura ambiente, adiciona-se hidrato de hidrazina (2,06 g) a uma solução de 1,1,1,2,2-pentaflúor-6,6-dimetil-heptano-3,5-diona (10,1 g) em etanol (100 mL) . Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após remoção dos solventes sob pressão reduzida, obtém-se 3-terc-butil-5-(pentafluoroetil)-1H-pirazole (7,9 g, 79%). logP (pH 2,7): 3,23. NMR (DMSO-de, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,30 (s, 9H) , 6,40 (s, 1H) 13,3 (s, 1H). MS (ESI) : 243 ( [M+H]+) . 5-terc-Butil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole (XVIII-2)
Faz-se reagir 1,1,1-triflúor-5,5-dimetil-hexano-2,4-diona (14,1 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo XVIII-1 com hidrato de hidrazina (3,61 g). Obtém-se 5-terc-butil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole (10,7 g, 77%). ΧΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,30 (s, 9H) , 6,39 (s, 1H), 13,1 (s, 1H). MS (ESI) : 192 ([M]+) . 3-Isopropil-5-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole (XVIII-3)
Faz-se reagir 1,1,1-triflúor-5-metil-hexano-2,4-diona (24,9 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo XVIII-1 com hidrato de hidrazina (6,84 g) . Obtém-se 3-isopropil-5-(trifluorometil)-lH-pirazole (19 g, 78%). 105 ΤΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,23 (d, 6H) , 3,02 (septeto, 1H), 6,39 (s, 1H), 13,1 (s, 1H). MS (ESI) :178( [M] +) .
Preparação dos materiais de partida de fórmula estrutural (XVI): 3-terc-Butil-5-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-1) e [5-terc-butil-3-(trifluorometil)-1H-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-2)
Adiciona-se carbonato de potássio (15,4 g) a uma solução de 5-terc-butil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole (XVII1-2, 10 ,7 g) em acetonitrilo (150 mL). Adiciona-se então, gota a gota, bromoacetato de etilo (13,9 g) à temperatura ambiente. Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois filtra-se e concentra- se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia. Obtém-se [3-terc-butil-5-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetato de etilo (7,84 g, 50%) e [5-terc-butil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-1-il]-acetato de etilo (4,53 g, 29%).
[3-terc-Butil-5-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-1) logP (pH 2,7): 3,89. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,18 (t, 3H) , 1,26 (s, 9H), 4,15 (g, 2H), 5,06 (s, 2H) , 6,79 (s, 1H) . MS (ESI) : 279 ([M+H]+) .
[5-terc-Butil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-2) 106 logP (pH 2,7): 3,48. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,20 (t, 3H) , 1.31 (s, 9H), 4,17 (q, 2H), 5,18 (s, 2H) , 6,47 (s, 1H) . MS (ESI) : 279 ( [M+H]+) .
[3-terc-Butil-5-(pentafluoroetil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-3) e [5-terc-butil-3-(pentafluoroetil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-4)
Faz-se reagir 3-terc-butil-5-(pentafluoroetil)-1H-pirazole (XVIII-1, 7,90 g) de um modo análogo ao descrito nos exemplos XVI-1 e XVI-2 com bromoacetato de etilo (8,17 g) . Após purificação por cromatografia, obtém-se [3-terc-butil-5-(pentafluoroetil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetato de etilo (2,50 g, 23%) e [5-terc-butil-3-(pentafluoroetil)-1H-pirazole-l-il]-acetato de etilo (4,80 g, 45%).
[3-terc-Butil-5-(pentafluoroetil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-3) logP (pH 2,7): 4,45. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,18 (t, 3H) , 1,26 (s, 9H), 4,15 (q, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,75 (s, 1H). MS (ESI) : 329 ( [M+H]+) .
[ 5-terc-Butil-3-(pentafluoroetil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-4) logP (pH 2,7): 4,05. 1E NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,18 (t, 3H) , 1.32 (s, 9H), 4,16 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,47 (s, 1H). MS (ESI) : 329 ([M+H]+) . 107 [3-Isopropil-5-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-5)
Faz-se reagir 3-isopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazole (XVIII-3, 19,3 g) de um modo análogo ao descrito nos exemplos XVI-1 e XVI-2 com bromoacetato de etilo (27,1 g). Obtém-se [3-isopropil-5-(trifluorometil)-lH-pirazole-1-il]-acetato de etilo (26,2 g, 92%). logP (pH 2,7): 3,22. ΤΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,18-1,22 (m, 3H) , 1,20 (d, 6H) , 3,0 (septeto, 1H) , 4,17 (q, 2H) , 5,11 (s, 2H), 6,54 (s, 1H). MS (ESI) : 265 ([M+H]+) .
[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-6)
Faz-se reagir 4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazole (14,9 g) de um modo análogo ao descrito nos exemplos XVI-1 e XVI-2 com bromoacetato de etilo (20,3 g) . Obtém-se [4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole- 1-il]-acetato de etilo (19,5 g, 89%). logP (pH 2,7): 3,11. NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,22 (t, 3H) , 2,25 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 5,24 (s, 2H). MS (ESI) :271( [M+H]+) .
Preparação dos materiais de partida de fórmula estrutural (V) : Ácido [3-terc-butil-5-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acético (V-l) 108 À temperatura ambiente, adicionou-se, gota a gota, uma solução de mono-hidrato de hidróxido de litio (2,35 g) em água (20 mL) a uma solução de [3-terc-butil-5-(trifluoro-metil)-lH-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-1, 7,80 g) em tetra-hidrofurano (80 mL). Agita-se a mistura de reacção durante 2 horas. Após a remoção dos solventes sob pressão reduzida, ajusta-se lentamente, a 0°C, o valor de pH do resíduo até pH 2-3 utilizando ácido clorídrico diluído (1 M). Após filtração e secagem, obtém-se o ácido [3-terc-butil-5-(trifluorometil)-lH-pirazole-1-il]-acético com o aspecto de um sólido branco (7,1 g, 100%) . logP (pH 2,7): 2,45. ΧΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,26 (s, 9H) , 4.95 (s, 2H), 6,76 (s, 1H). MS (ESI) : 251 ( [M+H]+) . Ácido (5-terc-butil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acético (V-2)
Faz-se reagir [5-terc-butil-3-(trifluorometil)-1H-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-2, 4,50 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo V-l. Após filtração e secagem, obtém-se o ácido [ 5-terc-butil-3- (trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acético (3,9 g, 95%). logP (pH 2,7): 2,45. NMR (DMSO-d6, 40 0 MHz): δ p.p.m.: 1,26 (s, 9H), 4.95 (s, 2H) , 6, 76 (s, 1H) . MS (ESI) : 251 ([M+H]+) . Ácido [3-terc-butil-5-(pentafluoroetil)-lH-pirazole-l-il]-acético (V-3) 109
Faz-se reagir [3-terc-butil-5-(pentafluoroetil)-1H-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-3, 2,50 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo V-l . Após filtração e secagem, obtém-se o ácido [3-terc-butil-5-(pentafluoroetil)-lH-pirazole-l-il]-acético (1,8 g, 79%). logP (pH 2,7): 2,92. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,27 (s, 9H) , 4,96 (s, 2H), 6,72 (s, 1H). MS (ESI) : 301 ([M+H]+) . Ácido [5-terc-butil-3-(pentafluoroetil)-lH-pirazole-l-il]-acético (V-4)
Faz-se reagir [5-terc-butil-3-(pentafluoroetil)-1H-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-4, 4,80 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo V-l . Após filtração e secagem, obtém-se o ácido [5-terc-butil-3-(pentafluoroetil)-lH-pirazole-l-il]-acético (3,5 g, 80%). logP (pH 2,7): 2,75. λΕ NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,33 (s, 9H) , 5,09 (s, 2H), 6,45 (s, 1H). MS (ESI) : 301 ([M+H]+) . Ácido [3-isopropil-5-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acético (V-5)
Faz-se reagir [3-isopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-5, 26,2 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo V-l . Após filtração e secagem, obtém-se o ácido [3-isopropil-5-(trifluorometil-lH-pirazole-l-il]-acético (22 g, 94%). logP (pH 2,7): 2,05. 110 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,21 (d, 6H), 2,99 (septeto, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,51 (s, 1H). MS (ESI) : 237 ( [M+H] +) . Ácido [4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-1-il]-acético (V-6)
Faz-se reagir [4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazole-l-il]-acetato de etilo (XVI-6, 18,0 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo V-l . Após filtração e secagem, obtém-se o ácido [4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil ) -lH-pirazole-l-il ] -acético (15,5 g, 96%). logP (pH 7,8): 0,68. 2H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ p.p.m.: 2,24 (s, 3H) , 3,13 (s lr, 1H), 5,04 (s, 2H).
Preparação dos materiais de partida de fórmula estrutural (VI) :
Cloreto de 4-[4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazole-2-il]- piperidínio (VI-1)
Sob uma atmosfera de árgon e a 0°C, adiciona-se, gora a gota, uma solução 2 molar de cloreto de hidrogénio em éter dietilico (370 mL) a uma solução de 4-[4-(etoxicarbonil) -1,3-tiazole-2-il]-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (25,0 g) em éter dietilico (200 mL) . Agita-se a mistura de reacção a 0°C e do aquece-se lentamente até à temperatura ambiente. Depois de se agitar de um dia para o outro, remove-se o solvente e o excesso de cloreto de hidrogénio. Obtém-se cloreto de 4-[4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazole-2-il]-piperidínio (20,0 g, 98%). logP (pH 2,7): 0,42. 111 ΧΗ NMR (DMSO-de, 40 0 MHz) : δ p.p.m.: 1,31 (t, 3H) , 1, 97-2, 04 (m, 2H) , 2,18-2,23 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 2H) , 3,31-3,39 (m, 2H) , 3,42 (m; 1H) , 4,30 (q, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,90 (s lr, 1H ), 9,13 (s lr, 1H) . MS (ESI): 241 ([M-Cl]+). Cloreto de 3-[4-(etoxicarbonil)-1,3 i-tiazole-2-il]-piperidinio (VI—2) Faz-se reagir 3 - [ 4-(etoxicarbonil)-l,3-tiazole-2- il] - piperidina-l-carboxilato de terc- -butilo (13,8 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo VI-1 . Obtém-se cloreto de 3 - [ 4-(etoxicarbonil)-l,3-tiazole-2- il] - piperidinio (10,4 g , 93%). logP (pH 2,7): 0,54. NMR (DMSO-de, 40 0 MHz) : δ p.p.m.: 1,31 (t, 3H) , 1,75-1, 82 (m, 1H) , 1,87-1,92 (m, 2H), 2,17-2,20 (m, 1H) , 2,90-2, 94 (m, 1H) , 3,10-3,25 (m, 1H), 3,25-3,28 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,3C 1 (q, 2H), 8,43 (s, 1H) , 9,29-9,34 (m, 2H). MS (ESI): 241 ( [M—Cl] +) .
Preparação dos materiais de partida de fórmula estrutural (IV) : 2-(1-([3,5-bis(Difluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil)-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-1)
Adiciona-se cloreto de oxalilo (6,91 g) e uma gota de N,N-dimetilformamida a uma solução de ácido [3,5- bis(difluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acético (8,00 g) em diclorometano (200 mL) . Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois 112 remove-se o cloreto de oxalilo em excesso sob pressão reduzida. Dissolve-se novamente o resíduo em diclorometano (20 mL) e adiciona-se uma solução de cloreto de 4— [ 4— (etoxicarbonil)-1,3-tiazole-2-il]-piperidínio (VI-1, 7,53 g) e base de Hiinig (10,6 g) em diclorometano (80 mL) . Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas, adiciona-se a uma mistura de gelo e água, neutraliza-se com uma solução saturada de bicarbonato e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia. Obtém-se 2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil)-piperidina-4-il)-l,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (10 g, 63%). logP (pH 2,7): 2,52. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,31 (t, 3H) , 1,55-1,85 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 3,20-3,60 (m, 4H) , 3,99 (s lr, 1H), 4,30 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,83-7,30 (m, 3H), 8,37 (s, 1H). MS (ESI) : 449 ( [M+H]+) . 2-(l-{[3-(Trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-2)
Faz-se reagir cloreto de 4-[4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazole-2-il]-piperidínio (VI-1, 5,50 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo IV-1 com ácido [3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acético (3,86 g) . Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-(l-{[3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (5,1 g, 62%). logP (pH 2,7): 2,41. 113 NMR (DMSO- -d6, 400 MHz) : δ p.p.m • : 1,31 (t 9 3H) 1,63 (s lr, 1H), 1,75 (s lr, 1H) , 2 , 05-2 ,15 (m, 2H) 9 2,8 (s 1 r, 1H) , 3,26 (s lr, 1H), 3,36 (m, 1H) , 3, 98 (s lr i—1 4, 30 (q , 2H), 4,35 (s lr, 1H), 5, 28 (s, 2H) , 6, 67 (d i—1 7, 85 (dd, 1H), , 8, 36 (s, 1H). MS (ESI) : 417 ([M+H]+) . 2-(1—{[5-Metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-3-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-3)
Faz-se reagir cloreto de 3-[ 4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazole-2-il] -piperidínio (VI-2, 5,32 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo IV-1 com ácido [5-metil-3-(trifluoro-metil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acético (4,00 g) . Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-(l-{[5-metil-3-(trifluoro-metil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-3-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (5,7 g, 69%). lo gP (pH 2, 7) : 2, 78 . TH NMR (1 DMS0-d6, 400 MHz) : δ p.p .m. : 1, 29 (t, 3H) , 1,50 -i, 74 (m, 2H) , 1, 79-1, 89 (m , 2H) , 2,20 (s 9 3H) , 3, 18 (m, ih; ) , 3,39 (m, o, 5H) , 3,69 (m, 0, 5H), 3, 86 -3,89 (m, 1H) , 4, 00 (m, 0,5H ) , 4,30 (q, 2H) , 4, 45 (m, 0, 5H) , 4, 90 (m, 1H) , 5 , 25- 5,30 (m, 2H) , 6,44 (s, 1H) , 8,40 (s, . 1H) . MS (ESI) : 431 ( [M+H]+) . 2-(1-[2-(3,5-Dimetil-lH-pirazole-l-il)-2-metilpropanoíl]-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-4)
Faz-se reagir cloreto de 4-[ 4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazole-2-il]-piperidinio (VI-1, 8,23 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo IV-1 com ácido 2-(3,5-dimetil-lH-pirazole-l-il)-2-metilpropanóico (5,42 g) . Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-{1-[2-(3,5- 114 dimetil-lH-pirazole-l-il)-2-metilpropanoil]-piperidina-4- il}- 1,3-tiazole-4-carboxilato logP (pH 7,8): 2,34. de etilo (9,64 g, 80 %) · 1E NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,29 (t, 3H) 1,41 (m, 2H) , 1,66 (s, 6H) , 1,90 (m, 2H), 2,11 (s, 3H) 2,12 (s, 3H) , 2,81 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H), 3,59 (m, 1H) 4, 10 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 5, 89 (s, 1H), 8, 32 (s, 1H) φ MS (ESI) : 405 ( [M+H]+) . 2-(l-{[5-Metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-5)
Faz-se reagir cloreto de 4-[4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazole-2-il] -piperidínio (VI-1, 4,65 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo IV-1 com ácido [5-metil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acético (3,50 g) . Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (5,00 g, 69%). logP (pH 2,7): 2,62. NMR (DMSO Ó6 r 400 MHz): δ p.p.m.: 1,31 (t, 3H ) , 1,62 (s lr, 1H) , 1,80 (s 1 r, 1H), 2,06-2,16 (m, 2H) , 2, 22 (s, 3H) , 2, 88 (s lr, 1H) , 3,28 (s lr, 1H), 3,37 (m, 1H ) , 3,99 (s lr, 1H) , 4,30 (q, 2H), 4, 33 (s lr, 1H) , r 5, 22 (s lr, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) φ MS (ESI) : 431 ([M+H]+) . 2-(l-{[4-Cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV—6)
Faz-se reagir cloreto de 4-[4-(etoxicarbonil)-1,3-tiazole-2-il]-piperidínio (VI-1, 5,50 g) de um modo 115 análogo ao descrito no exemplo IV-1 com ácido [4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acético (4,82 g) . Após purificação por cromatografia, obtém-se 2—(1—{ [4 — cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (6,00 g, 65%). logP (pH 2,7): 3,17. 2H NMR (DMSO -d6, 400 MHz) : δ p.p. .m. : 1,31 (t, 3H) , 1,61 (s lr, 1H) , 1,81 (s lr, 1H) , 2,05- -2,15 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , , 2, 88 (s lr, 1H) , 3,27 (s lr, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,95 (S lr, 1H) , 4,30 (q, 2H) , 4 ,32 (s lr, 1H) , 5,27- -5,35 (3, 2H), 8,37 (s, 1H). MS (ESI) : 465 ( [M+H]+) .
