PT1420716E

PT1420716E - Um sistema implantável e selável destinado à administração unidireccional de agentes terapêuticos em tecidos-alvo

Info

Publication number: PT1420716E
Application number: PT02759478T
Authority: PT
Inventors: Ricardo A P De Carvalho; A Linn Murphree; Ed Schmitt
Original assignee: Ricardo A P De Carvalho; A Linn Murphree; Ed Schmitt
Priority date: 2001-08-29
Filing date: 2002-08-28
Publication date: 2012-11-21
Also published as: WO2003020172A1; CN1578647A; US7195774B2; EP1420716A1; RU2311892C2; BR0205990A; ZA200304159B; CN1578647B; EP1420716B1; CA2456025A1; JP2005501602A; RU2004109574A; JP4374077B2; US20030064088A1; JP2009254864A; CA2456025C; AU2002324811B2; ES2393101T3; EP1420716A4

Description

ΕΡ1420716Β1

DESCRIÇÃO

UM SISTEMA IMPLANTÁVEL E SELÁVEL DESTINADO À ADMINISTRAÇÃO UNIDIRECCIONAL DE AGENTES TERAPÊUTICOS EM TECIDOS-ALVO

DADOS DE PRIORIDADE

Este pedido reivindica prioridade do pedido provisório dos E.U.A com o número de série 60/315,952, entregue no dia 29 de Agosto de 2001.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a dispositivos e exemplifica métodos (que não fazem parte da invenção) para a administração local de fármacos e é dirigida, em especial, a um sistema implantável que depois de hermeticamente selado sobre um órgão ou tecido protege um agente terapêutico destinado para a administração a um tecido alvo da exposição aos tecidos circundantes e fluidos permitindo mesmo assim alcançar níveis sustentados, regionalmente ou sistemicamente, num organismo de mamífero, e exemplifica métodos (que não fazem parte da invenção) para a implantação do mesmo, e os métodos e dispositivos para o tratamento de doenças.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 desenvolvimento de dispositivos de administração de fármacos para implantação num local pré-seleccionado em mamíferos tem sido extensamente estudado. Até à data, inúmeros dispositivos de administração de fármacos implantáveis cirurgicamente têm sido desenvolvidos e patenteados, e são discutidos abaixo. As Patentes dos EUA N° 6.217.895; 6.001.386; 5.902.598 e 5.836.935, Ashton et 1 ΕΡ1420716Β1 al. descrevem um dispositivo cirurgicamente implantável para administração local de agentes terapêuticos de baixa solubilidade numa parte interna do corpo. 0 dispositivo inclui um núcleo interno que contém o fármaco isolado a partir do ambiente circundante por um polímero de revestimento permeável que controla a quantidade de fármaco libertada. 0 dispositivo administra o fármaco de uma maneira multidireccional do local de implantação, mostrando todas as estruturas no local ao agente administrado. Além disso, a libertação do fármaco ocorre e é feita por meio de uma tecnologia complexa de um polímero de revestimento, que é não-biodegradável e permeável ao fármaco. A Patente dos EUA N° 4.378.016, de Loeb, descreve um dispositivo cirurgicamente implantável para administrar um factor activo a um determinado local do mamífero. 0 dispositivo inclui um saco membranoso permeável a fluidos para implantação dentro do mamífero e um tubo impermeável oco com uma extremidade ligada a uma abertura no saco e a outra extremidade concebida para permanecer fora do corpo do mamífero. O tubo fornece uma passagem de acesso ao saco membranoso, de tal modo que depois de o saco ter sido cirurgicamente implantado no mamífero, um envelope contendo células pode ser introduzido no saco através do tubo. Após a inserção do envelope que contém as células no saco as células podem produzir um factor activo, que, subsequentemente, se pode difundir para os tecidos circundantes ou órgãos do receptor. A Patente dos EUA 5.182.111, de Aebischer et al., descreve um dispositivo cirurgicamente implantável para administrar um factor activo num local pré-seleccionado, por exemplo, um tecido ou órgão de um mamífero. 0 dispositivo inclui uma membrana semipermeável que envolve pelo menos um tipo de célula que produz um determinado 2 ΕΡ1420716Β1 factor-activo e um segundo tipo de célula que produz um factor aumentativo. 0 factor aumentativo produzido pelo segundo tipo de célula induz subsequentemente o primeiro tipo de célula a produzir o factor activo. A Patente dos EUA 4.479.796, de Kallok, descreve um dispensador implantável cirurgicamente para a infusão de um fármaco pré-seleccionado directamente na corrente sanguínea. Resumidamente, o dispensador é ligado cirurgicamente em linha com um vaso sanguíneo. 0 dispensador inclui um cartucho substituível de células, microrganismos, que produzem e segregam o fármaco no sangue que flui através do cartucho. A Patente dos EUA N° 4.309.776, de Berguer, descreve um dispositivo de administração de fármacos intravascular que possui uma câmara que contém células transplantadas para a implantação cirúrgica na parede de um vaso sanguíneo. 0 dispositivo inclui uma parede porosa que permite que uma hormona produzida pelas células transplantadas se difunda para fora da câmara e para dentro da corrente sanguínea.

As Patentes dos EUA N° 6.251.090;. 5.830.173 e 5.725.493, de Avery et al. , descrevem um dispositivo de administração de fármaco, que inclui um reservatório recarregável ligado à cavidade vítrea através de um tubo. Este conceito requer uma invasão intraocular, o que limita a sua aplicação a situações onde a integridade do tecido-alvo não constitui um problema.

As Patentes dos EUA 6.416.777 e 6.413.540 descrevem um dispositivo que depois de colocado por baixo da cápsula de Tenon, em contacto com a esclerótica, deverá administrar agentes no olho. Este sistema é composto por uma camada externa impermeável ao agente terapêutico administrado, 3 ΕΡ1420716Β1 diminuindo a sua remoção pelos fluidos perioculares. 0 dispositivo tem uma geometria que facilita a sua inserção e colocação no espaço sub-Tenon, e é feita referência a um método para colocar e fixar este dispositivo sob o músculo obliquo inferior, evitando a sua deslocação da posição original e proporcionando o seu posicionamento, perto da área da mácula. Não são feitas referências a métodos para selar hermeticamente o dispositivo à esclerótica ou ao tecido-alvo. Além disso, o desenho destes dispositivos não suporta métodos para transportar mais do que um agente, tal como num reservatório bi-compartimental nem refere portas de recarga para permitir a reposição dos agentes terapêuticos líquidos. A necessidade da utilização de um dispositivo hermeticamente selado surge de características determinadas pelos fármacos e tecidos. Entre os factores relacionados com os fármacos estão: a ligeira diferença na concentração eficaz-tóxica; elevada instabilidade ou susceptibilidade à inactivação antes de atingir o tecido-alvo; a exigência de curvas de libertação prolongadas e constantes, especialmente em doenças crónicas; e disponibilidade em estado líquido ou gel. Os factores do tecido estão principalmente relacionados com o nível de especificidade topográfica que é exigido desse agente, e não menos importante, os danos e susceptibilidade dos tecidos circundantes aos efeitos tóxicos dos fármacos. A possibilidade de fuga dos fármacos através da junção do dispositivo de tecidos exclui drasticamente a utilização de alguns agentes terapêuticos importantes, não só os fármacos citotóxicos, como outros agentes mais específicos. Os peptídeos antigénicos nunca poderiam ser aplicados e expostos a outros tecidos diferentes para além daqueles sobre os quais se destinam agir. Se se destinarem à coróide 4 ΕΡ1420716Β1 através do aumento do fluxo sanguíneo e estimulação do crescimento capilar, a sua exposição possível ao tecido vascularizado periocular, antes mesmo de atravessar a esclerótica, para além da dissipação do efeito angiogénico, pode aumentar o fluxo de sangue e de plasma à volta do implante e acelerar a degradação ou neutralização do seu agente activo. Além disso, os processos biológicos que ocorrem nesse local podem alterar significativamente o padrão de libertação de qualquer agente a partir do dispositivo de administração quer o agente esteja ou não ainda activo.

As reacções inflamatórias são a base do processo de cicatrização nos mamíferos, que envolve a libertação de uma grande variedade de factores celulares, biológicos e químicos que conduzem finalmente a uma reorganização do tecido. A formação de cicatrizes e as reacções estranhas do corpo são respostas comuns de um organismo frente a lesões traumáticas e cirúrgicas, especialmente se houver exposição a materiais inertes ou imunogénicos. Estas respostas são criadas para reconstituir o tecido afectado ou exposto através de uma série de reacções que frequentemente culminam com o fortalecimento do tecido afectado e isolamento ou a extrusão do corpo estranho.

Ao longo das últimas décadas foram efectuadas importantes experiências com implantes perioculares através da prática bem estabelecida de rodear os elementos para o tratamento de descolamento da retina e pela proliferação de dispositivos de filtragem para o tratamento cirúrgico do glaucoma. Muitos polímeros foram testados para o efeito, e a experiência acumulada ao longo dos anos mostrou que o encapsulamento do implante acontece invariavelmente após a implantação periocular. Com efeito, mesmo nos casos de produtos médicos largamente utilizados, como o silicone, 5 ΕΡ1420716Β1 ficou demonstrado que o processo de encapsulamento é iniciado 3 dias após a inserção. No entanto, uma reacção fibrótica a uma prótese ou a um implante estrutural não é muito prejudicial. Em vez disso, até é desejável proporcionar estabilidade mecânica ao implante e aumentar a sua função estrutural19,20,21'22. A inexistência de um modo para selar hermeticamente o dispositivo ao tecido, não só afecta a forma como o agente transportado iria agir e reagir com os tecidos circundantes, mas também a forma como os tecidos circundantes responderiam ao agente e ao sistema. O encapsulamento de um sistema deste tipo, e a formação de uma camada de tecido cicatricial entre o reservatório do fármaco e a superfície do órgão mudaria significativamente o padrão de libertação do fármaco alterando as principais determinantes da difusão através dessa superfície, que é principalmente composta por uma membrana com características conhecidas, e os coeficientes de difusão para determinadas moléculas.

