HU216330B - Eljárás jopamidol előállítására és tisztítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát az L-5-(2-hidrőxi-prőpiőnil-aminő)-2,4,6-trijód-izőftálsav-bisz(1,3-dihidrőxi-prőpil-amid) előállítása és tisztításaképezi. A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hőgy nyers L-5-(2-acetőxi-prőpiőnil-aminő)-2,4,6-trijód-izőftálsav- bisz(1,3-dihidrőxi-prőpil-amid)-őldatát erős aniőnős gyantát tartalmazó ős lőpra viszik,amikőr is az őldatban lévő kevéssé savas szennyeződés elűálódik, majdgyenge sav híg vizes őldatával elűálnak, és a kapőtt nyers L-5-(2-hidrőxi-prőpiőnil-aminő)-2,4,6-trijód-izőftálsav- bisz(1,3-dihidrőxi-prőpil-amid)-őt gyenge aniőnős gyantát tartalmazó őszlőpőnkrőmatőgrafálva tisztítják. ŕ

Description

A találmány tárgyát új eljárás képezi jódtartalmú kontrasztszerek előállítására és tisztítására, közelebbről L-5(2-hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(1,3-dihidroxi-propil-amid) előállítására és tisztítására ioncserélő gyanta alkalmazásával.

Az L-5-(2-hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijódizoftálsav-bisz(l,3-dihidroxi-propil-amid) ismert vegyület, generikus néven jopamidóinak nevezik, e vegyületet először az 1472 050 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás említi (Savac AG).

A diagnosztikában a jopamidolt nemionos kontrasztszerként alkalmazzák a röntgenvizsgálatokhoz. A jopamidolt, és általában a jódtartalmú kontrasztszereket diagnosztikai célra magas dózisban alkalmazzák, ezért ezen szerekkel szemben igen magas tisztasági követelményeket kell állítani.

A jopamidol előállítását az 1472 050 számú nagybritanniai szabadalmi leírás ismerteti, ezen ipari szintézis az alábbi lépésekből áll :

1. 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav előállítása 5amino-izoftálsav jódozása révén;

2. 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-diklorid előállítása;

3. az 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot L-2acetoxi-propionsav-kloriddal reagáltatják, így L-5-(2acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot kapnak (A vegyület);

4. az A vegyületet 2-amino-l,3-propándiollal reagáltatják aprotikus oldószerben, általában dimetilacetamidban, valamely bázis jelenlétében, így L-5-(2acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxi-propil-amid)-ot kapnak (B vegyület);

5. a B vegyületet lúgos körülmények között hidrolizálva nyers jopamidolt kapnak;

6. a nyers jopamidolt gyantával sómentesítve és ismételt átkristályosításnak alávetve tisztítják.

A nyers jopamidol tisztítása (6. lépés) különösen hosszú és nehézkes, minthogy, mint a fentiekben hangsúlyoztuk, a jopamidollal szemben támasztott tisztasági követelmények igen magasak, ugyanakkor a nyerstermékben lévő szennyezéseket igen nehezen lehet eltávolítani.

A tisztítási lépésben gyantaként általában gyenge anionos gyantákat használnak.

Az erős anionos gyantáknak tisztításhoz való alkalmazását az eddigiekben semmilyen szakirodalmi hely nem írta le.

Ezen túlmenően, Trygve Gulbrandsen [Oslo Symp. 1982: Ion Exch. Solvent Extr., Pap. V/36-V/43 (1982)] részletesen ismerteti két különböző jódozott kontrasztszemek, a metrizamidnak és a johexolnak erős anionos gyantákkal végzett tisztítása során felmerülő nehézségeket. így a szerző ismerteti, hogy Amberlite IRA 900-as (SIGMA-SUPELCO) jelzésű erős anionos gyanta alkalmazásakor különféle melléktermékek képződnek, és arra a következtetésre jut, hogy a johexol tisztítási lépésénél ezen gyantát valamely más anyaggal kell helyettesíteni.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a jopaimidol előállítását és tisztítását előnyösen végezhetjük az L-5-(2acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(1,3-dihidroxi-propilamid) [(B) vegyület) közbenső termékből kiindulva oly módon, hogy először egy erős anionos gyantát, majd ezt követően egy gyenge anionos gyantát használunk.

