PT1496059E - Derivados de pirimidina bicíclica fundida - Google Patents
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Description
stseiieM duefôf mente A presente invenção refere-se a novos derivados de pirimidina biciclica fundida e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que actuam como antagonistas do receptor de taciquinina. A presente invenção tambtm se refere a aplicações médicas de tais compostos. 'Taciquinina' 6 um termo colectivo para tais neuropéptidos como a substância P, a neuroquinina A, e a neuroquinina B. Estas taciquininas são conhecidas por apresentarem várias actividades fisiológicas por se ligarem a receptores correspondentes num corpo humano (neuroquinina 1 (NR1), neuroquinina 2 (NK2), e neuroquinina 3 (NK3), respectivamente) . Das taciquininas diferentes, a substância P, além do seu papel como um neurotransmissor em neurónios sensoriais primários em sistemas nervosos centrais e periféricos, ocasiona vários efeitos fisiológicos, tais como a diurese, a excitação de neurónios, a permeabilidade aumentada dos vasos sanguíneos, a dilatação dos vasos sanguíneos, a contracção dos músculos lisas, e as actividades imunes. Também se acredita que a substância P desempenha papéis significativos no ataque de várias condições patológicas tais como a polaquiúria, a incontinência, o vómito, a inflamação, as alergias, as desordens do tracto respiratória, as aores, e as desordens do sistema nervoso central. Assim, existe uma necessidade para c desenvolvimento de um composto que actua corno um antagonista ao receptor de taciquinina e, em particular, como um antagonista ao receptor de NK1 e é assim conveniente para a utilizaçãc como um agente terapêutico cu profilático eficaz contra várias condições patológicas tais como as acima mencionados. E também desejável que um tal composto ofereça uma elevada segurança, persistência da eficácia, e outras caracteristicas vantajosas.
No momento, os compostos seguintes são conhecidos como antagonistas do receptor de NR1 e são descritos nas publicações seguintes: (1) 0 Pedido de Patente Europeia No. EP-A-429 366 descreve compostos tais como aquele representado pela fórmula seguinte:
(2) 0 panfleto de PCT (Pedido de Patente Internacional) No. WO 91/09 844 descreve compostos como aquele representado pela fórmula seguinte: (3)
No. EP-Ã-532 456 descreve compostos como aquele representado pela fórmula seguinte:
(4) A Publicação do Pedido de Patente Europeia No. EP-A-522 808 descreve compostos como aquele representado pela fórmula seguinte:
(5) O panfleto de PCT (Pedido de Patente Internacional) No. 10 93/01 169 descreve compostos como aquele representado pela fórmula seguinte:
(6) 0 Pedido de Patente Japonesa de Disposição Aberta No. Hei 8-67 678 descreve um composto representado pela fórmula seguinte e os seus sais:
em que os anéis A e B são cada um, um anel homocíclico ou heterociclico com pelo menos um dos anéis A e B a ser um anel heterocíclico; o anel C é um anel de benzeno; R é H ou um resíduo de hidrocarboneto; um de X e Y é -NR1- (em que K é H ou um resíduo de hidrocarboneto) ou -0- e o outro é -C0- ou -CS-, ou um de X e Y é -N= e o outro é **€&"- (em que R2 é H, um halogéneo, um resíduo de hidrocarboneto, um amino, ou um grupo de hidroxilo); e n é 1 ou 2. (7) 0 Pedido de Patente Japonesa ám Disposição Aberta No. Hei 9-104 674 descreve um composto representado pela fórmula seguinte:
em que Y é um átomo de azoto ou de oxigénio o qual pode ou não ser alquilado ou acilado; R" é um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo mais fraco, um grupo de alcanoilo mais fraco, um grupo de alquilo que tem um átomo de azoto, um grupo de carbamoilo, um grupo de alquiltio mais fraco, um grupo de alquílsulfinilo mais fraco, um grupo de alquilsulf onilo mais fraco, ou um grupo de (4-fenilpiperadina-l-il)metilo; R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo mais fraco, um grupo de alquilo mais fraco que tem um grupo de hidroxilo, um grupo de alcanoilo mais fraco, ou um grupo de alcoxilo mais fraco; e os anéis A e B são cada um, um anel de benzeno substituído ou não substituído. (8) 0 Pedido de Patente Japonesa de Disposição Aberta No. Hei 9-263 585 descreve um composto representado pela fórmula seguinte:
em que o anel de M é um anel heterocíclico no qual a fracção estrutural -X=Y< é -N=C<, -CO-N<, ou -CS-NC; R" e 8“ pode formar em conjunto o anel A, ou e são cada um índependentemente um átomo de hidrogénio ou um substituinte do anel de M; os anéis A e B são cada um independentemente um anel heterociclico ou homocíclico substituído ou não substituído, desde que pelo menos um dos anéis A e E seja um anel heterociclico substituído ou não substituído; o anel C é um anel heterociclico ou homocíclico substituído ou não substituído; o anel Z é um anel substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 1 a 6. (9) 0 Pedido de Patente Japonesa de Disposição Aberta No. Hei 11-246 559 descreve um composto representado pela fórmula seguinte:
em que X é um átomo de azoto ou um grupo CH; R ê um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo mais fraco, um grupo de arilo, ou um grupo de aralquilo; P" é um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo mais fraco; os anéis A e B são cada um independentemente um anel de benzeno substituído ou não substituído; e n é 1 ou 2. (10) O Pedido de Patente Japonesa de Aberta No. 2002-Í39 834 descreve um composto representa30 pela fórmula seguinte:
em que e u:'; '&â® cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo C; a Ce; é um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilcarbonilo Ci a Ce substituído ou não substituído, um grupo de alquilsulfonilo Ci a & substituído ou não substituído, um grupo de alquilo Ci a Ce substituído ou não substituído, um grupo de arilmetilo substituído ou não substituído ou um grupo de alcoxicarbonilo; o anel A é um anel heterocíclico ou homocíclico o qual pode incluir de 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados (quaisquer dois adjacentes dos quais podem ser ligados um ao outro para formar um anel); o anel B é um anel de benzeno que pode incluir de 1 a 5 substituintes (quaisquer dois adjacentes dos quais podem ser ligados um ao outro para formar um anel); e o anel C é um anel de benzeno que pode incluir de 1 a 3 substituintes (quaisquer dois adjacentes dos quais podem ser ligados um ao outro para formar um anel). (11) 0 Fedido de Patente Japonesa de Disposição Aberta No. 2000-247 957 descreve um composto representado pela fórmula seguinte:
em que R é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; Ri é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; R e Ri são cada um, um átomo de hidrogénio ou o semelhante; R3 é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; R5 é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; Ri é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; X é -C(0)N(R‘)- ou o semelhante; n é um número inteiro de 0 a 4; e m é 1 ou 2. (12) 0 panfleto de PCT (Pedido de Patente Internacional) No. WO 00/50 401 descreve um composto representado pela fórmula seguinte:
síe que R é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; Pi é um átomo de niiítdfhtiíí ou o ithtliuu: g; R' é uri: átomo de hidrogénio ou o semelhante; Fi i um átomo de hidrogénio ou o semelhante; ' é um átomo tis hidrogénio ou o semelhante; Fi 4 um átomo de hidrogénio ou 0 semelhante; n:s á um átomo de hidrogénio ou o semelhante; X é -C (0)N - ou o semelhante; n é um número inteiro de 0 a 4; e m é 1 ou 2.
(13) 0 panfleto de PCT (Pedido de Patente Internacional) No. WO 00/73 279 descreve um composto representado pela fórmula seguinte:
em que R: é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; R2 é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; R3 é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; R4 e R4' são cada um, um átomo de hidrogénio ou o semelhante; R5 é um grupo de alquilo mais fraco ou o semelhante; n é um número inteiro de 0 a 2; e X é ou o semelhante.
14) 0 panfleto de PCT (Pedido de Patente Internacional) No. WO 00/73 278 descreve um composto representado pela fórmula seguinte:
em que S* é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; é um átomo de ou o semelhante; e um átomo de hidrogénio ou o semelhante; !<" e R4' são cada um, um âtsma de hidrogénio ou o semelhante; £ :i « um grupo de alquilo mais fraco ou o semelhante; é um átomo de hidrogénio ou o semelhante; n i um número inteiro de 0 a 2; e X é -C íO; N (R'") - o semelhante.
No momento, nenhuns antagonistas de taciquinina eficazes (em particular, os antagonistas do receptor de NK1) são conhecidos que podem servir como agentes profiláticos ou terapêuticos contra as condições patológicas acima descritas e ao mesmo tempo satisfazerem as condições para produtos farmacêuticos, incluindo a segurança, a persistência de eficácia, os farmacocinéticos, e as actividades farmacológicas. E assim um objectivo da presente invenção o de fornecer um novo composto que actua como um antagonista do receptor de taciquinina eficaz e, em particular, como um antagonista do receptor de NKl e pode servir assim como um agente profilático ou terapêutico contra várias condições patológicas relacionadas com o receptor de taciquinina, incluindo a frequência urinária aumentada, a incontinência de urina, o vómito, a inflamação, as alergias, as desordens do tracto respiratório, as dores, e as desordens do sistema nervoso central.
Os presentes inventores descobriram que os derivados de pirimidína bicíclica fundida representado pela fórmula geral seguinte (1}í ou os seus sais, pode actuar como antagonistas do receptor de a r oociq:..:inira. eficazes e a r , como antagonistas do receptor sfe íJKX 5 v
em que os anéis A e B são cada um, um anel de benzeno que pode incluir de 1 a 3 substituintes (quaisquer dois adjacentes dos quais podem ser ligados um ao outro para formar um anel); o anel C é um anel que contém azoto; R é um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo Ci a um grupo de alquilcarbonilo Cx a C6, ou um grupo de alquilsulfonilo Cx a C6; mélou2; ené2ou3. Como evidência, os presentes inventores demonstraram em experiências de animais que estes compostos podem aliviar efectivamente a disúria, uma desordem mediada pela taciquinina. Esta descoberta levou os presentes inventores a concluir completamente a presente invenção. Consequentemente, a presente invenção fornece os seguintes: (I) Um derivado de pirimidina biciclica fundida representado pela fórmula geral seguinte (I.|> ou um seu sal:
em que os anéis A e B são cada um, um anel de benzeno, que pode ter de 1 a 3 substituintes (quaisquer dois adjacentes dos quais podem ser ligados um a3 outro para formar um anel) que são cada um independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogéneo, grupo de alquilo C; a Ç& 3 qual pode ser substituído com um átomo de halogéneo, e um grupo db alcoxilo Ci a Cg; o anel C é um anel que contém azoto de 5 a membros, o qual pode conter, além do átomo de azoto, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de azoto, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigénio; o anel C pode conter além disso um substituinte (um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um grupo de alquilo Ci a um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo th a Cl, um grupo de formilo, um grupo de alquilcarbonilo Ci a Cb, um grupo de alcoxicarbonilo Ci a (¾ um grupo de carbamoílo, um grupo de alquilcarbamoílo Ci a Cl* mono ou di-substituído, um grupo de alquilsulfonilo Ci a C** um grupo de amino, um grupo de alquilamino C* a C* ίήηηο ou di-substituído, um grupo de alquilcarbonilamino Ci a Ç:*f um grupo de alcoxicarbonilamino Ci a C6, um grupo de alquilsulf onilamino Cá a Cg, um grupo de oxo, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, e um substituinte representado pela fórmula seguinte:
>.·:·" que o anei D é um anel heterocíclico não aromático de 3 a 7 membros, o qual pode conter, além do átomo de azoto, de 1 a 3 seleccionados a partir do grupo qy:-s consiste de um ||emo de azoto, um átomo de enxofre, e um âtomc do oxigénio e pode ccnter aiém disso 1 cm 2 átomos de carbono substituídos por oxo); R d um de hidrogénio, um grupo de alquilo Ci a C6, um grupo de âli^ÍÍO:a:rfcmÍÍO C% â OSi; |S 91¾¾ Cfe âlgilllsIMls Cr i. Gsí a é 1 ©c 2;» S á 2 oU 3+ til) 0 de.fi va de- de pi.riM-di.de ©i cio.Li ca fq&çtMái dè . aderda ©ce fli éd ele® repreceotad© peie férdul® gerai seque ore (l®|f ©g çg ©eu sai 3
ese qut o . anel, 1 ércusorei de hediéecd. e. qual pede -fcér da .1 «. 3 eefeatitaiates: (quaisquer dtem· '.-ΐΙΙδδΛΙΐ:1 dde qoaie:: |:ddem ser
Tigçdqe ím a® ©strd para fier©®.;:. s ânèli qe® sâo cada ec iedapeadanteMeatÉ eéle©©i©n.®d©s a perídr do grapa ,<pa ©©g®.i:®fce de u© átodé de he.legénec© cd grupo de alquilo Ce |. C*..- g. qeel pede . ser 1 _ , , ' ' r ' ‘ ' v- ' . q<- „ ^ , <. > r q>„ ' - ' ' ® ;Mrí:." .............. ..... ............ ......... ..................................... ................ o C 4 eia eiiel qg® ccrstèe erouo d;ç S a 7 msèíss, g qual pode èeistei * aiêm de Iteme ele m®>£®k·: de 1 a 3 Meereied^d© eel^eéideeddd· ® u' !' r í v p v ' i' x se ,, ' <" ' ' < v x : ecxof ref . o -m. -â c oe© de erige© do j....................... @ adal € -. pode (gepfcfr (: alée dlsae qp f©deiitdl.ec©... {g?©.. .©rideciCdlçe©. eelecgigsadg .m ;p®rtir #.'··:$^ϊ*&' :ψώ' IffdSIpi figpd de gieMig' €® a. €g, οχ grupo de diáreeilõj· m vgippe de .alpp^il©.,¾ s 1¾ :*: grupo de fomiiçq ©d greps d# olqei.i-ee:rde.Íll|.o .€.;. ,a €q, ©e grupe de alcoeicàrbooilc C% ã £<., ©m grupo de eerbedeilOj m crepe de á;to. Cs 3 Cp momo ©y díHs&bsti.tuiérg U3s- gm®o de :· ϋ* &: -p» frepQ; :dt amiísõ:, ím grupo d© orqailuoism
Cg a fc rooo ou d i ~ oubâX. ; ?:.uIdo, uo gxupo de algui i.eu.rbcua 1 >sí;u ·;<> Cj i % up g;rup©: cie alooiriosrfeooiiaMria Cg â C$> dm grupo b® sú.gurieccl|ortt,iamipo Sc a €%*: daí: grupo d© oPo» um grupo
IceterooIeliPo' pdòmátclgp do. p o .» rccbptituipte rppmiccetpdp pele fdrmala voef cciot o ; -Θ ii v on»‘. ^ "- 'O -<\ol f -por. . /' 3 >' ; ' \;."d. i J*< o d :md::ddred, d ''cdPtérc'.' afim do ItDSS do' arotdí de i s. 3 doréroifeomcce aolenc.icondbò a puptir do grupo qa® ©onsiatt do «p âtsm© de occdoa., pp Itolo 00 coro ire, ê01 átomo 00 ©ri féá 10 e pode coroei além dlopo 1 00 2 âtopaf do coo dono auPociondor: por Odó) c κ é : pp átomo Pt hidropéoiOj, uo ogrupo do a.Xqail© Ci a &$* um grupo d® aigpíloprdooiio : Cs 3 3¾: ou 00 grupo de úlgoir roifooilu CC. a cl; e n o 2 da: 1, ; í I 1 1 0 .0.:λ .1 V,.oi . b·' pi Π nc i s UC nC <' :,. ; .=. c.! b.:eprp d© 0 ? o; :;© :v!C -::.} M cliE; ou. em dou Pàií; om que- no forpuia féml $ ca:, o áddl ç | X0|. resu-Ítxt.íido ©e... -: ©©roei C 00ÇC.:. OCO : ...............
