PT101665B

PT101665B - Processo para a preparacao e purificacao de bis-(1,3-di-hidro-xipropilamida) de acido l-5-(2-hidroxiproppionilamiamino)-2,4,5-triodoisoftalico.

Info

Publication number: PT101665B
Application number: PT101665A
Authority: PT
Inventors: Vincenzo Cannata; Valeriano Merli; Claudio Dal Santo
Original assignee: Bracco Int Bv
Priority date: 1994-03-03
Filing date: 1995-03-01
Publication date: 1999-01-29
Also published as: CH689296A5; CZ287640B6; SE9500752L; ATA36995A; NL194332C; DE19507294B4; NO950814L; BE1007938A3; IT1274027B; NL9500415A; NO304112B1; GB2287024A; IL112718A; ITMI940378A0; NO950814D0; CA2143805A1; JPH07278081A; ES2105961B1; FR2716881B1; FI950977A

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO E PURIFICAÇÃO DE BIS-(1,3-DIHIDROXIPROPILAMIDA) DE ACIDO L-5-(2-HIDROXIPROPIONILAMINO)-2,4,5-TRIODOISOFTÁLICO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação e a purificação de agentes de contraste iodados e, mais particularmente, refere-se a um processo para a preparação e a purificação da bis-(1,3-di-hidroxipropilamida) do ácido L-5-(2-hidroxipropilamino)-2,4,6-triiodoisoftálico [(S)-N,N'-bis-[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]-5-[(2-hidroxi-l-oxopropil)-amino]-2,4,6-tr iiodo-1,3-benzeno dicarboxamida] utilizando resinas permutadoras de iões .

composto bis-(1,3-di-hidroxipropilamida) do ácido L-5'(2-hidroxipropilamino)-2,4,6-triiodoisoftálico, que será designado na presente memória descritiva pelo seu nome internaciona1 não registado de Iopamidol, foi descrito pela primeira vez na patente britânica número 1472050 (Savac AG) Iopamidol é utilizado em diagnostico como agente de contraste de raios X não íónico. Para a sua utilização em diagnóstico, o Iopamidol e geralmente todos os agentes de contraste iodados são administrados em doses elevadas e, por consequência, devem obedecer a exigências de pureza extremamente apertadas.

A síntese do Iopamidol descrita na patente britânica número 1472050, que é a síntese industrial do composto, tanto quanto a Requerente sabe, consiste nas seguintes fases operacionais:

1. preparação de ácido 5-am.ino-2,4,6-tr iodoisof tálico por íodação de ácido 5-aminoisoftá 1ico;

2/ preparação de dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-tr i iodoisof tál ico;

3. reacção de dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodoisoftálico com cloreto de ácido L-2-acetoxipropiónico para se obter dicloreto de ácido L-5-(2-acetoxipropionilamino)•2,4,6-tr i iodoisof tál ico (composto A);

4. reacção do composto A com 2-amino-l,3-propanodiol no seio de um dissolvente aprótico, usualmente dimetilacetamida, e na presença de uma base, para se obter o bis-(1, 3-di-hidroxipropilamida ) do ácido L-5-(2-acetoxipropioni lami no ) -2 , 4 , 6- tr i iodoisof tá 1 ico (composto B);

5. hidrólise ácida do composto B para se obter Iopamidol bruto;

6. purificação do Iopamidol bruto por eliminação de sais por meio de resinas e subsequentes cristalizações repetidas.

A fase de purificação de Iopamidol bruto (fase operacional 6) é particularmente longa e difícil porque, como já se sublinhou, os requisitos de pureza de Iopamidol devem ser extremamente apertados e, entretanto, as impurezas presentes no produto bruto são difíceis de separar.

As resinas usadas na operação de purificação usualmente, são resinas aniónicash'

De facto, o uso de resinas aniómcas para realizar a purificação de compostos é bem conhecido. Nalguns casos, também se mencionou na literatura que compostos tais como gltcerofosfolípidos (pedido de patente europeia número

0575717 - Chemi S.p.A.), derivados de 0-acilo de megalomiciona (Resumo Derwent Número 65409y correspondendo ao pedido de patente japonesa Número 49,/56989 - Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.) e açúcares acilados [J. Chem. Soc., Cnem.

i Commun. (15), 760 - 761, (1981)! podem ser desacilados com resinas permutadoras de iões básicas.

