JP3257750B2 - ε−カプロラクトンおよびラクチドの液状コポリマー - Google Patents
ε−カプロラクトンおよびラクチドの液状コポリマーInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ε−カプロラクトンお
よびラクチドの吸収性の液状もしくは低温融解コポリマ
ーに関する。より具体的には、それは、薬物送達、外科
縫合および針のコーティング、および医療用具の滑沢剤
のような生体医学的適用における使用に好適なカプロラ
クトンおよびラクチドの液状コポリマーに関する。
よびラクチドの吸収性の液状もしくは低温融解コポリマ
ーに関する。より具体的には、それは、薬物送達、外科
縫合および針のコーティング、および医療用具の滑沢剤
のような生体医学的適用における使用に好適なカプロラ
クトンおよびラクチドの液状コポリマーに関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬品は、慣例的に経口もしくは非経口
剤形のいずれかにおいて投与されてきた。しかしなが
ら、これらの剤形は、特殊な薬物または長期薬物治療に
対して常に好適であるとは限らない。医薬品には、経口
的に投与することができない多くのものがあり、そして
薬物の投与に応じない患者は、また経口剤形に伴う重大
な問題である。これらの問題およびこれらの剤形のその
他の欠点を克服するために、いくつかの新剤形が最近開
発された。
剤形のいずれかにおいて投与されてきた。しかしなが
ら、これらの剤形は、特殊な薬物または長期薬物治療に
対して常に好適であるとは限らない。医薬品には、経口
的に投与することができない多くのものがあり、そして
薬物の投与に応じない患者は、また経口剤形に伴う重大
な問題である。これらの問題およびこれらの剤形のその
他の欠点を克服するために、いくつかの新剤形が最近開
発された。
【０００３】もっとも注目すべき最近の発展は、移植可
能なもしくは子宮内用具のための担体として、生体分解
性もしくは生体被吸収性のポリマー基質の使用であっ
た。数種の出版物が、これらの材料について記載してい
る、例えば、Ｈｅｌｌｅｒらに対する米国特許第４,３
０４,７６７号、“定常的放出性をもつ長期持続性妊娠
調節剤のための生体崩壊性ブロックコポリマー基質”、
Ｚ．Ｗ．Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅ
ｌ．３２（１９９２）３−１４、およびＮｇに対する米
国特許第５,０３０,４５７号。
能なもしくは子宮内用具のための担体として、生体分解
性もしくは生体被吸収性のポリマー基質の使用であっ
た。数種の出版物が、これらの材料について記載してい
る、例えば、Ｈｅｌｌｅｒらに対する米国特許第４,３
０４,７６７号、“定常的放出性をもつ長期持続性妊娠
調節剤のための生体崩壊性ブロックコポリマー基質”、
Ｚ．Ｗ．Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅ
ｌ．３２（１９９２）３−１４、およびＮｇに対する米
国特許第５,０３０,４５７号。
【０００４】Ｈｅｌｌｅｒは、制御された薬物放出のた
めのマトリックスとして使用される一連の生体吸収性ポ
リ（オルトエステル）について記載している。Ｈｅｌｌ
ｅｒらの記載しているポリマーは、ポリオールとジケテ
ンアセタールとを反応させることによって合成される。
この合成によって生成されたポリマーは、ポリマー骨格
中のペンタエリスリトール・セグメントのために、硬い
性質をもつ。不幸なことに、このことは、これらのポリ
マーを、一般に外科的に移植する必要のある固形の移植
体への使用に限定してしまう。
めのマトリックスとして使用される一連の生体吸収性ポ
リ（オルトエステル）について記載している。Ｈｅｌｌ
ｅｒらの記載しているポリマーは、ポリオールとジケテ
ンアセタールとを反応させることによって合成される。
この合成によって生成されたポリマーは、ポリマー骨格
中のペンタエリスリトール・セグメントのために、硬い
性質をもつ。不幸なことに、このことは、これらのポリ
マーを、一般に外科的に移植する必要のある固形の移植
体への使用に限定してしまう。
【０００５】同様に、Ｇｕらは、妊娠調節剤の制御放出
のためのポリ（ε−カプロラクトン−コ−ＤＬ−ラクチ
ド−コ−グリコリド）の硬質マイクロスフェアのトリブ
ロックコポリマーを記載している。Ｇｕらの記載してい
るそのマイクロスフェアは、その固形製剤を外科的に移
植する必要性を避けて、注入されるように計画されてい
る。不幸なことに、これらのコポリマーは、マイクロス
フェアに成形されねばならず、さらにその薬剤的放出の
速度論は、トリブロックコポリマーの個々のブロックの
異なる放出メカニズムによって複雑なものとなる。