:eo: iqu©· >i :ó"»' f tapo : de ;IçlcIlOPilop ;ac grupo do dlçogil© :<1 a; Cg' up ? ' 1 + : 5 1 , .r* d. í\ " '. ; - 'u r' , f o <' : aiccrrrarOoni i © ..Cg :g. Cg., um, ©grupo© boc carpoasDiiàr puc grupo do pX:gdi.lçáx|í;^dilp Q: o. C® tosco ou oi-ecódCctuido, o.m grupo do aoc.nnv písr .-§ri|sp:· rS-Mipila^lóè' C* .a.Cr.po®d ou di^òCíPaitituldè:,. um .grupo dg êcrgu.c.I.O:aodourlaiecuo Cg o. Cs^ um grupo d© âioor.i.oa-rbou:ròa:o:Cuo Cr u :¾ um grupo de alquilsulfonílamíno Ci a Cs<· um grupo de oxo, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, ou uri; substítuinte representado pela fórmula seguinte:
em que o anel C é um anel heterocíclico não aromático de 3 a 7 membros, o qual pode conter, alem do átomo de azoto, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de azoto, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigénio e pode conter alem disso 1 ou 2 átomos de carbono substituídos por oxo. (IV) 0 derivado de pirimidina bicíclica fundida de acordo com (II) em cima, ou um seu sal, em que na fórmula geral (la) , o anel C é representado pela fórmula seguinte:
em que X é -0- ou —S (0)q—; e q é 0, 1, ou 2. (V) 0 derivado de pirimidina bicíclica fundida de acordo com (II) em cima, ou um seu sal, em que na fórmula geral (la), o anel C é um grupo representado pela fórmula seguinte: que
um átomo de hidrogénio, um grupo de i
Cx a Cg, um grcpo de formilo, um grupo de alquiicarbonílo Ch a C, , um grupo de alcoxícarbonilo Cx a (¾ um grupo de carbamoílo, grupo de alquilcarbamoílo q a C6 sssn© ou di-substituído ou um grupo de e r é I ou 2. alquilsulfonilo Cx a C6; (VI) 0 derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com (II) em cima, ou um seu sal, em que na fórmula geral i a, o anel C é representado pela fórmula seguinte:
em que R2, é um grupo de acetilo ou um grupo de metilsulfonilo; e r é 1 ou 2. (VII) 0 derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com (11) em cima, ou um seu sal, em que na fórmula geral (la) em cima, o anel C é representado pela fórmula seguinte:
I % (VIII) 0 derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com (VII) em cima, ou um seu sal, em que na fórmula geral (la) em cima, o n é 3. (IX) 0 derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com (VII) em cima, ou um seu sal, em que na fórmula geral (la), R é um átomo de hidrogénio, e n è 3. (X) Um antagonista do receptor de taciquinina que contêm como um ingrediente activo o derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com qualquer um de rXJ a ÍDq em cima, ou um seu sal. (XI) Um antagonista do receptor de NK1 que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com qualquer um dê (I) a (IX) em cima, ou um seu sal. 'XII) Um agente profilático ou terapêutico de disúria, incluindo funções incorrectas da bexiga tais como a frequência urinaria aumentada e a incontinência de urina, que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com qualquer um de (I) a (IX) em cima, ou um seu sal. (XIII) Um agente profilático ou terapêutico para as desordens do tracto digestivo tais como a colite ulcerativa e a doença de Crohn, que contém ccmo um ingrediente activo o derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com qualquer um de (I) a (IX) em cima, ou um seu sal. (XIV) Um agente profilático ou terapêutico para o vómito induzido pela exposição aos Raios x, quimioterapia, gravidez, enxaqueca, dores pós-operatórias, mobilidade gastrintestinal reduzida, e efeitos colaterais de fármacos, que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com qualquer um de (I) a (IX) em cima, ou um seu sal. (XV) Um agente terapêutico para tratar condições, tais como a asma, a tosse, a dor, a enxaqueca, a dor de dentes, e a artrite reumatóide, que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com qualquer um de (I) a (IX) em cima, ou um seu sal.
MELHOR FORMA PARA LEVAR A CABO A ISYE1CAO Ά presente - agora descrita em detalhe.
Anéis A o B
Na fórmula gerai (1), os anéis & e B representam cada um independentemente um anel de benzeno, que pode incluir de 1 a 3 substituintes (quaisquer dois adjacentes de cujos substituintes pode ser ligado um ao outro para formar um anel). Os substituintes em cada um dos anéis A e B pode ser posicionado em qualquer posição possível com o número dos substituintes em cada anel a variar de cerca de 1 a 3. Quaisquer dois adjacentes destes substituintes podem ser ligados um ao outro para formar um anel. Os exemplos dos substituintes nos anéis A e B incluem os átomos de halogéneo, os grupos de alquilo Ci a C® que podem ser substituídos com átomos de halogéneo, e grupos de alcoxilo Cj a C6.
Os exemplos dos átomos de halogéneo incluem o átomo de flúor, o átomo de cloro, o átomo de bromo, e o átomo de iodo.
Os exemplos dos "grupos de alquilo Ci a Cê que podem ser substituídos com átomos de halogéneo" incluem o grupo de metilo, o grupo de etilo, o grupo de propilo, o grupo de isopropilo, o grupo de isobutilo, o grupo de sec-butilo, o grupo de terc-butilo, o grupo de fluorometilo, o grupo de clorometilo, o grupo de brornometilo, o grupo de iodometilo, o grupo de 1-fluoroetilo, o grupo de 1-cloroetilo, o grupo de 2-cloroetilo, o grupo de difluorometilo, o grupo de trifluorometilo, o grupo de triclorometílo, e o grupo de 2,2,2-trifiuoroetilo.
Os exemplos dos "grupos de alcoxilo Ci a 1¾51 incluem o grupo de metoxilo, o grupo de etoxílo, o grupo de o grupo de isopropoxilo, o grupo de isobutoxílo, c grupo de sec-butoxilo, e o grupo de terc-butoxilo. 3s exemplos dos "anéis nos quais dois substituintes adjacentes são ligados um ao outro para formar a® anel" incluem os seguintes:
Anel A
Os exemplos preferidos do anel A são os representados pela fórmula seguinte:
em que R3, R4, e R5 são cada um independentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo de metilo, um grupo de etilo, um grupo de trifluorometilo, ou um grupo de metoxilo.
Os exemplos particularmente preferidos do anel A são os representados pela fórmula seguinte:
E são os
Os exemplos particularmente preferidos do anel representados pela fórmula seguinte:
em que R6, R7, e RS são cada um independentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo de metilo, um grupo de etilo, um grupo de trifluorometilo, ou um grupo de metoxilo.
Os exemplos particularmente preferidos do anel B são os representados pela fórmula seguinte:
I
Anel C 0 anel C é um anel que contém azoto de 5 a 7 membros que pode ser substituído e pode conter, além do átomo de azoto, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de azoto, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigénio. Os exemplos de "anéis que contêm azoto de 5 a 7 membros que podem conter, além de um átomo de azoto, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de azoto, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigénio" incluem anéis hererocíclicos aromáticos de 5 membros que podem conter, _N de o de azoto, d* 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de azoto, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigénio (tais como os anéis de pirrole, de imidazole, de pirazole, de tnazole, e de tetrazole) e anéis heterocíclicos ode aromáticos de 5 a 7 membros que podem conter, além de um átomo de azoto, de 1 a 3 hetercátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de azoto, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigénio (tais como os anéis de tetra-hidropirídina, di-hidropiridina, tetra-hidropirazina, tetra-hidropirimidina, tetra-hidropiridazina, di-hidropirrole, di-hidroimidazole, di-hidropirazole, di-hidro-oxazole, di-hidro-iso-oxazole, piperidina, piperazina, hexa-hidropirimidina, hexa-hidropiridazina, morfolina, tiomorfolina, homopiperidina, homopiperazina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, tetra-hidro-oxazole, tetra-hidro-iso-oxazole).
Os exemplos de "substituintes opcionais no anel C" incluem um grupo de alquilo Ç% a Ot* um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo Ci a um grupo de formilo, um grupo de alquilcarbonilo Ci a um grupo de alcoxicarbonilo Q% a um grupo de carbamoílo, um grupo de alquilcarbamoilo Οχ a Cg mono ou di-substituído, um grupo de alquilsulfonilo Ci a C6, um grupo de amino, um grupo de alquilamino Ci a Ce mono ou di-substituído, um grupo de alquilcarbonilamino Ci a Cgf um grupo de alcoxicarbonilamino Ci a Çg* um grupo de alquilsulfonilamino Οχ a um grupo de oxo, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, e um grupo representado pela fórmula seguinte:
(em que o anel 3 e um anel heterocíclico não aromático de 3 a i membros que pode conter, além do átomo de azoto, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de azoto, o."' átomo de enxofre, e om áto® de oxigénio e pode conter além disso 1 ou 2 átomos de carbono substituídos por oxo).
Os exemplos do "grupo de alquilo Ci a Cs" incluem o grupo de metilo, c grupo de etiio, o grupo de propilo, o grupo de isopropilo, o grupo de isobutilo, o grupo de sec-burílo, e grupe de terc-butilo.
Os exemplos do "grupo de alcoxilo Ci a incluem o grupo de metoxilo, o grupo de etoxilo, o grupo de propoxilo, o grupo de isopropoxilo, o grupo de isobutoxilo, o grupo de sec-butoxilo, e o grupo de terc-butoxilo.
