PT2218448E - Sistema oral de entrega de fármaco que compreende materiais transportadores líquidos de alta viscosidade - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "Sistema oral de entrega de fármaco que compreende materiais transportadores líquidos de alta viscosidade"

Campo do invento 0 invento refere-se a formas de dosagem que compreendem formulações de fármacos. Mais especificamente, este invento refere-se a formulações que incluem Materiais Transportadores Líquidos de Alta Viscosidade (HVLCM, "High Viscosity Liquid Carrier Materials") e sua utilização para entrega de fármacos.

Antecedentes São bem conhecidas técnicas e composições para entrega de fármacos, incluindo entrega oral. Por exemplo anti-histamínicos, descongestionantes e antiácidos são todos habitualmente entregues em forma de comprimido sólido. Os analgésicos têm sido entregues oralmente em forma de comprimido desde há muitos anos, por exemplo ácido salicílico, morfina, Demerol™ (meperidina), codeína e Percocet™ (oxicodona). Estão também disponíveis desde há muitos anos composições farmacêuticas de libertação controlada e libertação prolongada; por exemplo a Contac 400 Time Capsule™ (cloridrato de fenilpropanolamina e maleato de clorfeniramina), antipsicóticos, formulações de melatonina proporcionam libertação de um agente ativo ao longo de várias horas. Os analgésicos são de interesse particular para formulações de libertação controlada, e formulações de libertação controlada comuns para analgésicos incluem a OxyContin® (oxicodona), MS Contin™ (morfina), CS Contin™ (codeína). A formulação de fármacos para entrega, particularmente entrega oral, coloca certos desafios. Um desafio é produzir uma forma de dosagem oral de libertação controlada que proporcione uma dose relativamente estacionária de fármaco ao longo das aproximadamente oito horas durante as quais a forma de dosagem passa através do trato gastrointestinal. A libertação prolongada é muitas vezes conseguida provendo o comprimido com um revestimento que retarda a libertação, ou formulando o comprimido de um modo tal que este se desintegra de um modo relativamente lento, libertando o fármaco à medida que isto sucede. Contudo, uma vez ingerido, um comprimido é sujeito a tensões mecânicas e químicas consideráveis à medida que passa através do esófago, estômago, duodeno, jejuno, íleo, intestino grosso e cólon, proporcionando assim um desafio significativo em manter a libertação controlada da formulação de fármaco. Ácidos, enzimas e peristaltismo podem fazer com que o comprimido se quebre, resultando em exposição do interior do comprimido e num aumento da área superficial do material de comprimido. Isto tenderá a aumentar velocidade de entrega do fármaco ou de outro modo afetar adversamente as propriedades de libertação controlada da forma de dosagem.

Um outro desafio é produzir uma forma de dosagem, incluindo uma forma de dosagem oral, que reduza o potencial para abuso de fármacos. Em particular, opioides, depressores do SNC e estimulantes são habitualmente objeto de abuso. De acordo com um estudo de 1999 pelo National Institute on Drug Abuse (NIDA), estimou-se que 4 milhões de pessoas, cerca de 2 por cento da população com idade superior a 12, estavam a utilizar (na altura do estudo) fármacos de prescrição de forma "não médica". Destes, 2,6 milhões utilizavam impropriamente analgésicos, 1,3 milhões utilizavam impropriamente sedativos e tranquilizantes e 0,9 milhões utilizavam impropriamente estimulantes.

Embora muitos fármacos de prescrição possam ser objeto de abuso, as classes mais comuns de fármacos objeto de abuso são: (1) Opioides - muitas vezes prescritos para tratar a dor, (2) Depressores do SNC - utilizados para tratar ansiedade e perturbações do sono, e (3) Estimulantes - prescritos para tratar narcolepsia e perturbação de défice de atenção/hiperatividade.

Os opioides são uma classe de narcóticos potentes que inclui, por exemplo, morfina, codeína, oxicodona e fentanil e fármacos relacionados. A morfina é muitas vezes utilizada para aliviar dor severa. A codeína para dor mais moderada. Outros exemplos de opioides que podem ser prescritos para aliviar a dor incluem oxicodona (e.g. OxyContin® - uma forma oral de libertação controlada do fármaco); propoxifeno (e.g. Darvon™); hidrocodona (e.g. Vicodin™); hidromorfona (e.g. Dilaudid™); e meperidina (e.g. Demerol™) . Para além do alívio da dor, os opioides podem também produzir uma sensação de euforia e, quando tomados em grandes doses, podem causar depressão respiratória severa que pode ser fatal.

Os depressores do SNC abrandam a função cerebral normal por aumento da atividade GABA, produzindo por isso um efeito sonolento ou calmante. Em doses mais elevadas, alguns depressores do SNC podem tornar-se anestésicos gerais e, em doses muito elevadas, podem causar paragem respiratória e morte. Os depressores do SNC são frequentemente objeto de abuso e muitas vezes o abuso de depressores do SNC ocorre em conjunto com o abuso de outra substância ou droga, tal como álcool ou cocaína. Muitas mortes ocorrem em cada ano pelo abuso destes fármacos. Os depressores do SNC podem ser divididos em dois grupos, com base na sua química e farmacologia: (1) Barbituratos, tais como mefobarbital (e.g. Mebaral™) e pentobarbital sódico (e.g. Nembutal™), que são utilizados para tratar ansiedade, tensão e perturbações do sono. (2) Benzodiazepinas, tais como diazepam (e.g. Valium™), clorodiazepóxido.HC1 (e.g. Librium™) e alprazolam (e.g. Xanax™), que podem ser prescritos para tratar ansiedade, reações de stress agudo e ataques de pânico. Benzodiazepinas que têm um efeito mais sedante, tais como triazolam (e.g. Halcion™) e estazolam (e.g. ProSom™), podem ser prescritas para tratamento de curto prazo de perturbações do sono.

Os estimulantes são uma classe de fármacos que melhoram a atividade cerebral - causam um aumento de vigilância, atenção e energia que é acompanhado por aumentos de pressão sanguínea, ritmo cardíaco e respiração. Os estimulantes são frequentemente prescritos para tratamento de narcolepsia, perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA), e depressão. Podem-se também utilizar estimulantes para tratamento de curto prazo da obesidade, e para pacientes com asma.

Estimulantes tais como dextroanfetamina (Dexedrine™) e metilfenidato (Ritalin™) têm estruturas químicas que são similares às de neurotransmissores cerebrais chave denominados monoaminas, que incluem norepinefrina e dopamina. Os estimulantes aumentam os níveis destes químicos no cérebro e no corpo. Por sua vez, isto aumenta a pressão sanguínea e o ritmo cardíaco, constringe os vasos sanguíneos, aumenta a glicose do sangue e abre os percursos do sistema respiratório. Além disso, o aumento em dopamina está associado com um sentido de euforia que pode acompanhar a utilização destes fármacos. A toma de doses elevadas de um estimulante pode resultar numa batida cardíaca irregular, temperaturas corporais perigosamente elevadas e/ou o potencial para falência cardiovascular ou convulsões letais. A toma de doses elevadas de alguns estimulantes repetidamente durante um curto período de tempo pode conduzir a hostilidade ou sensações de paranoia em alguns indivíduos.

Um cocktail comum e particularmente perigoso de fármacos é produzido quando estimulantes são misturados com antidepressivos ou medicamentos de venda livre contra a constipação contendo descongestionantes. Os antidepressivos podem aumentar os efeitos de um estimulante, e os estimulantes em combinação com descongestionantes podem fazer com que a pressão sanguínea se torne perigosamente elevada ou podem conduzir a ritmos cardíacos irregulares, o que em casos extremos pode ser fatal.

As formas de dosagem sólidas são particularmente suscetíveis a abuso. Por exemplo, os comprimidos para entrega oral de fármacos podem ser moídos num pó. Os toxicodependentes e abusadores moem o comprimido de modo a inalar nasalmente o fármaco. Os toxicodependentes moem também o comprimido para extrair o fármaco para álcool ou água para produzir uma solução de fármaco injetável concentrada. A administração por esta via de vários fármacos objeto de abuso produz uma dose elevada súbita de fármaco na corrente sanguínea tornando o utilizador eufórico. Estas técnicas bem conhecidas para abuso de fármacos têm sido utilizadas desde há muitos anos com todo o tipo de fármacos.

