KR20020063190A - 아토르바스타틴 칼슘의 다형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 혈청 콜레스테롤 농도를 낮추는 유용한 제제인 아토르바스타틴 칼슘에 관한 것이다. 신규의 아토르바스타틴 칼슘 V형, 이러한 신규 V형을 제조하는 방법 및 이 신규 V형을 함유하는 약학 조성물 및 제형이 개시되어 있다.

Description

아토르바스타틴 칼슘의 다형태{POLYMORPHIC FORM OF ATORVASTATIN CALCIUM}

아토르바스타틴은 스타틴이라 불리는 약물 종류 중 하나이다. 스타틴 약물은 현재 심혈관 질병의 위험이 있는 환자의 혈류 중에서 저밀도 지단백질(LDL) 입자의 농도를 낮추는 데 이용가능한 가장 치료적으로 유효한 약물이다. 혈류 중 높은 LDL 농도는, 혈액의 흐름을 차단하고 파열됨으로써 혈전증을 촉진할 수 있는 관상 병변의 형성과 관련이 있다. Goodman 및 Gilman의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics879(제9판, 1996)]. 혈장 LDL 농도를 낮추면 심혈관 질병이 있는 환자와 심혈관 질병은 없지만 고콜레스테롤혈증이 있는 환자에서 임상 사건의 위험을 줄일 수 있는 것으로 밝혀졌다. 스칸디나비아 심바스타틴 생존 연구 그룹, 1994; 지질 연구 클리닉 프로그램, 1984a, 1984b.

스타틴 약물의 작용 기전은 다소 상세하게 밝혀져 있다. 이들 스타틴 약물은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 리덕타제 효소("HMG-CoA 리덕타제")를 경쟁적으로 저해하여 간에서 콜레스테롤 및 기타 스테롤류의 합성을 저해한다. HMG-CoA 리덕타제는 콜레스테롤 생합성에서 속도 결정 단계인 HMG의 메발로네이트로의 전환단계를 촉매하며, 따라서 이를 억제하면 간에서 콜레스테롤 농도가 감소된다. 초저밀도 지단백질(VLDL)은 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 간에서 말초 세포로 수송하는 생물학적 매체이다. VLDL은 지방세포(adipocytes)에 저장되거나 또는 근육에 의해 산화될 수 있는 지방산을 방출하는 말초 세포에서 이화된다. VLDL은 중간밀도 지단백질(IDL)로 전환되는데, 이 중간밀도 지단백질은 LDL 수용체에 의해 제거되거나 또는 LDL로 전환된다. 콜레스테롤 생성이 감소되면 LDL 수용체의 수가 증가하고, 이에 따라서 IDL 대사에 의한 LDL 입자의 생성이 감소된다.

아토르바스타틴은 [R-(R^*,R^*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산의 일반 화학명이다. 유리산은 락톤화되기 쉽다. 락톤의 분자 구조는 하기 화학식 I에 제시되어 있다.

아토르바스타틴은 워너-람베르트 캄파니가 LIPITOR라는 명칭으로 헤미 칼슘염-3수화물로서 시판하고 있다.

아토르바스타틴은 미국 특허 제4,681,893호에서 처음으로 대중에게 공개되고 청구되었다. 상기 화학식 II에 제시된 헤미 칼슘염(이하 "아토르바스타틴 칼슘")은 미국 특허 제5,273,995호에 개시되어 있다. 이 특허는 나트륨염과 CaCl₂의 교환 반응으로 생긴 염수 용액으로부터 결정화하여 칼슘염을 얻은 다음 에틸 아세테이트와 헥산의 5:3 혼합물로부터 재결정화하여 이를 정제한다고 교시하고 있다. 이들 미국 특허는 모두 참고로 인용한다.