No entanto, o uso de resinas an ióni ca s__ fortes__para apreparação e/ou a purificação de Iopamidol nunca foL descrita na literatura, tanto quanto a Requerente saiba. Além disso, Trygve Gulbrandsen (Oslo Symp. 1982: Ion Exch. Solve.nt Extr., Pap. 1982, V/36 - V/43) descreve os inconvenienets detectados na purificação de dois agentes de contraste iodados diferentes, Metrizamide e Iohéxol, usando resinas aniónicas fortes. Em particular, o autor descreve que a utilização da resina aniónica forte Amberlite IRA-900 originou a formação de subprodutos chegando à conclusão df e que essa resina trinha de ser substituída no processo para a purificação de Iohexol.

A Requerente descobriu que a preparação e purificação de Iopamidol pode vantajosamente realizar-se a partir do produto intermediário bis-(1,3-di-hidroxipropilamida) do ácido L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triiodoisoftálico (composto B), usando primeiro uma resina aniónica forte e, em seguida, uma resina aniónica fraca.

Portanto, é objecto da presente invenção um processo para a preparação e a purificação da bis-(1,3-di-hidroxipropilamida) do ácido L-5-(2-hidroxipropionilamino)-2,4,6-triiodoisoftá 1ico que comprende as operações que consistem em carregar-se uma coluna contendo uma resina permutadora aniónica forte com uma solução de bis-(1,3-di-hidroxipropilamida) de ácido L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triiodoisoftá 1ico bruta, eluir-se com água, depois eluir-se com uma solução aquosa diluída de um acido fraco de maneira a sair da coluna bis-(1,3-di-hidroxipropilamida) de ácido L-5- ( 2-hidrox ipropioni 1 ami no ) -2 , , 6 - t r i j odoisof tá J i co impura e realizar-se a purificação final do produto impuro resultante por cromatografia com uma resina aniónica fraca.

Iopamidol obtido pelo processo que é objecto da presente invenção caracteriza-se por possuir uma elevada pureza e é particularmente apropriado para uso como agente de diagnóstico.

Preferivelmente, a solução de bis-(1,3-di-hidroxipropilamida) de ácido L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triiodoisoftálico (Composto B Γ bruta é uma solução numa mistura de água e um dissolvente polar aprótico.

De um ponto de vista prático, o dissolvente aprótico usualmente presente na solução é dimetilacetamida que é o dissolvente utilizado na reacção para a preparação do composto B.

Ainda mais preferivelmente, a solução é uma mistura que deriva da reacção entre dicloreto de ácido L-5-(2-acetoxipropionilamino ) -2 , 4 , 6- tr i iodoisoftál ico e 2-amino-l,3-propanod iol,

A resina consiste apropriadamente dessalinizada. aniónica forte^é preferivelmente em grupos de amónio quaternário uma resina

\_ ligados a um^z material de suporte polimérico. .......\

São exemplos___específicos de'çm _es mas aniónicas_for tes _z>que ^zente podem ser utilizadas no processo que é objecto da pre invenção as resinas com uma matriz estireno/divinilbenzeno como as comercializadas c comercial de Ámberlite IRA 9ÕÕ⁷' ou IMAC HP 551.' resmas com uma

de nome mistura

Estas resinas aniónicas fortes são capazes de hidrolisar o ConTpõsTõ B e ~~permi tem retirar da reaccional todas as impurezas possivelmente presentes tendo fixar e uma contante de acidez substancialmente rnenor do que a do Composto B ou de Iopamidol. Na prática, os compostos que têm uma acidez até 10 vezes inferior à da do Iopamidol são fixadas na resina (pK. = â

10,7, Analytical Profiles of Drug Substances, Volume ]7, página 138 editado por Klaus ['Lorey, Academic Press Inc.,

1988). A impureza principal que tem esta característica é o dissolvente reaccional, usualmente dimetilacetamida.

A este respeito, é conveniente acentuar que a dimetilacetamida é um dissolvente muito difícil de ser eliminado porque é muito solúvel em água e tem um elevado alto ponto de ebulição (cerca de 165°C).

