PT1479379E - ''composições lipossomais secas de pvp-iodo'' - Google Patents

Description

ΕΡ 1 479 379 /PT DESCRIÇÃO "Composições lipossomais secas de PVP-iodo" 0 presente invento refere-se a uma embalagem estável em armazenamento de um iodóforo contendo composições de portador farmaceuticamente aceitável em forma particulada. 0 invento refere-se em particular a uma embalagem estável em armazenamento de composições lipossomais de PVP-iodo. 0 material de embalagem é geralmente plástico, papel ou cartão.

Os iodóforos são agentes germicidas bem conhecidos que compreendem a combinação iodo elementar farmaceuticamente aceitável com um portador orgânico seleccionado do grupo que compreende, ínter alia, povidona e detergentes catiónicos, aniónicos e não iónicos.

As preparações farmacêuticas de iodóforo comercialmente disponíveis apresentam frequentemente a limitação inerente de uma queda acentuada no teor de iodo titulável com subsequente perda de potência germicida em armazenamento. Apesar de terem sido concebidos muitos métodos para obter um produto iodóforo estável e substancialmente puro, os produtos até agora conhecidos na arte compreendem quantidades variáveis de iodetos, que actuam para dissolver o iodo elementar não reagido e servem como catalisador para autodegradação adicional do composto iodóforo. Esta degradação do composto iodóforo e perda no teor de iodo titulável resulta numa potência diminuída das formas de dosagem farmacêutica que contêm estes compostos e portanto limitam a utilização destes agentes para uso germicida. É sabido que quando um composto iodóforo é dissolvido num solvente aquoso ou hidro-orgânico, o nível de iodo titulável irá diminuir gradualmente ao longo do tempo, e irá ocorrer um aumento na acidez da solução de iodóforo. Esta diminuição no teor de iodo titulável é o resultado da bem conhecida reacção em que o iodo titulável em solução aquosa reage com iões hidrogénio para formar ácido iodídrico, que é uma fonte de iões iodeto. Assim, há uma conversão catalítica do iodo germicida disponível em ião iodeto com o decurso do tempo, resultando numa perda de potência germicida, assim como um 2

ΕΡ 1 479 379 /PT aumento na solubilização de iodo elementar na sua forma livre, aumentando desse modo o potencial para irritação e toxicidade.

Embora a perda de potência germicida ao longo do tempo através da conversão de iodo titulável em iodeto possa ser compensada pela adição de um excesso do composto iodóforo no momento de fabrico da preparação farmacêutica, de forma a manter constantemente um nivel elevado de iodo germicida activo titulável, esta prática é dispendiosa e também inerentemente contributiva para um aumento adicional do iodo elementar não reagido dissolvido ou pouco ligado na solução, o que contribui para possíveis respostas nocivas tóxicas.

Dado que em solução o iodo complexado no iodóforo, exercendo acção microbiocida, está em equilíbrio dinâmico com espécies de iodo iónicas, a remoção de uma ou mais destas espécies de iodo resulta numa reacção para restaurar o referido equilíbrio. Um solvente de extracção remove ou consome iodo a partir da solução de iodóforo de um modo similar ao da carga microbiana e orgânica durante a utilização desinfectante da solução de iodóforo. A quantidade de iodo disponível para acção germicida numa preparação de iodóforo é portanto a quantidade de iodo livre em equilíbrio na solução no momento da utilização. Um tal teor de iodo livre ou de equilíbrio representa a potência germicida da preparação, mas não o teor de iodo total titulado para a preparação nem a aparente distribuição das espécies de iodo. Embora tenham sido ensaiadas soluções de iodóforo na arte quanto ao iodo disponível ou titulável, é o iodo livre ou de equilíbrio que é a forma particular de iodo presente na solução de iodóforo que está instantaneamente disponível para exercer a acção microbiocida. Esta forma de iodo difere do iodo titulável e das outras espécies de iodo presentes na solução de iodóforo. Como tal, o teor de iodo de equilíbrio de uma solução de iodóforo deve ser distinguida do seu teor de iodo titulável. 0 teor de iodo titulável de uma preparação de iodóforo inclui a reserva de iodo da preparação de iodóforo (iodo de povidona), bem como o iodo de equilíbrio em solução:

Iodo titulável = Iodo de reserva + Iodo de equilíbrio 3

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Contudo, é o iodo de equilíbrio sozinho que exerce a acção microbiocida da preparação em qualquer momento dado. A porção do teor de iodo titulável que permanece após subtracção da quantidade de iodo de equilíbrio presente, serve como reserva de iodo para gerar um novo iodo de equilíbrio em solução à medida que é consumido pela carga microbiana e bio-orgânica no decurso da actividade microbiocida, mas não exerce essa acção germicida só por si.

Povidona-iodo (polivinilpirrolidona-iodo ou PVP-I) de qualidade farmacêutica é a matéria-prima utilizada na preparação de formulações contendo PVP-I. Povidona-iodo é um complexo de iodo com povidona. Contém não menos de 9,0% em peso, e não mais de 12% em peso de iodo disponível (iodo titulável) calculado numa base seca.

Soluções de iodóforo, notavelmente povidona-iodo, têm sido embaladas para utilização medicinal, e.g. em garrafas ou recipientes de material plástico mole, que podem ser utilizadas para vários propósitos medicinais, e.g. duches. Contudo, um problema que tem sido encontrado nessas soluções de iodóforo embaladas, é que o iodo elementar (iodo de equilíbrio) tem permeado e até atravessado o material de embalagem. Isto resultou numa perda de iodo activo e numa diminuição na estabilidade da solução de iodóforo contida dentro da embalagem, e também tem tornado difícil manusear uma tal embalagem dado que o iodo elementar que permeou provoca manchas e irritação se tocado. O iodo elementar não só reage com o material de embalagem mas também com outros ingredientes reactivos, e.g. compostos insaturados, da preparação de iodóforo, resultando numa perda de estabilidade.

Em US 4113857 divulga-se que quando uma quantidade de 0,005 porcento a 1,0 porcento em peso de ião iodato é adicionada a uma quantidade seleccionada de povidona-iodo no momento do seu fabrico, obtém-se um composto iodóforo polimérico que está unicamente isento de teor de ião iodeto e exibe uma estabilidade preferida em solução aquosa, de modo que a diminuição na quantidade de iodo titulável com o envelhecimento é muito reduzida, pelo que não é necessária uma quantidade em excesso de iodóforo no fabrico de preparações farmacêuticas que empregam o referido produto iodóforo. 4

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Em US 4996048 divulga-se um método para minimizar a perda de iodo a partir de uma solução de iodóforo, notavelmente um iodóforo de polivinilpirrolidona, que é armazenado numa embalagem, proporcionando um certo nivel mínimo de iodeto adicional, para além da solução de iodóforo, o que evita ou minimiza a permeação do iodo através da própria embalagem. A introdução separada de iodeto adicional, sobretudo e àparte do iodeto já presente na referida solução de iodóforo, reduz a permeação de qualquer iodo elementar a partir de solução de iodóforo através da embalagem.

Em EP 0526695 divulgam-se soluções de PVP-I estáveis em armazenamento para preparações oftálmicas contendo um agente alcalinizante, que no entanto têm de ser embaladas em garrafas de vidro. As garrafas de vidro são desvantajosas em face à quebra fácil e causa de fragmentos perigosos.

Em EP 0639373 divulgam-se preparações em partículas, em especial lipossomais, para a aplicação externa de agentes com propriedades antissépticas e/ou promotoras de cura de feridas. As preparações são especificamente aplicadas a feridas, pele, membranas mucosas e tecidos epiteliais não queratinizados do tipo mucosa de seres humanos e animais. É divulgada a utilização de antissépticos tais como povidona-iodo. Os lipossomas são altamente adequados como portadores para agentes antissépticos, em especial para povidona-iodo, e para agentes promotores de cura de feridas e proporcionam uma actividade prolongada e tópica no local de acção desejado por interacção com a superfície das células. Contudo, o tema da estabilidade não é abordado.