Preparação dos materiais de partida de fórmula estrutural (III) : Ácido 2-(1-([3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazole-l-il]- acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-l)
Dissolve-se 2-(1-([3,5-bis(difluorometil)-1H- pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-l,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-1, 13,3 g) em tetra-hidrofurano (80 mL) . Adiciona-se então mono-hidrato de LiOH (1,86 g) dissolvido em água (20 mL) . Decorridas 3 horas, adiciona-se água, ajusta-se o valor de pH até 2-3 com ácido clorídrico diluído (1 M) , extrai-se então a mistura com acetato de etilo e seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Remove-se o sólido por filtração e remove-se o solvente por destilação. Obtém-se o ácido 2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (11,7 g, 94%). 116 logP (pH 2,7): 1,71. ΤΗ NMR (DMS0-d6, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,55-1,85 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 2H) , 2, 80-3,30 (m, 3H) , 3,36 (m, 1H) , 3,99 (s lr, 1H), 4,30 (s lr, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 8,29 (s, 1H). MS (ESI) : 421 ( [M+H]+) . Ácido 2-(l-{[3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-2)
Faz-se reagir 2-(l-{[3-(trifluorometil)-lH-pirazole-1—i1]-acetil}-piperidina-4-il)-l,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-2, 5,20 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo III-l. Após secagem, obtém-se o ácido 2—(1—{[3— (trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (4,6 g, 95%). logP (pH 2,7): 1,65. ΧΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,64 (s lr, 1H) , 1,76 (s lr, 1H), 2,05-2,15 (m, 2H) , 2,88 (s lr, 1H) , 3,23 (s lr, 1H), 3,36 (m, 1H) , 3,98 (s lr, 1H) , 4,34 (s lr, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,67 (d, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 8,29 (s, 1H) . MS (ESI): 389 ([M+H]+) Ácido 2-(l-{[5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-3-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-3)
Faz-se reagir 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-3-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-3, 5,70 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo III-l. Após secagem, obtém-se ácido 2-(1_{ [5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-3-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (5,4 g, 100%). 117 logP (pH 2,7): 1,90. ΤΗ NMR (DMSO-de, 40 0 MHz) : δ p.p.m.: 1,48-1, 88 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H) , 3,38 (m, 0,5H), 3,60 (m, 0,5H) t 3,87 (m, 3H) , 2H), 4,01 (m, 0,5H) , 4,45 (m, 6,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H). 0,5H), 5, 24-5, 28 (m, MS (ESI) : 403 ([M+H]+) . Ácido 2-(l-{[metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole—1-il]- acetil}-piperidina-4-il)—1,3-tiazole-4-carboxílico (III-4)
Faz-se reagir 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-5, 5,10 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo III-l. Após secagem, obtém-se o ácido 2 —(1 — {[5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (4,63 g, 97%). logP (pH 2,7): 1,82. XH NMR (DMSO- -d6, 400 MHz): δ p.p.m.: 1, 62 (s lr, 1H) , 1, 79 (S lr, 1H) , 2,06 -2,16 (m, 2 H), 2,22 (s , 3H), 2, 88 (s lr, 1H) , r 3, 28 (s lr, 1H), 3,37 (m, 1H) , 3, 99 (s lr, 1H) , 4, 33 (s lr, 1H) , 5,21 (s lr, 2H), 6,45 (d, 1H) , 8,3 0 (s, 1H) . MS (ESI): 403 ([M+H]+) Ácido 2-(l-{[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-5)
Faz-se reagir 2-(1-{[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil )-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de etilo (IV-6, 6,00 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo III-l. Após secagem, obtém-se o ácido 2-(1-{[ 4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H- 118 pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-l,3-tiazole-4-carboxílico (3,10 g, 55%). logP (pH 2,7): 2,26. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,61 (s lr, 1H) , 1,81 (s lr, 1H), 2,05-2,17 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,89 (s lr, 1H), 3,27 (s lr, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,95 (s lr, 1H) , 4,32 (s lr, 1H), 5,27-5,34 (m, 2H), 8,29 (s, 1H). MS (ESI) : 437 ( [M+H] +) .
Preparação de compostos de fórmula estrutural (I): 2-(l-{[3,5-bis(Difluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de ciclo-hexilo (1-811) À temperatura ambiente, adiciona-se ciclo-hexanol (2,17 g) , dimetilaminopiridina (0,20 g) e l-etil-3-(3 dimetilaminopropil)-carbodiimida (3,35 g) a uma solução de ácido 2 —(1 — {[3,5-bis(difluormetil-lH-pirazole-l-il]-acetil}- piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-l, 7,00 g) em diclorometano (80 mL) . Agita-se a mistura de um dia para o outro e depois adiciona-se água. Separa-se a fase aquosa e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Filtra-se o sólido e remove-se o solvente por destilação. Purifica-se o resíduo por cromatografia. Obtém-se 2-(1—{[3,5-bis-(difluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de ciclo-hexilo (2,83 g, 34%) . logP (pH 2,7): 3,64. ΧΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,29-1, 90 (m, 12H), 2,09-2,12 (m, 2H), 2,88 (s lr, 1H), 3,25 (s lr, 1H), 119 1H), 4,01 (s lr, 1H) , 4,30 (s lr, 1H) , 4,88-4,93 5,35 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 8,34 (s, 1H). MS (ESI) : 503 ( [M+H]+) . 2-(l-{[3,5-bis(Difluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}- piperidina-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 1-naftilo (I- 813)
Faz-se reagir o ácido 2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilico (III-l, 7,00 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo 1-811 com 1-naftol (3,12 g) . Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 1-naftil (4,0 g, 44%). logP (pH 2,7): 3,64. ΧΗ NMR ( DMSO- d6, 400 MHz) : δ p .p.m.: 1, 70 (s lr, 1H), l·-* > co (S lr, 1H) , 2,18 (m , 2H ) , 2, 91 (s lr , 1H) , 3,31 (s lr, 1H), 3,4í 3 (m, 1H), 4, 03 (s lr, 1H) , 4, 36 (s lr, 1H), 5, 36 (s, 2H) , 6,8 5 (s, 1H), 6, 97 (t, 1H), 7, 15 (t, 1H), LO Γ- (dd, 1H ) , 7, 54-7,61 (m, 3 H) , 7, 89 (m, 2H ) , 8,01 (m, 1H) , 8,84 (s, 1H) . MS (ESI) : 547 ([M+H]+ ) · 2-(l-{[5-Metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 1-naftil (I-227)
Adiciona-se cloreto de oxalilo (189 mg) e uma gota de N,N-dimetilformamida a uma solução de ácido 2—(1—{[5— meti1-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-4, 200 mg) 120 em diclorometano (2 mL) . Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois remove-se o excesso de cloreto de oxalilo sob pressão reduzida. Dissolve-se novamente o resíduo em diclorometano (2 mL) e adiciona-se uma solução de 1-naftol (79 mg) e piridina (489 mg) em diclorometano (4 mL). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora e depois adiciona-se ácido clorídrico diluído (1 M) . Separa-se a fase aquosa, extrai-se com acetato de etilo e seca-se então as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Filtra-se o sólido e remove-se o solvente por destilação. Purifica-se o resíduo por cromatografia.
Obtém-se 2 — (1—{ [5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-1- il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 1- naftilo (100 mg, 38%). logP (pH 2,7): 3,75. ΧΗ NMR (CD3CN, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1, 72-2,00 (m, 2H), 2,19-2,27 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,92 (s lr, 1H), 3,34 (s lr, 1H), 3,42 (m, 1H) , 3,98 (s lr, 1H) , 4,49 (s lr, 1H) , 5,06 (s lr, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,52-7,60 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7, 92-7, 99 (m, 2H) , 8,55 (s, 1H) . MS (ESI) : 529 ( [M+H] +) . 2- (l-{[5-Metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]- acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo (1-224) À temperatura ambiente, adiciona-se 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ol (155 mg) e trifenilfosfina (758 mg) a uma solução de ácido 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-l,3-tiazole-4-carboxílico (III-4, 380 mg) em tetra-hidrofurano (2,5 mL). 121
Agita-se a mistura a 0°C sob uma atmosfera de árgon durante 5 minutos e depois adiciona-se, gota a gota, 1,2-dicarboxilato de dietildiazeno (383 mg). Aquece-se lentamente a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, remove-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia. Obtém-se 2-(l-{[5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-l,3-tiazole-4-carboxilato de 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo (196 mg, 39%) . logP (pH 2,7): 4,01. XH NMR (DMSO- -d6, 400 MHz) : δ p, .p.m.: 1,52- 1,88 (m, 3H) , 1, 88-2, 15 (m, 4H) , 2, 22 (s, 3H) , , 2,70- -2, 99 (m, 4H) , 3, 25 (s lr, 1H) r 3,38 (m, 1H) , 3, 98 (s lr, 1H) , 4,33 (s lr, 1H) , 5, 21 (S lr, 2H) , 6,12 (t, 1H) , 6, 44 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H) , 7,21-7,30 (m, 2H), 8,35 (s, 1H) . MS (ESI): 403 ([M+H-l,2,3,4-Tetra-hidronaftaleno-1- ol]+) . 2-(l-{[5-Metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de ciclo-hexilo (1-220)
Faz-se reagir uma solução de ácido 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-4, 6,00 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo 1-811 com ciclo-hexanol (1,94 g) . Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de ciclo-hexilo (5, 00 g, 69%) . logP (pH 2,7): 3,74. 122 NMR (DMSO -d6, 400 MH 2 J) : δ p.p.m.: 1,25 -i, r 48 (m, 3H) , 1, 50- 2,00 (m largo, 2H ) , 1,50- -1,51 (m, 3H) , 1, 70- 1 , 80 (m, 2H) , \—1 1 LO OO \—1 2 (m, 2H) f 2,06- 2,16 (m, 2H) , 2 , 22 (s, 3H) , 2, 88 (s lr, 1H), 3, 28 (S lr, 1H), 3,38 (m, 1H ) , 3 ,98 (s lr, 1H) , 4,34 (s lr, 1H ), 4, 91 (septeto, • 1H) r 5,2 1 (s lr, 2H) , 6 ,44 (s, 1H), 8, 34 (s , 1H) φ MS (ESI) : 485 ([M+H]+) . 2-(1-([5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 2-bromobenzilo (1-820)
Faz-se reagir uma solução de ácido 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1, 3-tiazole-4-carboxílico (III-4, 100 mg) de um modo análogo ao descrito no exemplo 1-811 com (2-bromofenil)-metanol (49,0 mg). Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-(1-([5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de bromobenzilo (123 mg, 89%). logP (pH 2,7): 3,80. 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,62 (s lr, 1H) , 1,80 (s lr, 1H), 2,07-2,19 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,88 (s lr, 1H) , 3,27 (s lr, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 3, 99 (s lr, 1H) , 4, 43 (s lr, 1H), 5,22 (s lr, 2H), 5,38 (s, 2H) , 6, 44 (s, 1H) , 7, 32 (td, 1H) , 7, 43 (td, 1H) , 7, 56 (dd, 1H) , 7,67 (dd, ih; ), 8,46 (s, 1H) . MS (ESI) : 571, 573 ( [M+H]+) . 2-(1-([3-(Trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 3,3- dimetilbutilo (1-767) 123
Faz-se reagir uma solução de ácido 2—(1—{[3— (trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-2, 200 mg) de um modo análogo ao descrito no exemplo 1-811 com 3,3-dimetilbutano-l-ol (68,0 mg). Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-(1—{[3-(trifluorometil)-1H- pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-l,3-tiazole-4-carboxilato de 3,3-dimetil-butilo (98 mg, 40%). logP (pH 2, 7) : 3, 82 . λΗ NMR ( DMSO-de, 400 MHz) : δ p.p. m. : 0,96 (s, 9H) , 1,50 LO OO \—1 1 (m largo + t, 4H) , 2 , 06- -2,13 (m, r 2H) , 2,8 8 (s lr, 1H) , 3,28 (s lr, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 3, 98 (s lr, 1H) , 4,31 (t, 2H) , 4,34 (s lr, 1H) , 5,2 8 (s lr, 2H) , 6,66 (d, 1H) , 7, 85 (s, 1H), 8,3 4 (s , 1H) . MS (ESI) : 473 ( [M+H]+) . 2-(l-{[5-Metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carbotioato de S-(4- fluorobenzilo) (1-27)
Faz-se reagir uma solução de ácido 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-4, 200 mg) de um modo análogo ao descrito no exemplo 1-227 com (4-fluorofenil)-metantiol (78,0 mg). Após purificação por cromatografia, obtém-se 2—(1—{[5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-1- il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carbotioato de S-(4-fluorobenzilo) (110 mg, 42%). logP (pH 2,7) : 4, 00. XH NMR (CD3CN, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,64-1,88 (m largo, 2H), 2,12-2,18 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,92 (s lr, 1H) , 3,30 (s lr, 1H), 3,33 (m, 1H) , 3,97 (s lr, 1H) , 4,24 (s, 124 2Η), 4,41 (s lr, 1H), 5,04 (s lr, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,00- 7,07 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 8,ll(s, 1H). MS (ESI) :527 ( [M+H]+) . 2-(l-{[5-Metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil)-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carbotioato de S-ciclo- hexilo (1-76)
Faz-se reagir uma solução de ácido 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-4, 200 mg) de um modo análogo ao descrito no exemplo 1-227 com ciclo-hexanotiol (64,0 mg). Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carbotioato de S-ciclo- hexilo (110 mg, 44%). logP (pH 2,7): 4,51. ΧΗ NMR (CD3CN, 400 MHz): δ p. p .m. : 1,30- -1, 40 (m, 2H) , 1, 42- 1,90 (m , 10H) t 2,12-2,19 (m, 2H) , . 2,24 (s, 3H) , 2, 91 (s lr, 1H), 3,30 (s lr, 1H), 3,34 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3, 95 (s lr, 1H) , 4, 44 (s lr, 1H) , 5, 04 (s lr, 2H) , 6, 36 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). MS (ESI) : 501 ( [M+H]+) . 2-(1—{[5-Metil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carbotioato de S-l-naftilo (1-77)
Faz-se reagir uma solução de ácido 2-(1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxílico (III-4, 200 mg) de um modo análogo ao descrito no exemplo 1-227 com naftaleno-l-tiol (88,0 mg). Após purificação por cromatografia, obtém-se 2- 125 (1-{[5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carbotioato de S-l-naftilo (100 mg, 37%). logP (pH 2,7): 4, 22 • 1H NMR (CD3CN, 400 MHz) : δ p, .p.m.: 1 ,74- -1, 90 (m, 2H) , 2, 20 -2,26 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) , 2,93 (s lr, 1H) , 3, 34 (s lr, 1H), 3,42 (m, 1H) , 4, 04 : (s lr, 1H), 4,48 (s lr, 1H) , 5, 07 (s lr, 2H), 6,37 (s, 1H) , 7,54-7, 60 (m, 3H) , 7,80 (dd, 1H), 7,98 (dd , 1H) , 8, 05 (d, 1H) , 8 ,13 (s, 1H) , 8,20 (dd, 1H). MS (ESI): 545 ([M+H]+).