Evidentemente, a presença de mesmo muitíssimo pequenas quantidades de dimetilacetamida ou, em qualquer caso, de dissolventes orgânicos é absolutamente inaceitável em relação as caracteristicas de segurança farmacológica requerida para um composto a ser administrado em doses tão altas como as necessárias para a diagnose por raios X.

A solução aquosa diluída de um ácido fraco a ser usada no processo objecto da presente invenção é preferivelmente uma solução aquosa diluída de ácido acético.

Esta solução ácida é útil para aniónica forte. Então, elui-se coluna.

libertar Iopamidol da resina Iopamidol bruto a partir da

A hidrólise do composto B, processo da presente invenção, de subprodutos de racemização.—5 ~> ·- - - - ~ ₍· ?

Além disso, o Iopamidol bruto obtido depois da eluição a partir fora da coluna que contém a resina aniónica forte tem já um elevado grau de pureza visto que é isento de realizada de acordo com o pela ausência impurezas, como por exemplo dimetilacetamida que, pelo) contrário,_ estão usualmente presentes nesta fase da síntese? nos processos industriais conhecidos. ¹E também digno de ser sublinhado o facto de que a pureza do Iopamidol bruto obtido pelo processo que é objeto cia presente invenção permitê tornar mais fácil e eficiente a subsequente purificação final do produto.

A purificação final do Iopamidol de acordo com o processo da presente .invenção realiza-se preferivelmente por cromatografia, utilizando uma coluna que contém uma resina aniónica fraca.

A resina aniónica fraca é preferivelmente uma resina que consiste em grupos dialquilamino ligados a um material de suporte polimérico.

Exemplos específicos de resinas aniónicas fracas que podem

ser utilizadas no	processo	que é	objecto da presente
invenção	são	resinas	com	uma matriz	de
estireno/	'd ivinilbenz	eno tais	como as	comercializadas sob	as

designações comerciais de Amberlite IRA 94 5 ,__T1-1AC__HP_

661 ou Amlberlite IRA 93 S.

A passagem do Iopamidol impuro, preferivelmente sob a forma de eluído directamente proveniente da coluna de resina aniónica force anterior, através desta coluna que contém uma resina aniónica fraca permite purificar o Iopamidol de todas as impurezas possivelmente ainda presentes por meio de cromatografia .

De maneira particular, esta purificação cromatográfíca de acordo com o processo da presente invenção é extremamente eficiente para a purificação do Iopamidol de forma a eliminar subprodutos da reacção que têm características de solubilidade semelhantes em relação ao próprio Iopamidol e portanto são muito dificilmente separável por cristalização.

Iopamidol obtido pelo processo que é objecto da presente invenção não necessita de posteriores purificações vis toque já possui as características de pureza impostas pelas Autoridades de Saúde. í

De um ponto de vista prático, ele podia ser opcionalmente cristalizado exclusivamente com o objectivo de melhorar as características físicas do produto de modo a torná-lo mai.s apropriado para formulação.

Uma forma de realização prática do processo que é o objecto da presente invenção caracter iza-se por compreender as seguintes operações.

Uma solução de bis-(1,3-di-hidroxipropilamida) de ácido L**5-(2-acetoxipropion.ilamino)-2,4,6-triiodoisoftá]ico, . obtida após diluição com água da mistura da reacção entre dicloreto de ácido L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-tr1íodoisoftá 1ico e 2-amino-l,3-propanodiol no seio de em dimeti1-acetamida e na presença de uma base é dessalinizada (para eliminar o excesso opcional de base presente sob a forma de cloridrato) e, em seguida, introduzida numa coluna de resina aniónica forte, eluindo-se com água até a dimetilacetamida deixar de sair.

I No fim da eluição com água, deixa-se a coluna em repouso I durante alumas horas a fim de se completar a hidrólise e, em seguida, elui-se com uma solução aquosa diluída de ácido acético e seguidamente com água.

A solução resultante, contendo Iopamidol impuro e o excesso de ácido acético, é directamente passada através de uma coluna contendo resina aniónica fraca e obtém-se Iopamidol puro por separação cromatográfíca como o produto que tem o maior valor de Rf.

