PT1829565E

PT1829565E - Novo substituto mineral de osso

Info

Publication number: PT1829565E
Application number: PT07012288T
Authority: PT
Inventors: Lars Ake Alvar Lidgren
Original assignee: Bone Support Ab
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2010-04-26
Also published as: PT1465678E; CA2470597C; WO2003053488A1; DE60220949D1; CA2470597A1; ES2341296T3; JP2011087973A; AU2002359206B2; AU2002359206A1; AU2008202606A1; EP1465678B1; AU2008202606B2; EP1829565B1; ATE365566T1; DE60220949T2; ES2289172T3; ATE457749T1; DE60235423D1; EP1829565A1; EP1465678A1

Description

DESCRIÇÃO

NOVO SUBSTITUTO MINERAL DE OSSO 0 invento refere-se a um material de substituto mineral de osso artificial bem como a uma composição para o mesmo, que tem radio-opacidade melhorada. 0 invento refere-se também ao uso de composição para um material de substituto mineral de osso artificial como um meio de contraste de raios-X. A esperança de vida da população mundial aumentou tremendamente durante os últimos 50 anos. A população está a viver cada vez mais tempo. Nos próximos dez anos, prevê-se que haverá mais pessoas com mais de 60 anos de idade do que com menos de vinte anos na Europa. Mais pessoas necessitarão de cuidados médicos devido a doenças relacionadas com o envelhecimento, o que vai aumentar a pressão nos hospitais. O osso é o segundo material mais comum a ser transplantado a seguir ao sangue. O método mais fiável para reparar defeitos no osso consiste em usar osso autogéneo, i.e. osso retirado de outro local no corpo. Os auto-enxertos são osteogénicos, i.e. derivados de ou compostos de qualquer tecido que está relacionado com o crescimento ou reparo do osso. Contudo, podem ocorrer problemas no segundo local cirúrgico de onde o enxerto é retirado. Para evitar este trauma adicional podem ser usados aloenxertos, i.e. enxerto de osso entre indivíduos da mesma espécie. Os aloenxertos têm uma capacidade osteogénica inferior aos auto-enxertos e a taxa de formação de novo osso pode ser inferior. Também têm uma taxa de reabsorção superior, uma maior resposta imunogénica e menor revascularização do recipiente. Os aloenxertos também devem ser controlados para vírus uma vez 1 que podem transferir, por exemplo, VIH e hepatite. 0 uso de aloenxertos é actualmente o método mais comum para transplante de osso e reparação de defeitos no osso.

Os problemas associados ao uso de auto-enxertos e a provisão limitada de ossos na maioria dos hospitais conduziram a muita investigação em materiais que podem ser usados como substitutos do osso. 0 substituto de osso ideal deve ser biocompatível, injectável por uma agulha, auto-fixável, osteocondutivo, reabsorvivel e substituído por osso normal novo.

Um substituto de enxerto de osso injectável pode melhorar o tratamento da osteoporose. A osteoporose é uma doença que actua em pessoas mais idosas. 0 osso é tecido vivo, são formadas novas células e algumas células morrem diariamente. Num ano 10-30% do nosso esqueleto é remodelado. A osteoporose conduz a uma redução da massa total do esqueleto devido a um estado de não-equílibrio entre as células que formam o osso (osteoblastos) e as células que absorvem osso (osteoclastos) . Quando a taxa de reabsorção de osso é superior à taxa de formação de osso conduz a uma redução total de osso. 0 esqueleto torna-se mais fraco e finalmente ocorre uma fractura ou devido a queda ou devido apenas ao esqueleto não resistir ao peso do corpo. Quando a coluna vertebral se torna mais fraca ficará encurvada e comprimida.

Existem dois tipos de osso: trabecular e cortical. A camada externa de osso consiste normalmente em osso cortical, que é bastante denso e sólido, o osso trabecular é muito mais poroso e encontra-se dentro dos ossos. A osteoporose afecta inicialmente o osso trabecular. 2

Fracturas que resultam de osteoporose são muito problemáticas de tratar. 0 esqueleto é frágil e dificil de estabilizar com parafusos e placas. Mesmo se a inserção de parafuso for bem sucedida solta-se frequentemente quando o paciente se começa a mover. Para ligar os parafusos ao osso um substituto de enxerto de osso pode ser injectado nos buracos perfurados antes da inserção do parafuso. 0 resultado é que a fixação do parafuso melhora e o paciente recupera mais rapidamente com menos dor. Se for usada uma camada fina de substituto de osso pode ser dificil de ver numa imagem de raios-X. Para melhorar a visibilidade, pode ser possível adicionar um meio de contraste radiográfico ao material. Para estabilizar a coluna vertebral, pode ser injectado um substituto de enxerto de osso. Se ocorrer uma fuga de um substituto de osso da coluna vertebral, causará pressão em tecidos e nervos próximos que causarão dor e eventualmente lesão no nervo.

Um dos materiais que tem sido usado para estabilizar a coluna vertebral é o cimento de osso polimetilmetacrilato (PMMA) . 0 PMMA é um polímero em cadeia que é vítreo à temperatura ambiente. 0 PMMA é um bom material para lentes intra-oculares e lentes de contacto duras. Também é usado para fixar o implante metálico em articulações da anca e para reconstrução de defeito do crânio e vertebroplastia. 0 PMMA não é reabsorvido no osso. 0 PMMA tem um par de desvantagens. Por exemplo o PMMA cura com um reacção fortemente exotérmica, danificando potencialmente estruturas de tecido macio adjacentes i.e. morte celular, particularmente no evento de extrusão de cimento. Assim, o PMMA não é um material óptimo para esta indicação. 3

Actualmente, são usados principalmente três tipos de substitutos de osso para reparar osso: fosfato de cálcio, hidroxiapatite, e sulfato de cálcio.