のためのポリ（ε−カプロラクトン−コ−ＤＬ−ラクチ
ド−コ−グリコリド）の硬質マイクロスフェアのトリブ
ロックコポリマーを記載している。Ｇｕらの記載してい
るそのマイクロスフェアは、その固形製剤を外科的に移
植する必要性を避けて、注入されるように計画されてい
る。不幸なことに、これらのコポリマーは、マイクロス
フェアに成形されねばならず、さらにその薬剤的放出の
速度論は、トリブロックコポリマーの個々のブロックの
異なる放出メカニズムによって複雑なものとなる。
【０００６】Ｎｇは、オルトエステルおよびトリオール
の一段階反応より生成される生体分解性ポリマー ポリ
（オルトエステル）を記載している。これらのポリマー
は、Ｈｅｌｌｅｒによって記載されたポリマーよりも一
層の柔軟性があり、軟膏剤、ゲル剤およびクリーム剤に
使用することができる。不幸なことに、Ngによって記載
されたポリ（オルトエステル）は、酸加水分解に非常に
弱くて、酸性医薬品の担体としての利用は限界がある。
の一段階反応より生成される生体分解性ポリマー ポリ
（オルトエステル）を記載している。これらのポリマー
は、Ｈｅｌｌｅｒによって記載されたポリマーよりも一
層の柔軟性があり、軟膏剤、ゲル剤およびクリーム剤に
使用することができる。不幸なことに、Ngによって記載
されたポリ（オルトエステル）は、酸加水分解に非常に
弱くて、酸性医薬品の担体としての利用は限界がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】かくして、投与が容易
であり、そして薬物を放出するにつれて徐々に加水分解
する生体吸収性ポリマーを提供することが、当該技術に
対して重要な貢献になるであろう。
であり、そして薬物を放出するにつれて徐々に加水分解
する生体吸収性ポリマーを提供することが、当該技術に
対して重要な貢献になるであろう。
【０００８】
【課題を解決するための手段】一つの態様においては、
本発明は、ラクチド５５〜７０モル％およびε−カプロ
ラクトン４５〜３０モル％のランダムコポリマーを含ん
でなる医薬品担体である。これらの低温融解性もしくは
液状コポリマーは、種々の医薬品化合物のための担体と
して使用することができる。
本発明は、ラクチド５５〜７０モル％およびε−カプロ
ラクトン４５〜３０モル％のランダムコポリマーを含ん
でなる医薬品担体である。これらの低温融解性もしくは
液状コポリマーは、種々の医薬品化合物のための担体と
して使用することができる。
【０００９】本発明のコポリマーは、また、その他の生
体医学的適用のために有用である。例えば、そのコポリ
マーは、外科縫合、外科針のためのコーティングとし
て、あるいは套管針のような医療用具のための滑沢剤と
して使用することができる。
体医学的適用のために有用である。例えば、そのコポリ
マーは、外科縫合、外科針のためのコーティングとし
て、あるいは套管針のような医療用具のための滑沢剤と
して使用することができる。
【００１０】本発明のランダムコポリマーは、室温で液
状もしくは軟質の固形物を提供するために適切な範囲内
で、ラクチドおよびε−カプロラクトンより構成され
る。本発明のコポリマー担体に含有されるラクチドの量
は、約５５〜約７０モル％の範囲内であり、ε−カプロ
ラクトンの量は、コポリマーの約４５〜３０モル％の範
囲内（その場合、合計モル％は、１００である）であろ
う。好ましくは、コポリマー中のラクチドの量は、５５
〜６５モル％の範囲内であり、ε−カプロラクトンの量
は、４５〜３５モル％の範囲内（その場合、合計モル％
は、１００である）であろう。
状もしくは軟質の固形物を提供するために適切な範囲内
で、ラクチドおよびε−カプロラクトンより構成され
る。本発明のコポリマー担体に含有されるラクチドの量
は、約５５〜約７０モル％の範囲内であり、ε−カプロ
ラクトンの量は、コポリマーの約４５〜３０モル％の範
囲内（その場合、合計モル％は、１００である）であろ
う。好ましくは、コポリマー中のラクチドの量は、５５
〜６５モル％の範囲内であり、ε−カプロラクトンの量
は、４５〜３５モル％の範囲内（その場合、合計モル％
は、１００である）であろう。
【００１１】本発明のコポリマー担体は、典型的には、
室温（２５℃）において液体であるか、または低融点の
固体（３５℃〜２５℃の間で液体）であることを特徴と
する。本発明のコポリマーは、ヘキサフルオロイソプロ
パノール（ＨＦＩＰ）の０.１ｇ／ｄｌ溶液において２
５℃での測定により、約０.０５から０.８未満の範囲、
好ましくは、約０.０５から約０.３、そして最も好まし
くは、０.０５から０.２までの範囲の固有粘度を有す
る。固有粘度０.０５以下のコポリマーは、医薬品に対
して制御放出プロフィルを有意に付与することができ
ず、そして０.８以上の固有粘度をもつ担体コポリマー