Os lipossomas são portadores de compostos ou fármacos bem conhecidos e como tal a aplicação de medicamentos na forma lipossomal tem sido sujeito de investigação desde há algum tempo. Uma visão global relativa à administração de compostos na forma lipossomal à pele é proporcionada pelo artigo "Targeted delivery to the pilosebaceous unit via lipossomas" (Lauer, A.C. et al. (1996), Advanced Drug Delivery Reviews, 18, 311-324) . Este artigo descreve a caracterização fisico-química de preparações lipossomais e suas aplicações terapêuticas para o tratamento da unidade pilosebácea. Os compostos que foram investigados para entrega 5

ΕΡ 1 479 379 /PT por lipossomas incluem e.g. agentes anti-cancro, péptidos, enzimas, compostos anti-asmáticos e anti-alérgicos e, como mencionado anteriormente, também antibióticos.

Ultimamente, foi verificado que preparações lipossomais anti-sépticas de pvp-i podem ser utilizadas para o tratamento de doenças do tracto respiratório superior e inferior, como divulgado em WO 99/60998 e PCT/EP 99/03681. Tais preparações lipossomais podem ser liofilizadas. Contudo, a estabilidade em armazenamento das preparações não é abordada.

Trabalho adicional ainda não publicado da Requerente revelou que estas preparações lipossomais anti-sépticas podem adicionalmente ser utilizadas para o tratamento de herpes, acne e outras doenças infecciosas da pele.

Existe ainda a necessidade de preparações contendo iodóforo estáveis em armazenamento que não necessitem obrigatoriamente da adição de estabilizantes especiais como sais de iodeto, sais de iodato ou agentes alcanizantes e que possam ser armazenadas durante anos, e.g. dois anos ou até mais, em garrafas e recipientes de material plástico ou até um embalagens de papel e cartão, sem ocorrência dos problemas de permeação discutidos anteriormente, e sem ser necessário utilizar vidro como material de embalagem.

De acordo com o invento, os problemas do estado da arte são ultrapassados sendo proporcionada uma composição contendo iodóforo em partículas secas, em especial uma composição liofilizada ou criodessecada, e proporcionando uma embalagem que compreende a referida composição seca numa garrafa, saqueta, tubo ou recipiente de cartão, papel ou plástico, como definido na reivindicação 1.

As reivindicações dependentes definem concretizações vantajosas adicionais do invento. O presente invento proporciona uma embalagem estável em armazenamento de uma preparação de portador farmaceuticamente aceitável contendo iodóforo em partículas, na forma de uma embalagem de composição de portador farmaceuticamente aceitável contendo iodóforo em partículas, que pode ser 6

ΕΡ 1 479 379 /PT reconstituída para gerar uma preparação aplicável. A preparação é adequada para e.g. promover a cura de feridas, o tratamento de herpes, acne e outras infecções da pele ou de doenças do tracto respiratório superior e inferior e proporciona uma actividade prolongada e tópica no local de acção desejado. 0 material de embalagem compreende e.g. material plástico (daqui em diante referido como "plástico"), papel, cartão ou misturas destes e não compreende vidro. Preferivelmente, a embalagem é uma garrafa, recipiente, saqueta ou tubo de plástico. Materiais plásticos adequados compreendem polipropileno (PP), polietileno (PE), copolímero de ciclo-olefina (COC, e.g. Topas®), silicone, politetrafluoroetileno (PTFE, e.g. Teflon®), policloreto de vinilo (PVC), álcool etilenovinílico (EVOH), politereftalato de etileno (PET) ou suas misturas. Em certas concretizações do invento, o material de embalagem está na forma de uma película, folha, película laminada ou folha laminada que compreende os polímeros citados anteriormente ou suas misturas. 0 material plástico pode ser de uma natureza que na realidade reage com, ou se torna manchado pelo iodo elementar, ou que é permeado pelo iodo sob condições de armazenamento. Em algumas concretizações preferidas o material não será adequado para embalar preparações contendo iodóforo, excepto se as preparações estiverem secas.

Preferivelmente o iodóforo é PVP-iodo. É um aspecto do presente invento proporcionar um método para estabilizar uma preparação contendo iodóforo em partículas para ser armazenada em embalagens de plástico, papel e cartão, preferivelmente em garrafas ou recipientes de plástico, proporcionando a mesma na forma de uma composição seca contendo iodóforo em partículas. A composição seca pode subsequentemente ser transformada (reconstituída) numa preparação aplicável.

Em certas concretizações, não são utilizados nas preparações estabilizantes seleccionados a partir do grupo de sais de iodeto, sais de iodato e agentes alcalinizantes. Noutras concretizações, são utilizados nas preparações 7

ΕΡ 1 479 379 /PT estabilizantes seleccionados a partir do grupo de sais de iodo, sais de iodato e agentes alcalinizantes. Preferivelmente os sais de iodato são utilizados quando a preparação aplicável é um gel. É ainda um aspecto do presente invento proporcionar composições secas contendo iodóforo em partículas que possam ser armazenadas sem degradação significativa do iodóforo e sem perda significativa no teor de iodo titulável a temperaturas de até pelo menos 25°C/60% de humidade relativa, preferivelmente pelo menos 30°C/65% de humidade relativa numa garrafa, saqueta, tubo ou recipiente de plástico, papel ou cartão, sem permeação de iodo.

Na concretização mais preferida, a composição seca contendo iodóforo em partículas pode ser armazenada sem degradação do iodóforo e perda no teor de iodo titulável a temperaturas de até pelo menos 25°C e 60% de humidade relativa, preferivelmente pelo menos 30°C e 65% de humidade relativa numa garrafa, recipiente, saqueta ou tubo de plástiCO. O material de embalagem precisa de ser substancialmente impermeável à humidade para poder ser capaz de manter a composição seca. O material será seleccionado de acordo com as condições de armazenamento. Para condições bastante secas, os requisitos para o material serão menores, para condições de elevada humidade o material terá de ser seleccionado como sendo quase impermeável ao vapor de água. No caso de ser possível o contacto directo com a água, terão de ser seleccionados materiais impermeáveis à água. A embalagem pode ser feita de um único material, como uma película de plástico, ou um material compósito, como uma película laminada. É adicionalmente divulgado um método para armazenamento de uma preparação contendo iodóforo como uma composição seca numa garrafa, recipiente, saqueta ou tubo de plástico, papel ou cartão e preparação de uma preparação farmacêutica pronta para aplicação a partir da composição seca, útil para reduzir a degradação do iodóforo e a perda de iodo titulável, método esse que compreende os passos de: 8

ΕΡ 1 479 379 /PT a) proporcionar uma preparação de portador farmaceuticamente aceitável em partículas contendo iodóforo, b) criodessecar a preparação de portador farmaceuticamente aceitável em partículas contendo iodóforo para obter uma composição seca, c) colocar a composição de portador farmaceuticamente aceitável em partículas contendo iodóforo criodessecada numa garrafa, recipiente, saqueta ou tubo de plástico, papel ou cartão para formar uma embalagem estável em armazenamento, d) antes da aplicação, e.g. a um paciente, misturar a composição contendo iodóforo criodessecada com um meio liquido farmaceuticamente aceitável para proporcionar uma preparação aplicável.

Um método alternativo compreende os passos de: a) proporcionar uma preparação de portador aceitável em partículas contendo iodóforo 1) e uma mistura separada 2) compreendendo adjuvantes e aditivos seleccionados a partir do grupo de agentes formadores de consistência, aditivos de ajuste da viscosidade e emulgentes; b) criodessecar a preparação 1) e a mistura 2); c) misturar a preparação criodessecada 1) e 2) para formar uma composição mista 3) e colocar a composição mista 3) numa garrafa, recipiente, saqueta ou tubo de plástico, papel ou cartão para formar uma embalagem estável em armazenamento; d) antes da aplicação, e.g. a um paciente, misturar a composição mista 3) com um meio liquido farmaceuticamente aceitável para proporcionar a preparação aplicável.

