PT1535613E - Processo de preparação de uma forma polimórfica de atorvastatina de cálcio - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA FORMA POLIMÓRFICA DE ATORVASTATINA DE CÁLCIO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a processos de preparação de uma nova forma cristalina de atorvastatina de cálcio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A atorvastatina é um membro da classe de fármacos designados por estatinas. Os fármacos de estatinas são actualmente os fármacos terapeuticamente mais eficazes disponíveis para a redução da concentração de partículas de lipoproteinas de baixa densidade (LDL) na corrente sanguínea de doentes em risco de doença cardiovascular. Um nível elevado de LDL na corrente sanguínea tem sido associado à formação de lesões coronárias que obstruem o fluxo de sangue e podem romper e promover a trombose. Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9a Ed., 1996). A redução dos níveis de LDL do plasma tem mostrado reduzir o risco de eventos clínicos em doentes com doença cardiovascular e em doentes que estão isentos de doença cardiovascular mas que possuem hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b. 0 mecanismo de acção dos fármacos de estatina tem sido esclarecido com algum pormenor. Eles interferem com a síntese do 1 colesterol e de outros esteróis no fígado, por inibirem competitivamente a enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A reductase ("HMG-CoA reductase"). A HMG-CoA reductase catalisa a conversão de HMG em mevalonato, que é o passo determinante da velocidade na biossíntese do colesterol e, por isso, a sua inibição conduz a uma redução na concentração de colesterol no fígado. A lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) é o veículo biológico para transportar colesterol e triglicéridos, desde o fígado às células periféricas. A VLDL é catabolizada nas células periféricas que libertam ácidos gordos, que podem ser armazenados em adipócitos ou oxidados pelo músculo. A VLDL é convertida em lipoproteína de densidade intermédia (IDL), que ou é removida por um receptor de LDL, ou é convertida em LDL. 0 decréscimo de produção de colesterol conduz a um aumento no número de receptores de LDL e a uma redução correspondente na produção de partículas de LDL pelo metabolismo de IDL. A atorvastatina é a designação química comum do ácido [R- (R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,ô-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico. 0 ácido livre é propenso a lactonização. A estrutura molecular da lactona é representada pela fórmula (I).

O

F 2 A atorvastatina é comercializada como hemi-sal de cálcio tri-hidratado, sob o nome de LIPITOR, por Warner-Lambert Co. Γ

A atorvastatina foi primeiro divulgada ao público e reivindicada na Patente U.S. N° 4681893. 0 hemi-sal de cálcio representado na fórmula (II) (daqui em diante, "atorvastatina de cálcio") é divulgado na Patente U.S. N° 5273995. Esta patente ensina que o sal de cálcio é obtido por cristalização a partir de uma solução de salina resultante da transposição do sal de sódio com CaCl2 e, posteriormente, purificado por recristalização a partir de uma mistura 5:3 de acetato de etilo e hexano. Ambas as patentes U.S. são aqui incorporadas por referência. A presente invenção inclui um processo de preparação de uma nova forma de cristal de atorvastatina de cálcio, em ambos os estados hidrato e anidro. 0 polimorfismo é a propriedade de algumas moléculas e complexos moleculares em assumir mais do que uma forma cristalina ou amorfa, no estado sólido. Uma molécula única, como a atorvastatina na fórmula (I) ou o sal complexo da fórmula (II), pode dar origem a uma variedade de sólidos com propriedades físicas diferentes, como solubilidade, padrão de difracção de raio-X e espectro de RMN de 13C de estado sólido. As diferenças nas propriedades físicas dos polimorfos resultam da orientação e interacções intermoleculares de moléculas adjacentes (complexos) no volume de sólido. Em consequência, os polimorfos são sólidos distintos que partilham a mesma fórmula 3 molecular, que pode ser pensada como análoga a uma célula unitária em metalurgia, tendo ainda distintas propriedades físicas vantajosas e/ou desvantajosas, comparadas com outras formas na família de polimorfos. Uma das propriedades físicas mais importantes dos polimorfos farmacêuticos é a sua solubilidade em solução aquosa, particularmente, a sua solubilidade nos sucos gástricos de um doente. Por exemplo, onde a absorção através do tracto gastrointestinal é lenta, é muitas vezes desejável, para um fármaco que é instável às condições no estômago ou intestino do doente, dissolver-se lentamente, de modo a não se acumular num ambiente prejudicial. Por outro lado, onde a eficácia de um fármaco se correlaciona com níveis de pico de corrente sanguínea do fármaco, uma propriedade partilhada pelos fármacos de estatina, e desde que o fármaco é rapidamente absorvido pelo sistema GI, então é provável uma forma mais rápida de dissolução apresentar uma maior eficácia sobre uma quantidade comparável de uma forma mais lenta de dissolução. A Patente U.S. N° 5969156 divulga três polimorfos de atorvastatina, designados Formas I, II, e IV, pela requerente dessas formas. Enquanto a requerente da Patente U.S. N° 5969156 reivindica determinadas vantagens de processamento e terapêutica das suas formas sobre a atorvastatina de cálcio amorfa, as vantagens poderão ainda ser realizadas por outras formas de atorvastatina de cálcio não descobertas até agora.

SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo de preparação de uma nova Forma V de atorvastatina de cálcio em ambos os estados anidro e hidrato, que possui a vantagem de maior solubilidade em água do que a Forma I da atorvastatina. 4

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 é um dif ractograma de raio-X de pó de atorvastatina de cálcio de Forma V. A FIG. 2 é um espectro de RMN de 13C de estado sólido de atorvastatina de cálcio de Forma V.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A nova forma cristalina de atorvastatina de cálcio de Forma V é bem distinguida das modificações de cristais obtidos pela realização dos processos descritos nas Patentes U.S. N° 5273995 e 5969156, que utilizam técnicas de difracção de raio-X de pó e ressonância magnética nuclear de 13C de estado sólido. 0 dif ractograma de raio-X de pó de Forma V (Fig. 1) possui dois picos médios a 5,3 ±0,2 e 8,3±0,2 graus 2Θ e um pico elevado na gama 18-23 graus 2Θ com um máximo a cerca de 18,3±0,2 graus dois-teta. Este padrão de raio-X é bem distinguido do das Formas I, II, III e IV conhecidas e também é bem distinguido do padrão de raio-X da atorvastatina de cálcio amorfa, o qual é caracterizado por duas bossas largas nas gamas 8-14 graus 2Θ e 15-26 graus 2Θ. O dif ractograma de raio-X de pó da Fig. 1 foi obtido por métodos conhecidos da técnica, utilizando um difractómetro de raio-X de pó "Philips" com um monocromador curvo de grafite, utilizando um goniómetro modelo 1050/70.

Utilizou-se radiação de cobre de λ = 1,5418 Ã. Gama de medição: 3-30 graus 2Θ. O espectro de RMN de 13C de estado sólido de Forma V é caracterizado pelos seguintes desvios químicos: 5 δ(ppm) 21,9 25, 9 40,4 41,8 42,3 63-73 (dois picos largos) 115, 6 118,9 122,5 128, 7 (forte) 135, 1 161,0 167, 1 176-186 (pico largo)

Este espectro de RMN de 13C de estado sólido (Fig. 2) é bem distinguido dos das Formas I, II, III e IV conhecidas e também é distinguido do da forma amorfa, o qual apresenta um padrão diferente, com desvios significativamente diferentes dos de Forma V a 21,0 ppm, 26,4 ppm, um pico largo na gama de 60-75 ppm com um máximo a 69,7 ppm e 138,8 ppm. O espectro da Fig. 2 foi obtido num espectrómetro de RMN "Bruker DMX-500 digital F", funcionando a 125, 76 MHz. O instrumento foi equipado com uma cabeça de sonda BL4 cpmas e uma (HPHP)XH de alta resolução/alto rendimento para sólidos. O ângulo mágico e a eficiência de desacoplamento de protões foram optimizados antes da aquisição. A amostra foi centrifugada a uma velocidade de rotação de 5,0 kHz, em rotores de zircónio de 4 mm. A atorvastatina de cálcio de Forma V pode conter até 12% água, que corresponde ao valor estequiométrico de 9 moléculas de 6 água por molécula de atorvastatina de cálcio. Assim, a atorvastatina de cálcio de Forma V pode estar em vários estados de hidratação, entre 0 e 9 moles de água. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de atorvastatina de cálcio de Forma V. 0 processo compreende os passos de dissolução de um sal de atorvastatina num solvente para formar uma solução de sal de atorvastatina, removendo opcionalmente impurezas da solução de sal de atorvastatina, contactando a solução de sal de atorvastatina com um sal de cálcio e isolando a atorvastatina de cálcio na nova Forma V. 0 sal de atorvastatina da presente invenção inclui sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de litio, sódio e potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de magnésio; assim como sais de amónio e alquil-, aril- ou alcaril-amónio. Os sais de atorvastatina preferidos são os sais de metais alcalinos; o de maior preferência é o sal de sódio.