Em oftalmologia, foram realizados vários estudos para caracterizar a esclerótica, a camada mais externa do globo ocular, como uma membrana. Muitas experiências justificaram o uso de injecções perioculares para administrar fármacos nos olhos. Edelhauser et al. estudou extensivamente as propriedades da esclerótica como uma membrana permeável. Os seus estudos in vitro, foram ainda mais reforçados por estudos in vivo para mostrar como as injecções perioculares podem administrar agentes nos tecidos oculares internos. Ficou mostrado que as moléculas com 7 0 KDa podem difundir através da esclerótica e atingem o espaço intra-ocular, mesmo contra um gradiente de pressão. Estas propriedades são parcialmente explicadas por características porosas do colagénio escleral, embora todo o mecanismo ainda não seja 6 ΕΡ1420716Β1 totalmente compreendido, particularmente no que diz respeito aos mecanismos estas moléculas de grandes dimensões podem atingir o espaço intra vitrea, ignorando junções apertadas de barreiras muito selectivas, tais como a barreira hemato-retiniana externa. Efectivamente, a via transcleral desprotegida tem sido utilizada há muitos anos e tem provado ser eficaz com a administração de certos fármacos. Esteróides anti-inflamatórios são injectados através da conjuntiva para o espaço subtenoniano e colocados em contacto directo com a esclerótica, o que permite a difusão do fármaco no espaço intra-ocular, proporcionando elevados níveis terapêuticos do fármaco nas várias camadas do olho. As fórmulas de depósito de esteróides estão disponíveis com segurança demonstrada e equivalência, ou eficácia superior para a via sistémica, mas sem os seus efeitos colaterais inconvenientes. No entanto, uma vez que estas injecções são desprotegidas do tecido orbital circundante, a maior parte da dose injectada é absorvida sistemicamente e transportada para longe do local. 0 efeito terapêutico é de curta duração7,8'9.

Alguns outros fármacos não podem ser administrados por esta via periocular por causa da irritação significativa e toxicidade que provoca nos tecidos adjacentes devido aos elevados niveis necessários para penetrar nas camadas do olho. As concentrações elevadas de agentes são necessárias devido à dissipação do fármaco no tecido periocular. Isto deve-se principalmente a um mecanismo de lavagem por parte do tecido mole periocular ou inactivação dos agentes por células inflamatórias, imunoglobulina e plasma antes que atinjam a estrutura-alvo.

Nalgumas condições, tais como nas endoftalmites, o uso intra-ocular do fármaco é apropriado ao proporcionar níveis elevados do antibiótico disponível num curto período de 7 ΕΡ1420716Β1 tempo. No entanto, para a utilização crónica, as injecções intraoculares repetidas têm um alto risco de complicações desnecessárias, quer pela técnica de injecção quer pelas concentrações de fármaco elevadas fornecidas instantaneamente através da injecção directa. Os procedimentos intra-oculares nem sempre são possíveis. As situações inflamatórias, tais como uveíte, particularmente nos distúrbios graves, tais como na doença de Behcet, mesmo nos procedimentos intra-oculares minimamente invasivos podem levar a uma hipotonia grave e prolongada. Os cancros intra-oculares também requerem abordagens não invasivas, devido ao risco das células cancerígenas estarem disseminadas pela órbita. 0 retinoblastoma, que é o tumor intra-ocular mais comum na infância, é uma doença ideal para a administração local de agentes quimioterapêuticos. Uma das suas formas clínicas, caracterizada pela sementeira de células tumorais no gel vítreo, é actualmente tratada com quimioterapia sistémica. A falha do tratamento sistémico deve-se frequentemente à realização limitada dos níveis terapêuticos dos fármacos nesse local, e muitas vezes leva à remoção do olho. A administração do fármaco directamente no vítreo é impossível por causa do risco de disseminação das células de tumor, levando directamente à morte. A terapia regional é uma alternativa e está actualmente em ensaios clínicos. Foi alcançada uma eficácia promissora mas foram também reportados alguns efeitos tóxicos colaterais. Nesta situação específica os níveis elevados de fármacos cito tóxicos, tais como a carboplatina na órbita, podem dar origem a efeitos colaterais imprevisíveis durante a vida do paciente, em especial na população retinoblastoma que é mais susceptível a neoplasias secundárias devido a mutações nos genes. Podem 8 ΕΡ1420716Β1 ser alcançados níveis terapêuticos semelhantes do fármaco no olho se o fármaco periocular injectado for isolado ou protegido do tecido conjuntivo extra ocular, que oferece vantagens potenciais a nível do tempo de libertação prolongada e certamente menos efeitos secundários para as estruturas orbitais e do nervo óptico. Além disso, uma libertação controlada desses agentes pode ser alcançada desde que a área de interface com o fármaco esteja bem definida, um importante preditor das taxas de difusão do fármaco através da esclerótica. 0 posicionamento do fármaco em contacto com uma área específica da esclerótica irá também evitar a exposição de estruturas mais sensíveis, por exemplo, do nervo óptico, aos fármacos potencialmente tóxicos em concentrações elevadas. A terapia regional tem sido exaustivamente estudada e tem dado provas de ser eficaz em várias situações. Embora os sistemas de administração de fármacos baseados na tecnologia de polímeros tenham melhorado a biodisponibilidade e farmocinética dos agentes terapêuticos nos locais alvo, a falta de especificidade local continua a ser uma limitação importante para a sua aplicabilidade clinica.

Novas classes de agentes terapêuticos demonstraram ser promissoras, mas a incapacidade em administrar de forma eficaz e específica estes agentes no alvo limitou o êxito dos resultados nos estudos in vitro. Um grande número destes quando testados in vivo, não produziram os mesmos resultados que in vitro.

Além disso, as células dos tumores assim como os agentes infecciosos podem alastrar a outros órgãos ou até mesmo por via sistémica, uma vez que as barreiras naturais do órgão estão cirurgicamente quebradas. Os sistemas acima 9 ΕΡ1420716Β1 mencionados, quando não administram o agente directamente ao interstício do tecido-alvo, podem ainda fornecer níveis terapêuticos libertando o agente para a cavidade ou para os fluidos ou espaço circundante. Esta última análise pode conduzir à captação do órgão e a qualquer das estruturas adjacentes. Estes sistemas de perfusão carecem de especificidade e não são adequados à utilização clínica, quando os fármacos são tóxicos para as estruturas circundantes. Este problema torna-se mais proeminente quando o agente pode desencadear outros processos patológicos. Isto é mais frequente quando se utilizam vectores de genes virais, inibidores de factores biológicos e sensibilizadores não-específicos.

Os sistemas de administração por adesivos têm sido desenvolvidos para a libertação transdérmica ou transmucosa de fármacos. Estes sistemas foram concebidos para terem uma interface com o epitélio dérmico ou da mucosa através do qual a difusão do fármaco ocorre. A outra interface é normalmente exterior do tecido do corpo-alvo, por exemplo, o ambiente externo no caso de um adesivo transdérmico, ou o lúmen intestinal ou a cavidade oral, em modelos transmucosais. A preocupação principal na concepção destes dispositivos é proteger o agente administrado das secreções dos tractos gastrointestinais, orais e nasais, e, consequentemente, permitir que mais fármaco chegue à circulação sistémica, em vez de agir directamente num órgão ou tecido-alvo1,2,3.

Com dispositivos transmucosais qualquer libertação a partir da superfície externa será neutralizada pelas enzimas luminais, a flora ou a inactivação física, ou irá alcançar a circulação sistémica após absorção distai que é, finalmente, o objectivo da maior parte destes sistemas de administração de fármacos. Nenhum dos sistemas de 10 ΕΡ1420716Β1 administração transdérmica ou transmucosa foi concebido para ser implantado cirurgicamente, nem tão pouco concebido para satisfazer o grau de biocompatibilidade necessário para ser exposto aos fluidos corporais internos, por exemplo, sangue, tecido conjuntivo, ou gualguer resposta celular interna. A sua aplicação estáiiexposta às secreções corporais, por conseguinte, não estão habitualmente sujeitos a reacções inflamatórias graves e não necessitam de elevados níveis de bio compatibilidade, factores que os tornam inadequados para implantação cirúrgica. Os sistemas como escudos de polímeros para a libertação de fármacos como os disponíveis para uso ocular, partilham algumas das características dos sistemas transdérmicos e transmucosais. Estes sistemas não se destinam a administrar o fármaco directamente na córnea ou conjuntiva ou a qualquer estrutura ocular específica, mas libertam o agente num fluido corporal, como a secreção do filme lacrimal, numa forma multidireccional. A partir do agente do filme lacrimal ocorre a difusão em toda a superfície ocular e depois para o sistema de drenagem lacrimal e da nasofaringe mucosa, expondo assim outros tecidos aos efeitos secundários tóxicos. Estes sistemas podem fornecer uma libertação sustentada de um agente, mas de uma forma não selectiva, dissipando os seus efeitos a todas as estruturas circundantes, por exemplo, conjuntiva, pele da pálpebra, córnea, sistema lacrimal. À semelhança do que acontece com os sistemas transdérmicos e transmucosais, estes sistemas foram concebidos para proporcionarem uma vantagem de libertação sustentada não invasiva, e não ser implantada através de procedimentos cirúrgicos, mas apenas para fixação ao corpo ou superfícies mucosas. Resultados experimentais e clínicos sugerem que as superfícies de órgãos expostos a elevados níveis de fármacos podem levar a 11 ΕΡ1420716Β1 níveis terapêuticos internos ainda mais elevados do que os obtidos através de administração sistémica. São discutidas as potenciais propriedades de difusão de órgãos e tecidos bem como as vantagens da sua exploração como via terapêutica.