Preparação dos materiais de partida de fórmula estrutural (VIII) : Ácido 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-piperidina-4-il]-1,3- tiazole-4-carboxílico (VIII-1) À temperatura ambiente, adiciona-se numa só porção mono-hidrato de hidróxido de lítio (8,88 g) a uma solução de 4-[4-(etoxicarbonil)-l,3-tiazole-2-il]-piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (24,0 g) em tetra-hidrofurano (240 mL) e água (60 mL) . Agita-se a mistura durante 4 horas e depois agita-se com ácido clorídrico diluído (1 M) (100 mL) e com acetato de etilo (100 mL). Separa-se a fase aquosa, extrai-se com acetato de etilo e seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Filtra-se o sólido e remove-se o solvente por destilação. Obtém-se o ácido 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-piperidina-4-il]-1,3- tiazole-4-carboxílico (21 g, 94%). logP (pH 2,7): 2,04. 126 XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,41 (s, 9H) , 1,59 (qd, 2H), 2,02 (dd, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 3,23 (m, 1H) , 3,97-4,02 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (ESI): 256 ( [M+H-C (CH3) 3]+) .
Preparação dos materiais de partida de fórmula estrutural (IX) : 4-{4-[(Ciclo-hexiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (IX-1) À temperatura ambiente, adiciona-se ciclo-hexanol (1,21 g) , dimetilaminopiridina (113 mg) e l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (1,87 g) a uma solução de ácido 2-[1-(terc-butoxicarbonil)-piperidina-4-il]-1,3- tiazole-4-carboxílico (VIII-1, 2,90 g) em diclorometano (30 mL) . Agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois adiciona-se água. Separa-se a fase aquosa, extrai-se com acetato de etilo e seca-se então as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Filtra-se o sólido e remove-se o solvente por destilação. Purifica-se o resíduo por cromatografia. Obtém-se 4-{4-[(ciclo-hexiloxi)-carbonil]-l,3-tiazole-2- il}-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (2,63 g, 72%). logP (pH 2,7): 4,62. ΤΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,13-1,81 (m + s, 21H) , 2,02 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,98-4,01 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 8,32 (s, 1H). MS (ESI): 339 ( [M+2H-C (CH3) 3]+) . 4—{4—[(1-Naftiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (IX-2) 127
Faz-se reagir uma solução de ácido 2-[l-(terc-butoxicarbonil)-piperidina-4-il]-1,3-tiazole-4-carboxílico (VIII-1, 12,0 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo IX-1 com 1-naftol (7,20 g) . Após purificação por cromatografia, obtém-se 4-{4-[(1-naftiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (12,3 g, 73%). logP (pH 2,7): 4,50. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ p.p.m. : 1,42 (s, 9H) , 1,67 (qd, 2H), 2,10 (dd, 2H), 2, 95 (m, 2H), 3,35 (m, 1H) , 4, 00- 4,08 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H) , 7,55-7,62 (m, 3H) , 7, 89 (d, 2H), 8,01 (dd, 1H), 8,83 (s, 1H). MS (ESI): 383 ( [M+2H-C (CH3) 3]+) .
Preparação dos materiais de partida de fórmula estrutural (X) :
Cloreto de 4-{4-[(ciclo-hexiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidínio (X-l)
Sob árgon e a 0°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução 2 molar de cloreto de hidrogénio em éter dietilico (50 mL) a uma solução de 4-{4-[(ciclo-hexiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (IX-1, 2,63 g) em dioxano (20 mL) . Agita-se a mistura de reacção a 0°C e depois aquece-se lentamente até à temperatura ambiente. Depois de se agitar de um dia para o outro, remove-se o solvente e o excesso de cloreto de hidrogénio. Obtém-se cloreto de 4-{4-[(ciclo-hexiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidinio (2,19 g, 99%). logP (pH 2,7): 1,25. 128 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1,15-1,55 (m, 6H), 1,71-1,75 (m, 2H) , 1,85-1,90 (m, 2H) , 1, 98-2, 04 (m, 2H), 2,20 (dd, 2H), 3,01-3,03 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 8,36 (s, 1H) , 9,05 (s lr, 1H), 9, 25 (s lr, 1H) . MS (ESI) : 295 ([Μ-Cl]+) .
Cloreto de 4-{4-[(1-naftiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidinio (X-2)
Faz-se reagir 4-{4-[(1-naftiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (IX-2, 3,2 0 g) de um modo análogo ao descrito no exemplo X-l. Após secagem, obtém-se cloreto de 4-{4-[(1-naftiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidinio (2,93 g, 100%). logP (pH 2,7) : 1,42. ΤΗ NMR (DMSO- d6, 400 MHz) : δ p.p .m, . : 2, 02- -2,15 (m, 2H) , 2,25- 2,34 (m, 2H), 3, 00-3, 12 (m, 2H ) , 3, 34 1 u> o (m, 2H) , 3,51 (m, 1H), 7,46 (dd, Ih; ), 7,53- -7, 62 (m 6 3H) , 7, 89 (d, 2H) , 8 ,00-5,05 (m, 1H) , 8,87 (s, ih; 9, 05 (s lr, IH) , 9,25 (s lr, 1H). MS (ESI) : 339 ([Μ-Cl]+) .
Preparação de compostos de fórmula estrutural (I): 2-(l-{[3,5-bis(Trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de ciclo—hexilo (1-772)
Dissolve-se ácido [3,5-bis(trifluorometil)-1H- pirazole-l-il]-acético (288 mg) e base de Hiinig (323 mg) em diclorometano (10 mL) e agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se cloreto de 4-{4-[(ciclo- 129 hexiloxi)-carbonil]-l,3-tiazole-2-il}-piperidínio (X-l, 330 mg) , agita-se a mistura durante mais 5 minutos e depois adiciona-se hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio (559 mg). Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de se remover o solvente sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo por cromatografia. Obtém-se 2-(l-{(3,5-bis-(trifluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de ciclo-hexilo (348 mg, 65%). logP (pH 2,7): 4,39. NMR (DMSO- -d6, 400 MHz) : δ p.p.m.: 1 ,20- 1,60 (m, 8H) , 1, 71-1,75 (m, 2H), 1, ,85-1,88 (m, 2H) , 2 ,04 (m, 2H) , 2, 90 (s lr, 1H ) , 3,30 (s lr, 1H), 3,38 (m r 1H) , 3,9 5 (s lr, 1H) , 4,30 (s lr, 1H), 4,91 (m, 1H), 5, 48 (s lr, 2H) , 7, 47 (s, r 1H), 8 ,34 (s, 1H) . MS (ESI) : 539 ([M+H]+) 2-(l-{[3,5-bis(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 1-naftilo (1-771)
Faz-se reagir cloreto de 4-{4-[(1-naftiloxi)-carbonil]-1,3-tiazole-2-il}-piperidínio (X-2, 375 mg) de um modo análogo ao descrito no exemplo 1-772 com ácido [3,5-bis(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acético (288 mg). Após purificação por cromatografia, obtém-se 2-(l-{ [3,5-bis(trifluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 1-naftilo (356 mg, 61%). logP (pH 2,7): 4,35. 130 XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,65 (m, 1H) 1,90 (m, 1H) , 2,19 (m, 2H), 2, 95 (m, 1H), 3,32 (m, 1H) 3,48 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H), 4, 35 (m, 1H), 5,50 (m, 2H) 7, 45 (m, 2H) , 7,56-7,61 (m, 3H) , 7,89 (m, 2H) , 8,02 (m 1H) , 8,84 (s, 1H) . MS (ESI) : 583 ( [M+H]+) . 2-(l-{[3,5-bis(Difluorometil)-lH-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 1-naftilo (1-813)
Adiciona-se cloreto de oxalilo (6,78 g) e uma gota de N,N-dimetilformamida a uma solução de ácido [3,5-bis-(difluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acético (10,8 g) em diclorometano (150 mL ) . Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois remove-se o excesso de cloreto de oxalilo sob pressão reduzida. Dissolve-se novamente o resíduo em diclorometano (50 mL) e adiciona-se a uma solução de cloreto de 4-{ (4-[ (1-naftiloxi)-carbonil]-l,3-tiazole-2-il}-piperidínio (X-2, 7,25 g) e base de Hunig (10,4 g) em diclorometano (100 mL) , a 0°C. Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a adição de uma solução concentrada de cloreto de amónio, separa-se a fase aquosa e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Filtra-se o sólido e remove-se o solvente por destilação. Purifica-se o resíduo por cromatografia. Obtém-se 2 — (1 — {[3,5-bis-(difluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de 1-naftilo (11,3 g, 64%). logP (pH 2,7): 3,64. 131 ΤΗ NMR (DMSO dg r 400 MHz) : δ p •P .m. : 1, 70 (s lr, 1H), 1, 87 (s lr, 1H), 2, 18 (m, 2H ) , 2, 91 (s lr t 1H) , 3,31 (s lr r 1H) , 3,48 (m, r 1H), 4,03 (s lr, 1H) , 4, 36 (s lr, 1H), 5, 36 (S, 2H), 6, 85 (s, 1H), 6, 97 (t , 1H) , 7 ,15 (t, 1H), 7, 45 (dd , 1H), 7 ,54- -7,61 (m, 3H) , 7, 89 (m, 2H) , 8,01 (m, 1Η) , 8, 84 (s, 1H) . MS (ESI) : 547 ([M+H]+) . 2-(l-{2-[3,5-bis(Difluorometil)-lH-pirazole-l-il]-etano-t ioíl}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de ciclo-hexilo (1-854) À temperatura ambiente, adiciona-se 2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (88 mg) a uma solução de 2-(l-{[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazole-l-il]-acetil}-piperidina-4-il)-l,3-tiazole-4-carboxilato de ciclo-hexilo (1-811, 200 mg) em 1,2- dimetoxietano (1 mL) e clorofórmio (0,4 mL) . Agita-se a mistura de reacção a 70°C-80°C de um dia para o outro. Depois de se remover o solvente sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo por cromatografia. Obtém-se 2-(1-(2-[3,5-bis(difluorometil)-ΙΗ-pirazole-l-il]-etanotioil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazole-4-carboxilato de ciclo-hexilo (80 mg, 39%). logP (pH 2,7): 4,23. XH NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ P· p.m. : 1,30- 1,58 (m 6H) , 1,75-1, 92 (m, 4H) , 2,10-2,30 (m, 4H) , 3,32 (m, 1H) 3, 50 (m, 2H) , 4,39 (m, 1H), 4,93 (m, 1H) , 5,39 (s, 2H) 5, 42 (m, 1H) , 6,79 (t, 1H), 6,83 (s, 1H) , 7, 01 (t, 1H) 8, 16 (s, 1H) MS (ESI) ): 519 ([M+H] + ) · 132
Exemplos 0 quadro 1 mostra os compostos de fórmula estrutural (I), cuja utilização enquanto fungicidas é reivindicada. \ / rl t $ i ^ yJ j «Y ry 1 * (I) Ex. n2 R1 RJ R4 R5 T X w R Ύ Ύ G R' logp 1 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- Trimetilsililo 2 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 3 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Ciclopentilo 3,40* 4 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 -CH2- Ciclopropilo 5 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o ch2- 2,2-Dicloro- cíclopropílo 6 cf3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 0 Ligação 1,2,3,4-Tetra- hídro-naftaleno- 1-ilo 4,01** 133 Εχ. η2 R1 i1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 7 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Deca-hidro- naftaleno-l-ilo 8 cf3 H ch3 H H 0 -cH2CH2- -CH2- H 0 o Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 3,76* 9 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 1-Naftilo 10 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 2-Naftilo 3,84* 11 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ch2ch2- Morfolina-4-ilo 12 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 4-Fluorofenilo 3,35* 13 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ch2ch2- Piperidina-l-ilo 14 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ch2ch2- Pirrolidina-l-ilo 15 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- Fenilo 3,37* 16 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ch2ch2- 4-Metil- piperazina-l-ilo 17 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o -ch2- 4-Clorofenilo 3,73* 18 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 4-Metilfenilo 4,21* * 19 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 4-Metoxifenilo 3,30* 20 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2,4-Diclorofenilo 3,69* 21 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 3,5-Diclorofenilo 4,24* 22 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 2,6-Diclorofenilo 3,94* 23 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 2-Clorofenilo 3,70* 24 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 3-Clorofenilo 3,72* 25 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 3,81* 26 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o -CHr 3-Metilfenilo 3,68* 27 cf3 e CH3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr 4-Fluorofenilo 4,00* 28 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 4-Nitrofenilo 3,22* 134 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 29 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -CHr 4-terc- butilfenilo 4,57* 30 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 s -CHr Fenilo 31 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr H 0 0 -CHr 2-Metilfenilo 3,62* 32 cf3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 s -CHr 4-Clorofenilo 33 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 4-Metilfenilo 34 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s -CHr 4-Metoxifenilo 35 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 2,4-Diclorofenilo 36 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s -CHr 3,5-Diclorofenilo 37 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 2,6-Diclorofenilo 38 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s -CHr 2-Clorofenilo 39 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 3-Clorofenilo 40 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CHr H 0 s -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 41 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CHr H o o -CH(CH3)- 4-Fluorofenilo 3,60* 42 cf3 e ce3 e e 0 ch2chí- -CHr e 0 0 -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 3,89* 43 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 -ch2ch2- 4-Fluorofenilo 3,55* 44 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o o Ligação Fenilo 3,20* 45 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 Ligação 4-Fluorofenilo 3,26* 46 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 2-Metilfenilo 47 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 -CH(CF3)- Fenilo 48 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 4-Nitrofenilo 49 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CHr H 0 s -CHr 4-terc-butil- fenilo 50 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 3-Metilfenilo 51 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 Ligação 4-Clorofenilo 135 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 52 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 4-Metilfenilo 53 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 Ligação 3-Clorofenilo 54 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação 3,5-Díclorofenilo 55 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação 3,4-Díclorofenilo 56 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 Ligação 2,4-Díclorofenílo 57 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 2-Clorofenílo 53 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2,6-Díclorofenílo 59 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 3-(Trifluorometil)-fenílo 60 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2 -ch2- e o o Ligação 3-Metilfenilo 61 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2-Metilfenilo 62 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 4-terc- butilfenilo 63 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação 4-Nítrofenílo 64 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2 -CHr H o s Ligação Fenilo 65 cf3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 s Ligação 4-Fluorofenílo 66 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 4-Clorofenílo 67 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 4-Metilfenilo 63 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 3-Clorofenilo 69 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 3,5-Diclorofenilo 70 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 3,4-Diclorofenilo 71 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 2,4-Diclorofenilo 72 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 2-Clorofenilo 73 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s Ligação 2,6-Diclorofenilo 74 cf3 H ch3 H 1 H o -CH2CH2- -CHr H o s Ligação 3-(Trifluorometil)- fenilo 75 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 3-Metilfenilo 136 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 76 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação Ciclo-hexilo 4,51 * 77 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 s Ligação 1-Naftilo 4,22* 78 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o s Ligação 4-Nitrofenilo 79 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -CH2- Piridina-4-ilo 80 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 -ce2- Piridina-2-ilo 2,21* 81 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 2-Tienilo 3,22* 82 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação 2-Metilfenilo 83 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s Ligação 4-terc- Butílfenílo 84 cf3 e e e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- Trimetilsililo 3,53* 85 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 3,42* 86 cf3 e e e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação Ciclopentilo 87 cf3 H H H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 -CH2- Cíclopropílo 88 cf3 H H H H o -CH2CH2- -CH2- H o o -CH2- 2,2-Dicloro- ciclopropilo 89 cf3 e e e e 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 0 Ligação 1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno-l-ilo 3,68* 90 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Deca-hidro- naftaleno-l-ilo 91 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 3,37* 92 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 1-Naftilo 3,42* 93 cf3 H H H H o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação 2-Naftilo 94 cf3 H H H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 -CH2- Fenilo 2,99* 95 cf3 H H H H o -ch2ch2- -ch2- H o o -ch2- 4-Fluorofenilo 3,04* 96 cf3 e e e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 4-Clorofenilo 97 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 4-Metilfenilo 131 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 98 cf3 e e e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -CHr 4-Metoxifenilo 99 cf3 H H H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 -CHr 2,4-Di-clorofenilo 100 cf3 H H H H o -ch2ch2- -CH2- H o o -CHr 3,5-Diclorofenilo 101 cf3 H H