Os exemplos do "grupo de alquilearbonilo Ci a C6" incluem o grupo de acetilo, o grupo de propionilo, e o grupo de butirilo.
Os exemplos do "grupo de alcoxicarbonilo Cl a Cl * incluem o grupo de metoxicarbonilo, o grupo de etoxicarbonilo, o grupo de isopropoxicarbonilo, e o grupo de t-butoxicarbonilo.
Os exemplos do "grupo de alquilcarbamoílo Ci a C6 mono ou di- substituído" incluem o grupo de metilcarbamoílo, o grupo de etiicarbamoilo, o grupo de propilcarbamoíio, o grupo de isopropilcarbamoílo, o grupo de t-butiicarbamoilo, o grupo de hexilearbamoilo, o grupo de dimetilcarbamoílo, o grupe de dietiicarbamoílo, o grupo de dipropilcarbamoíio, o grupo de di- isopropilearbâmoílu, o grupo de dibutilcarbamoílo, e o grupo de di-hexilcarbamoílo.
Os exemplos do "grupo de alquilsulfonilo %. a C6" incluem o grupe de metilsulfonilo, o grupo de etílsulfoniio, e o grupo propilsulfonilo.
Os eieplso; do "grupo de alquilamino íO a :¾ mono ou di-substituído" incluem o grupo de metilamino, o grupo de etilamino, q grupo de propilamino, o grupo de ísopropilamino, o grupo de t-butilamino, o grupo de hexilamino, o grupo de dímetilaitiino, o grupo de díetilamino, o grupo de dipropilamino, o grupo de di-isopropilamino, o grupo de dibutílamino, e o grupo de di-hexilamino.
Os exemplos do "grupo de alquilcarbonilamino Cg a Cíb incluem o grupo de acetilamino, o grupo de propionilaminc, e o grupo de butirilamino.
Os exemplos do "grupo de alcoxicarbonilamino Ci a Os” incluem o grupo de metoxicarbonilamino, o grupo de etoxicarbonilamino, o grupo de t-butoxicarbonilamino, e o grupo de hexiloxicarbonilamino.
Os exemplos do "grupo de alquilsulfonilamino Ci a Ce" incluem o grupo de metilsulfonilamino, e o grupo de etilsulfonilamino.
Os exemplos do "grupo heterocíclico aromático de 6 membros" incluem o grupo de piridilo, o grupo de pirazilo, o grupo de pirimidilo , e o grupo de piridazinilo.
Os exemplos do "grupo funcional representado pela fórmula seguinte:
(em que c anel D ê um anel heterocíclico não aromático de 3 a 7 membros que pode conter, além do átono de azoto, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo d* *hs átomo de azoto, um àtbmm de enxofre, e um âtôms oxigénio e pode conter além disso 1 ou 2 átomos de carbono substituídos per o-xe)15 ísiclue o grupo de azetidino, o grupo de pirrolidino, o grupo de piperidino, o grupo de morfolino, o grupo de tiomorfolino, o grupo de piperazino, o grupe de 4-metilpiperazinc, o grupo de homopiperazino, o grupo de 2-cxopirrolidino, o grupo ae 3-oxomorfolino, e o grupo de 2-oxomorfolino.
Os exemplos preferidos do anel C incluem os representados pela fórmula seguinte:
Destes, os pa rt i cu1arment e preferidos são os representados pela fórmula seguinte:
Destes, os mais preferidos são os representados pela fórmula seguinte:
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo Ci a Cg, um grupo de alquilcarbonilo Qt a C.*# ou um grupo de alquilsulfonilo Cj a Cs.
Os exemplos do "grupo de alquilo Cx a C-r’ incluem o grupo de metilo, o grupo de etilo, o grupo de propilo, o grupo de isopropilo, o grupo de isobutilo, o grupo de sec-butilo, e o grupo de terc-butilo.
Os exemplos do "grupo de alquilcarbonilo Οχ a Cg" incluem o grupo de acetilo, o grupo de propíonilo, e v grupo de butirilo.
Os exemplos do "grupo de alquilsulfonilo C; a Cd" incluem o grupo de metilsulfonilo, o grupo de etilsulfonilo, e o grupo de propilsulfonilo. De um modo preferido, R é um átomo de hidrogénio, o grupo de metilo, eu o grupo de acetilo. Desres, o átomo de hidrogénio é em particular preferido. m é 1 ou 2, e de um modo preferido 1. n é 2 ou 3, e de um modo preferido 3
Os exemplos preferidos dos compostos da presente invenção incluem 2-(4-acetilpiperazina-l-il)-6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6, -x' s , ; 'v : !' \ ; " o 1 - ,', .. ' , 2- (4-acetilpíperazina-l-il)-6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-4-(4-fluorofenil) -5, 6,7,8,9,10-hexa-hidro-5-oxopirimido[4,5-b] [1,. SJdi-azocina, 2·-· i4“ sottilulaetatins-i ~ 11] -13, i-biá ]trif; uorcoeri 1} benzil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-(2-metoxifenil)-5-oxopirimido [4,5-b] [X*5]diazocina, 2- (4-acetilpiperazina-l-il)-6-[3,5-bis(tri-f idorpía®! 11 fbouoil) ·· i4, ·, XO-hsnXim-hsidr;:;···^··· í C- -rn^vt:i bftnl.U -5-020-pirimido[4,5-b][1,|]diazocina, 6-(3,5-bis(trifluorometil)benzil]- 5.6.7.8.9.10- hexa-hidro-4-(2-metilfenil)-2-(morfolina-4-il)-5-oxopirimido [4,5-b] [1,5]diazocina, 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5, 6.7.8.9.10- hexa-hídro-4-(2-metilfenil)-5-oxo-2-[4-(piridina-2-il) piperazina-l-il]pirimido[4,5-b]:i,5]diazocina, 6-[3,5-bis(triflucro metil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-(2-metilfenil)-5-oxo-2-[4- p: rc-p] ] pir cmcàc l §?: -d] [ 1,171âiêm-sim? [3,5-bis (trif luorometil)benzil] -2- : i-fb.Cnu iCioorot :(nr-· l- xi;-5, 6, 7, 8,9, lO-hexa-hidro-4- (2-metilfenil; -5-cxopirimido [4, 5-bJ !.i* 5; diazocina, 6- 13.· 5-bis (trif luorometil} benzil] - 5, 6,7,8,9,10-hexahidro -2- -4- “d-ôhopirlmido ? 5-b] [i, 1] :;ilp2dciffid, 6- [3,5-bis (trifluorometil)benzil] -1 · 6, 'b 2 > 1, ll-oxeoer ϊ Iro -4-(2-metilfenil)-5-oxo-2-(1,2,4-tetrazole-l-il)pirimido[4,5-b] [I, 5] diazocina, 6- [ 3, (trif luorometil) benzil] -2- [3 (etoxi- carboníl)piperidina-l-íl]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-(2-metilfenil)-5-oxopirimidc !:4:* 5-b] [l.t 5] diazocina, 6- [3,5-bis (trifluorometil) benzil]-2-[4 - (etoxicarbcníl)piperidina-l-il]-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-4-(2-metilfenil)-5-oxopirimido[4,5 [X*5]diazocinâ, 2- [3- (acetílamino) pirrolidina-l-il] -6-[?,v-bis (trifluorometil)benzil] -5, 6.7.8.9.10- hexahidro-4-(2-metilfenil)-5-oxopirimido[4,5-b] p , 5] diazocina, 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-2-[4-(dimetilamino) piperidina-l-il]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-5-oxo-pirimido[4,5-b] [P 5]diazocina, 6- [3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5, 6.7.8.9.10- hexahidro-4-(2-metilfenil)-5-oxo-2-[4-(pirrolidina-l-il) piperidina-l-il]pirimido[4,5-b] [1>5]diazocina, 6 - [3,5-bis(trifluoro metil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-5-oxo-2-[4-(piperidina-l-il)píperidina-l-il]pirimido[4,5-b][1,5]diazocina, 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil) -2- [4- (morfolina-4-il)piperidina-l-il]-5-oxopirimido[4,5-b] [P 5]diazocina, 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexa su;í::í,;"3'·· p-ootij Ce til) ~P-OXO-2- ( 4- (l-oxo-pirr o 1 i cO-os-J -11} piperidina-l-il]pirimido[4,5-b] sp 5]diazocina, 2-(4-acetil- piperazina-l-il)-6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-4-(2-metilfenil) -5-οχο-β,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-e]Pf 4]diazepina, 9- (4-acetilpiperazina-l-il)-6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9, 10-hexahidro-10-metil-4-(2-metilfenil)-5-oxopirimido 4 ,5-b] [p I] diazocina, 6- [3,5-bisPriíXynromotXI)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro -1 2~motil-4-· :2-ood 1 Líerd i j -2- pncotci oos~2~i 1) -5~oxo:-pirioido (4, οχ 1 [ P 5) diP to ei no > 1X - eoo t i 1 - 2-; 4 -oso t i 1 ρ i pero n ine-3- X1 · - 6 P 2, n -b is (trifluorometil) benzil] -p p 1 f.(2-metilfenil) -5-cxnp; í or.b.V'; p5-b] [p 5]diazocóea., 6- [3, 5-bis (tri-fluorometil) benzil] -2- CPl-tpdsdb 1 f ai 1¾¾-4-iX.] -5, 6,7,8,9,10-hexahidro-4- (2-metiltenil)-5-oxopirimido[4,5-b] ΓΡ 5]diazocina,2-(4-acetil-homo- piperazina-i-il}-6-[3,5-bis(trifluorometil)benzi1]-5,6,7,8,9,10-hexahiàro-4-(2-metiifenil)-5-oxcpirimido[O,5-b][lf 5]diazocina, 6-[3, 5-bis ítrif iubbCMtilibenzil] -5, 6,7,8, 9,10- hexa-hidro-4- (2-metil [I* 5] diazocina, 2—[4— (acetilamino)[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil}-5-oxopirimido jft* [1,5]diazocina, 6-[3, 5-bis (tri-fluorometil) benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-[4-(metil-sulfonlLâs-lriu-n-nxepíriisid·;;: í4, !····.;>] [1,5] diazocina.
Sais
Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem os formados com ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromidrico, o ácido sulfúrico, e o ácido nítrico, e os formados com ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido succínico, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido rnetanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido salicílico, o ácido esteárico, e o ácido palmítico.
Os compostos da presente invenção ou os seus sais também podem existir na forma de hidratos ou de solvatcs. A presente invenção abrange quaisquer hidratos ou solvatos formados pelos derivados de pirimidina bicíclica fundida da fórmula geral li)·* incluindo os compostos preferidos especificamente acima mencionados, ou os seus sais. Os exemplos dos solventes que podem formar solvatos incluem o netauri> o etanol, c isopropanol, a acetona, o acetato d« etilo, o cloreto de metileno, e o di-isopropíléter.
Além das misturas racemicas, os compostos da presente invenção ou os seus sais podem ser fornecidos na forma de formas opticamente activas, de estereoísómeros, ou de isómeros atrop. Várias técnicas sintéticas podem ser usadas para produzir os compostos da presente invenção. Um processo de produção usualmente utilizado dos compostos da presente invenção ou dos seus sais é descrito em baixo.