Um exemplo particularmente importante de um fármaco altamente causador de dependência, que é habitualmente objeto de abuso por moagem (para inalação nasal) e/ou extração com álcool ou água (para injeção intravenosa), é a oxicodona. A oxicodona é um analgésico potente que está disponível na forma de comprimido (Oxycontin®, Purdue Pharmaceuticals) e é fabricado em dosagens de comprimido de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg e 160 mg. Os comprimidos de Oxycontin® são formulados como comprimidos de libertação retardada (cerca de 12 horas de libertação), mas o esmagamento grosseiro e a moagem do comprimido destroem quaisquer propriedades de libertação controlada. Tem sido alegado que o abuso de Oxycontin® tem até agora resultado em pelo menos 120 mortes em todo o pais (http://www.stopoxycontinaddiction.com/oxycontin-addiction.htm). 5 mg de Oxycontin® têm tanto ingrediente ativo (oxicodona) como um Percocet™. Assim, mastigar/inalar um Oxycontin® de 40 mg esmagado é como tomar oito Percocet™ de uma só vez ou um Oxycontin® de 80 mg é como tomar 16 Percocet™ todos de uma vez. A sobredosagem produz pupilas pequenas, respiração lenta, tonturas, fraqueza, convulsões, perda de consciência, coma e por vezes morte.

Os problemas anteriores apresentam um desafio claro e desde há muito sentido pelos fabricantes de fármacos em produzir formas de dosagem que permitam também cinéticas de libertação de fármaco desejáveis e potencial reduzido para abuso.

Sullivan et ai., Proceed. Int'l. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. 25 (1998), Controlled Release Society Inc., pp. 918 e 919 descrevem sistemas de entrega de libertação prolongada administrados oralmente incorporados em cápsulas de gelatina mole. São divulgadas seis composições contendo teofilina. Uma das composições compreende também isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), lactato de etilo e isobutirato de acetato de celulose. Outra das composições compreende também SAIB, lactato de etilo e propionato de acetato de celulose. As outras quatro composições compreendem apenas SAIB e lactato de etilo para além da teofilina.

Sumário do invento O invento refere-se a uma forma de dosagem oral para utilização num método para o tratamento do corpo humano ou animal por terapia, em que a forma de dosagem oral compreende uma formulação compreendendo: 20% a 90% em peso de isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), 0,01 a 75% em peso de butirato de acetato de celulose (CAB), - 1 a 75% em peso de um modificador de reologia selecionado entre miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, oleato de etilo, ftalato de dimetilo e benzoato de benzilo, 0,01 a 75% em peso de um solvente, e um fármaco que é um opioide, um depressor do sistema nervoso central (SNC) ou um estimulante.

As formulações do invento exibem cinéticas de libertação de fármaco e/ou caracteristicas de dissuasão de abuso desejáveis. O presente invento proporciona também a uma forma de dosagem oral para utilização como definido acima, em que o fármaco é um opioide, e o método para tratamento é um método de tratamento da dor.

Uma vantagem particular da forma de dosagem do invento é que, numa concretização particular, esta proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo uma formulação presente em quantidades eficazes para reduzir a velocidade de extração do fármaco, por exemplo com água, etanol ou outros solventes, proporcionando simultaneamente cinéticas de libertação de fármaco desejadas. Esta velocidade de extração reduzida contribui para dissuasão do abuso e redução do risco de diversão.

Breve descrição das figuras

As FIGS. 1-4 são gráficos que mostram resultados representativos de um estudo de dissuasão do abuso. As unidades dos gráficos são de libertação cumulativa em percentagem relativa vs. tempo (minutos). A FIG. 5 é um esquema químico mostrando a estrutura de SAIB, que é um derivado de sacarose totalmente esterifiçado, hidrofóbico, com uma proporção nominal de seis isobutiratos para dois acetatos. A FIG. 6 é um gráfico mostrando resultados representativos de dissolução de fármaco num ambiente gastrointestinal simulado (libertação cumulativa em % vs. tempo). A FIG. 7 é uma fotografia representativa de uma formulação de 100% de SAIB após exposição a uma temperatura de -80°C (- 112°F) durante oito horas e esmagamento com um martelo. Note-se que a estrutura de matriz de libertação controlada é preservada. A FIG. 8 é uma fotografia representativa de uma formulação compreendendo SAIB + solvente, após exposição a uma temperatura de -80°C durante oito horas e esmagamento com um martelo. A FIG. 9 é uma fotografia representativa de uma formulação do invento (PTI-821, que é SAIB:EL:IPM:CAB numa proporção de 67:26:3:4 contida numa cápsula de gelatina mole, e contendo 9 mg de fármaco), após exposição a uma temperatura de -80°C durante oito horas e esmagamento com um martelo.

Concretizações específicas do invento

As abreviaturas utilizadas ao longo da divulgação são as seguintes: HVLCM : Material Transportador Líquido de Alta Viscosidade SAIB: Isobutirato de acetato de sacarose EL: Lactato de etilo IM (ou IPM): Miristato de isopropilo CAB: Butirato de acetato de celulose OC (ou OXY): Oxicodona, base livre ou sal

Dispositivo de entrega de fármaco refere-se a um dispositivo para retenção ou contenção e libertação de um fármaco onde, após administração do dispositivo de entrega de fármaco a um sujeito, em particular, um sujeito humano, o fármaco é libertado a partir do dispositivo de entrega de fármaco para dentro do sujeito. O dispositivo para retenção ou contenção pode ser qualquer tipo de dispositivo de contenção, incluindo dispositivos injetáveis (bombas, etc.) e dispositivos ingeriveis, incluindo um comprimido, pilula, cápsula ou formulação. Muitos dispositivos de entrega de fármacos são descritos em Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (1999), Edith Mathiowitz (Ed.), John Wiley & Sons, Inc .

Forma de dosagem refere-se a um fármaco e a um dispositivo de entrega de fármaco.

Formulação refere-se a um ou mais ingredientes ou compostos. Por exemplo, uma formulação de fármaco é qualquer fármaco combinado em conjunto com excipientes, aditivos, solventes, transportadores e quaisquer outros materiais farmaceuticamente aceitáveis.

Materiais Transportadores Líquidos de Alta Viscosidade (HVLCM, "High Viscosity Liquid Carrier Materials") refere-se a líquidos não solúveis em água, não poliméricos, com uma viscosidade de pelo menos 5000 cP a 37°C que não cristalizam quando puros sob condições ambiente ou fisiológicas. HVLCM podem ser baseados em hidratos de carbono e podem incluir um ou mais hidratos de carbono cíclicos combinados quimicamente com um ou mais ácidos carboxílicos, tais como isobutirato de acetato de sacarose (SAIB). O presente invento utiliza SAIB.

Modificador de reologia refere-se a uma substância que possui ao mesmo tempo uma porção hidrofóbica e uma porção hidrófila. Modificadores de reologia utilizados com o invento têm geralmente um logaritmo do coeficiente de partição octanol-água entre cerca de -7 e +15, preferivelmente entre - 5 e +10, mais preferivelmente entre -1 e +7. Reologia refere-se às propriedades de deformação e/ou de fluxo de um líquido, e utilizam-se modificadores de reologia para modificar a viscosidade e o fluxo de uma formulação líquida. O modificador de reologia utilizado no presente invento é selecionado entre triglicérido caprílico/cáprico (Miglyol 810), miristato de isopropilo (IM ou IPM), oleato de etilo, ftalato de dimetilo e benzoato de benzilo.

Formador de rede refere-se a um composto que forma uma estrutura em rede quando introduzido num meio líquido (tal como um HVLCM) . Podem-se adicionar formadores de rede a uma formulação liquida (tal como um HVLCM) tal que, por exposição a um ambiente aquoso, estes formam uma rede tridimensional no interior da formulação. Formadores de rede incluem butirato de acetato de celulose, que é um componente da forma de dosagem oral utilizado no presente invento.

Solventes refere-se a quaisquer substâncias que dissolvem outra substância (soluto). Podem-se utilizar solventes numa formulação de SAIB para dissolver outros componentes tais como o fármaco, formador de rede, modificador de reologia e, se presente, um estabilizante. Solventes podem incluir álcoois, ácidos orgânicos e seus derivados, ésteres de ácidos orgânicos e compostos possuindo um resíduo álcool e um resíduo ácido orgânico e.g. lactato de etilo (EL) ou triacetina, dimetilsulfóxido (DMSO), carbonato de propileno, N- metilpirrolidona (NMP), álcool etílico, álcool benzílico, glicofurol.

Estabilizante refere-se a qualquer substância utilizada para inibir ou reduzir a degradação (e.g. química) de outras substâncias com as quais o estabilizante é misturado. Exemplos de estabilizantes são tipicamente antioxidantes que impedem a danificação e a degradação oxidativa, e.g. citrato de sódio, palmitato de ascorbilo, vitamina A e gaiato de propilo e/ou agentes de redução.

In situ refere-se a condições de laboratório simulando condições no trato GI de um mamífero (ver Tabela 1).

Placebo refere-se a formulações sem fármaco ativo (e.g. "uma solução de placebo" na Tabela 1).