は、粘度が高すぎて容易に投与することができない。
室温（２５℃）において液体であるか、または低融点の
固体（３５℃〜２５℃の間で液体）であることを特徴と
する。本発明のコポリマーは、ヘキサフルオロイソプロ
パノール（ＨＦＩＰ）の０.１ｇ／ｄｌ溶液において２
５℃での測定により、約０.０５から０.８未満の範囲、
好ましくは、約０.０５から約０.３、そして最も好まし
くは、０.０５から０.２までの範囲の固有粘度を有す
る。固有粘度０.０５以下のコポリマーは、医薬品に対
して制御放出プロフィルを有意に付与することができ
ず、そして０.８以上の固有粘度をもつ担体コポリマー
は、粘度が高すぎて容易に投与することができない。
【００１２】本発明のコポリマーは、１種もしくはそれ
以上の治療剤と混合されてもよい。本発明のコポリマー
に好適な剤形は、徐放性非経口剤、生体分解性軟膏剤、
ゲル剤、クリーム剤であり、そして治療剤の非経口もし
くは局所投与、その他の投与形式（例えば、経皮的）お
よび配合剤形（例えば、より硬い経皮製剤）に適応した
同様な軟質剤形が、同様に本発明の範囲に入るものであ
る。
以上の治療剤と混合されてもよい。本発明のコポリマー
に好適な剤形は、徐放性非経口剤、生体分解性軟膏剤、
ゲル剤、クリーム剤であり、そして治療剤の非経口もし
くは局所投与、その他の投与形式（例えば、経皮的）お
よび配合剤形（例えば、より硬い経皮製剤）に適応した
同様な軟質剤形が、同様に本発明の範囲に入るものであ
る。
【００１３】本発明の生体分解性組成の非経口投与は、
皮下、もしくは筋肉内注射のいずれによっても実施する
ことができる。コポリマーの非経口製剤は、１種もしく
はそれ以上の医薬品と液状コポリマーとを混合すること
によって、製剤化することができる。その他の好適な非
経口添加剤も、コポリマーおよび薬学的活性成分ととも
に製剤化されるが、もし水が使用される場合には、投与
直前に添加されねばならない。生体分解性軟膏剤、ゲル
剤もしくはクリーム剤は、またそのままか、または以下
に示す１種もしくはそれ以上の適切な補助成分と組み合
わせて注射されてもよい。非経口的デリバリーは、成長
因子、成長ホルモンもしくはそれに類するようなタンパ
ク質性薬物の投与のためには好適である。
皮下、もしくは筋肉内注射のいずれによっても実施する
ことができる。コポリマーの非経口製剤は、１種もしく
はそれ以上の医薬品と液状コポリマーとを混合すること
によって、製剤化することができる。その他の好適な非
経口添加剤も、コポリマーおよび薬学的活性成分ととも
に製剤化されるが、もし水が使用される場合には、投与
直前に添加されねばならない。生体分解性軟膏剤、ゲル
剤もしくはクリーム剤は、またそのままか、または以下
に示す１種もしくはそれ以上の適切な補助成分と組み合
わせて注射されてもよい。非経口的デリバリーは、成長
因子、成長ホルモンもしくはそれに類するようなタンパ
ク質性薬物の投与のためには好適である。
【００１４】本発明の生体分解性軟膏剤、ゲル剤および
クリーム剤は、１種またはそれ以上の本明細書記載のコ
ポリマーおよび選択された治療剤を含んでなる軟膏、ゲ
ルもしくはクリーム基剤を包含するであろう。その治療
剤は、液体、微粉砕固体、もしくはその他のいかなる物
理的形態で存在しても、軟膏、ゲルもしくはクリーム基
剤中に分散される。典型的であるが、任意に、その組成
は、１種またはそれ以上の他の成分、例えば、着色剤、
賦形剤、着香剤、キャリヤー、添加剤、安定剤もしくは
それに類するような毒性のない補助物質を包含する。
クリーム剤は、１種またはそれ以上の本明細書記載のコ
ポリマーおよび選択された治療剤を含んでなる軟膏、ゲ
ルもしくはクリーム基剤を包含するであろう。その治療
剤は、液体、微粉砕固体、もしくはその他のいかなる物
理的形態で存在しても、軟膏、ゲルもしくはクリーム基
剤中に分散される。典型的であるが、任意に、その組成
は、１種またはそれ以上の他の成分、例えば、着色剤、
賦形剤、着香剤、キャリヤー、添加剤、安定剤もしくは
それに類するような毒性のない補助物質を包含する。
【００１５】活性成分の量は、用いられる特定の薬物お
よび処理される条件に依存するであろう。典型的には、
薬物の量は、共存するの全組成の重量当り約０.００１
重量％〜約７０重量％、より典型的には、約０.００１
重量％〜約５０重量％、最も典型的には、約０.００１
重量％〜約２０重量％を表す。
よび処理される条件に依存するであろう。典型的には、
薬物の量は、共存するの全組成の重量当り約０.００１
重量％〜約７０重量％、より典型的には、約０.００１
重量％〜約５０重量％、最も典型的には、約０.００１
重量％〜約２０重量％を表す。
【００１６】非経口的な軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤な