Os fosfatos de cálcio são adequados como substitutos de osso devido às suas propriedades bioactivas, i.e. têm um efeito sobre ou obtêm resposta de tecido vivo. Têm baixas propriedades de fadiga relativamente ao osso e só podem ser usados em áreas que não suportam peso. A sua taxa de reabsorção é relativamente lenta, de pelo menos seis meses.

Existem duas categorias diferentes de fosfatos de cálcio: CaP obtido por precipitação de uma solução aquosa à temperatura ambiente (CaP de baixa-temperatura) e CaP obtido por uma reacção térmica (CaP de alta-temperatura). Os fosfatos de cálcio usados em medicina são CaP de alta-temperatura, por exemplo fosfato de a-tricálcio (α-TCP) e hidroxipatite (HA) . 0 CaP de baixa-temperatura é usado para sintetizar CaP de alta-temperatura. 0 fosfato de tricálcio (Ca3(P04)2) existe em duas formas: α-TCP e β-TCP. A estrutura cristalina do α-TCP é monoclínica e consiste em colunas de catiões enquanto que o β-TCP tem uma estrutura romboédrica. 0 β-TCP é estável até 1180 °C e o a-TCP é estável entre 1180-1470°C. O α-TCP forma-se por aquecimento de β-TCP acima de 1180 °C e arrefecendo-o para reter a sua estrutura. O α-TCP é menos estável que o β-TCP e forma o material mais duro HA deficiente em cálcio quando misturado com água, ver fórmula 1. 3 Ca3 (P04) 2 + H20 Ca9 (HP04) (P04)5OH (1) 4 A hidroxiapatite é o fosfato de cálcio mais estável e o componente não-orgânico primário do osso. A maioria dos substitutos de enxertos de osso no mercado é feita de hidroxiapatite. A HA é altamente cristalina e a menos solúvel dos fosfatos de cálcio. A hidroxiapatite e o fosfato de tri-cálcio são os fosfatos de cálcio mais comuns usados para preencher defeitos de osso e como revestimentos de implante. Têm baixas propriedades de fadiga relativamente ao osso e só podem ser usados em áreas que não suportam peso. A sua taxa de reabsorção é relativamente lenta, de seis meses a vários anos. É possível aumentar ligeiramente a taxa de degradação aumentando a área superficial do material, diminuindo a cristalinidade e a perfeição cristalina e diminuir o tamanho de cristais e grãos no material. Uma maior taxa de reabsorção pode ser preferível para encorajar a formação de osso. A hidroxiapatite (Caio (PO4) 6 (OH) 2) é o componente mineral principal do osso. A hidroxiapatite artificial (HA) tem uma estrutura química e cristalográfica semelhante à HA natural do osso e foi estudada como material de substituto do osso durante mais de 30 anos. A HA é altamente cristalina e o CaP mais estável em solução aquosa. A HA é o fosfato de cálcio menos solúvel a pH acima de 4,2, o que significa que outros fosfatos de cálcio com um pH superior a 4,2 tenderão a dissolver e formar HA precipitada. A HA é biocompatível, não osteogénica mas tem propriedades osteocondutivas. A maioria dos substitutos de osso no mercado é feita de HA. São considerados degradáveis, mas o seu tempo de degradação é muito longo. A força compressiva final depende do tipo de HA usada. Se for usada HA pulverizada a seco a força compressiva 5 é bastante baixa. Até mesmo a forma e tamanho do pó afectam a força mecânica.

Existem diversas formas de HA que foram experimentalmente e clinicamente usadas: blocos cerâmicos sólidos, blocos porosos e partículas sólidas e porosas. 0 uso principal de HA é na cirurgia oral, onde é usada a HA em partículas. A HA em partículas é inconveniente para usar em aplicações ortopédicas porque as partículas migram frequentemente do local de implante antes do crescimento interno do osso as segure no lugar. Blocos porosos de HA foram usados com sucesso para reconstruções craniofaciais e aplicações ortopédicas, mas são difíceis de moldar. A investigação em sulfatos de cálcio como substituto de enxerto de osso dura há mais de um século. Vários investigadores divulgaram experiências usando sulfato de cálcio hemihidrato, geralmente conhecido como Gesso de Paris (PoP) . Este material é bem aceite pelo corpo a taxa de reabsorção é mais rápida que a taxa de crescimento interno do osso e a força mecânica para o Gesso de Paris é baixa. 0 sulfato de cálcio hemihidrato existe em duas formas, forma-α e forma-β. A forma-α tem estrutura monoclínica e consiste em partículas primárias grandes compactas, bem formadas, e transparentes. A forma-β tem estrutura romboédrica e consiste em partículas secundárias ásperas compostas de cristais extremamente pequenos. 0 Gesso de Paris é feito de sulfato de cálcio dihidratado (gesso) por desidratação, ver reacção 1. 0 gesso é moído e aquecido até cerca de 75% da água ter desaparecido e ser obtido CaS04· 1/2H20. Quando o Gesso de Paris é misturada 6 com água, ocorre uma reacção exotérmica com gesso como produto, designado por gesso de re-hidratação, ver reacção 1. A estrutura do gesso consiste em camadas alternadas de iões S042' fortemente ligados a Ca2+ e folhas de moléculas de água. calor 2 (CaS04*2H20) -> 2 (CaS04*1/2H20) + 3 H20 (2) 2 (CaS04*1/2H20) + 3 H20 -» 2 (CaS04*2H20) + calor (3)

Se for adicionado sulfato de cálcio dihidratado a sulfato de cálcio hemihidrato o tempo de fixação diminuirá porque o tempo de nucleação é eliminado. 0 crescimento de cristais pode começar directamente nas partículas de sulfato de cálcio dihidratado que assim actuam como um acelerador. 0 hidrogeno fosfato de sódio (Na2HP04) é usado como um acelerador para as composições de fosfato de cálcio. Quando Na2HP04 é adicionado ao cimento em pó, os iões (P04)3- vão ligar-se a iões Ca2+ e a taxa de precipitação vai aumentar o que dá um menor tempo de fixação.