Descrição detalhada É favor notar que os exemplos aqui descritos são apenas ilustrativos e de modo algum limitam o âmbito do invento. São divulgadas formas de dosagem e dispositivos de entrega de fármaco adequados para entrega de um fármaco. Alguns destes dispositivos são adequados para a entrega oral de um fármaco. A forma de dosagem ou dispositivo inclui uma formulação que inclui SAIB, um formador de rede especificado, um modificador de reologia especificado e um solvente. Em particular, a formulação pode ser carregada com um fármaco, e libertará o fármaco ao longo de um período de tempo quando num ambiente aquoso e, em particular, num ambiente similar ao do trato GI de um mamífero. Sem pretender estar limitado pela teoria, crê-se que o formador de rede permite a formação de uma micro-rede no interior da formulação por exposição a um ambiente aquoso. Esta formação de micro-rede parece ser devida, pelo menos em parte, a uma inversão de fase (e.g. uma alteração na temperatura de transição vítrea, Tg) do formador de rede. Crê-se que o resultado é uma casca ou camada superficial de formador de rede precipitado na interface entre a forma de dosagem e o ambiente aquoso do trato GI, bem como a formação de uma micro-rede tridimensional de formador de rede precipitado no interior da forma de dosagem.

Formas de dosagem preferidas compreendendo dispositivos de entrega de fármacos do invento não se tornam substancialmente emulsionados durante a passagem através do trato GI, mas mantêm substancialmente a sua integridade (deformabilidade e/ou características de superfície), enquanto vão passando através do trato GI e libertando fármaco. Sem pretender estar limitado por qualquer teoria, crê-se que a formulação forma uma rede sobre as superfícies e/ou na fase em massa. As superfícies são renovadas, tal que o gradiente de concentração é mantido nas superfícies para cinéticas de libertação de fármaco desejadas. Quando sai do trato GI a forma de dosagem pode manter uma proporção substancial do seu peso; por exemplo, formas de dosagem desejáveis podem ter um peso que não é inferior a cerca de 50% do peso da forma de dosagem na administração oral. Esta percentagem em peso pode variar com as diferentes formulações utilizadas em formas de dosagem, e pode ser pelo menos 60%, 70%, 80% ou mesmo 90% do peso original. A forma de dosagem divulgada permite a libertação de fármaco incluindo durante um período prolongado, tal como de várias horas. O período total para libertação de fármaco, numa quantidade suficiente para ser uma dosagem eficaz, pode ser superior a 20 horas, ou superior a 17 horas, ou superior a 15 horas, ou superior a 12 horas, ou superior a 10 horas, ou superior a 8 horas, ou superior a 6 horas, ou superior a 4 horas, ou superior a 2 horas, ou superior a 1 hora. A quantidade de fármaco suficiente para proporcionar uma dose eficaz é determinada a partir do intervalo terapêutico do fármaco, que é determinado, por exemplo, a partir de ensaios clínicos, e esta informação está facilmente disponível para um perito na especialidade. 0 dispositivo de entrega de fármaco divulgado inclui vários componentes para além do material transportador (SAIB). Os compostos adicionais podem estar presentes em quantidades que vão desde cerca de 75% em peso até tão pouco quanto cerca de 0,01% em peso da formulação total. Estes componentes adicionais incluem os tipos de compostos seguintes: • Solventes, e.g., lactato de etilo (EL) ou triacetina, DMSO, carbonato de propileno, NMP, álcool etílico, álcool benzílico, glicofurol, alfa-tocoferol, Miglyol 810, álcool isopropílico, ftalato de dietilo, PEG 400, citrato de trietilo, benzoato de benzilo. • Formadores de rede: butirato de acetato de celulose (e.g., CAB 171-15, CAB 381-2 e CAB 381-20, fornecidos pela Eastman Chemicals, cujas características são descritas na Tabela 2) . • Modificadores de reologia, e.g., triglicérido caprílico/cáprico (Miglyol 810), miristato de isopropilo (IM ou IPM), oleato de etilo, ftalato de dimetilo e benzoato de benzilo. • Opcionalmente, estabilizantes, e.g., antioxidantes tais como citrato de sódio, palmitato de ascorbilo e gaiato de propilo e/ou agentes redutores. Outros exemplos incluem ácido ascórbico, vitamina E, bissulfito de sódio, butil-hidroxitolueno, BHA, acetilcisteína, monotioglicerol, fenil-alfa-naftilamina, lecitina, EDTA.

Estes e outros compostos adicionais (a seguir descritos em maior detalhe) podem ser alterados de modo a controlar a velocidade de libertação de um fármaco e/ou a dosagem máxima (e.g. solubilidade) de um fármaco utilizado com o dispositivo de entrega de fármaco do invento (Handbook of Pharmaceutical Excipients 3rd ed., A. Kibbe, Am. Pharm. Assn., pub.).

Em certas concretizações, o dispositivo de entrega de fármaco divulgado, administrado oralmente, pode ser formulado de modo a produzir niveis de fármaco no plasma controlados particulares ao longo de um período particular. Isto é obviamente de grande importância na manutenção de um nível de fármaco no plasma dentro de um intervalo terapêutico apropriado. Um intervalo terapêutico apropriado variará dependendo do fármaco, mas pode variar desde níveis de fentograma/ml até acima de níveis de micrograma/ml durante um período de tempo desejado. Por exemplo, uma dose individual de uma forma de dosagem de fármaco aqui divulgada pode resultar na manutenção de níveis de um fármaco no plasma superiores a 5 ng/ml durante um período superior a 8 horas. Noutras concretizações, o nível de fármaco no plasma conseguido utilizando uma única dose pode ser superior a 5 ng/ml durante um período superior a 10 horas, superior a 12 horas, superior a 14 horas, superior a 16 horas, superior a 18 horas, ou superior a 20 horas. Ainda noutras concretizações, o nível de fármaco no plasma conseguido utilizando uma única dose pode ser superior a 5 ng/ml, superior a 10 ng/ml, superior a 15 ng/ml, superior a 20 ng/ml, superior a 30 ng/ml, superior a 40 ng/ml, superior a 50 ng/ml durante um período de 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 horas. A concentração máxima de fármaco no plasma pode ser atingida num tempo após administração desde entre 0,1 h a cerca de 24 h, de cerca de 0,25 h a 10 h, de cerca de 0,25 h a 8 h, de cerca de 0,5 h a 6 h, de cerca de 0,5 h a 4 h, de cerca de 0,5 h a 2 h, de cerca de 0,5 h a 1 h. O tempo até à concentração máxima no plasma pode ser ajustado por ajustamento de vários componentes do dispositivo de entrega de fármaco como aqui ensinado. Alterando componentes altera-se a viscosidade ou outras características reológicas da formulação e concomitantemente altera-se a velocidade de libertação de fármaco (descrito a seguir em detalhe). A velocidade de redução da concentração de fármaco no plasma ao longo do tempo pode também ser ajustada fazendo variar componentes do dispositivo de entrega de fármaco. Pode ser conseguido qualquer perfil de libertação desejado alterando componentes como aqui descrito.

Os níveis no plasma obtidos podem ser ajustados por ajustamento da formulação e doutros componentes do dispositivo de entrega de fármaco, e níveis no plasma desejáveis dependerão do intervalo terapêutico ou do seu índice para qualquer fármaco particular. Está facilmente dentro das competências de um técnico da especialidade determinar o índice terapêutico desejado e, em face da atual divulgação, será uma questão de experimentação de rotina ajustar os vários componentes de modo a conseguir as características de libertação desejadas para um fármaco particular.

Em certas concretizações, o perfil de libertação de fármaco ao longo do período de libertação é preferivelmente aproximadamente estacionário ao longo do tempo, suficiente para proporcionar uma dose terapêutica ao longo do período de libertação, e preferivelmente exibe um efeito de descarga diminuído quando comparado com uma formulação de comprimido padrão. Como se pode observar na Fig. 6 (descrita depois em mais detalhe), o dispositivo de entrega de fármaco do invento pode libertar fármaco (neste caso, oxicodona) a uma velocidade aproximadamente estacionária ao longo de um período de pelo menos 24 horas. A velocidade de libertação é particularmente estacionária desde cerca de 1 h até mais de 24 h. Isto está em contraste com uma formulação de comprimido comercial (OxyContin®) que proporciona uma libertação de fármaco substancial durante o período das primeiras 5 h. No caso que se mostra na Fig. 6, a forma de dosagem utilizando o dispositivo de entrega de fármaco do invento proporciona uma libertação in vitro prolongada com menos de 40% de fármaco libertados em 24 horas, enquanto a forma de dosagem comercial proporciona uma libertação de aproximadamente 100% em 24 horas. Pode-se fazer variar o tempo até uma libertação de fármaco de 90% fazendo variar a formulação e outros componentes do dispositivo, e podem ser tão pouco quanto 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas ou 20 horas, ou até cerca de 24 horas.