Um método alternativo compreende os passos de: a) proporcionar uma dispersão em partículas 1) e uma mistura 2) compreendendo o iodóforo, adjuvantes e aditivos seleccionados a partir do grupo de agentes formadores de consistência, aditivos de ajuste da viscosidade e emulgentes; b) criodessecar a dispersão 1) e a mistura 2); c) misturar a dispersão criodessecada 1) e a mistura criodessecada 2) para formar a composição mista 3) e 9

ΕΡ 1 479 379 /PT colocar a composição 3) numa garrafa, recipiente, saqueta ou tubo de plástico, papel ou cartão para formar uma embalagem estável em armazenamento; d) antes da aplicação e.g. a um paciente, misturar a composição mista 3) com um meio liquido farmaceuticamente aceitável para proporcionar a preparação aplicável.

Preferivelmente, a embalagem compreende uma garrafa, recipiente, saqueta ou tubo de plástico.

De acordo com o presente invento, a mistura com o meio liquido pode ser conseguida via agitação ou batimento. Para melhorar a mistura via batimento, podem ser incluídas contas. Uma concretização preferida é uma embalagem que contém duas câmaras, uma para a composição seca e outra para o meio líquido, que podem ser combinadas para gerar uma mistura da composição seca com o meio líquido.

No contexto do presente invento, a forma seca da preparação de lipossoma é referida como "composição", pelo que a preparação de lipossoma antes da secagem e quaisquer preparações de lipossoma reconstituídas obtidas a partir da composição seca e feitas para aplicação são referidas como "preparações".

No contexto do presente invento, "estável em armazenamento" significa que não há substancialmente perda de iodo titulável, não há decomposição da composição causada pela reacção de iodo elementar com outros ingredientes da composição, não há reacção de iodo elementar com o material de embalagem e não há permeação de iodo elementar através do material de embalagem, quando armazenada durante anos numa embalagem que mantém a composição seca sob condições normais de armazenamento. No contexto do invento, condições normais de armazenamento são até cerca de 25°C e até cerca de 60% de humidade relativa.

No contexto do presente invento, os termos "liofilizado" e "criodessecado" são utilizados igualmente.

As preparações para utilização no invento podem ser produzidas carregando lipossomas com PVP-iodo de acordo com 10

ΕΡ 1 479 379 /PT métodos conhecidos na arte. As preparações lipossomais descritas em EP 0639373 são um exemplo. Podem ser administradas em formas diferentes, incluindo e.g. um unguento, um creme, uma pulverização, uma loção, uma solução, uma suspensão, uma dispersão ou um gel. Em WO 99/60998 e em PCT/EP 99/03681 também se descrevem preparações lipossomais adequadas. As composições secas de acordo com o invento podem ser obtidas a partir das preparações lipossomais por secagem, preferivelmente por criodessecagem. A composição seca pode ser transformada na preparação aplicável por mistura com um meio adequado e farmaceuticamente aceitável, tal como uma solução salina fisiológica, água destilada e outros meios liquidos similares.

As preparações obtidas a partir das composições secas de acordo com este invento frequentemente contêm o composto activo(s), tal como PVP-iodo, encapsulado no portador em partículas, especialmente em lipossomas. Pode ocorrer que haja uma quantidade de composto não encapsulado dentro do portador. O composto(s) pode também estar associado com a superfície dos portadores em partículas, como e.g. lipossomas.

Em certas concretizações preferidas do invento, a maior parte, ou até toda a quantidade do composto activo(s) pode ser fornecida dentro ou fora dos portadores em partículas, como e.g. lipossomas.

As preparações obtidas a partir das composições secas de acordo com o invento podem então exibir um efeito inicial marcado, que é observado para além da libertação retardada mais lenta do agente activo a partir do portador. Este efeito é especialmente observado quando o portador compreende lipossomas. Sem querer estar apoiado por qualquer explicação teórica, é actualmente assumido que para além do iodóforo encapsulado dentro dos lipossomas, algum iodóforo está presente fora dos lipossomas, e provavelmente fracamente ligado às superfícies exteriores dos lipossomas. Tal poderia ser devido à complexa associação das moléculas de iodóforo com a membrana lipossomal, ou poderia ser devido às moléculas de composto activo que formam uma camada sobre a superfície lipossomal, camada essa que parcial ou totalmente reveste exteriormente o lipossoma. O tipo e quantidade deste efeito 11

ΕΡ 1 479 379 /PT composto inicial pode e.g. ser influenciado pela escolha dos parâmetros de concentração.

No contexto do presente invento, libertação retardada ou prolongada significa que o composto activo(s) é libertado da preparação farmacêutica, obtida de composições secas, ao longo de um periodo de tempo de até 24 horas. A associação de compostos iodóforos com lipossomas, i.e. se os iodóforos podem ser incluídos no interior de lipossomas ou, dependendo das circunstâncias, se podem associar-se com as superfícies dos lipossomas, depende entre outras coisas dos componentes utilizados para formação dos lipossomas, como é bem conhecido a partir das referências anteriormente mencionadas.

Numa concretização preferida, as preparações obtidas a partir da composição seca de acordo com o invento podem compreender adicionalmente outros agentes anti-inflamatórios e agentes promotores da cura de feridas. Estes agentes activos adicionais podem estar presentes na composição seca ou podem ser adicionados durante a preparação da preparação aplicável a partir da composição seca.

Estes agentes anti-inflamatórios adicionais compreendem e.g. compostos fenólicos, detergentes, álcoois, desinfectantes orgânicos incluindo entre outras coisas compostos libertadores de formaldeido, compostos fenólicos incluindo compostos alquil- e aril-fenólicos, assim como compostos fenólicos halogenados, quinolinas, acridinas, hexa-hidro-pirimidinas, compostos quaternários de amónia, sais de imínio e guadininas. Os agentes promotores de cura de feridas compreendem as substâncias que foram descritas na literatura para tais aplicações. Esses compostos compreendem substâncias que são conhecidas por promoverem granulação e epitelização. Estes incluem dexpantenol, alantoinas, azulenos, tuninas e vitaminas, em particular a partir do grupo da vitamina B, etc.

As preparações do invento obtidas a partir da composição seca podem conter também outros agentes habituais, incluindo adjuvantes e aditivos, antioxidantes, agentes conservantes ou agentes formadores de consistância tais como aditivos de 12

ΕΡ 1 479 379 /PT ajuste da viscosidade, emulgentes, etc. O perito na especialidade irá seleccionar estes adjuvantes e aditivos de tal modo que haja capacidade das preparações obtidas a partir da composição seca, substancialmente consistindo de portadores em partículas tais como lipossomas e um iodóforo, para se ajustarem à aplicação pretendida. Os aditivos podem também compreender sais que permitem a regeneração do composto activo, tal como o átomo de halogéneo libertado no caso de compostos libertadores de halogéneo. No caso de PVP-iodo um tal aditivo pode ser KI03. Outros aditivos que mediam ou favorecem a penetração dos lipossomas na pele também podem ser parte das preparações do invento obtidas a partir das composições secas. Tais aditivos compreendem e.g. DMSO. Estes agentes adicionais podem estar presentes na composição seca ou podem ser adicionados durante a preparação da preparação aplicável a partir da composição seca.

As substâncias anfifilicas geralmente conhecidas no estado da arte para formar membranas de lipossoma podem ser empregues no contexto do invento, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis para a aplicação pretendida. Actualmente, são preferidos sistemas formadores de lipossoma que compreendem lecitina. Tais sistemas podem compreender lecitina de soja hidrogenada, além de colesterol e succinato de dissódio hexa-hidratado. Habitualmente, terá de garantir-se que os materiais formadores de lipossoma não exibem qualquer reactividade com o iodóforo, de modo a assegurar a requerida estabilidade no armazenamento dos produtos comerciais. Devido à reactividade da sua dupla ligação, são normalmente evitados elevados teores de colesterol. Contudo, para a preparação das composições do presente invento estes produtos podem ser utilizados, dado que as composições secas exibem uma estabilidade no armazenamento melhorada. É no presente especificamente preferido utilizar lecitina de soja hidrogenada como o único agente formador de membrana. São também preferidos produtos comercialmente disponíveis tais como Phospholipon® 90 H (Aventis, Alemanha).