Tem sido levada a cabo investigação no uso de diferentes materiais de rádio-contraste em cimento de osso, i.e. PMMA, e a influência de meio de rádio-contraste em PMMA tem sido estudada. Os agentes de rádio-contraste, sulfato de bário (BaS04) e dióxido de zircónio (Zr02), são geralmente adicionados a polimetilmetacrilato (PMMA) para assegurar visibilidade por raios-X e facilitar avaliações radiológicas. Estes dois materiais têm efeitos colaterais negativos pois podem causar reabsorção de osso patológico bem como causar lesão na superfície de articulação se entram no espaço de junção, sendo obtido um aumento acentuado na produção de 7 detritos de uso de polietileno. Além disso, se incluído em substitutos de osso, um tal raios-X do substituto de osso denso pode escoar da coluna vertebral e causar lesões no nervo.

Quando um tal osso cerâmico é reabsorvido ao longo do tempo, contactará subsequentemente com outros tecidos. Os agentes de contraste na forma de metais, óxido de zircónio, ou sulfato de bário permanecerão no local de tratamento ou serão espalhados como pequenas partículas noutros órgãos, tais como os pulmões, e/ou serão finalmente transportados para os rins onde serão apanhados. Assim, é importante que o agente de contraste dissolva-se no sangue e seja eliminado pelos rins como urina primária.

Os agentes de contraste de raios-X não-iónicos solúveis em água foram usados juntamente com materiais poliméricos. Em WO 99/62570 tais agentes foram usados para prevenir a libertação de partículas do cimento de osso, i.e. o material plástico que contribui para o uso de superfícies adjacentes no sítio cirúrgico. 0 objecto deste invento consiste em proporcionar um material de substituto mineral de osso artificial, por meio do qual os problemas acima mencionados são eliminados ou são reduzidos.

Outro objecto do invento consiste em proporcionar um material de substituto mineral de osso artificial que exibe efeitos radiofísicos positivos por comparação com o estado da arte. 8

Ainda outro objecto consiste em proporcionar um substituto de enxerto de osso que melhora a possibilidade para detectar derrame durante a operação.

Um objecto adicional do invento consiste em proporcionar uma composição que após resultados de endurecimento num implante cerâmico "seguro" compreendendo um meio de contraste de raios-X biocompat ivel, por meio do qual um derrame do agente de contraste do sitio de injecção é permitido, que não dá origem a inflamação na vizinhança do sitio de injecção e é assim atóxico para e.g. o sistema nervoso.

Ainda um objecto adicional consiste em proporcionar uma composição que não exibe as desvantagens de elevada viscosidade durante administração e que proporciona propriedades reológicas melhoradas e permite injecção em sítios distantes por comparação com o estado da arte.

Ainda um objecto adicional do invento consiste em proporcionar uma composição, por meio da qual materiais cerâmicos não têm de ser incluídos no meio de contraste de raios-X.

Ainda outro objecto do invento consiste em proporcionar uma composição, por meio da qual é possível seguir a cura dos defeitos do osso e fracturas do osso.

Ainda um objecto adicional do invento consiste em proporcionar uma composição que pode ser usada em aplicações de defeitos de osso que comunicam com as articulações.

Estes objectos bem como outros objectos que serão aparentes da descrição seguinte são alcançados por um 9 material de substituto mineral de osso artificial bem como uma composição para o mesmo como reivindicado.

Nos desenhos A FIG 1 mostra a relação entre tempo de injecção e quantidade de iohexol para uma quantidade constante de acelerador para uma composição à base de sulfato de cálcio; A FIG 2 mostra a relação entre o tempo de injecção e a quantidade de iohexol para compostos à base de fosfato de cálcio; e A FIG 3 mostra a relação entre o tempo de fixação e a quantidade de iohexol para um composto de fosfato de cálcio com um razão líquido/pó de 0,28. A composição inventiva bem como o material de substituto mineral de osso artificial inventivo compreendem pelo menos um material cerâmico e pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água. É preferido que a composição seja injectável e que o osso artificial obtido seja bioreabsorvivel.