H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -CHr 2,6-Diclorofenilo 102 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 -CHr 2-Clorofenilo 103 cf3 e e e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -CHr 3-Clorofenilo 104 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 105 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 3-Metilfenilo 106 cf3 e e e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -CHr 2-Metilfenilo 107 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 4-Nitrofenilo 108 cf3 e e e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -CHr 4-terc-butilfenilo 109 cf3 H H H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 s -CHr Fenilo 110 cf3 H H H H o -CH2CH2- -CH2- H o s -CHr 4-Fluorofenilo 111 cf3 H H H H 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr 4-Clorofenilo 112 cf3 e e e e 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 s -CHr 4-Metilfenilo 113 cf3 e e e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 4-Metoxifenilo 114 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s -CHr 2,4-Diclorofenilo 115 cf3 e e e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 3,5-Diclorofenilo 116 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s -CHr 2,6-Diclorofenilo 117 cf3 e e e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 2-Clorofenilo 118 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s -CHr 3-Clorofenilo 119 cf3 e e e e o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 120 cf3 H H H H o -CH2CH2- -CHr H o s -CHr 3-Metilfenilo 121 cf3 H H H H 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr 2-Metilfenilo 122 cf3 e e e e 0 -CH2CH2- -CHr e 0 s -CHr 4-Nitrofenilo 138 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 123 cf3 e e e e o -ce2ce2- -CH2- e o s -ce2- 4-terc-Butilfenilo 124 cf3 H H H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 -CH(CH3)- 4-Fluorofenilo 3,18* 125 cf3 H H H H o -ch2ch2- -CH2- H o o -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 126 cf3 H H H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -ch2ch2- 4-Fluorofenilo 3,27* 127 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 Ligação Fenilo 2,35* 123 cf3 e e e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação 4-Fluorofenilo 2,89* 129 cf3 e e e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 4-Clorofenilo 130 cf3 e e e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação 4-Metilfenilo 131 cf3 e e e e 0 -ce2ce2 -CH2- e 0 0 Ligação 3-Clorofenilo 132 cf3 e e e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação 3,5-Diclorofenilo 133 cf3 e e e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 3,4-Diclorofenilo 134 cf3 e e e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação 2,4-Diclorofenilo 135 cf3 e e e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 2-Clorofenilo 136 cf3 H H H H o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação 2,6-Diclorofenilo 137 cf3 H H H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação 3-(Trifluorometil)- fenilo 133 cf3 e e e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação 3-Metilfenilo 139 cf3 e e e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 2-Metilfenilo 140 cf3 e e e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação 4-terc-Butilfenilo 141 cf3 e e e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 4-Nitrofenilo 142 cf3 e e e e o -ce2ce2- -CH2- e o o -ce2- Piridina-4-ilo 1,32* 143 cf3 e e e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2-Tienilo 2,85* 144 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o o -ce2- Trimetilsililo 4,28* 145 cf3 Cloro CH3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 4,17* 146 cf3 Cloro ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação Ciclopentilo 3,84* 147 cf3 Cloro ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -CH2- Ciclopropilo 139 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 148 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CH2- e o o -ce2- 2,2-Dicloro-ciclo- propilo 149 cf3 Cloro ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 o Ligação 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-l-ilo 4,40* 150 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação Deca-hidro- naftaleno-l-ilo 5,44* 151 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 4,17* 152 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 1-Naftilo 4,17* 153 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação 2-Naftilo 4,17* 154 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 -ce2- Fenilo 3,73* 155 cf3 Cloro ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o -CH2- 4-Fluorofenilo 3,73* 156 cf3 Cloro ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 -CH2- 4-Clorofenilo 157 cf3 Cloro ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o -ch2- 4-Metilfenilo 158 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o o -ce2- 4-Metoxifenilo 159 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2,4-Diclorofenilo 160 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o o -ce2- 3,5-Diclorofenilo 161 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2 -CH2- e 0 0 -ce2- 2,6-Diclorofenilo 162 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o o -ce2- 2-Clorofenilo 163 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 -ce2- 3-Clorofenilo 164 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o o -ce2- 3-(Trifluorometil)-fenilo 165 cf3 Cloro ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o -CH2- 3-Metilfenilo 166 cf3 Cloro ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 -CH2- 2-Metilfenilo 167 cf3 Cloro ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o -ch2- 4-Nitrofenilo 168 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o o -ce2- 4-terc-Butilfenilo 169 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 s -ce2- Fenilo 140 Εχ. η2 R1 í 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 170 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CH2- e o s -CHr 4-Fluorofenilo 171 cf3 Cloro ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 s -CHr 4-Clorofenilo 172 cf3 Cloro ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o s -CHr 4-Metilfenilo 173 cf3 Cloro ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 s -CHr 4-Metoxifenilo 174 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 s -CHr 2,4-Diclorofenilo 175 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o s -CHr 3,5-Diclorofenilo 176 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 s -CHr 2,6-Diclorofenilo 177 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o s -CHr 2-Clorofenilo 178 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 s -CHr 3-Clorofenilo 179 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o s -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 180 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o s -CHr 3-Metilfenilo 181 cf3 Cloro ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 s -CHr 2-Metilfenilo 182 cf3 Cloro ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o s -CHr 4-Nitrofenilo 183 cf3 Cloro ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr 4-terc-Butilfenilo 184 cf3 Cloro ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 0 -CH(CH3)- 4-Fluorofenilo 3,89* 185 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o o -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 186 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CHr e 0 0 -CHiCHr 4-Fluorofenilo 3,94* 187 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o o Ligação Fenilo 3,58* 188 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CHr e 0 0 Ligação 4-Fluorofenilo 3,63* 189 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o o Ligação 4-Clorofenilo 190 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CHr e 0 0 Ligação 4-Metilfenilo 191 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o o Ligação 3-Clorofenilo 192 cf3 Cloro ch3 H H 0 -CH2CH2- -CHr H 0 0 Ligação 3,5-Diclorofenilo 193 cf3 Cloro ch3 H H o -ch2ch2- -CHr H o o Ligação 3,4-Diclorofenilo 194 cf3 Cloro ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr H 0 0 Ligação 2,4-Diclorofenilo 195 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 Ligação 2-Clorofenilo 141 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 1% cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CH2- e o o Ligação 2,6-Diclorofenilo 197 cf3 Cloro ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 Ligação 3-(Trifluorometil)-fenilo 198 cf3 Cloro ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr H 0 0 Ligação 3-Metilfenilo 199 cf3 Cloro ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 0 Ligação 2-Metilfenilo 200 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o o Ligação 4-terc-Butilfenilo 201 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CHr e 0 0 Ligação 4-Nitrofenilo 202 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o s Ligação Fenilo 203 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CHr e 0 s Ligação 4-Fluorofenilo 204 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o s Ligação 4-Clorofenilo 205 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CHr e 0 s Ligação 4-Metilfenilo 206 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o s Ligação 3-Clorofenilo 207 cf3 Cloro ch3 H H 0 -CH2CH2- -CHr H 0 s Ligação 3,5-Diclorofenilo 208 cf3 Cloro ch3 H H o -CH2CH2- -CHr H o s Ligação 3,4-Diclorofenilo 209 cf3 Cloro ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s Ligação 2,4-Diclorofenilo 210 cf3 Cloro ce3 e e 0 -CH2CH2- -CHr e 0 s Ligação 2-Clorofenilo 211 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o s Ligação 2,6-Diclorofenilo 212 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CHr e 0 s Ligação 3-(Trifluorometil)-fenilo 213 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CHr e 0 s Ligação 3-Metilfenilo 214 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o s Ligação 2-Metilfenilo 215 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CHr e 0 s Ligação 4-terc-Butilfenilo 216 cf3 Cloro ce3 e e o -ce2ce2- -CHr e o s Ligação 4-Nitrofenilo 217 cf3 Cloro ch3 H H 0 -CH2CH2- -CHr H 0 0 -CHr Piridina-4-ilo 1,82* 218 cf3 Cloro ch3 H H o -CH2CH2- -CHr H o o -CHr 2-Tienilo 3,58* 219 cf3 H ch3 H H 0 -ch2- -ch2ch2- H 0 0 -CHr Trimetilsililo 3,89* 220 cf3 e ce3 e e 0 -ce2- -CH2CH2- e 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 3,74* 142 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X W R4 7 7 G R' logp 221 cf3 e ce3 e e o -ce2- -CH2CH2- e o o Ligação Ciclopentilo 3,47* 222 cf3 H ch3 H H 0 -CH2- -CH2CH2- H 0 0 -CHr Ciclopropilo 223 cf3 H ch3 H H o -CH2- -CH2CH2- H o o -CHr 2,2-Dicloro-ciclo- propilo 224 cf3 e ce3 e e 0 -ch2- -CH2CH2- e 0 0 Ligação 1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno-l-ilo 4,01* 225 cf3 e ce3 e e 0 -ch2- -CH2CH2- e 0 0 Ligação Deca-hidro- naftaleno-l-ilo 5,08* 226 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 3,78* 227 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 Ligação 1-Naftilo 3,75* 228 cf3 H ch3 H H o -CHr -CH2CH2- H o o Ligação 2-Naftilo 3,84* 229 cf3 H ch3 H H 0 -CHr -CH2CH2- H 0 0 -CHr Fenilo 3,37* 230 cf3 H ch3 H H o -CHr -ch2ch2- H o o -CHr 4-Fluorofenilo 3,37* 231 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o o -CHr 4-Clorofenilo 232 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 -CHr 4-Metilfenilo 233 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o o -CHr 4-Metoxifenilo 234 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 -CHr 2,4-Diclorofenilo 235 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o o -CHr 3,5-Diclorofenilo 1 236 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 -CHr 2,6-Diclorofenilo 237 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o o -CHr 2-Clorofenilo 238 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 -CHr 3-Clorofenilo 239 cf3 H ch3 H H o -CHr -CH2CH2- H o o -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 240 cf3 H ch3 H H o -CHr -ch2ch2- H o o -CHr 3-Metilfenilo 241 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o o -CHr 2-Metilfenilo 242 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 -CHr 4-Nitrofenilo 143 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X W R4 7 7 G R' logp 243 cf3 e ce3 e e o -ce2- -CH2CH2- e o o -CHr 4-terc-Butilfenilo 244 cf3 H ch3 H H 0 -CH2- -ch2ch2- H 0 s -CHr Fenilo 245 cf3 H ch3 H H o -CH2- -ch2ch2- H o s -CHr 4-Fluorofenilo 246 cf3 H ch3 H H 0 -ch2- -ch2ch2- H 0 s -CHr 4-Clorofenilo 247 cf3 e ce3 e e 0 -ch2- -ch2ch2- e 0 s -CHr 4-Metilfenilo 243 cf3 e ce3 e e o -ch2- -CH2CH2- e o s -CHr 4-Metoxifenilo 249 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 s -CHr 2,4-Diclorofenilo 250 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o s -CHr 3,5-Diclorofenilo 251 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 s -CHr 2,6-Diclorofenilo 252 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o s -CHr 2-Clorofenilo 253 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 s -CHr 3-Clorofenilo 254 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o s -CHr 3-(Trifluorometil)-fenílo 255 cf3 H ch3 H H o -CHr -CH2CH2- H o s -CHr 3-Metilfenilo 256 cf3 H ch3 H H 0 -CHr -ch2ch2- H 0 s -CHr 2-Metilfenilo 257 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 s -CHr 4-Nitrofenilo 253 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o s -CHr 4-terc-Butilfenilo 259 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 -CH(CH3)- 4-Fluorofenilo 3,53* 260 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o o -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 261 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 -ch2ch2- 4-Fluorofenilo 3,63* 262 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o o Ligação Fenilo 3,13* 263 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 Ligação 4-Fluorofenilo 3,27* 264 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o o Ligação 4-Clorofenilo 265 cf3 H ch3 H H 0 -CHr -CH2CH2- H 0 0 Ligação 4-Metilfenilo 266 cf3 H ch3 H H o -CHr -CH2CH2- H o o Ligação 3-Clorofenilo 267 cf3 H ch3 H H 0 -CHr -ch2ch2- H 0 0 Ligação 3,5-Diclorofenilo 263 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -ch2ch2- e 0 0 Ligação 3,4-Diclorofenilo 144 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X W R4 7 7 G R' logp 269 cf3 e ce3 e e o -ce2- -CH2CH2- e o o Ligação 2,4-Diclorofenilo 270 cf3 H ch3 H H 0 -CH2- -ch2ch2- H 0 0 Ligação 2-Clorofenilo 271 cf3 H ch3 H H o -CH2- -CH2CH2- H o o Ligação 2,6-Diclorofenilo 272 cf3 H ch3 H H 0 -ch2- -ch2ch2- H 0 0 Ligação 3-(Trifluorometil)- fenilo 273 cf3 e ce3 e e o -ch2- ch2ch2- e o o Ligação 3-Metilfenilo 274 cf3 e ce3 e e 0 -ch2- -CH2CH2- e 0 0 Ligação 2-Metilfenilo 275 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o o Ligação 4-terc-butilfenilo 276 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 Ligação 4-Nitrofenilo 277 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o s Ligação Fenilo 278 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 s Ligação 4-Fluorofenilo 279 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o s Ligação 4-Clorofenilo 280 cf3 H ch3 H H 0 -CHr -CH2CH2- H 0 s Ligação 4-Metílfenílo 281 cf3 H ch3 H H o -CHr -CH2CH2- H o s Ligação 3-Clorofenilo 282 cf3 H ch3 H H 0 -CHr -ch2ch2- H 0 s Ligação 3,5-Diclorofenilo 283 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 s Ligação 3,4-Diclorofenilo 284 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o s Ligação 2,4-Diclorofenilo 285 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 s Ligação 2-Clorofenilo 286 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o s Ligação 2,6-Diclorofenilo 287 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 s Ligação 3-(Trifluorometil)-fenilo 288 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 s Ligação 3-Metilfenilo 289 cf3 e ce3 e e o -CHr -CH2CH2- e o s Ligação 2-Metilfenilo 290 cf3 H ch3 H H 0 -CHr -CH2CH2- H 0 s Ligação 4-terc-butilfenilo 291 cf3 H ch3 H H o -CHr -CH2CH2- H o s Ligação 4-Nitrofenilo 292 cf3 H ch3 H H 0 -CHr -ch2ch2- H 0 0 -CHr Piridina-4-ilo 1,51* 293 cf3 e ce3 e e 0 -CHr -CH2CH2- e 0 0 -CHr 2-Iienilo 3,23* 145 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 294 ce3 e ce3 e e o -CH2CH2- -CH2- e o o -ce2- Trimetilsililo 295 ch3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 296 ch3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação Ciclopentilo 297 ch3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -CH2- Ciclopropilo 298 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 -ce2- 2,2-Dicloro-ciclo- propilo 299 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno-l-ilo 300 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Deca-hidro naftaleno-l-ilo 301 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 302 ch3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 Ligação 1-Naftilo 303 ch3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o Ligação 2-Naftilo 304 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- Fenilo 305 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 4-Fluorofenilo 306 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 4-Clorofenilo 307 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 4-Metilfenilo 308 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 4-Metoxifenilo 309 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2,4-Diclorofenilo 310 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 3,5-Diclorofenilo 311 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2,6-Diclorofenilo 312 ch3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o -CH2- 2-Clorofenilo 313 ch3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 -CH2- 3-Clorofenilo 314 ch3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o -ch2- 3-(Trifluorometil)- fenilo 315 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 3-Metilfenilo 146 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 