A találmány tárgyát így L-5-(2-hidroxi-propionilamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxi-propilamid) előállítása és tisztítása képezi, a művelet során a nyers L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijódizoftálsav-bisz(l,3-dihidroxi-propilamid) oldatát erős anionos gyantával megtöltött oszlopra visszük fel, amikor is a nem savas szennyezések az oszlopról leoldódnak, majd az oszlopot gyenge sav híg vizes oldatával eluáljuk; ekkor nyers L-5-(2-hidroxi-propionil-amino)2.4.6- trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxi-propilamid) szabadul fel, majd a kapott nyersterméket gyenge anionos gyantán tisztítjuk oly módon, hogy az adott esetben feleslegben lévő savat megkötjük.

A találmány szerinti megoldással előállított jopamidol igen nagy tisztaságú, és előnyösen alkalmazható diagnosztikai célra.

Célszerűen a nyers L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)2.4.6- trijód-izoftálsav-bisz( 1,3-dihidroxi-propilamid)-ot víz és egy aprotikus oldószer elegyében oldjuk.

A találmány szerinti megoldáshoz aprotikus oldószerként előnyösen dimetil-acetamidot használunk, vagyis a (B) vegyület előállítási reakciójában alkalmazott oldószert.

Még előnyösebben, a tisztításhoz az L-5-(2-acetoxipropionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-diklorid és a 2amino-l,3-propándiol reakcióelegyét használjuk, amit célszerűen sómentesítünk.

Erős anionos gyantaként célszerűen olyan gyantát használunk, amelyben kvatemerammónium-csoportok egy polimer hordozóanyaghoz vannak kötve. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazható erős anionos gyanták közül példaként említjük meg a sztirol-divinilbenzol-mátrixot tartalmazó gyantákat, amelyeket a kereskedelemben „Amberlite IRA 900” márkanévvel hoznak forgalomba.

Az erős anionos gyanták alkalmasak arra, hogy a (B) vegyületet megkössék, ugyanakkor az elegyben lévő összes, nem savas jellegű szennyezés a gyantán áthalad.

A gyakorlatban a legfontosabb szennyező anyag, amely ilyen (nem savas) tulajdonságokat mutat, a reakcióhoz alkalmazott oldószer, általában dimetil-acetamid.

Fentiekkel összefüggésben hangsúlyozni szeretnénk, hogy a dimetil-acetamid-oldószer eltávolítása igen nehéz feladat, minthogy e vegyület vízben igen jól oldódik, és magas forráspontja van (mintegy 165 °C).

Természetesen egész kis mennyiségű dimetil-acetamid vagy egyéb szerves oldószer jelenléte is teljességgel megengedhetetlen farmakológiai szempontból olyan vegyülettel kapcsolatosan, amelyet a röntgendiagnosztikában igen nagy dózisban alkalmaznak.

A találmány szerinti megoldásnál gyenge sav híg vizes oldataként célszerűen ecetsav híg vizes oldatát használjuk.

HU 216 330 Β

Ezen savas oldat eredményesen alkalmazható arra a célra, hogy a jopamidolt az erős anionos gyantáról felszabadítsa. Az oszlopról nyers jopamidolt eluálunk.

Azt találtuk, hogyha a B vegyületet a találmány szerinti eljárással hidrolizáljuk, nem keletkeznek racém melléktermékek.

Ezen túlmenően, az erős anionos gyantáról eluált nyers jopamidol már nagy tisztaságot mutat, minthogy mentes a nem savas jellegű szennyezésektől, amely szennyezések az egyéb ismert ipari eljárások során az előállítás e lépésénél még jelen vannak.