Agentes de contraste de raios-X não-iónicos solúveis em água convencionais adequados são compostos aromáticos ionizados, que têm um ou vários núcleos aromáticos que são pelo menos triiodo-substituidos. Tais agentes são mostrados em US 5695742 e compreendem os números de registo CAS (Chemical Abstract Service) 31112-62-6 (metrizamida), 60166-93-0 (iopamidol), 78649-41-9 (iomeprol), 73334-07-3 (iopromida), 877771-40-2 (ioversol), 66108-95-0 (iohexol), 89797-00-2 (iopentol), 107793-72-6 (ioxilano), 99139-49-8 (II-l), 75751-89-2 (iogulamide), 63941-73-1 (ioglucol), 10 63941-74-2 (ioglucamida), 56562-79-9 (ioglunida), 76984-84-0 (MP-7011), 64965-50-0 (MP-7012), 77111-65-0 (MP-10007), 79944-49-3 (VA-7-88), 79944-51-7 (também mostrado em EP 033426), 79211-10-2 (iosimida), 79211-34-0 (iocibidol), 103876-29-5 (também mostrado em EP 0177414), 141660-63-1 (iofratol), 92339-11-2 (iodixanol), 79770-24-4 (iotrol), 71767-13-0 (iotasul), 81045-33-2 (iodecol), 143200-04-8 (também mostrado em WO 92/086), 143199-77-3 (também mostrado em WO 92/08691), 143200-00-4 (também mostrado em WO 92/08691), 78341-84-1 (também mostrado em US 4398377), 122731-47-9 (também mostrado em EP 0308364), 122731-49-1 (também mostrado em EP 0308364), 99139-65-8 (também mostrado em WO 85/01727), 99139-62-5 (também mostrado em WO 85/01727), e 78341-84-1 (também mostrado em EP 0023992).

Outros de tais agentes de contraste de raios-X não-iónicos solúveis em água são mostrados em US 5447711 e compreendem iotrolano, ioxaglate, iodecimol, e iosarcol. Outros agentes de contraste adequados são iotusal, ioxilano, e iofrotal.

De preferência, o agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água tem uma baixa osmomolalidade tais como iohexol, iodixanol, ioversol, iopamidol, e iotrolano.

Por exemplo, o iohexol (C19H26I3N3O9) bem como o seu dimero iodixanol podem ser vantajosamente usados como agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água. Estas substâncias não influenciam a formação de osso e têm uma boa biocompatibilidade no osso. São usados para diferentes finalidades em medicina. Por exemplo pode ser usado para pacientes com insuficiência dos rins para determinar a taxa de libertação de plasma pelo rim. 11

Assim, a composição inventiva bem como o material de substituto mineral de osso artificial inventivo compreendem pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água, de preferência iohexol ou o seu dimero iodixanol. Quando usado no composição inventiva, o agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água deve estar numa concentração entre 2 e 20 % em massa da massa total dos componentes do pó no mesmo.

Evidentemente que também podem ser incluídos outros agentes de contraste no material de substituto mineral de osso artificial inventivo bem como na composição para o mesmo.

Cerâmicos adequados são sulfatos de cálcio e fosfatos de cálcio.

Exemplos de cerâmicos de fosfato de cálcio são fosfato de α-tricálcio, hidroxiapatite, fosfato de dicálcio dihidratado, fosfato de dicálcio anidro, fosfato de tetracálcio, fosfato de β-tricálcio, hidroxiapatite deficiente em cálcio, fosfato de monocálcio monohidrato, fosfato de monocálcio, pirofosfato de cálcio, hidroxiapatite precipitada, apatite carbonada (dahlite), fosfato de octacálcio, fosfato de cálcio amorfo, oxiapatite, e carbonatoapatite.

Tipos adequados de fosfatos de cálcio são mostrados na Tabela 1 em baixo. 12

Ca/P Fosfato de Cálcio Fórmula 1,35 Fosfato de cálcio amorfo I ACP - 1,35 Fosfato de cálcio amorfo II ACP - 0,5 Fosfato de monocálcio monohidrato MCPM Ca (H2PO4) 2*2H20 1,0 Fosfato de dicálcio dihidratado DCPD (brushite) CaHP04«2H20 1,33 Fosfato de octacálcio Cas (HP04) 2 (P04) 4*5H2 0 1,5 Hidroxiapatite deficiente em cálcio (CDHA) Ca9 (HP04) (P04)5(OH) 1,5 Fosfato de tricálcio (TCP) Ca3(P04)2 to 1-1 Hidroxiapatite (HÁ) Caio (P04) 6 (OH) 2

De preferência, o fosfato de cálcio tem uma razão Ca/P entre 0,5 e 2. Igualmente, é preferido que o fosfato de cálcio particulado seja hidroxiapatite (HA), fosfato de tri-cálcio (TCP), ou uma mistura dos mesmos.

Na composição o fosfato de cálcio particulado deve ter um tamanho de partícula inferior a 20 ym, de preferência, inferior a 10 ym. O sulfato de cálcio pode ser sulfato de cálcio a-hemihidrato, sulfato de cálcio β-hemihidrato, ou sulfato de cálcio β-dihidratado. O carbonato de cálcio também pode ser usado como um cerâmico. 13 A composição inventiva para um material de substituto mineral de osso artificial pode ela própria ser usada como um meio de contraste de raios-X. Um efeito de raios-X aditivo é obtido por meio da composição de acordo com o invento, uma vez que é utilizada a capacidade de contraste de raios-X do seu componente cerâmico. A inclusão de pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água na composição aumenta a densidade de raios-X original do raios-X do substituto de osso denso. Assim, não têm de ser incluídos agentes de rádio contraste cerâmicos adicionais, tais como sulfato de bário e dióxido de zircónio, na composição para um material de substituto mineral de osso artificial de acordo com o invento. Tais partículas cerâmicas duras usarão articulações quando eliminadas do substituto de osso. Nas articulações causarão lesão física e resultarão eventualmente em reacções inflamatórias.

Assim, a composição inventiva, que compreende pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água, pode ser injectado adjacente a articulações, e o material de substituto mineral de osso artificial resultante pode ser usado para defeitos de osso que comunicam com articulações. Tais aplicações incluem o reparo de defeitos de articulações osteocondrais bem como fracturas ou defeitos de osso que envolvem uma articulação.