Os péptidos bio activos são agentes necessários e naturalmente presentes no processo biológico, mas também podem estar indesejavelmente presentes em situações patogénicas, por exemplo, tumores, membranas neovasculares coroidais, e ausentes também, como, por exemplo, nas áreas de isquemia do miocárdio. A regulação para cima ou para baixo de tais factores podem conduzir a uma melhoria das condições patológicas, e o seu uso eficaz como agentes terapêuticos, requerem a capacidade de fornecer ao tecido-alvo a quantidade desejada de uma forma sustentada e prolongada. A mesma administração regulada protegida é necessária para vectores de genes, agentes anti-sentido, antibióticos, fármacos citostáticos, enzimas, certas hormonas, etc. Outros agentes conhecidos como sensibilizadores exigem também uma acção específica, e a absorção do fármaco pelo tecido-alvo, irá mais tarde, definir a eficiência do tratamento definitivo, por exemplo quimioterapia, laser, rádio ou terapias termais, ao restringir e reforçar os seus efeitos, bem como os efeitos colaterais, para esse local. A administração local de fármacos está igualmente a ser alvo de estudos clínicos para o tratamento de tumores intra cranianos. Alguns tumores de origem neural, tais como gliomas malignos têm recebido uma especial atenção. Estes tumores são tratados por uma combinação de ressecção cirúrgica e radioterapia de feixe externo. Devido à capacidade deste tumor de invadir o cérebro normal adjacente repete-se com frequência às margens adjacentes da 12 ΕΡ1420716Β1 ressecção. Com base nestas características e na apatia do tumor à quimioterapia sistémica, o local de administração dos fármacos, sensibilizadores e vectores de peptídeos começou a ser considerado e estudado como uma opção de tratamento, com potenciais efeitos na qualidade de vida dos indivíduos afectados.

Brem et al. relataram um caso de sobrevivência prolonqada utilizando polímeros com BCNU em experiências controladas para glioblastoma recorrente. Estes polímeros são preparados para libertar 50% do fármaco nas primeiras 24 horas, e 95% em 120 horas10,11.

Outro estudo relatou uma elevada incidência de complicações peri-operatórias, como infecção de ferimento e convulsões, sem mostrar vantagens em relação ao tratamento12 convencional. Ao expor os tecidos a concentrações mais elevadas de um agente terapêutico aumenta a possibilidade de uma maior eficácia sem efeitos secundários sistémicos, mas também aumenta o risco de efeitos secundários locais, geralmente relacionados com a dose. A técnica anterior não concluiu que um sistema de administração selectiva e protegida local pudesse substancialmente melhorar a eficácia do tratamento, bem como disponibilizar outros agentes nunca aceites para essa utilização por causa da potencial toxicidade às estruturas adjacentes, e os sistemas anteriores concebidos para administrar fármacos no local onde são implantados não fornecem qualquer protecção para outras estruturas de sensibilidade normal nas proximidades.

Por exemplo, a terapia regional para administrar um agente bio activo ao espaço epicardial e ao miocárdio foi 13 ΕΡ1420716Β1 amplamente explorada. A síndrome de efusão pericárdica e os tumores metastáticos foram mostrados para responder muito bem à administração local de agentes quimioterapêuticos por perfusão intrapericárdica de 5-fluorouracilo e cisplatina por meio de um cateter. Esta técnica é eficaz em proporcionar o espaço epicárdio com niveis elevados de fármaco, mas implica o risco de infecção secundária, se utilizado numa base crónica13,14.

Um elegante estudo por Darsinos et al. mostrou a farmacocinética de digoxina e lidocaina nos diversos tecidos do coração, incluindo nas válvulas. 0 estudo mostrou que estes compostos seguem uma distribuição irregular entre os tecidos cardíacos, após a injecção de pericárdio. Mais uma vez, a especificidade de um agente para uma região determinada do mesmo órgão é desejável para situações como arritmias e cardiopatias disfuncionais. A absorção de digoxina através do aurículo e a absorção de ambos os fármacos pela aorta intrapericárdica foram maiores do que a de outros tecidos do coração, entre 20 e 60 minutos. Aos 30 e 60 minutos, a lidocaina estava uniformemente distribuída em toda a parede do VE, enquanto que a digoxina 50 microgramas estava principalmente concentrada no subepicárdio. Esta distribuição limita o percurso intrapericárdico para a administração desses agentes a situações em que se desejam níveis mais elevados nessas áreas15. O mesmo autor mostrou noutro estudo que a concentração de amiodarona injectado no pericárdio era mais elevada no subepicárdio quando comparado com camadas mais profundas do ventrículo esquerdo, sem concentração mensurável no sangue16. A distribuição preferencial desses agentes deve-se a um aumento da absorção do fármaco por determinadas áreas. Uma vez que esta injecção expõe a área total da superfície do miocárdio ao agente, é susceptível a diferentes níveis de absorção entre as regiões, e, 14 ΕΡ1420716Β1 consequentemente, a uma administraçao preferencial nao controlada. A eficácia dos agentes bio activos como agentes terapêuticos depende das suas vias de administração. Para alguns reagentes bio activos, a sua ocorrência biológica natural faz com que fiquem sujeitos à inactivação ou à saturação por uma variedade de factores, normalmente presentes nos fluidos e tecidos, antes de alcançar os seus objectivos. Alguns factores de crescimento e outros compostos foram mostrados para aumentar a vascularização de áreas enfartadas do miocárdio. Uchida et al. mostrou num modelo de um enfarte do miocárdio num cão, que a injecção intrapericárdica transcateter de Factor de Crescimento Fi broblast (bFGF) base e de sulfato de heparina é eficaz para causar a angiogénese e salvamento do miocárdio mais na área enfartada subepicárdica do que na área subendocárdica. Outros estudos feitos num suino de enfarte crónico do miocárdio, confirmou a eficácia da injeção intrapericárdica de b-FGF na indução de vascularização do miocárdio.17'18. Embora isto mostre resultados promissores em estudos com animais, ainda é questionável se esta via será viável em pacientes com instrumentação anterior, incluindo cirurgias de bypass. A via intravenosa também foi considerada clinicamente estudada, mas não mostrou benefícios em comparação com o placebo. A utilização desta via de administração impõe preocupações sobre uma potencial aceleração de doenças vasculares da retina e neoplasias ocultas.

Os factores de crescimento vascular tendem a ligar-se aos seus receptores ou a serem inactivados, sendo por isso sujeitos à saturação antes de atingir camadas mais profundas dos tecidos. Em consequência, se os factores de 15 ΕΡ1420716Β1 crescimento vasculares estão distribuídos de forma desigual entre as diversas camadas do tecido, os seus efeitos sê-lo-ão de igual forma. Para permitir que atinjam as camadas mais profundas do miocárdio, é necessário protegê-los de áreas não afectadas, e limitar a sua acção a uma área patológica definida, onde terão uma melhor oportunidade de chegarem mais fundo após um longo período de exposição. Um método (não faz parte da invenção) para administrar o agente de uma forma localizada, sustentada, protegida e muito selectiva, iria mais provavelmente realizar estas tarefas, com menos efeitos secundários, através de um procedimento de administração minimamente invasivo, beneficiando potencialmente uma população significativa afectada que não é elegível para procedimentos mais mórbidos. Esta estratégia oferece as vantagens dos procedimentos intrapericárdicos, com eficácia comparável a abordagens intramiocárdicas. A utilização de agentes bio activos localmente tem sido objecto de diversos estudos. Inibidores de vasculogénese são ferramentas potenciais para o tratamento de doenças oculares angioproliferativas como a retinopatia da degeneração macular relacionada com a idade e prematuridade, duas das principais causas de cegueira em recém-nascidos prematuros e idosos.

Base de dados USPTO para os Fundamentos das Secções:

Patentes dos EUA N° 6.217.,895; 6.001.386; 5.902.598; e 5.836.935, Ashton et al. Patente dos EUA N° 4.378.016, de Loeb Patente dos EUA N° 5.182.111, de Aebischer et al. Patente dos EUA N° 4.479.796, de Kallok Patente dos EUA N° 4.309.776, de Berguer Patentes dos EUA N° 6.251.090; 5.830.173 e 5.725.493, de Avery et al. 16 ΕΡ1420716Β1

Patentes dos EUA N° 6.416.777 e 6.413.540, de Yaa-cobi et al.

