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PT1830869E - Método de tratamento ou profilaxia - Google Patents

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PT1830869E
PT1830869E PT58215245T PT05821524T PT1830869E PT 1830869 E PT1830869 E PT 1830869E PT 58215245 T PT58215245 T PT 58215245T PT 05821524 T PT05821524 T PT 05821524T PT 1830869 E PT1830869 E PT 1830869E
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PT
Portugal
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rats
substituted
quot
administration
stz
Prior art date
Application number
PT58215245T
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English (en)
Inventor
Maree Therese Smith
Bruce Douglas Wyse
Original Assignee
Spinifex Pharm Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2004907332A external-priority patent/AU2004907332A0/en
Application filed by Spinifex Pharm Pty Ltd filed Critical Spinifex Pharm Pty Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO "MÉTODO DE TRATAMENTO OU PROFILAXIA"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se em geral a compostos que são úteis para a prevenção e melhoria de sinais e sintomas associados com uma dor neuropática. Em particular, a presente invenção refere-se ao uso de antagonistas do recetor 2 da angiotensina II (recetor de AT2) de fórmula (I) para o tratamento de dor neuropática em animais vertebrados e em particular em seres humanos. Os antagonistas do recetor de AT2 podem ser fornecidos individualmente ou em combinação com outros compostos tais como os que são úteis para o controlo da dor neuropática.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dor neuropática pode ocorrer quando os sistemas nervoso central e/ou periférico estão sensibilizados após uma lesão do sistema nervoso periférico ou do sistema nervoso central. Em contraste com a dor imediata (dor nociceptiva) causada por lesão dos tecidos, a dor neuropática pode desenvolver-se dias ou meses após uma lesão traumática e é frequentemente de longa duração ou crónica. Adicionalmente, a dor neuropática pode ocorrer espontaneamente ou como resultado de estimulação que normalmente não é dolorosa. As condições de dor neuropática são caracterizadas por hiperestesia (sensibilidade aumentada a estímulos naturais), hiperalgesia (sensibilidade anormal à dor), alodinia (sensibilidade generalizada, caracterizada por 2 hipersensibilidade a estímulos tácteis) e/ou dor forte espontânea. A etiologia da dor neuropática é diversa e inclui trauma e doença. Por exemplo, a compressão ou esmagamento traumática de um nervo e lesão traumática do cérebro ou espinal medula são uma causa comum de dor neuropática. Adicionalmente, as lesões traumáticas dos nervos podem também causar a formação de neuroma, no qual a dor ocorre como resultado de uma regeneração aberrante dos nervos. Adicionalmente, a dor neuropática relacionada com cancro é causada quando o crescimento tumoral comprime de forma dolorosa os nervos, o cérebro ou a espinal medula adjacentes. A dor neuropática também está associada com doenças sistémicas tais como diabetes, alcoolismo, herpes zoster, ABDS/HIV, sífilis e várias outras doenças autoimunes.
Apesar de existirem medicamentos eficazes para o tratamento de dor nociceptiva, a dor neuropática é frequentemente resistente às terapias medicamentosas disponíveis. Adicionalmente, as terapias atuais possuem efeitos secundários sérios incluindo, por exemplo, alterações cognitivas, sedação, náusea e tolerância e dependência no caso de medicamentos narcóticos. Muitos doentes que sofrem de dor neuropática são idosos ou apresentam outras condições médicas que limitam particularmente a sua capacidade para tolerar os efeitos secundários associados com a terapia medicamentosa disponível.
Assim, existe uma necessidade para o fornecimento de agentes que sejam eficazes para o tratamento e/ou prevenção de sintomas dolorosos associados com a dor neuropática e que apresentem menos efeitos secundários indesejáveis. 3
SUMARIO DA INVENÇÃO
Apesar de investigações intensivas relativamente ao papel biológico do recetor tipo 2 da angiotensina II (recetor de AT2) , ao longo de 15 anos e mais de 2000 publicações, não existem provas claras de que este recetor tenha alguma utilidade terapêutica (ver, por exemplo, a revisão recente por Steckelings et al. 2005, Peptides 26:1401-1409). Contudo, os inventores da presente invenção descobriram, de forma surpreendente, que os antagonistas do recetor de AT2 são eficazes na prevenção ou atenuação da dor neuropática. Num aspeto, contudo, a invenção fornece o uso de uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor de AT2 representado pela fórmula (I), no fabrico de um medicamento para o tratamento da dor neuropática; para a atenuação da dor neuropática; ou para a produção de alivio da dor num indivíduo com dor neuropática ou em risco de a desenvolver. O antagonista do recetor de AT2 é adequadamente administrado na forma de uma composição compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser administrada por injeção, por aplicação tópica ou pela via oral, incluindo modos de administração de libertação sustentada, ao longo de um período de tempo e em quantidades que são eficazes para tratar ou prevenir a dor neuropática. Em algumas formas de realização, a dor neuropática resulta de uma doença dos nervos. Em outras formas de realização, a dor neuropática resulta de uma doença sistémica. Em formas de realização específicas, a dor neuropática é uma dor neuropática periférica, especialmente uma dor que se segue a uma lesão mecânica dos nervos ou lesão bioquímica dos nervos, tal como neuropatia periférica dolorosa (NPD) ou uma condição relacionada. 4
Um antagonista do recetor de AT2 que pode ser usado nesta invenção é selecionado a partir de compostos e os seus sais farmaceuticamente compatíveis, representados pela fórmula (I) :
(D em que: R1 e R2 são selecionados independentemente um do outro a partir de H, benzil, benzil substituído, fenil, fenil substituído, Ci-6alquil, Ci-6alquil substituído, C3-6CÍcloalquil, C3-6CÍcloalquil substituído, e heteroaril, desde que R1 e R2 não sejam hidrogénio, R4 é selecionado a partir de carboxilato, ácido carboxílico, sulfato, fosfato, sulfonamida, fosfonamida ou amida, X é selecionado a partir de CH, azoto, enxofre ou oxigénio, com a condição de que quando X é enxofre ou oxigénio, um de R1 ou R2 está ausente, Y é selecionado a partir de enxofre, oxigénio ou N-RN, em que RN é selecionado a partir de H, Ci-6alquil, Ci-6alquil substituído, aril, aril substituído, benzil, benzil substituído, Ci-4alquilaril, Ci-4alquilaril substituído, OH ou NH2, 5 5 cinco ou seis membros, substituído ou não estando limitado aos G é um anel heterocíclico com homoaromático ou insaturado, substituído, incluindo mas não seguintes sistemas de anéis:
em que o símbolo indica a ligação partilhada entre os anéis ligados "A" e "G", R5 é selecionado a partir de H, Ci-6alquil, fenil, fenil substituído, Ci-6alquil substituído, Ci-6alcoxi ou Ci~6 alcoxi substituído, R6 e R8 são selecionados, independentemente um do outro, a partir de H, Ci-6alquil, Ci-6alquil substituído, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi substituído, fenil, feniloxi, benzil, benziloxi, benzilamino, bifenil, bifenil substituído, bifeniloxi, bifeniloxi substituído, naftil, naftil substituído, desde que um de R6 ou R8 não seja hidrogénio, e 6 R7 é selecionado a partir de fenil, fenil substituído, benzil, benzil substituído, bifenil, bifenil substituído, bifenilmetileno, bifenilmetileno substituído, naftil, naftil substituído, naftilmetileno e naftilmetileno substituído.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é uma representação gráfica mostrando que doses únicas em bolus intravenoso (i.v.) de PD-123,319 (0,1 e 0,3 mg/kg) produzem, de forma dependente da dose, (A) alívio de alodínia táctil na pata traseira ispilateral de ratazanas CCI (n=2) e (B) antinocicepção na pata traseira contralateral dos mesmos animais. A Figura 2 é uma representação gráfica mostrando que doses únicas em bolus intraperitoneal (i.p.) de PD-123,319 (1-10 mg/kg) produzem, de forma dependente da dose, (A) alívio de alodínia táctil na pata traseira ispilateral de ratazanas CCI (n=3-4) e (B) antinocicepção na pata traseira contralateral dos mesmos animais. Pelo contrário, a administração de doses únicas em bolus i.p. de veículo não produziu um efeito antialodínia ou antinocicepção nas patas traseiras ipsilaterais e contralaterais respetivamente. A Figura 3 é uma representação gráfica mostrando que doses únicas em bolus i.v. de L-159,686 (0,1 - 0,3 mg/kg) produzem, de forma dependente da dose, (A) alívio de alodínia táctil na pata traseira ispilateral de ratazanas CCI (n=2) e (B) antinocicepção na pata traseira contralateral dos mesmos animais. 7 A Figura 4 é uma representação gráfica mostrando que doses únicas em bolus i.p. de PD-123,319 (0,3-3,0 mg/kg) produzem, de forma dependente da dose, alivio de alodinia táctil na pata traseira ispilateral de ratazanas STZ-diabéticas (n=4). Pelo contrário, doses únicas em bolus i.p. de veiculo não produziram alivio significativo de alodinia táctil nas patas traseiras de ratazanas STZ-diabéticas. A Figura 5 é uma representação gráfica mostrando que doses únicas em bolus i.p. de PD-121,981 (0,001-3 pg/kg) produzem, de forma dependente da dose, alivio de alodinia táctil em ratazanas STZ-diabéticas. A Figura 6 é uma representação gráfica mostrando que a extensão e a duração dos efeitos antialodinicos produzidos pelas doses únicas em bolus i.p. e orais de PD-121,981 (0,1 pg/kg) são semelhantes para as duas vias de administração em ratazanas STZ-diabéticas. A Figura 7 é uma representação gráfica mostrando que doses únicas em bolus i.p. de PD-126,055 (1,0 - 100 ng/kg) produzem alivio de alodinia táctil significativo em ratazanas STZ-diabéticas. A Figura 8 é uma representação gráfica mostrando que doses únicas em bolus i.p. de L-161,638 (sal sódio) (0,0003-3 mg/kg) produzem, de forma dependente da dose um alívio de alodinia táctil em ratazanas STZ-diabéticas. A Figura 9 é uma representação gráfica mostrando que doses únicas em bolus i.p. de L-163,579 (0,1-10 pg/kg) produzem alívio de alodinia táctil em ratazanas STZ-diabéticas, que é dependente da dose. Aumentando mais a dose de L-163,579 (30-100 pg/kg) produz respostas semelhantes às descritas para a dose de 10 pg/kg. A Figura 10 é uma representação gráfica mostrando que doses únicas em bolus i.p. de L-159,686 (0,03-10 pg/kg) produzem alivio de alodinia táctil em ratazanas STZ diabéticas, que é dependente da dose. Aumentando mais a dose para 30 e 100 pg/kg não pareceu alterar significativamente a magnitude ou a duração da resposta antialodinica. A Figura 11 é uma representação gráfica mostrando que: (A) doses únicas em bolus i.p. de PD-121,981 (0,03-3 mg/kg) produzem alivio de alodinia táctil na pata traseira ipsilateral de ratazanas CCI, que é dependente da dose; e que (B) as mesmas doses de PD-121,981 produzem antinocicepção insignificante nas patas traseiras contralaterais dos mesmos animais. A Figura 12 é uma representação gráfica mostrando que a extensão e duração dos efeitos antialodinicos produzidos por doses únicas em bolus i.p. e oral de PD-121,981 (1 mg/kg) são semelhantes para as duas vias de administração em ratazanas CCI. A Figura 13 é uma representação gráfica mostrando que (A) doses únicas em bolus i.p. de PD-126,055 (3-30 pg/kg) produzem alivio de alodinia táctil na pata traseira ipsilateral de ratazanas CCI, que é dependente da dose; (B) Pelo contrário, as mesmas doses de PD-126,055 produzem antinocicepção insignificante nas patas traseiras contralaterais dos mesmos animais. 9 A Figura 14 é uma representação gráfica mostrando que a extensão e duração dos efeitos antialodinicos produzidos por doses únicas em bolus i.p. e oral de PD-126, 055 (30 pg/kg) são semelhantes para as duas vias de administração em ratazanas CCI. A Figura 15 é uma representação gráfica mostrando que a administração de doses em bolus i.p. de L-161,638 (sal sódio) (0,003-10 mg/kg) produziram (A) alivio de alodinia táctil na para anterior ipsilateral, que é dependente da dose e (B) antinocicepção insignificante da pata traseira contralateral nos mesmos animais. A Figura 16 é uma representação gráfica mostrando que a administração de doses em bolus i.p. de L-163,579 (0,01-0,3 mg/kg) em ratazanas CCI produziu alivio de alodinia táctil na pata traseira ipsilateral, que é dependente da dose. A Figura 17 é uma representação gráfica mostrando que doses em bolus i.p. de L-159,686 (0,003-0,03 mg/kg) em ratazanas CCI produziram um alivio de alodinia táctil na pata traseira ipsilateral, que é dependente da dose.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 1. Definições A menos que referido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o significado que é normalmente compreendido pelos peritos na especialidade na qual se insere a invenção. Apesar de quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes a estes aqui descritos poderem ser utilizados na prática ou teste da 10 presente invenção, são aqui descritos métodos e materiais preferidos. Para o fim da presente invenção, os seguintes termos são definidos a seguir.