どに組み込まれるコポリマーの量および種類は種々異な
る。より粘性の高い組成に対しては、より分子量の高い
ポリマーが使用される。もし、より粘性の低い組成が望
まれる場合には、より低い分子量のポリマーが使用され
る。その製剤は、期待される放出プロフィルまたは目的
の剤形に調和するように、液状もしくは低融点コポリマ
ーのブレンドを含有してもよい。
どに組み込まれるコポリマーの量および種類は種々異な
る。より粘性の高い組成に対しては、より分子量の高い
ポリマーが使用される。もし、より粘性の低い組成が望
まれる場合には、より低い分子量のポリマーが使用され
る。その製剤は、期待される放出プロフィルまたは目的
の剤形に調和するように、液状もしくは低融点コポリマ
ーのブレンドを含有してもよい。
【００１７】多くの薬物の局所もしくは経皮投与に必ず
しも必須ではないが、ある場合には、ある薬物に関し
て、皮膚浸透促進剤を一緒に投与することが好ましい。
当業者に既知の多くの皮膚浸透促進剤は、いずれも使用
することができる。好適な促進剤の例は、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デス
リメチルスルホキシド［ｄｅｓｌｙｍｅｔｈｙｌｓｕｌ
ｆｏｘｕｄｅ（Ｃ10ＭＳ）］、エタノール、オイカリプ
トール（ｅｕｃａｌｙｐｔｏｌ）、レシチン、および１
−Ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン
（商標Ａｚｏｎｅ、Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉ
ｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｆｏｒｎｉａ）を含む。
しも必須ではないが、ある場合には、ある薬物に関し
て、皮膚浸透促進剤を一緒に投与することが好ましい。
当業者に既知の多くの皮膚浸透促進剤は、いずれも使用
することができる。好適な促進剤の例は、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デス
リメチルスルホキシド［ｄｅｓｌｙｍｅｔｈｙｌｓｕｌ
ｆｏｘｕｄｅ（Ｃ10ＭＳ）］、エタノール、オイカリプ
トール（ｅｕｃａｌｙｐｔｏｌ）、レシチン、および１
−Ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン
（商標Ａｚｏｎｅ、Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉ
ｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｆｏｒｎｉａ）を含む。
【００１８】本発明のコポリマーと共に使用される異な
る治療剤の種類は、広範である。一般に、本発明の医薬
組成を介して投与することができる治療剤は、限定され
るものでないが、以下のものを包含する：抗生物質およ
び抗ウイルス剤のような抗感染薬；鎮痛薬および鎮痛薬
配合剤；食欲低下剤；駆虫剤；抗関節炎薬；抗喘息剤；
鎮痙剤；抗うつ薬；抗利尿剤；止瀉薬；抗ヒスタミン
剤；抗炎症剤；抗偏頭痛調合剤；抗嘔吐剤；抗悪性腫瘍
薬；抗パーキンソン病薬；止痒剤；抗精神病薬；解熱
薬；鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経興奮薬；キサン
チン誘導体；カルシウムチャネル遮断剤およびピンドロ
ールのようなβ−遮断剤および抗不整脈薬を含む心血管
調合剤；抗高血圧症薬；利尿剤；一般の冠、抹消および
脳を含む血管拡張薬；中枢神経興奮薬；充血除去剤を含
む、せきおよび風邪調合剤；コルチコステロイドを含
む、エストラジオールおよびその他のステロイドのよう
なホルモン；催眠薬；免疫抑制剤；筋弛緩薬；副交感神
経遮断剤；精神刺激薬；鎮静薬；およびトランキライザ
ー。非経口投与のための好適な医薬品は、“注射可能な
薬物に関するハンドブック”６版、Ｌａｗｒｅｎｃｅ
Ａ．Ｔｒｉｓｓｅｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ
ｓ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍａｒｙｌａｎｄ，１９９
０（本明細書中に、引用によって組み入れられる）によ
って示されるように、周知である。
る治療剤の種類は、広範である。一般に、本発明の医薬
組成を介して投与することができる治療剤は、限定され
るものでないが、以下のものを包含する：抗生物質およ
び抗ウイルス剤のような抗感染薬；鎮痛薬および鎮痛薬
配合剤；食欲低下剤；駆虫剤；抗関節炎薬；抗喘息剤；
鎮痙剤；抗うつ薬；抗利尿剤；止瀉薬；抗ヒスタミン