(Passo 1)
Neste passo, um grupo de carbonilo é apresentado num composto (a) (em que ?r é um grupo de partida que é eliminado mais tarde no Pâsso 5 do processo, tal como um átomo de halogéneo, um grupo de alquíltío Ch a C6, um grupo de aríltio, um grupo de alquilsulfonílo o
Ci a Cg, ou um grupo de arilsulfonilo, ou é o anel C (o anel o C é como descrito em cima) ) para gerar um composto (b) (em que ;R:': é como descrito em cima; é ou grupo de hidroxilo, um átomo de halogéneo, o grupo de l-imidurorilo, o grupo de grupo de succinato de imidoiloxiio, um grupo de aicoxiio C; a C6, ou um grupo de benziloxilo). Neste processo, o composto (b) é gerado por se tratar primeiramente o composto (a) com urra base e depois fazer reagir o produto com um composto que serve como uma fonte do grupo de carbonilo. A base para utilizar neste prozesso pode ser uma base volumosa, tal como a di-isopropiiamida de litio. 0 processo é geralmente levado a cabo a uma temperatura de -100 °C a 20 °C, e de um modo preferido a uma temperatura de -100 *1.' a -50 °C. O composto que serve como a fonte do grupo de carbonilo para utilização neste processo pode ser um haleto de um ácido carboxilico, um imidazolide de um ácido carboxilico, um éster activo de um ácido carboxilico, um hidreto ácido, um crto-éster, ou dióxido de carbono. Quando W*** è um grupo de hidroxilo, o composto (a) é tratado primeiramente com a base acima descrita e o dióxido de carbono é usado como a fonte do grupo de carbonilo. O processo é terminado usando um ácido próprio (por exemplo, ácido clorídrico). (Passo 2)
Neste passo, o composto (b) (em que R" « Ri" são como descrito em cima) e o composto (c) (em que R11 é um grupo de alcoxicarbonilo, tal como o grupo de t-butoxicarbonilo e o grupo de benziloxicarbonilo, e o anel B é como descrito em cima) são deixados a condensação para gerar um composto (d) (em que R9, É** e o anel § são como descritos em cima) . Quando :Eii: é um grupo de hidroxilo, um agente de condensação conveniente para a utilização na reacção de condensação neste passo pode ser o diciclo-hexilcarbodi-imida íDCCI, o cloridrato de (3-dimetilaminopropil) carbodimida REpOi, ou o cloreto de dimetilimidazólinio (DMC). Estes agentes de eondensação podem ser adicionados na forma de um produto sólido ou de uma aa.-luçác num ausência de um solvente próprio. Uma base pode ser usada na reacção de condensação, incluindo os carbonatos de álcali, tais como o carbonato de hidrogénio ae sódio, ou o carbonato ae potássio, e as aminas terciárias, tais como a trietilamina, a di-isopropiletilamina, a N-metilmorfolina, o diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, a piridina, a 4-dimetilaminopiridina, ou o 1,δ-bis (dimetilamino)naftaleno. O solvente para utilização na reacção de condensação pode ser qualquer solvente inerte que não toma parte na reacção, incluindo a N,N-dimetilformamida, a N,N-dimetiiacetamida, o dimetilsulfóxido, o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o éter de etilo, o dimetoxietano, o etilacetato, e o diclorometano. A reacção de condensação pode ser levada a cabo de -20 "C a 80 "C. Quando o composto (b) para a utilização na reacção de condensação neste passo é qualquer um haleto de um ácido carboxílico, um imidazolide de um ácido carboxílico, ou um éster activo de um ácido carboxílico, no qual é um átomo de halogéneo, um grupo de 1-imidazolilo, um grupo de 4-nitrofenoxilo ou um grupo de succinato de imidoiloxilo, a reacção pode ser levada a cabo por se deixarem os reagentes a reagir na presença ou na ausência de uma base orgânica, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina, ou uma base inorgânica, tal como o carbonato de hidrogénio de sódio ou o carbonato de potássio, num solvente, tal como a N,N-dimetilformamida, a N,N-dimetilacetamida, c dimetilsulfóxido, o acetonitrilo, o tetra-nidrofurano, o dioxano, o eter de etilo, o dimetoxietano, o etilacetato, o tolueno ou o diclorometano, de -20 °C a 80 °C durante 30 minutos a 48 horas. Qtisndo 9Γ-* é um resíduo de éster Ci a C6 tal como um grupo de alcoxilc e um grupo de benziloxilc- na reacção de condensação neste passo, a reacção pode ser levada a cabo por se deixarem os reagentes a reagir na presença ou na ausência de trimetilalumínio ou de tetra-isopropoxititânio ou na presença ou catalisador básico ou acidico, cai como o ácido p-toluenossulfónico, & metóxido de sódio, o t-butóxido de potássio, ou o hidreto de sódio, num solvente, tal como a N,N- dimetilformamida, a N, N-dimetilacetamida, o dimetilsulfóxido, o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o tolueno, o xileno, o mesitileno, a piridina, a quinolina, ou o diclorometano, de 15 °C a 150 °C durante 30 minutos a 48 horas. (Passo 3)
Neste passo, o composto (d) (em que R9, R11 e o anel B são como descritos em cima) é despojado de e é ciclizado para gerar um composto (e) (em que R e o anel B são como descritos em cima) . A remoção de Rll pode ser executada por se tratar o composto (d) com um ácido, tal como o cloreto de hidrogénio (o qual pode ser dissolvido num solvente próprio, tal como a água, o metanol, o etanol, o acetato de etilo e o 1,4-dioxano) e o ácido trifluoroacético, num solvente, tal como o metanol, o etanol, o acetato de etilo, e o 1,4-dioxano, de 0 a 50 °C durante 30 minutos a 24 horas. A ciclização subsequente pode ser executada por se deixar a reacção realizar-se na presença ou na ausência de uma base orgânica, tal como o terc-butóxido de sódio ou o terc-butóxido de potássio, ou uma base inorgânica, tal como o hidreto de sódio, o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de césio ou o acetato de sódio, num solvente, tal como a N,N- dimetilformamida, a N,N-dimetílacetamida, o dimetilsulfóxido, o acetonitrilo, c tetra-hidrofurano, o dioxano, o tolueno, o xileno, c mesitileno, a piridina, a quinolina, ou o diclorometano, de 0 a 150 °C durante 30 minutos a 48 horas. o anel Β são como
Neste passo, o composto (e) (em que R*· € descritos cima) e um composto ííj (em que o anel A ê como descrito em cima, Y é um átomo de halogéneo, Ç-SOslf* (em que R^ é um grupo de alquilo Ci a Cd, o qual pode ser substituído com átomos de halogéneo), (em que os dois substituintes de são cada um independentemente um grupo de hidroxilo, um grupo de alquilo Ci a Cf ou um grupo de alcoxilo Ci a ou os substituintes de Xt" podem ser ligados um ao outro para formar um anel), Li, MgBr, ou ZnCl) são deixados a submeter-se quer a uma reacção de ligação transversal na presença de um catalisador de metal transicional, tal como um complexo de paládio ou de níquel, ou uma reacção de Grignard para gerar um composto (g) (em que R:? e os anéis A e B são como descritos em cima). De um modo preferido, o processo é levado a cabo usando um solvente inerte que não toma parte no processo. Os exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, tolueno, etanol, ou água. Estes solventes podem ser usados individualmente ou misturados um com o outro em qualquer proporção. Os exemplos dos complexos de paládio para a utilização no processo incluem o cloreto de paládio, o acetato de paládio, o acetilacetonato de paládio, e tetrakis(trifenil-fosfina)paládio. Os exemplos dos complexos de níquel para a utilização no processo incluem bis(acetilacetonato)níquel, bis (1,5-ciclo-octadieno)níquel, e tetrakis(trifenilfosfina)níquel. Cada um destes complexos de paládio ou de níquel é usado numa quantidade de 0,001 a 1 equivalente, de um modo preferido numa quantidade de 0,01 a 0,1 equivalentes, no que se refere ao composto (e) . Quando se deseja utilizar um ligando para o complexo de paládio ou de níquel no processo, o ligando pode ser a trifenilfosfina, a tri-o-tolilfosfina, a tri-2-furilfosfina, 1,1 ~h 1 â (d 1 f «η 1.1 i o »11 no} st $ no, 1,1' -bis (difenilfosf ino) ferroceno, ou 1, d * H&iU jdií&biXfíJsCibdç ·™ 1-1 -binaftilo. Cada um destes ligandos á usado numa quantidade de 0,2 a 5 equivalentes, de um modo preferido numa quantidade de 0,3 a 3 equivalentes, no que se refere ao complexo de níquel ou de paládio. De um modo preferido, o processo é executado na presença de uma base própria. Entre tais bases estão as bases orgânicas, incluindo a trielilamina, a tributilamina, a di-isopropiletilamina, a N-metilmorfolina, a piridina, a lutidina, e a colidina, e as bases inorgânicas, incluindo o carbonato de hidrogénio de sódio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o carbonato de cálcio, o carbonato de césio, e o fosfato de tripotássio. Cada uma destas bases é usada numa quantidade de 1 a 20 equivalentes, de um modo preferido numa quantidade de 2 a 10 equivalentes, no que se refere ao composto (e) . A reacção de ligação transversal neste passo é executada por se deixarem os reagentes a submeter-se a reacção de 15 a 150 ®C:> de um modo preferido de 50 a 120 °C, durante 30 minutos a 24 horas. (Passo 5)
Neste passo, o composto (g) (em que He è os anéis A e B são como descritos em cima) é feito reagir com um composto (h) para gerar um composto (i) (em que os anéis A e B são como descritos em cima). (Este passo é omisso quando R é o anel C) . 0 processo pode ser executado usando o composto (h) numa quantidade de 1 a 20 equivalentes no que se refere ao composto (g) e deixando a reacção a prosseguir na presença ou na ausência de uma base de 80 a 200 "C, de um modo preferido de 100 a 150 "C, durante 30 minutos a 24 horas. Uma base pode ser de um modo preferido usada, incluindo as bases ioxaânioas, tais como a trietílamina, a tributilamina, a di- a N-metilmorfoiina, a piridina, a lutidina, a colidina, e a N,N-dimetilanilina, e as bases inorgânicas, tais como o carbonato de hidrogénio de sódio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, c carbonato de cálcio, o carbonato de césio, e o fosfato de tripotássio. Quando se deseja usar um solvente, um tal solvente pode ser qualquer solvente inerte que não toma parte na reacção, incluindo a N,N-dimetílformamida, a N,N-dimetil-acetamida, o sulfolano, o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o xileno, o tolueno, o etanol, ou a água.
Os compostos (de 1) da presente invenção podem ser isolados/purifiçados por meios vulgares (por exemplo, a extracção, a recristalização, a destilação, e a cromatogiafia). Quando os compostos resultantes tendem a formar sais, tais sais podem ser produzidos por técnicas vulgares ou técnicas equivalentes (por exemplo, a neutralização).
Os compostos (de 1) da presente invenção ou os seus sais actuam como antagonistas do receptor de taciquinina e, em particular, como antagonistas do receptor de NK1 e são assim úteis como: agentes profiláticos ou terapêuticos de disúria, incluindo funções incorrectas da bexiga como a frequência urinária aumentada e a incontinência de urina; agentes profiláticos ou terapêuticos de desordens do í ^ „ digestivo como a colite ulcerativa e a doença de Crohn; os agentes profiláticos ou terapêuticos para c induzido peia exposição aos Raios x, à quimioterapia, à gravidez, à enxaqueca, às dores pós-operatórias, à mobilidade gastrintestinal reduzida, e aos efeitos colaterais de íá os agentes profiláticos ou terapêuticos para o vómito induzido pela exposição aos Raios x, à quimioterapia, à gravidez, à enxaqueca, as dores pós-cperatórias, à mobilidade gastrintestinal reduzida, e aos efeitos colaterais de fármacos; e os agentes terapêuticos para asma, a tosse, a dor, a enxaqueca, a dor de dentes, a artrite reumatóide e outras condições.
Os compostos (1) da presente invenção ou os seus sais podem ser usados individualmente, ou eles podem ser formados em composições farmacêuticas juntamente com um ou vários adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Especificamente, os compostos da presente invenção podem ser misturados com portadores farmaceuticamente aceitáveis, excipientes (tais como o amido, a lactose, o fosfato de cálcio, e o carbonato de cálcio), os lubrificantes (tais como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o talco, e o ácido esteárico), ligantes (tais como o amido, os cristais de celulose, a carboximetilcelulose, a goma arábica, a polivinilpirrolidona, e o ácido algínico), os agentes de desintegração (tais como o talco, a carboximetilcelulose, e o cálcio), e os diluentes (tais como a salina fisiológica, e as soluções aquosas de glicose, manitol, e lactose). Usando as técnicas vulgares, os compostos da presente invenção podem ser preparaaos como comprimidos, cápsulas, :d..p .¾.. u. s pós, grânulos finos, ampolas, ou para à administração oral ou parentérica. Enquanto a dosagem dos compostos Π) da presente inmtvio ou o;? seus sais pode variar dependendo do tipo Φί sai, da via de admiti st ração, e :'··;·· idade e das condições dcs pacientes, uma dose típica para os seres humanos e outros mamíferos, por exemplo, está na variedade de D, 100' a 300 m/kg/aia como medida pe; u quantidade dos compostos (1) aa presente iaçtáçio ou os seus sais,
Os rompottos Ui ou os seus sais podem ser administrados em uma dose única ou em varias doses a cada dia.