Pode-se fazer variar a velocidade de libertação de fármaco a partir da forma de dosagem dependendo do fármaco utilizado e da dosagem requerida. As velocidades de libertação podem ser diferentes em partes diferentes do trato GI, e as velocidades de libertação podem ser ponderadas ao longo do tempo de trânsito através do trato GI (aproximadamente 8-24 h) . Velocidades de libertação médias típicas podem variar substancialmente. Para muitos fármacos, estas podem variar de cerca de 0,01 a 500 mg/h, de 0,5 a 250 mg/h, 0,75 a 100 mg/h, 1,0 a 100 mg/h, 2,0 a 100 mg/h, 5 a 100 mg/h, 10 a 100 mg/h, 10 a 80 mg/h, 20 a 50 mg/h, ou cerca de 20 a 40 mg/h.

Regimes de dosagem para o fármaco podem ser determinados pelo médico de acordo com práticas padrão. A dosagem uma vez por dia ou duas vezes por dia (BID) pode ser utilizada para manter um efeito clinico suficiente, e.g., para manter alivio da dor.

Uma vantagem importante das formas de dosagem aqui divulgadas é que estas têm caracteristicas dissuasoras de abuso e/ou risco de diversão reduzido. A forma de dosagem, e a formulação ai contida, não é suscetível de esmagamento, pulverização ou extração utilizando etanol ou água. Especificamente, o SAIB é um líquido viscoso, e assim formulações contendo SAIB evitam a possibilidade de esmagamento para o propósito de inalação. Adicionalmente, a formulação do invento tem as caracteristicas de ser resistente a extração de fármaco utilizando etanol ou água, quando comparada com uma formulação de um fármaco em comprimido.

Em certas concretizações preferidas, o dispositivo de entrega de fármaco é composto de uma formulação de fármaco encapsulada dentro de um invólucro ou cápsula, preferivelmente biodegradável, tal como uma cápsula ou uma cápsula de gelatina ("gelcap"), onde a cápsula é constituída de uma substância que se degrada ou de outro modo dissocia quando exposta a condições presentes no trato gastrointestinal de um mamífero. Cápsulas e gelcaps são bem conhecidas em tecnologia de entrega de fármacos e um técnico competente poderá selecionar uma tal cápsula conforme apropriado para entrega de um fármaco particular. Após a cápsula estar dissolvida ou dissociada a partir da formulação, a formulação do invento permanece em geral intacta, especialmente para formulações hidrofóbicas, e passa através do trato GI sem emulsificação ou fragmentação.

Em certas concretizações mais específicas, o invento abrange uma forma de dosagem oral compreendendo uma formulação contida numa cápsula biodegradável, onde a cápsula é constituída de uma substância que se degrada quando exposta a condições presentes no trato gastrointestinal de um mamífero. Em certas concretizações, a cápsula compreende gelatina ou polímeros sintéticos tais como hidroxietilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. As gelcaps podem ser da variedade dura ou mole. As cápsulas de gelatina estão bem adaptadas para entrega de formulações líquidas tais como vitamina E e óleo de fígado de bacalhau. As cápsulas de gelatina são estáveis no armazenamento mas, uma vez no ambiente ácido do estômago (pH baixo inferior a pH cerca de 4-5), a gelcap dissolve-se ao longo de um período de 10-15 minutos. Em certas concretizações, o dispositivo de entrega de fármaco compreende adicionalmente pelo menos um componente selecionado entre o grupo consistindo de: lactato de etilo, triacetina, carbonato de propileno, glicofurol, oleato de trietilo, miristato de isopropilo, butirato de acetato de celulose, e seus derivados. O dispositivo de entrega de fármaco do invento administrado oralmente compreende isobutirato de acetato de sacarose (SAIB) como o material transportador HVLCM. O SAIB é um líquido altamente viscoso não polimérico a temperaturas na gama de -80°C a até mais de 1002C, é um derivado de sacarose totalmente esterifiçado, numa proporção nominal de seis isobutiratos para dois acetatos (Figura 6). É fabricado pela Eastman Chemical Company como um éster misto, e a mistura resultante não cristaliza mas existe como um líquido muito viscoso. É uma molécula de peso molecular baixo, não cristalina, hidrofóbica, que é insolúvel em água e tem uma viscosidade que varia com a temperatura. Por exemplo, o SAIB puro exibe a viscosidade de aproximadamente 2 milhões de centipoise (cP) à temperatura ambiente e aproximadamente 600 cP a 802C. O SAIB tem uma relação única solução-viscosidade pelo facto de as viscosidades de soluções de SAIB em vários solventes orgânicos serem significativamente menores do que estes valores de viscosidade para o SAIB puro, e por isso as soluções de SAIB-solvente orgânico são elas próprias suscetíveis de processamento utilizando equipamento convencional, tal como misturadores, bombas de líquido e máquinas de produção de gelcaps. O SAIB tem também aplicações na formulação e entrega de fármaco, por exemplo como descrito nas Patentes US N.os 5747058, 5968542, 6413536 e 6498153. No presente invento, o SAIB é utilizado como o HVLCM e pode estar presente em quantidades que variam significativamente. Por exemplo, podem-se utilizar quantidades de pelo menos cerca de 50, 60, 70, 80, 90, 95, 97, 98, 99, 99,5 ou 99,9% em peso. São descritas nos Exemplos várias formulações contendo SAIB.

Além disso, certas concretizações do dispositivo de entrega de fármaco conforme divulgadas permitem a entrega oral de compostos, tais como proteínas, que não seriam normalmente consideradas administráveis oralmente de modo eficaz porque a administração em composições orais convencionais resultaria provavelmente na quebra do agente ativo pelos ácidos e enzimas do estômago.

Uma concretização do invento refere-se a formas de dosagem de opioides adequadas para administração oral, incluindo aquelas que proporcionam cinéticas de libertação de fármaco desejáveis e/ou limitam a probabilidade de ocorrência de diversão com os opioides nas formas de dosagem pelos pacientes ou outros. Nesta concretização, os opioides podem ser dissolvidos ou dispersos nos componentes de formulação do invento. Compostos opioides adequados que podem ser entregues de acordo com o invento incluem, por exemplo, aqueles utilizados como analgésicos, narcóticos e/ou anestésicos, e incluem alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, apocodeína, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, ciclorfeno, ciprenorfina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butiratos de dioxiafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidroximetilmorfinano, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metilmorfina, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, omefentanil, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, folcodina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, profadol, properidina, propiram, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tramadol, tilidina, naltrexona, naloxona, nalmefeno, metilnaltrexona, metiodeto de naloxona, nalorfina, naloxonazina, nalide, nalmexona, nalbufina, dinicotinato de nalorfina, naltrindole (NTI), isot iocianato de naltrindole, (NTH), naltriben (NTB) , nor-binaltorfimina (nor-BNI), beta-funaltrexamina ( -FNA), BNTX, ciprodima, ICI-174,864, LY117413, MR2266, etorfina, DAMGO, CTOP, diprenorfina, naloxona, benzoil-hidrazona, bremazocina, etilcetociclazocina, U50,488, U69,593, espiradolina, DPDPE, [D-Ala2,Glu4] deltorfina, DSLET,

Met-encefalina, Leu-encefalina, -endorfina, dinorfina A, dinorfina B, -neoendorfina, ou um opioide possuindo o mesmo núcleo pentacíclico como nalmefeno, naltrexona, buprenorfina, levorfanol, meptazinol, pentazocina, dezocina, ou seus ésteres ou sais farmacologicamente eficazes.

As formas de dosagem orais destes opioides podem ser preparadas simplesmente misturando SAIB, um modificador de reologia, o formador de rede, o agente ativo, um solvente e quaisquer aditivos, e introdução da mistura resultante numa cápsula de gelatina. Formulações alternativas podem incluir a emulsificação da mistura em água, e introdução desta emulsão na cápsula de gelatina, ou utilização de uma ou mais das técnicas aqui descritas para produzir a forma de dosagem.