Como se pode retirar do artigo de Lauer A.C. et al. 1995 (vide supra), os lipossomas baseados em fosfolípido também podem ser utilizados genericamente para a produção de lipossomas que descarregam a sua carga na pele. De acordo com 13

ΕΡ 1 479 379 /PT esta avaliação, a utilização de lipossomas não iónicos, que se podem formar com fosfatidilcolina, é também uma opção. Outros componentes que podem ser utilizados para a formação de micelas são também conhecidos do perito na especialidade e podem ser empregues para a produção de composições de acordo com o invento.

Os métodos conhecidos do estado da arte para formar estruturas de lipossoma podem geralmente ser utilizados no contexto do invento. De modo amplo, estes métodos compreendem a agitação mecânica de uma mistura adequada contendo a substância formadora de membrana e água ou uma solução aquosa. A filtração através de membranas adequadas é preferida de modo a formar um tamanho de lipossoma substancialmente uniforme. 0 tamanho médio dos lipossomas de acordo com este invento pode variar numa ampla gama, geralmente de cerca de 1 nm a cerca de 100 pm. Lipossomas de portadores em partículas possuindo diâmetros na gama de cerca de 1 pm e 70 pm são preferidos. O perito na especialidade sabe que a eficiência da penetração lipossomal na pele aumenta com a diminuição do diâmetro e que portanto lipossomas possuindo diâmetros de cerca de 1 pm a 10 pm, de cerca de 5 a 7 pm ou de cerca de 5 pm também podem ser utilizados (Lauer et al., vide supra). Em geral, o tamanho dos lipossomas deveria ser seleccionado de modo a ser garantida uma boa penetração na pele. Portanto, uma concretização particularmente preferida do invento compreende lipossomas tendo um diâmetro entre cerca de 1 e 25 pm.

Tais preparações lipossomais são posteriormente secas, e.g. liofilizadas, para gerarem a composição seca, a qual é subsequentemente embalada para armazenamento.

Antes da utilização, as composições secas são misturadas com um meio farmacêutico adequado para formar a preparação aplicável. Tais preparações aplicáveis compreendem formulações do tipo gel com viscosidade média ou elevada, emulsões, dispersões, suspensões, soluções, unguentos, ceras, pulverizações, loções, etc.. 14

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Lipossomas em preparações mais fluidas podem geralmente ser mais adequadas para tratamento de infecções bacterianas, enquanto lipossomas em formulações mais do tipo gel são geralmente mais adequadas para tratamento de infecções virais. Parece que os sintomas que são devidos a infecções virais são preferivelmente tratados com preparações de acordo com o invento que permitem tempos de contacto mais prolongados com as áreas corporais afectadas. Os sintomas devidos a infecções bacterianas podem ser preferivelmente tratados com preparações que proporcionam tempos de contacto mais curtos com as áreas corporais afectadas.

Uma preparação preferida, obtenível a partir da composição seca, compreende lipossomas numa preparação do tipo gel, tais como um gel de viscosidade média a elevada, ceras ou um unguento. Adicionalmente, estas preparações compreendem preferivelmente lipossomas de tamanho algo grande, tais como lipossomas possuindo um diâmetro entre cerca de 1 pm e 30 pm, preferivelmente entre cerca de 10 pm e 30 pm, mais preferivelmente entre 20 pm e 30 pm e muito preferivelmente de cerca de 25 pm. É preferida a formulação como um Hidrogel. Se no contexto for feito uso do termo "gel", então este inclui sempre um Hidrogel.

Geralmente, lipossomas possuindo um diâmetro médio bastante pequeno são mais adequados para a produção de soluções, dispersões, suspensões. Esses diâmetros bastante pequenos tipicamente compreendem diâmetros de cerca de 1 pm a 10 pm, ou até menores no caso de soluções. Em contraste, as formulações de gel ou unguento podem compreender lipossomas de um tamanho até 50 pm.

Quando se utilizam portadores em partículas alternativos, esses são geralmente preparados como é conhecido na arte. Assim, microesferas que são utilizadas para entregar uma gama muito ampla de agentes terapêuticos ou cosméticos, são feitas como descrito por exemplo em WO 95/15118.

Podem em alguns casos ser utilizadas nanopartículas, desde que possam ser carregadas com uma quantidade suficiente de agente activo. Podem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos na arte, como descritos e.g. por Heyder 15

ΕΡ 1 479 379 /PT (GSF Munchen) em "Drugs delivered to the lung, Abstracts IV" Hilton Head Island Conference, Maio de 1998. Métodos que utilizam um aparelho de deposição por laser de pulso (PLD) e um alvo polimérico para aplicar revestimentos a pós de fármacos num processo curto não aquoso são também adequados para a formação de preparações em partículas de acordo com este invento. Esses foram descritos e.g. por Talton et al., "Novel Coating Method for Improved Dry Delivery", Univ. of Florida UF 1887 (1998).

Um sistema de entrega adequado adicional emprega grandes partículas porosas, como divulgado por David A. Edwards et al. em "Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20 de Junho de 1997, Vol. 276, pp. 1868-1871).

Em geral, as concentrações na preparação e composição seca, respectivamente, tamanhos de partícula, cargas de agente activo, etc. serão seleccionados para tais portadores alternativos para corresponderem basicamente aos parâmetros aqui discutidos em relação às preparações de lipossoma. A selecção e fornecimento de tais parâmetros com base inter alia na experiência directa está dentro dos conhecimentos de uma pessoa competente na matéria.

Em geral, a quantidade de agentes activos nas composições inventivas será determinada pelo efeito desejado por um lado e pela capacidade de transporte da preparação de portador pelo outro. Em termos amplos, a quantidade de agente activo numa composição de portador do invento pode variar em concentrações entre o limite inferior de eficácia do agente e a máxima carga do agente na respectiva composição de portador. Está entendido que os compostos iodóforos estão presentes nas composições inventivas numa quantidade farmaceuticamente suficiente. A composição seca será composta para resultar em preparações de lipossoma aplicáveis através da adição de uma quantidade adequada do meio farmaceuticamente aceitável e exibirem as concentrações desejadas. 300 g de uma composição seca de lipossoma conterão normalmente entre 3 e 200 g do iodóforo. 16

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Meios adequados farmaceuticamente aceitáveis consistem em ou compreendem meios tais como água, óleos, substâncias de base para unguentos tipicos do estado da arte, substâncias formadoras de gel, e.g. ágar, alginatos, ácido alginico, goma arábica, gelatina, amido, goma adragante, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, polivinil-pirolidona (PVP) e ácido poliacrilico e opcionalmente compostos auxiliares habituais. O meio farmaceuticamente aceitável compreende habitualmente todos os outros ingredientes necessários para resultar na preparação aplicável final sob mistura com a composição seca de lipossoma. Em alternativa, todos os ingredientes podem estar presentes na composição seca e a preparação aplicável ser obtida apenas por mistura com água ou outro líquido.

Numa concretização preferida a embalagem compreende a composição de portador seca contendo iodóforo na forma de partículas farmaceuticamente aceitável, e separadamente uma quantidade adequada do meio farmaceuticamente aceitável que é necessária para reconstituir a preparação aplicável. A embalagem compreende preferivelmente contas, que melhoram a mistura da composição seca com o meio liquido para formar a preparação. As contas são preferivelmente feitas de materiais cerâmicos, metais ou plásticos. A preparação aplicável final pode ser misturada imediatamente antes da utilização ou ser misturada, armazenada e utilizada dentro de um certo limite de tempo.

Mais especificamente, para povidona-iodo, uma solução, dispersão, óleo, unguento ou gel numa preparação de portador inventiva, em especial quando o portador é uma preparação de lipossoma, pode conter entre 0,1 e 10 g de iodóforo em 100 g de preparação. Uma tal preparação conterá tipicamente entre 1 e 5 g de substância formadora de membrana de lipossoma, em especial lecitina, por 100 g de preparação.

Habitualmente, as concentrações preferidas de composto iodóforo tais como e.g. as concentrações de PVP-iodo da preparação aplicável estão normalmente entre 1% e 10%, e preferivelmente entre 1% e 5% em peso. 17

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Numa loção, que pode ser uma loção hidrófila ou lipófila, uma gama tipica de PVP-iodo estará entre 0,5 e 10 g de composto, preferivelmente entre 1 e 5, e preferivelmente cerca de 4 g de agente formador de membrana de lipossoma, tal como lecitina de soja hidrogenada, por 100 g de loção. No caso de uma loção hidrófila, uma solução de electrólito será frequentemente utilizada na preparação da loção contendo lipossoma.