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Tendo em vista o que antecede, é desejável ter dispositivos de distribuição de fármacos que interajam directamente com um tecido alvo, em que não seja libertado qualquer fármaco ou que apenas seja libertada uma quantidade minima para os tecidos não-alvo. O documento A WO02/24159 descreve um dispositivo para administração de um fármaco directamente sobre a superfície de um órgão sob a forma de um adesivo de libertação de fármacos implantável que inclui uma primeira camada de impermeável ao fármaco. Quando a primeira camada é colocada sobre uma superfície exterior de um órgão de um reservatório de fármaco definida pela primeira camada e pela superfície do órgão.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com esta invenção, um dispositivo de administração implantável para administrar pelo menos um primeiro agente terapêutico num tecido-alvo, tal como descrito na reivindicação 1, uma caixa, o referido invólucro inclui um reservatório com uma porta de libertação do fármaco para administração de pelo menos, um 20 ΕΡ1420716Β1 primeiro agente terapêutico num tecido-alvo, o referido reservatório com pelo menos uma primeira parede que é substancialmente impermeável para um primeiro agente terapêutico a ser colocado nela; uma base de selagem para selar a referida porta de libertação a um tecido-alvo, em que, quando a referida libertação da porta está selada a um tecido-alvo, um primeiro agente terapêutico no referido reservatório é substancialmente impedido de ser libertado pelo referido dispositivo que não seja através da referida porta de libertação para o tecido-alvo; e um mecanismo de fixação para facilitar a selagem da referida porta de libertação para um tecido-alvo, o referido mecanismo de fixação com pelo menos um membro do grupo que corresponde a uma quantidade suficiente de um adesivo para aderir à referida base de selagem a um tecido-alvo; em que o referido adesivo é mantido sobre pelo menos uma cavidade ou canal no interior da referida base de selagem, e pelo menos um estabilizador sobre a dita primeira parede para envolver uma banda de flambagem ou sutura para manter o referido dispositivo selado sobre um tecido-alvo.

Esta invenção pode fornecer niveis terapêuticos ou profilácticos de agentes terapêuticos ou fisiológicos para os órgãos, tecidos ou sistemas dos mamíferos. Esta invenção procura proporcionar níveis sustentados de agentes fisiológicos ou terapêuticos a órgãos artificiais, culturas de células, suportes de células ou de tecidos e de órgãos ou tecidos transplantados. Esta invenção pode ser utilizada para implantar através de procedimentos minimamente invasivos um dispositivo de administração de fármacos dobrável, elástico, flexível ou expansível para proporcionar uma administração selectiva de agentes terapêuticos ou fisiológicos a órgãos, tecidos ou sistemas de mamíferos, através da administração controlada e protegida de um agente, assegurando uma difusão 21 ΕΡ1420716Β1 unidireccional através da interface-alvo, e evitando a dissipação do agente para estruturas adjacentes. A invenção também pode fornecer a um órgão ou tecido de mamífero uma administração selectiva de sensibilizadores, agentes magnéticos ou radioactivos que irão trazer benefícios no tratamento ou diagnóstico dessas estruturas. A presente invenção pode ser melhor compreendida por referência às figuras e descrição detalhada adicional apresentada abaixo:

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Fig. 1. Vista esquemática em corte transversal do olho,

Fig. 2. Vista esquemática histológica em corte transversal do olho,

Fig. 3. Vista angular superior do dispositivo inventado,

Fig. 4. Vista esquemática e microscópica em corte transversal do dispositivo de selagem ao olho,

Fig. 5. Vista esquemática em corte transversal do dispositivo com um reservatório com dois compartimentos,

Fig. 6. Vista inferior de um dispositivo inventado com reservatório bi-compartimental, a respectiva base de selagem e o revestimento interior com uma camada bio-adesiva,

Fig. 7. Vista angular inferior do dispositivo inventado, relações entre o estabilizador da sutura, 22 ΕΡ1420716Β1 reservatório, base de selagem e revestimento adesivo,

Fig. 8. Vista lateral de um olho humano e representação esquemática do sistema e do método inventado (não faz parte da invenção) para sua utilização,

Fig. 9. Vista angular superior do dispositivo e a sua relação com a superfície de um órgão ou tecido,

Fig. 10. Vista angular inferior de um dispositivo com uma cavidade e a sua relação com a base de selagem e revestimento adesivo,

Fig. 11. Representação esquemática em corte transversal do dispositivo, e a sua relação com a superfície de um órgão e métodos (não faz parte da invenção) para a realização de uma selagem hermética ao seu alvo,

Fig. 12. Representação esquemática em corte transversal do dispositivo aplicado ao olho,

Fig. 13. Representação esquemática em corte transversal do dispositivo aplicado ao olho e métodos para recarregar o respectivo reservatório,

Fig. 14. Vista angular inferior do sistema inventado e relações entre os respectivos reservatórios, porta de recarga, estabilizador de sutura e base de selagem,

Fig. 15. Vista angular superior do sistema inventado e relações entre a respectiva porta de recarga (diferente da superfície exterior), reservatório e base de selagem,

Fig. 16. Vista angular superior do dispositivo 23 ΕΡ1420716Β1 inventado aplicado a uma superfície do órgão e o método (não faz parte da invenção) para selagem hermética da sua base para o tecido por meio de uma sutura circundante através de orifícios designados na sua base,

Fig. 17. Vista lateral de um sistema aplicado à superfície escleral de um olho e o método (não faz parte da invenção) para proporcionar uma selagem hermética da sua base para o tecido-alvo,

Fig 18. Estabilizador da banda circundante concebido para suportar uma flambagem e maximizar a selagem da base do dispositivo à superfície do tecido,

Fig 19. Vista lateral do dispositivo aplicado no olho e o método (não faz parte da invenção) para conseguir uma selagem da superfície da esclerótica através da utilização de um elemento circundante,

Fig. 20. Vista posterior e em corte do dispositivo aplicado e selado à esclerótica de um olho humano usando um elemento circundante,

Fig. 21. Vista inferior do dispositivo com uma camada de revestimento de um polímero biodegradável estrutural para proporcionar estabilidade ao reservatório, rodeado por uma camada adesiva,

Fig. 22. Vista inferior em ângulo do dispositivo e as relações entre a camada interna biodegradável e respectiva associação com as estruturas de selagem, como o estabilizador de sutura e o adesivo do revestimento circundante, 24 ΕΡ1420716Β1

Fig. 23 Vista em corte do dispositivo, compreendendo uma camada interna biodegradável, uma base de selagem e um revestimento bioadesivo, e respectivas relações microscópicas com a esclerótica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FIGURAS A presente invenção relaciona-se com o campo do dispositivo de administração local. 0 sistema descrito destina-se a ser utilizado para o tratamento de doenças ou condições em organismos de mamíferos, nas quais é preferível o recurso à administração local de factores ou agentes terapêuticos. 0 sistema foi concebido para ser aplicado a um tecido ou superfície de tecido, e aí desempenhar a sua função de libertação de agentes terapêuticos. A invenção consiste num dispositivo que proporcione condições muito controladas para que os agentes terapêuticos permeiem e distribuam a um órgão ou camadas de tecido. Os métodos (não faz parte da invenção) para conseguir as suas funções compreendem estruturas concebidas que permitam que um reservatório de fármaco seja hermeticamente selado à superfície-alvo, mantendo as características que ditam o padrão de difusão do fármaco constante por um período de tempo prolongado. A forma de realização inclui também estruturas para permitir o prolongamento da sua vida útil por substituição ou recarga do agente terapêutico e utilização de mais de um agente. 0 sistema inventado foi desenvolvido para ser aplicado em toda e qualquer superfície de um órgão ou tecido. A figura é uma representação da sua aplicação no olho, embora possam ser usados os mesmos métodos (não faz parte da invenção) para outros tecidos. A Fig. 1 apresenta uma representação esquemática de um 25 ΕΡ1420716Β1 olho humano. A relação entre as diversas estruturas é importante para a compreensão da aplicação do sistema descrito. 0 olho é delineado anteriormente pela córnea (9) e posteriormente pela esclerótica (1). A córnea (9) é coberta pela película lacrimal e exposta ao ambiente, ao passo que a esclerótica é circundada por tecido periocular (6), incluindo a cápsula de Tenon e os músculos extra-oculares. A esclerótica relaciona-se com o segmento posterior do olho, e a córnea com o anterior, estando cada um deles separado do outro pela lente e principalmente formado por uma cavidade. A cavidade é preenchida anteriormente por humor aquoso (8), e posteriormente pelo gel vítreo (4). Em certas condições, o gel vítreo é substituído por humor aquoso ou substitutos sintéticos, como óleo ou gás de silicone. 0 humor aquoso é produzido pelo corpo ciliar (7). 0 dano da drenagem de humor aquoso conduz a hipertensão ocular e, consequentemente a uma condição chamada glaucoma. A intervenção com uma produção de humor aquoso é uma das formas de reduzir a PIO. O gel vítreo é o remanescente de algumas estruturas fetais, ocupando a maior parte do volume do segmento posterior e composto por água e por uma rede de colagénio-proteoglicanos que não é substituído durante o tempo de vida. A esclerótica relaciona-se internamente com a coróide (2) que é composta basicamente por uma rede de vasos delineados da retina pela membrana de Bruch, pela membrana basal de epitélio pigmentado da retina (RPE) e pelo RPE. Estas últimas estruturas desempenham uma importância vital no processo de visão por estarem intimamente relacionados com os foto-receptores, a camada mais interna da retina (3) . A coróide estende-se anteriormente para se tornar pars plana (10) ao nível da ora serrata. A coróide, a pars plana, a pars plicata e a íris são todas constituídas por tecido uveal e o local de 26 ΕΡ1420716Β1 uma série de processos inflamatórios e infecciosos do olho. A esclerótica é perfurada posteriormente pelas células ganglionares da retina num local denominado de lâmina crivosa. Os axónios da retina estendem-se para formar o nervo óptico, que, por sua vez, é responsável por conduzir a visão assinalando para o córtex visual do cérebro.