본 발명은 수화물 및 무수화물 상태에서 아토르바스타틴 칼슘의 새로운 결정형을 포함한다. 다형성은 고체 상태에서 1종 이상의 결정질 또는 비정질 형태를 취하는 일부 분자 및 분자 복합체의 성질이다. 화학식 I의 아토르바스타틴 또는 화학식 II의 염 착체와 같이 단일 분자는, 용해도, X-선 회절도 및 고체 상태¹³C NMR 스펙트럼과 같은 물성이 구별되는 각종 고체를 형성할 수 있다. 다형체의 물성 차이는 부피가 큰(bulk) 고체에서 인접 분자(복합체)의 분자간 상호작용 및 배향으로부터 생긴다. 따라서, 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 별개의 고체로서, 야금에서의 단위 셀과 유사한 것으로 생각할 수 있지만, 다형체 계열의 다른 형태와 비교하여 특징적으로 유리한 및/또는 불리한 물성을 갖는다. 약학적 다형체의 가장 중요한 물성 중 하나는 수용액에서의 용해도, 특히 환자의 위액에서의 용해도이다. 예를 들어, 위장관을 통한 흡수가 느린 경우, 환자의 위 또는 장에서의 조건에 대해 불안정한 약물은 유해 환경에 축적되지 않도록 서서히 용해되는 것이 좋은 경우가 많다. 한편, 약물의 효과가 스타틴 약물이 공유하는 특성인 약물의 최대 혈류 농도와 상호 관련이 있고 약물이 GI계에 의해 신속하게 흡수되는 경우, 더욱 신속하게 용해되는 형태가 더욱 느리게 용해되는 형태의 유사량과 비교하여 증가된 효과를 나타낼 것이다.

미국 특허 제5,969,156호는 발명자에 의해 I형, II형 및 IV형으로 지정된 이들 형태의 아토르바스타틴의 3종의 다형체를 개시하고 있다. 미국 특허 제5,969,156호의 발명자는 일부 공정과 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 능가하는 이들 형태의 치료적 장점을 청구하고 있지만, 이전에 발견하지 못하였던 다른 형태의 아토르바스타틴 칼슘으로 장점들을 실현할 수 있다.

본 발명은 아토르바스타틴 칼슘의 신규한 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 및 제형에 관한 것이다.

도 1은 아토르바스타틴 칼슘 V형의 X-선 분말 회절도이다.

도 2는 아토르바스타틴 칼슘 V형의 고체 상태¹³C NMR 스펙트럼이다.

발명의 상세한 설명

신규 결정질 형태인 아토르바스타틴 칼슘 V형은, X-선 분말 회절 및 고체 상태¹³C NMR 핵 자기 공명 기법을 이용하여 확인한 결과 미국 특허 제5,273,995호 및 제5,969,156호에 개시된 절차를 실시하여 얻은 결정 변형체와는 구별된다.

V형의 X-선 분말 회절도(도 1)는 5.3 ±0.2 및 8.3 ±0.2 도 2θ에서 2개의 중간 피크와 18∼23 도 2θ 범위에서 1개의 거대 피크를 갖으며, 최대 피크는 약 18.3 ±0.2 도 2θ에서 나타난다. 이 X-선 패턴은 기존의 I형, II형, III형 및 IV형과는 다르고, 또한 8∼14 도 2θ 및 15∼26 도 2θ범위에서 2개의 광폭의 낮은 언덕을 특징으로 하는 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 X-선 패턴과도 다르다. 도 1의 X-선 분말 회절도는, 측각기 모델 1050/70을 사용한 곡선형 흑연 단색화 장치가 구비된 필립스 X-선 분말 회절기를 이용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻었다. λ=1.5418 Å의 구리 방사선을 이용하였다. 측정 범위: 3∼30 도 2θ.

V형의 고체 상태¹³C NMR 스펙트럼은 다음과 같은 화학적 이동을 나타내는 것을 특징으로 한다.