EXEMPLOS A presente invenção será agora descrita em detalhe com referência aos Exemplos, aos Exemplos de Referência, e aos Exemplos de Teste, como a um processo de produção exemplificativa de um material de partida dos compostos i?) da presente invenção, o qual e também um composto novo. <Exemplo de Referência 1>
A uma solução de tetra-hidrofurano de di-isopropilamida de litio (a qual foi preparada por se diluir a di-isopropilamina (3,0 mL) com tetra-hidrofurano (25 mL), seguido pela adição de litio de n-butilo (13,6 mL, 1,52 mol/L de solução de hexano) a -20 e agitação a -20 i?,C durante i hora), uma solução de tetra-hidrofurano de 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidína (2,70 g) (5 mL) foi adicionada a -78 "C, e a foi agitada durante 3 horas. O gás de dióxido de carbono fci depois feito em bolhas através da mistura de reacção durante 10 minutos e a água foi adicionada. A temperatura da mistura foi depois deixada a aumentar à temperatura ambiente. Depois da adição de 2 mol/L de ácido clorídrico (25 mL) para ajustar o pH a I, a mistura foi extraída com o acetato de etilo, e o extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi tLmotidõ e o resíduo foi lavado com o toiueno para se obter o ácido 4,6-diciorc-2- (metiltio)pirimidina-5-carboxílico MS (EI) m/z:238 g, 58 \ HRMS E : Calculado para 217.9371; Encontrado: 237.9383 <Exemplo de Referência 2>
0 3-amino-l-(t-butoxicarbonilamino)propano (5,00 g) foi dissolvido em etanol (50 mL) , seguido pela adição de 3,5-(bistrifluorometil) benzaldeído (6,95 g) e agitação a 50 °C durante 1 hora. A seguir a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em metanol (50 mL) . A esta solução, o boro-hidreto de sódio (2,18 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo e a água (5 mL) foi adicionada. A mistura foi depois agitada durante 1 hora e o solvente foi removido. Ao resíduo resultante, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com o acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi depois removido para dar i-(t-butoxicarbonilamino)-3-[3,5-(trifluorometil)benzilamino]propano (11,5 g, 100 %) . MS (FAB") m/z: 401 (M+H")
Encontrado: 401.1664; HRMS í FMf} Calculado para 401.1696
De uma maneira semelhante ao Exemplo de Referência 1, 3-amino-l-(t-butoxicarbonilaird.no) etano g) foi feito reagir com 3,5- (bistrifluorometil)benzaldeído (15,1 g) para se obter i-(t- butoxicarbonil)-3-[3,5-(trifluorometil)be1 ami η o ]etano (24,0 g, 100 8) . MS (FAB+) m/z: 387 HRMS (FABT) Calculado para 387.1507; Encontrado: 387.1494 ΙΕΧΐίίϊίρΙ.* d* OtOttêtcii Ib 0 ácido
V
(Composto do Exemplo de Referência 1; 3,59 g) e N,N-dimetilformamida (0,2 mL) foram adicionados ao cloreto de tionilo (11 mL). Enquanto aquecida, a mistura foi refluxada durante 2 horas. A mistura de reacção foi depois destilada sob pressão reduzida para se obter um resíduo amarelo.
Entretanto, -3- (3, 5- (ttif benzilamino]propano (Composto do Exemplo de Referência 2; 6,61 g) foi dissolvido em (40 mL) juntamente lamina (10 mL) . Enquanto esta adi foi arrefecida em um banho de gelo, una solução de tetra-hidrofurano do resíduo amarelo (10 ml.) obtida em cima foi adicionada. A mistura foi agitada dumuufí? 1 hora e depois 3 horas adicionais à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi depois diluída com o acetato de etilo, foi sequencialmente lavada com a água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A seguir à remoção do solvente, o resíduo foi purificado em uma cromatcgrafia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo: hexano = 1: 3) para se obter a amida do ácido N- [3,5-bis(trifluorometil) ' ” ' i ' ' ' 1 ! ' v í S . S. 5 , ' < v ' tio)pirimidina-5-carboxílico (8,49 g, 91 %). MS (FAB+) m/z: 621 (M+H+) HRMS (FAB+) : Calculado para : 621.0929; Encontrado: 621.0938 <Exemplo de Referência 5>
De uma maneira semelhante ao Exemplo de Referência 4, o ácido 4,6-di.£ldrc~iH ·:-teri it i ::m r; i r iru.ό ϊπ>-5-::&ri:;:-:::¾i 1 iet:; (Composto do Exemplo de Referência 1; 5,00 g) foi feito reagir com l-(t-butoxi- carbonilamino)-2-[3,5-(trif luorometil) benzilamir.o;etano (Composto do Mtmplc de Referência 3; 8,24 g) para se obter a amida do ácido N- : 3 o i— tis · t: r: Ή:::: rcm-S-t. i 1: SSitAiij -1:- si·» :j ia::uU:;çj . jc) -1, ó- :;.sclorô-A·· ó^etiItio)(12, D g, 94 %) · íSX) A·Aí: ÓD1: Cf) (Ei): Calculado para C;; ;> K;:,f í! 1;.; rD > S; 606.0694 ; iPSASl: :í:A Ac; 606.0716 <Exemplo de Referência 6>
3 mol/L de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo (20 mL) foi adicionado a amida do ácido N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[3-(fx;χ u <) )-4 f f-çb.Cdoro···!:··· iwtii iÀOípirr?';idtta····' 5-carboxilico (Composto do Exemplo de Referência 4; 8,23 g) enquanto a solução foi arrefecida em um banho de gelo. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora e depois 1 outra hora à temperatura ambiente. Posteriormente, o solvente foi removido para se obter o cloridrato de amida do ácido N-[3,5-bis pirimidina-5-carboxilico (7,35 g, 100 %]. MS tfm*) m/z: 5Si (M+H1) HRMS (FAB*): Calculado para : 521.0404; Encontrado: 521.0399 <Exemplo de Referência 7>
(Composto dc Exemplo de Referência 6; 3,35 g) foi dissolvido em N,N-dimetílformamida (6 mL). A esta solução, o carbonato de potássio (4,15 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 c0 durante 1 hora. A mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo, foi sequencialmente lavada com a água e urra solução aquosa saturada do cloreto de sódio, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A seguir a remoção do solvente, o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para se obter 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-4-cloro-5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-2-(metiltio)-5-oxopirimido4 , 5 :1, 5] diazocina (2,05 g, 70 %). MS (El) m/z: 484 (M+) HRMS (El) : Calculado para 484.0559; Encontrado: 484.0598 <Exemplo de Referência 8>
3 mol/L de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo (30 mL) foi adicionado a amida do ácido N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[2- (t-butoxicarbonilamino)etil]-4,6-dicloro-2-íRbtlitip)pirimidina-5-carboxilico (Composto do Exemplo de Referência 5; 11,8 g) enquanto a solução foi arrefecida em. um banho de gelo. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora e depois mais 1 hora adicional à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi dissolvido em N,N-dimeti1formamida Ç2D mL) . A esta solução, o carbonato de potássio (5,37 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 durante 1 hora. A mistura de reacção foi diluída com o acetaro de etilo, foi sequencialmente lavada com a água e uma solução aquosa saturada do cloreto de sódio, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A seguir a remoção do solvente, o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo: hexano = 2: 1) para se obter 6-[3,5- bis J benzil] -4-cloro-2- (metiltio) -5-oxo-6,7,8, 9-tetra 5-e] [1,4]diazepina (6,22 g, 68 %). MS (El) m/z: 470 (M+) HRMS (El) : Calculado para C;,470.0403; Encontrado: 470.0385 <Exemplo de Referência s>
6- [3,5-bis (trifluorometil) benzil] -4-cloro-5,6,7,8* d,· 2-(metiltio)-5-oxopirimido[4,5-b](1,5]diazoeina (Composto do Exemplo de Referência 7.; 1,50 g) foi dissolvido em N,N- dimeti 1 formamida (6 mb) . A esra solução, o hidreto de sódio (185 mg, 60 % de suspensão de óleo) foi adicionado e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora. O iodeto ae metilo (0,4 mL) foi depois adicionado e a mistura fci tlfe disso mít-ãúã & temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi diluída cod: o acetato :1¾ etilo, foi sequencialmente lavada cc;·; a água e uma solução aquosa saturada do cloreto de sódio, e depois seca sobre idiiéd.'.·:'.· de sódio anidro. A seguir à remoção do solvente, o resíduo foi purificaao em uma cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo: hexano = 1: I) para se obter 6— [3,5— bis (trifluorometil) benzil] -4-cloro-5, 6,1,8,9, lú··::··:' d Ldto···:( ·>·· 2-(metiltío)-5-oxopirimido [ 4, d-if] d] diazocina (1,36 g, 88 %) MS (El) m/z: 498 (Md) HRMS (El) : Calculado para í 498.0716; Encontrado: 498.0746 <Exemplo de Referência 10>
O ácido fenilbórico (732 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (289 ntÇf)? tolueno (15 mL), 1,4-dioxano (8 mL) e 2 mol/L de uma solução aquosa de carbonato de sódio (15 mL) foi adicionado a 6-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-4-cloro-5,6,7,8,9,10-hexahidro-2-(metiltio) -5-oxopirimido [4,5-b] 5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 7; 2,43 g). Enquanto aquecida, a mistura foi rederretida durante 5 horas scb uma corrente de gás de árgon. Posteriormente, a mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo, foi lavada com 2 mol/L de uma solução aquosa de carbonato de sódio, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo r&Mltmm foi pw&ittmá® em uma cromatografia de coluna ae gel de sílica (acetato de etilo: hexano = 1: 1) para se obter 6- [3,5-bis(trífluorometil)btntil]-5,6,7,8,a,20-hexahidro-2~ '"t'[4,5-b] Π :t 5] diazocína (2,63 100 %) . 11B (El) m/z: 526 HRMS (£.0 : Calculado para 526.1262; Encontrado: <Eyíií::í"p.i:S' PP Pípt.ftPêTíi”iS. 11 >
I I:
De uma maneira semelhante para o Exemplo de Referência 10, 6-[3,5-bis (trifluorometil j benzil] 6>9,θ,9,10-hexahidro-2- (metil- tio)-5-oxopírimido[4,5-b](1*5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 7; 2,43 g) foi feito reagir com o ácido 4-fluoro- fenilbórico (840 mg) para se obter 6-[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-2-(metiltio)-5-oxo “pirímido [4,5-b] (I„f 5] diazocina (2,49 g, 91 %). NS (El) m/z: 544 (M+) HRMS (El) : Calculado para Ci:;HrirDh:Ci: 544.1168; Encontrado: 544.1165 <Exemplo de Referência 12>
(Composto do Exemplo de
De 'ãrrm maneira semelhante para o Exemplo de Referência 10, 6-p,5-bis (trifluorometil)benzil]-4-cloro-5,6, 7, ff* 9,10-hexahidrc-2-tio)-5-oxopirimido li-x 5-b) i 5] diazocina
Referência 7; 2,43 g) foi feito reagir com o ácido 2-metoxi- fenilbórico (912 mg) para se obter 6-[3,5-bis(trifluorometil) benzíl]-5,6,7\ 8,9,10-hexahidro-4-(2-metoxifení)-2-(metiltio)-5-oxo-pirimido[4,5-b] ilt %}éi&zvcín& g, 89 %) . MS (El) m/z: 556 (M+) HRMS (El) : Calculado para 556.1368; Encontrado: 556.1339 <Exemplo de Referência 13>
De uma maneira semelhante para o Exemplo de Referência 10, 6— [3,5— bis(trifluorometil)benzil]-4-cloro-5,6,7,8,9,10-hexahidro-2-(metil -tio)-5-oxopirimido[4,5-b][1,5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 7; 485 mg) foi feito reagir com o ácido 2-metilfenil-bórico (163 mg) para se obter 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5, 6, 7,8, 9,10-hexahidro-4- (2-metilfen.il) -2- (metiltio) -5-oxopirimido [4,5-b] [ií SIíMíitaeibâ (540 mg, 100%). MS (El) m/z: 540 (M+) HRMS (El) : Calculado para ; 540.1419; Encontrado: 540.1390 de Referência 14>
De uma maneira semelhante para o Exemplo de Referência 10, 6- [3,5-bis (trifluorometil)benzil] -4-cloro-2- (metiltio)·. ·· ,7,8,9-tetra ~hidro-5H~pirimido[4,5~e][1, 4]diazepina (Composto do Exemplo de Referência 8; 2,36 g) foi feito reagir com o ácido 2-metilfenil- bórico (816 mg) para se obter 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] -4-(2-metilfenil)-2-(metiltio)-5-οχο-β, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , S-e] p.,: 4] diazepina (2,63 g, 100 %) . MS (El) m/zz 526 (M+) HRMS (El) : Calculado para ΟοΑΛΙηΟΒ: 526.1262; Encontrado: 526.1232 <Exemplo de Referência 15>
De uma maneira semelhante para o Exemplo de Referência 10, 6- [3,5-bis (trifluorometil) benzil] -4-cloro-5, 6,7,8,9,1dl:zeR(C;-u·::«t 11--- 2 do