Além disso, a origem dual da densidade de raios-X pode ser adicionalmente explorada, por exemplo para seguir o processo de cura após implantação da composição inventiva num corpo humano ou animal. Quando o material de substituto mineral de osso artificial obtido, que compreende pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água, é substituído por osso que cresce internamente, o agente 14 solúvel em água desaparecerá lentamente. Tal resulta num declínio progressivo na densidade de raios-X, que pode ser monitorizada.

Para aumentar o processo curativo a composição inventiva deve também compreender pelo menos um factor osteogénico. A este respeito um factor osteogénico é uma substância que influencia o turnover do osso, ou por aumento da formação de osso ou diminuição da quebra de osso.

Substâncias indutoras (estimulantes e/ou que aceleram) de osso adequadas são factores de crescimento e hormonas. Factores de crescimento e derivado dos mesmos são preferidos, que são de actuação local, e.g. a família BMP (Proteínas Morfogenéticas do Osso). Também é preferido usar factores de crescimento autólogos para acelerar o crescimento de osso.

Exemplos de tais compostos estimulantes do osso são hormonas paratiróides e suas derivadas, estrogéneos, progesteronas, androgenes, testosteronas, calcitonina, somatomedina, e oxitocina.

As proteínas matriz do esmalte amelina-1, amelina-2 e ameloblastina bem como o composto de diminuição de colesterol estatina também podem ser incluídos para induzir, estimular e/ou acelerar a formação de osso.

Exemplos de inibidores de quebra de osso adequados são bifosfonatos, osteocalcina, osteonectina e derivados dos mesmos, que podem ser incluídos na composição inventiva e o material resultante. 15 A composição inventiva também pode incluir pelo menos um acelerador, que de preferência é sulfato de cálcio dihidratado e/ou hidrogeno fosfato de sódio. Quando for usado sulfato de cálcio dihidratado, deve ter uma concentração entre 0,1 e 10 % em massa da massa total dos componentes do pó na composição.

Uma composição injectável preferida compreende sulfato de cálcio hemihidrato particulado, fosfato de cálcio particulado. A composição também pode incluir sulfato de cálcio dihidratado particulado como um acelerador e facultativamente vitamina E. Quando for incluída vitamina E, deve ter uma concentração entre 0,1 e 10 % em massa da massa total dos componentes do pó na composição.

Igualmente, a composição inventiva bem como o material de substituto mineral de osso artificial resultante pode adicionalmente incluir calciferóis, calcitrióis, bem como outras vitaminas D e seus derivados. Estes compostos ajudam a regular o metabolismo do cálcio e a calcificação normal dos ossos no corpo bem como influenciam a utilização de fósforo mineral.

Os compostos com efeitos estáticos ou cidais contra material vivo estranho invasor também podem ser incluídos. Tais compostos incluem antibióticos naturais bem como outros compostos antibacterianos semisintéticos e sintéticos, compostos antivíricos, compostos antifúngicos, e compostos antiparasitas.

Também podem ser incluídas na composição substâncias citoestáticas e outras de quimioterapia bem como o material de acordo com o invento. 16

Quando pelo menos um cerâmico em pó é um sulfato de cálcio hemihidrato e pelo menos um de hidroxiapatite e fosfato de β-tricálcio, o pelo menos um de hidroxiapatite e fosfato de β-tricálcio tem uma concentração entre 20 e 60 % em massa da massa total dos componentes do pó na composição inventiva.

Quando pelo menos um cerâmico em pó é um sulfato de cálcio hemihidrato e fosfato de a-tricálcio, o sulfato de cálcio hemihidrato tem uma concentração entre 1 e 30 % em massa e o fosfato de α-tricálcio tem uma concentração entre 50 e 99 % em massa da massa total dos componentes do pó na composição inventiva, respectivamente.

Outras composições injectáveis para um material de substituto mineral de osso artificial são semelhantemente baseadas em tetracalciofosfato (TTCP) e hidroxiapatite (HA); fosfato de α-tricálcio (TCP) e tetracalciofosfato; fosfato de α-tricálcio, tetracalciofosfato, e ácido cítrico; fosfato de α-tricálcio, tetracálciofosfato, sulfato de dicálcio dihidratado (DCPD), e hidroxiapatite; fosfato de a-tricálcio, fosfato de dicálcio (DCP), carbonato de cálcio, e hidroxiapatite; e monómeros de hidroxiapatite acrílica.

Ao incluir um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água a força do substituto mineral de osso é um tanto diminuída. Tal pode, contudo, ser compensado reduzindo o teor de água do mesmo. Nao obstante, o material de substituto mineral de osso artificial inventivo é de preferência usado juntamente com indicações, na qual uma força elevada nao é necessária mas quando um contraste de raios-X elevado é necessário. 17

Uma vantagem adicional do material de substituto mineral de osso artificial de acordo com o invento é que o agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água também funciona de modo eficaz no seu estado seco sólido. Assim, o agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água é misturado na composição inventiva bem como o material de substituto mineral de osso artificial inventivo e é uniformemente distribuído no mesmo.

De preferência, o agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água é misturado no componente de sulfato seco como um pó seco, ou é dissolvido no líquido aquoso da composição. Também é preferido que o componente líquido aquoso seja água destilada.

Na composição de acordo com o invento uma razão entre os componentes do pó e o componente líquido aquoso, i.e. a razão de líquido/pó, deve estar entre 0,1 e 0,4 ml/g.