δ(ppm)
21.9
25.9
40.4
41.8
42.3
63-73(2개의 광폭 피크)
115.6
118.9
122.5
128.7(강한 피크)
135.1
161.0
167.1
176-186(광폭 피크)

이 고체 상태¹³C NMR 스펙트럼(도 2)은 기존의 I형, II형, III형 및 IV형과 구별되며, 또한 21.0 ppm, 26.4 ppm에서 V형과는 상당히 다른 이동을 나타내는 상이한 패턴과 60∼75 ppm 범위에서 1개의 광폭 피크를 나타내며 69.7 ppm 및 138.8 ppm에서 최대 피크를 갖는 비정질 형태와도 다르다. 도 2의 스펙트럼은 125.76 MHz에서 작동하는 브루커 DMX-500 디지탈 F NMR 분광기에서 얻었다. 이 기구에는 BL-4 cpmas 프로브헤드와 고체용 고분해능/고성능(HPHP)¹H가 구비되어 있다. 획득 전에 요술각과 양성자 분리 효율을 최적화하였다. 4 mm 지르코니아 회전자에서 5.0 kHz 스핀 속도로 샘플을 회전시켰다.

아토르바스타틴 칼슘 V형은 최대 12% 수분을 함유하는데, 이는 아토르바스타틴 칼슘 1 분자당 9개의 물분자의 화학양론값에 해당한다. 따라서, 아토르바스타틴 칼슘 V형은, 물 0∼9개 분자를 함유하는 다양한 수화 상태로 존재할 수 있다.

또한, 본 발명은 아토르바스타틴 칼슘 V형의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 아토르바스타틴의 염을 용매에 용해시켜 아토르바스타틴염 용액을 형성하는 단계, 경우에 따라 아토르바스타틴염 용액으로부터 불순물을 제거하는 단계, 아토르바스타틴염 용액을 칼슘염과 접촉시키는 단계, 및 신규한 V형의 아토르바스타틴 칼슘을 분리하는 단계를 포함한다.

본 발명의 아토르바스타틴염은 알칼리 금속염, 예컨대 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예컨대 마그네슘염; 그리고 암모늄 및 알킬, 아릴 또는 알카릴 암모늄염을 포함한다. 바람직한 아토르바스타틴염은 알칼리 금속염이고; 나트륨염이 가장 바람직하다.

아토르바스타틴염을 용해시킬 수 있고, 이로부터 아토르바스타틴 칼슘 V형을 분리할 수 있는 임의의 용매가 본 발명의 적절한 용매이다. 따라서 용매의 선택은 아토르바스타틴염과 칼슘염의 선택에 따라 좌우된다. 용매는 아토르바스타틴염 및 칼슘염이 적어도 어느 정도는 용해되는 것들로부터 선택해야 한다. 어느 정도는 용해된다(sparingly soluble)는 것은 아토르바스타틴의 경우 용해도가 50∼60℃에서 0.02 g/㎖ 보다 실질적으로 낮지 않고, 칼슘염의 경우 10∼15℃에서 용해도가 0.0002 M보다 실질적으로 낮지 않다는 것을 의미한다.

적절한 용매는 물, 알코올 및 이의 혼합물과 같은 수산기 용매, 예컨대 무기산 또는 염기를 첨가하여 산성 또는 염기성으로 만든 수산기 용매 및 수산기 용매 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올 및 이의 혼합물이다.

본 발명의 칼슘염은, 아토르바스타틴염 용액에 첨가시 Ca²⁺와 음이온성 성분으로 분리될 수 있는 칼슘의 유기염 및 무기염을 포함한다. 사용할 수 있는 유기염 중에는 카르복실레이트 및 설포네이트가 있다. 카르복실레이트 중에는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 및 타르트레이트와 같은 저급 알킬 카르복실레이트와 벤조에이트 및 프탈레이트와 같은 아릴 카르복실레이트, 그리고 스테아레이트, 도데카노에이트 등의 고급 알킬 카르복실레이트 등이 있다. 아스코르브산칼슘 및 숙신산칼슘도 포함된다. 사용할 수 있는 설포네이트로는 저급 알킬 및 아릴 설포네이트, 예컨대 칼슘 메탄 설포네이트, 칼슘 벤젠 설포네이트 및 칼슘 p-톨루엔 설포네이트 등이 있다. 바람직한 유기 칼슘염은 저급 카르복실레이트염이며, 가장 바람직한 유기 칼슘염은 아세트산칼슘이다.