Exemplo de Referência 8; 1,25 g) foi feito reagir com o ácido 2-
(410 mg) nar:> «e benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-10 6- [3,-5-bis 0-metii-4 2 titi -5-oxopinmído ti, R-io ÇL, 5 ] diazocina (I ,ψ) g, 1QQ 5. MS (El) m/z: 554 (M+)
Encontrado: MS llil i Calculado para ' N , 554.1575; 554.1599 <Exemplo de Referência 16>
6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-2-(metil-tio)-5-oxo-4-fenilpirimido[4,5-b][1,5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 10; 2,46 g) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (15 mL). Enquanto a solução foi arrefecida em um banho de gelo, o ácido 3-clorobenzó.ico (2,42 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, a mistura de reacção foi purificada em uma cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo: hexano = 2: 1) para se obter 6- [3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-1 , -" ~or.;. ' jiíiiil:?S~hj [1,5] diazocina (1,84 g, 71 %). MS (El) m/z: 558 (ΐΊ 558.11150; Encontrado: HRMS (El) : Calculado para : 558.1193
De uma maneira semelhante para o Exemplo de Referência 16, 6-[3,b-bis(trifluorometil)benzil]-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro -2-(metiltio)-5-cxopirimido[4,5-b] [1* Sddíazocina (Composto do Exemplo de Referência 11; 2,21 g) foi usado para se obter 6 — [3,5— bis(trifluorometil)benzil]-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro -2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5-b][1,5]diazocina (2,10 g, 90 %) . MS (El) m/z: 576 (M+) HRMS (El) : Calculado para 576.1066; Encontrado: 576.1104 <Exemplo de Referência 18>
De uma maneira semelhante para o Exemplo de Referência 16, 6-[3,b-bis (trifluorometil) benzil] -5, 6, 7, 8, $410-hexahidro-4- íamPbf 1) -2- sTEéfMtib)'-"'5-oxopirimído [4,5-b] [1, 5] diazocina (Composto do
Exemplo de Referência 12; 2/24 g) foi usado para se obter 6-[3,5-bis (trifluorometil)benzil] - > 6, « ) ,..ν '/ λ- 1 r i > ií;;; ;f' f\ y do i d;i $-¾ HRMS (El) : Calculado para ^φ^0<βφ% 588.1266; Encontrado: 588.1238 <Exemplo de Referência 19>
De uma maneira semelhante para o Exemplo de Referência 16, 6-[3,5~ bis (trifluorometil)benzil] - 5, 6, 7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil) -2-(metilti)-5-oxopirimido[4,5-b] Ílí5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 13; 490 mg) foi usado para se obter 6-[3,5-bis (trif luorometil jbenzil] ----¾ 6,7,8,9,10-hexahidro-4- (2-metilfenil) -2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5-b][1,Sjdiazocina (335 mg, 65 %) . MS (El) m/z: 572 (M+) HRMS (El) : Calculado para 572.1317; Encontrado: 572. 1290 <Exemplo de Referência 20>
De uma maneira semelhante para c? Exemplo de Referência 16, 6-(3,5-
ii -1 5í oáb..:. d.:: r - ·· p.l ·: .1:1:1 CO i 4, S-b S 11,4] d : 1 ::C:pi :\4 (Composto do
Exemplo de Referência 14; 2,50 g) foi usado para se obter 6-[3,5- oxo bis(trifluorometil)benzil]-4-(2-metilfenil)-2- -6,7,8,9-tetranidro-5H-pirímido (4/5-¾] [1,4]diazepina (410 mg, 15 %) ·
MS (EI) m/z: 558 -E HRMS (El) : Calculado para IN,.!:::F:í;ltO>.yb 558.1160; Encontrado: 558.1156 <Exemplo de Referência 21>
De uma maneira semelhante para o Exemplo de Referência 16, 6-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-10-meti1-4-(2-metilfenil)-2-(metiltio)-5-oxopirimido[4,5-b][i, S]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 15; 1,37 g) foi cccdc para se obter 6- [3f t (trifluorometil) benzii] -5,6, 7,8, 3,10-hexahidro-10-metil-4-(2-metilfenilj-2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido 4 ,5-b] [i,5] diazocina 11,11¾ g, 86 %) . MS m/z: 586 ml HRMS (El : Calculado para 'l:,l,,FdlC;Cc 586.1473; Ecctrb rido;
I-acetilpiperazina (23,1 mg), di-isopiopiletilamina (0,1 mL), e 1,4 -dioxano (1 mL) foram adicionados a 6-[3,5-bís(trifluorometil) benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-2-(metilsulfonil)-5-oxo-4-fenil-pirimido[4,5-fa][1,5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 16; 83,8 mg). Enquanto aquecida, a mistura foi rederretida durante 5 horas. Posteriormente, a mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo, foi sequencialmente lavada com a água e uma solução aquosa saturada do cloreto de sódio, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A seguir a remoção do solvente, o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo: metanol = 10: 1) para se obter 2— (4— acetilpíperazina-l-il)-6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9, 10···Letàbidre--5--:::1:::-4"·fetd ; t11l.K 100:4,5-(63, 0 mg, 6 9 %). MS (El) m/z: 6 06 ilC) HRMS E : Calculado para C-;;: 606.2178: Encontrado: 606.2158 t
De urra maneira semelhante ao Exemplo xr 6-p* 5-bis(trifluorometil)benzil]-4-(4-fluorofenil)S,7, 8f9,10-hexahidro -2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5-b] [ 1,5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 17; 86,5 mg) foi feito reagir com 1-acetilpiperazina (23,1 mg) para se obter 2-(4-acetilpiperazina-l-il) -6 - [3,5-bis (trifluorometil) benzil]-4-(4-fluorofenil Ç, 1, 8., 7., 10-hexahidro-5-oxopirimido[4j. 5-b] [lf 5]diazocina (76,4 mg, 82 %) . MS (El) m/z: 624 (M+) HRMS (El) : Calculado para : 624.2084; Encontrado: 624.L070
De uma maneira semelhante ao Exemplo h, 6-(3,5-bis (trifluorometil) benzil] "'"h 6, 7,1,9, Κούρδη 11:100-4- íl-métò-xi ((enr.].) -2-(metisulfonil)-5-oxopirimido[4,5—b] (Composto do
Exemplo de Referência 18; 88,3 mg) Foi feito reagir com 1-acetilpiperazina (23,1 mg) para se obter 2-(4-acetiipiperazina-l-.11J -6 - [3,5-bis (trifluorometil) benzil] -5,6,7,8,9,10-hexahidro-4- (2-metoxifenil)-5-oxopirimido H,[I* 5]diazocina (77,3 mg, 81 %). MS (El) m/z: 636 (ΜΊ HRMS (11): Calculado para ' ' ' ‘ 636.2284; Encontrado: 636.2323
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis (trifluorometiljbenzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil}-2-(metilsulfonil j -5-oxopirimido Γ4,5-b] [:"X# 5] diazocina (Composto do
Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 1- acetilpiperazinâ (23,1 mg) para se obter 2-(4-acetilpiperazina-l-ii)-6-[3,5-bis ^-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2- metilfenil)-5-oxopirimido (4,: 5-b] llj, 5]diazocina tllgl mg, 75 %) . MS (El; m/z: 623 (M+) HRMS (11): Calculado para ÇjSjsMrô·;: 620.2334; Encontrado: 620.2319
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1,· 6-[3,5-bis (trifluorornetíl) benzil] -5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil) -2-(metilsulfcnil) -5-oxopirimido [4,5—b] 5] diazocina (Composto do
Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com a morfolina (15,7 mg) para se obter 6-[3,5-bis(trifiuorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(morfolina-4-il)-5-oxo-pirimido[4,5-b] [1,5]diazocina (87,8 mg, 100 %) . MS (El) m/z: 579 (M+) HRMS (El) : Calculado para 579.2069; Encontrado: 579.2051
i3.nte ao Exemplo 1, 6- [3,5-bis >,7,8,9, 10-hexahídro-4- (JH ..... mil)-2- Ηλ í λ .U.U [ f o b] [1,5]diazocina (Cv:® ' ' do ; 85,9 mg) foi feito reagir com 1- Í; '/Ή -¾ mg) para se obter 6- [?,V-
De uma maneira (trífluor orne til) (metilsulfonil)-5-03 Exemplo de Referêr bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahídro-4-{2-metilfenii)-5-oxo-2-[4-(piridina-2-11)piperazina-l-íl]pirimido[4, 5-b][1*5] diazocina (95,7 mg, 97 (El) m/z: 655 (tf) HRMS (El): Calculado para CEginFElçE 655.2494; Encontrado: 655.2512
I
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis(trifluoro metil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metllfenil)-2-(metil-sulfonil)-5-oxopirimido[4,5-b][!>5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 1-(pirimidina-2-il) piperazina (30,0 mg) para se obter 6-[3,5-bis(trifluoro metil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil) -5-oxo-2-[4-(pirimidina-2-ii)piperazína-l-il]pirimido [4,5-b] : I, b]diazocina (13 :í I mg, 49 %) . MS (El) m/z: 656 (M+j HRMS (El) : Calculado para 656.2447; Encontrado: 656.2435
Η fie uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfeni)-2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5-b] i l.f 5] diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 1- formilpiperazina (20,6 mg) para se obter 6-[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-2-(4-formilpiperazina-l-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-5-oxopirimido[4,:5-b][1,5]diazocina (5,6 mg, 6 %). MS (El) m/z: 606 (MT) HRMS (El) i Cãfpara 606.2178; Encontrado: 606.2214
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis (trifluorometil) benzil] -5. 6,?, S,o, .....-2- (metilsulfonil) 5-b] , ,, (Composto do
Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir οο:·> o ool do sódio de imidazole (16,2 mg) para se obter 6-[3,5-bis (trifluorometil) benzil] -5, 6, 7, 8, o: ].ο->οχ::0;πΓ0··1'·· - io.Loo:: ·· :-)- - mg, 7 3 4- (2-metilfenil) -5-oxopirimido [4, 5 —bj Π,:ί 5] diazocina MS (El) m/z: 560 (M+) 560.1759; Encontrado: 560.1727 HRMS 355:} : Calculado para
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-5,6, 7,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5—b] ΓΙ, 5] diazocina (Composto do
Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com o sal de sódio de 1,2,4-tetrazole (16,4 mg) para se obter 6— [ 3,5— bis (trifluorometil) benzil] -5,6,7,8., 9,10-hexahidro-4- (2-metilfenil) -5-oxo-2-(1,2,4-tetrazole-l-il)pirimido[4,5-b] j1,5]diazocina C&ifX mg, 36 I]·, MS (Ei) m/z: 561 (M+) HRMS (Elj: Calculado para 561.1712; Encontrado: 561.1702
De maneira semelhante ao Exemplo
I 6-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10~hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5-b][1,Sjdiazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 3-(etoxicarbonil) piperidina (28,3 mg) para se obter 6-[3,5- 5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-5-oxopirimido[4,5-b] 5: diazocina (76,0 mg, 78 %}. MS (E1) m/z: 6 49 (M+) HRMS E í: Calculado para 649.2488; Encontrado: 649.2511
De «s-a maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-;l-metil (eoi l}-2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5-b][l,5 diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 4- (etoxicarbonil) piperidina (28,3 mg) para se obter 6-[3,5-bis (trifluorometil) benzil] -2- f 4- (etoxicarbonil)) - 5, 6,"?, 8,9,10-hexahidro-4- ; 3 :L i :r( 1) ---plr «·; [4 , i-h j : I,5] diazocina mg, 100 %). MS (El) m/z: 649 1-Π 649.2488; HRMS (El) : wíuííík; para 649.2465 , >:r ·
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-5-oxopirimidoS-ò][I, 5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 3- (acetilamino)pirrolidina (23,1 mg) para se obter 2-[3- (acetilamino)pirrolidína-l-il]-6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9, lO-hexahidro-4- (2-metilfenil) - 5- oxoprmido[4,5-b] Π* 5] diazocine (92,6 mg, 99 %). MS (El) 5·::/.;·: 620 (MT) HRMS (El) : Calculado para C'jíssCl:::- 620.2334; Encontrado: 620.2325
De uoo maneira semelhante ao Exemplo 1, (trifluorometil) benzil] -5, 6, 7,8,9,10- rufXdhiíte-i- 1 j -2- (metilsulfonil)-5-oxopirimldo 5-¾] (1, 5] do
Exemplo 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 4- (dimetilamino) piperidina (23,1 mg) para se obter 6-[3,5-bis(trifluorometil) benzil] -2- [4- (ã.^tdlâmibb|piperidina-l-il] -5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfeni 1)-5-oxopirimido 5--½] [I, 5] diazocina (80,5 mg, 86 %) MS (El) m/z: 620 4C] HRMS (El) : Calculado para 620.2698; Encontrado: 620.2662
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis (trifluorometiljbenzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(metiisulfonil)-5-oxopirimido[4,5-b][I,5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 4- (pirrolidina-l-il)piperidina (27,8 mg) para se obter bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-5-oxo-2-[4-(pirrolidina-l-il)piperidina-l-il]pirimido[4,5-b] [1? 53 diazocina (89,5 mg, 92 %). 3: 646.2855; Encontrado: 646.2825 (El) m/z: 636 UCi S iEl): Calculado para