Num modo de execução preferido da composição injectável inventiva, que compreende sulfato de cálcio hemihidrato, fosfato de cálcio, e um líquido aquoso, a água é permitida reagir com os componentes secos de sulfato ou fosfato da composição. Tal resulta numa cristalização do(s) componente (s) cerâmico(s).

Quando o material de substituto mineral de osso artificial é reabsorvido no corpo, a água no sangue vai no final dissolver o sulfato cerâmico e o agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água será libertado e eliminado. 18

Igualmente, numa mistura de sulfato/fosfato ou sulfato/hidroxiapatite, o agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água será dissolvido numa extensão mais limitada uma vez que será fechado dentro do material de substituto mineral de osso.

Por exemplo, um composto de hidroxiapatite e sulfato de cálcio resulta num material com muito melhores propriedades de manuseamento do que apenas hidroxiapatite. A mistura pode ser injectada ou manualmente inserida num defeito de osso sob pressão. As partículas de hidroxiapatite são mantidas no lugar pelo Gesso de Paris que inicialmente actua como um ligante. Quando o Gesso de Paris reabsorve, é obtida uma matriz com porosidade controlada, que suporta o crescimento interno do osso. Se a quantidade de hidroxiapatite é pelo menos 40%, a temperatura da reacção de fixação é diminuída a qual é outra razão para adicionar hidroxiapatite a Gesso de Paris.

Assim, ao misturar o agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água como um pó no componente de sulfato ou fosfato seco, respectivamente, a dissolução do mesmo ao longo do tempo pode ser controlada. O substrato de osso muito viscoso é mais facilmente injectado que os de acordo com o estado da arte, i.e. são obtidas propriedades reológicas positivas quando é incluído um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água na composição para um material de substituto mineral de osso. 19

EXEMPLOS O invento será agora adicionalmente descrita e ilustrada através de referência aos exemplos seguintes. Deve ser contudo notado que estes exemplos não devem ser interpretados como limitantes do invento sob qualquer aspecto.

Exemplo 1. Análises de raios-X. A visibilidade por raios-X foi determinada com três quantidades diferentes de iohexol tanto em composições à base de fosfato de cálcio como sulfato de cálcio. Foram executados dois testes diferentes. Num teste as amostras usadas para testes de fixação foram submetidas a raios-X e a visibilidade das três amostras foi comparado. Quatro amostras de cada material foram estudadas. A razão líquido/pó foi a mesma para os três testes. No outro teste, foram perfurados buracos em vértebras de bovino. Os buracos tinham 10 mm de diâmetro e profundidade de 10 mm. Os buracos foram enchidos com material através de injecção por uma seringa e analisados por raios-X. Foi comparada a visibilidade dos diferentes materiais com a visibilidade de osso. Os parâmetros do raios-X foram de 60kV e 40mAs. Foi usado o mesmo equipamento para ambos os testes. A tabela 2 mostra as composições à base de sulfato de cálcio hemihidrato, e na Tabela 3 são mostradas as composições à base de fosfato de cálcio. Uma graduação de alumínio de 1-5 foi usada para comparação, sendo 5 a menor visibilidade ela maior. 20

Tabela 2

Iohexol (wt %) PoP (wt%) HA (wt %) Acelerador (wt%) Razão líquido/pó 10 53,28 36 0, 72 0,21 5 56,24 38 0, 76 0,21 0 59,2 40 0, 8 0,21

Tabela 3

Iohexol (wt%) TCP (wt%) PoP (wt%) Sulfato de cálcio dihidratado (wt%) Razão líquido/pó 10 70 19, 8 0,2 0,28 5 75 19, 8 0,2 0,28 0 80 19, 8 0,2 0,28

Constatou-se que a visibilidade por raios-X foi melhorada por adição de um meio de rádio-contraste, tal como iohexol ou o seu dímero iodixanol. Uma concentração de 10% em iohexol torna a visibilidade significativamente melhor tanto em fosfatos de cálcio e sulfatos de cálcio comparado ao osso. Não existe diferença entre a visibilidade em fosfatos de cálcio e sulfatos de cálcio.

Exemplo 2. Teste de injectabilidade.

Foi usado um equipamento Instron 8511.20. Vinte grama de cada pó foi misturado com água destilada e adicionado a uma

seringa de 10 ml com uma abertura de 2 mm de diâmetro. A seringa foi colocada na máquina Instron e comprimida a uma taxa constante de 10 mm/min. Para injecção da pasta à mão, a força máxima corresponde a aproximadamente 120 N. O tempo de injecção foi calculado como o tempo de início de mistura de pó e líquido até a força ser superior a 120 N. O valor final 21 para o tempo de injecção foi tomado como um valor médio de seis testes. Para aplicações clinicas, o tempo de injecção necessário é de 3 a 8 minutos.

Foi testado o uso da composição inventiva para um material de substituto mineral de osso artificial como meio de contraste de raios-X injectável. Foram testadas três amostras de um meio de contraste com ou sem agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água, sendo medido o tempo de injecção total bem como a massa expulsa da seringa. Os resultados são mostrados na Tabela 4 em baixo.

Tabela 4

Meio de contraste Tempo de injecção total (min) Massa expulsa da seringa (%) Água (desionizada) L/P = 0,28 Amostra 1 4, 23 22 2 4, 17 20 3 4, 28 16 Iohexol 10,0 % L/P = 0,326 Amostra 1 6,28 77 2 6, 77 68 3 6, 78 69 A utilidade, i.e. a in jectabilidade, do meio de contraste é acentuadamente aumentada após a inclusão do agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água.