Qualquer solvente capaz de dissolver o sal de atorvastatina e, a partir do qual, a atorvastatina de cálcio de Forma V pode ser isolada, é um solvente apropriado da invenção. A escolha do solvente dependerá, portanto, da selecção do sal de atorvastatina e do sal de cálcio. 0 solvente deve ser seleccionado daqueles em que o sal de atorvastatina e o sal de cálcio são, pelo menos, moderadamente solúveis. Por moderadamente solúvel entende-se não substancialmente menos solúvel do que 0,02 g/mL a 50-60 °C para o sal de atorvastatina e não substancialmente menos solúvel do que 0,0002 M a 10-15 °C para o sal de cálcio. 7

Os solventes apropriados incluem, mas não estão limitados a solventes hidroxilicos, como água, álcoois e suas misturas, incluindo solventes hidroxilicos e misturas de solventes hidroxilicos que se têm tornado ácidos ou básicos pela adição de um ácido ou base mineral. Os solventes preferidos são água, metanol, etanol e suas misturas. 0 sal de cálcio da presente invenção inclui sais orgânicos e inorgânicos de cálcio que são capazes de se dissociar em Ca2+ e num componente aniónico quando adicionado à solução de sal de atorvastatina. Dos sais orgânicos que podem ser utilizados, estão os carboxilatos e sulfonatos. Dos carboxilatos, estão os carboxilatos de alquilo inferior, como acetato, propionato, butirato e tartarato e carboxilatos de arilo, como benzoato e ftalato, assim como os carboxilatos de alquilo superior, como o estearato, dodecanoato e semelhantes. Também incluídos estão o ascorbato e succinato de cálcio. Dos sulfonatos que podem ser utilizados estão os sulfonatos de alquilo inferior e de arilo, como o metanossulfonato de cálcio, benzenossulfonato de cálcio e p-toluenossulfonato de cálcio. Os sais orgânicos de cálcio preferidos são os sais de carboxilato inferior e o sal orgânico de cálcio de maior preferência é o acetato de cálcio.

Dependendo da solubilidade, os sais inorgânicos que podem ser utilizados incluem sais de halogenetos, como CaCl2, CaF2, CaBr2 e Cal2, assim como o borato de cálcio (B4Ca07) , tetrafluoroborato de cálcio (CaBF4) , carbonato de cálcio (CaCC>3) , fosfato de cálcio monobásico (Ca(H2P04) 2), fosfato de cálcio dibásico (CaHP04) e fosfato de cálcio tribásico (Ca(P04)2), sulfato de cálcio (CaS04) e hidróxido de cálcio (Ca(0H)2) e seus hidratos. 8

Quer seja orgânico ou inorgânico, o sal de cálcio é, de um modo preferido, adicionado numa guantidade gue proporcione uma meia mole de Ca2+ por mole de atorvastatina na solução de sal de atorvastatina. Por exemplo, se o sal de atorvastatina é atorvastatina de sódio (atorvastatina- Na+) , então é apropriada cerca de uma meia mole de sal de cálcio por mole do sal de atorvastatina. Se o sal de atorvastatina é atorvastatina de magnésio([atorvastatina-]2 Mg2+) , então é apropriada cerca de uma mole de sal de cálcio por mole de sal de atorvastatina. Caso contrário, podem formar-se sais misturados contendo atorvastatina. 0 sal de cálcio pode ser posto em contacto com a solução de sal de atorvastatina por adição de sal de cálcio na forma substancialmente pura, isto é, guer como um sólido ou, se liquido, como um liquido puro, à solução de sal de atorvastatina ou, de um modo preferido, por primeiro formar uma solução de sal de cálcio e depois colocando em contacto a solução de sal de atorvastatina e a solução de sal de cálcio. É mais preferido pôr em contacto o sal de cálcio e a solução de sal de atorvastatina, por primeiro dissolver o sal de cálcio num solvente e depois adicionar lentamente a solução de sal de cálcio à solução de sal de atorvastatina. Os solventes apropriados do sal de cálcio são solventes previamente mencionados como sendo solventes apropriados para o sal de atorvastatina, desde que o sal de cálcio seja, pelo menos, moderadamente solúvel no solvente particular.

Numa forma de realização particularmente preferida, em que o sal de atorvastatina é um sal de metal alcalino de atorvastatina e o solvente do sal de atorvastatina é uma mistura 1:2 metanol: água, o sal de cálcio preferido é o acetato de cálcio e o solvente preferido do sal de cálcio é a água. Quando 9 o solvente do sal de cálcio é água, é de um modo preferido, utilizado numa quantidade que proporciona uma solução de cerca de 20 a 30 milimolar do sal de cálcio, de um modo mais preferido, uma solução de cerca de 25 milimolar.