용해도에 따라서, 사용할 수 있는 무기 염으로는 CaCl₂, CaF₂, CaBr₂및 CaI₂와 같은 할로겐화물 염과, 붕산칼슘(B₄CaO₇), 테트라플루오로붕소산칼슘(CaBF₄), 탄산칼슘(CaCO₃), 1염기 인산칼슘(Ca(H₂PO₄)₂), 2염기 인산칼슘(CaHPO₄) 및 3염기 인산칼슘(Ca(PO₄)₂), 황산칼슘(CaSO₄) 및 수산화칼슘(Ca(OH)₂), 그리고 이의 수화물 등이 있다.

유기물 또는 무기물에 관계 없이, 칼슘염은 아토르바스타틴염 용액에서 아토르바스타틴 1 몰당 Ca²⁺1/2 몰을 제공하는 양으로 첨가하는 것이 좋다. 예를 들어, 아토르바스타틴염이 아토르바스타틴 나트륨(아토르바스타틴^-Na⁺)인 경우, 아토르바스타틴염 1 몰당 칼슘염 약 1/2몰이 적절하다. 아토르바스타틴염이 아토르바스타틴 마그네슘([아토르바스타틴^-]₂Mg²⁺)인 경우, 아토르바스타틴염 1 몰당 칼슘염 약 1몰이 적절하다. 그렇지 않으면, 아토르바스타틴을 함유하는 혼합형 염이 형성될 수 있다.

거의 순수한 형태, 즉 고체로서 또는 액체인 경우에는 순수한 액체로서 칼슘염을 아토르바스타틴염 용액에 첨가하거나, 또는 바람직하게는 먼저 칼슘염 용액을 형성한 다음 아토르바스타틴염 용액과 칼슘염 용액을 접촉시킴으로써 칼슘염을 아토르바스타틴염 용액과 접촉시킬 수 있다. 먼저 칼슘염을 용매 중에 용해시키고 나서 칼슘염 용액을 아토르바스타틴염 용액에 서서히 첨가하는 것이 칼슘염과 아토르바스타틴염 용액을 접촉시키는 데 가장 바람직하다. 적절한 칼슘염 용매는 아토르바스타틴염에 대한 적절한 용매로서 앞서 언급한 용매들이지만, 단 칼슘염은 특정 용매 중에서 적어도 어느 정도는 용해되어야 한다.

특히 바람직한 구체예에서, 아토르바스타틴염이 아토르바스타틴 알칼리 금속염이고 아토르바스타틴염 용매가 1:2 메탄올:물 혼합물인 경우, 아세트산칼슘이 바람직한 칼슘염이고 물이 바람직한 칼슘염 용매이다. 칼슘염 용매가 물인 경우, 약 20∼30 mmol, 더욱 바람직하게는 약 25 mmol의 칼슘염 용액을 제공하는 양으로 사용하는 것이 좋다.

또한, 이렇게 형성된 아토르바스타틴 칼슘 용액을 냉각시켜 V형 결정화를 유도하기 위해서 아토르바스타틴염 및 칼슘염은 전술되어 있고 하기 실시예에 개시된농도로 고온에서 혼합하는 것이 좋다. 고온은 40℃∼80℃가 바람직하고, 50∼70℃가 더욱 바람직하며, 약 60℃가 가장 바람직하다. 당업자는 온도와 농도를 조절하여 아토르바스타틴 칼슘 V형의 수율을 최적화할 수 있음을 알 것이다. 아토르바스타틴 칼슘 V형의 결정화는 아토르바스타틴 칼슘, 바람직하게는 V형의 시드 결정을 첨가하여 유도할 수 있지만, 다른 형태를 사용할 수도 있다.