Concretizações preferidas deste invento proporcionam uma forma de dosagem oral ingerivel, eficaz, amigável para o utilizador e barata, que permite a libertação prolongada de fármaco, com cinéticas favoráveis de libertação de fármaco, durante o trânsito através do trato gastrointestinal, e é menos sujeita a abuso do que as atuais formas de dosagem em comprimido e cápsula. 0 invento abrange um dispositivo oral de entrega de fármaco de libertação controlada. Um dispositivo de entrega de fármaco deste invento abrange uma formulação de SAIB-fármaco que pode estar encerrada numa cápsula de gelatina adequada para entrega oral e que também inclui os componentes adicionais seguintes na formulação para conseguir as cinéticas de entrega de fármaco apropriadas: Solventes, e.g., lactato de etilo (EL) ou triacetina, DMSO, carbonato de propileno, NMP, álcool etílico, álcool benzílico, glicofurol; 0 formador de rede especificado, e.g., butirato de acetato de celulose (CAB 171-15, CAB 381-2 e CAB 381-20 fornecidos pela Eastman Chemicals); Modificadores de reologia, e.g., triglicérido caprílico/cáprico (Miglyol 810) e outros plastificantes selecionados entre miristato de isopropilo (IM ou IPM), ftalato de dimetilo, oleato de etilo e benzoato de benzilo; Opcionalmente, estabilizantes, e.g., antioxidantes tais como citrato de sódio, palmitato de ascorbilo e gaiato de propilo. Um exemplo especifico de uma formulação para utilização no dispositivo de entrega de fármaco do invento contém oxicodona, base livre e/ou sal de cloridrato, SAIB, lactato de etilo, miristato de isopropilo, e CAB. Um exemplo de concretização, utilizado pelos inventores para produzir os dados agui divulgados, é formulado como se segue: oxicodona base livre 10 mg por gelcap, SAIB 65%, lactato de etilo 27%, miristato de isopropilo 3% e CAB 381-20 5% (todas as percentagens são percentagens em peso) . Esta formulação é colocada numa gelcap mole. A forma de dosagem do invento pode compreender um ou mais fármacos. A quantidade de fármaco(s) e percentagens de componentes na formulação podem variar. As quantidades médias típicas podem variar substancialmente. Para muitos fármacos, estas podem variar de cerca de 0,1 mg a 1000 mg, de cerca de 1 mg a 500 mg, de cerca de 2 mg a 250 mg, de cerca de 2 mg a 250 mg, de cerca de 2 mg a 150 mg, de cerca de 5 mg a 100 mg, de cerca de 5 mg a 50 mg. A quantidade exata de fármaco desejada pode ser determinada por métodos de rotina bem conhecidos das especialidades farmacológicas, e dependerá do tipo fármaco, e da farmacocinética e da farmacodinâmica desse fármaco. A percentagem em peso de SAIB pode variar dependendo das características da forma de dosagem desejadas, e pode ser por exemplo de cerca de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5%, a cerca de 100%. Formulações exemplificativas aqui divulgadas incluem 99%, 71%, 70%, 65%, 63%, 61,6%, 59%, 50%, 40%, 30%, 20% ou mesmo quantidades inferiores de SAIB. Pode-se variar o teor em SAIB para alterar a viscosidade ou outras propriedades reológicas da formulação e para alterar a velocidade a que o fármaco é entregue. Utilizando a informação aqui apresentada, os peritos na especialidade poderão alterar o teor em SAIB da formulação para adequação a vários fármacos de diferente hidrofobia ou hidrofilia, e determinar a velocidade ótima de libertação de fármaco a partir da formulação. A forma de dosagem do invento compreende um ou mais solventes. A percentagem em peso de solvente(s) (tal como EL) pode variar dependendo das caracteristicas da forma de dosagem desejada, e pode ser por exemplo de cerca de 0% a cerca de 60%, ou de cerca de 20% a cerca de 50%, ou de cerca de 25% a cerca de 48%. Formulações exemplificativas aqui divulgadas incluem aquelas com 48%, 45%, 36,3%, 31,4%, 29,5%, 29%, 27% e 23% de EL. De novo, utilizando a informação aqui apresentada, os peritos na especialidade poderão ajustar a percentagem de solvente e determinar a quantidade ótima requerida para entrega de um fármaco particular. Pode-se utilizar mais do que um solvente numa formulação de SAIB. A forma de dosagem do invento compreende um ou mais modificadores de reologia especificados. A percentagem em peso de modificador (es) de reologia pode variar dependendo das caracteristicas da forma de dosagem desejadas, e pode por exemplo variar de cerca de 0,1% a cerca de 10%, ou de cerca de 0,5% a cerca de 5%, ou de cerca de 1% a cerca de 4%. Formulações exemplificativas aqui divulgadas incluem aquelas com 3,5%, 3% e 1%, e 0%, de IM. Utilizando a informação aqui apresentada, os peritos na especialidade poderão ajustar a percentagem de modificador de viscosidade ou de outro modificador de reologia da formulação e determinar a quantidade ótima requerida para entrega de um fármaco particular. Pode-se utilizar mais do que um modificador de reologia numa formulação de SAIB. A percentagem em peso de formador(es) de rede pode variar dependendo das caracteristicas da forma de dosagem desejadas, e pode ser por exemplo até cerca de 20%, ou de cerca de 0,1% até cerca de 10%, ou de cerca de 0,5% até cerca de 9%, ou de cerca de 1% até cerca de 8,6%. Formulações exemplificativas aqui divulgadas incluem aquelas com 8,6%, 7,8%, 5%, 4,5%, 3%, 2,1%, 2%, 1%, 0,5% e 0% de CAB. Podem-se utilizar diferentes tipos de CAB (e.g., CAB 381-20, CAB 381-2 e CAB 171-15) para conseguir as caracteristicas de libertação de fármaco desejadas. Outra vez, utilizando a informação aqui apresentada, os peritos na especialidade poderão ajustar a percentagem do formador de rede e determinar a quantidade ótima requerida para entrega de um fármaco particular. Pode-se utilizar mais do que um formador de rede numa formulação de SAIB.

As formulações do invento podem utilizar butirato de acetato de celulose de teor em acetilo e butirilo variado tais como CAB 381-20, CAB 381-2 e CAB 171-15. O CAB permite a formação in situ de uma micro-rede no interior da formulação de SAIB-fármaco. Embora sem pretender estar limitado pela teoria, parece que o mecanismo de formação da micro-rede é devido, em parte, a inversão de fase (e.g., alteração em Tg) dos formadores de rede. Isto equivale a dizer que, quando formulações de SAIB contendo o formador de rede do tipo CAB especificado (por exemplo CAB 381-20) são expostas a ou imersas em ambientes aquosos tais como o trato gastrointestinal (GI) de um mamífero, formadores de rede em formulações SAIB previamente dissolvidos precipitarão como resultado da migração de água e de outros componentes fluidos disponíveis biologicamente, o que resultará num processo de precipitação de polímero e produzirá redes poliméricas no interior do dispositivo de entrega de fármaco. A formação de micro-rede iniciar-se-á à superfície da massa de formulação e a rede polimérica propagar-se-á gradualmente no sentido do centro da massa de formulação, resultando num aumento progressivo na viscosidade da formulação de SAIB in situ.

Em conjunto com os formadores de rede, solventes tais como lactato de etilo, e modificadores de reologia tais como miristato de isopropilo, quando formulados em SAIB, parecem conferir várias características inesperadas às formulações de SAIB. As características incluem características reológicas (e.g., viscosidade), cinéticas de libertação de fármaco e características de dissuasão do abuso.

Constatou-se que as velocidades de libertação de fármaco nos períodos de tempo inicial e/ou tardio aumentavam com o aumento do teor dos polímeros formadores de rede na presença de concentrações variáveis de lactato de etilo e miristato de isopropilo. No entanto, os efeitos de lactato de etilo (EL) variaram, e, por exemplo, durante períodos de tempo iniciais (0-6 horas) o aumento da concentração de EL aumentou a velocidade de libertação de fármaco enquanto nos períodos de tempo tardios (das 6-24 horas), a velocidade de libertação de fármaco diminuiu com o aumento da concentração de EL. Também, notavelmente, a facilidade de extração do fármaco a partir de formulações de SAIB-fármaco utilizando soluções de etanol diminuiu consistentemente com a adição dos polímeros de CAB especificados independentemente das concentrações de lactato de etilo e de miristato de isopropilo.

Verificou-se também que a adição do polímero de CAB especificado em formulações de SAIB elevou consistentemente a viscosidade das formulações de SAIB antes e após imersão em meios aquosos a 37°C. No entanto, verificou-se que a adição de outros componentes i.e., lactato de etilo e miristato de isopropilo, diminui a viscosidade antes da imersão em água, mas aumenta a viscosidade após a imersão em água. Estas observações são altamente inesperadas com base num entendimento anterior de solventes e plastificantes em formulações de SAIB-fármaco. 0 presente invento permite o ajustamento de várias características de desempenho de formulações de SAIB ajustando as proporções de ingredientes de formulação individuais tais como solventes, modificadores de reologia e formadores de rede, incluindo a sua otimização. 0 presente invento divulga também novas e surpreendentes inter-relações entre os ingredientes de formulação, que resultaram em características únicas e não óbvias de reologia da formulação, cinética de libertação de fármaco, velocidade e extensão da absorção de fármaco in vivo, e/ou características desejáveis de dissuasão do abuso incluindo facilidade de extração de fármaco reduzida, por exemplo, por soluções alcoólicas ou aquosas. 0 invento proporciona uma forma de dosagem que reduz ou elimina o abuso de fármaco onde a via de abuso pode incluir, por exemplo meios snifáveis, inaláveis, intravenosos, sublinguais, bucais, subcutâneos, percutâneos, vaginais, rectais ou intraoculares. A presente forma de dosagem tem várias características importantes de dissuasão do abuso: não é esmagável (para inalação nasal abusiva) e proporciona uma formulação, e.g., que torna muito difícil a extração do fármaco com álcool ou com água, produzindo um fraco rendimento em fármaco.