Fig. 2. Vista esquemática em corte transversal microscópico das camadas do olho, que mostra a correlação entre a esclerótica (15), coróide (14), complexo de RPE (13), a retina (12) e o gel vitreo (11).

Fig. 3. 0 dispositivo inventado numa vista do lado superior da sua superfície externa (17). 0 sistema compreende um corpo do tipo reservatório que é construído numa estrutura de polímero, de preferência, mas não limitada, à moldagem por injecção, compressão, transferência e extrusão, dependendo do polímero, co-polímero ou matriz a ser usada. A escolha do polímero é impulsionada basicamente pelas características do órgão ou tecido a ser implantado. É, preferencialmente, feito de, mas não limitado, a polietileno, silicone, hidrogéis, poliortoéster, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, policaprolactona, álcool polivinílico, ou quaisquer derivados. A estrutura 16 é concebida para estabilizar a sutura de flambagem. A base de selagem 18 irá maximizar a selagem hermética à superfície-alvo.

Fig. 4. A vista em corte transversal da forma de realização constituída pelo reservatório 20 que contém o agente terapêutico. A superfície externa 19 continua com a base de selagem 21, que irá proporcionar uma fixação hermeticamente selada com a superfície-alvo 24 por meio do uso de uma camada adesiva 22. 27 ΕΡ1420716Β1

Fig. 5. A vista em corte transversal de uma forma de realização bi-compartimental. 0 reservatório está dividido pela parede interna 28, que se estende para além da curvatura da superficie-alvo, como apresentado em 29, para proporcionar uma curvatura ligeira ou um efeito de selagem com o tecido, e evitar a interacção entre os agentes antes que estes atinjam a superfície 30. Os estabilizadores de sutura 26 são também divulgados.

Fig. 6. A vista inferior do dispositivo exibindo um reservatório bi-compartimental 32, a parede divisória interna 31, a base de selagem 34 com uma camada adesiva 33 aplicado a esta.

Fig. 7. A vista do lado inferior de uma forma de realização de reservatório 35 e a sua relação com a base de selagem 36, a camada adesiva 37, a superfície externa 39 e o estabilizador da sutura 38. Preferencialmente, a curvatura interna da base de selagem 36 segue a curvatura do tecido-alvo.

Fig. 8. Exemplo de uma aplicação do dispositivo 42 num olho. Neste caso para ilustrar num olho que contém um tumor intra-ocular denominado de retinoblastoma, tumor intra-ocular primário mais comum durante a infância. A superfície da esclerótica 41 é exposta por peritomia e é efectuada uma dissecção do tecido adjacente. Para melhor controlar a área da esclerótica a ser exposta, os músculos extra-oculares 42 e 40 podem ser isolados por técnicas-padrão. Assim que a superfície da esclerótica for limpa de tecido periocular nessa área, o implante 42, neste caso com fármacos citotóxicos, é mantido pelo uso de um aplicador ou apenas as mãos. São colocadas suturas 45 de um lado do implante para o outro, depois de atravessar e ajustar os estabilizadores 44 para permitir um efeito de curvatura 28 ΕΡ1420716Β1 suave da base de selagem 42 e maximizar o seu efeito de selagem. As suturas são passadas através da espessura da esclerótica. Após a implantação, os músculos são libertados e a conjuntiva regressa à sua posição original, cobrindo a superfície do olho e suturada perto da córnea.

Fig. 9. Uma vista do lado superior do implante 49 suturado a um tecido 46. Os estabilizadores de sutura 47 permite que as suturas mantenham o implante no local, mas principalmente criando uma selagem hermética entre o dispositivo e a superfície-alvo.

Fig. 10. Uma vista do lado inferior que ilustra a superfície interna do dispositivo que irá estar em contacto com a superfície da esclerótica. A janela de interface 55 está rodeada por uma base de selagem 54. A base de selagem 54 encontra-se revestida no seu aspecto mais periférico por uma camada adesiva 53.

Fig. 11. Uma vista em corte transversal do dispositivo aplicado na superfície do tecido, que apresenta a interface 60 entre o reservatório e o tecido. As relações entre a base de selagem 58 e o tecido-alvo são igualmente divulgadas. Neste caso, a selagem hermética foi conseguida através de uma camada adesiva 59 que cobre a base 58.

Fig. 12. Uma vista em corte transversal do dispositivo e do tecido-alvo 65 apresenta a interface entre a base de selagem 63 e a esclerótica 65 com uma selagem hermética fornecida pela camada adesiva 64.

Fig. 13. Uma vista em corte transversal de um dispositivo de compartimento único 67 em justaposição com a esclerótica 71. É divulgado o método para a recarga do reservatório. A superfície externa 66 do dispositivo 29 ΕΡ1420716Β1 compreende uma porta de recarga 68, preferencialmente de borracha auto-selante. 0 fármaco, solução ou suspensão é injectada por meio de um dispositivo de cânula ou agulha 69. Pode igualmente ser usado um dispositivo de irrigação-aspiração para aspirar a solução restante e a recarga do reservatório com a nova solução ou fármaco. A porta de recarga 68 é construída num ângulo para favorecer a sua localização e a inserção da agulha 69.

Fig. 14. A vista do lado inferior da superfície interna do dispositivo, exibindo as relações entre a base de selagem 75, a camada adesiva 76, a superfície externa 73, o estabilizador de sutura 72, e uma porta de recarga 74 que comunica do ambiente externo para o interior do reservatório 77. A porta de recarga é preferencialmente efectuada durante o processo de moldagem para a superfície externa 72, e recentemente por um segundo processo para incorporar a borracha auto-selante, de preferência, mas não limitada, a silicone, para a cavidade ou orifício da porta. A localização da porta 74, bem como o seu ângulo para aceder ao reservatório 77, segue a forma mais adequada para inserir a agulha ou cânula de recarga.

Fig. 15. A vista do lado superior do dispositivo que ilustra a relação entre a porta de recarga 78 e a superfície externa 79. Para melhorar o desempenho auto-selante, dependendo da espessura da parede externa 79, pode ser construída de uma forma inclinada para aumentar o comprimento do túnel e maximizar as propriedades de selagem da porta 78.

Fig. 16. Ilustra as relações entre o dispositivo 84 e uma superfície de tecido 82. Note-se que a base de selagem 85 é perfurada por orifícios múltiplos 83 para permitir uma sutura de costura com um efeito de selagem sobre a base 85. 30 ΕΡ1420716Β1

Uma variação é a construção de um túnel fino ao longo da superfície da base de selagem e que o rodeia, e que seria adequado para a sutura contínua por uma técnica manual ou automática aplicada durante o procedimento de implante cirúrgico.

Fig. 17. Ilustra um exemplo de aplicação do dispositivo 87 à superfície esclerótica do olho humano, sendo que foi usada uma sutura de costura 88 para conseguir um efeito de selagem da base 86.

Fig. 18. Apresenta uma forma de realização, em que um caminho ou túnel 94 foi construído na superfície externa do dispositivo 95, atravessando o seu diâmetro para fornecer um método (não faz parte da invenção) para a selaqem da base a um tecido-alvo. 0 caminho 94 destina-se a ser encaixado por um elemento circundante, preferencialmente, mas não limitado, de silicone, embora sejam esperadas variações com o recurso a qualquer tipo de explantes.

Fig. 19. Ilustra a aplicação do dispositivo 91 posicionado em contacto com a esclerótica 89, e, por baixo, um elemento circundante 93. 0 elemento circundante 93 é colocado por técnicas estabelecidas, associadas ou não a um procedimento para o tratamento de deslocação da retina. Uma vez que o elemento circundante está ligado, prevê-se que a base 92 funcione como uma interface hermeticamente selada.

Fig. 20. Ilustra a aplicação do dispositivo 98, neste caso, bi-compartimental sob um elemento circundante 97. É conseguido um efeito de aposição hermética 99 do dispositivo contra a esclerótica através deste método (não faz parte da invenção) . Além disso, pode ser posicionado outro dispositivo em qualquer lugar por baixo do elemento circundante, dependendo do número e da dose dos agentes 31 ΕΡ1420716Β1 necessários para o tratamento dessa mesma situação.

Fig. 21. Apresenta uma variação da superfície interna, em que uma camada de polímero biodegradável 100 é aplicada para conter o agente no interior do reservatório. A membrana é preferencialmente aplicada por aposição entre a base de selagem e a camada de adesivo 101. Isto é conseguido através da criação de uma série de fenestrações ao longo da parte mais periférica da camada biodegradável 100. São esperadas e debatidas variações mais adiante.

Fig. 22. A vista do lado inferior do dispositivo que ilustra as relações entre o corpo 103, o estabilizador da sutura 102, a base da selagem 105, a camada biodegradável 106 e a camada de adesivo 104.