A találmány szerinti eljárással kapott nyers jopamidollal kapcsolatban hangsúlyozni kívánjuk, hogy a nyerstermék tisztasága megkönnyíti és elősegíti a termék végső tisztítását.

A találmány szerinti eljárás esetében a jopamidol végső tisztítását célszerűen kromatográfia segítségével végezzük, e művelethez gyenge anionos gyantával töltött oszlopot használunk.

Gyenge anionos gyantaként olyat alkalmazunk, amelyben dialkil-amino-csoportok kapcsolódnak egy polimer hordozóanyaghoz.

A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazható gyenge anionos gyanták közül példaként említjük meg a sztiroldivinil-benzol-mátrixot tartalmazó gyantákat, amelyeket a kereskedelmi forgalomban „Amberlite IRA 94 S” néven hoznak forgalomba.

A nyers jopamidolt, célszerűen közvetlenül az erős anionos gyantával töltött oszlopról eluátum formájában lejövő oldatot, egy gyenge anionos gyantával töltött oszlopon átengedjük, így a jopamidolt az esetleg még jelen lévő szennyező anyagoktól kromatográfia segítségével megtisztítjuk.

A találmány szerinti eljárással végzett kromatográfiás tisztítás különösen eredményes a jopamidol esetében, amikor a végterméket hasonló oldékonyságú melléktermékektől kívánjuk megtisztítani, amely melléktermékek kristályosítás útján nehezen távolíthatók el.

A találmány szerinti eljárással előállított jopamidolt nem szükséges további tisztításnak alávetni, minthogy a kapott termék tisztasága kielégíti az egészségügyi hatóságok által támasztott követelményeket.

Gyakorlati szempontból, adott esetben végezhetünk kristályosítást is kizárólag azzal a céllal, hogy a termék fizikai jellemzőit javítsuk, és így a terméket a formulázáshoz még alkalmasabbá tegyük.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezését az alábbiak szerint végezzük.

L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxi-propil-amid)-tartalmú oldatot készítünk az előállításhoz használt reakcióelegy hígításával; a reakcióelegyben a reakció L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-diklorid és 2-amino-l,3-propándiol között megy végbe dimetil-acetamidos közegben egy bázis jelenlétében; a hígítás, után kapott oldatot sómentesítjük, (az esetleg feleslegben jelen lévő bázist hidrogén-klorid-só formájában eltávolítjuk), majd az oldatot erős anionos gyantával töltött oszlopra feltöltjük, az eluálást vízzel végezzük mindaddig, amíg dimetil-acetamid távozik az oszlopról.

A vízzel végzett eluálás befejezése után az oszlopot néhány óra hosszat állni hagyjuk, annak érdekében, hogy a hidrolízis teljes mértékben végbemenjen, majd híg vizes ecetsavoldattal, és ezután vízzel eluálunk. Az ily módon kapott oldat a nyers jopamidolt és az ecetsav feleslegét tartalmazza, ezt az oldatot gyenge anionos gyantával töltött oszlopon engedjük át; a kromatográfiás kezelés után tiszta jopamidolt kapunk, e vegyület a legmagasabb Rf-értéket mutató anyagként jelenik meg.

A tiszta jopamidol vizes oldatából a kristályos termék hagyományos módszerek segítségével különíthető el.

Mint a fentiekben hangsúlyoztuk, a találmány szerinti eljárás jopamidol előállítására és tisztítására vonatkozik, a találmány lényegét az erős anionos gyanta alkalmazása képezi.

Ilyen jellegű gyanta alkalmazása lehetővé teszi, hogy hatásosan tisztítsuk meg az L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxi-propil-amid)-ot, és egyidejűleg e vegyületet gyakorlatilag kvantitatív hozammal jopamidollá hidrolizáljuk.

Az így kapott hidrolízistermék (jopamidol) nemcsak hogy mentessé válik a reakcióelegyben az esetleg jelen lévő sóktól, és a nyomokban jelen lévő, nem savas jellegű szennyeződésektől, de a termék megszabadul az oldószer nyomaitól is, ezenkívül a termék mentes lesz olyan szennyeződésektől is, amelyeket az ismert módon előállított termékek tartalmaznak, amelyek a jopamidol acetoxiszármazékának hidrolízise során keletkeznek.