일단 아토르바스타틴 V형의 결정이, 냉각시, 시딩시 자발적으로 또는 또 다른 방법으로 유도하여 결정화되면, 여과 또는 당업계에 공지된 다른 통상의 방법을 이용하여 결정을 분리할 수 있다. 또한 분리된 결정은 통상적인 방법으로 건조할 수 있다.

THF 또는 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올)에 아토르바스타틴 칼슘을 용해시키고, 역용매로서 물을 첨가하여 아토르바스타틴 칼슘을 V형으로 결정화시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 추가의 측면은 신규한 형태의 아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 약학 조성물 및 제형이다.

본 발명의 조성물은 신규한 V형의 아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 분말, 과립, 응집체 및 기타 고체 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명에 포함되는 V형 고체 조성물은 희석제, 예를 들어 셀룰로스 유도된 재료, 예컨대 분말형 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 미세(microfine) 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 염과 기타 치환형 및 비치환형 셀룰로스; 전분; 전호화 전분;무기 희석제, 예컨대 탄산칼슘 및 2인산칼슘과 약학 산업 분야에 공지된 기타 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 다른 적절한 희석제로는 왁스, 당 및 당 알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체와, 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴 등이 있다.

본 발명의 범위 내에 있는 추가의 부형제는 결합제, 예컨대 아카시아검, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 글루코스, 그리고 습식 및 건식 과립화 과정과 직접 압축 정제화 과정에 사용되는 기타 결합제를 포함한다. V형 아토르바스타틴 칼슘의 고체 조성물에 존재할 수 있는 부형제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 등의 붕해제를 추가로 포함한다. 또한, 부형제는 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 정제 윤활제; 향료; 감미제; 보존제; 약학적 허용 염료 및 활택제, 예컨대 이산화규소를 포함할 수 있다.

제형은 경구, 협측, 직장, 비경구(예, 피하, 근육내 및 정맥내), 흡입 및 안과 투여용으로 적절한 제형을 포함한다. 임의의 제공된 사례에서 가장 적절한 경로는 치료하고자 하는 증상의 특성 및 경중에 따라 다르지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 제형은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.

제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 향가루(sachets), 구내정 및 로젠지 등의 고체 제형과 액체 현택액 및 엘릭시르를 포함한다. 설명을 제한하려는 것은 아니지만, 본 발명은 아토르바스타틴 칼슘의 고체 형태를 구별하는 특성이 상실된 아토르바스타틴 칼슘의 진정한 용액에 관한 것은 아니다. 그러나, 이러한 용액을 제조하는 데(예, 아토르바스타틴 외에 용매화물을 상기 용액에 용매화물과의 특정 비율로 전달하기 위해서) 신규 형태를 사용하는 것은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

물론 캡슐 제형은 젤라틴 또는 기타 통상적인 캡슐화 물질로 만들 수 있는 캡슐 내에 고체 조성물을 함유할 것이다. 정제 및 분말은 코팅될 수 있다. 정제 및 분말은 장용제피로 코팅될 수 있다. 장용제피 분말 형태는 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체와 유사 물질을 포함하는 피막을 보유할 수 있으며, 필요에 따라 적절한 가소제 및/또는 증량제를 사용할 수 있다. 코팅된 정제는 정제 표면에 피막을 보유할 수 있거나, 또는 장용제피와 함께 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 바람직한 단위 용량은 통상적으로 신규 아토르바스타틴 칼슘 V형, 또는 이것과 아토르바스타틴 칼슘의 다른 형태의 혼합물 0.5∼100 ㎎을 함유한다. 더욱 일반적으로 단위 용량의 아토르바스타틴 칼슘 형태의 혼합 중량은 2.5∼80 ㎎이다.