Fig. 23. Ilustra a vista da secção transversal das relações entre o dispositivo e o tecido ocular. Aqui, o dispositivo contém um único compartimento 108, em que a solução com o fármaco está localizada e mantida por uma camada de revestimento biodegradável 111 para evitar uma fuga ou uma exposição prematura antes que a selagem hermética seja conseguida. Espera-se que a camada 111 desempenhe uma função estrutural. Assim que estiver dissolvido, o fármaco ou o agente irá ser exposto à esclerótica e penetra nas camadas oculares.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção exemplifica um novo método (não faz parte da invenção) para selectivamente administrar agentes terapêuticos em órgãos, tecidos ou sistemas de mamíferos através de um sistema de dispositivo cirurgicamente implantável e hermeticamente selável, tal como divulgado nas reivindicações anexas que fornece uma 32 ΕΡ1420716Β1 libertação sustentada e protegida de um agente, assegurando uma difusão unidireccional através da interface-alvo e evitando a dissipação do agente a estruturas adjacentes. A invenção baseou-se em conclusões inesperadas de que os agentes podem ser administrados de forma segura e previsível em níveis terapêuticos ou profiláticos em tecidos específicos, mesmo num contexto local, por meio do controlo da superfície do órgão exposta a um agente, bem como por controlo da exposição do agente a tecidos internos do corpo e a fluidos. Isto pode ser conseguido mantendo a interface do órgão permeável ao agente através de agentes osmóticos, de um tratamento químico, físico ou biológico, e isolando e localizando a área de interface de troca através de um mecanismo de selagem. 0 controlo do agente exposto ao tecido-alvo pode ser obtido por meio de polímeros associados a fármacos, agentes osmóticos e, de preferência, através do revestimento do reservatório do fármaco com um polímero permeável a não-fármacos, sendo que o fármaco ao qual o polímero não é permeável é o agente activo, evitando assim a dissipação e os efeitos tóxicos dos agentes a estruturas e fluidos adjacentes, e maior disponibilidade à estrutura-alvo. Isto é proporcionado por uma série de estruturas destinadas a manter um contacto hermeticamente selado entre o dispositivo e o tecido-alvo.

Os inventores descobriram que este sistema pode oferecer uma enorme vantagem sobre a forma convencional de administrar fármacos em tecidos ou órgãos, permitindo que até mesmo os agentes nunca considerados para uso clínico, devido a não-especificidade e toxicidade, possam ser reconsiderados para o respectivo uso. Isto permite o desenvolvimento de novos agentes com base nesta tecnologia 33 ΕΡ1420716Β1 alternativa de administração de fármacos.

Esta invenção permite o desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas, tais como o transplante de órgãos, técnicas de regeneração de tecidos, órgãos artificiais ou implante de tecidos. Isto irá fornecer um apoio terapêutico e fisiológico para qualquer nova tecnologia que dependa da incorporação local biológico ou da manutenção numa parte interna do corpo. 0 fármaco no interior do reservatório pode ser associado ou misturado com outro agente, um polímero ou um agente osmótico. As camadas de fármaco podem ser fornecidas, sendo que é administrado um primeiro fármaco, seguido de um segundo fármaco. É também concebido um reservatório multi-compartimental com uma parede interior que separa as cavidades. 0 corpo BI compreende a construção de uma parede que divide as cavidades. A parede divisória ultrapassa, preferencial e ligeiramente, a altura correspondente à curvatura da esclerótica ou a superfície a isolar os compartimentos ao nível da interface. Minimiza a possibilidade de mistura e de interacção entre os agentes antes que estes atinjam a superfície-alvo. A janela de interface pode ter de ser revestida e/ou conter um potenciador de difusão do tecido, como por exemplo uma enzima. Colagenases, análogos da prostaglandina, metaloproteinases de matriz, hialuronidases são enzimas que podem modificar as propriedades de difusão da esclerótica ou a superfície do tecido. 0 processo de revestimento é, preferencialmente, realizado aquando da compressão do fármaco sólido ou durante a preparação e mistura de fármacos com o respectivo polímero ou veículo. Se for necessário um efeito estável e sustentado, pode ser disperso por todo o reservatório ou limitado à superfície 34 ΕΡ1420716Β1 interna a estar em contacto com a esclerótica. Dependendo da estabilidade e da interacção entre o potenciador e o agente terapêutico activo, pode ser incorporada à superfície interna do reservatório uma camada do potenciador. Esta é, preferencialmente, feita por meio do uso de um material biodegradável, como por exemplo, um biomaterial de colagénio, gelatina, ácido glicólico, celulose e ácido láctico. Alternativamente, esta pode ser feita de qualquer material que não interfira directamente na taxa de libertação do agente a partir do reservatório e da sua exposição ao tecido-alvo. Por outras palavras, não é o material que transporta o potenciador que deverá ter um papel directo na velocidade de difusão, mas sim a acção do potenciador sobre a superfície-alvo. Referimo-nos a esta camada como uma camada funcional para conter um agente ou potenciador que irá afectar a taxa de difusão e, ultimamente, a farmacocinética de determinado agente terapêutico.

Prevê-se a formação de uma camada interna de um polímero rapidamente biodegradável, preferencialmente uma gelatina, ácido hialurónico, metilcelulose, poliglicólico, poliláctico, por forma a permitir que os agentes líquidos, em pó e viscosos mantidos no reservatório fiquem estáveis na superfície-alvo. Este processo é, preferencialmente, realizado por interposicionamento da camada entre a base de selagem e a camada adesiva, no seu aspecto mais interno, permitindo ainda uma forte adesão entre a camada adesiva e a base de selagem no seu aspecto mais periférico. Um túnel em torno da janela de interface está também prevista para permitir o aprisionamento da camada no túnel com recurso a silicone ou a qualquer outro material da mesma classe da base de selagem, ou um dispositivo para a construção de um anel a ser encaixado no interior do túnel por aposição mecânica ou fixação adesiva. 35 ΕΡ1420716Β1 A janela de interface, em que o reservatório está exposto ao tecido-alvo está circundada por uma base de selagem que pode ser uma continuação do polímero que compõe a parede externa, ou pode constituir um polímero diferente incorporado ao anterior por ligação mecânica ou com o recurso a adesivos. A superfície interna da base de selagem pode também ser composta por uma parte diferente, a referida parte de selagem, que foi mecanicamente incorporado à parte principal, o referido dispositivo nuclear, pode possuir uma camada de polímero necessária para manter uma suspensão líquida ou viscosa no reservatório, evitando uma exposição ou fuga prematura, ou para estabilizar a camada de suporte do potenciador acima descrita. 0 processo está previsto como uma aposição sanduíche respeitando ainda a área da janela que, ultimamente, determina a interface entre o reservatório do fármaco e a superfície-alvo. A parte de selagem terá, depois, as características incorporadas acima descritas para a base de selagem, a fim de permitir a selagem hermética entre o dispositivo e o tecido exposto.

Os materiais úteis para a construção do dispositivo incluem, mas não estão limitados, a polietileno, silicone, hidrogéis, poliortoéster, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, policaprolactona, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, e seus derivados, e podem ser usados noutras partes do dispositivo biopolímeros, como por exemplo ácido hialurónico, fibrina, metilcelulose, colagénio, gelatina, ou quaisquer derivados. 0 dispositivo permite e protege, preferencialmente, o fluxo preferencial do agente terapêutico através da interface-alvo. Isto é realizado usando estruturas de concepção para permitir uma selagem hermética do dispositivo à superfície-alvo. Esse fluxo unidireccional 36 ΕΡ1420716Β1 será possível através de uma superfície externa impermeável ao fármaco. Seja o externo irá ser permeável ou não aos fluidos corporais externos, irá depender das características do(s) fármaco(s) e do polímero transportador, bem como da necessidade de um agente de dissolução para regular a libertação do fármaco a partir do reservatório. Esse mecanismo de libertação do fármaco pode ser algo tão simples como a dissolução do fármaco/polímero puro contido no reservatório pelos fluidos de entrada, ou por meio do recurso a um agente osmótico para regular o fluxo de entrada de água e a velocidade de dissolução do fármaco, antes gue permeie a superfície-alvo.

Tal como mencionado anteriormente, a forma de realização inclui uma série de estruturas gue permitem uma selagem hermética à superfície-alvo. A primeira é a base de selagem, que consiste na primeira forma de conseguir a selagem. A superfície que ultrapassa a janela de interface destina-se a aumentar a área de contacto de selagem, esteja ou não revestida com uma camada adesiva. A base de selagem segue, preferencialmente, a mesma curvatura da superfície-alvo, embora esteja prevista uma base ligeiramente mais curva para maximizar o contacto, em particular quando são utilizados materiais flexíveis. A combinação de uma ou mais das outras características para melhorar o efeito de selagem, as referidas estruturas de selagem dos acessórios, irá proporcionar as características para uma administração controlada e protegida de fármacos. 0 primeiro acessório é descrito como um estabilizador de suturas de flambagem ou estabilizador de suturas. Trata-se de uma bacia, pista ou túnel na superfície externa para evitar que a sutura deslize para fora do implante, assim que esta encurve no dispositivo em justaposição ao tecido. Podem ser construídos um ou mais de acordo com a dimensão e 37 ΕΡ1420716Β1 a posição do dispositivo em relação à superficie-alvo. Preferencialmente, esses estabilizadores de sutura são feitos do mesmo material para a superfície exterior, durante o processo de moldagem. Alternativamente, podem ser incorporado no dispositivo, mais tarde, no processo de utilização de materiais diferentes. 0 segundo acessório é descrito como um túnel ou caminho da banda de flambagem. Consiste numa depressão na superfície externa, cruzando o seu diâmetro, para permitir que um elemento circundante seja colocado e proporcione uma aposição de selagem entre o dispositivo e o tecido-alvo. Preferencialmente, é construída sobre a superfície externa do dispositivo durante o processo de moldagem. 0 terceiro acessório é descrito como uma base de orifícios múltiplos, devendo ser aplicada uma sutura de costura para selar a base do dispositivo. Os orifícios são, preferencialmente, criados durante o processo de moldagem para a base de selagem. Pode ser usado, alternativamente, um material flexível como base de selagem com um desbaste circundante linear a fim de permitir que a sutura seja realizada por um aparelho automático.