Uma loção lipófila será frequentemente feita a partir do composto, substância formadora de membrana e agentes de formação lipófilos tais como triglicéridos de comprimento de cadeia médio, etc.

Um creme hidrófilo compreendendo uma composição de lipossoma do invento irá geralmente compreender entre 0,1 e 10 g de PVP-iodo, juntamente com entre cerca de 1 a 10 g de substância formadora de membrana e aditivos formadores de creme O/w típicos adicionais por 100 g de creme.

Um creme anfifilico comparável de acordo com o invento terá teores similares de agente e substância formadora de membrana tal como lecitina, e terá os aditivos típicos adicionais de um creme anfifilico.

Um unguento hidrófilo de acordo com o invento pode em termos amplos compreender entre 0,1 e 10 g de composto e entre 1 e 10 g de substância formadora de membrana de lipossoma tal como lecitina, juntamente com substâncias de base de unguento típicas do estado da arte, tais como Macrogol (TM) e água em 100 g de unguento.

Um hidrogel não alcoólico de acordo com o invento poderia compreender amplamente entre 1 e 5 g de PVP-iodo, aproximadamente 2-4 g de lecitina e substâncias formadoras de gel tas como Carbopol®, com agente de ajuste de pH e água para formar 100 g de hidrogel.

Uma preparação inventiva de aerossol ou pulverização irá frequentemente compreender até 50 mg, mas poderia compreender até cerca e acima de 100 mg de formulação de composto activo lipossomal por unidade de dose de pulverização. A preparação 18

ΕΡ 1 479 379 /PT de pulverização compreenderá tipicamente pelo menos 10% em peso de PVP-iodo nos lipossomas carregados (ou partículas de portador alternativo), mas pode compreender até 50% em peso ou até mais de agente activo. A quantidade de iodo disponível será geralmente de cerca de 10% em peso (com base em PVP-iodo) .

Mais formulações específicas são destacáveis a partir dos exemplos de concretização.

As características e vantagens deste invento serão óbvias com maior detalhe a partir da descrição seguinte das concretizações preferidas. Nestas concretizações, que incluem um melhor modo, povidona-iodo é exemplificada como iodóforo e lipossomas são escolhidos como portador. No entanto, tal não deve ser entendido como uma restrição deste invento a povidona-iodo, e/ou a lipossomas como portador, embora essas concretizações sejam especificamente preferidas. De acordo com o invento, outros portadores em partículas tais como "partículas porosas grandes" ou outras micelas, nanopartículas etc. podem ser formulados com agentes como PVP-iodo.

Um método preferido para produzir os lipossomas secos do invento pode genericamente ser descrito como segue:

Os componentes lípidos formadores de membrana, e.g. lecitina, são dissolvidos num solvente adequado, tal como clorofórmio ou uma mistura 2:1 de metanol e clorofórmio e são filtrados sob condições estéreis. Produz-se então um filme lípido sobre um substrato de superfície de topo estéril, tal como contas de vidro, por evaporação controlada do solvente. Em alguns casos, pode ser suficiente formar o filme sobre a superfície interna do vaso utilizado na evaporação do solvente sem utilizar um substrato específico para aumentar a superfície.

Um sistema aquoso é preparado a partir de componentes electrólitos e (um ou mais) agentes activos para serem incorporados na preparação de lipossoma. Um tal sistema aquoso por e.g. compreender 10 mmol/1 de hidrogenofosfato de sódio e 0,9% de cloreto de sódio, a pH 7,4; o sistema aquoso irá compreender adicionalmente pelo menos a quantidade 19

ΕΡ 1 479 379 /PT desejada de iodóforo, que nos exemplos de concretização é iodeto de povidona. Frequentemente, o sistema aquoso compreenderá uma quantidade em excesso de agente ou agentes.

Os lipossomas são geralmente formados por agitação do referido sistema aquoso na presença do referido filme formado pelos componentes lipidos. Nesta etapa, podem ser adicionados outros aditivos para melhorar a formação de lipossomas, e.g. colato de sódio. A formação do lipossoma pode também ser influenciada por acção mecânica como filtração de pressão através de e.g. membranas de policarbonato, ou centrifugação. Em geral, a dispersão bruta de lipossoma será lavada, e.g. com solução de electrólito como utilizado na preparação da solução anteriormente descrita do agente activo.

Quando foram obtidos e lavados os lipossomas com a requerida distribuição de tamanhos, podem ser redispersos numa solução de electrólito como já descrito, frequentemente compreendendo também açúcares tais como sacarose ou um substituto de açúcar adequado. A dispersão é depois seca, preferivelmente liofilizada. Preferivelmente, amostras de 10-20 g cada são criodessecadas (congelação durante 22 h a -20°C e secagem durante 3 h a -40°C e 0,5 mbar).

Numa concretização preferida, a preparação é um gel. A composição que pode ser feita para aplicação como um gel pode ser preparada pelos métodos que compreendem: criodessecagem de um gel lipossomal de PVP-I; criodessecagem de gel de poliacrilato, criodessecagem de uma mistura compreendendo PVP-I, KI03 e lipossomas e mistura do gel de poliacrilato criodessecado a mistura criodessecada compreendendo PVP-I, KIO3 e lipossomas; criodessecagem de uma mistura compreendendo gel de poliacrilato e lipossomas, criodessecagem de uma solução PVP-I/KIO3 e mistura da mistura criodessecada compreendendo gel de poliacrilato e lipossomas e a solução criodessecada de PVP-I/KIO3; criodessecagem de uma mistura compreendendo gel de poliacrilato, PVP-I e KI03, criodessecagem de uma dispersão lipossomal e mistura da mistura criodessecada compreendendo gel de poliacrilato, PVP-I e KIO3 e a dispersão lipossomal criodessecada; criodessecagem de um gel de poliacrilato, PVP-I e KI03, criodessecagem de uma solução de PVP-1/KIO3, criodessecagem 20

ΕΡ 1 479 379 /PT de uma dispersão lipossomal e mistura do gel criodessecado de poliacrilato, PVP-I e KI03, solução criodessecada de PVP-I/KIO3 e dispersão lipossomal criodessecada. As misturas finais podem ser colocadas numa embalagem como aqui descrito.

As composições secas podem, antes da utilização, ser preparadas para aplicação pela adição de um meio farmaceuticamente aceitável adequado. Preferivelmente, o referido meio farmaceuticamente aceitável adequado é a água.

As composições secas podem ser armazenadas em embalagens e.g. feitas de papel, cartão ou plástico durante mais de 2 anos a temperaturas de até 25°C e 60% de humidade relativa, preferivelmente de 30°C e 65% de humidade relativa. A composição é preferivelmente armazenada numa garrafa ou recipiente de plástico.

Nos seguintes Exemplos, utilizou-se lecitina de soja hidrogenada (EPIKURON (TM) 200 SH obtenível em Lukas Meyer, Alemanha, ou PHOSPOLIPON (TM) 90 H (obtenível em Nattermann Phospholipid GmbH, Alemanha) . No entanto, outras substâncias formadoras de membrana de lipossoma farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizadas, e o perito na especialidade saberá seleccionar sistemas formadores de lipossoma adequados alternativos a partir do que está descrito no estado da arte. O perito na especialidade está consciente de que a dispersão contendo lipossomas pode compreender aditivos e adjuvantes adicionais que podem influenciar a aparência das preparações lipossomais. A dispersão lipossomal inventiva pode conter e.g. pigmentos corantes que asseguram que não serão visiveis as cores vagamente amarelas ou castanhas que são devidas ao PVP-iodo ou iodo libertado. Do mesmo modo, os lipossomas ou as preparações farmacêuticas contendo lipossoma podem compreender aditivos que influenciam a consistência e o odor das preparações. O perito na especialidade sabe bem que a escolha destes aditivos e adjuvantes depende da forma de aplicação pretendida para a preparação (e.g. como unguento, gel ou solução) e pode ser influenciada por considerações estéticas (tais como cor e odor) . 21

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Estes aditivos podem já estar presentes na composição seca ou serem adicionados posteriormente com o meio farmaceuticamente aceitável. São apresentados Exemplos que ilustram especificamente a produção das concretizações preferidas do invento. Destinam- se a ilustrar como podem ser produzidas composições de acordo com o invento.