Ezen szennyezések jelenléte megakadályozza azt, hogy a jopamidolt diagnosztikai célokra alkalmazzák, ezen túlmenően a végterméknek ezen szennyeződésektől való megtisztítása igen fáradságos, sok munkát igénylő művelet.

A találmány szerinti eljáráshoz erős anionos gyantát alkalmazva, a végtermék tisztítása kromatográfiás úton történhet, így szükségtelenné válik egy ismételt átkristályosítás beiktatása a szerves oldószertől való mentesítés érdekében.

Hangsúlyozni szeretnénk, hogy a találmány szerinti eljárással elért nagy tisztaság annál is inkább meglepő, mert a szakirodalomban az olvasható, hogy erős anionos gyanták alkalmazásakor a jopamidollal analóg, jódozott kontrasztszerek esetében nagy mennyiségű melléktermékek képződnek.

A jopamidol találmányunk szerinti előállítása és tisztítása az ismert eljárásokhoz viszonyítva igen előnyös.

A találmány szerinti megoldás az ismerteknél sokkal egyszerűbb, minthogy a tisztítás és hidrolízis gyakorlatilag egyetlen lépésben történik.

A hidrolízis gyakorlatilag kvantitatív hozammal megy végbe, és a reakció során nem keletkeznek melléktermékek, és nem lép fel racemizálódás.

A találmány szerinti eljárás hozama igen magas, és a kapott termék tisztasági jellemzői teljes mértékben

HU 216 330 Β eleget tesznek az egészségügyi hatóságok előírásainak.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

1815 g dimetil-acetamidot tartalmazó lombikba keverés közben 268 g (2,94 mól) 2-amino-l,3-propándiolt adunk.

Az elegyet 15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az elegyhez 500 g (0,7 mól) L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot adunk. Az elegy hőmérséklete néhány perc alatt spontán módon 40 °C hőmérsékletre emelkedik, a hőmérsékletet mintegy 4 óra hosszat ezen az értéken tartjuk.

A reakcióelegyhez 2550 ml vizet adunk, majd a kapott oldatot három oszlopból álló soron bocsátjuk át, ahol az oszlopok töltése a következő: 1000 ml ÍR 120, 1750 ml IRA 94 S, valamint 3300 ml IRA 900.

Amikor az oldat az oszlopokon áthaladt, az oszlopokat vízzel eluáljuk, így mintegy 4,5 liter vizet, valamint 1,5 liter olyan oldatot fogunk fel, amelyben dimetilacetamid és egyéb szennyezések vannak, amelyek az IRA 900 gyantával töltött oszlopról távozó oldatba jutnak.

Ekkor az IRA 900 jelzésű gyantával töltött oszlop kivezetőcsövét az IRA 94 S jelzésű gyantával töltött oszlop bevezetőnyílásával kötjük össze.

E két oszlopon 3825 ml 5%-os vizes ecetsavoldatot engedünk át.

Az ecetsavval végzett eluálás befejezése után az oszlopokat vízzel eluáljuk, ekkor mintegy 5 liter eluátumfrakciót fogunk fel, amelyben jopamidol található, ezen ff akciót az IRA 94 S jelzésű gyantával töltött oszlop kivezetőrészén fogjuk fel.

A kapott oldathoz 15 g aktív szenet adunk, majd az elegyet 5 percig keverjük, ezután Celiten átszűrjük, majd a kapott oldatot a térfogat 80%-ára betöményítjük.

Az így kapott, betöményített oldatot 85 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd mintegy 2 óra alatt 2, 75 liter 2-butanolt adunk hozzá, miközben az elegyet visszafolyató hűtő allkalmazásával forraljuk.

Az adagolás felénél az elegyet 2 g jopamidollal beoltjuk.

Az adagolás befejezte után az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük.