Os artigos "um" ou "uma" são usados aqui para referir um ou mais do que um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais do que um elemento.
Tal como aqui utilizado, o termo "cerca de" refere-se a uma quantidade, nível, valor, dimensão ou tamanho que varia em, no máximo, 30%, 25%, 20%, 15% ou 10% em relação a uma quantidade, nível, valor, dimensão ou tamanho de referência. A menos que indicado em contrário, o termo "acil" denota um grupo contendo o elemento C=0 (e não sendo ácido carboxílico, éster ou amida). Acil preferidos incluem C(O)-R, em que R é hidrogénio ou um radical alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril ou heterociclil, preferencialmente um radical C1-20. Exemplos de acil incluem formil; álcoois de cadeia linear ou ramificada tais como acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 2,2-dimetilpropanoil, hexanoil, heptanoil, octanoil, nonanoil, decanoil, undecanoil, dodecanoil, tridecanoil, tetradecanoil, pentadecanoil, hexadecanoil, heptadecanoil, octadecanoil, nonadecanoil e icosanoil; cicloalquilcarbonil tal como ciclopropilcarbonil ciclobutilcarbonil, ciclopentilcarbonil e ciclohexilcarbonil; aroil tal como benzoil, toluil e naftoil; aralcanoil tal como fenilalcanoil (por exemplo, fenilacetil, fenilpropanoil, fenilbutanoil, fenilisobutanoil, fenilpentanoil e fenilhexanoil) e naftilalcanoil (por exemplo, naftilacetil, 11 naftilpropanoil e naftilbutanoil]; aralquenoil tal como fenilalquenoil (por exemplo, fenilpropenoil, fenilbutenoil, fenilmetacriloil, fenilpentenoil e fenilhexenoil e naftilalquenoil (por exemplo, naftilpropenoil, naftilbutenoil e naftilpentenoil); ariloxialcanoil tal como fenoxiacetil e fenoxipropionil; ariltiocarbamoil tal como feniltiocarbamoil; arilglioxiloil tal como fenilglioxiloil e naftilglioxiloil; arilsulfonil tal como fenilsulfonil e naftilsulfonil; heterociclocarbonil; heterocicloalcanoil tal como tienilacetil, tienilpropanoil, tienilbutanoil, tienilpentanoil, tienilhexanoil, tiazolilacetil, tiadiazolilacetil e tetrazolilacetil; heterocicloalquenoil tal como heterociclopropenoil, heterociclobutenoil, heterociclopentenoil e heterociclohexenoil; e heterocicloglioxiloil tal como tiazoliglioxiloil e tienilglioxiloil.
Se não for especificado um número de átomos de carbono, o termo "alquenil" refere-se a um radical hidrocarboneto não aromático, linear, ramificado ou ciclico, contendo 2 a 10 átomos de carbono, e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, a menos que indicado em contrário. Preferencialmente está presente uma ligação dupla carbono-carbono, e podem estar presentes quatro ligações duplas carbono-carbono não aromáticas no máximo. Assim, "C2-Cealquenil" significa um radical alquinil com 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a etenil, propenil, butenil, 2-metilbutenil e ciclohexenil. A porção linear, ramificada ou ciclica do grupo alquenil pode conter ligações duplas e pode ser substituída se um grupo alquenil substituído é indicado. 12
Tal como aqui utilizado, "alquenileno" refere-se a um qrupo hidrocarboneto alifático bivalente linear, ramificado ou ciclico, preferencialmente linear ou ramificado, preferencialmente com 2 a cerca de 20 átomos de carbono e pelo menos uma liqação dupla, mais preferencialmente de 2 a 12 carbonos, ainda mais preferencialmente um alquenileno com baixo peso molecular. O qrupo alquenileno é opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de grupo alquil". Para além do grupo alquenileno podem ser opcionalmente inseridos um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou azoto substituídos ou não substituídos, em que o substituinte azoto é alquil tal como previamente descrito. Exemplos de grupos alquenileno incluem -CH=CH-CH=CH- e -CH=CH-CH2-. O termo "alquenileno de baixo peso molecular" refere-se a grupos alquenileno com 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenileno preferidos são alquenilenos de baixo peso molecular, sendo particularmente preferidos alquenilenos com 3 a 4 átomos de carbono.
Os termos "alcoxi", "alquenoxi", "alquinoxi", "ariloxi", "heteroariloxi", "heterocicliloxi" e "aciloxi" denotam, respetivamente, grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, heterociclil e acil tal como aqui definido quando ligados por oxigénio. "Alcoxi" representa, a menos que indicado em contrário, um grupo alquil ciclico ou não ciclico ligado através de uma ponte de oxigénio. "Alcoxi" compreende assim as definições de alquil e cicloalquil seguintes. Por exemplo, grupos alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, oxi etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, ciclopentiloxi e ciclohexiloxi. 13
Tal como aqui utilizado, "alquil" deve incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados ramificados e de cadeia simples, e pode ter um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, C1-C10 tal como em "Ci-Cioalquil" é definido para incluir grupos com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 carbonos em organização linear ou ramificada. Por exemplo, "Ci-Cioalquil" inclui especificamente, mas não está limitado a, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, i-butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil.
Tal como aqui utilizado, "alquileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático bivalente linear, ramificado ou ciclico, preferencialmente com 1 a cerca de 20 átomos de carbono, mais preferencialmente com 1 a 12 carbonos, ainda mais preferencialmente um alquileno de baixo peso molecular. O grupo alquileno é preferencialmente substituído com um ou mais "substituintes de grupo alquil". Para além do grupo alquileno podem ser opcionalmente inseridos um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou azoto substituídos ou não substituídos, em que o substituinte azoto é alquil tal como previamente descrito.·Exemplos de grupos alquileno incluem metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-), propileno (-(CH2)3~), ciclohexileno (-ΟεΗιο-) , metilenodioxi (-O-CH2-O-) e etilenodioxi (-0-(CH2) 2-O-) . 0 termo alquileno de baixo peso molecular refere-se a grupos alquileno com 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquileno preferidos são alquilenos de baixo peso molecular, sendo particularmente preferidos alquilenos com 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como aqui utilizado, "alquilideno" refere-se a um grupo bivalente, tal como =CR'R'', o qual está ligado a um átomo de outro grupo, formando uma ligação dupla. Grupos 14 alquilideno preferidos são metilideno (=CH2) e etilideno (=CHCH3). Tal como aqui utilizado, "arilalquilideno" refere-se a um grupo alquilideno no qual R' ou R' ' é um grupo aril. Tal como aqui utilizado, "diarilalquilideno" refere-se a um grupo alquilideno no qual R' e RT ' são ambos grupos aril. "Diheteroarilalquilideno" refere-se a um grupo alquilideno no qual R' e R' ' são ambos grupos heteroaril. 0 termo "alquinil" refere-se a um radical hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Podem estar presentes no máximo três ligações triplas carbono-carbono. Assim, "C2-C6alquinil" significa um radical alguinil com 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alguinil incluem, mas não estão limitados a, etinil, propinil, butinil, 3-metilbutinil, etc. A porção linear, ramificada ou cíclica do grupo alquinil pode conter ligações triplas e pode ser substituído se for indicado um grupo alguinil substituído.
Em certos casos, os substituintes podem ser definidos com uma gama de carbonos que inclui zero, tais como alquileno-aril (Co-C6) . Se se considerar que aril é fenil, esta definição, incluiria o próprio fenil e também, por exemplo, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -CH (CH3) CH2CH (CH3) Ph.
Tal como aqui utilizado, "alquinileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático bivalente linear, ramificado ou cíclico, preferencialmente linear ou ramificado, contendo preferencialmente de 2 a cerca de 20 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla, mais preferencialmente de 2 a 12 carbonos, ainda mais preferencialmente um alguinileno 15 de baixo peso molecular. 0 grupo alquinileno é opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de grupo alquil". Para além do grupo alquinileno podem ser opcionalmente inseridos um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou azoto substituídos ou não substituídos, em que o substituinte azoto é alquil tal como previamente descrito. Exemplos de grupos alquinileno incluem -C=C-C^c-, -C=C- e -CsC-CH2. 0 termo "alquinileno de baixo peso molecular" refere-se a grupos alquinileno com 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquinileno preferidos são alquinilenos de baixo peso molecular, sendo particularmente preferidos alquinilenos de 3 a 4 átomos de carbono. 0 termo "alodínia", tal como aqui utilizado, refere-se à dor que resulta de um estímulo não nóxio, por exemplo, dor devida a um estímulo que normalmente não provoca dor. Exemplos de alodínia incluem, mas não estão limitados a, alodínia ao frio, alodínia táctil (dor devido a pressão ligeira ou toque), e afins. 0 termo "alívio da dor" é aqui utilizado para descrever estados de perceção de dor reduzida, incluindo ausência de sensações de dor, assim como estados de sensibilidade reduzida ou ausente a estímulos nóxios. Estes estados de perceção de dor reduzida ou ausente são induzidos pela administração de um agente ou agentes de controlo da dor sem perda de consciência, como é normalmente entendido no estado da técnica. 0 termo alívio da dor compreende o termo "antinocicepção", o qual é usado no estado da técnica como uma medida quantitativa de alívio da dor ou sensibilidade reduzida à dor em modelos animais. 16
Tal como aqui utilizado, o termo "antagonista" significa um agente que diminui ou inibe a atividade biológica de um gene AT2 (gene Agtr2) ou um produto de expressão do mesmo, incluindo um polipéptido do recetor de AT2.
Tal como aqui utilizado, o termo "recetor de AT2" significa um polipéptido do recetor de angiotensina 2 tipo 2 (AT2) que pode ligar-se a angiotensina II e/ou a um ou mais outros ligandos. 0 termo "recetor de AT2" compreende os homólogos vertebrados do recetor de AT2, incluindo, mas não estando limitado a, homólogos de mamíferos, répteis e aves. Homólogos de mamíferos representativos de membros da família do recetor de AT2 incluem, mas não estão limitados a, homólogos humanos e murinos. 0 termo "antialodínia" é aqui utilizado para descrever estados de perceção de dor reduzida, incluindo ausência de sensações de dor, assim como estados de sensibilidade reduzida ou ausente a estímulos não nóxios. Estes estados de perceção de dor reduzida ou ausente são induzidos pela administração de um agente ou agentes de controlo da dor, e ocorre sem perda de consciência, tal como é normalmente entendido no estado da técnica. "Molécula de ligação a antigénio" pretende significar uma molécula que tem afinidade de ligação para um antigénio alvo. Deve ser entendido que este termo se estende a redes de proteínas derivadas de imunoglobulinas, fragmentos de imunoglobulinas e não imunoglobulinas que exibem atividade de ligação a antigénio. variante ou "Atividade antigénica ou imunogénica" refere-se à capacidade de um polipéptido, fragmento, 17 derivado de acordo com a invenção para produzir uma resposta antigénica ou imunogénica num animal, adequadamente um mamífero, ao qual é administrado, em que a resposta inclui a produção de elementos que se ligam especificamente ao polipéptido ou fragmento do mesmo. A menos que indicado em contrário, e tal como aqui utilizado, "aromático" ou "aril" pretende significar um qualquer anel de carbonos estável monocíclico ou biciclico, de no máximo 7 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de elementos aril deste tipo incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, fenantril, antril ou acenaftil. "Aralquil" significa alquil tal como definido anteriormente, o qual é substituído com um grupo aril tal como definido anteriormente, por exemplo, -CH2fenil, (CH2)2fenil, (CH2)3fenil, - H2CH (CH3) CH2fenil, e afins, e derivados dos mesmos.
Tal como aqui utilizado, "arileno" refere-se a um grupo aromático bivalente monocíclico ou policíclico, de preferência monocíclico preferencialmente contendo de 3 a cerca de 20 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático, mais preferencialmente de 3 a 12 carbonos, ainda mais preferencialmente arileno de baixo peso molecular. O grupo arileno é opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de grupo alquil". Para além do grupo arileno podem ser opcionalmente inseridos um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou azoto substituídos ou não substituídos, em que o substituinte azoto é alquil tal como previamente descrito. Exemplos de grupos arileno incluem 18 1,2-, 1,3- e 1,4-fenileno. 0 termo "arileno de baixo peso molecular" refere-se a grupos arileno com 5 ou 6 carbonos. Grupos arileno preferidos são arilenos de baixo peso molecular.
Tal como aqui utilizado, "arilideno" refere-se a um grupo bivalente ciclico não saturado em que ambos os pontos de ligação estão no mesmo átomo do anel. Exemplos de grupos arilideno incluem, mas não estão limitados a, elementos quinona metideo que têm a fórmula seguinte:
X
1! em que X é 0, S ou NR'. Grupos "heteroarilideno" são grupos arilideno em que um ou dois, preferencialmente dois dos átomos do anel são heteroátomos, tais como, embora não limitados a 0, S e N.