Os métodos acima mencionados para a criação de uma selagem hermética entre o dispositivo de administração do fármaco são essenciais na redução da interferência de fluidos circundantes e de tecidos no mecanismo de difusão fornecido pela interface tecido-fármaco. Além disso, desempenham um papel importante para evitar a exposição desnecessária dos tecidos circundantes aos efeitos tóxicos dos agentes farmacêuticos. 0 transporte de fluidos antes de dissolução do fármaco é possível através de dois mecanismos distintos. 0 primeiro 38 ΕΡ1420716Β1 é através da superfície do órgão por meio de uma difusão osmótica ou orientado por grandiente de pressão. 0 segundo é através do polímero da parede exterior, orientado principalmente por um gradiente osmótico entre o reservatório e o tecido exterior, bem como pelas características do polímero.

Entre os factores relacionados com a penetração dos agentes através das membranas biológicas, são equilibradas a área de contacto da superfície, a concentração do agente no lado dador e o peso molecular do fármaco, a fim de proporcionar um tecido com os níveis desejados do agente nas regiões específicas. Outros factores tomados em consideração são as propriedades da membrana e a farmacocinética do fármaco no tecido. Aqueles, apesar de serem biológicos, podem ser alterados por meio de métodos físicos, químicos ou biológicos, antes da exposição ao agente terapêutico e ao dispositivo. Por outras palavras, espera-se que a biodisponibilidade e a farmacocinética dos agentes permeáveis sejam diferentes através desta rota proposta, e será útil no estabelecimento da combinação apropriada dos compostos.

Prevê-se que o sistema da presente invenção tenha inúmeras variações. Por exemplo, o dispositivo pode transportar um agente potenciador, preferencialmente, mas não limitado, a uma enzima e uma proteína, como a albumina. A superfície externa pode ser composta por um polímero não-permeável ao agente transportado, preferencialmente formado, mas não limitado, a um silicone, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, derivados de hialuronato, álcool polivinílico, acrilato, metacrilato, celulose, colagénio, metais, quaisquer derivados ou associações dos polímeros acima mencionados, ou outros que retenham as características de não-permeabilidade ao agente 39 ΕΡ1420716Β1 transportado . A superfície externa do dispositivo pode incluir uma porta de recarga, preferencialmente, mas não limitada, de um material auto-vedante, como por exemplo borracha de silicone. Prevê-se que na utilização de um dispositivo compartimentai múltiplo, sejam construídas várias portas de recarga no dispositivo. Estas estruturas são construídas na superfície externa comunicando do ambiente exterior para o interior do reservatório. Para ser reconhecida após o procedimento cirúrgico, a porta é marcada com um marcador biocompatível, radiossensível, ecogénico ou corante. Como alternativa, é também prolongada para a superfície externa do dispositivo e colocada numa parte mais acessível do corpo. 0 dispositivo pode ser dobrável ou flexível para permitir a inserção através de pequenas incisões, e para se adaptar e ajustar firmemente às superfícies irregulares dos órgãos. A invenção exemplifica métodos (não faz parte da invenção) para a administração selectiva em órgãos, tecidos ou sistemas de mamíferos, em níveis desejados, de um agente terapêutico através de uma permeação controlada do fármaco e por meio de uma interface do dispositivo-alvo. A interface com o tecido pode ser directamente com o fármaco contido no interior do reservatório do dispositivo ou por meio de um polímero biodegradável, de preferência composto por, mas não limitado, a gelatina, caprolactona, ácido hialurónico, celulose, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, e seus derivados. Estes compostos e/ou composições pode ser sensíveis à pressão, calor, fotografia ou a químicos. 40 ΕΡ1420716Β1

Os agentes activos podem estar numa forma encapsulada, como lipossomas ou microsferas.

Assim, a presente invenção exemplifica um método (não faz parte da invenção) de administração local, protegida e sustentada de agentes terapêuticos directamente através de uma superfície de um tecido-alvo de uma forma unidireccional, evitando a dissipação do agente aos tecidos e fluidos circundantes, após o implante cirúrgico num órgão de um mamífero. 0 método (não faz parte da invenção) envolve a colocação da janela de interface do dispositivo que transporta o fármaco em contacto com o tecido-alvo. 0 método (não faz parte da invenção) inclui a selagem do dispositivo ao tecido-alvo por meio de adesivos, flambagem ou suturas, ou a combinação de qualquer destes. Para construir a camada adesiva, é preferencialmente usado, mas não está limitado, hidrogel, hialuronato e adesivo de fibrina. Estando incorporada na base de selagem através do uso de uma película ou camada adesiva nos seus dois lados, ou através da pré-aplicação do adesivo no lado interno da base de selagem. Para manter o adesivo nas múltiplas cavidades, é preferencialmente utilizada uma cavidade única ou um sistema de canal ao longo da superfície interna da base de selagem. Essas estruturas de selagem são efectuadas preferencialmente durante o processo de moldagem do dispositivo. Após a colocação do adesivo em contacto com a base, pode ser colocado uma película em contacto com a camada adesiva. Preferencialmente, a película é não-reactiva com o adesivo usado e pode ser arrancada antes do procedimento de implante. A utilização de uma base de selagem exposta, apresentar as estruturas acima mencionadas para manter o adesivo permite também a sua aplicação mesmo antes do procedimento de implante, em particular caso se pretenda usar um adesivo biológico, como um selante de fibrina. 41 ΕΡ1420716Β1 O dispositivo pode estar conectado com um órgão artificial, uma plataforma sintética ou biológica para células ou agentes biológicos, um suporte para o tecido ou regeneração de células e/ou um tecido ou órgão transplantado. 0 método (não faz parte da invenção) exemplificado na presente invenção pode atingir efeitos locais ou sistémicos, fisiológicos ou farmacológicos num organismo de mamífero, por meio de um dispositivo cirurgicamente implantável que administre um agente directa e preferencialmente através da sua interface com o tecido ou órgão-alvo, mantendo o resto da sua superfície não-permeável ao agente transportado. 0 agente terapêutico pode ser um agente profilático. 0 sistema ou dispositivo pode transportar um agente osmótico. 0 efeito ou difusão do agente pode ser iniciado ou aumentado após o procedimento de implante através da utilização de um agente secundário, seja físico, químico ou biológico.

Alguns exemplos não-limitantes de doenças para as quais as presentes invenções podem ser utilizadas incluem doenças isquémicas do miocárdio, cancros hepáticos, metástases hepáticas de cancros do cólon, tumores da vesícula biliar, tumores adrenais, neuroblastomas e cancros do rim e do pâncreas. 0 dispositivo da presente invenção pode ser carregado com o agente activo desejado (isto é, o(s) fármaco(s) e/ou pró-fármaco(s) e pode ser implantado e fixado a uma superfície anatómica ou histológica. Por exemplo, o dispositivo pode ser colado à superfície do pericárdio para administrar um agente no espaço pericárdico, permitindo que o fármaco no reservatório se 42 ΕΡ1420716Β1 difunda para todo o miocárdio. Pode igualmente ser colado directamente no miocárdio através de uma abertura do pericárdio (note que o pericárdio é um saco, sobretudo acelular, mas delineada a partir de outras estruturas por uma superfície de um histopatológica e anatómica, e o miocárdio, que é principalmente celular, também é delineado pelo pericárdio, que em última análise, corresponde às células musculares, mas existindo uma superfície distinta). É preferível que o dispositivo não seja implantado no interior do miocárdio para a administração dos fármacos numa camada mais profunda do músculo ou de um grupo específico de células, sendo preferível que essas técnicas invasivas sejam minimizadas. Assim, é preferível que os dispositivos, quando implantados, não degradem a estrutura histológica do tecido que vai ser tratado (o alvo).

Numa forma de realização, a presente invenção tem numerosas aplicações em oftalmologia, sendo que o olho proporciona vários locais onde os dispositivos carregados podem ser aplicados. Preferencialmente, em oftalmologia, o dispositivo é colocado em contacto com a esclerótica. Alternativamente, entre a camada externa do olho, conhecida como a esclerótica, e o vítreo existe espaço supracoroidal (acessível através de uma incisão esclerotical), ou mesmo um espaço sub-retiniano. Para o espaço sub-retiniano, pode ser efectuada uma incisão coroidal ou uma retinotomia para permitir a inserção do implante. As doenças em oftalmologia que podem ser tratadas com a presente invenção e outras aplicações oftálmicas incluem, mas não estão limitadas, a tumores intra-oculares, por exemplo, retinoblastoma, melanoma, degeneração macular, a administração ao pólo posterior (por exemplo, camadas coroidal e RPE) de factores de crescimento, factores anti-angiogénicos, fotossensibilizadores (que podem ser sujeitos à aplicação de laser), vectores genéticos, etc. A presente invenção 43 ΕΡ1420716Β1 pode ser aplicada ao glaucoma, administrando fármacos antiglaucomatosos, por meio do dispositivo, no corpo ciliar directamente através da esclerótica. A presente invenção pode também ser aplicada a retinite pigmentosa, para administração de factores de crescimento ou de agentes imunossupressores no sentido de proteger um enxerto de retina ou RPE, sem um procedimento cirúrgico intraocular que prejudicaria o enxerto. A presente invenção é concebida para a implantação, e não para uma superfície externa do corpo ou aplicações bucais. A presente invenção possibilita a segmentação de tecidos específicos dentro do corpo ou do olho, e leva em conta que muitos fármacos são mais específicas e tóxicos para determinados grupos de células do que outros. Em situações em que o tecido-alvo circundante pode ser prejudicado pelo fármaco aplicado, a presente invenção proporciona uma solução superior por focagem do fármaco no tecido-alvo.