316 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- 2-Metilfenilo 317 ch3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 -CH2- 4-Nitrofenilo 313 ch3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o -CH2- 4-terc-Butilfenilo 319 ch3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 s -ch2- Fenilo 320 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 s -ce2- 4-Fluorofenilo 321 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr 4-Clorofenilo 322 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -CHr 4-Metilfenilo 323 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr 4-Metoxifenilo 324 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -CHr 2,4-Diclorofenilo 325 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr 3,5-Diclorofenilo 326 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -CHr 2,6-Diclorofenilo 327 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o s -CHr 2-Clorofenilo 323 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -CHr 3-Clorofenilo 329 ch3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o s -CHr 3- (Trifluorometil) -fenilo 330 ce3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 s -CHr 3-Metilfenilo 331 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr 2-Metilfenilo 332 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -CHr 4-Nitrofenilo 333 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr 4-terc-Butilfenilo 334 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CH(CH3)- 4-Fluorofenilo 335 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 336 ce3 e CH3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ch2ch2- 4-Fluorofenilo 337 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Fenilo 338 ch3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 Ligação 4-Fluorofenilo 339 ch3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação 4-Clorofenilo 340 ch3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação 4-Metilfenilo 341 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 Ligação 3-Clorofenilo 147 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 342 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 3,5-Díclorofenilo 343 ch3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 Ligação 3,4-Diclorofenilo 344 ch3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação 2,4-Díclorofenilo 345 ch3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação 2-Clorofenílo 346 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 Ligação 2,6-Díclorofenílo 347 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 3-(Trifluorometil)-fenílo 343 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 3-Metilfenilo 349 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2-Metilfenilo 350 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 4-terc-Butílfenílo 351 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 4-Nítrofenílo 352 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s Ligação Fenilo 353 ch3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 s Ligação 4-Fluorofenílo 354 ch3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o s Ligação 4-Clorofenílo 355 ch3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s Ligação 4-Metílfenílo 356 ce3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 s Ligação 3-Clorofenílo 357 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 3,5-Díclorofenilo 353 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 3,4-Diclorofenilo 359 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 2,4-Diclorofenilo 360 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 2-Clorofenilo 361 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 2,6-Diclorofenilo 362 ce3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 3-(Trifluorometil)-fenílo 363 ch3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CHr H 0 s Ligação 3-Metilfenilo 364 ch3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CHr H o s Ligação 2-Metilfenilo 365 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 0 Ligação Ciclopentilo 366 ce3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CHr e 0 s Ligação 4-Nitrofenilo 148 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 367 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -CHr Piridina-4-ilo 368 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 Ligação 1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno-l-ilo 4,04* 369 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 0 -CHr Trimetilsililo 3,84* 370 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 3,78* 371 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 4-terc-Butilfenilo 372 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 -CHr Ciclopropilo 3,86* 373 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr e o o -CHr 2,2-Di-clorociclo- propilo 374 ce3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr e o o -CHr 2-Iienilo 375 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 Ligação Deca-hidro- naftaleno-l-ilo 376 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -CH2CH2- -CHr H 0 0 Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 3,68* 377 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr e o o Ligação 1-Naftilo 3,82* 378 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 Ligação 2-Naftilo 3,73* 379 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr e o o -CHr Fenilo 3,19* 380 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 -CHr 4-Fluorofenilo 3,35* 381 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ce2cer -CHr e o o -CHr 4-Clorofenilo 382 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 -CHr 4-Metilfenilo 383 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr e o o -CHr 4-Metoxifenilo 384 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 -CHr 2,4-Diclorofenilo 385 ch3 H ch3 ch3 ch3 o -CH2CH2- -CHr H o o -CHr 3,5-Diclorofenilo 386 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -CH2CH2- -CHr H 0 0 -CHr 2,6-Diclorofenilo 387 ch3 H ch3 ch3 ch3 o -ch2ch2- -CHr H o o -CHr 2-Clorofenilo 388 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr e o o -CHr 3-Clorofenilo 149 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 389 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CH2- H o o -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 390 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 o -CHr 3-Metilfenilo 391 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 0 -CHr 2-Metilfenilo 392 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -CH2CH2- -CH2 H 0 0 -CHr 4-Nitrofenilo 393 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr H o o -CHr 4-terc-Butilfenilo 394 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr Fenilo 395 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr H o s -CHr 4-Fluorofenilo 396 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr 4-Clorofenilo 397 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr H o s -CHr 4-Metilfenilo 398 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr 4-Metoxifenilo 399 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr H o s -CHr 2,4-Diclorofenilo 400 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -CH2CH2- -CHr H 0 s -CHr 3,5-Diclorofenilo 401 ch3 H ch3 ch3 ch3 o -CH2CH2- -CHr H o s -CHr 2,6-Diclorofenilo 402 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr 2-Clorofenilo 403 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -CH2CH2- -CHr H 0 0 -CH(CH3)- 4-Fluorofenilo 3,47* 404 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr H o o -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 405 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 0 -CH2CH2- 4-Fluorofenilo 3,42* 406 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr H o s -CHr 2-Metilfenilo 407 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr 4-Nitrofenilo 408 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr H o s -CHr 4-terc-Butilfenilo 409 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 s -CHr 3-Clorofenilo 410 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr H o s -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 411 ch3 H ch3 ch3 ch3 o -CH2CH2- -CHr H o s -CHr 3-Metilfenilo 412 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 0 Ligação Fenilo 3,06* 413 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -CH2CH2- -CHr H 0 0 Ligação 4-Fluorofenilo 3,21* 150 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 414 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 4-Clorofenílo 415 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 Ligação 4-Metilfenilo 416 ch3 H ch3 ch3 ch3 o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação 3-Clorofenílo 417 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação 3,5-Díclorofenilo 418 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 Ligação 3,4-Díclorofenílo 419 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 2,4-Díclorofenílo 420 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2-Clorofenílo 421 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 2,6-Díclorofenílo 422 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 3-(Trifluorometil)-fenílo 423 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 3-Metilfenilo 424 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 2-Metilfenilo 425 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 Ligação 4-terc-Butílfenílo 426 ch3 H ch3 ch3 ch3 o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação 4-Nítrofenílo 427 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s Ligação Fenilo 428 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 s Ligação 4-Fluorofenílo 429 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 4-Clorofenílo 430 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 4-Metilfenilo 431 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 3-Clorofenilo 432 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 3,5-Diclorofenilo 433 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CHr e o s Ligação 3,4-Diclorofenilo 434 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s Ligação 2,4-Diclorofenilo 435 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CH2 e o s Ligação 2-Clorofenilo 436 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -CH2CH2- -CHr H 0 s Ligação 2,6-Diclorofenilo 437 ch3 H ch3 ch3 ch3 o -CH2CH2- -CHr H o s Ligação 3-(Trifluorometil)-fenilo 438 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -CH2CH2- -CHr e 0 s Ligação 3-Metilfenilo 151 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 439 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CH2 e o s Ligação 2-Metilfenilo 440 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CH2 H 0 s Ligação 4-terc-Butilfenilo 441 ch3 H ch3 ch3 ch3 o -ch2ch2- -CH2- H o s Ligação 4-Nitrofenilo 442 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -CH2- Piridina-4-ilo 1,33* 443 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 -ce2- 2-Tienilo 3,06* 444 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o -ce2- Trimetilsililo 445 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 446 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o Ligação Ciclopentilo 447 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 -ce2- Ciclopropilo 443 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o -ce2- 2,2-Diclorociclo- propilo 449 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- ce3 o o Ligação 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-l-ilo 450 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- ch3 o o Ligação Deca-hidro naftaleno-l-ilo 451 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 452 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 Ligação 1-Naftilo 453 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o Ligação 2-Naftilo 454 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 -ce2- Fenilo 455 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o -ce2- 4-Fluorofenilo 456 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 -ce2- 4-Clorofenilo 457 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- ch3 o o -CH2- 4-Metilfenilo 453 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- ch3 0 0 -CH2- 4-Metoxifenilo 459 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- ch3 o o -ch2- 2,4-Diclorofenilo 460 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o -CHr 3,5-Diclorofenilo 461 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 -CHr 2,6-Diclorofenilo 152 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 462 cf3 e ce3- e e o -ch2ch2- -CH2- ce3 o o -CHr 2-Clorofenilo 463 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- ch3 0 0 -CHr 3-Clorofenilo 464 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- ch3 o o -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 465 CF) e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- ce3 0 0 -CHr 3-Metilfenilo 466 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- ce3 o o -CHr 2-Metilfenilo 467 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 -CHr 4-Nitrofenilo 463 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o -CHr 4-terc-Butilfenilo 469 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 s -CHr Fenilo 470 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o s -CHr 4-Fluorofenilo 471 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 s -CHr 4-Clorofenilo 472 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o s -CHr 4-Metilfenilo 473 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- ch3 0 s -CHr 4-Metoxifenilo 474 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- ch3 o s -CHr 2,4-Diclorofenilo 475 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr ch3 0 s -CHr 3,5-Diclorofenllo 476 cf3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- ce3 0 s -CHr 2,6-Diclorofenilo 477 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr ce3 o s -CHr 2-Clorofenilo 473 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr ce3 0 s -CHr 3-Clorofenilo 479 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr ce3 o s -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 430 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr ce3 o s -CHr 3-Metilfenilo 431 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr ce3 0 s -CHr 2-Metilfenilo 432 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr ce3 o s -CHr 4-Nitrofenilo 483 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CHr ch3 0 s -CHr 4-terc-Butílfenílo 484 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CHr ch3 o o -CH(CH3)- 4-Fluorofenilo 485 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr ch3 0 0 -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 486 cf3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CHr ce3 0 0 -CH2CH2- 4-Fluorofenilo 153 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 487 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- ce3 o o Ligação Fenilo 488 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- ch3 0 0 Ligação 4-Fluorofenilo 489 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- ch3 o o Ligação 4-Clorofenílo 490 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- ch3 0 0 Ligação 4-Metílfenílo 491 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- ce3 0 0 Ligação 3-Clorofenílo 492 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o Ligação 3,5-Díclorofenilo 493 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 Ligação 3,4-Díclorofenílo 494 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o Ligação 2,4-Díclorofenílo 495 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 Ligação 2-Clorofenílo 496 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- ce3 o o Ligação 2,6-Díclorofenílo 497 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- ce3 0 0 Ligação 3-(Trifluorometil)-fenílo 498 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- ch3 0 0 Ligação 3-Metilfenilo 499 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- ch3 o o Ligação 2-Metílfenílo 500 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr ch3 0 0 Ligação 4-terc-Butílfenílo 501 cf3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- ce3 0 0 Ligação 4-Nítrofenílo 502 cf3 e ce3 e e o -h2ch2- -CHr ce3 o s Ligação Fenilo 503 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr ce3 0 s Ligação 4-Fluorofenilo 504 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr ce3 o s Ligação 4-Clorofenilo 505 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr ce3 0 s Ligação 4-Metilfenilo 506 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr ce3 o s Ligação 3-Clorofenilo 507 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr ce3 0 s Ligação 3,5-Diclorofenilo 508 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr ce3 o s Ligação 3,4-Diclorofenílo 509 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CHr ch3 0 s Ligação 2,4-Diclorofenilo 510 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CHr ch3 o s Ligação 2-Clorofenilo 511 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr ch3 0 s Ligação 2,6-Diclorofenilo 154 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X W R4 7 7 G R' logp 512 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- ce2- ce3 o s Ligação 3-(Trifluorometil) - fenílo 513 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- ch3 0 s Ligação 3-Metilfenilo 514 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CHr ch3 0 s Ligação 2-Metilfenilo 515 cf3 e ce3 e e 0 -CH2CH2- -CH2- ce3 0 s Ligação 4-terc-butil- fenilo 516 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr ce3 0 s Ligação 4-Nitrofenilo 517 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr ce3 o o -CHr Piridina-4-ilo 518 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- ce2- ce3 0 0 -CHr 2-Iienilo 519 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CHr ce3 o s Ligação Ciclo-hexilo 520 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CHr