Tal como aqui utilizado, o termo "atividade biológica" significa qualquer efeito observável que se segue à interação entre um polipéptido do recetor de AT2 e um ligando. Exemplos representativos, mas não limitativos, de atividade biológica no contexto da presente invenção incluem a associação de um recetor de AT2 com um ligando, incluindo um ligando endógeno tal como angiotensina II ou um antagonista do recetor de AT2. 0 termo "atividade biológica" também compreende a inibição e a indução da 19 expressão do polipéptido do recetor de AT2. Adicionalmente, o termo "atividade biológica" compreende um qualquer e todos os efeitos que se seguem à ligação de um ligando por um polipéptido do recetor de AT2. 0 termo "causalgia", tal como aqui utilizado, refere-se a dor intensa, alodinia e hiperpatia após uma lesão nervosa traumática, muitas vezes em combinação com disfunção vasomotora e sudomotora e alterações tróficas posteriores.
Por "sindromes de dor regional complexa" deve entender-se a dor que inclui, mas não está limitada a, distrofia simpatética de reflexo, causalgia, dor de manutenção simpatética e afins.
Através desta descrição, a menos que o contexto determine o contrário, as palavras "compreende" e "compreendendo" devem ser entendidas como implicando a inclusão de um determinado passo ou elemento ou grupo de passos ou elementos mencionados, mas não a exclusão de qualquer outro passo ou elemento ou grupo de passos ou elementos.
Por "corresponde a" ou "correspondendo a" deve entender-se (a) um polinucleotideo com uma sequência de nucleótidos que é substancialmente idêntica ou complementar a toda ou a uma porção da sequência de polinucleotideos referência, ou que codifica uma sequência de aminoácidos idêntica a uma sequência de aminoácidos num péptido ou numa proteina; ou (b) um péptido ou polipéptido contendo uma sequência de aminoácidos que é substancialmente idêntica a uma sequência de aminoácidos num péptido ou proteina de referência. 20 O termo "cicloalquenil" significa um grupo hidrocarboneto monociclico não saturado e pode ter um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "cicloalquenil" inclui, mas não está limitado a, ciclobutenil, ciclopentenil, 1-metilciclopentenil, ciclohexenil e ciclohexadienil. A menos que indicado em contrário, o termo "cicloalquil" ou "anel alifático" significa um grupo hidrocarboneto alifático monociclico saturado e pode ter um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "cicloalquil" inclui, mas não está limitado a, ciclopropil, metilciclopropil, 2,2-dimetilciclobutil, 2-etilciclopentil, ciclohexil. "Derivado", tal como aplicado a péptidos e polipéptidos, refere-se a um péptido ou polipéptido que foi derivado da sequência básica através de modificação, por exemplo, por conjugação ou complexação com outros grupos quimicos, ou por técnicas de modificação pós-translação, como seria entendido no estado da técnica. 0 termo "derivado" também inclui, dentro do seu âmbito, alterações que foram feitas na sequência parental, incluindo adições ou deleções que fornecem moléculas funcionalmente equivalentes.
Por "quantidade eficaz", no contexto do tratamento ou prevenção de uma condição, pretende-se dizer a administração dessa quantidade a um indivíduo que necessite de um tratamento ou profilaxia deste tipo, numa dose única ou como parte de um série, que é eficaz para a prevenção de ficar sujeito a um sintoma, controlar um sintoma e/ou tratar sintomas existentes dessa condição. A quantidade eficaz irá variar dependendo da condição física e saúde do indivíduo a ser tratado, o grupo taxonómico do indivíduo a 21 ser tratado, a formulação da composição, a avaliação da situação médica, e outros fatores relevantes. 0 termo "gene" tal como aqui utilizado refere-se a qualquer uma e todas as regiões codificantes discretas do genoma da célula, assim como regiões não codificantes e regulatórias associadas. 0 gene também deve significar grelhas de leitura abertas que codificam polipéptidos especificos, intrões e sequências de nucleótidos não codificantes adjacentes em 5' e 3' envolvidas na regulação da expressão. A este respeito, o gene pode ainda conter sinais de controlo, tais como promotores, ativadores, sinais de terminação e/ou poliadenilação que estão naturalmente associados com um determinado gene, ou sinais de controlo heterólogos. As sequências de ADN podem ser ADNc ou ADN genómico, ou um fragmento dos mesmos. 0 gene pode ser introduzido num vetor apropriado para manutenção extracromossómica, ou para integração no hospedeiro.
Tal como entendido pelo perito na especialidade, "halo" ou "halogéneo" tal como aqui utilizado deve significar cloro, flúor, bromo e iodo.
Grupo "heteroaralquil" significa alquil tal como definido anteriormente, o qual é substituído com um grupo heteroaril, por exemplo, -CH2piridinil, - (CH2) 2pirimidinil, - (CH2) 3imidazolil, e afins, e derivados dos mesmos. 0 termo "heteroaril" ou "heteroaromático", tal como aqui utilizado, representa um anel monociclico ou biciclico estável, contendo até 7 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático e contém de 1 a 4 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em 0, N e S. No âmbito 22 desta definição, grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a: acridinil, carbazolil, cinolinil, quinoxalinil, pirrazolil, indolil, benzotriazolil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, quinolinil, isoquinolinil, oxazolil, isoxazolil, indolil, pirazinil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, tetrahidroquinolina. Tal como a definição de heterociclo a seguir, entende-se que "heteroaril" também inclui os derivados N-óxido de qualquer heteroaril contendo azoto.
Outros exemplos de "heteroaril" e "heterociclil" incluem, mas não estão limitados aos seguintes: benzoimidazolil, benzofuranil, benzofurazanil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, benzoxazolil, carbazolil, carbolinil, cinolinil, furanil, imidazoil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, isobenzofuranil, isoindolil, isoquinolil, isotiazolil, isoxazolil, naftpiridinil, oxadiazolil, oxazolil, oxazolina, isoxazolina, oxetanil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirrolil, quinazolinil, quinolil, quinoxalinil, tetrahidropiranil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil, azetidinil, aziridinil, 1,4-dioxanil, hexahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, dihidrobenzoimidazolil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzoxazolil, dihidrofuranil, dihidroimidazolil, dihidroindolil, dihidroisoxazolil, dihidroisotiazolil, dihidropirazinil, dihidropirimidinil, dihidrotetrazolil, dihidrotienil, dihidroazetidinil dihidroxadiazolil, dihidroxazolil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirrolil, dihidroquinolinil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolil, dihidrotriazolil, 23 metilenedioxibenzoil, tetrahidrofuranil, tetetrahidrotienil, e derivados N-óxidos dos mesmos. A ligação de um substituinte heterociclil pode ocorrer por intermédio de um átomo de carbono ou por intermédio de um heteroátomo.
Tal como aqui utilizado, "heteroarileno" refere-se a um sistema de anéis bivalente monociclico ou multiciclico, preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 15 membros em que um ou mais, mais preferencialmente 1 a 3 dos átomos do sistema de anel é um heteroátomo, ou seja, um elemento diferente de carbono, por exemplo, átomos de azoto, oxigénio e enxofre. 0 grupo heteroarileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente 1 a 3 substituintes de grupo aril. Exemplos de grupos heteroarileno incluem, por exemplo, 1,4-imidazolileno. 0 termo "heterociclo", "heteroalifático" ou "heterociclico" tal como aqui utilizado pretende significar um heterociclo não aromático com 5 a 10 membros, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em 0, Ne S, e inclui grupos biciclicos.
Grupo "heterociclilalquil" significa alquil tal como definido anteriormente, o qual é substituído com um grupo heterociclo, por exemplo, -CH2pirrolidin-l-il, - (CH2) 2piperidin-l-il, e afins, e derivados destes. "Hibridização" é aqui utilizado para denotar o emparelhamento de sequências de nucleótidos complementares para produzir um hibrido ADN-ADN ou um hibrido ADN-ARN. Sequências de bases complementares são as sequências que estão relacionadas pelas regras de emparelhamento de bases. 24
No ADN, A emparelha com T e C emparelha com G. No ARN, U emparelha com A e C emparelha com G. Neste sentido, o termo "match" e "mismatch" são aqui usados para referir os potenciais de hibridização dos nucleótidos emparelhados em cadeias de ácidos nucleicos complementares. Nucleótidos que formam um match hibridizam eficientemente, como por exemplo, os pares de bases A-T e G-C mencionados anteriormente. Um mismatch é uma outra combinação de nucleótidos que não hibridizam de forma eficiente. 0 termo "hidrocarbil", tal como aqui utilizado, inclui todos os radicais contendo carbono e hidrogénio, incluindo cadeia saturada, insaturada, aromática, linear ou ramificada ou cíclica incluindo grupos policíclicos. Hidrocarbil inclui, mas não está limitado a, C^-Cgalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, C3-C10cicloalquil, aril tal como fenil e naftil, Ar (C1-C8) alquil tal como benzil, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. "Hiperalgesia" deve significar uma resposta aumentada a um estímulo que é normalmente doloroso. A referência a "imunointerativo" inclui referência a qualquer interação, reação ou outra forma de associação entre moléculas e em particular em que uma das moléculas é ou mimetiza um componente do sistema imunitário.
Por "dor neuropática" pretende-se dizer qualquer síndrome de dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso central ou periférico. Exemplos de dor neuropática incluem, mas não estão limitados a, hiperalgesia térmica ou mecânica, alodínia 25 térmica ou mecânica, dor diabética, dor de aprisionamento, e afins. "Dor nociceptiva" refere-se à sensação de dor aguda normal suscitada pela ativação de nociceptores localizados na pele não danificada, visceras e outros órgãos na ausência de sensibilização. 0 termo "oligonucleotídeo" tal como aqui utilizado, refere-se a um polímero composto por uma multiplicidade de resíduos de nucleótidos (desoxirribonulceótidos ou ribonucleótidos, ou variantes estruturais relacionadas ou análogos sintéticos dos mesmos), ligados por intermédio de ligações fosfodiéster (ou variantes estruturais relacionadas ou análogos sintéticos dos mesmos). Assim, enquanto o termo "oligonucleotídeo" se refere tipicamente a um polímero de nucleótidos no qual os resíduos de nucleótidos e ligações entre eles ocorrem na natureza, será entendido que o termo também inclui, dentro do seu âmbito, vários análogos incluindo mas não estando limitado a, ácidos nucleicos de péptidos (PNAs), amidatos de fósforo, otioatos de fósforo, metil fosfonatos, ácidos nucleicos 2-0-metil e afins. 0 tamanho exato da molécula pode variar dependendo da aplicação em particular. Um oligonucleotídeo é tipicamente bastante pequeno em tamanho, geralmente contém cerca de 10 a 30 resíduos de nucleótidos, mas o termo pode referir-se a moléculas de qualquer tamanho, embora o termo "polinucleotídeo" ou "ácido nucleico" seja tipicamente usado para oligonucleotídeos grandes. "Operativamente ligado" quer dizer que polinucleotídeos regulados por transcrição e translação estão posicionados 26 em relação a um polinucleotídeo que codifica um polipéptido, de tal maneira que o polinucleotídeo é transcrito e o polipéptido sofre translação. 0 termo "dor" é aqui utilizado no seu sentido mais lato, e inclui uma experiência sensorial e emocional desaqradável associada com danificação potencial ou real de um tecido, ou descrita em termos desta danificação, e inclui a sensação de desconforto, anqústia ou aqonia mais ou menos localizada, resultando da estimulação de extremidades nervosas especializadas. Existem muitos tipos de dor, incluindo mas não estando limitado a, dor do membro fantasma, dores intensas, dor aquda, dor inflamatória, dor neuropática, dor regional complexa, neuralgia, neuropatia e afins (Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, 28a Edição, W. B. Saunders Company, Filadélfia, Pa.). A presente invenção diz particularmente respeito ao alívio da dor associada com condições neuropáticas. 0 objetivo do tratamento é reduzir o grau de gravidade da dor sentida pelo sujeito tratado. "Veículo farmaceuticamente aceitável" significa um material de enchimento sólido ou líquido, substância diluente ou encapsulante que pode ser usada de forma segura para administração tópica, local ou sistémica.
Os termos "sal farmaceuticamente compatível" e "sal farmaceuticamente aceitável" são aqui usados como equivalentes, para referir um sal que é seguro do ponto de vista toxicológico para administração humana e animal. 0 sal pode ser selecionado do grupo incluindo hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, sulfatos, bissulfatos, nitratos, citratos, tartaratos, bitartaratos, fosfatos, 27 malatos, maleatos, napsilatos, fumaratos, succinatos, acetatos, tereftalatos, pamoatos e pectinatos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais metálicos (inorgânicos) e sais orgânicos; uma lista não exaustiva é encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences 17a Edição, pg. 1418 (1985) . É bem conhecido do perito na especialidade que uma forma salina apropriada é escolhida com base na estabilidade fisica e quimica, fluidez, higroscopicidade e solubilidade. "Fenilalquil" significa alquil tal como definido anteriormente, o qual é substituído com fenil, por exemplo, -CH2fenil, - (CH2) 2fenil, - (CH2) 3fenil, CH3CH (CH3) CH2fenil, e afins e derivados destes. Fenilalquil é um subgrupo do grupo aralquil.