剤；抗炎症剤；抗偏頭痛調合剤；抗嘔吐剤；抗悪性腫瘍
薬；抗パーキンソン病薬；止痒剤；抗精神病薬；解熱
薬；鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経興奮薬；キサン
チン誘導体；カルシウムチャネル遮断剤およびピンドロ
ールのようなβ−遮断剤および抗不整脈薬を含む心血管
調合剤；抗高血圧症薬；利尿剤；一般の冠、抹消および
脳を含む血管拡張薬；中枢神経興奮薬；充血除去剤を含
む、せきおよび風邪調合剤；コルチコステロイドを含
む、エストラジオールおよびその他のステロイドのよう
なホルモン；催眠薬；免疫抑制剤；筋弛緩薬；副交感神
経遮断剤；精神刺激薬；鎮静薬；およびトランキライザ
ー。非経口投与のための好適な医薬品は、“注射可能な
薬物に関するハンドブック”６版、Ｌａｗｒｅｎｃｅ
Ａ．Ｔｒｉｓｓｅｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ
ｓ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍａｒｙｌａｎｄ，１９９
０（本明細書中に、引用によって組み入れられる）によ
って示されるように、周知である。
【００１９】二つの特に好適な実施態様においては、本
発明の生体分解性ポリマーと同時投与される治療剤は、
深い傷の処置に対する抗菌剤、および歯根膜処置に対す
る抗生物質である（例えば、テトラサイクリンもしくは
それに類するもの）。ここに開示されるポリマーととも
に使用されるその他の好適な薬物は、表皮成長因子もし
くは成長ホルモンのようなタンパク質性薬物を含む。
発明の生体分解性ポリマーと同時投与される治療剤は、
深い傷の処置に対する抗菌剤、および歯根膜処置に対す
る抗生物質である（例えば、テトラサイクリンもしくは
それに類するもの）。ここに開示されるポリマーととも
に使用されるその他の好適な薬物は、表皮成長因子もし
くは成長ホルモンのようなタンパク質性薬物を含む。
【００２０】剤形に依存して、前節の医薬品組成は、異
なる方法、すなわち、非経口的、局所的、もしくはそれ
に類する方法で投与されてもよい。好適な剤形は、非経
口的に投与され得る液体製剤である。
なる方法、すなわち、非経口的、局所的、もしくはそれ
に類する方法で投与されてもよい。好適な剤形は、非経
口的に投与され得る液体製剤である。
【００２１】発汗、唾液もしくはそれに類するもの（投
与形式による）を含む体液との接触において、そのコポ
リマーは、徐々に生体内で侵食をうけ、それに伴い病ん
でいる組織を分散された薬物に徐々に晒す。このこと
が、結果的に、その薬物の有効量（例えば、０.０００
１ｍｇ／ｋｇ／時間〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間）のデリバ
リーを長く持続させる（例えば、１〜１０,０００時
間、好ましくは２〜１０００時間にわたり）ことができ
る。この剤形は、処置されるべき対象、病状の重篤度、
指示する医者の判断などに応じて、必要なように投与さ
れ得る。
与形式による）を含む体液との接触において、そのコポ
リマーは、徐々に生体内で侵食をうけ、それに伴い病ん
でいる組織を分散された薬物に徐々に晒す。このこと
が、結果的に、その薬物の有効量（例えば、０.０００
１ｍｇ／ｋｇ／時間〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間）のデリバ
リーを長く持続させる（例えば、１〜１０,０００時
間、好ましくは２〜１０００時間にわたり）ことができ
る。この剤形は、処置されるべき対象、病状の重篤度、
指示する医者の判断などに応じて、必要なように投与さ
れ得る。
【００２２】局所適用は、皮膚中への吸収を高めるため
に密封、すなわち、処置される上にバリヤーを置くこと
によって促進される。局所投与は、傷の癒合のため、そ
して歯根膜疾病の治療に好適である。
に密封、すなわち、処置される上にバリヤーを置くこと
によって促進される。局所投与は、傷の癒合のため、そ
して歯根膜疾病の治療に好適である。
【００２３】
【実施例】次の実施例は、特許請求した発明を具体的に
説明するものであるが、その範囲を限定することを意図
しない。
説明するものであるが、その範囲を限定することを意図
しない。
【００２４】実施例１初期組成のモル％で４５／５５のε−カプロラクトン／
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー 火炎で乾燥された２５０ｍｌの丸底単口フラスコに、ε
−カプロラクトン５１．３６ｇｍ（０.４５モル）、Ｌ
（−）ラクチド７９.２７ｇｍ（０.５５モル）プロピレ
ングリコール（ＵＳＰ級）０.７３５ｍｌ、およびスタ
ナスオクタノエート（トルエン中０.３３モル濃度）０.