본 발명의 각종 측면을 개시하였지만, 하기 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 예시하고자 제공한 것이다. 어떤 방식으로도 이들 실시예로 한정하려는 것은 아니다.

발명의 개요

본 발명은 무수화물 및 수화물 상태에서 아토르바스타틴 칼슘의 신규한 형태인 V형을 제공하며, 이 형태는 아토르바스타틴 I형보다 수중 용해도가 높다는 장점을 갖는다. 또한, 본 발명은 신규한 형태인 V형을 제조하는 방법과, 이 신규 형태를 함유하는 약학 조성물 및 제형을 제공한다.

실시예 1

아토르바스타틴의 나트륨염(52.2 g)을 메탄올(510 ㎖)에 용해시키고, 물(1 ℓ)로 희석하였다. 생성된 용액을 1:1 에틸 아세테이트/헥산(1 ℓ)을 함유하는 분리 깔대기로 옮겼다. 분리 깔대기를 통해 질소 기포를 발생시켜 상을 혼합하였다. 질소 흐름이 멈추면, 상을 분리하고, 상부의 유기상을 제거하였다. 하부의 수성상을 1:1 에틸 아세테이트/헥산(1 ℓ)으로 세척한 다음 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 활성 목탄(10.2 g)을 첨가하였다. 플라스크를 50℃로 가열하고 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 셀라이트를 통해 여과시켜 활성 목탄을 제거하고, 목탄과 셀라이트를 메탄올(1540 ㎖)로 세정하고, 세정물과 여과물을 하나의 아토르바스타틴 나트륨염 용액으로 혼합하였다.

정제시켜 얻은 아토르바스타틴의 양은 정제된 아토르바스타틴 나트륨염 용액의 보정 HPLC 분석으로 측정하였다. 이 분석을 기초로, 일정량의 아세트산칼슘(8.38 g, 0.5 당량)을 물(1.9 ℓ)에 용해시키고 60℃로 가열하였다. 아토르바스타틴 나트륨염 용액을 63℃로 가열하고 아토르바스타틴 나트륨염 용액에 아세트산칼슘 용액을 서서히 첨가하여 용액들을 혼합하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 냉각시켰다. V형이 43℃에서 결정화되기 시작하였으며, 플라스크 온도가 13℃가 될 때까지 계속 냉각시켰다.

서서히 진공 여과시킨 다음 무수 실리카 상에서 5일 동안 건조하여 결정을 분리함으로써 아토르바스타틴 칼슘염 V형을 얻었다.

실시예 2

아토르바스타틴 칼슘(10 g)을 실온에서 메탄올(400 ㎖)에 용해시켰다. 교반하면서 물(300 ㎖)을 메탄올계 용액에 서서히 첨가하고 생성된 용액을 60℃로 가열하였다. 그 다음 용액을 3 시간 내에 10∼15℃로 냉각하였다. 약 40℃에서 침전되기 시작하였다. 이어서 농후한 슬러리를 감압 하에 48 시간 동안 50℃에서 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 V형을 얻었다.

실시예 3

아토르바스타틴 칼슘(5 g)을 실온에서 메탄올(100 ㎖)에 용해시켰다. 교반하면서 이 메탄올계 용액에 물(100 ㎖)을 첨가하였다. 즉시 침전이 시작되었으며 슬러리를 15℃로 냉각한 후에 침전물을 여과하고 감압 하에 48 시간 동안 50℃에서 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 V형을 얻었다.

실시예 4

아토르바스타틴 칼슘(5 g)을 메탄올(200 ㎖)에 용해시켰다. 이 메탄올계 용액을 45℃에서 물(150 ㎖)을 함유하는 교반형 반응기에 두었다. 얻은 슬러리를 10℃로 냉각하고, 여과하고, 감압 하에 48 시간 동안 50℃에서 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 V형을 얻었다.