Os termos "variante de polinucleotídeo" e "variante" referem-se a polinucleotídeos com identidade de sequência substancial com uma sequência de polinucleotídeo referência, que hibridiza com uma sequência referência em condições exigentes, tal como é conhecido no estado da técnica (por exemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning. A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Press, 1989). Estes termos também compreendem polinucleotídeos nos quais um ou mais nucleótidos foram adicionados ou deletados, ou substituídos por nucleótidos diferentes. Neste sentido, é facilmente entendido pelo perito na especialidade que certas alterações, incluindo mutações, adições, deleções e substituições, podem ser feitas num polinucleotídeo referência, em que o polinucleotídeo alterado retém a função ou atividade biológica do polinucleotídeo referência. Os termos "variante de polinucleotídeo" e 28 "variante" também incluem variantes alélicas que ocorrem na natureza. "Polipéptido", "péptido" e "proteína" são aqui usados como equivalentes para referir um polímero de resíduos de aminoácidos e variantes e análogos sintéticos do mesmo. Assim, estes termos aplicam-se a polímeros de aminoácidos nos quais um ou mais resíduos de aminoácidos é um aminoácido sintético de ocorrência não natural, como por exemplo um análogo químico de um aminoácido de ocorrência natural correspondente, assim como a polímeros de aminoácidos de ocorrência natural. 0 termo "variante de polipéptido" refere-se a polipéptidos nos quais um ou mais aminoácidos foram substituídos por aminoácidos diferentes. É facilmente compreendido do estado da técnica que alguns aminoácidos podem ser alterados para outros com propriedades muito semelhantes sem alterar a natureza da atividade do polipéptido (substituições conservativas), tal como descrito doravante. Estes termos também compreendem polipéptidos nos quais um ou mais aminoácidos foram adicionados ou deletados, ou substituídos por aminoácidos diferentes. 0 termo "pró-droga" é usado no seu sentido mais lato e compreende os compostos que são convertidos para um antagonista do recetor de AT2 de acordo com a invenção in vivo. Estes compostos são evidentes para o perito na especialidade e incluem, por exemplo, compostos em que um grupo hidroxi livre é convertido num derivado éster.
Tal como aqui utilizado, "pseudo-haletos" são grupos que se comportam de forma substancialmente semelhante aos haletos. 29
Estes grupos podem ser usados da mesma maneira e tratados da mesma forma que os haletos (X em que X é um halogénio tal como Cl ou Br) . Os pseudo-haletos incluem, mas não estão limitados a cianetos, tiocianetos, selenocianetos, trifluorometil e azidas.
Os termos "sujeito" ou "indivíduo" ou "paciente", aqui usados como sinónimos, referem-se a um qualquer sujeito, em particular um sujeito vertebrado, e ainda mais em particular a um sujeito mamífero, para o qual é desejada terapia ou profilaxia. Animais vertebrados adequados que estão no âmbito desta invenção incluem, mas não estão limitados a, primatas, aves, gado (por exemplo, ovelhas, vacas, cavalos, burros, porcos), cobaias de laboratório (por exemplo, coelhos, ratos, ratazanas, porcos da guiné, hamster), animais de companhia (por exemplo, gatos, cães) e animais selvagens em cativeiro (por exemplo, raposas, veado, dingos australianos) . Um sujeito preferido é um humano que necessita de tratamento ou profilaxia para uma condição neuropática. Contudo, deve ser entendido que os termos anteriormente referidos não implicam que sintomas estejam presentes. "Estereoisómeros" refere-se a quaisquer dois ou mais isómeros que têm a mesma constituição molecular e diferem apenas no arranjo tridimensional dos seus grupos atómicos no espaço. Os estereoisómeros podem ser diastereoisómeros ou enantiómeros. Será reconhecido que os compostos aqui descritos podem possuir centros assimétricos e são por isso capazes de existir em mais do que uma forma estereoisomérica. A invenção refere-se assim também a compostos substancialmente na forma isomérica pura em um ou mais centros assimétricos, por exemplo, maior do que cerca 30 de 90% ee, como por exemplo cerca de 95% ou 97% ee ou maior do que 99% ee, assim como em misturas, incluindo misturas racémicas dos mesmos. Estes isómeros podem ser de ocorrência natural ou podem ser preparados através de síntese assimétrica, por exemplo usando intermediários quirais, ou através de resolução quiral. O termo "substituído" e variantes tais como "opcionalmente substituído" tal como aqui utilizado, a menos que indicado em contrário, significa que um substituinte pode ser adicionalmente substituído por um ou mais substituintes adicionais, os quais podem ser opcionais ou não. Exemplos de substituintes adicionais incluem C^-C^alquil, C3- C10alquenil, C3-C10alquinil, aril, - (C1-C4alquil) aril, heterociclil, heteroaril, C3-C7-cicloalquil, C1-C4- perf luoroalquil, -OH, -SH, -HN2, nitrilos, Ci-Cio-alcoxi, haloCi-4alquil, hidroxiCi-4alquil, Ci-Cio-alquiltio, -CF3, halo (F, Cl, Br, I), -N02, -CO2R23, -NH2, Ci-C4-alquilamino,
Ci-C4-dialquilamino, arilamino, diarilamino, arilCi-4alquilamino, arilCi-4dialquilamino, ariloxi, arilci-4alquiloxi, formil, Ci-ioalquilcarbonil e Ci-ioalcoxicarbonil, -PO3H2, -CO2H -CONHSO2R21, -CONHSO2NHR20, -NHCONHSO2R21, -NHSO2R21, -NHSO2NHCOR21, -SO2NHR20, -SO2NHCOR21, -SO2NHCONHR20, -SO2NHCO2R21, tetrazolil, -CHO, -CONH2, -NHCHO, -CO-(Ci-C6-perfluoroalquil) , -S(0)r-Ci-C6 perfluoroalquil) , em que R20 é H, Ci-Cs-alquil, aril, - (Ci-C4-alquil)-aril, heteroaril; R21 é aril, C3-C7-cicloalquil, Ci-C4-perf luoroalquil, Ci-C4alquil, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em aril, heteroaril, -OH, -SH, Ci-C4-alquil, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquiltio, -CF3, halo, -NO2, -CO2R20, -NH2, Ci-C4-alquilamino, Ci-C4-dialquilamino, -PO3H2, ou heteroaril; e R22 é selecionado de Ci-C6-alquil, 31 C3-C6-cicloalquil, aril, - (Ci-Cs-alquil)-aril, ou heteroaril. "Vetor" significa uma molécula de polinucleotideos, preferencialmente uma molécula de ADN derivada de, por exemplo, um plasmideo, bacteriófago, levedura ou virus, no qual pode ser inserido ou clonado um polinucleotideo. Um vetor contém preferencialmente um ou mais locais de restrição únicos e pode ser capaz de replicação autónoma numa célula hospedeira definida, incluindo uma célula ou tecido alvo ou uma célula ou tecido progenitor dos mesmos, ou ser integrável com o genoma do hospedeiro definido de tal modo que a sequência clonada seja reproduzível. Assim, o vetor pode ser um vetor de replicação autónoma, isto é, um vetor que existe como entidade extracromossómica, a replicação do qual é independente da replicação cromossómica, por exemplo, um plasmideo circular fechado ou linear, um elemento extracromossómico, um minicromossoma ou um cromossoma artificial. 0 vetor pode conter um qualquer meio de assegurar a autorreplicação. Alternativamente, o vetor pode ser um vetor que, quando introduzido na célula hospedeira é integrado no genoma e replicado juntamente com o ou os cromossomas nos quais foi integrado. Um vetor pode compreender um único vetor ou plasmideo, dois ou mais vetores ou plasmideos, os quais juntos contêm o ADN total a ser introduzido no genoma da célula hospedeira, ou um transposão. A escolha do vetor será tipicamente dependente da compatibilidade do vetor com a célula hospedeira na qual o vetor vai ser introduzido. No caso presente, o vetor é preferencialmente um vetor virai ou derivado de virus, o qual é operativamente funcional em células animais e preferencialmente em células mamíferas. Este vetor pode ser derivado de um poxvírus, um adenovírus ou levedura. 0 vetor 32 também pode incluir um marcador de seleção tal como um gene de resistência a antibióticos que pode ser usado para a seleção de transformantes estáveis. Exemplos de genes de resistência são conhecidos do perito na especialidade, e incluem o gene nptll que confere resistência aos antibióticos canamicina e G418 (Geneticin®) e o gene hph que confere resistência ao antibiótico higromicina B. 2 Abreviaturas
Ao longo do pedido de patente são usadas as seguintes abreviaturas: d = dia h = hora s = segundos i.v. = intravenoso i.p. = intraperitoneal s.c. = subcutâneo STZ = estreptozocina CCI = lesão por constrição crónica 3 Composições e métodos para o tratamento ou profilaxia de dor neuropática A presente invenção decorre da descoberta inesperada de que antagonistas do recetor de AT2 são eficazes na prevenção ou atenuação da dor neuropática. Estas descobertas são baseadas em dados pré-clinicos que mostram que a administração de vários antagonistas do recetor de AT2 a ratazanas com uma lesão nervosa mecânica envolvendo uma lesão por constrição crónica do nervo ciático (ratazanas CCI) ou ratazanas STZ diabéticas, causa uma atenuação, 33 dependente da dose, no desenvolvimento de alodínia táctil (mecânica), o sintoma que define a dor neuropática. Assim, a presente invenção fornece o uso de uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor de AT2, o qual se encontra adequadamente na forma de uma composição farmacêutica para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dor neuropática, ou em risco de desenvolver dor neuropática. De acordo com a presente invenção, o antagonista do recetor de AT2 pode atuar para prevenir ou atenuar um ou mais sintomas associados com dor neuropática incluindo, mas não estando limitado a, hiperestesia, hiperalgesia, alodínia e/ou dor aguda espontânea. Em algumas formas de realização, o antagonista do recetor de AT2 é usado para prevenir ou atenuar um ou mais sintomas associados com a dor neuropática periférica. Exemplos ilustrativos destes sintomas incluem dormência, fraqueza, dor aguda, dor intensa e perda de reflexos.
Existem muitas causas possíveis de dor neuropática e será entendido que a presente invenção contempla o tratamento ou prevenção de dor neuropática independentemente da causa. Em algumas formas de realização, a dor neuropática é o resultado de doenças dos nervos e a dor neuropática que é causada por doença sistémica tal como, mas não limitado a: neuropatia diabética; neuropatia relacionada com Herpes Zoster (zona); neuropatia associada com uremia; neuropatia de amiloidose; neuropatias sensoriais ligadas a HIV; neuropatias motoras e sensoriais hereditárias (NMSH); neuropatias sensoriais hereditárias (NSHs); neuropatias sensoriais e autonômicas hereditárias; neuropatias hereditárias com ulcero-mutilação; neuropatia associada a nitrofurantoína; neuropatia tomaculosa; neuropatia causada por deficiência nutricional e neuropatia causada por falha 34 renal. Outras causas incluem atividades repetitivas tais como teclar ou trabalhar numa linha de montagem, medicamentos que se sabe que causam dor neuropática periférica tais como vários medicamentos antirretrovirais (ddC (zalcitabina) e ddl (didanosina) , antibióticos (metronidazol, um antibiótico usado na doença de Crohn, isoniazida usada na tuberculose) , compostos com ouro (usados na artrite reumatoide), alguns agentes de quimioterapia (tais como vincristina e outros) e muitos outros. Também são conhecidos compostos químicos que causam dor neuropática periférica incluindo o álcool, chumbo, arsénico, mercúrio e pesticidas organofosfatos. Algumas neuropatias periféricas estão associadas a processos infeciosos (como por exemplo, síndrome de Guillian-Barre). Em algumas formas de realização, a dor neuropática é uma dor neuropática periférica secundária à lesão mecânica do nervo ou a neuropatia diabética dolorosa (NDD) ou uma condição relacionada com esta. A dor neuropática pode ser aguda ou crónica, e neste sentido será entendido pelo perito na especialidade que o espaço de tempo da dor neuropática varia com base na causa subjacente. Com um trauma, o início dos sintomas pode ser agudo, ou repentino; contudo, os sintomas mais graves podem desenvolver-se ao longo do tempo e persistir durante anos. Uma dor neuropática crónica que progride lentamente ocorre com a neuropatia diabética dolorosa ou com a maioria das neuropatias hereditárias ou com uma condição denominada polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica (PDIC). A dor neuropática com sintomas que recidivam e regridem inclui a síndrome de Guillian-Barre.