As formas de dosagem do invento exibem uma cinética de libertação de fármaco inesperadamente favorável. Por exemplo, a formulação de SAIB/oxicodona proporciona parâmetros farmacocinéticos melhorados tais como Tmáx mais curto, Cmáx e AUC (área sob a curva) superiores e/ou equivalentes e biodisponibilidade melhorada do fármaco quando em comparação com uma formulação atualmente comercializada (e.g., OxyContin®) .

Outra propriedade inesperadamente favorável da formulação do invento é que o bólus de formulação parece permanecer substancialmente intacto à medida que passa através do trato GI. Por exemplo, a formulação baseada em SAIB é libertada a partir da cápsula de gelatina quando a cápsula é dissolvida, mas o próprio bólus de formulação não é emulsionado à medida que este passa através do estômago, intestino ou cólon, apesar de crer que é amassado ou deformado pela motilidade GI (movimento peristáltico). Sem pretender estar limitado pela teoria, crê-se que ocorre renovação da superfície por renovação relativamente constante da concentração de fármaco à superfície por difusão do fármaco a partir do interior do bólus, e por deformação e redobragem da superfície, ou por alguma combinação destes mecanismos.

Numa concretização particular, o invento proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo uma formulação contida no interior de uma cápsula biodegradável, em que a formulação compreende o fármaco SAIB, um modificador de reologia, o formador de rede e um solvente, e em que a cápsula é constituída por uma substância que se degrada quando exposta a condições presentes no trato gastrointestinal de um mamífero. Em concretizações preferidas, a cápsula pode ser feita de gelatina ou polímeros sintéticos. Em concretizações particulares o fármaco pode ser um opioide tal como oxicodona. Pode-se observar que a cinética de libertação de fármaco de formas de dosagem incorporando várias formulações pode ser tanto inesperada como favorável para entrega de fármacos como a oxicodona.

Preparação de formulações É apresentado um método de preparação de uma formulação exemplificativa do invento, utilizando SAIB como o HVLCM. Podem ser preparadas outras formulações de SAIB por variação deste método. As proporções referem-se a proporções em percentagem em peso para SAIB/lactato de etilo/miristato de isopropilo/CAB 381-20, respetivamente.

Preparou-se uma formulação compreendendo SAIB/EL/IPM/CAB (65:27:3:5) como segue: Colocou-se uma quantidade apropriada de lactato de etilo num copo; enquanto se agitava lentamente adicionaram-se CAB e IPM (barra de agitação sobre placa de agitação); deixou-se dissolver totalmente (barra de agitação sobre placa de agitação) - deixou-se a mistura resultante a 37°C durante 3 dias; adicionou-se SAIB quente (80°C) (agitar à mão, depois colocar sobre placa de agitação) - deixou-se a mistura 65:27:3:5 durante um período de cerca de 48 h a 37°C; aqueceu-se a mistura a 70°C durante ~2 horas e homogeneizou-se com uma sonda de 20 mm a cerca de 4000 rpm durante 20-30 segundos; adicionou-se oxicodona base (a 9 mg/g) e aqueceu-se a mistura a 70 °C durante 1 h, e depois deixou-se de um dia para o outro. Reaqueceu-se a mistura a 70°C para encher gelcaps moles utilizando uma agulha hipodérmica e a seringa correspondente.

Formulações, viscosidade e dissolução (Tabela 1) A Tabela 1 apresenta dados de viscosidade e dissolução para várias formulações. Os valores de viscosidade foram determinados a 26°C e 37°C ( + /- 0,1 a 0,3°C) utilizando Reómetros Digitais Brookfield Modelos LV DV III e HBDV e um cone CPE 52 (n=l ea). O teor de oxicodona variou de 9 a 12 mg por gelcap em formulações de SAIB (o lote #X03502 contém apenas SAIB e oxicodona).

Para além das composições de formulações de SAIB, a Tabela 1 mostra também a viscosidade a 37°C para as formulações, tanto antes como após imersão em água a 37°C durante 6 horas (a coluna marcada "placebo -H2O" refere-se à viscosidade da solução antes da imersão em água, e a coluna marcada "placebo +H2O" refere-se à viscosidade da solução após imersão em água). As condições de 37°C e imersão em água pretenderam simular as condições in vivo. A Tabela 1 mostra também a quantidade cumulativa de oxicodona libertada (mg) durante dois períodos separados. Um período é para 0 a 6 horas, e o outro para 6 a 24 horas.

Analisou-se a informação na Tabela 1 e deduziram-se as equações semi-empíricas seguintes (ver equações 1-3) . As equações 1-3 foram deduzidas a partir da informação na Tabela 1 para as formulações de gelcap de SAIB-oxicodona X03511 a X03518 (8 formulações diferentes). A equação 1 demonstra que a velocidade de dissolução de fármaco nos intervalos de tempo das 0-6 horas aumenta com o aumento das concentrações de EL, IPM e polímeros CAB (confiança estatística é elevada, r = 0,9). A equação 2 mostra que a velocidade de dissolução de fármaco das 6-24 horas aumenta com o aumento de IPM e CAB mas diminui com o aumento de EL. A equação 3 mostra que a velocidade de dissolução de fármaco das 0 a 24 horas aumenta com o aumento de EL, IPM e CAB.

Os resultados concretizados nas equações 1-3 são inesperados. Seria de esperar que o aumento de CAB diminuísse a velocidade de dissolução. Em vez disso, o aumento de CAB parece aumentar a velocidade de dissolução na presença de EL e IPM. Além disso, o papel de EL altera-se dependendo dos intervalos de tempo de interesse.

As equações 4-5 foram calculadas utilizando valores de viscosidade da formulação antes da imersão em água a 37 °C durante 6 horas. Como se pode observar nas equações 4-5, o coeficiente de correlação é excelente (r2=0,93 a 0,96) . Ambas as equações preveem que a viscosidade aumentará com o aumento de CAB enquanto a viscosidade diminuirá com o aumento de EL e IPM. Com base nas teorias da reologia de soluções, isto era esperado.

As equações 6-7 foram deduzidas a partir dos valores de viscosidade da formulação após imersão em água a 37°C durante 5 horas. Como se pode observar nestas equações, como esperado, o aumento de CAB aumenta a viscosidade após imersão em água. No entanto, ambas as equações 6 e 7 preveem que o aumento de EL aumenta a viscosidade após imersão. Isto é inesperado. Seria de esperar que o efeito do aumento de EL na viscosidade após imersão fosse diminuir a viscosidade. A Tabela 1 apresenta dados para a formulação de SAIB-oxicodona X03502 (apenas de referência). A X03502 não continha quaisquer ingredientes de formulação (SAIB puro), mas entregou uma quantidade significativa de oxicodona durante o ensaio de dissolução (0,42 mg durante as 0-6 horas e 0,65 mg durante as 6-24 horas). Como se pode observar pelos dados de viscosidade in situ (51200 cP), que é significativamente reduzida in situ, esta libertou oxicodona a uma velocidade baixa mas com um bom mecanismo de controlo de velocidade. A Tabela 1 mostra também várias outras formulações interessantes. Por exemplo, a X03503 (apenas de referência) (SAIB/IPM 99/1), que mostra um efeito de modificação da reologia significativo de 1% de IPM, mostrou uma velocidade de entrega de fármaco mais elevada em comparação com a formulação de SAIB puro.

Além disso, a Tabela 1 apresenta formulações de SAIB contendo CAB 171-15. Como se pode observar nas formulações X03505 a X03508 (apenas de referência), as viscosidades antes e após imersão em água são bastante significativamente diferentes daquelas formulações contendo CAB 381-20BP. Como resultado, formulações de SAIB-oxicodona contendo CAB 171-15 exibiram cinéticas de libertação de oxicodona significativamente diferentes daquelas contendo percentagens em peso equivalentes de CAB 381-20.

Apresentam-se a seguir as equações semi-empíricas que foram deduzidas a partir dos dados das experiências de dissolução. As equações podem ser utilizadas para calcular a dissolução e a extração de oxicodona base livre, e a viscosidade de soluções de SAIB-placebo antes e após imersão em água a 37°C durante 5 horas. 1. Dissolução de fármaco com várias % em peso de componentes

Mediu-se a dissolução cumulativa de fármaco em função da percentagem em peso de EL, IPM e CAB 381-20BP. Mostram-se oito formulações de SAIB-oxicodona com os dados de dissolução in vitro correspondentes. Utilizaram-se as formulação em estudos PK no cão não GLP e GLP. Lotes X03511 a X03518 (n = 8).

Para as equações seguintes Y = quantidades cumulativas de fármaco dissolvido (mg) ou extraído (% em peso), e xl, x2 e x3 são as percentagens em peso de EL, IPM e CAB 381-20BP, respetivamente. a. Intervalo de tempo de 0 a 6 h.

(equação 1) b. Intervalo de tempo de 6-24 h.

(equação 2) c. Intervalo de tempo de 0-24 h.

