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PT1868581E - Composições farmacêuticas que possuem perfis de dissolução melhorados para fármacos pouco solúveis - Google Patents

Composições farmacêuticas que possuem perfis de dissolução melhorados para fármacos pouco solúveis Download PDF

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PT1868581E
PT1868581E PT06740898T PT06740898T PT1868581E PT 1868581 E PT1868581 E PT 1868581E PT 06740898 T PT06740898 T PT 06740898T PT 06740898 T PT06740898 T PT 06740898T PT 1868581 E PT1868581 E PT 1868581E
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PT
Portugal
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difluoropyridin
fluoro
chloro
amino
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Application number
PT06740898T
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English (en)
Inventor
Huailiang Wu
Geoff Zhang
Original Assignee
Abbott Lab
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Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
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Description

ΕΡ 1 868 581/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas que possuem perfis de dissolução melhorados para fármacos pouco solúveis"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a composições farmacêuticas que possuem perfis de dissolução melhorada para os fármacos nelas contidos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A absorção de fármacos pouco solúveis é um grande obstáculo no desenvolvimento farmacêutico. Para um composto ionizável, a formação de sal é frequentemente utilizada para melhorar a solubilidade. Esta abordagem, no entanto, pode não funcionar para compostos que precipitam a pH baixo, tal como o pH gástrico. Existe, portanto, uma necessidade nas técnicas de desenvolvimento farmacêutico de composições que proporcionem perfis de dissolução melhorados de fármacos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIG.l apresenta perfis de dissolução de formulações contendo várias quantidades de inibidor de cristalização para O EXEMPLO 1. A FIG.2 apresenta perfis de dissolução de formulações contendo um modificador de pH e um inibidor de cristalização para o EXEMPLO 1. A FIG.3 apresenta perfis de dissolução de formulações contendo modificador de pH e um inibidor de cristalização para o sal de sódio de 5,5-difenil-hidantoina. A FIG.4 apresenta perfis de dissolução de formulações contendo um modificador de pH e um inibidor de cristalização para mefenamato de potássio.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição que 2
ΕΡ 1 868 581/PT compreende ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxí lico ou um seu sal, um inibidor de cristalização seleccionado do grupo que consiste em hidroxi-propilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e hidroxipropil-celulose, e um modificador de pH, composição esta que proporciona uma melhoria mensurável na taxa de dissolução de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal. A presente invenção também proporciona a utilização de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal, um inibidor de cristalização seleccionado do grupo que consiste em hidroxi-propilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e hidroxipropil-celulose, e um modificador de pH para a produção de uma composição que proporciona uma melhoria mensurável na taxa de dissolução de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxí lico ou um seu sal para o tratamento de doença num doente, por administração desta composição.
Numa concretização da anterior composição ou utilização, o sal de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico compreende meglumina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A expressão "inibidor de cristalização", como aqui utilizada, significa um agente que facilita a prevenção da precipitação de um fármaco numa composição que compreende o agente, um modificador de pH e o fármaco. Os inibidores de cristalização utilizados na presente invenção são hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxi- propilcelulose. A expressão "fármaco ionizável", tal como aqui utilizada, significa um composto que possui uma porção ácida ou básica que é útil para tratamento de um estado de doença 3