Claims (4)

  1. 35 0 antagonista do recetor de AT2 inclui e compreende um qualquer composto ativo que se liga ao subtipo do recetor de AT2 e que inibe, de forma adequada, o efeito da sinalização de angiotensina II através deste recetor, incluindo sais farmaceuticamente compatíveis do composto ativo. Esta categoria inclui compostos com caracteristicas estruturais diversas. 5 Composições A presente invenção fornece a utilização de um antagonista do recetor de AT2 tal como definido nas reivindicações, para o fabrico de um medicamento / composições, para o tratamento de ou a atenuação da dor neuropática. A composição referida compreende uma quantidade eficaz do referido antagonista do recetor de AT2 e um veiculo e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 efeito das composições referidas pode ser examinado através do uso de um ou mais modelos de dor / nocicepção publicados especialmente de dor neuropática que é secundária a lesão mecânica dos nervos ou lesão nervosa induzida por diabetes, conhecidos do estado da técnica. Isto pode ser demonstrado, por exemplo, usando um modelo que determina o inicio e o desenvolvimento de alodinia táctil, o sintoma que define a dor neuropática, como é por exemplo aqui definido. A atividade analgésica dos compostos desta invenção pode ser avaliada por qualquer método conhecido do estado da técnica. Exemplos de métodos deste tipo incluem os filamentos de von Frey (Chaplan et al., 1995, Anesthesiology 83: 775-85. 0 teste Tail-flick (D'Amour et al. 1941, J. Pharmacol. Exp. and Ther. 72: 74-79) o modelo da imersão da cauda de ratazana, o modelo da 36 hiperalgesia da pata induzida por carragenina, o modelo da resposta comportamental a formalina (Dubuisson et al., 1977, Pain 4: 161-174), o teste de filamentos de Von Frey (Kim et al., 1992, Pain 50: 355-363), o modelo de calor radiante, o modelo de alodinia induzida pelo frio (Gogas et al., 1997, Analgesia 3: 111-118), o teste da pressão na pata (Randall and Selitto, 1957, Arch Int Pharmacodyn 111: 409-419) e o teste térmico da pata (Hargreaves et al., 1998, Pain 32: 77-88) . Um ensaio in vivo para medir o efeito de um composto teste na resposta a alodinia táctil em ratazanas com neuropatia é descrito na seção experimental dos Exemplos. As composições que têm resultado positivo nestes ensaios são particularmente úteis para a prevenção, redução ou reversão da dor numa variedade de condições ou patologias associadas à dor, incluindo cancro, e são especialmente úteis para a prevenção, redução ou reversão da dor neuropática encontrada, por exemplo, em doentes diabéticos. Os compostos ativos definidos nas reivindicações podem ser fornecidos na forma de sal com contraiões farmaceuticamente compatíveis. Sais farmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitos ácidos, incluindo mas não estando limitado a, clorídrico, sulfúrico, acético, láctico, málico, succinico, etc. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos do que em outros solventes protónicos que são as formas básicas livres correspondentes. Composições farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção incluem composições em que os compostos farmaceuticamente ativos estão presentes numa quantidade eficaz para atingir o propósito pretendido. A dose de compostos ativos administrada a um doente deve ser 37 suficiente para atingir uma resposta benéfica no doente ao longo do tempo, como por exemplo, uma redução em pelo menos um sintoma associado com uma condição neuropática, a qual é de forma adequada dor neuropática, como por exemplo, dor neuropática diabética que ocorre como mecanismo secundário a um trauma ou infeção dos nervos. A quantidade do ou dos compostos farmacêuticos a ser administrada pode depender do sujeito a ser tratado, incluindo a idade, sexo, peso e condição de saúde geral do mesmo. Neste sentido, as quantidades precisas do ou dos compostos ativos para administração irão depender da avaliação do médico. Na determinação da quantidade eficaz do ou dos compostos ativos a serem administrados no tratamento ou profilaxia da condição neuropática, o médico pode avaliar dormência, fraqueza, dor, e perda de reflexos. Em qualquer caso, os peritos na especialidade serão capazes de determinar facilmente as dosagens adequadas do antagonista do recetor de AT2 da invenção. Uma quantidade eficaz de um antagonista do recetor de AT2 é uma quantidade tal que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma dor neuropática, incluindo a prevenção de ficar sujeito a um sintoma, controlar este sintoma (por exemplo, dor) e/ou tratar sintomas existentes associados com a dor neuropática. Os modos de administração, quantidades de antagonista do recetor de AT2 administradas e formulações de antagonista do recetor de AT2 para uso nos métodos da presente invenção são discutidos a seguir. Se a condição neuropática é ou não tratada é determinado pela medição de um ou mais parâmetros de diagnóstico indicativos do decorrer da doença, em comparação com um controlo adequado. No caso de uma experiência animal, um "controlo adequado" é um animal não tratado com o antagonista do 38 recetor de AT2, ou tratado com a composição farmacêutica sem o antagonista do recetor de AT2. No caso de um sujeito humano, um "controlo adequado" pode ser o indivíduo antes do tratamento, ou pode ser um humano (por exemplo, um controlo da mesma idade ou semelhante), tratado com um placebo. De acordo com a presente invenção, o tratamento da dor inclui e compreende, sem limitação: (i) prevenir a dor sentida pelo sujeito, o qual pode ter predisposição para a condição, mas não foi ainda diagnosticado com a condição e, em conformidade, o tratamento constitui tratamento profilático para a condição patológica; (ii) inibir a iniciação da dor ou de uma condição dolorosa, isto é, parar o seu desenvolvimento; (iii) aliviar a dor, isto é, provocar a regressão da iniciação da dor ou da condição dolorosa; ou (iv) aliviar sintomas resultantes de uma doença ou condição que se crê que provoque dor, por exemplo, aliviar a sensação de dor sem visar a doença ou condição subjacente. As composições são adequadas para o tratamento de um indivíduo que foi diagnosticado com uma dor neuropática, o qual se suspeita que tenha dor neuropática, o qual se sabe ser suscetível e o qual se considera que provavelmente irá desenvolver uma recorrência de uma dor neuropática previamente tratada. Em algumas formas de realização, e dependendo do modo de administração pretendido, as composições contendo o antagonista do recetor de AT2 irão conter, em geral, cerca de 0, 000001% a 90%, cerca de 0, 0001% a 50%, ou cerca de 0,01% a cerca de 25% em peso do recetor do antagonista de AT2, sendo o restante constituído por veículos ou diluentes farmacêuticos adequados, etc. Em algumas formas de 39 realização, uma dose diária de antagonista do recetor de AT2, PD-123,319 pode ser de cerca de 0,01 a 6000 mg por dia, de cerca de 0,02 a 3000 mg por dia ou de 0,05 a 1500 mg por dia. Em outras formas de realização, uma dose diária de antagonista do recetor de AT2, L-159, 686, pode ser de cerca de 0,01 a 12000 mg por dia, de cerca de 0,02 a 6000 mg por dia ou de cerca de 0,05 a 3000 mg por dia. Ainda em outras formas de realização, uma dose diária de antagonista do recetor AT2 PD-121,981, pode ser de cerca de 0,001 pg a 6000 mg por dia, de cerca de 0,002 pg a cerca de 3000 mg por dia ou de 0,005 pg a 1500 mg por dia. Em outras formas de realização, uma dose diária de antagonista do recetor de AT2 PDN-126,055 pode ser de cerca de 0,001 pg a 100 mg por dia, de cerca de 0,002 pg a 50 mg por dia ou de 0,05 pg a 20 mg por dia. Em outras formas de realização, uma dose diária de antagonista do recetor de AT2, L-161,638, pode ser de cerca de 0,05 pg a 10000 mg por dia, de cerca de 0,1 pg a 5000 mg por dia ou de 0,5 pg a 2500 mg por dia. Em outras formas de realização, uma dose diária de antagonista do recetor de AT2, L-163,579, pode ser de cerca de 0,001 pg a 3000 mg por dia, de cerca de 0, 002 pg a 1500 mg por dia ou de 0,005 pg a 750 mg por dia. A dosagem de antagonista do recetor de AT2 pode depender de uma variedade de fatores, tais como o modo de administração, a espécie do sujeito afetado, idade e/ou condição individual, e pode ser facilmente determinada por um perito na especialidade, usando protocolos padrão. Os compostos ativos podem ser formulados e administrados sistemicamente, topicamente ou localmente. As técnicas para a formulação e administração podem ser encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa., última edição. Rotas adequadas incluem, por 40 exemplo, administração oral, retal, transmucosa, ou intestinal; administração parentérica, incluindo injeções intramuscular, subcutânea, intramedular, assim como injeções intratecal, intraventricular direta, intravenosa, intraperitoneal, inaladas, intranasal ou intraocular. Para injeção, os agentes terapêuticos da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, de forma adequada em tampões fisiologicamente compatíveis tais como a solução de Hank, a solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Para administração transmucosa, são usados na formulação penetrantes apropriados para a permeabilização da barreira. Estes penetrantes são geralmente conhecidos do estado da técnica. Em alternativa, as composições podem ser formuladas para administração local ou tópica. Neste caso, as composições podem ser formuladas de qualquer forma que seja adequada, incluindo, mas não estando limitado a, cremes, géis, óleos, pomadas, soluções e supositórios. Estas composições tópicas podem incluir um potenciador de penetração como por exemplo, um cloreto de benzalcónio, digitonina, dihidrocitocalasina B, ácido cáprico, aumentando o pH de 7,0 para 8,0. Neste sentido são preferidos potenciadores de penetração que são dirigidos ao aumento da penetração dos compostos ativos através da epiderme. Alternativamente, as composições tópicas podem incluir lipossomas, nos quais os compostos ativos da invenção são encapsulados. As composições podem ser formuladas para administração na forma de liquidos, contendo diluentes aceitáveis (tais como solução salina ou água estéril), ou podem existir na forma de loções, cremes ou géis contendo diluentes ou veiculos aceitáveis para conferir a textura, consistência, 41 viscosidade e aparência desejadas. Diluentes e veículos aceitáveis são conhecidos dos peritos na especialidade e incluem, mas não estão limitados a, surfactantes etoxilados e não etoxilados, álcoois gordos, ácidos gordos, óleos hidrocarbonetos (tais como óleo palmítico, óleo de coco e óleo mineral), manteiga de cacau, ceras, óleos de silicone, agentes para o acerto de pH, derivados de celulose, agentes emulsionantes tais como bases orgânicas e inorgânicas não iónicas, conservantes, ésteres de ceras, esteróides, ésteres de triglicerídeos, fosfolípidos tais como lecitina e cefalina, ésteres de álcoois polihídricos, ésteres de álcoois gordos, derivados de lanolina hidrofílica e derivados de cera de abelha hidrofílica. Em alternativa, os compostos ativos definidos nas reivindicações são formulados facilmente usando veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos do estado da técnica, em dosagens adequadas para administração oral, o que também é preferido para a prática da presente invenção. Estes veículos permitem que os compostos da invenção sejam formulados em formas de dosagem tais como comprimidos, pílulas, drageias, líquidos, géis, xaropes, lamas, suspensões e afins, para ingestão oral pelo paciente a ser tratado. Estes veículos podem ser selecionados a partir de açúcares, amidos, celulose e seus derivados, malte, gelatina, talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sintéticos, polióis, ácido algínico, soluções fosfato tamponadas, emulsionantes, solução salina isotónica e água livre de pirogénios. As formulações para administração parentérica incluem soluções aquosas do composto ativo na forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos 42 podem ser preparadas como suspensões oleosas para injeção apropriadas. Solventes e veiculos lipofilicos adequados incluem ácidos gordos tais como óleo de sésamo ou ésteres de ácidos gordos sintéticos tais como etil oleato ou triglicerideos ou lipossomas. Suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas pela combinação dos compostos ativos com excipientes sólidos, triturando opcionalmente uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos após adição de adjuvantes adequados, se desejado, para obter pastilhas ou núcleos de drageias. Excipientes adequados são, em particular, agentes de enchimento tais como açúcares, incluindo lactose, sucrose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, goma tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, também podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como o polivinil pirrolidona reticulado, agar, ou ácido alginico ou um sal destes, como por exemplo um alginato de sódio. Estas composições podem ser preparadas por qualquer método farmacêutico, mas todos os métodos incluem o passo de associar um ou mais agentes terapêuticos tal como descrito anteriormente, com o veiculo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições farmacêuticas podem ser fabricadas de forma que é em si 43 conhecida, por exemplo, por intermédio de processos de mistura, dissolução, granulação, preparação de drageias, moagem, emulsão, encapsulação, aprisionamento ou liofilização convencionais. Os núcleos das drageias são fornecidos com revestimentos adequados. Para este fim, podem ser usadas soluções concentradas de açúcar, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz e solventes orgânicos adequados. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses de compostos ativos. Agentes farmacêuticos que podem ser usados oralmente incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, assim como cápsulas seladas moles feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos em mistura com o agente de enchimento como por exemplo lactose, espessantes tal como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou ressuspendidos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietilenoglicóis. Adicionalmente podem ser adicionados estabilizantes. As formas de dosagem dos compostos ativos podem também incluir a injeção ou implantação de dispositivos de libertação controlada, desenhados especificamente para este 44 fim, ou outras formas de implantes modificados para atuar adicionalmente desta forma. A libertação controlada de um composto ativo da invenção pode ser obtida pelo revestimento do mesmo, por exemplo com polímeros hidrofóbicos incluindo resinas acrílicas, ceras, álcoois alifáticos de elevado peso molecular, ácidos poliláctico e poliglicólico e certos derivados da celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose. Adicionalmente, a libertação controlada pode ser obtida usando outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Os compostos ativos podem ser administrados ao longo de um periodo de horas, dias, semanas ou meses, dependendo de vários fatores, incluindo a gravidade da condição neuropática a ser tratada, se se considera provável uma recaida da doença, etc. A administração pode ser constante, por exemplo, infusão constante ao longo de um periodo de horas, dias, semanas, meses, etc. Alternativamente, a administração pode ser intermitente, por exemplo, os compostos ativos podem ser administrados uma vez por dia ao longo de um periodo de dias, uma vez por hora ao longo de um periodo de horas, ou num qualquer outro horário considerado adequado. As composições podem também ser administradas no trato respiratório na forma de um aerossol de inalação nasal ou pulmonar, ou uma solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, isoladamente ou em combinação com um veiculo como por exemplo a lactose, ou com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Neste caso, as partículas da formulação podem ter, de forma vantajosa, diâmetros menores do que 50 micrómetros, se apropriado, menor do que 10 micrómetros. 45 De modo a que a invenção possa ser facilmente entendida e colocada em prática, serão agora descritas algumas formas de realização preferidas na forma dos seguintes exemplos não limitativos. EXEMPLOS EXEMPLO 1 PD-123,319 alivia dor neuropática em ratazanas com uma lesão de constrição crónica (CCI) no nervo ciático Após a administração de doses únicas em bolus i.v. do antagonista do recetor de AT2, ácido S( + )-l-[[4-dimetilamino)-3-metilfenil]metil]-5-(difenilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo-{4,5c]-piridina-6-carboxílico (PD-123,319), (0,1-0,3 mg/kg, n=2, Figura 1) ou pela via i.p. (1-10 mg/kg, n=3-4, Figura 2), a ratazanas CCI, observou-se um alivio de alodinia táctil (o sintoma que define a dor neuropática) nas patas anteriores ipsilaterais (lesionadas) e antinocicepção nas patas contralaterais, que foi dependente da dose. Pelo contrário, a administração i.p. do veiculo (água para injeção) não produziu alivio de alodinia táctil ou antinocicepção significativos nas patas ipsilaterais ou contralaterais, respetivamente. EXEMPLO 2 (Referência) L-159,686 alivia dor neuropática em ratazanas CCI Após administração de doses únicas em bolus de antagonista do recetor de AT2, ácido 1,4-bis-(N,N- difenilcarbamoil)piperazina-2(S)-carboxílico (L-159,686), 46 (0,1-0,3 mg/kg) pela via i.v. (n=2) a ratazanas CCI, observou-se um alívio de alodínia táctil (o sintoma que define a dor neuropática) na pata traseira ispilateral (lesionada) e antinocicepção na pata contralateral, que foi dependente da dose (Figura 3). EXEMPLO 3 PD-123,319 alivia dor neuropática em ratazanas STZ-diabéticas Após injeção i.p. de doses únicas em bolus de PD-123,319 (0,3-3,0 mg/kg) a ratazanas STZ-diabéticas (n=4) com alodínia táctil completamente desenvolvida (- 8 semanas após indução de diabetes com STZ), observou-se um alívio de alodínia táctil, o sintoma que define a dor neuropática (Figura 4). Pelo contrário, injeções i.p. de veículo (água para injeção) não produziram alívio significativo de alodínia táctil em ratazanas STZ-diabéticas. PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL PARA OS EXEMPLOS 1-3 MEDICAMENTOS E MATERIAIS Hidrocloreto de xilazina (Xylazil-20™), tiletamina HCl/zolazepam HC1 combinados (Zoletil 100®) e pó de antibiótico tópico (sulfato de neomicina 2,5 mg, sulfacetamida de sódio 100 mg, nitrofurazona 2 mg, nitrato f enilmercúrico 0,05 mg e benzocaína 5 mg em 50 g de pó solúvel) foram adquiridos a Provet Qld Pty Ldt (Brisbane, Austrália). Benzilpenicilina de sódio (Benpen™) foi adquirida à Royal Brisbane Hospital Pharmacy (Brisbane, Austrália). O isofluorano (Isoflo™) foi adquirido a Abbott 47 Astralasia (Sydney, Austrália), enquanto o CO2 e O2 de grau médico foram adquiridos a BOC Gases Ltd. (Brisbane, Austrália). A estreptozotocina, ácido citrico e citrato de trissódio foram adquiridos a Siqma-Aldrich (Sydney, Austrália). Os medidores de qlicose no sanque (Precision Q.I.D.™) e elétrodos de teste de qlicose (Precision Plus™) foram adquiridos à farmácia do campus da Universidade de Queensland (Brisbane, Austrália). As estruturas de seda siliconizadas estéreis (Dysilk™) foram obtidas da Dynek Pty Ldt (Adelaide, Austrália do Sul) . A tubagem de polietileno de lúmen único (diâmetro interno de 0,5 mm) foi adquirida a Critchley Electrical Products Pty Ltd (Auburn, Austrália). PD-123,319 tal como descrito em U.S. Pat No. 4,812,462 foi sintetizado no laboratório do Dr. Craig Williams, Departamento de Química, Universidade de Queensland (Brisbane, Austrália). L-159,686, tal como descrito em Publicação Internacional N° WO 92/20661 foi adquirida a Chembridge Corporation (San Diego, EUA). RATAZANAS COM UMA LESÃO POR CONSTRIÇÃO CRÓNICA (CCI) NO NERVO CIÁTICO Ratazanas macho adultas Sprague-Dawley (SD) foram anestesiadas com Zoletil 100® (0,09 mg/200 g) e Xylazil-20™ (0,1 mL/200 g) , administrados por injeção intraperitoneal (i.p.), e foi produzida uma lesão por constrição crónica (CCI) do nervo ciático de acordo com o método de Bennett e Xie (1988). Resumidamente, o nervo ciático comum esquerdo foi exposto, ao nível do meio da coxa, por uma disseção através do bíceps da coxa. Próximo da trifurcação, ~ 10 mm do nervo foram libertados de tecido de adesão e quatro ligaduras soltas (seda 3,0) foram atadas à volta do nervo ciático (* 1 mm de distância) . A incisão foi fechada em 48 camadas. Após cirurgia, as ratazanas receberam benzilpenicilina (60 mg s.c.) para prevenir infeção e foram mantidas quentes durante a recuperação da cirurgia. As ratazanas foram mantidas numa gaiola sozinhas 10-14 dias antes da administração de antagonista do recetor de AT2 ou de veiculo (solução salina normal). Após cirurgia, as ratazanas foram observadas diariamente relativamente à postura da pata afetada, comportamento exploratório, peso corporal e consumo de água, e quaisquer sinais de autonomia. INDUÇÃO DE DIABETES COM ESTREPTOZOTOCINA Ratazanas SD macho adultas foram anestesiadas de forma semelhante ao descrito anteriormente, para facilitar a inserção de uma cânula de polietileno (previamente cheia com 0,1 mL de solução salina estéril) na veia jugular comum direita. As cânulas da veia jugular foram testadas para colocação correta retirando uma pequena quantidade de sangue. A diabetes foi induzida após uma injeção i.v. aguda de estreptozotocina (STZ) (80 mg/kg) em tampão citrato 0,1 M (pH 4,5) na veia jugular. A diabetes foi confirmada pela monitorização do consumo de água e concentração de glicose no sangue em ratazanas individuais. O nivel de glicose no sangue foi monitorizado usando Glucostix™ ou o kit de teste Precision QID™. De forma consistente com os estudos anteriores encontrados na literatura (Calcutt et al., 1996, Pain. 68(2-3):293-9), as ratazanas que beberam mais do que 100 mL de água por dia em 10 dias após injeção de STZ, foram classificadas como diabéticas, e apenas as ratazanas com concentrações sanguíneas de glicose excedendo 15 mM foram incluídas nas 49 experiências subsequentes. Por comparação, o consumo de água das ratazanas não diabéticas controlo foi de aproximadamente 20 mL por dia e as concentrações de glicose no sangue encontravam-se na gama de 5-6 mM, consistente com a literatura (Calcutt et al., 1996, supra). REGIMES DE DOSAGENS DE MEDICAMENTOS Sob anestesia leve com CO2/O2 (50:50%), as ratazanas CCI e as ratazanas STZ-diabéticas receberam uma injeção única em bolus (200 pL) de um antagonista do recetor de AT2 (PD123,319 ou L-159,686) pela via intravenosa (i.v.) ou intraperitoneal (i.p.), usando uma seringa Hamilton de 250 pL. Os compostos teste foram administrados a ratazanas CCI a 14 dias após a cirurgia CCI e a ratazanas STZ-diabéticas a aproximadamente 8 semanas após a indução de diabetes com STZ. O alivio da alodínia táctil (mecânica), o sintoma que define a dor neuropática, por cada um destes agentes, PD123,319 ou L-159,686, foi quantificado usando filamentos de von Frey calibrados, tal como descrito a seguir. DETERMINAÇÃO DE ANTINOCICEPÇÃO A alodínia táctil foi quantificada usando filamentos de von Frey calibrados. As ratazanas foram colocadas em gaiolas de teste de rede metálica (20 cm x 20 cm x 20 cm) e foram aclimatizados durante 15-30 min. Os filamentos de von Frey foram usados para determinar o limiar basal mecânico mais baixo necessário para um reflexo de retirada rápida da pata. Resumidamente, o filamento que produziu a menor força foi aplicado na superfície plantar da pata traseira até o filamento curvar ligeiramente. Uma ausência de resposta após 5 s levou ao uso do filamento seguinte numa sequência 50 ascendente. Os filamentos usados produziram um peso de curvatura de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 e 20 g e estes foram calibrados antes de cada sessão de testes. Uma classificação de 20 g foi dada a animais que não responderam a nenhum dos filamentos de von Frey. Para ratazanas CCI, os limiares basais de retirada da pata (PWTs) de von Frey foram quantificados antes da cirurgia CCI e a 14 dias após a cirurgia, imediatamente após a administração do medicamento. Para as ratazanas STZ-diabéticas, os valores base de von Frey foram determinados antes da indução de diabetes com STZ e em intervalos de 1-2 semanas depois, durante 8 semanas, para registar o desenvolvimento temporal de alodinia táctil. Para todas as ratazanas os PWTs basais foram a média das três leituras feitas em intervalos de « 5 min antes da administração do medicamento e foram determinadas separadamente para cada pata traseira. Após administração de cada composto teste, os PWTs de von Frey foram determinados nos seguintes tempos após a dosagem: 0,08, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2 e 3 h. ANÁLISE DOS RESULTADOS Os limiares basais de retirada da pata (PWTs; g) foram representados graficamente em função do tempo, para construir curvas de resposta versus tempo para cada um dos dois compostos teste (PD123,319 e L-159,686), para cada dose e via de administração. EXEMPLO 4 51 PD-121,981 ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL NO MODELO DE PDN DE RATAZANAS STZ-DIABÉTICAS Após a administração de doses em bolus i.p. de ácido 5( + )-1-[[4-metoxi-3-metilfenil metil]-5-(difenilacetil)-4,5,6, tetrahidro-lH-imidazo[4,5c]piridi-6-carboxílico (PD- 121, 981) (0,001 to 3,0 pg/kg) a ratazanas STZ-diabéticas, observou-se um alivio de alodinia táctil dependente da dose, com um rápido inicio de ação (Figura 5) . O pico antialodinia foi atingido a 0,5-1,0 h após a dosagem. Para as doses na gama de 0,03 - 3,0 pg/kg, a duração da ação foi > 3 h. De acordo com as expectativas, as doses em bolus de veiculo não produziram antialodinia significativa. Após administração oral de doses em bolus de PD-121,981 (0,1 pg/kg) a ratazanas STZ-diabéticas, a extensão e duração da resposta antialodinica foi semelhante à produzida pela mesma dose de PD-121,981 administrada a ratazanas STZ-diabéticas pela via i.p. (Figura 6). Independentemente da via de dosagem, a duração da ação excedeu as 3 h (Figura 6). EXEMPLO 5 PD-12 6,055 ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL NO MODELO DE PDN DE RATAZANAS STZ-DIABÉTICAS A administração de doses em bolus i.p. de ácido 2-(difenil)-5-benziloxi-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico (PD-126,055) (1,0 a 100 ng/kg) a ratazanas STZ-diabéticas produziu alivio significativo de alodinia táctil (Figura 7) . O inicio da ação foi a -0,5 h após dosagem e o pico antialodinia foi 52 atingido a ~0,75-1,0 h após a dosagem. Para as doses testadas, a duração da ação encontrou-se na gama de 2-3 h. De acordo com as expectativas, as doses em bolus de veiculo não produziram antialodinia significativa. EXEMPLO 6 (Referência) SAL DE SÓDIO DE L-161,638 ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL NO MODELO DE PDN DE RATAZANAS STZ-DIABÉTICAS Após administração de doses em bolus i.p. de N-[2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[2'-(2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-iljmetil]-6-quinazolinil]-N-fenilmetil)-2- tiofenocarboxamida (L-161,638) (0,0003 a 3 mg/kg) a ratazanas STZ-diabéticas, observou-se um inicio rápido do alivio de alodinia táctil com um efeito de pico observado a 0,25-075 h após a dosagem (Figura 8). Para as doses na gama de 0,0003 -3,0 pg/kg, a duração da ação foi de ~ 3 h. Para a dose de 3 mg/kg a duração da ação foi > 3 h. EXEMPLO 7 (Referência) L-163,579 ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL NO MODELO DE PDN DE RATAZANAS STZ-DIABÉTICAS Após administração de doses em bolus i.p. de N-[2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[2'-(2-ciclopropiletercarboxi-N-suflonamida)-(2-fluoro)-[1,1'-bifenil)-4-il-metil]-6-quinazolinil-[N-(metil)(isopropil)]carboxamida (L-163,579) (0,1 a 10 pg/kg) a ratazanas STZ-diabéticas, observou-se alivio de alodinia táctil dependente da dose, caracterizado por um rápido início de ação (Figura 9) . O pico antialodinia foi observado a 0,5-1 h após dosagem (Figura 53 9) e a duração da ação excedeu 3 h para a maioria das doses testadas. EXEMPLO 8 (Referência) L-159,686 ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL NO MODELO DE PDN DE RATAZANAS STZ-DIABÉTICAS Após administração de doses em bolus i.p. de L-159,686 (0,03 a 10 pg/kg) a ratazanas STZ-diabéticas, observou-se um alivio de alodinia táctil dependente da dose (Figura 10) mas o inicio da ação foi relativamente lento com um efeito de pico observado a ~ 1,25 h após a dosagem. O aumento das doses para 30 e 100 pg/kg não produziu um início mais rápido e não aumentou a extensão ou a duração da resposta antialodínica. Para as doses investigadas, a duração da ação foi de 2-3 h. EXEMPLO 9 PD-121,981 ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL EM RATAZANAS CCI Após administração de doses em bolus i.p. de PD-121,981 (0,03 a 3 mg/kg) a ratazanas CCI, observou-se um início rápido de antialodínia dependente da dose, na pata traseira ipsilateral, que apresentou um pico a 0,5-0,75 h após dosagem (Figura 11A) . Para as dosagens testadas, o pico antialodínia na pata traseira ipsilateral ocorreu a 0,5-1,0 h após dosagem e as durações correspondentes de ação foram de 2-3 h. A administração de PD-121, 981 em doses de, no máximo, 3 mg/kg a ratazanas CCI produziu antinocicepção insignificante na pata traseira contralateral (Figura 11B). Após administração de doses em bolus orais de PD-121,981 (1 54 mg/kg) a ratazanas CCI, a extensão e a duração da resposta antialodínica foi semelhante à produzida pela mesma dose de PD-121,981 administrada a ratazanas CCI pela via i.p. (Figura 12). Independentemente da via de dosagem, a duração da ação foi de ~ 3 h (Figura 12). EXEMPLO 10 PD-126,055 ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL EM RATAZANAS CCI Doses em bolus de PD-126, 055 (3 a 30 pg/kg) ou veiculo foram administradas a ratazanas CCI após desenvolvimento completo de alodinia táctil na pata traseira ipsilateral (lesionada). A administração de PD-126,055 em doses de 3 a 30 pg/kg produziu um rápido inicio de antialodinia dependente da dose na pata traseira ipsilateral (Figura 13A) , com pico de resposta observado a 0,75-1 h após a dosagem. As durações correspondentes de ação foram 1,5 para a menor dose testada (3 pg/kg) e > 3 h para doses superiores a 3 pg/kg. A administração de PD-126,055 em doses até 30 pg/kg a ratazanas CCI produziu antinocicepção insignificante na pata traseira contralateral (Figura 13B) . Após administração de doses em bolus oral de PD-126,055 (30 pg/kg) a ratazanas CCI, a extensão e duração da resposta antialodinia foi semelhante à produzida pela mesma dose de PD-126,055 administrada a ratazanas CCI pela via i.p. (Figura 14). Independentemente da via de dosagem, a duração da ação foi de ~ 3 h (Figura 14). EXEMPLO 11 (Referência) L-161,638 (SAL DE SÓDIO) ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL EM RATAZANAS CCI 55 Doses em bolus i.p. de L-161,638 (0,003 a 10 mg/kg) produziram um início rápido de antialodínia, dependente da dose, na pata traseira ipsilateral de ratazanas CCI com picos de reposta observados a 0,5-0,75 h após dosagem (Figura 15A). Pelo contrário, a administração i.p. de veículo produziu alívio de alodínia táctil insignificante (Figura 15A). As durações correspondentes de ação situaram-se na gama de 1,5 - 3 h. A administração de L-161, 638 em doses até 10 mg/kg em ratazanas CCI produziram antinocicepção insignificante na pata traseira contralateral (Figura 15B). EXEMPLO 12 (Referência) L-163,579 ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL EM RATAZANAS CCI Doses em bolus i.p. de L-163,579 (0, 01 a 30 mg/kg) ou veículo foram administradas a ratazanas CCI após desenvolvimento completo de alodínia táctil na pata traseira ipsilateral (lesionada). Após administração de L-163,579 em doses de 0,01-0,3 mg/kg observou-se um início rápido de antialodínia na pata traseira ipsilateral (Figura 16) com picos de resposta observados a 0,25-0,75 h após dosagem. As durações correspondentes de ação situaram-se na gama de 1,5-3 h. EXEMPLO 13 (Referência) L-159,686 ALIVIA ALODÍNIA TÁCTIL EM RATAZANAS CCI Doses em bolus i.p. de L-159, 686 (0,003 a 0,03 mg/kg) produziram alívio de alodínia táctil na pata traseira ipsilateral (lesionada) em ratazanas CCI, que foi 56 dependente da dose (Figura 17) . 0 pico dos efeitos antialodinia foi observado a - 0.75-1 h após dosagem e para doses na gama de 0,01-0,03 mg/kg; a duração da ação foi > 3 h. DISCUSSÃO DOS EXEMPLOS 4-13 Doses únicas em bolus i.p. de cada um dos antagonistas do recetor de AT2, PD-121,981, PD126,055, L-161,638 (sal sódio), L-163,579 e L-159,686, produziram alivio potente da alodinia táctil no modelo de PDN em ratazanas STZ-diabéticas. Para os artigos teste PD-121,981, PD126,055, L-161,638 (sal sódio) e L-163,579, observou-se um inicio relativamente rápido do pico das respostas antialodinia observadas a 0,25-1,0 h após dosagem. Para as doses mais elevadas de 121,981, PD126,055, L-161,638 (sal sódio) e L-163,579 testadas, a alodinia táctil nas patas anteriores de ratazanas STZ-diabéticas foi completamente revertida e as durações correspondentes de ação foram > 3 h. Doses únicas em bolus i.p. de L-159, 686 a 10 pg/kg em ratazanas STZ-diabéticas produziram respostas antialodinicas sub-máximas, as quais não aumentaram quando a dose foi aumentada 10 vezes para 100 pg/kg. Curiosamente foram necessárias doses consideravelmente maiores de PD-121,981, PD126,055, L-161,638 (sal sódio) e L-163,579 para produzir alivio significativo de alodinia táctil em ratazanas CCI, em comparação com as ratazanas STZ-diabéticas. Assim, apesar dos modelos de dor neuropática em ratazanas CCI e STZ-diabéticas mostrarem sinais de comportamento semelhantes, isto é, ambos os grupos apresentam uma alodinia táctil completamente desenvolvida (o sintoma que define a dor neuropática), as 57 observações presentes indicam que a patofisiologia subjacente a estes dois tipos de dor neuropática é bastante diferente. Para a maior parte dos compostos testados, a antinocicepção produzida na pata traseira contralateral foi insignificante, indicando que as respostas antialodinicas foram produzidas através do bloqueio de um alvo envolvido na produção da resposta de dor, e não através da amplificação do sistema endógeno inibidor da dor descendente. Foi muito animador o fato de que a extensão e duração médias de antialodinia produzida pelas doses em bolus oral de PD-121,981 (0,1 pg/kg) em ratazanas STZ diabéticas foi semelhante à produzida pelas mesmas doses administradas pela via i.p. Adicionalmente, as respostas antialodinia produzidas por doses em bolus oral de PD-121,981 (1 mg/kg) e PD-126,055 (30 pg/kg) em ratazanas CCI foram semelhantes às respostas provocadas pelas doses respetivas administradas pela via i.p. Estas observações sugeriram que PD-121,981 e PD-126,055 não são significativamente metabolizados na parede do intestino e não são substratos para P-glicoproteinas na parede do intestino, mas é ainda necessária confirmação experimental. PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL PARA OS EXEMPLOS 4-11 REAGENTES E MATERIAIS Os recipientes de isofluorano (Forthane®) e benzilpenicilina de sódio foram adquiridos a Abbott Australasia Pty Ltd (Sydney, Austrália), e CSL Limited (Melbourne, Austrália), respetivamente. Os recipientes para injeção de bupivacaína foram adquiridos a Provet Qld Pty 58 Ltd (Brisbane, Austrália). As ampolas de solução salina normais foram obtidas de Delta West Pty Ltd (Perth, Austrália) e Abbott Australasia (Sydney, Austrália). As estruturas de seda siliconizada estéreis (Dysilk™) foram obtidas de Dynek Pty Ltd (Adelaide, Austrália). A tubagem de poliuretano de lúmen único (diâmetro interno (D.I.) 0,4 mm, diâmetro externo (D.E.) 0,8 mm) foi adquirida a Auburn Plastics and Engineering Pty Ltd (Sydney, Austrália). Os medidores de glicose no sangue Medisense® 'Precision Plus' foram adquiridos a Abbott Laboratories (MA, EUA). ARTIGOS TESTE Compostos antagonistas do recetor de AT2 O PD-121,981, tal como descrito em U.S. Pat No. 4,812,462, foi sintetizado no laboratório do Dr Craig Williams, Departamento de Química, A Universidade de Queensland (Brisbane, Austrália). O PD-126,055, tal como descrito na Publicação Internacional N°. WO 93/23378, foi sintetizado e fornecido por Industrial Research Limited (IRL) (Nova Zelândia). EMA500, o qual é o sal sódio de L-161, 638 (L- 161,638 é descrito por Glinka et al. 1994, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1479 e em U.S. Pat. No. 5,204,354), e L-163,579, tal como descrito por Glinka et al. (1994, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:2337) e em U.S. Pat. No. 5, 441, 959, foram sintetizados e fornecidos por Industrial Research Limited (IRL) (Nova Zelândia). PREPARAÇÃO DE ÁCIDO TIOFENO-2-CARBOXÍLICO BENZIL-{2-ETIL-4-OXO-3-[2'-(2H-TETRAZOL-5IL)-BIFENIL-4-ILMETIL]-3,4-DIHIDRO-QUINAZ0LIN-6-IL}-AMIDA 59 SAL DE SÓDIO