실시예 5

아토르바스타틴 칼슘(1 g)을 가열 후에 에탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 교반하면서 이 에탄올계 용액에 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 즉시 침전이 시작되었다. 겔과 같은 침전물을 진공 없이 여과하고 감압 하에 24 시간 동안 50℃에서 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 V형을 얻었다.

실시예 6

아토르바스타틴 칼슘(1 g)을 실온에서 THF(25 ㎖)에 용해시켰다. 교반하면서 이 용액에 물(60 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 반응 혼합물을 교반하고 침전물(겔)을 진공 없이 여과하고 감압 하에 24 시간 동안 50℃에서 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 V형을 얻었다.

본 발명은 바람직한 구체예들을 참조하여 기술하였다. 이러한 설명으로부터, 당업자는 전술되어 있고 이하 청구범위에 기재된 본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않고 본 발명에서 가능한 변화예를 알 수 있을 것이다.

Claims (16)

1. 아토르바스타틴 칼슘 V형 또는 이의 수화물.
2. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 X-선 분말 회절도를 나타내는 것이 특징인 아토르바스타틴 칼슘 V형 또는 이의 수화물.
3. 제1항에 있어서, 약 5.5° 및 8.3°2θ에서 X-선 분말 회절 피크와 약 18∼23°2θ에서 광폭 피크를 갖는 것이 특징인 아토르바스타틴 칼슘 V형 또는 이의 수화물.
4. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 고체 상태¹³C NMR 스펙트럼을 나타내는 것이 특징인 아토르바스타틴 칼슘 V형 또는 이의 수화물.
5. 제1항에 있어서, 약 21.9, 25.9, 118.9, 122.5, 128.7, 161.0 및 167.1 ppm에서 고체 상태¹³C NMR 신호를 나타내는 것이 특징인 아토르바스타틴 칼슘 V형 또는 이의 수화물.
6. 아토르바스타틴 칼슘 1 몰당 물 최대 약 9 몰을 함유하는 아토르바스타틴 칼슘 V형.
7. a) 아토르바스타틴의 금속염, 암모늄염 또는 알킬 암모늄염을 용매에 용해시켜 아토르바스타틴염 용액을 형성하는 단계,

   b) 아토르바스타틴염 용액을 칼슘염과 접촉시키는 단계, 및

   c) 아토르바스타틴 칼슘 V형 또는 이의 수화물을 분리하는 단계

   를 포함하는 아토르바스타틴 칼슘 V형 또는 이의 수화물의 제조 방법.
8. 제7항에 있어서, 아토르바스타틴의 염이 아토르바스타틴의 금속염인 것이 특징인 방법.
9. 제8항에 있어서, 아토르바스타틴의 금속염이 아토르바스타틴의 나트륨염인 것이 특징인 방법.
10. 제7항에 있어서, 칼슘염이 아세트산칼슘인 것이 특징인 방법.
11. 제7항에 있어서, 칼슘염을 용매 중에 용해시키고, 아토르바스타틴염 용액에 칼슘염 용액을 첨가하여 아토르바스타틴염 용액과 칼슘염을 접촉시키는 것이 특징인 방법.
12. a) 테트라히드로푸란 및 수산기 용매로 구성된 군에서 선택된 용매 중에서 아토르바스타틴 칼슘을 용해시켜 아토르바스타틴 칼슘염 용액을 형성하는 단계,

    b) 물을 아토르바스타틴 칼슘염 용액에 첨가하는 단계, 및

    c) 아토르바스타틴 칼슘 V형 또는 이의 수화물을 분리하는 단계

    를 포함하는 아토르바스타틴 칼슘 V형 또는 이의 수화물의 제조 방법.
13. 제12항에 있어서, 용매가 메탄올인 것이 특징인 방법.
14. 제12항에 있어서, 용매가 에탄올인 것이 특징인 방법.
15. 제12항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란인 것이 특징인 방법.
16. 제1항에 기재된 아토르바스타틴 V형 또는 이의 수화물의 치료량을 포함하는 약학 조성물.