Além de tratar doenças localizadas, a presente invenção pode ser utilizada para fornecer benefícios sistémicos. Utilizar um sistema da presente invenção para a administração de factores de crescimento no pâncreas de um doente diabético pode alterar o âmbito da doença sistémica. A aplicação de agentes apropriados usando o sistema da presente invenção a um fígado inoperável afectado por um cancro metastático colónico pode reduzir o tamanho do tumor e torná-lo ressecável. Além de curas, a presente invenção pode igualmente ser utilizada para tratamentos com vista a melhorar a qualidade de vida do paciente, ou a sua eficácia económica. A administração local de agentes citotóxicos pelo dispositivo num tumor, em expansão e compressão do esófago, pode fazer diferença na qualidade de vida do paciente, impedindo intervenções mais complexas, como a 44 ΕΡ1420716Β1 ressecção cirúrgica. Como tal, mesmo os cuidados paliativos são facilitados pela presente invenção. A invenção é particularmente útil em tratamentos de tumores, quando o tumor ou órgão afectado tem uma superfície distinguível, à qual pode ser selada a janela de interface incorporada num dispositivo de administração de fármacos da presente invenção. 0 método (não faz parte da presente invenção) para administração de dispositivos de fármacos carregados da presente invenção pode envolver uma variedade de técnicas de implantação, manuais ou através de um injector. Os dispositivos podem ser implantados sob visão directa ou sob técnicas de visualização indirecta, como ultra-som, ressonância magnética, tomografia computadorizada guiada, laparoscopia, etc.

Embora tenha sido estabelecidas acima formas de realização exemplificativas da presente invenção, deve entender-se que as invenções pioneiras aqui divulgadas podem ser construídas ou usadas de outras formas que não as especificamente descritas, desde que se mantenham no âmbito das reivindicações anexas.

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Claims

ΕΡ1420716Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Um dispositivo de administração implantável, para a administração de, pelo menos, um primeiro agente terapêutico no tecido-alvo, compreendendo: -um invólucro (17), o referido invólucro compreendendo um reservatório (20) com uma porta de libertação do fármaco para a libertação de, pelo menos, um primeiro agente terapêutico num tecido-alvo, o referido reservatório contendo, pelo menos, uma primeira parede que é substancialmente impermeável a um primeiro agente terapêutico a ser aí colocado; uma base selável (18) para selar a referida porta de libertação para um tecido-alvo, sendo que, quando a referida porta de libertação está selada a um tecido-alvo, é substancialmente proibido que um primeiro agente terapêutico seja libertado no tecido-alvo pelo referido dispositivo de libertação que não a referida porta de libertação; e um mecanismo de fixação para facilitar a selagem da referida porta de libertação para um tecido-alvo, o referido mecanismo de fixação compreende, pelo menos, um membro do grupo que consiste em uma quantidade suficiente de um adesivo (33) para fazer aderir a referida base de selagem a um tecido-alvo, caracterizado por: o referido adesivo ser mantido dentro de, pelo menos, uma cavidade ou canal no interior da referida base de selagem, existindo pelo menos um estabilizador (26) na referida primeira parede para envolver uma banda de flambagem ou 1 ΕΡ1420716Β1 sutura para selar o referido dispositivo de engate com um tecido-alvo.
2. 0 dispositivo da reivindicação 1, sendo que o referido mecanismo de fixação compreende um suporte da sutura (26) , a referida porta de libertação tem um perímetro, o referido suporte da sutura compreende, pelo menos, uma flange saliente de, pelo menos, uma porção do referido perímetro, ou, pelo menos, uma ranhura na referida primeira parede, sendo que, pelo menos, uma flange ou protuberância pode ser engatada por, pelo menos, uma sutura para fixar o referido dispositivo a um tecido-alvo de modo a que a referida porta de libertação seja selada ao tecido.
3. 0 dispositivo das reivindicações 1 ou 2, sendo que o referido mecanismo de fixação compreende o referido suporte da sutura (26), a referida porta de libertação tem um perímetro, e o referido suporte da sutura compreende, pelo menos, uma protuberância saliente a partir da referida primeira parede, sendo que, pelo menos, uma protuberância pode ser engatada por, pelo menos, uma sutura para fixar o referido dispositivo a um tecido-alvo de modo a que a referida porta de libertação seja selada ao tecido.
4. 0 dispositivo de qualquer das reivindicações anteriores, sendo que, pelo menos, a referida primeira parede que forma o referido reservatório compreende, pelo menos, um material seleccionado a partir do grupo que consiste em um material elástico e um material flexível.
5. 0 dispositivo de qualquer das reivindicações anteriores, sendo que, pelo menos, uma primeira parede compreende, pelo menos, um material seleccionado a partir do grupo que consiste em polietileno, um polímero de silicone, um hidrogel, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, 2 ΕΡ1420716Β1 policaprolactona, álcool polivinílico, poliortoéster, e polivinilpirrolidona.
6. 0 dispositivo da reivindicação 1, sendo que, pelo menos, uma primeira parede compreende, pelo menos, um material seleccionado a partir do grupo que consiste em polietileno e um polímero de silicone.
7. 0 dispositivo de qualquer das reivindicações anteriores, em que o referido dispositivo compreende ainda uma porta de recarga.
8. 0 dispositivo da reivindicação 7, sendo que a referida porta de recarga projecta para o exterior a partir do referido dispositivo para facilitar o acesso.
9. 0 dispositivo de qualquer das reivindicações anteriores, que compreende ainda um primeiro agente terapêutico ou agente profilático, sendo que o referido primeiro agente é seleccionado a partir do grupo que consiste em um agente antineoplásico, um péptido, um anticorpo, um vector genético, hormona, proteína, um radiossensibilizador, um fotossensibilizador, um quimiosensibilizador, células de mamífero, um vírus, uma bactéria e um nucleótido.
10. O dispositivo de qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por compreender ainda um agente citotóxico.
11. O dispositivo da reivindicação 9, que compreende ainda um veículo para o referido agente, sendo que o referido veículo compreende, pelo menos, um material seleccionado a partir do grupo que consiste em poliortoéster, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, policaprolactona, um acrilato, celulose, um álcool polivinílico, 3 ΕΡ1420716Β1 polivinilpirrolidona, dextrano, ácido hialurónico, fibrina, colagénio e gelatina.
12. 0 dispositivo das reivindicações 9 ou 10, que compreende ainda, pelo menos, um agente potenciador terapêutico seleccionado a partir do grupo que consiste em uma enzima, um co-fármaco, e um substrato do referido agente terapêutico, proteina ou albumina.
13. 0 dispositivo de qualquer das reivindicações 9 a 12, que compreende ainda um potenciador de perfusão, o referido potenciador de perfusão sendo capaz de aumentar a penetração do referido agente terapêutico ou agente profiláctico a um tecido-alvo, sendo que o referido potenciador de perfusão compreende, pelo menos, um composto seleccionado a partir do grupo que consiste em uma enzima, uma pro-enzima e uma prostaglandina.
14. O dispositivo da reivindicação 13, em que a referida enzima compreende, pelo menos, uma enzima seleccionada a partir do grupo que consiste em colagenase e metaloproteinases de matriz.
15. O dispositivo de qualquer das reivindicações anteriores, que compreende ainda uma camada de barreira que cobre a referida porta de libertação do fármaco.
16. 0 dispositivo da reivindicação 15, sendo que a referida camada de barreira compreende um material seleccionado a partir do grupo que consiste em colagenase, e metaloproteinasases da matriz.
17. 0 dispositivo das reivindicações 9 a 16, em que o referido agente está numa forma encapsulada. 4 ΕΡ1420716Β1
18. O dispositivo de qualquer das reivindicações 9 a 17, em que o referido agente está numa forma inactiva.
19. 0 dispositivo de qualquer das reivindicações 11 a 18, em que o referido veiculo interage com o referido agente para controlar a respectiva libertação.
20. O dispositivo de qualquer das reivindicações anteriores, em que o referido reservatório compreende, pelo menos, dois compartimentos.
21. O dispositivo de qualquer das reivindicações anteriores, em que o referido adesivo compreende, pelo menos, um do grupos que consiste em: fibrina, hidrogel, hialuronato e acrilato.
22. 0 dispositivo de qualquer das reivindicações 9 a 21, que compreende ainda um segundo agente terapêutico ou agente profilático, sendo que o referido segundo agente terapêutico pode ser administrado a um tecido-alvo, depois de ser administrada, num tecido-alvo, uma porção do referido primeiro agente terapêutico ou agente profilático.
23. 0 dispositivo de qualquer das reivindicações 9 a 22, que compreende ainda um agente osmótico.
24. O dispositivo de qualquer das reivindicações 15 a 23, em que a referida camada de barreira é biodegradável.
25. O dispositivo de qualquer das reivindicações anteriores, que compreende ainda uma camada destacável aposta no referido adesivo. Lisboa, 8 de Novembro de 2012 5