(equação 3) 2. Viscosidade de soluções de SAIB-placebo a 37°C, antes e após imersão em água (a) Para soluções de SAIB-placebo contendo CAB 381-20BP (n = 13) antes da imersão em água a 372C:

(equação 4)

Correlação alternativa

(equação 5) (b) Para soluções de SAIB-placebo contendo CAB 381-20BP (n = 13) após imersão em água a 372C durante 5 horas:

(equação 6)

Correlação alternativa

(equação 7)

Onde Z e Z1 sao as viscosidades (cP) de soluções de SAIB-placebo antes e após imersão em água a 37°C durante 5 horas.

As equações anteriores e a equação 8, a seguir apresentada, deduzidas em relação a um fármaco de exemplo (oxicodona) permitem formular formas de dosagem nas quais a dissuasão de abuso e a cinética de libertação de fármaco, bem como outras caracteristicas, podem ser variadas e otimizadas em qualquer extensão desejada. Podem ser desenvolvidas equações similares em relação a outros fármacos de exemplo.

Medição de velocidades de dissolução de fármaco em solução de pH baixo (FIG. 6)

Colocou-se uma gelcap mole contendo uma de várias formulações de SAIB-oxicodona num copo de vidro padrão com um mecanismo agitador (como definido pela United States Pharmacopia Apparatus II; VK 7000 USP II Dissolution Tester). Colocaram-se no copo 900 ml de solução de HC1 0,1 N a 37°C e agitou-se a solução a 50 rpm durante 2 horas. Durante este período, a gelcap dissolveu-se e a formulação de SAIB-fármaco foi exposta à solução de pH baixo, e iniciou-se a dissolução de oxicodona. Colheram-se várias amostras de 1 ml e determinou-se a concentração de oxicodona por HPLC (Perkin Elmer Series 200 LC Pump, ou equivalente; detetor UV, Perkin Elmer Diode Array Detector 235C, ou equivalente). Após o passo de dissolução inicial, o conteúdo do copo foi modificado para ajustar o pH de 1 a 6,8 por adição de tampão fosfato de sódio. Manteve-se a temperatura a 37°C, e continuou-se a dissolução de fármaco durante 22 horas adicionais. Colheram-se amostras adicionais de 1 ml em vários instantes de tempo e determinou-se a concentração de oxicodona por HPLC. Calculou-se a percentagem cumulativa de oxicodona dissolvida no meio para cada intervalo de tempo e desenhou-se um gráfico (FIG. 6) . A Figura 6 mostra os dados obtidos a partir de uma experiência de dissolução de fármaco. O gráfico mostra os dados para uma formulação de SAIB-fármaco numa gelcap mole (pontos representados por quadrados) em comparação com um comprimido de oxicodona comercial (OxyContin®) (pontos representados por losangos) que foi utilizado como referência. O eixo dos y representa a percentagem cumulativa de oxicodona libertada e o eixo dos x representa tempo (h). A formulação de SAIB-oxicodona de Fig. 6 continha as seguintes percentagens em peso de ingredientes: oxicodona base livre 10 mg por gelcap, SAIB 65%, lactato de etilo 27%, miristato de isopropilo 3% e CAB 381-20 5%. O produto de oxicodona comercial continha 80 mg de oxicodona. Testaram-se várias outras formulações de gelcap de SAIB-oxicodona quanto à dissolução de fármaco e os resultados são apresentados na Tabela 1. É evidente da Figura 6 que o comprimido de oxicodona comercial mostrou uma grande descarga inicial de libertação de oxicodona com aproximadamente 50% sendo entregues na primeira hora, e 80% entregues em seis horas. A libertação de fármaco após a descarga foi lenta em comparação com a descarga inicial. Por outro lado, a formulação de SAIB-oxicodona não mostrou qualquer efeito de descarga e exibiu uma libertação mais controlada e prolongada do fármaco ao longo de todo o período de ensaio.

Extração de fármaco para etanol

Uma particularidade importante do invento é que se podem preparar formulações tal que a extração de fármaco a partir das formulações, utilizando extração com etanol tradicional (tradicionalmente utilizada por abusadores de fármacos), é muito menos eficiente do que para as formulações de comprimido e cápsula da especialidade anterior.

As FIGS. 1-4 são gráficos que mostram resultados de um estudo de dissuasão de abuso. O objetivo foi determinar a quantidade de oxicodona que podia ser extraída a partir de uma forma de dosagem compreendendo uma formulação de SAIB/oxicodona numa gelcap mole utilizando extração alcoólica simples, como utilizada por abusadores de fármacos. As unidades dos gráficos são libertação cumulativa em percentagem vs. tempo (min) . O método utilizado para produzir os dados para o estudo de dissuasão de abuso foi como se segue. Encheu-se cada gelcap mole com 0,75 ml de formulação e colocou-se em 18 ml de HC1 0,1 N num frasco âmbar de 60 mL, e agitou-se a 240 rpm num agitador orbital durante 30 minutos. Após 30 minutos, adicionaram-se a cada frasco 12 ml de etanol a 200° (200 comprovados). Rodaram-se as soluções manualmente e colheu-se uma amostra de 1 ml a partir de cada frasco a T = 0. Colocaram-se as soluções de novo no agitador orbital para agitação adicional a 240 rpm. Colheram-se amostras de 1 ml a partir de cada frasco após 10, 20, 30, 40, 60 e 180 minutos de agitação adicional. Representaram-se graficamente os resultados numa escala linear de libertação cumulativa (%) vs. tempo (min). A FIG. 1 mostra as guantidades cumulativas em percentagem de fármaco extraído em percentagem da carga de fármaco inicial nas formulações de SAIB vs. tempo (min) para 9 formulações. Cada formulação contém 12 mg/ml de oxicodona. Apresentam-se na legenda os números de ID de formulação e as proporções de componentes das formulações. As proporções (percentagem em peso) de cada ingrediente correspondem a SAIB:EL:IM:CAB. A partir dos dados apresentados na Figura 1, pode-se observar gue todos os ingredientes e suas proporções afetam a facilidade de extração de fármaco. Utilizando uma análise de regressão, obteve-se a eguação empírica seguinte referente à percentagem cumulativa de fármaco extraída em função da percentagem em peso de cada ingrediente.

Ln Cum% = 4,04 + 0,0132 xl + 0,0518 x2 - 0,1994 x3 : r2=0,75 (equação 8) onde Cum% indica a percentagem cumulativa de fármaco extraída ao longo de todo o intervalo de tempo, e xl, x2 e x3 são as percentagens em peso de EL, IPM e CAB 381-20.

Como se pode observar, a percentagem em peso de fármaco que foi extraída pela solução alcoólica descrita anterior diminuiu com o aumento de CAB 381-20 (ver formulações 256-62-02, 256-62-04, 256-62-06 e 256-62-08) . No entanto, não era óbvio que a adição do modificador de reologia bem conhecido, IPM, quando adicionado às formulações contendo 4% em peso de CAB 381-20, não afetasse a extração alcoólica do fármaco como demonstrado pela Formulação 256-62-16. Isto é contrário ao senso comum na especialidade das formulações farmacêuticas. Isto é, seria de prever que o IPM, que é um modificador de reologia de SAIB, soltasse as formulações de SAIB e facilitasse a extração de fármaco mas não o fez. Verificou-se também que quando o teor em CAB era 3% em peso como na formulação 256-62-12, a adição de 3% em peso de IPM aumentou significativamente a facilidade de extração de fármaco pela solução alcoólica versus as formulações que não continham IPM tal como a formulação 256-62-04. Concluiu-se deste modo que uma baixa facilidade de extração de fármaco a partir de formulações de SAIB por álcool pode ser conseguida não apenas devido a uma percentagem em peso de CAB ótima mas também devido a uma proporção ótima entre CAB e IPM. A FIG. 2 mostra a percentagem cumulativa de oxicodona base livre extraída por álcool vs. tempo (min) para 4 formulações. Cada formulação foi utilizada para encher gelcaps moles. Cada gelcap continha 12 mg/ml de oxicodona base livre.