Além disso, a atorvastatina e os sais de cálcio são, de um modo preferido, combinados a temperatura elevada e a concentrações divulgadas acima e nos exemplos que se seguem, de modo a que a cristalização de Forma V possa ser induzida por arrefecimento da solução de atorvastatina de cálcio assim formada. A temperatura elevada é, de um modo preferido, superior a 40 °C e inferior a 80 °C, de um modo mais preferido, superior a 50 °C e inferior a 70 °C e, de um modo muito preferido, cerca de 60 °C. Um especialista na técnica avaliará que por ajuste da temperatura e concentração, o rendimento de atorvastatina de cálcio de Forma V pode ser optimizado. A cristalização de atorvastatina de cálcio de Forma V pode também ser induzida por adição de um cristal-semente de atorvastatina de cálcio, de um modo preferido, de Forma V, apesar de poderem ser também utilizadas outras formas.

Assim que os cristais de atorvastatina de Forma V cristalizam, quer espontaneamente, por arrefecimento, por adição de semente ou por outro modo de indução, os cristais podem ser isolados por filtração ou por outros meios convencionais conhecidos na técnica. Os cristais isolados podem também ser secos por meios convencionais.

Também se verificou que a atorvastatina de cálcio pode ser cristalizada na Forma V por dissolução de atorvastatina de cálcio em THF ou álcoois como metanol ou etanol, e subsequentemente, adicionando água como um anti-solvente. 10

Tendo-se assim descrito os vários aspectos da presente invenção, os seguintes exemplos são proporcionados para ilustrar formas de realização especificas da presente invenção. Eles não se destinam a ser, de qualquer forma, uma limitação.

EXEMPLOS EXEMPLO 1

Dissolveu-se o sal de sódio de atorvastatina (52,2 g) em metanol (510 mL) e depois diluiu-se com água (1 L) . A solução resultante foi transferida para um funil de separação contendo 1:1 acetato de etilo/hexano (1 L). Misturaram-se as fases por borbulhamento de azoto gasoso através do funil de separação. Após cessação do fluxo de azoto, separaram-se as fases e a fase superior, orgânica, foi removida. A fase inferior, aquosa, foi lavada com 1:1 acetato de etilo/hexano (1 L) e depois transferida para um balão de fundo redondo. Adicionou-se carvão vegetal activado (10,2 g). Aqueceu-se o balão a 50 °C e agitou-se a solução durante duas horas. Removeu-se então o carvão vegetal activado por filtração através de celite, sendo o carvão vegetal activado e a celite enxaguados com metanol (1540 mL) e o enxaguado e filtrado foram depois combinados numa solução de sal de sódio de atorvastatina. A quantidade de atorvastatina obtida por purificação foi determinada por análise calibrada de HPLC da solução de sal de sódio de atorvastatina purificada. Com base nesta análise, dissolveu-se uma quantidade de acetato de cálcio (8,38 g; 0,5 eq. ) em água (1,9 L) e aqueceu-se a 60 °C. Aqueceu-se a solução de sal de sódio de atorvastatina a 63 °C e combinaram-se as soluções, por adição lenta da solução de acetato de cálcio à 11 solução de sal de sódio de atorvastatina. Após se completar a adição, a mistura foi arrefecida. A cristalização de Forma V começou a ocorrer a uma temperatura de 43 °C e o arrefecimento continuou até a temperatura do balão ter atingido 13 °C.

Isolaram-se os cristais por filtração lenta sob vácuo e depois secaram-se sobre silica anidra durante 5 dias para produzir o sal de atorvastatina de cálcio de Forma V. EXEMPLO 2

Dissolveu-se atorvastatina de cálcio (10 g) em metanol (400 mL), à temperatura ambiente. Adicionou-se lentamente água (300 mL) à solução metanólica com agitação e agueceu-se a solução resultante a 60 °C. A solução foi em seguida arrefecida para uma temperatura entre 10 e 15 °C durante 3 h. A precipitação iniciou-se a cerca de 40 °C. A pasta espessa foi depois seca a 50 °C, sob pressão reduzida, durante 48 h para produzir atorvastatina de cálcio de Forma V. EXEMPLO 3

Dissolveu-se atorvastatina de cálcio (5 g) em metanol (100 mL) , à temperatura ambiente. Adicionou-se água (100 mL) , sob agitação, a esta solução metanólica. A precipitação ocorreu instantaneamente e após arrefecimento da pasta para 15 °C, filtrou-se o precipitado e secou-se a 50 °C, sob pressão reduzida, durante 48 h para produzir atorvastatina de cálcio de Forma V. 12 EXEMPLO 4