Az így kapott szilárd anyagot 2 x 100 ml 2-butanollal átmossuk, majd 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig vákuumban szárítjuk.

450 g (82,7%-os hozam) tiszta jopamidolt kapunk.

2. példa

Mechanikus keverővei ellátott kétliteres reaktorba nitrogéngáz bevezetése közben 916 g dimetil-acetamidot és 278 g 2-amino-l,3-propándiolt töltünk.

A szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd részletekben 500 g L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot adunk, miközben a hőmérsékletet 15 °C és 20 °C közötti értéken tartjuk.

Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 15 óra hosszat 20-22 °C hőmérsékleten tartjuk.

Az elegyet 1700 g vízzel meghígítjuk, az így kapott oldatot szűrőn átszűrjük, majd a következő oszlopsoron engedjük át: 1000 ml IR 120 jelzésű gyantával töltött oszlop, 1750 ml IRA 94 S jelzésű gyantával, valamint 3250 ml IRA 900 jelzésű gyantával töltött oszlop.

Az oldat átengedése után az oszlopokat vízzel eluáljuk mindaddig, amíg az IRA 900-zal töltött oszlopon a dimetil-acetamid megjelenése meg nem szűnik.

Ekkor az IRA 900 jelzésű gyantával töltött oszlop végét az IRA 94 S jelzésű gyantával töltött oszlop bevezetőrészével összekötjük.

3500 ml 5%-os, vizes ecetsavoldatot engedünk át a fenti két oszlopon.

Az ecetsavval végzett eluálást követően az oszlopokat vízzel átmossuk, és összegyűjtjük azt az eluátumfrakciót, amely a jopamidolt tartalmazza az IRA 94 S jelzésű gyantával töltött oszlop kivezetőrészén.

Az így kapott oldathoz 15 g aktív szenet adunk, majd az elegyet átszűrjük, és vákuumban térfogatának 75%-ára betöményítjük.

Az így betöményített oldatot 85 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten tartva ehhez 1600 g 2-butanolt adagolunk.

Az így kapott szuszpenziót lehűtjük és szűrjük.

A keletkezett szilárd anyagot 2-butanollal mossuk, majd vákuumban súly állandóságig szárítjuk.

470 g (86%-os hozam) tiszta jopamidolt kapunk.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás L-5-(2-hidroxi-propíonil-amino)-2,4,6trijód-izoftálsav-bisz(l ,3-dihidroxi-propil-amid) előállítására és tisztítására, azzal jellemezve, hogy nyers L-5(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(1,3-dihidroxi-propil-amid) oldatát erős anionos gyantát tartalmazó oszlopra visszük, hogy az oldatban lévő kevéssé savas szennyeződést eluáljuk, majd gyenge sav híg vizes oldatával eluálunk, és a kapott nyers L-5-(2hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxi-propil-amid)-ot gyenge anionos gyantát tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyers L-5-(2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6trijód-izoftálsav-bisz( 1,3-dihidroxi-propil-amid)-ot víz és egy aprotikus poláros oldószer elegyével készült oldatban visszük fel az erős anionos gyantát tartalmazó oszlopra.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus poláros oldószerként dimetil-acetamidot alkalmazunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős anionos gyantaként olyan gyantát alkalmazunk, amelyben kvatemerammónium-csoportok egy polimer hordozóanyaghoz kapcsolódnak.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős anionos gyantaként „Amberlite IRA 900”

   HU 216 330 Β jelzésű sztirol-divinil-benzol-mátrixot tartalmazó gyantát használunk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyenge sav híg vizes oldataként híg vizes ecetsavoldatot alkalmazunk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyenge anionos gyantaként olyan gyantát alkalmazunk, amelyben dialkil-amino-csoportok egy polimer hordozóanyaghoz kapcsolódnak.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyenge anionos gyantaként Amberlite IRA 94 S 5 jelzésű sztirol-divinil-benzol-mátrixot tartalmazó gyantát alkalmazunk.