A partir da solução aquosa de Iopamidol puro resultante, isola-se o produto cristalino de acordo com métodos convencionai s.

Como já se sublinhou, a propriedade caracterizante e inovadora do processo de preparação e purificação de Iopamidol, objecto da presente invenção, é representada pelo uso de uma resina aniónica forte.

De facto, o uso de uma tal resina permite purificar bis-(1,3-di-hidroxipropilamida) de ácido

L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triiodoisoftálico e, ao mesmo tempo, hidrolisá-la com formação de Iopamidol com rendimentos praticamente quantitativos.

produto hidrolisado resultante (Iopamidol) é não só já purificado de sais opcionais e de vestígios de impurezas, parLicularmente de vestígios de dissolvente, mas é praticamente isento das impurezas que caracterizam os processos conhecidos para a hidrólise do derivado de acetoxi de Iopamidol.

A presença destas impurezas, além de tornarem o Iopamidol absolutamente não apropriado para utilização para fins de diagnóstico, torna partícularmente laboriosa e difícil, como consequência disso, a purificação final do produto.

uso de uma resina aniónica forte de acordo com o processo que é objecto da presente invenção permite também purificart o produto final por cromatografia de maneira a evitar realizar cristalizações repetidas no seio de dissolventes orgânicos.

E conveniente sublinhar que a elevada pureza do produto obtido pelo processo objecto da presente invenção é ainda mais surpreendente tendo em vista o facto de que na literatura se refere que o uso de resinas aniónicas fortes na purificação de agentes de contraste iodados análogos ao Iopamidol origina a formação de grandes quantidades de de acordo com a presente invenção possui várias vantagens em relação aos processos conhecidos.

UG processo realiza-se de maneira mais simples porque a ;! 'pur if ícação e a hidrólise se efectuam na prática numa única ι fase ope r a tó r i a. ' ——^— * j/Os rendimentos da reacção de hidrólise são praticamente -r quantitativos e a própria reacção não provoca a formaçao de subprodutos nem origina racemizações.

-G rendimento global do processo é muito elevado e, i|-sobretudo, as caracter ísticas de pureza do produto resultante satisfazem completamente os requisitos específicos das Autoridades de Saúde.

Com o objectivo de ilustrar melhor a presente invenção, descrevem-se agora os seguintes exemplos.

Exemplo 1

Num balão contendo dimetiLacetamida (1815 g), sob agitação, j introduziu-se 2-amino-l,3-propanodiol (268 g; 2,94 moles).

| Depois de se arrefecer a cerca de 15°C, adicionou-se I dicloreto de ácido L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triiodoisoftálico (500 g; 0,7 moles).

A temperatura subiu espontaneamente para cerca de 40°C ao fim de alguns minutos e manteve-se igual a este valor durante cerca de 4 horas.

Adicionou-se água (2550 ml) à mistura reaccional e passou-se a solução resultante através série,cheias respectivamente com IR 120 (1750 ml) e IRA 900 (3300 ml).

de três colunas em (1000 ml), IR7\ 94 S

Quando a solução se acabou, as colunas foram eluídas com água colectando-se cerca de 4,5 litros de água e cerca de 1,5 litros de uma solução contendo dimetilacetamida e outras impurezas cna saída da coluna cheia com IRA 900.

Neste momento, ligou-se a saída da coluna cheia com IRA 900 com a entrada da coluna cheia com IRA 94 S (750 ml).

Através destas duas colunas, fez-se passar uma solução aquosa a 5 % de ácido acético ( 3825 ml) .

No fim da eluição com ácido acético, eluiram-se as colunas com água colectando a fracção eluída (cerca de 5 litros) contendo Iopamidol na saída da coluna cheia com IRA 94 S.

Adicionou-se carvão vegetal manteve-se a mistura sob filtrou-se sobre celite e, (15 gramas) a esta solução e agitação durante 5 minuos, em seguida, concentrou-se de modo a obter-se uma solução a cerca de 80 -5.

Aqueceu-se esta solução concentrada a 85°C e, durante cerca de duas horas, adicionou-se 2-butanol (2,75 litros) mantendo a mistura sob refluxo.