Dissolveu-se atorvastatina de cálcio (5 g) em metanol (200 mL). Colocou-se a solução metanólica num reactor com agitação contendo água (150 mL) a 45 °C. A pasta obtida foi arrefecida para 10 °C, filtrada e seca a 50 °C, sob pressão reduzida, durante 48 h para produzir atorvastatina de cálcio de Forma V. EXEMPLO 5

Dissolveu-se atorvastatina de cálcio (1 g) em etanol (15 mL) , após aquecimento. Adicionou-se água (10 mL), sob agitação, a esta solução etanólica. A precipitação ocorreu instantaneamente. Filtrou-se o precipitado do tipo gel sem vácuo e secou-se a 50 °C, sob pressão reduzida, durante 24 h para produzir atorvastatina de cálcio de Forma V. EXEMPLO 6

Dissolveu-se atorvastatina de cálcio (1 g) em THF (25 mL) à temperatura ambiente. A esta solução, adicionou-se água (60 mL), sob agitação. Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado (gel) sem vácuo e secou-se a 50 °C, sob pressão reduzida, durante 24 h para se produzir atorvastatina de cálcio de Forma V. A invenção tem sido descrita com referência às suas formas de realização preferidas. Desta descrição, os especialistas na técnica podem avaliar as alterações que poderiam ser realizadas 13 na invenção que nao se afastam do âmbito e do espirito da invenção, como descrito acima e reivindicado a seguir.

Lisboa, 27 de Setembro de 2010 14

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de atorvastatina de cálcio, ou seu hidrato, caracterizada por dados seleccionados do grupo que consiste num padrão de difracção de raio-X tendo picos a 5.3 ±0,2 e 8,3±0,2 graus dois teta e um pico largo a 18-23±0,2 graus dois teta; e um espectro de RMN de 13C de estado sólido tendo sinais a 21,9; 25,9; 118,9; 122,5; 128,7; 161,0 e 167,1 ppm, compreendendo os passos de a) dissolver um sal de metal, amónio ou alquilamónio de atorvastatina num solvente para formar uma solução de sal de atorvastatina, b) remover impurezas da solução de sal de atorvastatina, c) colocar em contacto a solução de sal de atorvastatina com um sal de cálcio, e d) isolar a atorvastatina de cálcio ou seu hidrato.
2. 2. Processo de preparação de atorvastatina de cálcio, ou seu hidrato, caracterizada por dados seleccionados do grupo que consiste num padrão de difracção de raio-X tendo picos a 5.3 ±0,2 e 8,3±0,2 graus dois teta e um pico largo a 18-23±0,2 graus dois teta; e um espectro de RMN de 13C de estado sólido tendo sinais a 21,9; 25,9; 118,9; 122,5; 128,7; 161,0 e 167,1 ppm, compreendendo os passos de 1 a) dissolver um sal de metal, amónio ou alquilamónio de atorvastatina num solvente para formar uma solução de sal de atorvastatina, b) colocar em contacto a solução de sal de atorvastatina com um sal de cálcio, c) cristalizar a atorvastatina de cálcio ou hidrato desta por adição de um cristal-semente de uma atorvastatina de cálcio, e d) isolar a atorvastatina de cálcio ou seu hidrato.
3. 3. Processo da reivindicação 2, em que o cristal-semente de atorvastatina de cálcio ou seu hidrato, caracterizado por dados seleccionados do grupo que consiste num padrão de difracção de raio-X tendo picos a 5,3 ±0,2 e 8,3±0,2 graus dois teta e um pico largo a 18-23±0,2 graus dois teta; e um espectro de RMN de 13C de estado sólido, tendo sinais a 21,9; 25,9; 118,9; 122,5; 128,7; 161,0 e 167,1 ppm.
4. 4. Processo de qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o sal de cálcio é adicionado numa quantidade que proporciona uma meia mole de Ca2+ por mole de atorvastatina na solução de sal de atorvastatina.
5. 5. O processo da reivindicação 4 em que os sais de atorvastatina e cálcio são combinados a uma temperatura elevada.
6. 6. O processo da reivindicação 5 em que a temperatura elevada é superior a 40 °C e inferior a 80 °C. 2
7. 7. Processo da reivindicação 6, em que a temperatura elevada é superior a 50 °C e inferior a 70 °C.
8. 8. Processo de qualquer reivindicação anterior, em que o sal de atorvastatina é um sal de metal de atorvastatina.
9. 9. Processo da reivindicação 8, em que o sal de metal de atorvastatina é um sal de sódio de atorvastatina.
10. 10. Processo de qualquer reivindicação anterior, em que o sal de cálcio é acetato de cálcio. Lisboa, 27 de Setembro de 2010 3