Também a utilização de compostos insaturados como o colesterol deverá ser considerada cuidadosamente, dado que o iodo pode reagir com tais compostos insaturados. Para muitas aplicações, apenas pequenas quantidades de tais compostos serão empregues, ou serão utilizados lipossomas que podem ser formados na ausência de tais compostos (como e.g. nos seguintes Exemplos).

Exemplo de concretização I (não no âmbito das reivindicações)

Num frasco de vidro de 1000 ml, equipado com contas de vidro para aumento de superfície, dissolveram-se 51,9 mg de colesterol e 213 mg lecitina de soja hidrogenada numa quantidade suficiente de uma mistura de metanol e clorofórmio numa razão de 2:1. O solvente foi depois evaporado sob vácuo até se formar um filme sobre a superfície interna do frasco e sobre as contas de vidro.

Em separado, dissolveram-se 2,4 g de PVP-iodo (contendo cerca de 10% de iodo disponível) em 12 ml de água.

De novo num vaso separado, dissolveram-se 8,77 g de cloreto de sódio e 1,78 g de Na2HP04-2H20 em 400 ml de água. Adicionou-se mais água até um volume total de 980 ml, e depois juntaram-se aproximadamente 12 ml de ácido clorídrico IN para ajustar o pH a 7,4. Esta solução foi depois levada com água até exactamente 1000 ml.

Num quarto vaso, dissolveram-se 900 mg de sacarose e 57 mg de succinato de dissódio em 12 ml de água. 22

ΕΡ 1 479 379 /PT A solução de PVP-iodo foi depois adicionada ao filme de lipido no frasco e a mistura foi agitada até o filme se dissolver. A resultante formulação de lipossoma foi separada dos lipidos hidratados no frasco. O produto foi centrifugado e o liquido sobrenadante descartado. A solução de sacarose foi adicionada até 12 ml e o produto foi novamente centrifugado. Depois, o liquido sobrenadante foi descartado de novo. Nesta etapa, poderia ser levado a cabo um passo de lavagem adicional, utilizando a solução de sacarose ou a solução tampão de cloreto de sódio.

Após o último passo de centrifugação e descarte do sobrenadante, juntaram-se 12 ml da solução tampão de cloreto de sódio e os lipossomas foram distribuídos homogeneamente. 0 produto foi depois distribuído em frasquinhos, contendo cada um 2 ml de dispersão de lipossoma, e os frasquinhos foram depois sujeitos a um passo de criodessecagem.

Após a criodessecagem, cada frasquinho compreendia cerca de 40 mg de sólidos. O método do Exemplo de concretização I tem a pequena desvantagem de a solução de PVP-iodo utilizada, devido à elevada percentagem de sólidos, ser bastante viscosa e portanto mais difícil de manusear.

Também a utilização de compostos insaturados como o colesterol terá de ser considerada cuidadosamente, dado que o iodo pode reagir com esses compostos insaturados. Para muitas aplicações, apenas pequenas quantidades de tais compostos serão empregues, ou serão usados lipossomas que podem ser formados na ausência de tais compostos (como e.g. nos exemplos seguintes).

Exemplo de concretização II

Num frasco de 2000 ml equipado com contas de vidro para aumento da superfície, dissolveram-se 173 mg de lecitina de soja hidrogenada e 90 mg de succinato de dissódio em aproximadamente 60 ml de uma mistura metanol/clorofórmio numa razão de 2:1. O solvente foi removido sob vácuo, até se formar um filme. 23

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Dissolveram-se 4 g de PVP-iodo (10% de iodo disponível) em 40 ml da solução tampão de cloreto de sódio descrita no Exemplo de concretização I, e depois juntaram-se ao filme lipido no frasco. O frasco foi depois agitado até o filme se dissolver e se formarem lipossomas. O produto foi centrifugado e o liquido sobrenadante descartado.

Ao pelete de lipossoma assim produzido, juntaram-se mais 40 ml da solução tampão de cloreto de sódio e o passo de centrifugação foi repetido. O sobrenadante foi de novo descartado. Nesta etapa, o passo de lavagem poderia ser repetido, se necessário.

Após o último passo de centrifugação e decantação, juntaram-se novamente 40 ml da solução tampão de cloreto de sódio aos lipossomas precipitados. A dispersão homogénea foi depois distribuída em frasquinhos, contendo cada frasquinho cerca de 2 ml de dispersão de lipossoma, e os frasquinhos foram depois sujeitos a um passo de criodessecagem. Isto produziu aproximadamente 200 mg de sólidos criodessecados por frasquinho.

As composições criodessecadas foram colocadas num recipiente de polipropileno para armazenamento. A partir das composições sólidas criodessecadas dos Exemplos I e II, fizeram-se outras preparações como descrito nos subsequentes Exemplos de concretização.

Como o do Exemplo de concretização I, o método anteriormente descrito utiliza um passo de hidratação após a formação do filme na presença de solventes orgânicos e aponta para taxas de inclusão de 5 a 15%. Estes métodos produzem em geral lipossomas grandes e frequentemente multi-lamelares.

Os métodos anteriormente descritos podem ser modificados por um passo de filtração a pressão elevada através de uma membrana adequada, tal como uma membrana de policarbonato depois dos lipossomas em bruto se terem formado, ou após qualquer um dos passos de lavagem subsequente ou directamente 24

ΕΡ 1 479 379 /PT utilizando homogeneização de alta pressão. Isto produz lipossomas muito menores, unilamelares, a quantidades aumentadas de agente encapsulado.

Em vez de homogeneização a pressão elevada, podem ser empregues outros métodos do estado da arte, conhecidos por proporcionarem lipossomas pequenos e de tamanho uniforme.

Exemplo de concretização III

Um creme hidrófilo (0/W) foi preparado a partir de 10 g de lipossomas de lecitina de soja hidrogenada/PVP-iodo, como descrito no Exemplo de concretização II; estes foram misturados com 4 g de Polisorbato 40 (TM), 8 g de álcool cetilestearilico, 8 g de glicerol, 24 g de vaselina branca, e água até 100 g.

Exemplo de concretização IV

Um creme anfifilico foi preparado a partir de 10 g de lipossomas de lecitina de soja hidrogenada/povidona-iodo, como descrito no Exemplo de concretização II; 7,5 g de triglicérido de cadeia de comprimento médio, 7 g de mono-estearato de polioxietilenoglicerol, 6 g de álcool cetilestearilico, 8 g de propilenoglicol, 25 g de vaselina branca, e água até 100 g.

Exemplo de concretização V

Um unguento hidrófilo que pode ser enxaguado com água foi preparado utilizando 10 g de PVP-iodo lipossomal, como descrito no Exemplo de concretização II, 55 g de Macrogol 400 (TM), 25 g de Macrogol 4000 (TM), e água até 100 g.

Exemplo de concretização VI

Foi preparado um hidrogel a partir de 4 g de PVP-iodo lipossomal, como descrito no Exemplo de concretização II, 0,5 g de Carbopol® 980 NF (TM), hidróxido de sódio até pH 7,0, água até 100 g. São antecipadas modificações adicionais das concretizações anteriormente descritas. 25

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Assim, os cremes dos Exemplos de concretização IV e V podem ter um teor adicional de um agente conhecido por promover a cura de feridas, tal como a alantoina.

Um tal agente será adicionado numa concentração farmaceuticamente útil, no caso da alantoina na gama de 0,1 a 0,5 g por 100 g de creme. O agente de cura de ferida pode ser incorporado na base do creme, caso em que estará largamente fora dos lipossomas. No entanto, pode ser parcial ou maioritariamente incorporado nos lipossomas, caso em que será adicionado numa etapa correspondente adequada do método de composição dos lipossomas.