Mostram-se nas Tabelas 5 e 6 composições de materiais adicionais testadas para tempo de injecção. Na Tabela 5 são 22 mostradas as composições baseadas em sulfato de cálcio hemihidrato que foram testadas para os testes de tempo de injecção. A Tabela 6 mostra as composições correspondentes à base de fosfato de cálcio.

Tabela 5

Iohexol PoP (wt%) HA (wt %) Acel. Razao (wt %) (wt %) liquido/pó 10 53,64 36 0,36 0,21 10 53,28 36 0, 72 0,21 10 52,92 36 1,08 0,21 5 56,62 38 0,38 0,21 0 59,6 40 0,4 0,21

Tabela 6

Iohexol a-TCP PoP Sulfato de cálcio Razao (wt%) (wt %) (wt%) dihidratado (wt%) liquido/pó 10 70 19,8 0,2 0,26 5 75 19,8 0,2 0,26 0 80 19,8 0,2 0,26

Com sulfato de cálcio hemihidrato como cerâmico constatou-se ser o tempo de injecção dependente da quantidade de iohexol ou do seu dimero iodixanol. A influência de iohexol foi investigada da mesma maneira, 0 , 5 e 10% de iohexol foram testados com uma quantidade constante de acelerador. Os testes mostraram que um aumento na quantidade de iohexol aumenta o tempo de injecção, ver FIG 1.

Além disso, o iohexol aumenta o tempo de injecção quando é usado fosfato de cálcio como cerâmico, ver FIG 2. 23

Exemplo 3. Teste de Fixação.

Para determinar o tempo de fixação foi usado o método de teste padrão ASTM por agulhas Gillmore. 0 aparelho Gillmore consiste em duas agulhas com massas diferentes aplicadas. A agulha inicial tem um diâmetro de 2,12 ± 0,05 mm e é aplicada uma massa de 113 ± 0,5 g. A agulha final tem um diâmetro de 1,06 ± 0,05 mm e uma massa de 453,6 ± 0,5g.

Para preparar espécimes de teste o iohexol é em primeiro lugar dissolvido em água destilada e em seguida adicionado à mistura em pó. Usaram-se em cada teste 10 grama de pó, com o iohexol incluido. Após mistura a pasta é colocada em dois moldes para formar os espécimes de teste. O tempo inicial e final de fixação foi tomado como um valor médio dos dois testes. Este procedimento foi repetido seis vezes. O resultado apresentado é o valor médio dos seis testes. O tempo de fixação inicial é o tempo a partir do momento em que a água é adicionada ao pó de substituto de osso até a agulha inicial não deixar marca na superfície do espécime. O tempo de fixação final é o tempo necessário para a pasta fixar tanto que a agulha final não deixa marca na superfície. A última quantidade de HA é 40 wt% se for usada uma mistura de PoP, HA e acelerador. Assim a quantidade de HA está relacionada com PoP e acelerador. Quando materiais com 0, 5, 10 wt% de iohexol foram testados o iohexol foi em primeiro lugar calculado e em seguida 40% HA e por exemplo 0,4 wt% acelerador e 59,6 wt% PoP do resto foram usados. As composições dos materiais testados são mostradas na Tabela 7.

Tabela 7

Iohexol PoP (wt%) HA Acel. Razão (wt%) (wt%) (wt %) liquido/pó 10 53,64 36 0,36 0,21/0,19/0,17 10 53,28 36 0, 72 0,21 10 52,92 36 1,08 0,21 5 56,62 38 0,38 0,21 5 56,24 38 0, 76 0,21 5 55, 86 38 1, 14 0,21 0 59,6 40 0,4 0,21 0 59,2 40 0,8 0,21 0 58, 8 40 1,2 0,21 0 tempo de fixação final para substitutos de osso à base de sulfato de cálcio hemihidrato e fosfato de cálcio deve ser de preferência inferior a 15 minutos.

Constatou-se que o tempo de fixação é dependente da quantidade de iohexol; composições de iohexol adicionado a sulfato de cálcio hemihidrato aumentam o tempo de fixação. Além disso, o tempo de fixação diminui com o aumento da quantidade de acelerador.

Os resultados do teste de fixação com quantidades diferentes de acelerador e iohexol como na Tabela 7 com uma razão líquido/pó de 0,21 são mostrados na Tabela 8 em baixo. 25

Tabela 8

Iohexol (wt%) Acel. (wt%) Tempo de fixaçao inicial (min) Tempo de fixação final (min) 10 0,36 6,8 ± 0,5 13,4 ± 0,6 10 0, 72 5,8 ± 0,2 12,9 ±0,4 10 1,08 5,5 ± 0,3 12, 7 + 0,5 5 0,38 5,4 ± 0,2 11,2 ±0,4 5 0, 76 5,0 ± 0,5 10,2 ±0,4 5 1,14 4,6 ± 0,2 9,3 ± 0,8 0 0,4 4,9 ± 0,3 9,0 ± 0,5 0 0,8 4,0 ± 0,3 7,2 ± 0,4 0 1,2 3,3 ± 0,1 6,1 ± 0,4

Mesmo para fosfatos de cálcio o tempo de fixação é aumentado se for adicionado iohexol. Quanto mais iohexol mais longo se torna o tempo de fixação, ver Figura 3.

Exemplo 4. Teste de compressão. A força compressiva é a carga máximo que um material pode resistir sem quebrar. Foi usada uma máquina de teste mecânica Instron 8511.20 para determinar a força compressiva.