A cerca de metade da adição, adicionou-se uma semente (2 gramas) de Iopamidol.

No fim da adição, manteve-se a mistura durante 30 minutos sob refluxo, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se.

Lavou-se o sólido resultante com 2-butanol (2 x 100 ml) e secou-se sob vácuo a cerca de 50°C até peso constante.

Obtiveram-se 450 gramas (82,7 % de rendimento) de Iopamidol puro.

Exemplo 2

Num reactor de dois litros, com agitador mecânico e mantido sob atmosfera de azoto, carregaram-se dimetilacetamida (916 gramas) e 2-amino-1,4-propanodιοί (278 gramas).

Arrefeceu-se a suspensão a 5°C e adicionou-se, em várias porções, dicloreto de ácido L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-1riiodoisoftá 1ico (500 g) mantendo a temperatura compreendida entre 15°C e 20°C.

No fim da adição, conservou-se a mistura reaccional sob agitação a 20 - 22°C durante cerca de 15 horas.

Depois da diluição com água (1700 gramas), clarificou-se a solução resultante através de um filtro e depois fez-se passar através das seguintes colunas em série, cheias com IR 120 (1000 ml), IRA 94 S (1750 ml·) e IRA 900 ( 3250 ml), respectivamente.

Quando a solução acabou, eluiram-se as colunas com água até deixar de sair dimetilacetamida da coluna cheia com IRA 900 .

Neste momento, ligou-se a saída da coluna cheia com IRA 900 com a entrada da coluna cheia com IRA 94 S (1500 ml).

Através destas duas colunas em série fez-se passar uma solução aquosa a 5 % de ácido acético (3500 ml).

No fim da eluição com ácido acético, eluiram-se as colunas com água colectando a fracção eluida contendo Iopamidol na saída da coluna cheia com IRA 94 S.

Adicionou-se carvão vegetal (15 gramas) a esta solução e filtrou-se a mistura e concentrou-se sob vácuo até uma concentração de cerca de 75 % em peso/peso.

Aqueceu-se esta solução concentrada a 85°C e, conservando a mistura a esta temperatura, adicionou-se 2-butanol (1600 gramas).

Arrefeceu-se a solução resultante e filtrou-se.

Lavou-se o sólido resultante com 2-butanol e secou-se sob vácuo até peso constante.

Obtiveram-se 470 gramas (86 % de rendimento) de Iopamidol puro.

Claims

ll REIVINDICAÇÕES il [Ι 1. Processo para a preparaçã·: e purificação de bis-(l,3-diii i -hidroxipropilamida) de acido L-5- (2-hidroxipropioni 1!! amino )-2,4,6-tr i iodoisof tál ic o (Iopamidol), caracterizado 11

I! pelo facto de se carregar uma coluna contendo uma resina II '? permutadora aniónica forte o _>m uma solução de bis-(l,3-diίί -hidroxipropilamida) de ávido L-5-(2-acetoxipropioni 1ri

I amino)-2,4,6-triiodoisoftá 1jco bruta, se eluir com água,

I depois se eluir com uma solução aquosa diluída de um ácido | fraco de maneira a liberta:-se bis-(1,3-di-hidroxipropi1j amida) de ácido L-5-(2-hioroxipropionilamino)-2,4,6-tri! iodoisoftálico impura e se r~alizar a purificação final do produto impuro assim obtio'· por cromatogr af ia com uma resina aniónica fraca.
2. Processo de acordo com a .oivindicação 1, caracterizado pelo facto de a solução de _ts-(1,3-di-hidroxipropilamida) de ácido L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triiodoisoftálico bruta ser uma solução numa mistura de água com um dissolvente polar aprótico.
3. Processo de acordo pelo facto de o dimetilacetamida.

com a : aivindicação 2, caracterizado dissolvente polar aprótico ser
4. Processo de acordo com a ‘•eivindicação 1, caracterizado pelo facto de a resina aniónica forte ser uma resina que consiste em grupos de amónio quaternário ligados a um material de suporte poliméric .
5. Processo de acordo com a ;eivindicação 1, caracterizado pelo facto de a resina anic· áca forte ser uma resina com uma matriz de estireno/divini<benzeno.