１０１ｍｌを共に加えた。そのフラスコに、火炎乾燥し
た撹拌機を設置した。その反応器フラスコを、窒素で通
気する前に３回、窒素で洗浄した。反応混合液を、１６
０℃まで加熱し、この温度で約２０時間維持した。その
コポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１ｍｍ
Ｈｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そのコ
ポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノール
（ＨＦＩＰ）中０.２２ｄｌ／ｇの固有粘度を有した。
そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε−カ
プロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクトン／
プロピレングリコールエステルのモル比は、ＮＭＲで４
４.８／５０.８／１.２／３.２であった。
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー 火炎で乾燥された２５０ｍｌの丸底単口フラスコに、ε
−カプロラクトン５１．３６ｇｍ（０.４５モル）、Ｌ
（−）ラクチド７９.２７ｇｍ（０.５５モル）プロピレ
ングリコール（ＵＳＰ級）０.７３５ｍｌ、およびスタ
ナスオクタノエート（トルエン中０.３３モル濃度）０.
１０１ｍｌを共に加えた。そのフラスコに、火炎乾燥し
た撹拌機を設置した。その反応器フラスコを、窒素で通
気する前に３回、窒素で洗浄した。反応混合液を、１６
０℃まで加熱し、この温度で約２０時間維持した。その
コポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１ｍｍ
Ｈｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そのコ
ポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノール
（ＨＦＩＰ）中０.２２ｄｌ／ｇの固有粘度を有した。
そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε−カ
プロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクトン／
プロピレングリコールエステルのモル比は、ＮＭＲで４
４.８／５０.８／１.２／３.２であった。
【００２５】実施例２初期組成のモル％で４０／６０のε−カプロラクトン／
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー ε−カプロラクトン４５.６６ｇｍ（０.４０モル）、Ｌ
（−）ラクチド８６.４８ｇｍ（０.６０モル）を使用し
た以外は、実施例１の操作が、本質的に繰り返された。
そのコポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１
ｍｍＨｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そ
のコポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中０.３８ｄｌ／ｇの固有粘度を有し
た。そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε
−カプロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクト
ン／プロピレングリコールエステルのモル比は、ＮＭＲ
で４０.０／５４.２／１.９／３.９であった。
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー ε−カプロラクトン４５.６６ｇｍ（０.４０モル）、Ｌ
（−）ラクチド８６.４８ｇｍ（０.６０モル）を使用し
た以外は、実施例１の操作が、本質的に繰り返された。
そのコポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１
ｍｍＨｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そ
のコポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中０.３８ｄｌ／ｇの固有粘度を有し
た。そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε
−カプロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクト
ン／プロピレングリコールエステルのモル比は、ＮＭＲ
で４０.０／５４.２／１.９／３.９であった。
【００２６】実施例３初期組成のモル％で３５／６５のε−カプロラクトン／
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー ε−カプロラクトン３９.９５ｇｍ（０.３５モル）、Ｌ
（−）ラクチド９３.６８ｇｍ（０.６５モル）を使用し
た以外は、実施例１の操作が、本質的に繰り返された。
そのコポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１
ｍｍＨｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そ
のコポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中０.１９ｄｌ／ｇの固有粘度を有し
た。そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε
−カプロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクト
ン／プロピレングリコールエステルのモル比は、ＮＭＲ
で３５.６／５４.２／１.２／３.７であった。
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー ε−カプロラクトン３９.９５ｇｍ（０.３５モル）、Ｌ
（−）ラクチド９３.６８ｇｍ（０.６５モル）を使用し
た以外は、実施例１の操作が、本質的に繰り返された。
そのコポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１
ｍｍＨｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そ
のコポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中０.１９ｄｌ／ｇの固有粘度を有し
た。そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε
−カプロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクト
ン／プロピレングリコールエステルのモル比は、ＮＭＲ
で３５.６／５４.２／１.２／３.７であった。
【００２７】実施例４初期組成のモル％で４５／５５のε−カプロラクトン／
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー グリセロール（ＵＳＰ級）６.０ｍｌをプロピレングリ
コール０.７３５ｍｌの代わりに使用した以外は、実施
例１の操作が、本質的に繰り返された。そのコポリマー
を、１１０℃で約７時間、真空（０.１ｍｍＨｇ）乾燥
して、未反応のモノマーを除去した。そのコポリマー
は、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩ
Ｐ）中０.１２ｄｌ／ｇの固有粘度を有した。そのコポ
リマーは、室温で液体であった。ポリ［ε−カプロラク
トン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクトン／グリセロ
ールエステルのモル比は、ＮＭＲで４６.５／４３.６／
２.２／７.７であった。
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー グリセロール（ＵＳＰ級）６.０ｍｌをプロピレングリ
コール０.７３５ｍｌの代わりに使用した以外は、実施
例１の操作が、本質的に繰り返された。そのコポリマー
を、１１０℃で約７時間、真空（０.１ｍｍＨｇ）乾燥
して、未反応のモノマーを除去した。そのコポリマー
は、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩ
Ｐ）中０.１２ｄｌ／ｇの固有粘度を有した。そのコポ
リマーは、室温で液体であった。ポリ［ε−カプロラク
トン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクトン／グリセロ
ールエステルのモル比は、ＮＭＲで４６.５／４３.６／
２.２／７.７であった。
【００２８】実施例５初期組成のモル％で４０／６０のε−カプロラクトン／
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー ε−カプロラクトン４５.６６ｇｍ（０.４０モル）、Ｌ
（−）ラクチド８６.４８ｇｍ（０.６０モル）を使用し
た以外は、実施例４の操作が、本質的に繰り返された。
そのコポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１
ｍｍＨｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そ
のコポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中０.１１ｄｌ／ｇの固有粘度を有し
た。そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε
−カプロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクト
ン／グリセロールエステルのモル比は、ＮＭＲで４０.
４／４９.０／１.７／８.９であった。
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー ε−カプロラクトン４５.６６ｇｍ（０.４０モル）、Ｌ
（−）ラクチド８６.４８ｇｍ（０.６０モル）を使用し
た以外は、実施例４の操作が、本質的に繰り返された。
そのコポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１
ｍｍＨｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そ
のコポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中０.１１ｄｌ／ｇの固有粘度を有し
た。そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε
−カプロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクト
ン／グリセロールエステルのモル比は、ＮＭＲで４０.
４／４９.０／１.７／８.９であった。
【００２９】実施例６初期組成のモル％で３５／６５のε−カプロラクトン／
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー ε−カプロラクトン３９.９５ｇｍ（０.３５モル）、Ｌ
（−）ラクチド９３.６８ｇｍ（０.６５モル）を使用し
た以外は、実施例４の操作が、本質的に繰り返された。
そのコポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１
ｍｍＨｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そ
のコポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中０.１２ｄｌ／ｇの固有粘度を有し
た。そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε
−カプロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクト
ン／グリセロールエステルのモル比は、ＮＭＲで３６.
３／５４.５／１.３／７.９であった。
Ｌ（−）ラクチド液状コポリマー ε−カプロラクトン３９.９５ｇｍ（０.３５モル）、Ｌ
（−）ラクチド９３.６８ｇｍ（０.６５モル）を使用し
た以外は、実施例４の操作が、本質的に繰り返された。
そのコポリマーを、１１０℃で約７時間、真空（０.１
ｍｍＨｇ）乾燥して、未反応のモノマーを除去した。そ
のコポリマーは、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノ
ール（ＨＦＩＰ）中０.１２ｄｌ／ｇの固有粘度を有し
た。そのコポリマーは、室温で液体であった。ポリ［ε
−カプロラクトン］／ポリ［ラクチド］／カプロラクト
ン／グリセロールエステルのモル比は、ＮＭＲで３６.