    A uma solução de L-161,638 [581 mg (95% puro, 5% ciclohexano), 0,884 mmol ] em metanol (10 mL) e tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,882 mL, 0, 9976 M, 0,880 mmol). Após 30 minutos à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos em condições de pressão reduzida. 0 filme resultante foi redissolvido em água e concentrado em condições de pressão reduzida (banho de água T = 40°C) . O produto foi congelado a seco para formar EMA500 na forma de um pó branco sujo (571 mg, 0,884 mol, quantitativo). p.f. 207-211 °C; C36H28N7Na02S.2.5H20: requer C, 63,42%; H, 4,73%; N, 14,38%, S, 4,70%, encontrado C, 63,27%; H, 4,80%; N, 14,40%; S, 4,58%; HRMS (ES) C36H28N702S (M-) requer 622,2025; encontrado 622,2033. ANIMAIS Ratazanas macho adultas Sprague-Dawley (SD) foram adquiridas a Herston Medicai Research Centre, A Universidade de Queensland. As ratazanas foram mantidas numa gaiola em ambiente controlado (21 ± 2°C) com um ciclo 60 claridade/escuridão de 12h/12h. Comida e água estavam disponíveis ad libitum. As ratazanas foram aclimatizadas durante um período de pelo menos 3 dias antes do início da experiência. A aprovação ética destes estudos foi obtida da Animal Experimentation Ethics Committee da Universidade de Queensland. INDUÇÃO DE DIABETES POR STZ EM RATAZANAS E DESENVOLVIMENTO DE ALODÍNIA TÁCTIL Indução de diabetes Enquanto ratazanas macho adultas SD estavam anestesiadas com 3% isofluorano: 97% oxigénio, uma cânula de polietileno curta (0,4 mm Dl, 0,8 mm DE) foi inserida na veia jugular para facilitar a administração intravenosa i.v. de uma dose única de STZ (75 mg/kg) . Após remoção da cânula i.v., a veia jugular foi atada, a ferida foi fechada e foi aplicada bupivacaína tópica. As ratazanas receberam benzilpenicilina (60 mg s.c.) para prevenir uma infeção e foram mantidas quentes durante a recuperação cirúrgica. As ratazanas foram acomodadas individualmente antes das experiências seguintes e foram monitorizadas diariamente desde a altura da administração de STZ relativamente à saúde geral e bem-estar. O diagnóstico de diabetes foi confirmado no dia 10 após administração de STZ, se as concentrações de glicose no sangue eram >15 mM quando medida com o dispositivo Medisense® e o consumo diário de água maior do que 100 mL. Desenvolvimento de alodínia táctil Foram usados filamentos de von Frey calibrados para determinar o limiar basal mecânico mais baixo necessário 61 para produzir um reflexo de retirada rápida da pata nas patas anteriores da ratazana. Resumidamente, as ratazanas foram transferidas individualmente para gaiolas de teste de rede metálica (20 cm x 20 cm x 20 cm) e foram aclimatizadas durante aproximadamente 10-20 minutos antes do teste de von Frey. Começando com o filamento de von Frey que produziu a menor força, o filamento foi aplicado na superfície plantar da pata traseira até o filamento curvar ligeiramente. A ausência de resposta após 5 s levou à utilização do filamento seguinte de maior força. Os filamentos usados produziram um peso de curvatura de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 e 20 g. Uma classificação de 20 g foi dada aos animais que não responderam a nenhum filamento de von Frey. Antes da administração de STZ, foram determinadas as medições base de von Frey. Após a administração de STZ, os PWTs base de von Frey foram determinados nas patas anteriores a intervalos periódicos para monitorizar o desenvolvimento de alodínia táctil induzida por diabetes. A alodínia táctil mostrou-se completamente desenvolvida a ~ 6-8 semanas após a administração de STZ quando os limiares basais de retirada de pata de von Frey foram < 6 g; os limiares basais de retirada de pata de von Frey pré-diabéticos correspondentes foram de ~12 g. INDUÇÃO DE UMA LESÃO POR CONSTRIÇÃO CRÓNICA DO NERVO CIÁTICO E O DESENVOLVIMENTO DE ALODÍNIA TÁCTIL Indução de uma lesão por constrição crónica (CCI) do nervo ciático Enquanto ratazanas macho adultas SD estavam anestesiadas com 3% isofluorano: 97% oxigénio, foram atadas quatro ligaduras à volta de um nervo ciático para produzir uma 62 lesão por constrição crónica (CCI) unilateral de acordo com o método de Bennett e Xie (1988, Pain 33: 87-107). Resumidamente, o nervo ciático comum esquerdo foi exposto, ao nivel do meio da coxa, por uma disseção através do biceps femoris. Perto da trifurcação, ~ 10 mm foi liberto de tecido aderente e quatro liqaduras soltas (seda 3,0) foram atadas à volta do nervo ciático (¾ 1 mm de distância). A incisão foi fechada em camadas. Após cirurgia, as ratazanas receberam benzilpenicilina (60 mg s.c.) para prevenir uma infeção e foram mantidas quentes durante a recuperação cirúrgica. As ratazanas foram acomodadas individualmente antes das experiências seguintes e foram monitorizadas diariamente desde a altura da cirurgia CCI relativamente à saúde geral e bem-estar. Desenvolvimento de alodínia táctil 0 tempo para o desenvolvimento de alodinia táctil foi documentado usando filamentos de von Frey. A alodinia táctil foi considerada como estando completamente desenvolvida na pata traseira ipsilateral (lesionada) quando os limiares basais de retirada da pata (PWTs) de von Frey foram < 6 g; os PWTs correspondentes para a pata traseira contralateral (não lesionada) permaneceram inalterados pela cirurgia CCI e foram ~12 g. A alodinia táctil mostrou-se completamente desenvolvida na pata traseira ipsilateral a ~10-14 dias após a cirurgia CCI. ADMINISTRAÇÃO DO ARTIGO TESTE EM RATAZANAS STZ E CCI Foram administradas doses únicas em bolus de PD-121,981, L-161,638 (sal sódio), L-163,579 e L-159,686 pela via intraperitoneal (i.p.) a grupos de ratazanas STZ-diabéticas 63 e a grupos de ratazanas CCI, de acordo com um protocolo de "eliminação" de tal modo que houve um período de pelo menos 3 dias de eliminação entre as sucessivas doses em bolus dos artigos teste de interesse. Adicionalmente, num estudo preliminar, PD-121,981 foi administrado pela via oral a grupos de ratazanas STZ e ratazanas CCI. DETERMINAÇÃO DA EFICÁCIA ANTIALODÍNICA A capacidade dos artigos teste de interesse para produzir alívio de alodínia táctil dependente da dose em grupos de ratazanas STZ e CCI foi determinada usando filamentos de von Frey, antes da dosagem e aos seguintes tempos após dosagem: 0,25, 0,5, 0,45, 1, 1,25, 1,5, 2, 3 h. O objetivo do tratamento foi atingir PWTs de von Frey equivalentes aos determinados para as mesmas ratazanas antes da indução de diabetes por STZ ou antes da cirurgia CCI (~ 12 g) . A citação aqui de qualquer referência não deve ser interpretada como uma admissão de que esta referência está disponível como "Estado da Técnica" para o presente pedido de patente. Através da descrição, o objetivo foi descrever as formas de realização preferidas da invenção sem limitar a invenção a uma qualquer forma de realização ou coleção específica de apresentações. Os peritos na especialidade apreciarão que, à luz da presente divulgação, podem ser feitas várias modificações e alterações nas formas de realização exemplificadas, sem haver um desvio do âmbito da presente invenção. Todas essas modificações e alterações devem ser incluídas dentro do âmbito das reivindicações anexas. Lisboa, 30 de julho de 2013 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uso de uma quantidade eficaz de um antagonista de recetor de AT2, o qual se encontra opcionalmente na forma de uma composição compreendendo um veiculo e/ou diluente farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento, prevenção ou melhoria de dor neuropática num indivíduo; em que o antagonista do recetor de AT2 é selecionado a partir de compostos representados pela fórmula (I):
    em que: R1 e R2 são selecionados, independentemente um do outro, a partir de H, benzil, benzil substituído, fenil, fenil substituído, Ci-6alquil, Ci-6alquil substituído, C3-6crcloalquil, C3-6crcloalquil substituído, e heteroaril, desde que R1 e R2 não sejam hidrogénio, R4 é selecionado a partir de carboxilato, ácido carboxílico, sulfato, fosfato, sulfonamida, fosfonamida ou amida, X é selecionado a partir de CH, azoto, enxofre ou oxigénio, com a condição de que quando X é enxofre ou oxigénio, um de R1 ou R2 está ausente, Y é selecionado a partir de enxofre, oxigénio ou N-RN, em que RN é selecionado a partir de H, Ci-6alquil, Ci-6alquil substituído, aril, aril substituído, benzil, 2 benzil substituído, Ci-4alquilaril, Ci-4alquilaril substituído, OH ou NH2, G é um anel heterocíclico com cinco ou seis membros, homoaromático ou insaturado, substituído ou não substituído, incluindo mas não estando limitado aos seguintes sistemas de anéis:
    O
    em que o símbolo indica a ligação partilhada entre os anéis ligados "A" e "G", R5 é selecionado a partir de H, Ci-6alquil, fenil, fenil substituído, Ci-6alquil substituído, Ci-ealcoxi ou C1-6 alcoxi substituído, R6 e R8 são selecionados, independentemente um do outro, a partir de H, Ci-6alquil, Ci-6alquil substituído, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi substituído, fenil, feniloxi, benzil, benziloxi, benzilamino, bifenil, bifenil substituído, bifeniloxi, bifeniloxi substituído, naftil, naftil substituído, desde que um de R6 ou R8 não seja hidrogénio, e R7 é selecionado a partir de fenil, fenil substituído, benzil, benzil substituído bifenil bifenil 3 substituído, bifenilmetileno, bifenilmetileno substituído, naftil, naftil substituído, naftilmetileno e naftilmetileno substituído, ou um sal farmaceuticamente compatível dos mesmos. 2. 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista do recetor de AT2 é selecionado a partir de compostos, ou sais farmaceuticamente compatíveis dos mesmos, representados pela fórmula (IX):
    em que: X é selecionado a partir de CH ou azoto, R1 e R2 são selecionados, independentemente um do outro, a partir de fenil, fenil substituído, benzil, benzil substituído, Ci~6alquil, Ci-6alquil substituído, C3-6CÍcloalquil, C3~6CÍcloalquil substituído e heteroaril, R5 é selecionado a partir de H, Ci-6alquil, fenil, fenil substituído, Ci-6alquil substituído, Ci-6alcoxi ou C1-6 alcoxi substituído, e R7 é selecionado a partir de fenil, fenil substituído, benzil, benzil substituído, bifenil, bifenil substituído, bifenilmetileno, bifenilmetileno 4 substituído, naftil, naftil substituído, naftilmetileno e naftilmetileno substituído. 3. 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista do recetor de AT2 é selecionado a partir de compostos, ou sais farmaceuticamente compatíveis dos mesmos, representados pela fórmula (X):
    em que: X é selecionado a partir de CH ou azoto, R1 e R2 são selecionados, independentemente um do outro, a partir de fenil, fenil substituído, benzil, benzil substituído, Ci-6alquil, Ci-6alquil substituído, C3-6CÍcloalquil, C3-6CÍcloalquil substituído e heteroaril, R1 2 3 e R8 são selecionados, independentemente um do outro, a partir de H, Ci-6alquil, Ci-6alquil substituído, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi substituído, fenil, feniloxi, benzil, benziloxi, benzilamino, bifenil, bifenil substituído, bifeniloxi, bifeniloxi substituído, naftil, naftil substituído, desde que um de R3 ou R8 não seja hidrogénio. 1 0 uso de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o 2 antagonista do recetor de AT2 é selecionado a partir 3 de compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos 5 mesmos, representados pela fórmula (IX), em que R1 e R2 são fenil, X é CH, R5 é hidrogénio ou Ci-4alquil e R7 é selecionado a partir de benzil substituído. 5. 0 uso de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 4, em que o antagonista do recetor de AT2 é selecionado a partir de compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, representados pela fórmula (X), em que R5 é hidrogénio e R7 é selecionado a partir de 4-(N,N-dimetilamino)-3-metilbenzil, 4-metoxi-3- metilbenzil, 4-amino-3-metilbenzil. 6. 0 uso de acordo com a reivindicação 3, em que o antagonista do recetor de AT2 é selecionado a partir de compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, representados pela fórmula (X), em que R1 e R2 são selecionados independentemente um do outro a partir de fenil ou fenil substituído, X é CH, R4 é um ácido carboxílico, R6 é selecionado a partir de Ci- 6alquil, Ci-6alquil substituído, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi substituído, fenil, feniloxi e R1 é selecionado a partir de H, fenil, feniloxi, benzil, benziloxi, benzilamino, bifenil, bifenil substituído, bifeniloxi, bifeniloxi substituído, naftil e naftil substituído. 7. 0 uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 6, em que o antagonista do recetor de AT2 é administrado na forma de uma composição compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 1 0 uso de acordo com a reivindicação 7, em que a composição é administrada por uma via selecionada a partir de injeção, aplicação tópica ou via oral, ao 6 longo de um período de tempo e numa quantidade que é eficaz para o tratamento ou prevenção de dor neuropática. 9. 0 uso de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que a dor neuropática é dor neuropática periférica.
  2. 10. O uso de acordo com a reivindicação 9, em que a dor neuropática periférica resulta de uma lesão mecânica de um nervo ou leão bioquímica de um nervo. 11. 0 uso de acordo com a reivindicação 9, em que a dor neuropática periférica resulta de neuropatia diabética dolorosa (NDD) ou uma condição relacionada.
  3. 12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o antagonista do recetor de AT2 é selecionado a partir de: Ácido 2-(Difenil)-5-benziloxi-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidroisoquinoline-3-carboxílico (PD-126,055) ou um enantiómero deste; Ácido S(+)-1-[[4-dimetilamino)-3-metilfenil]metil]-5-(difenilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo-{4,5c]-piridina-6-carboxílico (PD-123,319); e Ácido S(+)-1-[[4-metoxi-3-metilfenil]metil]-5- (difenilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5c)piridina-6- carboxílico (PD-121,981) .
  4. 13. Uso de acordo com a reivindicação 12 em que o antagonista do recetor de AT2 é: 7 Ácido 2-(Difenil)-5-benz iloxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (PD-126,055) ou um enantiómero deste. Lisboa, 30 de julho de 2013
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