κ
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis(tri- fluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,lG-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-raifèt ilspi.fwp.il> "oxopirjjiíido [ 4 , 5--hj Π, ç] 1'aaocina. (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 4-(piperidina-l-il)piperidina (30,3 mg) para se obter 6—[3,5— bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-5-OXO-2- [4- (piperidina-l-il) piperidina-l-il] pirimido [9,5-b] í 51 diazocina (85,3 mg, 86 %). MS (El) m/z: 660 (M+) HRMS (El) : Calculado para C;;.5H;pFslliO; 660.3011; Encontrado: 660.3026 11 >
ilw uma maneira semelhante a-s Exemplo i, 6- í 3, i-iais ftsi fluorometil) benzil j -5, 7, S>. 9,11:-0.----4 -- (2-metilfenil) -2- (metilsulfonil) -5-oxopirimido [iβ-b] Γ.1,5] diazocina (Composto do
Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 4- (morfolina-4-íl) piperidina (30V? mgj para se obter 0- p* 5-bis !jb»n*i£-l-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4- (2-metilfenil) - 2-[4-(morfolina-4-il)piperidina-l-il]-5-oxopirimidop,5 —bj = X* to diazocina (86,5 mg, 87 %) . MS (Ei) m/z: 662 pf) HRMS (El) : Calculado para 662.2804; Encontrado: 662.2798
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis(trifluoro metil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(metil sulfonil)-5-oxopirimido[4,5—b] (t, 5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg) foi feito reagir com 4-(2- oxopirrolidina-l-ii) piperidina (30,3 mg) para se cbter 6 — [ 3,5— bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahídro-4-(2-metilfenil)- [1*5]diazocina (9,0 mg, 97 I). MS (El) m/z: 660 jlf) :;E11 : Calculado para 660.2 647; Encontrado: 660.2648
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1 6-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-2-(metilsulfonil)-4-(2-metilfenil)-5-sks-ç-í 1 ^ B*.í?'“t-etrahidro-.5.H”.pirimiíáo [4,5-e] [X# 4] diazepina (Composto do Exemplo de Referência 20; 83,8 mg) foi feito reagir com i- acetilpiperazina (23,1 mg) para se obter 2-(4-acetilpiperazina-l-il)-6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-4-(2-metilfenil}-5-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimidoMf5-e][1>4]diazepina (43,8 mg, 46 %). MS (El) m/z: 6 06 (M+) HRMS (El) : Calculado para CíoiliuilSsO;:; 606.2178; Encontrado: 606.2166 gy,o.g\v>v.: 'ϊ ::·ν
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6- Γ3* ÍXtL fiucxxmtutti} buteij,! -5, 6, 73 8, Ç,t íxHSstil- feníl)-2-(metilsulfonil)-5-cxopirimidoH ? 5-b] cl,7]áiâtcci&t ' . do Exemplo de Referência 21; iS.,-7 mg) foi raaglr se obter 9-(4-ccetil- en Ζ',ΪΙΙ -5,5, , .ρ,. .:. 9™ mííài:? i;4 ? 5-9( [1;.# %} com 1-acetíIpiperazina (23,1 mg) para píperazina-l-il) -6- 1¾ i 2^etÍ.l.f^T5ÍI}'“-3;^03ÍSip:Í diazocina [7$t§ mg, 83 %). MS (El) m/z: 634
De uma maneira semelhante ao Exemplo 1, 6-[3,5-bis(trifluoro metil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-10-metil-4-(2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5—b] [1,5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 21; 88,0 mg) foi feito reagir com a morfolina (12>7 mg) para se obter 6-[3,5-bis (trifluorometil) benzil] -5,6,7,8,9,10-hexahidro-10-metil-4-(2-metilfenil)-2-(morfolina-4-il) -5-oxopirimido[4,5-b][1,5]diazocina (81,8 mg, 92 %). MS (El) m/z: 593 (5Π HRMS E : Calculado para : 593.2225; Encontrado: 593.2189 ,vv > ·:···. · 1-acetilpiperazina (23,1 mg), di-ísopropiletilamina (0,1 mL) , e 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados a 6-[3,5-bis(trifluorometil) benzil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5-b] [1,5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg). Enquanto aquecida, a mistura foi rederretida durante 5 horas. 0 solvente foi removido e o ácido acético anidro (0,5 mL) e piridina (0,1 mL) foram adicionados, seguido por agitação alOO durante 3 horas. Posteriormente, a mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo, foi sequencialmente lavada com a água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A seguir à remoção do solvente, o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo: metanol = 10: 1) para se obter 10-acetil-2-(4-acetilpiperazina-l-il)-6- [3,5-bis (trifluorometil) bmzilj -S, €>1* 8,9, lQ-hexahidro-4- (2-metilfenil) -5-oxopirimidc[4,5-b][1,5]diazocina (90,2 mg, 91 %). MS (El) m/z: 662 HRMS (El) : £& para
Encontrado:
ο A tiomorfolina (18,6 mg), a di-isopropiletilamina (0,1 mL) e 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados a 6-[3,5-bis(trifluorometil) benzil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(metilsulfonii)-5 -oxopirimido[4>5-b][lf5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg). Enquanto aquecida, a mistura foi rederre-cida durante 5 horas. Posteriormente, a mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo, foi lavada com a água, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A seguir a remoção do solvente, o tetra-hidrofurano (1 mL) e o ácido 3-clorobenzóico (77,7 mg) foram adicionados e a mistura foi alem disso agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, a mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo, foi lavada com a água, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A seguir à remoção do solvente, o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo) para se obter 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-2-ií,l-dioxotiomorfolina-4-il)-5,6,7,8, 9,10-hexahidro-4- (2-metilfenil) -5-oxopirimido [4,5-b] :.1.,. ξΠdiazocina (0:5,4 mg, 59 8) . MS (El) m/z: 627 ftf·) HRMS (El) : Calculado para CnBrifSsO-iBi 627.3739; Encontrado: 627.1745
1- (t-butoxicarbonil)homopiperazina (36,1 isgl, di-isopropiletilamina (0,1 mL) e 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados a 6-[3,5-bis (trifluorcmetil) benzii]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-5-oxopirimido[4,5—b][if5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg). Enquanto aquecida, a mistura foi rederretida durante 5 horas. A mistura de reacção foi depois diluída com o acetato de etilo, foi lavada com a água, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e 3 mol/L de cloreto de hidrogénio/acetato de etilo (1 mL) foi adicionado enquanto o resíduo foi arrefecido em um banho de gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos e depois durante mais 1 hora adicional a temperatura ambiente. A seguir a remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrcfurano (1 mL) . Enquanto o resíduo foi arrefecido em um banho de gelo, a trietilamina (0,1 mL) e o ácido acético anidro (0,05 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reacção foi diluída com c acetato de etilo, foi lavada com a água, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. A seguir a mmúçà.® do solvente, o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo: metanol =10: I) para se obter 2-(4-acetii-homopiperazinâ-l-ii)-6-[3, 5-bis (trifluorometil) benzii] -5, 6,7, , , ··' - . - 2-metil fenil)-5-oxopirimido[4,5-b][L,5]diazocina (70,7 mg, 74 %). di (El) m/z: ôl 4 d-Γ · HRMS (El) : 634.2483
Calculado para 634.2491; Encontrado:
De uma maneira semelhante ao Exemplo 24, 6-[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metílfenil)-2-(metilsulfonil)-5 -cxopirimido[4,5—b] [1*5]diazocina (Composto do Exemplo de
Referência 19; 85,9 mg), 1-(t-butoxicarbonil)piperazina (33,5 mg) e metilsulfonilcloreto (0,04 mL) foram feitos reagir para se obter 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metil ferui.i } -2- [ <· - :U U '· -3---oxcrix:;.mh:íc.· (4# E~b'l [1,5]diazocina (74,1 mg, 75 II, MS (El) m/z: 656 (!fl HRMS (El) : Calculado para C:: .::FJh;,rt: 656.2004; Yncontrado: 656.1992
De uma maneira semelhante ao Exemplo 24, 6-[3,5-bis(trifluorometii) benzil]-5,6,7,8,9,lQ-hexahidro-4-(2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-5 -oxopirimido[4,5-b][1,5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 19; 85,9 mg), 4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina (36,1 mg) e o anidrido acético (0,05 mL) foram feitos reagir para se obter 2-[4-(acetilamino)piperidina-l-il]-6-[3,5-bis(trifluorometii) benzil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-(2-metilfenil)-5-oxopirimido[4,5— b] [1,5]diazocina (71,2 mg, 75 %) . MS (El) m/z: 634 (*Π HRMS (El) : Calculado para 3 634.2491 ; Encontrado: 634.2483
De uma maneira semelhante ao Exemplo 24, 6- ( 1, benzil] -5,6, 7,8, 9,10-bee^dsÍdrbm-4··· -2- (metilsulfonil) - 5-oxopirímído [I5íb] (1,5]diazocina (Composto do Exemplo de
Referência 19; 35,9 mg), 4-(t-butoxicarbonilamino)piperidina (36,1 mg) e metanossulfonilcloreto (0,C4 mL) fcram feitos reagir para se obter' 6-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5,6,7,i,9,10-hexahidro-4-(2 pirimido [4, 5-b] [1, :!d diazocina (45,2 mg, 45 %) . MS (El) m/zi 6 70 HRMS (El) : Calculado para 670.2161; Encontrado: 670.2151
De uma maneira semelhante ao Exemplo 23, 6-[3,5-bis(trifluorometil) beazil]-5,6,7,8,9,lQ-hexahidro-2-(metilsulfonil)-4-(2-metoxifenil)-5-oxopirimido[4,5-b][1,5]diazocina (Composto do Exemplo de Referência 12; 118 mg) e a tiomorfolina (100 mg) foram feitos reagir para se obter 6- [3,5-bís(trifluorometil)benzil]—2—(1,1— dioxotiomorfolina-4-il) «S# 6,7, 9,10-hexahidro-4- (2-metoxifenil) -5- oxopirimido [4,5-b] [1,5]diazocina {!%;$ mg, 59 %}. MS f&l) ia/i'% 643 (MT) WMS (El) : para 643.1688; Encontrado; 643.1702 A evidência eficácia dos compostos do presente invenção é fornecido em baixo com referência aos Exemplos de Teste. <Exemplos de Teste> U) Teste para o antagonista do receptor de NK1 0 método usado foi de acordo com o método proposto por S. Dion et ai. (Cion et ai., Life Sciences 41 (1987): 2269), ao qual foram feitas modificações meneres.
Os porcos da Guiné foram atordoados por uma pancada na cabeça e foram dessangrados a partir da artéria carótida e os ileos foram isolados. 0 ileo foi montado em um banho de órgão que contém a solução de Tyrode a qual foi mantida a 32 °C e gaseada com 95 % de O2 e 5 % de CO2. 0 ileo foi submetido a uma tensão de repouso de 1 grama e deixado a equilibrar-se durante 20 minutos antes da experiência ter começado. Como um controlo, uma curva de resposta de concentração para a substância P na ausência de quaisquer compostos de teste foi usada. A actividade do antagonista do receptor de NK1 de cada composto de teste foi determinada por uma curva de resposta de concentração obtida por se pre-tratarem pelo menos três concentrações do composto de teste durante 10 minutos e posteriormente por se aplicar a substância P de uma maneira cumulativa. Os valores de Kb foram determinados de acordo com o método de Schild e os resultados são mostrados na Tabela 1 (Schild Brit. J. rMimacml, 14 (1959): 48). A composição da solução de Tyrode foi como se segue: NaCl = 136,9, KC1 = 2,7, CaCl/ AchO = 2,5, lígC!.:; <6H2G = 1, V, = 0,4, ha= 11,¾ glicose = 11,1 hhnçl/l)
Tabela I
Compostos de Teste Kb (nmol/L) Composto do exemplo 4 0,148 Composto do exemplo 20 i 0,324 1 Composto do exemplo 21 0,420 Composto do exemplo 22 Composto do exemplo 28 0,0794 ...........0,169.......................... N y /·' '' : ; ^ i': íq yí Composto descrito no Exemplo 18 no Pedido de Disposição Aberta da Patente Japonesa No. Hei 9-263585
Como pode ser visto dcs resultados da Tabela 1, os compostos (1) ou os seus sais provaram ser antagonistas do receptor de NK1 eficazes. (2) Teste ae cistometria em porcos da Guiné 0 método usado foi de acordo com o método proposto por JS. Peterson et al. (Peterson JS. et al., J. Pharmacol. Methods 21 (1989): 231), ao qual foram feitas modificações menores.