Foi injectada pasta de pó e água destilada misturados a um modelo PTFE. Foram preparadas 16 amostras cilíndricas com um diâmetro de 4 mm e uma altura de cerca de 8 mm. Foram armazenadas amostras de fosfato de cálcio em solução salina a 0,9% a uma temperatura de 37°C durante 14 dias antes do teste, enquanto que as amostras de misturas com sulfato de cálcio foram armazenado ao ar durante 48 horas. 26

As amostras foram verticalmente comprimidas na máquina Instron a uma taxa de 1 mm/min até racharem. A força compressiva C, foi calculada como C = F/A onde F = Força (N) e A = área de secção transversal (m2) . A máximo força foi usada como F.

Constatou-se que a força de compressão não é dependente da quantidade de acelerador e a força compressiva de um cerâmico de fosfato de cálcio diminuiu quando foi adicionado iohexol.

Exemplo 5. Teste de densidade. A absorção de material em solução salina foi investigada para fosfato de cálcio contendo quantidades diferentes de iohexol ou o seu dimero iodixanol. Os materiais contendo iohexol ou o seu dimero iodixanol apresentaram uma densidade inferior após 14 dias do que os materiais sem o mesmo. Isto significa que estes compostos são absorvidas na água e a porosidade aumenta se qualquer deles for adicionado, uma maior porosidade pode promover crescimento interno de osso.

Exemplo 6. Análises por Microscópio Electrónico de Varrimento.

Para as composições à base de sulfato de cálcio foi impossível ver qualquer diferença na estrutura se iohexol foi adicionado. 0 benefício mais importante ao adicionar iohexol ou o seu dimero iodixanol a sulfatos de cálcio e fosfato de cálcio é a visibilidade por raios-X melhorada. Por exemplo, ao adicionar 10% de iohexol pode aumentar a probabilidade de 27 detectar qualquer derrame quando injectado na coluna vertebral ou anca, ou noutros locais. Podem ser evitadas complicações deste modo. 0 maior tempo de injecção tornará a injecção mais fácil e dará ao cirurgião mais tempo para trabalhar. 0 maior tempo de fixação não é um problema devido à possibilidade para o controlar mudando a razão líquido/pó ou a quantidade de acelerador. 20-04-2010 28

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Material de substituto mineral de osso artificial, que compreende pelo menos um cerâmico em pó e pelo menos agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água, compreendendo o dito material sulfato de cálcio hemihidrato e hidroxiapatite, em que o material compreende pelo menos um acelerador, sendo o dito pelo menos um acelerador sulfato de cálcio dihidratado e a hidroxiapatite tem uma concentração entre 20 e 60 % em massa da massa total dos componentes em pó.
2. Material de substituto mineral de osso artificial como reivindicado na reivindicação 1, caracterizado por a hidroxiapatite ter uma concentração de pelo menos 40% em massa dos componentes em pó.
3. Material de substituto mineral de osso artificial como na reivindicação 1, caracterizado por o dito sulfato de cálcio dihidratado ter uma concentração entre 0,1 e 10% em massa da massa total dos componentes em pó.
4. Material de substituto mineral de osso artificial como reivindicado na reivindicação 1, caracterizado por o dito pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água ser seleccionado do grupo que consiste em iohexol, ioversol, iopamidol, iotrolano, iodixanol, metrizamida , iodecimol, ioglucol, ioglucomida, ioglunida, iogulamida, iomeprol, iopentol, iopromida, iosarcol, iosimida, iotasul, ioxilano, iofratol, and iodecol. 1
5. Composição como na reivindicação 4, caracterizada por o dito pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água ser iohexol.
6. Composição como na reivindicação 4 ou 5, caracterizada por o dito pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água ter uma concentração entre 2 e 20% em massa da massa total dos componentes em pó.
7. Material de substituto mineral de osso artificial como em qualquer uma das reivindicações 1-6, que compreende adicionalmente pelo menos um factor osteogénico.
8. Composição para um material de substituto mineral de osso artificial de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada por compreender adicionalmente um liquido aquoso.
9. Material de substituto mineral de osso artificial como na reivindicação 8, em que a concentração total de sulfato de cálcio hemihidrato e do acelerador é de 60% em massa da massa total dos componentes em pó da parte restante do material substituto quando se ignora o agente de contraste de raios-X não-iónico, e em que a razão entre os ditos componentes em pó e o dito componente liquido aquoso (razão líquido/pó) é entre 0,1 e 0,4 ml/g, e em que o dito pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água tem uma concentração entre 2 e 20 % em massa dos componente em pó.
10. Material de substituto mineral de osso artificial como na reivindicação 9, em que a hidroxiapatite tem uma concentração de 40% em massa e 2 o sulfato de cálcio hemihidrato tem uma concentração entre 58,8 e 59,6% em massa da massa total dos componentes em pó quando se ignora o agente de contraste de raios-X não-iónico.
11. Composição como em qualquer uma das reivindicações 8-10, caracterizada por o dito pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água ser dissolvido no dito liquido aquoso.
12. Composição como em qualquer uma das reivindicações 8-10, caracterizada por o dito pelo menos um agente de contraste de raios-X não-iónico solúvel em água ser um pó seco misturado com o dito pelo menos um cerâmico em pó.
13. Composição como em qualquer uma das reivindicações 1-12, que compreende adicionalmente vitamina E.
14. Composição como na reivindicação 13, caracterizada por a dita vitamina E ter uma concentração entre 0,1 e 10% em massa da massa total dos componentes em pó.
15. Composição como em qualquer uma das reivindicações 8-14, caracterizada por o dito componente líquido aquoso ser água destilada 20-04-2010 3