ce3 0 s Ligação 1-Naftilo 521 cf3 e ce3 e e o Ligação - e o o -CHr Trimetilsililo ch2ch2ch2- 522 cf3 H ch3 H H o Ligação ch2ch2ch2- H o o Ligação Ciclo-hexilo 523 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 Ligação Ciclopentilo 524 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 -CHr Ciclopropilo 525 cf3 e ce3 e e 0 Ligação - e 0 0 -CHr 2,2-Di-clorociclo- ch2ch2ch2- propilo 526 cf3 H ch3 H H 0 Ligação - H 0 0 Ligação 1,2,3,4-tetra-hidro- ch2ch2ch2- naftaleno-l-ilo 527 cf3 H ch3 H H o Ligação - H o o Ligação Deca-hidro- ch2ch2ch2- naftaleno-l-ilo 528 cf3 e ce3 e e o Ligação - e o o Ligação 2,3-Di-hidro-lH- ch2ch2ch2- indeno-l-ilo 155 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X W R4 7 7 G R' logp 529 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o Ligação 1-Naftilo 530 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 o Ligação 2-Naftilo 531 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 -ce2- Fenilo 532 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 -ce2- 4-Fluorofenilo 533 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 -ce2- 4-Clorofenilo 534 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 -ce2- 4-Metilfenilo 535 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 0 -CH2- 4-Metoxifenilo 536 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o -CHr 2,4-Diclorofenilo 537 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o -CHr 3,5-Diclorofenilo 538 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o -CHr 2,6-Diclorofenilo 539 cf3 H ch3 H H o Ligação ch2ch2ch2- H o o -CHr 2-Clorofenilo 540 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 0 -CHr 3-Clorofenilo 541 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 156 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X W R4 7 7 G R' logp 542 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o -ce2- 3-Metilfenilo 543 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 o -CH2- 2-Metilfenilo 544 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 -ce2- 4-Nitrofenilo 545 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 -ce2- 4-terc-Butilfenilo 546 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s -ce2- Fenilo 547 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s -CHr 4-Fluorofenilo 548 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 s -CH2- 4-Clorofenilo 549 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o s -CHr 4-Metilfenilo 550 cp3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o s -CHr 4-Metoxifenilo 551 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o s -CHr 2,4-Diclorofenilo 552 cf3 H ch3 H H o Ligação ch2ch2ch2- H o s -CHr 3,5-Díclorofenilo 553 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 s -CHr 2,6-Diclorofenilo 554 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s -CHr 2-Clorofenilo 151 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X W R4 7 7 G R' logp 555 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o s -ce2- 3-Clorofenilo 556 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 s -CH2- 3-(Trifluorometil)- fenilo 557 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s -ce2- 3-Metilfenilo 558 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s -ce2- 2-Metilfenilo 559 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s -ce2- 4-Nitrofenilo 560 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s -CHr 4-terc-butilfenilo 561 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 0 -CH(CH3)- 4-Fluorofenilo 562 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 563 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o -ch2ch2- 4-Fluorofenilo 564 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o Ligação Fenilo 565 cf3 H ch3 H H o Ligação ch2ch2ch2- H o o Ligação 4-Fluorofenilo 566 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 0 Ligação 4-Clorofenilo 567 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 Ligação 4-Metilfenilo 158 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X W R4 7 7 G R' logp 568 CP3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o Ligação 3-Clorofenilo 569 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 o Ligação 3,5-Diclorofenilo 570 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 Ligação 3,4-Díclorofenilo 571 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 Ligação 2,4-Díclorofenilo 572 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 Ligação 2-Clorofenilo 573 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 0 Ligação 2,6-Diclorofenilo 574 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 0 Ligação 3-(Trifluorometil)- fenilo 575 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o Ligação 3-Metilfenilo 576 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o Ligação 2-Metilfenilo 577 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o Ligação 4-terc-Butil- fenílo 578 cf3 H ch3 H H o Ligação ch2ch2ch2- H o o Ligação 4-Nítrofenílo 579 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 s Ligação Fenilo 580 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s Ligação 4-Fluorofenilo 159 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X W R4 7 7 G R' logp 581 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o s Ligação 4-Clorofenilo 582 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 s Ligação 4-Metilfenilo 583 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ce2ce2cer- e 0 s Ligação 3-Clorofenilo 584 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s Ligação 3,5-Diclorofenilo 585 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s Ligação 3,4-Diclorofenilo 586 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s Ligação 2,4-Diclorofenilo 587 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 s Ligação 2-Clorofenilo 588 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o s Ligação 2,6-Diclorofenilo 589 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o s Ligação 3-(Trifluorometil)-fenílo 590 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o s Ligação 3-Metilfenilo 591 cf3 H ch3 H H o Ligação ch2ch2ch2- H o s Ligação 2-Metilfenilo 592 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 s Ligação 4-terc-butil- fenilo 593 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s Ligação 4-Nitrofenilo 160 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 594 cf3 e ce3 e e o Ligação ch2ch2ch2- e o o -CHr Piridina-4-ilo 595 cf3 H ch3 H H 0 Ligação ch2ch2ch2- H 0 o -CHr 2-Iienilo 596 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s Ligação Ciclo-hexilo 597 cf3 e ce3 e e 0 Ligação ch2ch2ch2- e 0 s Ligação 1-Naftilo 598 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr Irimetilsililo 599 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação Ciclo-hexilo 600 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Ciclopentilo 601 cf3 H ch3 H ch3 o -ch2ch2- -CH2- H o o -CHr Ciclopropilo 602 cf3 H ch3 H ch3 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 -CHr 2,2-Di-cloro- ciclopropilo 603 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno-l-ilo 604 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação Deca-hidro- naftaleno-l-ilo 605 CF) e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 606 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 1-Naftilo 607 cf3 H ch3 H ch3 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 Ligação 2-Naftilo 608 cf3 H ch3 H ch3 o -CH2CH2- -CH2- H o o -CHr Fenilo 609 cf3 H ch3 H ch3 o -ch2ch2- -CHr H o o -CHr 4-Fluorofenilo 610 cf3 e ce3 e ce3 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 0 -CHr 4-Clorofenilo 611 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CHr e o o -CHr 4-Metilfenilo 612 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 0 -CHr 4-Metoxifenilo 161 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 613 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o o -CHr 2,4-Diclorofenilo 614 cf3 H ch3 H ch3 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 -CHr 3,5-Diclorofenilo 615 cf3 H ch3 H ch3 o -ch2ch2- -CH2- H o o -CHr 2,6-Diclorofenilo 616 cf3 H ch3 H ch3 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -CHr 2-Clorofenilo 617 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 -CHr 3-Clorofenilo 618 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 619 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o -CHr 3-Metilfenilo 620 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 2-Metilfenilo 621 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o -CHr 4-Nitrofenilo 622 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 4-terc-Butilfenilo 623 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr Fenilo 624 cf3 H ch3 H ch3 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 s -CHr 4-Fluorofenílo 625 cf3 H ch3 H ch3 o -CH2CH2- -CH2- H o s -CHr 4-Clorofenilo 626 cf3 H ch3 H ch3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr 4-Metilfenilo 627 cf3 e ce3 e ce3 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 s -CHr 4-Metoxifenilo 628 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 2,4-Diclorofenilo 629 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s -CHr 3,5-Diclorofenilo 630 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 2,6-Diclorofenilo 631 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s -CHr 2-Clorofenilo 632 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CHr e o s -CHr 3-Clorofenilo 633 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CHr e 0 s -CHr 3-(Trifluorometil)-fenilo 634 cf3 H ch3 H ch3 0 -CH2CH2- -CHr H 0 s -CHr 3-Metilfenilo 635 cf3 H ch3 H ch3 o -CH2CH2- -CHr H o s -CHr 2-Metilfenilo 636 cf3 H ch3 H ch3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 s -CHr 4-Nitrofenilo 637 cf3 e ce3 e ce3 0 -CH2CH2- -CHr e 0 s -CHr 4-terc-Butilfenilo 162 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 638 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o o -CH(CH3)- 4-Fluorofenílo 639 cf3 H ch3 H ch3 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 640 cf3 H ch3 H ch3 o -ch2ch2- -CH2- H o o -ch2ch2- 4-Fluorofenílo 641 cf3 H ch3 H ch3 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação Fenilo 642 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 Ligação 4-Fluorofenílo 643 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 4-Clorofenílo 644 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 4-Metilfenilo 645 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 3-Clorofenílo 646 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 3,5-Diclorofenilo 647 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 3,4-Diclorofenílo 648 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2,4-Diclorofenilo 649 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 2-Clorofenilo 650 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2,6-Diclorofenilo 651 -cf3 H ch3 H ch3 o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação 3- (Trifluorometil) -fenilo 652 cf3 e ce3 e ce3 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 0 Ligação 3-Metilfenilo 653 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 2-Metilfenilo 654 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 4-terc-Butilfenilo 655 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 4-Nitrofenilo 656 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação Fenilo 657 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -ch2- e o s Ligação 4-Fluorofenílo 658 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação 4-Clorofenilo 659 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 4-Metilfenilo 660 cf3 H ch3 H ch3 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 s Ligação 3-Clorofenilo 661 cf3 H ch3 H ch3 o -ch2ch2- -CH2- H o s Ligação 3,5-Diclorofenilo 662 cf3 H ch3 H ch3 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 s Ligação 3,4-Diclorofenilo 663 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 s Ligação 2,4-Díclorofenilo 163 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 664 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 2-Clorofenílo 665 cf3 H ch3 H ch3 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 s Ligação 2,6-Diclorofenilo 666 cf3 H ch3 H ch3 o -CH2CH2- -CH2- H o s Ligação 3-(Trifluorometil)- fenilo 667 cf3 e ce3 e ce3 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 s Ligação 3-Metilfenilo 668 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 2-Metilfenilo 669 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação 4-terc-Butilfenilo 670 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 4-Nítrofenílo 671 cf3 e ce3 - e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- Piridina-4-ilo 672 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- 2-Tienilo 673 cf3 e ce3 e ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação Ciclo-hexilo 674 cf3 e ce3 e ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 1-Naftilo 675 (lZ,3Z)-buta-l,3- ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 -CH2- Trimetilsililo dieno-1,4-diilo 676 (lZ,3Z)-buta-l 3- ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o Ligação Ciclo-hexilo dieno-1,4-diilo 677 (lZ,3Z)-buta-l 3- ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Ciclopentilo dieno-1,4-diilo 678 (lZ,3Z)-buta-l 3- ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- Ciclopropilo dieno-1,4-diilo 679 (lZ,3Z)-buta-l 3- ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- 2,2-Di-cloro- dieno-1,4-diilo ciclopropilo 680 (lZ,3Z)-buta-l,3- ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação 1,2,3,4-tetra- dieno-t,4-diilo hidronaftaleno- 1-ilo 681 (lZ,3Z)-buta-l 3- ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Deca-hidro- dieno-1,4-diilo naftaleno-l-ilo 164 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 682 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 683 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 o Ligação 1-Naftilo 684 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2-Naftilo 685 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- Fenilo 686 (lZ,3Z)-huta-l,3-díeno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 4-Fluorofenilo 687 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 4-Clorofenilo 688 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -CH2- 4-Metilfenilo 689 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- 4-Metoxifenilo 690 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- 2,4-Diclorofenilo 691 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -CHr 3,5-Diclorofenilo 692 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o -CH2- 2,6-Díclorofenilo 693 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -CHr 2-Clorofenilo 694 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 3-Clorofenilo 165 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 695 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- 3-(Trifluorometil)-fenilo 696 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 o -CH2- 3-Metilfenilo 697 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2-Metilfenilo 698 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 4-Nitrofenilo 699 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr 4-terc-Butilfenilo 700 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -CHr Fenilo 701 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 s -CHr 4-Fluorofenilo 702 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr 4-Clorofenilo 703 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr 4-Metilfenilo 704 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o s -CHr 4-Metoxifenilo 705 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o s -CHr 2,4-Diclorofenilo 706 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 s -CHr 3,5-Diclorofenilo 707 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -CHr 2,6-Diclorofenilo 166 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 708 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o s -ce2- 2-Clorofenilo 709 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 s -CH2- 3-Clorofenilo 710 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -ce2- 3-(Trifluorometil)-fenilo 711 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -ce2- 3-Metilfenilo 712 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -CHr 2-Metilfenilo 713 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s -CHr 4-Nitrofenilo 714 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 s -CHr 4-terc-Butilfenilo 715 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -CH(CH3)- 4-Fluorofenilo 716 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -CH(CH2CH3)- 4-Fluorofenilo 717 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ch2ch2- 4-Fluorofenilo 718 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação Fenílo 719 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação 4-Fluorofenilo 720 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 4-Clorofenilo 161 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 721 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 4-Metilfenilo 722 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- ch2- H 0 o Ligação 3-Clorofenilo 723 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- ce2- e 0 0 Ligação 3,5-Diclorofenilo 724 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- ce2- e 0 0 Ligação 3,4-Diclorofenilo 725 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2,4-Diclorofenilo 726 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- ce2- e 0 0 Ligação 2-Clorofenilo 727 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 Ligação 2,6-Diclorofenilo 728 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- ce2- e o o Ligação 3-(Trifluorometil)-fenílo 729 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 3-Metilfenilo 730 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 2-Metilfenilo 731 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação 4-terc-Butílfenílo 732 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação 4-Nitrofenilo 733 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação Fenilo 168 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 734 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 4-Fluorofenilo 735 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 CH2CHz- -CH2- H 0 s Ligação 4-Clorofenilo 736 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação 4-Metilfenilo 737 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação 3-Clorofenilo 733 (lZ,3Z)-buta-l,3-díeno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação 3,5-Diclorofenilo 739 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação 3,4-Diclorofenilo 740 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 s Ligação 2,4-Diclorofenilo 741 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 2-Clorofenilo 742 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 2,6-Diclorofenilo 743 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 3-(Trifluorometil)-fenílo 744 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o s Ligação 3-Metilfenilo 745 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 s Ligação 2-Metilfenilo 746 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação 4-terc-Butilfenilo 169 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 747 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o s Ligação 4-Nítrofenílo 748 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 o -CH2- Pírídína-4-ílo 749 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2-Tienilo 750 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação Ciclo-hexilo 751 (lZ,3Z)-buta-l,3-dieno-1,4-diilo ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 s Ligação 1-Naftilo 752 cf3 e ce3 -ch2ch2- 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 753 cf3 H ch3 -CH2CH2- o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-l-ilo 754 cf3 H ch3 -ch2ch2- 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação Deca-hidro naftaleno-l-ilo 755 cf3 e ce3 -ch2ch2- 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-l-ilo 756 cf3 e ce3 -ch2ch2- 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 1-Naftilo 757 cf3 e ce3 -ch2ch2- o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 2-Naftilo 758 cf3 e ce3 -ch2ch2- 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- Fenilo 759 cf3 e ce3 e Ciclo- propilo o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação Ciclo-hexilo 760 cf3 H ch3 H Ciclo- propilo o -ch2ch2- -ch2- H o o Ligação 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-l-ilo 761 cf3 e ce3 e Ciclo- propilo 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Deca-hidro- naftaleno-l-ilo no
Ex. n2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 762 cf3 e ce3 e Ciclo- propilo o -ce2ce2- -CH2- e o o Ligação 2,3-Di-hidro-lH- índeno-l-ílo 763 cf3 H ch3 H Ciclo- propilo 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 o Ligação 1-Naftilo 764 cf3 e ce3 e Ciclo- propilo 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 2-Naftilo 765 cf3 e ce3 e Ciclo- propilo 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 -ce2- Fenilo 766 cf3 e ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 -ce2ce2- terc-Butilo 767 cf3 e e e e o -ce2ce2- -ch2- e o o -ce2ce2- terc-Butilo 3,82* 768 cf3 Cloro ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 -ce2ce2- terc-Butilo 769 cf3 Cloro ch3 H ch3 o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação Ciclo-hexilo 4,58* 770 cf3 Cloro ch3 H ch3 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 Ligação 1-Naftilo 4,50* 771 cf3 H cf3 H h o -ch2ch2- -ch2- H o o Ligação 1-Naftilo 4,35* 772 cf3 e cf3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação Ciclo-hexilo 4,39* 773 cf3 e e e ce3 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 1-Naftilo 3,87* 774 cf3 e e e ce3 o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação Ciclo-hexilo 3,88* 775 cf3 e ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 -ce2- 3,4-Diclorofenilo 4,09* 776 cf3 e ce3 e e o -ce2ce2- -CH2- e o o -ce2- 4-(Trifluorometil)-fenilo 3,86* 777 cf3 e Fenilo e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação 1-Naftilo 4,50* 778 cf3 e Etilo e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 Ligação 1-Naftilo 779 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o -CH2- (E)-2-Feniletenil 3,74* 780 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 -CH2- Piridina-3-ilo 1,74* 781 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o Ligação Quinolina-7-ilo 2,42* 782 cf3 e ce3 e e o -ce2ce2- -ch2- e o o Ligação Qurnolrna-8-rlo 2,88* 783 cf3 e ce3 e e 0 -ce2ce2- -CH2- e 0 0 -ce2- 1-Naftilo 3,90* m
Ex. n2 R1 R? 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 784 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -CHr 2-Naftilo 3,92* 785 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 -CH(CH3)- 1-Naftilo 4,16* 786 cf3 H ch3 H H o -CH2CHr -CH2- H o o -CH(CH3)- 2-Naftilo 4,18* 787 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 -CHr Feniletinilo 3,70* 788 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 Ligação ciclo-heptilo 4,09* 789 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 1,2,3,4-Tetra-hidro-naftaleno-2-ilo 3,94* 790 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 5,6,7,8-Ietra-hidro- naftaleno-l-ilo 4,21* 791 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação 2,3-Di-hidro-lH- indeno-2-ilo 3,67* 792 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação 5,6,7,8-Tetra-hidro- naftaleno-2-ilo 4,30* 793 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o Ligação Quinolina-6-ilo 2,37* 794 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o Ligação Iso(gainolina-5-ilo 2,18* 795 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação (IR)-1,2,3,4-Tetra- hidronaftaleno-l-ilo 4,06* 796 ce3 e Diflúor- metilo e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 3,28* 797 ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 5-Metil-2-(propano-2-il)-ciclo-hexilo 5,5 1* 798 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 Ligação 1-Etinilciclopentilo 3,28* 799 ch3 H ch3 ch3 ch3 o -CH2CH2- -CH2- H o o -CH(CH2CH3)- (1Z)-Prop-l-eno-l-ilo 3,78* 800 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -CHr H 0 0 Ligação (1S,2R)-1,7,7-Trimetil-biciclo [2.2.1]hept-2-ilo 5,08* 801 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Hex-l-eno-3-ilo 3,78* 172 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 802 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 3-Metil-5-(propano-2- 5,58* il)-ciclo-hexilo 803 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 o -CH2CH2- Dírrietílamíno 1,03* 804 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação 1-Etínílcíclo-hexílo 3,73* U.P ce3 e ce3 ce3 ce3 0 -CH2CH2- -CH2- e 0 0 -CH(CH3)- cf3 3.19* 806 ce3 e ce3 ce3 ce3 o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- Heptano-3-ilo 5,08* 807 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Quínolína-5-ílo 2,59* 808 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Difenilmetilo 4,17* 809 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação l,3-Benzoxazole-4-ilo 2,81* 810 Etilo e Etilo e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Ciclo-hexilo 811 Diflúor- e Diflúor- e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Ciclo-hexilo 3,64* metilo metilo 812 Etilo H Etilo H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 Ligação 1-Naftilo 813 Diflúor- H Diflúor- H H o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação 1-Naftilo 3,64* metilo metilo 814 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2-Metoxifenilo 3,17* 815 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Ciclopropil- 3,87* (fenil)-metilo 816 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 2,6-Dimetoxifenilo 3,12* 817 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2-Metoxifenilo 3,44* 818 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- 2,4,6-Triclorofenilo 4,53* 819 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 4-(Trifluorometoxi) - 3,99* fenilo 820 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 -CH2- 2-Bromofenilo 3,80* 821 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o Ligação Bifenil-2-ilo 3,96* 822 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação Bifenil-3-ilo 4,16* 823 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação Bifenil-4-ilo 4,17* 173 Εχ. η2 R1 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 824 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o Ligação 3-Fenoxifenilo 4,18* 825 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -CH2- H 0 0 Ligação 4-Fenoxifenilo 4,14* 826 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o Ligação 1-Etinilciclo-hexilo 3,76* 827 cf3 H ch3 H H 0 -ch2ch2- -ch2- H 0 0 Ligação 1-Cianociclo-hexilo 3,33* 828 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -ch2- e 0 0 Ligação 4-terc-Butil- cíclo-hexílo 5,19* 829 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 5-Metil-2-(propano-2-il)-ciclo-hexilo 5,22* 830 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 1,4-Dioxa- espíro[4.5]dec-8 2,90* 831 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 Ligação 2,6-Dimetilciclo-hexilo 4,40* 832 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação 2-Metilciclo-hexilo 4,12* 833 cf3 H ch3 H H 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 Ligação Octilo 5,02* 834 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o -CH2- 2,4-Dímetoxífenílo 3,33* 835 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- 2,4,6-Trifluorofenilo 3.53* 836 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2-(Trifluorometil)-fenílo 3,84* 837 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- 2-(Trifluorometoxi)-fenílo 3,95* 838 cf3 e ce3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- ce3 839 e cf3 ce3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- ce3 840 cf3 e e e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -ce2- ce3 841 cf3 Cloro ch3 H H o -ch2ch2- -CH2- H o o -CH2- ch3 842 ch3 H ch3 ch3 ch3 0 -CH2CH2- -CH2- H 0 0 -CH2- ch3 843 cf3 H ch3 h h o -ch2- -ch2ch2- H o o -ch2- ch3 844 ce3 e Diflúor- metilo e e o -ch2ch2- -CH2 e o o Ligação l-Naftilo 174 Εχ. η2 R1 R? 1 R1 R5 7 X w R4 7 7 G R' logp 845 cf3 e ce3 e e o -ch2ch2- -CH2- e o o -ce2- 2-[l-Metoxi-2-(metílamíno)-2-oxoetil]-fenilo 846 cf3 H ch3 H H o -ch2ch2- -ch2- H o o -CH2- 2-[(Metilamino)-(oxo)-acetil]-fenilo 847 tBu e cf3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- Cíclo-hexílo 4,75* 848 cf3 e tBu e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr Cíclo-hexílo 4,51* 849 tBu e cf2cf3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -ce2- Cíclo-hexílo 5,08* 850 CF2CF3 e tBu e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr Ciclo-hexilo 4,94* 851 íPr e cf3 e e o -ch2ch2- -ch2- e o o -CHr Cíclo-hexílo 4,35* 852 Etilo e cf3 e e 0 -ch2ch2- -CH2- e 0 0 -CHr Ciclo-hexilo 3,99* 853 cf3 H ch3 H H o -CH2CH2- -CH2- H o o Ligação (IS)-1,2,3,4-Tetra- hídronaftaleno-l-ílo 4,06* 854 Diflúor- metílo H Diflúor- metílo H H s -ch2ch2- -ch2- H o o Ligação Ciclo-hexilo 4,23* Os valores de logP foram determinados em conformidade com a norma 'EEC Directive 79/831 Annex V.A8' por HPLC (cromatografia líquida de elevado rendimento) en colunas de fase inversa (C 18), utilizando os métodos a seguir apresentados: ** A determinação no intervalo acídico é efectuada a pH 2,3, utilizando ácido fosfórico aquoso a 0,1¾ e acetonitrilo como fases móveis com um gradiente linear desde 10¾ de acetonitrilo até 95¾ de acetonitrilo. * A determinação por LC-.MS no intervalo acídico é efectuada a pH 2,7, utilizando ácido fórmíco aquoso a 0,1¾ e acetonitrilo (contém 0,1¾ de ácido fórmíco) como fases móveis com um gradiente linear desde 10¾ de acetonitrilo até 95¾ de acetonitrilo. *** A determinação por LC-MS no intervalo neutro é efectuada a pH 7,8, utilizando uma solução aquosa de bicarbonato de amónio 0,001 molar e acetonitrilo como fases móveis com um gradiente linear desde 10¾ de acetonitrilo até 95¾ de acetonitrilo, 175
Efectuou-se a calibração utilizando alcano-2-onas não ramificadas (com 3 a 16 átomos de carbono) com valores de logP conhecidos (determinação dos valores de logP pelos tempos de retenção, utilizando a interpolação linear entre dois alcanóis sucessivos). Os valores de lambda máx. foram determinados no máximo dos sinais cromatográficos, utilizando o espectro de UV entre 200 nm e 400 nm.
Exemplos de utilização
Exemplo A
Teste de Phytophthora (tomate)/protector
Solventes: 24,5 partes em peso de acetona 24,5 partes em peso de dimetilacetamida Emulsionante: 1,0 parte em peso de éter alquil-aril- -poliglieólico
Para se preparar uma formulação adequada de composto activo, mistura-se 1 parte em peso de composto activo com as quantidades indicadas de solventes e emulsionante e dilui-se o concentrado com água até se obter a concentração desejada.
Para se avaliar quanto à actividade protectora, pulveriza-se plantas jovens com a formulação de composto activo, à taxa de aplicação indicada. Após a secagem do revestimento pulverizado, inocula-se as plantas com uma suspensão aquosa de esporos de Phytophthora infestans. Depois mantém-se as plantas numa incubadora a cerca de 20°C e com uma humidade atmosférica relativa de 100%. 176
Efectua-se a avaliação ao fim de 3 dias após a inoculação. Uma eficácia de 0% corresponde à eficácia do controlo, ao passo que uma eficácia de 100% significa que não se observa nenhuma infecção.
Neste teste, os compostos de acordo com a invenção das fórmulas estruturais seguintes apresentam, para uma concentração em composto activo de 100 p.p.m., uma eficácia de 70% ou superior.
Ex. nos 44, 45, co 10, 766, 772, 771 , 774, 773, 18 20, 19, 775, 17, 23, 24, 776 , 29, . 21, 26, 28, 15 , 31, 25 778, 81, 3, 779, 781 , 782, 783, 784, 785, 788, 790, 789 791, 792 , 795 , 79 i4, 796, 811, 813.
Exemplo B
Teste de Plasmopara (videira)/protector
Solventes: 24,5 partes em peso de acetona 24,5 partes em peso de dimetilacetamida Emulsionante: 1,0 parte em peso de éter alquil-aril- -poliglicólico
Para se preparar uma formulação adequada de composto activo, mistura-se 1 parte em peso de composto activo com as quantidades indicadas de solventes e emulsionante e dilui-se o concentrado com água até se obter a concentração desejada.
Para se avaliar quanto à actividade protectora, pulveriza-se plantas jovens com a formulação de composto activo, à taxa de aplicação indicada. Após a secagem do revestimento pulverizado, inocula-se as plantas com uma suspensão aquosa de esporos de Plasmopara vitícola e depois 177 mantém-se as plantas numa incubadora a cerca de 20°C e com uma humidade atmosférica relativa de 100% durante 1 dia. Depois coloca-se as plantas numa estufa a cerca de 21°C e com uma humidade atmosférica relativa de cerca de 90% durante 4 dias. Humedece-se então as plantas e coloca-se numa incubadora durante 1 dia.
Efectua-se a avaliação ao fim de 6 dias após a inoculação. Uma eficácia de 0% corresponde à eficácia do controlo, ao passo que uma eficácia de 100% significa que não se observa nenhuma infecção.
Neste teste, os compostos de acordo com a invenção das fórmulas estruturais seguintes apresentam, para uma concentração em composto activo de 100 p.p.m., uma eficácia de 70% ou superior.
Ex . nos 44, 45, 8, 10, 766, 772, 771, 774, 773, 18, 20, 19, 775, 17, 23, 24, 776 , 21, 26, 28, 15, 31, 25, 778, \—1 00 3, 779, 781, 782 , 783, 784, 785, 788, 790, 789, 791, 792, 795, 794, 796, 811, 813.
Exemplo C
Teste de Phytophthora (tomate)/protector
Solventes: 24,5 partes em peso de acetona 24,5 partes em peso de dimetilacetamida Emulsionante: 1,0 parte em peso de éter alquil-aril- -poliglieólico
Para se preparar uma formulação adequada de composto activo, mistura-se 1 parte em peso de composto activo com as quantidades indicadas de solventes e emulsionante e 178 dilui-se o concentrado com água até se obter a concentração desejada.
Para se avaliar quanto à actividade protectora, pulveriza-se plantas jovens com a formulação de composto activo, à taxa de aplicação indicada. Após a secagem do revestimento pulverizado, inocula-se as plantas com uma suspensão aquosa de esporos de Phytophthora infestans. Depois mantém-se as plantas numa incubadora a cerca de 20°C e com uma humidade atmosférica relativa de 100%.
Efectua-se a avaliação ao fim de 3 dias após a inoculação. Uma eficácia de 0% corresponde à eficácia do controlo, ao passo que uma eficácia de 100% significa que não se observa nenhuma infecção.
Quadro
Teste de Phytophthora (tomate)/protector Composto activo do documento W02007014290 Taxa de aplicação de composto activo em p.p.m. Eficácia em o. Ό 10 65 De acordo com a invenção: Ex. n° 23 rj /—v 10 94 179
Exemplo D
Teste de Plasmopara (videira)/protector
Solventes: 24,5 partes em peso de acetona 24,5 partes em peso de dimetilacetamida Emulsionante: 1,0 parte em peso de éter alquil-aril- -poliglieólico
Para se preparar uma formulação adequada de composto activo, mistura-se 1 parte em peso de composto activo com as quantidades indicadas de solventes e emulsionante e dilui-se o concentrado com água até se obter a concentração desejada.
Para se avaliar quanto à actividade protectora, pulveriza-se plantas jovens com a formulação de composto activo, à taxa de aplicação indicada. Após a secagem do revestimento pulverizado, inocula-se as plantas com uma suspensão aquosa de esporos de Plasmopara vitícola e depois mantém-se as plantas numa incubadora a cerca de 20°C e com uma humidade atmosférica relativa de 100% durante 1 dia. Depois coloca-se as plantas numa estufa a cerca de 21°C e com uma humidade atmosférica relativa de cerca de 90% durante 4 dias. Humedece-se então as plantas e coloca-se numa incubadora durante 1 dia.