ΕΡ 1 868 581/PT ou um evento fisiologicamente adverso. A expressão "melhoria mensurável na taxa de dissolução, como aqui utilizada, significa pelo menos um aumento de 5% da taxa de dissolução, a temperatura e pH particulares. A expressão "modificador de pH", tal como aqui utilizada, significa um composto que é capaz de alterar o pH de uma solução. Exemplos de modificadores de pH incluem, mas não estão limitados a NaOH, LiOH, KOH, Na2C03, NaHC03, K2C03, KHC03, NaH2P04, Na2HP04, Na3P04, KH2P04, K2HP04, K3P04, megluamina, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Zn(OH)2, A1(0H)3, piridoxina, trietanolamina, hidróxido de amónio, citosina, dietilamina, meglumina, ornitina, glicina, lisina, arginina, valina, prolina, ácido aspártico, alanina, asparagina, isoleucina, leucina, metionina, treonina, hidróxido de colina, procaina, dietiletanolamina, glucosamina, guanina, nicotinamida, piperazina, guanidina, olamina, piperidina, trietilamina, trometamina, benzatina, benzatina, adenina, suas misturas e similares. A expressão "composições farmacêuticas", como aqui utilizada, significa uma combinação de substâncias, das quais pelo menos uma é um fármaco, ou um seu sal terapeuticamente aceitável. 0 termo "q.b.", tal como aqui utilizado, significa quanto baste. 0 ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico pode existir como sais de adição de ácido, sais de adição de base ou zwitteriões. Os sais de ácido l-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il) -4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico são preparados durante o seu isolamento ou após a sua purificação. Os sais de adição de ácido são os derivados da reacção de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilico com ácido. Consequentemente, pretende-se que sais incluindo os sais de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, 4 ΕΡ 1 868 581/ΡΤ butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfanato, megluamina, naftilenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, paratoluenossulfonato e undecanoato de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico sejam abrangidos por esta invenção. Os sais de adição de base de compostos são os derivados da reacção de ácido l-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilico com o bicarbonato, carbonato, hidróxido ou fosfato de catiões tais como litio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. 0 ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal pode ser administrado, por exemplo, por via bucal, oftalmológica, oral, osmótica, parentérica (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutânea), rectal, tópica, transdérmica, vaginal e intra-arterial, assim como por injecção intra-articular, infusão e implantação no corpo, tal como, por exemplo, a vasculatura.
As quantidades terapeuticamente eficazes de ácido l-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal dependem do recebedor do tratamento, da doença tratada e da sua gravidade, da composição que o compreende, do tempo de administração, via de administração, duração do tratamento, poder, taxa de depuração e se existe ou não outro fármaco a ser co-administrado. A quantidade de ácido l-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il) -4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal utilizada para produzir uma composição para ser administrada diariamente a um doente numa dose unitária ou em doses divididas varia de cerca de 0,03 a cerca de 200 mg/kg de peso corporal. As composições de dose unitária contêm estas quantidades ou uma combinação de seus submúltiplos. 5 ΕΡ 1 868 581/ΡΤ Ο ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l, 4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal pode ser administrado com ou sem um excipiente. Os excipientes incluem, mas não estão limitados a, encapsulantes e aditivos tais como aceleradores de absorção, antioxidantes, ligantes, tampões, agentes de revestimento, agentes de coloração, diluentes, agentes desintegrantes, emulsificantes, extensores, inertes, agentes aromatizantes, humectantes, lubrificantes, perfumes, conservantes, propulsores, agentes de libertação, agentes de esterilização, adoçantes, solubilizantes, agentes molhantes, suas misturas e similares.