３／５４.５／１.３／７.９であった。
【００３０】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
ある。
【００３１】１．約５５〜約７０モル％の範囲内のラク
チドおよび約４５〜約３０モル％の範囲内のε−カプロ
ラクトンからなる液状もしくは低融点のコポリマー。
チドおよび約４５〜約３０モル％の範囲内のε−カプロ
ラクトンからなる液状もしくは低融点のコポリマー。
【００３２】２．コポリマーの固有粘度が約０.０５ｄ
ｌ／ｇおよび０.８ｄｌ／ｇ未満の間である第１項のコ
ポリマー。
ｌ／ｇおよび０.８ｄｌ／ｇ未満の間である第１項のコ
ポリマー。
【００３３】３．コポリマー中のラクチドの量が５５〜
６５モル％の範囲内であり、そしてε−カプロラクトン
の量が４５〜３５モル％の範囲内である第２項のコポリ
マー。
６５モル％の範囲内であり、そしてε−カプロラクトン
の量が４５〜３５モル％の範囲内である第２項のコポリ
マー。
【００３４】４．コポリマーが２５℃で液体である第３
項のコポリマー。
項のコポリマー。
【００３５】５．コポリマーの固有粘度が約０.０５ｄ
ｌ／ｇと約０.３ｄｌ／ｇの間である第４項のコポリマ
ー。
ｌ／ｇと約０.３ｄｌ／ｇの間である第４項のコポリマ
ー。
【００３６】６．第１項のコポリマーを含んでなる生体
医学的適用組成物。
医学的適用組成物。
フロントページの続き (56)参考文献 欧州特許出願公開314245（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開509203（ＥＰ，Ａ １) 英国特許出願公開2223027（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 63/00 - 63/91
Claims (1)
- 【請求項１】 ５５〜７０モル％の範囲内のラクチドお
よび４５〜３０モル％の範囲内のε−カプロラクトンか
らなり、かつ２５℃〜３５℃の間で液体であることを特
徴とするコポリマー。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9512893A | 1993-07-20 | 1993-07-20 | |
| US095128 | 1993-07-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770297A JPH0770297A (ja) | 1995-03-14 |
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Family
ID=22249920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18411194A Expired - Lifetime JP3257750B2 (ja) | 1993-07-20 | 1994-07-14 | ε−カプロラクトンおよびラクチドの液状コポリマー |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JP3257750B2 (ja) |
| CA (1) | CA2128360A1 (ja) |
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| AU706434B2 (en) * | 1994-10-18 | 1999-06-17 | Ethicon Inc. | Injectable liquid copolymers for soft tissue repair and augmentation |
| US5599852A (en) * | 1994-10-18 | 1997-02-04 | Ethicon, Inc. | Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation |
| AU4652596A (en) * | 1995-01-09 | 1996-07-31 | Atrix Laboratories, Inc. | Liquid polymer delivery system |
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| JP3548873B2 (ja) * | 1995-05-25 | 2004-07-28 | グンゼ株式会社 | 手術用縫合糸及びその製造法 |
| US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| US6413536B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| EP0997487A1 (en) * | 1998-10-29 | 2000-05-03 | SOLVAY (Société Anonyme) | Copolymers of e-caprolactone and cyclic esters of alpha-hydroxyacids and polyurethanes derivable from these polymers |
| US6342241B1 (en) * | 1999-01-28 | 2002-01-29 | Mitsui Chemicals, Inc. | Medical composition of hydroxy acid-based oligomer |
| DE10062881A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-11 | Inst Textil & Faserforschung | Nahtmaterial für die Chirurgie, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
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| PL2415484T3 (pl) | 2004-09-17 | 2014-11-28 | Durect Corp | Kompozycja znieczulająca miejscowo o przedłużonym uwalnianiu zawierająca SAIB |
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| DK2117521T3 (da) | 2006-11-03 | 2012-09-03 | Durect Corp | Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain |
| AU2008335809A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Durect Corporation | Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition |
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| EP0509203A3 (en) * | 1991-04-17 | 1993-04-14 | Christian Dr. Med. Juergens | Resorbable, physiologically acceptable copolymers and their use |
| WO1994007470A1 (en) * | 1992-09-30 | 1994-04-14 | Pfizer Inc. | Article containing a core and a coating having a non constant thickness |
-
1994
- 1994-07-14 JP JP18411194A patent/JP3257750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 CA CA 2128360 patent/CA2128360A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-19 DE DE1994627434 patent/DE69427434T2/de not_active Expired - Lifetime
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| JPH0770297A (ja) | 1995-03-14 |
| DE69427434D1 (de) | 2001-07-19 |
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| DE69427434T2 (de) | 2001-10-18 |
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