Nesta experiência avaliaram-se os efeitos de diferentes proporções de IPM para CAB no que se refere à facilidade de extração de fármaco a partir das formulações de SAIB por álcool. A proporção variou de 0,25 a 0,78. Para o referido intervalo de proporções, constatou-se inesperadamente que o aumento dos teores de lactato de etilo, miristato de isopropilo e CAB, concertadamente, reduziu a facilidade de extração de fármaco por solução alcoólica. A partir desta experiência, constatou-se que IPM e CAB eram quantitativamente reciprocamente intermutáveis, tal que o aumento de um componente e a diminuição do outro na mesma % em peso resultaram numa formulação com propriedades reológicas inalteradas. Esta é uma constatação particularmente surpreendente à luz do facto de o IPM ser um modificador de reologia que torna a formulação de SAIB solta (menos viscosa) enquanto o CAB é suposto tornar esta mais coesa e menos deformável. Não seria de esperar, portanto, que o aumento de IPM tivesse o mesmo efeito que o aumento de CAB. A FIG. 3 mostra a percentagem cumulativa de fármaco extraída por solução alcoólica a partir de várias formulações de SAIB vs. tempo (min) para 4 formulações. Cada formulação contém 12 mg/ml de oxicodona. Estas formulações tinham proporções de IPM para CAB na gama de 0,6 a 0,78 e um teor calibrado de lactato de etilo na gama de 27 -29% em peso. A figura demonstra que, no final da experiência de extração de 180 minutos, a percentagem extraída foi aproximadamente a mesma para todas as 4 formulações. No entanto, no final dos primeiros 60 minutos, constatou-se que a percentagem de fármaco extraída era superior com as formulações contendo quantidades superiores de lactato de etilo. Constatou-se também que um aumento extremamente pequeno no teor em lactato de etilo conduziu a um grande aumento na extração de fármaco. A FIG. 4 mostra a percentagem cumulativa de fármaco extraída por álcool vs. tempo (min) para 3 formulações. Cada formulação contém 9 mg/ml oxicodona. Esta experiência demonstrou que o lactato de etilo tem maior influência na facilidade de extração de fármaco por álcool do que CAB por um fator de mais de 2 vezes. Esta foi outra constatação inesperada uma vez que teria sido razoável acreditar que o CAB fosse um agente formador de matriz/rede extremamente eficaz.

Extração de fármaco para água

Foi realizada outra experiência para determinar o grau com que a formulação do invento possuía características dissuasoras de abuso, especificamente para determinar a facilidade de extração de oxicodona para água. Tipicamente, um abusador de fármaco pode esmagar e moer um comprimido de oxicodona e dissolver este em água para extrair o fármaco para uma solução aquosa para injeção. Na presente experiência, a forma de dosagem experimental foi uma gelcap de SAIB-oxicodona com uma formulação de SAIB: EL:IPM:CAB numa proporção de 67:26:3:4, contida numa cápsula de gelatina mole, e contendo 9 mg de fármaco (oxicodona base livre). A forma de dosagem de controlo utilizada foi um comprimido de Oxycontin® de 9 mg. Cada forma de dosagem foi esmagada com um almofariz e pilão e moída em 5 ml de água. Filtrou-se depois a solução/suspensão resultante através de um filtro de 0,45 micron para um balão e diluiu-se a 50 ml com água. A concentração de oxicodona foi depois quantificada por HPLC. Os resultados foram como se segue: Para o controlo (comprimidos de OxyContin®) , 100% da oxicodona foram extraídos a partir do comprimido esmagado para água. Para a formulação experimental de SAIB, apenas cerca de 21% da oxicodona foram extraídos para água. Isto mostra que a presente formulação tem características de dissuasão de abuso de fármaco consideráveis em comparação com o comprimido de Oxycontin®, porque o fármaco não pode ser eficientemente extraído para água.

Tratamento físico

Outro método potencial para abuso de fármaco é baixar a temperatura e esmagar mecanicamente uma formulação de fármaco de modo a produzir um pó que pode depois ser inalado ou dissolvido numa solução para injeção. Foi realizada uma experiência para determinar as características da formulação atual, especificamente no que se refere ao abaixamento da temperatura e esmagamento. Neste procedimento, colocou-se a formulação num congelador de laboratório a -80°C durante oito horas, após o que esta foi golpeada fortemente com um martelo. Uma formulação consistia de 100% de SAIB, uma formulação consistia de SAIB mais um solvente (26% de EL), e uma formulação era uma formulação de SAIB: EL:IPM:CAB numa proporção de 67:26:3:4 e oxicodona base livre (ver acima). Para a primeira formulação (100% de SAIB) os resultados foram como se segue: Em cerca de 45 segundos após serem esmagados, os fragmentos descongelaram e retornaram ao estado de um líquido de elevada viscosidade. A estrutura de matriz de libertação controlada da formulação foi preservada. Para a segunda formulação (SAIB + solvente) : Em cerca de 30 segundos após serem esmagados a massa da formulação pareceu altamente viscosa e pegajosa e não fraturou em fragmentos discretos. De novo, a estrutura de matriz de libertação controlada foi preservada. Para a formulação PTI-821: Em cerca de 30 segundos após ser esmagada, a formulação pareceu altamente viscosa e pegajosa e não fraturou em fragmentos. Uma vez mais, a estrutura de matriz de libertação controlada foi preservada. Consequentemente, as tentativas de abuso por diminuição da temperatura e esmagamento não resultarão numa forma do fármaco facilmente suscetível de abuso. Ver Figuras 7 a 9.

Comentários adicionais

Constatou-se que formulações SAIB ótimas, que manifestam perfis farmacocinéticos desejáveis, têm de possuir as características de viscosidade seguintes: a viscosidade da solução de SAIB a 37°C deverá estar na gama de 1000-30 000 cP. Além disso, as formulações de SAIB após imersão em água ou tampão aquoso (pH 1-10) a 37°C durante 4-5 horas deverão ter otimamente a viscosidade a 37°C na gama de 3000-50 000 cP.

Embora vários dos exemplos anteriormente proporcionados se refiram a composições de acordo com o invento contendo oxicodona em quantidades de aproximadamente 10 mg por gelcap de formulações de SAIB, quantidades maiores ou menores de fármaco (e.g., 5 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 160 mg, e outras) podem ser incorporadas em gelcaps de SAIB de acordo com o invento.

Lisboa, 2015-12-21

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem oral para utilização num método para tratamento do corpo humano ou animal por terapia, em que a forma de dosagem oral compreende uma formulação compreendendo: - 20% a 90% em peso de isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), 0,01 a 75% em peso de butirato de acetato de celulose (CAB), - 1 a 75% em peso de um modificador de reologia selecionado entre miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico, oleato de etilo, ftalato de dimetilo e benzoato de benzilo, 0,01 a 75% em peso de um solvente, e - um fármaco que é um opioide, um depressor do sistema nervoso central (SNC) ou um estimulante.
2. 2. Forma de dosagem para a utilização da reivindicação 1, em que o SAIB está presente numa quantidade de 30% a 90% em peso.
3. 3. Forma de dosagem para a utilização da reivindicação 1 ou 2, em que o CAB está presente numa quantidade inferior a 20% em peso da forma de dosagem ou em que o CAB está presente numa quantidade de 1 a 8,6% em peso.
4. 4. Forma de dosagem para a utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o modificador de reologia está presente numa quantidade de 1% a 10% em peso.
5. 5. Forma de dosagem para a utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o solvente compreende um álcool, um ácido orgânico, um derivado de ácido orgânico, um éster de ácido orgânico, ou um álcool e um resíduo de ácido orgânico.
6. 6. Forma de dosagem para a utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o solvente está presente numa quantidade inferior a 60% em peso ou em que o solvente está presente numa quantidade de 25% a 48% em peso.
7. 7. Forma de dosagem para a utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a formulação compreende um estabilizante.
8. 8. Forma de dosagem para a utilização da reivindicação 7, em que o estabilizante é um antioxidante.
9. 9. Forma de dosagem para a utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fármaco é: (a) um opioide selecionado entre morfina, metadona, etorfina, levorfanol, fentanil, sufentanil, um fármaco relacionado com fentanil, DAMGO, butorfanol, buprenorfina, naloxona, naltrexona, CTOP, diprenorfina, -funaltrexamina, naloxonazina, nalorfina, pentazocina, nalbufina, naloxona, benzoil-hidrazona, bremazocina, etilcetociclazocina, U50,488, U69,593, espiradolina, nor-binaltorfimina, naltrindole, DPDPE, [D-Ala2, Glu4]-deltorfina, DSLET, Met-encefalina, Leu-encefalina, -endorfina, dinorfina A, dinorfina B, -neoendorfina, heroina, hidromorfona, oximorfona, levalorfano, codeína, hidrocodona, oxicodona e nalmefeno; (b) um depressor do SNC selecionado entre um barbiturato e uma benzodiazepina; ou (c) um estimulante selecionado entre dextroanfetamina e metilfenidato.
10. 10. Forma de dosagem para a utilização da reivindicação 9, em que o fármaco é oxicodona, hidrocodona, oximorfona ou hidromorfona.
11. 11. Forma de dosagem para a utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fármaco está presente numa quantidade de 0,1 mg a 1000 mg.
12. 12. Forma de dosagem para a utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a formulação está contida numa cápsula.
13. 13. Forma de dosagem para a utilização da reivindicação 12, em que a cápsula é uma cápsula de gelatina.
14. 14. Forma de dosagem para a utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a forma de dosagem entrega o fármaco durante um período superior a 20 horas.
15. 15. Forma de dosagem para a utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o fármaco é um opioide e o método para tratamento é um método de tratamento da dor. Lisboa, 2015-12-21