Os excipientes para preparação de composições gue compreendem ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-guinolina-3-carboxí lico ou um seu sal para serem administradas oralmente incluem, mas não estão limitados a ágar, ácido alginico, hidróxido de alumínio, álcool benzílico, benzoato de benzilo, 1,3-butilenoglicol, carbómeros, óleo de rícino, celulose, acetato de celulose, manteiga de cacau, amido de milho, óleo de milho, óleo de semente de algodão, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulose, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos gordos, gelatina, óleo de gérmen, glucose, glicerol, óleo de amendoim, isopropanol, solução salina isotónica, lactose, hidróxido de magnésio, estearato de magnésio, malte, manitol, monoglicéridos, azeite, óleo de amendoim, sais de fosfato de potássio, amido de batata, povidona, propilenoglicol, solução de Ringer, óleo de cártamo, óleo de sésamo, carboximetilcelulose de sódio, sais de fosfato de sódio, laurilsulfato de sódio, sorbitol de sódio, óleo de soja, ácidos esteáricos, fumarato estearílico, sacarose, tensioactivos, talco, tragacanto, álcool tetra-hidro- furfurílico, triglicéridos, água, suas misturas e similares. Os excipientes para preparação de composições compreendendo ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal para serem administradas por via oftalmológica ou oral incluem, mas não estão limitados a, 1,3-butilenoglicol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de 6 ΕΡ 1 868 581/ΡΤ semente de algodão, etanol, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, óleo de gérmen, óleo de amendoim, glicerol, isopropanol, azeite, polietilenoglicóis, propilenoglicol, óleo de sésamo, água, suas misturas e semelhantes. Os excipientes para preparação de composições que compreendem ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal para serem administradas por via osmótica incluem, mas não estão limitados a, clorofluoro-hidrocarbonetos, etanol, água, suas misturas e similares. Os excipientes para preparação de composições compreendendo ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilico ou um seu sal para serem administradas parentericamente incluem, mas não estão limitados a, 1,3-butanodiol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, dextrose, óleo de gérmen, óleo de amendoim, lipossomas, ácido oleico, azeite, óleo de amendoim, solução de Ringer, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja, U.S.P ou solução isotónica de cloreto de sódio, água, suas misturas e similares. Os excipientes para preparação de composições compreendendo ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro-piridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal para serem administradas por via rectal ou vaginal incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, polietilenoglicol, cera, suas misturas e similares. EXEMPLO 1 Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico
Este composto foi preparado como descrito no documento US 6133284. EXEMPLO 2 1-desoxi-l-(metilamónio)-D-glucitol, 1-(6-amino-3,5- difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato
Uma mistura de EXEMPLO 1 (29,6 kg) e 1-desoxi-l- 7
ΕΡ 1 868 581/PT (metilamino)-D-glucitol (18,4 kg) foi diluída com água (133 kg), agitada a 60°C até todos os sólidos se dissolverem, arrefecida a 38°C e mantida até formação de sólidos, arrefecida a 0°C e filtrada. 0 filtrante foi lavado com isopropanol e seco a 50°C.
Os ingredientes foram pesados de acordo com as fórmulas descritas nas tabelas de componentes e composições de formulações de comprimidos ou cápsulas de controlo apresentadas na TABELA 1, TABELA 2 e TABELA 3. Polivinilpirrolidina (PVP) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) em 15,5 mL (25% do tamanho total de lote: 50 g) de água. As misturas do EXEMPLO 1 e Na2C03 foram misturadas a seco num granulador durante 5 minutos, tratadas com solução de PVP ou HPMC durante 1 minuto com adição de água para assegurar uma granulação optimizada, secas a 50°C até uma perda na secagem (LOD) menor que 1% (de modo típico 18 horas) e passadas através de um crivo de 20 mesh. O pó crivado foi misturado com o extragranular durante 3 minutos. Os comprimidos foram submetidos a compressão, até uma dureza de 18-20 SCU utilizando uma prensa Carver com forças de compressão da ferramenta N° A2201 ou preenchidos manualmente em cápsulas de tamanho apropriado para proporcionar um enchimento de 500 mg/unidade.
Para a experiência de meio de dissolução de pH único, foram utilizados HC1 0,1N (pH 1,0) ou HC1 0,1N (900 mL) com várias concentrações de HPMC (0,001%-1%) a 37°C ± 0,5°C, com um Aparelho de Dissolução USP 2 a uma velocidade de 50 ou 100 ± 4% rpm. Um comprimido ou cápsula de teste foi adicionado ao meio, e amostras de 10 mL foram removidas aos 15, 30, 45, 60, 120 e 240 minutos e ensaiadas por absorção de UV a 282 nm.