Alternativas similares são facilmente antecipadas com base nos seguintes Exemplos de concretização.

Para aplicação das preparações do invento a um paciente, podem ser usados sistemas conhecidos, tais como aplicadores de bomba pneumática, conjuntos de duas câmaras de gás pressurizado, dispensadores de pulverização de aerossóis, etc.

Num aplicador de bomba pneumática, um dispositivo de fole é proporcionado entre uma válvula a montante e uma válvula a jusante, operando ambas válvulas num só sentido na mesma direcção. Um fornecimento da preparação farmacêutica, tal como um unguento ou gel, está contido num reservatório a montante do dispositivo de válvulas-e-fole.

Ao comprimir o fole, a válvula a jusante abre e permite que uma quantidade doseada da preparação saia do dispositivo para aplicação. Quando o fole é estendido, esta válvula fecha e evita a reentrada da preparação. Ao mesmo tempo, a válvula a montante abre e permite que a preparação proveniente do reservatório entre no fole, para libertação através da válvula a jusante no passo seguinte de compressão do fole. O reservatório é selado por um elemento de fecho que se pode mover através do reservatório como um pistão se move num cilindro. Através do esvaziamento passo a passo do reservatório, este elemento de fecho é aspirado para o reservatório, de modo que a quantidade restante da preparação farmacêutica no reservatório está sempre selada, enquanto que 26

ΕΡ 1 479 379 /PT ao mesmo tempo o reservatório pode ser esvaziado. Um tal dispositivo é útil para preparações pastosas, cremes, unguentos, etc.

Num conjunto de duas câmaras de gás pressurizado, a preparação farmacêutica está contida num saco de material de filme plástico flexível. Frequentemente este é polietileno de alta pressão. 0 saco está contido dentro de um vaso pressurizado impermeável a gás, que contém adicionalmente um fornecimento de gás pressurizante, muitas vezes um gás inerte pressurizado como o azoto ou o ar. 0 saco de filme plástico tem apenas uma saída, que está ligada hermeticamente à parede interior do vaso pressurizado, rodeando uma sua única abertura. 0 gás pressurizado no vaso tende a comprimir o saco, conduzindo a preparação farmacêutica dentro do saco para fora através da abertura do saco, e assim através da abertura do vaso. Uma válvula, e no caso uma cabeça de pulverização está equipada na boca do vaso. A operação da válvula liberta uma pulverização de névoa, um jacto de líquido ou uma porção de um sólido escoável, tal como um creme. Utilizando um tal sistema, podem ser doseadas e aplicadas soluções, emulsões, cremes, unguentos e geles.

Preferivelmente, os aplicadores estão concebidos para conter uma câmara separada para a composição seca e uma câmara para o meio líquido, que podem ser combinadas par a se obter uma câmara contendo a composição seca e o meio líquido, que via agitação geram a preparação aplicável. Uma das câmaras preferivelmente contém adicionalmente contas de material cerâmico, metálico ou plástico, para melhorar a mistura via agitação.

Exemplo de concretização VII

Foi preparada uma composição lipossomal seca. As quantidades mostradas na Tabela 1 foram utilizadas quer para composições analíticas quer para composições de maior escala. 27

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Tabela I

Pos. Substância Quant. (g/lOOg) Escala (kg/1500kg) A h2o 15,0 200, 0 A Phospolipon® 90 H 3, 0 45, 0 B H20 40, 0 600, 0 B Carbopol® 980 NF 1,5 22,5 C H20 2,0 30,0 C KI03 0,0708 1,09 D H20 20,0 300,0 D PVP-iodo 30/06, Iodo disponível (10%) 3,0 45,0 E H20 2, 5 50, 0 F h2o 2,5 50, 0 G h2o 4,6 69,0 G NaOH sólido 0,46 6,9 I Ácido cítrico, isento de H20 0,1065 1,059 I Na2(HPO)4, isento de H20 0,225 3,37 I H20 3,0 45, 0 H h2o até 100,0 até 1500

Pos. representa posição (ver também a Tabela 2 seguinte). Phospholipon® 90 H foi adquirido em Aventis (Germany). Carbopol® 980 NF foi adquirido em Noveon Inc. (USA) ou Gattefossé (Germany) e o PVP-Iodo 30/06 foi adquirido em BASF (Germany).

Na Tabela 2, coluna 2, são dados a ordem exacta dos passos e os parâmetros de cada passo (ver também Figura 1). A coluna 3 discute alternativas não exclusivas. Todos os passos foram realizados a temperatura ambiente, excepto se indicado em contrário. Todas as substâncias eram de grau de pureza comum para preparações farmacêuticas, tal como descrito na British Pharmacopeia. 28

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Tabela II s ΙΟ Exemplo de concretização VII Alternativas 1 Carbopol 980 NF é misturado em H20 sem aglomeração (Pos. B). Agitação por 30 min a aprox. 30 upm (unidades por minuto) num agitador convencional. Controlo visual para aglomerados de ácido poliacrilico. Se necessário, homogeneizar o gel num homogeneizador convencional por 2 min a 3000 upm. Subsequentemente, agitar o gel por 30 min a 30 upm num agitador convencional. Controlar eventualmente de novo para aglomerados de ácido poliacrilico. Se presentes, removê-los e agitar de novo por 15 min a 30 upm. Eventualmente, homogeneizar de novo. Deixar o gel dilatar durante pelo menos 14 h. Substancias: Podem ser usadas outras substâncias formadoras de gel. Tempo de homogeneização pode variar: curto para 1 min prolongado para 10 min (cuidado! a estrutura do gel pode ser destruída) 0 tempo de agitação pode ser alterado como desejado. A única condição é que o gel esteja isento de aglomerados no final. 0 tempo de dilatação pode ser alterado de 15 min a 5 dias. Preferivelmente, o gel formou-se antes de serem adicionadas outras substâncias. 0 ajuste do pH a 2-8 pode ser feito nesta etapa. 0 ajuste a pH 3-6 é preferido. 2 Dissolver H20 e KI03 completamente num vaso adequado (Pos. C). Em alternativa pode-se usar uma solução de KI03 a 30-40%. H20-temperatura pode ajustar-se livremente entre a temperatura ambiente e 100°C. KI03 não é obrigatório. 3 Dissolver NaOH completamente em H20 (Pos. G). NaOH é usado em concentrações comuns para preparações farmacêuticas. Outras bases ou substâncias sugeridas pelo fornecedor de substâncias formadoras de gel também podem ser usadas para formação da estrutura de gel, como e.g. KOH, trietanol-amina, 2-amino-2-metil-l-propanol, tris-(hidroacnemetil)aminoetano, 2-hidroacnepropil-etilenodiamina, diisopropanolamina. 4 Misturar PVP-iodo em H20 sob agitação a 1000 upm num agitador convencional (Pos. D). Agitar a mistura durante mais 60-70 min a 1000 upm até estar completamente dissolvida. 0 tempo e velocidade de agitação podem ser alterados arbitrariamente. Importante: PVP-iodo tem de ser dissolvido completamente. 5 Aquecer H20 a 65°C sob agitação com 1000 upm num agitador convencional. Depois juntar lentamente Phospholipon® 90 H (Pos. A). Ter cuidado para não se formarem aglomerados. Agitar a dispersão durante mais 90 min a 65°C-70°C e 1000 upm. Subsequentemente arrefecer a dispersão lipossomal a <30°C mantendo agitação a 500 upm. Gama de temperatura possível: 40°C-120°C. É preferido 50°Ο-75°Ο devido à temperatura de transição de fase. Outros materiais formadores de lipossoma ou suas misturas podem ser usados. Tempo e velocidade de agitação: dependente do equipamento. Tem de ser conseguida uma dispersão completa. Também podem ser usados para a agitação dispositivos de princípio rotor/estator, homogeneizadores de alta pressão, tecnologia de ultrassons ou extrusão. 6 Por adição da solução de NaOH (No.3), o gel é ajustado a um pH de 3,0 (±0,2) . Processamento adicional para um gel pode ser exequível sem pré-ajuste do pH e está dependente da substância formadora de gel. 7 A solução de KI03 (No.2) é adicionada à solução de PVP-iodo (No.4) com agitação a 1000 upm. A agitação é continuada durante pelo menos 60 min. A reacção entre KI03 e PVP-iodo é dependente do tempo. Para assegurar uma reacção completa, o tempo de agitação tem de ser adaptado em conformidade. Assim, o tempo de agitação pode estar entre 10 min e 2 h. 8 A solução PVP-iodo-KI03 é bombeada para a dispersão lipossomal (No.5). Subsequentemente, é agitada durante 30 min a 1000 upm. 0 tempo de agitação é variável, dependendo de uma mistura homogénea se ter formado. 9 A dispersão de lipossomas de PVP-iodo-KI03 é adicionada ao (No.6). É agitado durante 30 min a 30 upm. Subsequentemente, a homogeneização é realizada por bombagem de circulação forçada durante 2 min a 2800 upm. Após verificação de aglomerados, pode ser homogeneizada durante mais 1-2 min. 0 tempo de agitação é variável, dependendo de uma mistura homogénea se ter formado. 0 tempo de agitação deveria ser tão curto quanto possível, de modo que a estrutura do gel não sofra disrupção. 29