Efectua-se a avaliação ao fim de 6 dias após a inoculação. Uma eficácia de 0% corresponde à eficácia do controlo, ao passo que uma eficácia de 100% significa que não se observa nenhuma infecção. 180
Exemplo E
Teste de Plasmopara (videira)/curativo
Solventes: 24,5 partes em peso de acetona 24,5 partes em peso de dimetilacetamida Emulsionante: 1,0 parte em peso de éter alquil-aril- -poliglieólico
Para se preparar uma formulação adequada de composto activo, mistura-se 1 parte em peso de composto activo com as quantidades indicadas de solventes e emulsionante e 181 dilui-se o concentrado com água até se obter a concentração desejada.
Para se avaliar quanto à actividade curativa, inocula-se as plantas com uma suspensão aquosa de esporos de Plasmopara vitícola. Mantém-se as plantas numa incubadora a cerca de 20 °C e com uma humidade atmosférica relativa de 100% durante 24 horas e, decorridas mais 24 horas a cerca de 21°C e uma humidade atmosférica relativa de cerca de 90% durante 4 dias, pulveriza-se as plantas com a formulação de composto activo, à taxa de aplicação indicada. 5 dias após a inoculação, humedece-se as plantas e coloca-se numa incubadora durante 1 dia.
Efectua-se a avaliação ao fim de 6 dias após a inoculação. Uma eficácia de 0% corresponde à eficácia do controlo, ao passo que uma eficácia de 100% significa que não se observa nenhuma infecção. 182
183
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição wo 07014290 A [0002] [0062] [0065] wo 08091594 A [0002] wo 04058751 A [0003] wo 05003128 A [0004] wo 2007014290 A [0078] [0290] [0294] [0298] us 4272417 A [0177] us 4245432 A [0177] us 4808430 A [0177] us 5876739 A [0177] us 20030176428 AI [0177] wo 2002080675 AI [0177] wo 2002028186 A2 [0177] wo 8910396 A [0206] wo 1996033270 A [0211] wo 2007024782 A [0211] wo 2007027777 A [0214]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Theodora W. Greene; Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 494-653 [0055] [0058] [0070] 184 • Tetrahedron, 2005, vol. 61, 10827-10852 [0065] [0085] [0091] • The Chemistry of Functional groups. John Wiley & 1974, 163-269 [0086] • Tetrahedron Lett, 2002, vol. 43 (3), 371-373 [0099] • Tetrahedron, 1986, vol. 42, 6555-6564 [0101] • Tetrahedron Lett., 1993, vol. 46, 7459-7462 [0101] • R. Wegler. Chemie der Pflanzenschutz -und dlingsbekámpfungsmittel. Springer Verlag, 1970, vo 401-412 [0187]
Sons, Schá-1. 2,

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I)
em que os símbolos possuem as significações seguintes: cada um dos símbolos R1 e R3 representa independentemente H, alquilo (C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , halocicloalquilo(C3-C6) , alcoxi(C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , halogéneo, hidroxilo, ciano ou fenilo, o símbolo R2 representa H, fenilo, alquilo(C1-C4) , alcenilo (C2-C4) , alquinilo (C2-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , halocicloalquilo (C3-C6) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , formilo, CR8=NOR9, halogéneo, hidroxilo, ciano ou NR10R1:1 ou os símbolos R1 e R2 ou R2 e R3, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam um grupo cíclico com 5 a 7 membros, não substituído ou substituído, parcialmente saturado ou insaturado, que podem conter até dois outros heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por N, 0 e S, em que dois átomos de oxigénio não são adjacentes, em que os substituintes possíveis são seleccionados de um modo independente entre si a partir do conjunto constituído por alquilo(C1-C4) , hidroxilo, oxo e halogéneo, 2 cada um dos símbolos R4 e R5 representa independentemente H, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) ou haloalquilo (C1-C4) ou os símbolos R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um grupo cíclico saturado com 3 a 6 membros, que pode conter até dois heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por N e 0, em que os dois átomos de oxigénio não são adjacentes, os símbolos Y1 e Y2 representam oxigénio, o símbolo Y3 representa enxofre ou oxigénio, o símbolo X representa uma ligação directa ou uma cadeia de carbono(C1-C3) não substituída ou substituída, em que os átomos de carbono suportam, de um modo independente entre si, H, metilo ou oxo como substituintes, o símbolo W representa uma cadeia de carbono (C1-C3) não substituída ou substituída, em que os átomos de carbono suportam, de um modo independente entre si, H, metilo ou oxo como substituintes, o símbolo R6 representa H, alquilo(C1-C4) , haloalquilo(Ci-C4), CONR10R11, (alcoxi (C1-C4) )-carbonilo, C00H, NR10R11, halogéneo ou ciano, o símbolo G representa (C(R12)2)m, em que o símbolo m = 0 a 6, o símbolo R7 representa um grupo, substituído ou não substituído, alquilo (C5-C10) , alcenilo (C2-C16) , alquinilo (C2-Ce) , cicloalquilo (C3-C15) , cicloalcenilo (C5-C15) , heterociclilo(C3-C15), arilo, heteroarilo ou Si(alquilo(Cq-C4) )3, em que os substituintes possíveis, de um modo independente entre si, são seleccionados a partir do conjunto seguinte: 3 halogéneo, ciano, nitro, nitroso, alquilo (Ci-C4) , haloalquilo(C1-C4) , aril-alquilo (C1-C3) , aril- haloalquilo (C1-C3) , hidroxi, oxo, alcoxi (C1-C4) , 0 (alquilo (Ci-C6) ) m, O-alquilo (Ci-Ce) , O-cicloalquilo (C3-C6) , O-fenilo, haloalcoxi (C1-C4) , SH, tioalquilo (C1-C4) , tio-haloalquilo (C4-C4) , S-fenilo, S02-alquilo (Ci-Ce) , S02- haloalquilo(C4-C6) , SO-alquilo(Ci-C6) , SO-haloalquilo (Ci-C6), C02H, (alquilo (C1-C4) )-carbonilo, (haloalquilo(C1-C4) ) - carbonilo, formilo, CRs=NOR9, CONR10Rn, (alcoxi (C1-C4) ) -carbonilo, COOH, NRi0Rn, ciclopropilamino, CH2COCH3, (CH2)mO-alquilo (Ci-C6) , CH2OH, CH2SMe, (CH2)2SMe, cicloalquilo(C3-C6) , 1-metoxiciclopropilo, 1-cloro- ciclopropilo, ciclo-hexilmetilo, alcenilo(C2-C6> , alquinilo (C2-C6>, Si (alquilo (C1-C4)) 3, fenilo ou benzilo ou dois substituintes adjacentes formam um anel dioxolano ou dioxano facultativamente substituído com metilo ou halogéneo, cada um dos símbolos R8, R9, R10, R11 representa independentemente H, alquilo(Ci-C3) ou ciclopropilo ou os símbolos R10 e R11, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um grupo cíclico saturado com 3 a 6 membros que pode conter até mais um heteroátomo seleccionado entre o conjunto constituído por N e 0, o símbolo R12 representa um grupo, igual ou diferente, de um modo independentemente entre si, seleccionado entre H, cloro, flúor, alquilo (03-03) , alcoxi (Ci-C3) , cicloalquilo(C3-Cg) ou trifluorometilo ou 4 dois ou quatro símbolos R12, em cada caso em dois átomos de carbono adjacentes, representam ligações directas, ou um sal, em que o componente agroquimicamente activo deste é uma substância de acordo com a fórmula estrutural (I) ·
2. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, em que um ou vários dos símbolos possuem uma das significações seguintes: o símbolo R1 representa metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, difluorometilo, trifluorometilo ou pentafluoroetilo, o símbolo R2 representa H ou cloro, o símbolo R3 representa H, metilo, 1,1-dimetiletilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou fenilo, o símbolo R4 representa H ou metilo, o símbolo R5 representa H ou metilo, o símbolo Y1 representa oxigénio, o símbolo Y2 representa oxigénio, o o símbolo Y representa enxofre ou oxigénio, o símbolo X representa CH2 ou CH2CH2, o símbolo W representa CH2 ou CH2CH2, o símbolo R6 representa H, o símbolo G representa uma ligação directa, CH2, CH2CH2, CH(CH3) ou CH2(CH2CH3), o símbolo R7 representa heptano-3-ilo, octilo, (lZ)-prop-l-eno-l-ilo, (E)-2-feniletenilo, hex-l-eno-3-ilo, difenilmetilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, (1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, (IS)-1,2,3,4-tetra- hidronaf taleno-l-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-ilo, 5 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-l-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-ilo, deca-hidronaftaleno-l-ilo, 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2,3-di-hidro-lH-indeno-l-ilo, 2,3-di-hidro-lH-indeno-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-etinilciclopentilo, ciclo-hexilo, 2-metilciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclo-hexilo, 4-terc-butilciclo-hexilo, 5-metil-2-(propano-2-il)-ciclo-hexilo, 3-metil-5-(propano-2-il)-ciclo-hexilo, 1-cianociclo-hexilo, 1-etinilciclo- hexilo, ciclo-heptilo, ciclopropil-(fenil)-metilo, (IS, 2R)-1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6- trifluorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-nitrofenilo, 2- (trifluorometil)-fenilo, 3-(trifluorometil)-fenilo, 4- (trifluorometil)-fenilo, 2-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-terc-butilfenilo, bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, feniletinilo, 2-tienilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, quinolina-5-ilo, quinolina-6-ilo, quinolina-7-ilo, quinolina-8-ilo, isoquinolina-5-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, trifluorometilo, dimetilamino ou trimetilsililo ou um sal, em que o componente aqroquimicamente activo deste é uma substância de acordo com a fórmula estrutural (I) ·
3. Método para o controlo de funqos fitopatogénicos nocivos, caracterizado pelo facto de os compostos de 6 fórmula estrutural (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, serem aplicados aos fungos fitopatogénicos nocivos e/ou ao seu habitat.
4. Composição para o controlo de fungos fitopatogénicos nocivos, caracterizada pelo facto de compreender pelo menos um composto de fórmula estrutural (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para além de cargas e/ou tensioactivos.
5. Utilização de ésteres e tioésteres tiazole-4-carboxílicos de fórmula estrutural (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para o controlo de fungos fitopatogénicos nocivos.
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I), que compreende pelo menos um dos passos c. a e. a seguir apresentados: c. converter um composto de fórmula estrutural (IV) ou (VII) num composto de fórmula estrutural (III) ou (VIII), em cada caso por hidrólise na presença de uma base e, se adequado, na presença de um solvente, de acordo com o esquema de reacção seguinte (esquema 3):
ÍVH): 7 em que 7
para os compostos de fórmulas estruturais (IV) e (III), Q = acetilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo (que corresponde a PG) , para os compostos de fórmulas estruturais (VII) e (VIII), os símbolos W, X, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 possuem as significações definidas para a fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1; d. efectuar a reacção de um composto de fórmula estrutural (III) ou (VIII) com um composto de fórmula estrutural (II) para se obter um composto de fórmula estrutural (I) ou (IX), em cada caso, se adequado, na presença de um agente de acoplamento, de uma base e de um solvente, de acordo com o esquema de reacção seguinte (esquema 4): 0---N,s lL m •\·m '"'Z baa* 0 ................ .............. fJSí) ........ 0 'V PI em que (I), para os compostos de fórmulas estruturais (III) e Q = acetilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo (que corresponde a PG) , para os compostos de fórmula estrutural (VIII) e (IX) , Z = OH ou cloro, os símbolos W, X, Y3, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 possuem as significações definidas para a fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1; e. converter um composto de fórmula estrutural (I) num composto de fórmula estrutural (I) na presença de um agente de sulfuração e, se adequado, na presença de um solvente, de acordo com o esquema de reacção seguinte (Esquema 5): Òi f SPl és : Ψ i: . h 0 t s-v/v" SUiEliE-íilÇi&é f -¾ í: 'V v!? !| s’"\ν.-·;ΐ jj 1 Λ & >r Sa&. ! Ji f......?!, / ...S 1; ÈiíJ.Vãfi.t-È: í, * ' 'ês- !-V vrç £![; em que Y1 = enxofre ou oxigénio, Y2 = enxofre ou oxigénio, os símbolos W, X, Y3, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e fórmula R7 possuem as significações definidas para a estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1. 9
7. Composto de fórmula estrutural (XVI-1), (XVI-2), (XVI—3), (XVI—4) ou (XVI—5), Ú. ·· if- t>u / ξΧΡ'Ι) ,v< IXVlí) 0; λ s: 1 4... '^'0~Αΐφ1ϋ £Ci-Ci| J i;XVId) ou um seu sal. O [C i-ci} frÍL 1./ F
8. Composto de fórmula estrutural (V-l), (V-2), (V-3), (V—4 ) ou (V—5) , j 7 Cl. Ir '>:A ^r. r\;^ I >j bw 'Ci r ΐ. F"p-.f '2 F .7 IPfl (V- £.&ÓRôii i. 2> OH, X;\. U d-? « :/ iv Àj: · fav2 Λ·Χ* W'1 dj. : }£ \ F— 5·.·' Λ F ;;F IP £-4311:011 Ff (V Z - OH "N. ,.st $5'—fe O:. kó-X·. í ........... ? F 1 pd)- CK *U ξϊί 10 ou um seu sal.
Composto de fórmula estrutural (IV-1), (IV—2) ou (IV-3), Ό. c ·:Κ í—M f ·' i J *:<wS V .U"? pM) $ X 0-&1φΐ±1. {C.-CjJ P ^ f \ S': ' X...,W >-X )·· \......· N- (iC-P § If Íí / s N-...··** o-siquii i‘Ci--Cj; f „ i V—<f Is ’U. , d ,,n···'' 8* N~· \ ou um seu sal.
10. Composto de fórmula estrutural (III—1), (III—2) ou (III-3), em que , d W y .¾ <\ /'" S / 'V A- ;y., ·„<*“· f 1: ' ,s i. J 2$ -O- "Ç i| sr V.·.·.*'·?·'. sr~ <:? F''xv..n Z = OH ou cloro ou um seu sal.
11. Composto de fórmula estrutural (IX), em que 11 ί PG-xí.s >......<f 1 os símbolos possuem as significações a seguir definidas, o símbolo PG representa acetilo, alcoxi (C1-C2) - carbonilo, benzilo ou benziloxicarbonilo, os símbolos W, X, Y3, G, R6 e R7 possuem as significações definidas antes, ou um seu sal. v .f. V-/'-11 ' " t f < 1 m I] ir 0-'· / * U f V-V'· ts-1) {PJ|
12. Composto de fórmula estrutural (X), em que fv X S·· V (X) os símbolos possuem as significações a seguir definidas, os símbolos W, X, Y3, G, R6 e R7 possuem as significações definidas antes ou um seu sal. Ϊ 1. «Μ h~$·' I .....J V;·! & „Γ"\ ΐφν'Ϋ'ί •:5i >> v>:<. >' 'Ό i. • Λ í s. .Λ> 'Orv/ :ÍX-S 12
13. Utilização de um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma das reivindicações 1 e 2 para o tratamento de sementes.
14. Utilização de um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma das reivindicações 1 e 2 para o tratamento de plantas transgénicas.
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