Para a experiência de meio de dissolução de pH duplo, um comprimido ou cápsula de teste foi adicionado a HC1 0,1N (500 mL) a 37°C ± 0,5°C. As amostras de dissolução foram removidas aos 15, 30, 45, 60, 120 e 240 minutos e ensaiadas por absorção UV a 282 nm e o meio de dissolução foi tratado com tampão de fosfato de sódio 0,118M (pré-aquecido a 37°C ± 0,5°C). 8 ΕΡ 1 868 581/ΡΤ TABELA 1
Ingrediente Formulação A Formulação B Formulação C Formulação D Intergranular EXEMPLO 1 288,6 288,6 288,6 288,6 HPMC 144,3 (pó) PVP 15,0 (pó) 15,0 (sol.) 15,0 (sol.) Na2C03 75, 0 Crospovidona 25, 0 Avicel 144,0 água q. b. q.b. q.b. Extragranular Avicel 93,4 93,4 Crospovidona 25, 0 25, 0 25, 0 Esterato Mg 2,5 2,5 2,5 Peso comprimido (mg) 500 425 425 433,3 TABELA 2
Ingrediente Formulação E (mg) Formulação F (mg) Formulação G (mg) Formulação H (mg) Intergranular EXEMPLO 1 288,6 288,6 288,6 288,6 HPMC E5 15,0 (sol.) 15,0 (sol.) 15,0 (sol.) PVP k3 0 15,0 (sol.) Na2C03 75 75 75 75 Extragranular HPMCE5 10 10 25 Avicel PH 102 93,9 83,9 83,9 68,9 Crospovidona 25 25 5 25 Esterato Mg 2,5 2,5 2,5 2,5 Peso comprimido (mg) 500 500 500 500 Dureza (SCU) 18-20 18-20 18-20 18-20 TABELA 3
Ingrediente (mg) Formulações Controlo Solução de Polímero Polímero em Pó Intergranular ABT-492(sal)* 288,6 288,6 288,6 Polímero 0,5-100 2,5-15 água q.b. q.b. q.b. Extragranular Avicel 183,9 83,9-183,4 168,9-181,4 Crospovidona 25 25 25 Estereato Mg 2,5 2,5 2,5 Peso do comprimido (mg) 500 500 500 *megluamina 9 ΕΡ 1 868 581/ΡΤ
Pouco ou nenhum fármaco foi libertado no meio de pH baixo (1,2) durante uma hora para todas as formulações testadas. Após ajuste a pH 7,5 durante 2 horas, a libertação do fármaco dos comprimidos de controlo foi cerca de 20% e quase a mesma da formulação contendo 0,1% de polivnil- pirrolidinona (PVP K30). A dissolução do fármaco foi melhorada com um aumento da quantidade de PVP K30. Uma extensão de dissolução elevada (> 80%) foi obtida para formulações contendo 1-3% PVP K30. A inclusão de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC E5) demonstrou um impacto semelhante na dissolução do fármaco.
Para os comprimidos produzidos por adição de solução de PVP como liquido de granulação sem Na2CC>3, a dissolução aumenta com variabilidade moderada apesar da libertação no meio de pH 1,0 ser baixa. A percentagem libertada média aumenta até 85% em meios de maior pH no ponto de tempo de 2 horas. A compressão directa do fármaco com uma maior percentagem de HPMC (E5 LV) resultou numa redução da variabilidade da dissolução, embora fosse expectável que uma elevada quantidade de HPMC reduzisse a taxa de dissolução. Estes resultados são resumidos na Figura 1. A dissolução de comprimidos granulados com solução PVC e Na2CC>3 é rápida no meio de pH duplo. De modo mais interessante, no meio de pH 1,0, verificou-se cerca de 12% de fármaco libertado ao ponto de tempo de 1 hora com uma concentração do EXEMPLO 1 cerca de 20 vezes maior que a sua solubilidade intrínseca. O pH da solução neste ponto de tempo foi de 1,0. As diferenças na taxa/extensão de dissolução e variabilidade entre as formulações utilizadas são resumidas na TABELA 3 com dados do último ponto de colheita a pH 7,5 utilizado como exemplo. Estes resultados são resumidos na Figura 2. TABELA 4 PVP em Pó sem Na2C03 Solução PVP sem Na2C03 Solução PVP Na2C03 Percentagem do EXEMPLO 1 libertada a 2 horas 78,28% 88,37% 99,77% RSD* a 2 horas (percentagem) 55, 7% 12,2% 0,51% *desvio padrao relativo 10
ΕΡ 1 868 581/PT
Estes dados mostram a dissolução melhorada de um fármaco na presença de um modificador de pH e polímero. Como apresentado na Figura 2, existe pouco fármaco libertado no meio de pH baixo, mesmo após aumento da duração das cápsulas em pH 1,0. No entanto, o tempo de duração em meios de pH baixo afecta o perfil de dissolução do EXEMPLO 1 no meio de pH duplo após o pH ter sido ajustado a 7,5. De um modo geral, um tempo de exposição mais curto em pH baixo resultou numa maior extensão da dissolução.