ΕΡ 1 479 379 /PT N.2 Exemplo de concretização VII Alternativas 10 Remover aglomerados, se presentes. Juntar 50,0 kg de solução de NaOH (em aumento de escala, ponto 3) sob agitação a 30 upm. Agitar durante mais 30 min a 30 upm a ^30°C. Arrefecer se necessário. Determinar o pH e juntar mais NaOH até ser conseguido um pH de 5,5 (±0,2). Após cada passo de adição, agitar durante 20 min. Após cada passo de adição homogeneizar por bombagem de circulação com pressão durante 15 seg a 1000 upm. Após ajuste do pH, agitar durante mais 15 min a 30 upm. Verificar o pH e corrigir se necessário. Após ajuste do pH bem sucedido, juntar a restante quantidade de H2O que depende da quantidade de NaOH usada. Ajustar 0 tempo e velocidade de agitação a qualidade do gel. As quantidades de NaOH podem variar. Adição de base por ajuste passo a passo, até se obter 0 pH desejado. 11 Misturar solução tampão a 30°C sob agitação até estar completamente dissolvida (Pos. I). A temperatura pode ser elevada a 40°C. Também podem ser utilizados outros tampões adequados. 12 A solução tampão é adicionada ao produto (No. 10) sob agitação durante 15 min a 30 upm. Desgaseificação por aplicação de vácuo. A desejada qualidade de produto (estabilidade em armazenamento) é conseguida por adição do tampão. 0 tempo de agitação é variável, dependendo de se ter formado uma mistura homogénea. A desgaseificação pode ser conseguida por outros meios sem ser 0 vácuo. 13 Juntar a restante quantidade de H20 (Pos. H) e agitar por 30 min a 25 upm. Opcionalmente, a homogeneização pode ser realizada por bombagem de pressão de circulação por 15 seg a 1000 upm. Agitar durante mais 30 min. Verificar visualmente os aglomerados. 0 tempo de agitação é variável, dependendo de até quando se formou uma mistura homogénea.

As posições E e F da Tabela I são usadas para lavagem dos vasos de KIO3- e PVP-iodo (pontos 2 e 4 da Tabela II).

Como mencionado anteriormente, a formulação de Hidrogel é produzida de acordo com o método apresentado na Tabela 2 e Figura 1. Métodos alternativos tornam-se óbvios a partir dos diagramas de fluxo das Figuras 2 a 8. Os passos individuais podem ser realizados como anteriormente apresentado.

Este gel de PVP-I lipossomal é subsequentemente criodessecado. Amostras de 10 g cada são congeladas a -20 °C durante 22 h e subsequentemente secas a -40°C e 0,5 mbar durante 3 horas. A composição seca vai encher um recipiente de polipropileno para armazenamento. Uma amostra foi misturada com X g de água por agitação com uma espátula. A mistura resultante foi o hidrogel reconstituído e pronto para aplicação.

Lisboa

Claims (19)

1. ΕΡ 1 479 379 /PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Embalagem estável em armazenamento que compreende uma composição seca de portador farmaceuticamente aceitável contendo iodóforo em partículas, numa embalagem de material plástico, papel ou cartão.
2. 2. Embalagem estável em armazenamento de acordo com a reivindicação 1, em que a embalagem é uma garrafa ou recipiente plástico.
3. 3. Embalagem estável em armazenamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o iodóforo é povidona-iodo.
4. 4. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a composição não contém um estabilizante seleccionado do grupo que compreende sais de iodeto, sais de iodato ou agentes alcalinizantes.
5. 5. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que a composição seca em partículas compreende pelo menos um portador em partículas seleccionado do grupo de composições de lipossoma, composições de microesferas, composições de nanopartícuias, composições de partículas porosas grandes e preparações moleculares revestidas com polímero por pulso de laser.
6. 6. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que pelo menos uma parte do iodóforo está encapsulada dentro do portador.
7. 7. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a composição em partículas compreende uma composição de lipossomas.
8. 8. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que a composição de lipossomas é criodessecada.
9. 9. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que a garrafa ou recipiente de plástico é feita de polipropileno (PP), ΕΡ 1 479 379 /PT 2/3 polietileno (PE), copolímero de cicloolefina (COC, e.g. Topas®), silicone, politetrafluoroetileno (PTFE, e.g. Teflon®), policloreto de vinilo (PVC), etileno-álcool vinílico (EVOH), politereftalato de etileno (PET) ou misturas destes.
10. 10. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que a garrafa ou recipiente de plástico é feita de um material que reage com iodo elementar, é manchada por iodo elementar ou o iodo elementar permeia através do material, sob condições de armazenamento.
11. 11. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que a composição contém ainda agentes anti-inflamatórios adicionais que promovem a cura de feridas.
12. 12. Embalagem estável em armazenamento de acordo com a reivindicação 11, em que o agente anti-inflamatório é um agente germicida, um antibiótico, um corticosteróide ou um agente promotor da cura de feridas.
13. 13. Embalagem estável em armazenamento de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que o agente promotor da cura de feridas é seleccionado de agentes promotores de granulação e epitelização tais como dexpantenol, alantoinas, azulenos, taninos, compostos da série da vitamina B, ou agentes de actuação similar.
14. 14. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, em que as partículas de portador, em especial os lipossomas, possuem antes de serem secas um tamanho substancialmente uniforme na gama entre cerca de 1 e cerca de 100 pm, preferivelmente na gama entre cerca de 1 pm e cerca de 70 pm.
15. 15. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, em que a composição pode ser transformada na preparação aplicável através de mistura comum meio líquido farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 1 479 379 /PT 3/3
16. 16. Embalagem estável em armazenamento de acordo com a reivindicação 15, em que o meio liquido farmaceuticamente aceitável compreende compostos seleccionados a partir do grupo de água, óleo, substâncias típicas de base de unguento do estado da arte e substâncias formadoras de gel.
17. 17. Embalagem estável em armazenamento de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, em que a composição do portador, em especial lipossoma, contém aditivos e adjuvantes tais como agentes conservantes, antioxidantes e aditivos formadores de consistência.
18. 18. Utilização de uma composição seca de portador em partículas contendo iodóforo farmaceuticamente aceitável para proporcionar uma embalagem estável em armazenamento da referida composição seca de portador em partículas contendo iodóforo farmaceuticamente aceitável numa garrafa ou recipiente de plástico.
19. 19. Método para proporcionar uma preparação farmacêutica contendo iodóforo pronta para aplicação, que compreende os passos de: a) proporcionar uma preparação de portador farmaceuticamente aceitável em partículas contendo iodóforo, b) criodessecar a preparação de portador farmaceuticamente aceitável em partículas contendo iodóforo para obter uma composição seca, c) colocar a composição de portador farmaceuticamente aceitável em partículas contendo iodóforo criodessecada numa garrafa ou recipiente de plástico para formar uma embalagem estável em armazenamento, e d) antes da aplicação e.g. a um paciente, misturar a composição contendo iodóforo criodessecada com um meio líquido farmaceuticamente aceitável para proporcionar uma preparação aplicável. Lisboa