Os porcos da Guiné foram anestesiados com halotano e o décimo cordão espinal torácico foi cortado em cada animal. Posteriormente, ambos os ureteres foram ligados e feram cortados no lado do rim. Os cateteres de polietileno foram Inseridos na bexiga para fornecer cm caminho para a injecçao de salina fisiológica e um caminhe para a medição da présóáo intravesícal. Cada animal foi limitado a ® jaula Ballman e foi deixado durante mais de 2 hctsrm Posteriormente, a salina h temperatura ambiente foi injectada âtmváâ: do cateter de bexiga na bexiga a uma taxa de 6 mL/tr para conduzir um teste de cistometria. Logo que a capacidade eficaz da bexiga foi estabilizada, um composto de teste foi intravenosamente administrado na veia jugular. A capacidade eficaz da bexiga é definida como o volume de salina injectada de uma urir.ação para a seguinte. 0 efeito de cada composto de teste foi determinado como o aumento no volume médio da bexiga, o qual foi determinado baseado no volume midib da bexiga medido 30 rninutcs antes da administração do composto de teste e o volume médio da bexiga medido a cada 30 minutos depois da administração do composto de teste. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
Compostos de Teste Dose íi.V.) mg/kg Capacidade aumentada na bexiga (%) Composto do 0,3 43,0 Exemplo 4 TAK-637* 12,0 1 23,8 3 20,5
Composto descrito no Exemplo 18 no Pedido de Patente Japonesa de Disposição Aberta No. Hei 9-263585
Como pode ser Inferido a partir dos resultados da Tabela 2, os compostos (1) ou os seus sais têm uma melhor capacidade de aumentar a capacidade eficaz da bexiga do que o TAK-637 em termos da potência bem corno os efeitos máximos.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Corno estabelecido, a presente invenção foi inventada baseada na descoberta de que os novos derivados de pirimidina biciciica fundida e os seus sais actuam como antagonistas eficazes do receptor de tacíquinina.
Em pitrr iotlatf não só os compostos âé presente invenção provaram actuar como antagonistas do receptor de NKl, mas eles também foram mostrados, pelos Exemplos de leste cima, ter meinores efeitos do que os compostos convencionais.
Especificamente, os compostos da presente invenção provaram apresentar efeitos farmacológicos significativamente mais elevados quando comparados com o TAK-637, um composto conhecido, quando testados para os seus efeitos em disúria, uma desordem mediada pela taciquinina, por cistometria, durante a qual a capacidade de cada um dos compostos para aumentar a capacidade eficaz da bexiga foi determinada em porcos de Guiné com os cordões espinais partidos. Em poucas palavras, os compostos da presente invenção apresentaram efeitos farmacológicos comparáveis com o composto de TAK-637 convencional em doses mais pequenas. Quando comparado nas mesmas doses, os compostos da presente invenção ocasionaram efeitos farmacológicos significativamente melhores e eliciaram efeitos máximos mais elevados do que o TAK-637.
Além do mais, os compostos da presente invenção e os seus sais apresentam pouca toxicidade e são assim provados como sendo altamente seguros. Consequentemente, os compostos da presente invenção e os seus sais, os quais são antagonistas eficazes da taciquinina, são de utilidade significativa no tratamento de várias condições patológicas incluindo a polaquiúria.
Claims (4)
1. Derivado de pirimidina bicíclica fundida representado pela fórmula geral seguinte Pu ou um seu sal:
em que os anéis A e B são cada um, um anel de benzeno o qual pode ter de 1 a 3 substituintes (quaisquer dois adjacentes dos quais podem ser ligados um ao outro para formar um anel) que são cada um independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogéneo, um grupo de alquilo Ci a Cg, o qual pode ser substituído com um átomo de halogéneo, e um grupo de alccxilo Cx a C6; o anel C é um anel que contem azoto de 5 a 7 membros, o qual pode conter, além do átomo de azoto, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de azoto, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigénio; o anel C pode conter além disso um substituinte i\m substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um grupo de alquilo Ci a Ce, um grupo di hidroxilo, um grupo de alccxilo C» a Cg, um grupo de formilo, um grupo de alquilcarbonilo C-, a um grupo de alecsiferbcailu Ci a íp um grupo de carbamoílo, um grupo de alquilcarbamoílo Ci a C5 O g " :.·:: J· grupe ΌC ò. -g-’·.·:· Λ. ^ C j a um grupo de amino, um grupo de alquilamino C;. a Ce mono ou Ai-subçtituidc, um grupo de alquilcarbonilamino Ci a Ce, um grupo de alcoxicarbonilamino 07 a Cg, um grupo de alquilsulfonilamino Ch a C6, um grupo de cxo, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, 6 um substituinte representado pela fórmula seguinte:
em que o anel D é um anel heterocíclico não aromático de 3 a 7 membros, o qual pode conter, além do átomo de azoto, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de azoto, um átomo de enxofre, e um átomo de oxigénio e pode conter além disso 1 ou 2 átomos de carbono substituídos por oxo}; R é um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo Οχ a C6, um grupo de alquilcarbonilo Cr a Ce, ou um grupo de alquilsulfonilo Ci a Cg; m é 1 ou 2; e n e 2 ou 3. Derivado de pirimidina bicíclica fundida de acordo com a reivindicação 1 representado pela fórmula geral seguinte (la), ou por um seu sal:
0'P.1 " ' ap ' ' : v a pp yoiua ap Paoly um f 1::· ap ; ®4Pps;ífôP anb -Pirs op i VXXPd B ò>· vi xv '·ο ·-.·> il pOPxi ΐ> : 33 ::1 :q :ν·ί>:<: s; r X ap yoqozB ap αϊτο 3:1 Op pfTl 0 apod x a oh c L B ί ap Psmv obu -.·.·· v:· v. :—.>·· > ·.,: ·.v\-.\ -XI .y.:Xv 1 paus um 3 ;·; Xaue ;í:Siií:p5::iTí®:Sr:ii ai n a 'scaquiam 9 ap Ρΐΐρχριιαι odnxb mn Όχο ap odnxb um '-j e -3 o;; p r 5 :.ρρχΓ ΐχτηρχΐ °P odnxb uin p odnxb um '33 e ρ gss -xp no ouorn 9 3 ή >;j 0¾ <9D e [o ::r| :·;«'[ T nt 93 t? '0 ap odnxb uin ap odnxb mn -i y 'O iirp.;a · Tunqx m 1 ; a tKspxispínSff ap odnsb una yopxnqxqsqns *ttr-ix-χ ·;:' ap odnxb mn P>·,·-:-11 ap odnxb mn η.νχχnbrv- ap odnxb mn >-ôxqn::t -iqni-xi no ouorn χοττηρχ-ϊ ap odnac mn ò:>T|:;;.miqixo ap odnsb mn IP-XX-i-P;;& ap odnxb mn '^3 B X3 òfTúpq.Sprrripfg-'oxxmuoj ap odnxb um '23 e χίΡτρχΐ ap odnxb mn ^3 e T0 qTxíCDTS : ? infcTív ap odnsb mn ap aqsxsuoo anb odnsb op xxqxBd e 0:pí?UQ:'s3p®'|%* aquTnqxqsqns mn) aquxnq.iq.sqns mn ossxp mapa xaquoo apod 3 paue 0 PEqUfbtlP ap pmcqq mn a yaxjoxua ap oiisqf mn '?·:ν::ρ:η·«· ap ornoqç um ap anb odnxb op b sopeuciODapas souioqpoxaqaq g b χ ap yoqozs ap ;;m q f. op ms>XB yxaquoo apod XBnb 0 'soxqmam 4 e § ap qqxqiSP anb pauB mn f 3 paup 0 (¾ 3 -η οχτκρρχη ap odnxb um a ap ouioqf mn usoo opxnqxqsqns xas apod χίΜ- o -¾ 3 p) ιχχαΡχρ ap οαη.ΐδ mn Joaq;ii#iqPl ap omoqB mn ap aqsxsuoo anb lánib op xj$jM ή $·8ρι«ρχ·ΡΡ:ϊ£?':|ps aquamaquapuadapux um ipia css anb :;y®qi um pittiqg exad oxqno op mn ίΐιρηιχτ nas uiapod st anb scp sxop xenbsxBnb) 0 anb ma £ e x ap xaq apod jenb o youazuaq ap paus mn § q χΐΡΐ
e pode conter além disso 1 ou 2 átomos de carbono substituídos por oxo); R é um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo Cl a Cg, um çrupo de alquilcarbonilo 21: a C6, ou um grupo de alquilsulfonilo Ci a C6; e n é 2 ou 3. Derivado de pirimidina bicíclica fundida de acordo com a reivindicação 2, ou por um seu sal, em que na fórmula geral (la), o anel C â representado pela fórmula seguinte:
em que R é um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo C; a Cê, um grupo de formilo, um grupo de alquilcarbonilo C>. a Cg> um grupo de alcoxicarbonilo C;; a um grupo de carbamoílo, um grupo de alquilcarbamoílo C: a Cg rminó ou di-substituído, um grupo de amino, um grupo de alquilamino Cg a Cg mono ou di-substituido, um grupo de alquilcarbonilamino Cg a Cg, um grupo de alcoxicarbonilamino ~i a Cg, um grupo de alquilsulfonilamino Cg a Cl, um grupo de oxo, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, ou um substituinte representado pela fórmula seguinte:
em que o anel D é um anel heterocíclico não aromático de 3 a 7 membros, o qual pode conter, além do átomo de azoto, de I a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de um itblâú de azoto, um átomo de enxofre, e átomo de oxigénio e pode conter além disso i ou 2 átomos de carbono substituídos oxo. 4. Derivado de pirimidina bicíciica fundida de acordo com a reivindicação 2, ou por um seu sal, em que na fórmula geral (la), o anel C é representado pela fórmula seguinte: Γ"\
em que X é -0- ou -ó ió; ,.··; e q é 0, 1, ou 2. Derivado de pirimidina bicíciica fundida de acordo com a reivindicação 2, ou por um seu sal, em que na fórmula geral (la), o anel C é representado pela fórmula seguinte:
em que Ri é um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo C: a Có... um grupo de formilo, um grupo de alquilcarbonilo Ci a Cg, um grupo de alcoxicarbonilo Cf a Có, um grupo de carbamoílo, um grupo de alquilcarbamoílo Ci a C* mono ou di-substituído ou um grupo de alquilsulfonilo C; a Cóó e r é 1 ou 2. E. Derivado de pirimidina bicíciica fundida de acordo com a reivindicação 2, ou por um seu sal, em que na fórmula geral (la), o anel C é representado pela fórmula seguinte:
que R", e de acetilo ou um 2. 7. com a Cerivâdo de pirimidina bicíclica fundida de acordo reivindicação 2, ou per um seu sal, em que na fórmula geral (Ia), o anel C é representado pela fórmula seguinte: È
8. Derivado de pirimidina bicíclica fundida de acordo com a reivindicação 7, ou um seu sal, em que na fórmula geral (la), n é 3. 9. Derivado de pirimidina bicíclica fundida de acordo com a reivindicação 7, ou um seu sal, em que na fórmula geral (lâ), R é um átomo de hidrogénio, e n ê 3. 10. Antagonista do receptor de taciquinina que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina bicíclica fundida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9, ou um seu sal. 11. Antagonista do receptor de NK1 que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina bicíclica fundida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9, ou um seu sal. Agente profilático ou terapêutico para a disúria, incluindo as funções incorrectas da bexiga tais como a frequência urinária aumentada e a incontinência de urina, que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina bicíclica fundida de com qualquer íima das . ·οβ 1 até 9, ou um seu sal. 12.
13. Agente profilático ou terapêutico para as desordens do tracto digestivo tais como a colite ulcerativa e a doença de Crohn, que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ate 9, ou um seu sal.
14. Agente profilático ou terapêutico para o vómito induzido pela exposição aos Raios x, quimioterapia, gravidez, enxaqueca, dores pós-operatórias, mobilidade gastrintestinal reduzida, e efeitos colaterais de fármacos, que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9, ou um seu sal.
15. Agente terapêutico para tratar condições, tais como a asma, a tosse, a dor, a enxaqueca, a dor de dentes, e a artrite reumatóide, que contém como um ingrediente activo o derivado de pirimidina biciclica fundida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ate 9, ou um seu sal. Lisboa, 17 de Outubro de 2007
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