Experiências similares como um exemplo comparativo foram conduzidas com um sal de sódio de 5,5-difenil-hidantoína (NaPh). A solubilidade de 5,5-difenil-hidantoína, a pHs variáveis é reportada em J. Pharm. Sei., Vol. 82(3), Março 1993. O estudo de dissolução foi conduzido num tampão de pH 7 (900 mL) a 37°C ± 0,5°C, com uma velocidade de rotação de pás de 50 rpm. As amostras foram removidas a pontos de tempo pré-determinados e analisadas quanto a concentração ou fármaco. As formulações de NaPh são apresentadas na TABELA 5. TABELA 5
Formulação: B F G H I J Ingredientes NaPh 3 g 3 g 3 g 3 g 3 g 3 g NaOH - 42 0 mg 420 mg 420 mg - - PVP - - 1,2 g 1, 2 g - - Lactose - - 3 g 3 g 3 g Água (ajuste a pH 7 com NaOH) q.b. 3 L 3 L 3 L 3 L 3 L
Os resultados do estudo, apresentados na Figura 3, ilustram a maior extensão de dissolução. Estes dados contrastam com a observação que um sal de sódio, 5,5-difenil-hidantoina, forma um tampão insolúvel durante a dissolução a pH baixo. 11 ΕΡ 1 868 581/ΡΤ TABELA 6
Ingrediente (mg) MEF MEF-K MEF-K + BA MEF-K + Polímero MEF-K + BA + PVP MEF-K + BA + HPMC MEF 100 - - - - - MEF-K - 115 117,3 115 117,3 117, 3 Na2C03 (BA) - - 28,2-48,9 - 29,2-48,9 29,2-48,9 Polímero (em solução) - - 4,8 4,8 3,1-12,2 6,1 Peso comprimido (mg) 190 115 150-180 120 153-183 153-183
Experiências similares como um exemplo comparativo adicional foram conduzidas com mefenamato de potássio (MEF-K). A solubilidade intrínseca (meio aquoso/pH baixo) do ácido mefanâmico é de 0,0423 pg/mL. O estudo de dissolução foi conduzido num tampão de pH 6, 8 (900 mL) a 37°C ± 0,5°C com uma velocidade de rotação de pás de 50 rpm. As amostras foram removidas a pontos de tempo pré-determinados e analisadas quanto a concentração ou fármaco. Os resultados desta experiência são apresentados na Figura 4 e ilustram a dissolução melhorada da formulação compreendendo mefenamato de potássio. Neste caso, a concentração no meio de dissolução excedeu a solubilidade do fármaco.
Lisboa, 2012-06-14

Claims (6)

  1. ΕΡ 1 868 581/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende ácido l-6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin- 1- il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilico ou um seu sal, um inibidor de cristalização seleccionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulose, e um modificador de pH, em que a referida composição proporciona uma melhoria mensurável na taxa de dissolução do ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilico ou um seu sal.
  2. 2. Utilização de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal, um inibidor de cristalização seleccionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e hidroxi-propilceleulose, e um modificador de pH para a produção de uma composição que proporciona uma melhoria mensurável na taxa de dissolução do ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu sal, para tratamento de doença num paciente, por administração desta composição.
  3. 3. Composição ou utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o sal de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin- 2- il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-l-il)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico compreende meglumina.
  4. 4. Composição ou utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o modificador de pH é seleccionado do grupo que consiste em NaOH, LiOH, KOH, Na2C03, NaHC03, K2C03, KHC03, NaH2P04, Na2HP04, Na3P04, KH2P04, K2HP04, K3P04, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Zn(OH)2, A1(0H)3, piridoxina, trietanolamina, hidróxido de amónio, citosina, dietilamina, meglumina, ornitina, glicina, lisina, arginina, valina, prolina, ácido aspártico, alanina, asparagina, isoleucina, leucina, metionina, treonina, hidróxido de colina, procaína, dietiletanolamina, glucosamina, guanina, nicotinamida, piperazina, guanidina, olamina, piperidina, trietilamina, trometamina, benzatina, adenina, e suas misturas. ΕΡ 1 868 5 81/PT 2/2
  5. 5. Composição ou utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, que proporciona pelo menos um aumento de 5% na taxa de dissolução.
  6. 6. Composição ou utilização de acordo com qualquer uma reivindicações 1-5, em que a dose do fármaco varia de 0,03 a 200 mg/kg de peso corporal. Lisboa, 2012-06-14
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