PL99299B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazolu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1, R2 i R* oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe i w tym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znacze¬ nia i R* oznacza grupe alkilosulfonylowa lub ary- losulfonylowa lub grupe o wzorze 3, w którym Y oznacza atom tlenku lub siarki i R12 oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupe alkoksylowa, alkilotio. arylotio, jednoalkiloaminowa, dwualkiloaminowa, iednoaryloaminowa, lub dwuaryloamimowa lub e- wentualnie podstawiona grupe —NHS02-aryl lub grupe -N(alkil)-CO-NH-a]kil lub grupe aminowa, R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub e- wentualnie podstawiony rodnik arylowy, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub ewentualnie podsta¬ wione rodniki alkilowe lub arylowe i w poda¬ nym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenia, R8, R9 i R10 oznaczaja atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe, grupy alkoskylowe, alkilotio, lub podstawniki elektroujemne i w tym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znacze¬ nia, X oznacza atom tlenu lub grupe —NH— i m oznacza liczbe calkowita 1—6 a -n oznacza 0 lub 1 oraz ich soli.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku dzialaja bardzo skutecznie przeciwko grzy¬ bom i drozdzom patogennym dla ludzi, zwierzat i roslin oraz bakteriom i pierwotniakom, np. Try- penosomom, Trichomonadom. 2 Rodniki alkilowe stanowiace znaczenie R1, R* i R8 zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla, zwlaszcza 1 atomach wegla. Korzystnie R1, R2 i R* oznaczaja atomy wodoru. Rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe i alkilotio stanowiace znaczenia R8, R9 i R10 zawieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza 1 atom wegla. Rodniki alkilowe R8, R9 i R10 wzgled¬ nie skladniki alkilowe podstawników R8, R9 i R10 moga byc proste lub rozgalezione i zawieraja jedno wiazanie podwójne lub potrójne.Elektroujemnymi podstawnikami stanowiacymi znaczenia R8, R9 i R10 sa atomy chlorowców flu¬ oru, chloru, bromu i jodu, korzystnie chloru i bro¬ mu, grupy nitrowe, trójchlorowcometylowe, ko¬ rzystnie grupy CF3 i CN oraz grupy SO-alkilowe i S02-alkilowe, w których rodniki alkilowe zawie¬ raja 1—6 korzystnie 1—4 atomów wegla i sa proste lub rozgalezione, nasycone lub nienasycone.Szczególnie korzystnymi podstawnikami stano¬ wiacymi znaczenia R1, R9 i R10 sa atomy wodoru, chloru i bromu. Ewentualnie podstawione rodniki arylowe stanowiace znaczenie R5 zawieraja ko¬ rzystnie 6 lub 10 atomów wegla i moga byc pod¬ stawione jednym lub kilkoma korzystnie 1 lub 2 takimi samymi lub róznymi podstawnikami sta¬ nowiacymi znaczenia R8, R9 i R10. Korzystnym aro¬ matycznym rodnikiem stanowiacym znaczenie R' jest rodnik fenylowy podstawiony atomem chlorku lub bromu, zwlaszcza nie podstawiony rodnik fe¬ nylowy. 99 2995 99 299 6 50—100 mg/kg wagi ciala rozpoczynajac dawko¬ wanie w dniu infekcji przezywa 6 dzien po in¬ fekcji 90% leczonych zwierzat, a tylko 5—10% myszy kontrolnych nieleczonych.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja przecietna DL50 dla 2 gatunków zwierzat wynoszaca 700—1100 mg/kg wagi ciala przy dawce per os.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w lecznictwie ludzi do lecze¬ nia dermatomykoz i organomykoz wywolanych przez Dermatophytes, plesniaki i drozdzaki, rodza¬ je Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton, Aspergilla, rodzaje Penicilium i Mucor, Candida, Histoplazma, Coccidiaides, Blastomyces, Crypto- coccus, Chromomycetes, oraz w weterynarii do le¬ czenia grzybic skóry i organów wywolanych przez patogenne dla zwierzat grzyby grupy Dermato¬ phytes oraz plesniaki i drozdzaki.Nowe zwiazki stosuje sie same lub jako zestawy z obojetnymi nietoksycznymi stosowanymi w far¬ macji stalymi, pólstalymi lub cieklymi nosnikami.Postacie do podawania w polaczeniu z róznymi obojetnymi nietoksycznymi nosnikami stanowia tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory wodne, zawiesiny i emulsje, ste¬ rylne roztwory injekcyjne, emulsje niewodne, za¬ wiesiny i roztwory, syropy, pasty, mascie, kremy, plyny do zmywan i podobne. Pod okresleniem nos¬ niki rozumie sie stale i pólstale rocienczalniki lub wypelniacze, wodne srodowiska ewentualnie ste¬ rylne i rózne nietoksyczne rozcienczalniki organicz¬ ne.Oczywiscie zestawy stosowane do podawania do¬ ustnego moga zawierac substancje slodzace, barw¬ niki i/lub substancje poprawiajace smak. Terapeu¬ tycznie skuteczny .zwiazek stanowi korzystnie okolo 0,5—90% calosci mieszaniny, za tym ilosci wystar¬ czajace do osiagniecia podanego dawkowania.Zestawy otrzymuje sie w znany sposób, np. roz¬ rzedzenie substancji czynnych stalymi, pólstalymi lub cieklymi nosnikami lub rozpuszczalnikami, e- wentualnie przy uzyciu emulgatorów i/lub dysper- gatorów, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika stosuje sie ewentualnie roz¬ puszczalniki organiczne sluzace jako rozpuszczal¬ niki pomocnicze oraz rocienczalniki.Jako stale, pólstale lub ciekle nosniki oraz inne substancje pomocnicze stosuje sie nastepujace sub¬ stancje: wode, nietoksyczne organiczne rozpusz¬ czalniki, takie jak parafiny, np. frakcje ropy naf¬ towej, oleje roslinne, np. olej arachidowy lub sezamowy, alkohole, np. glikol propylenowy, poli- glikol etylenowy i wode, jako stale nosniki sto¬ suje sie, np. naturalne maczki mineralne, jak ka¬ oliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krzemowy o duzym stop¬ niu rozdrobnienia i krzemiany, cukier, np. cu¬ kier surowy, cukier mlekowy i cukier trzcino¬ wy; emulgatory, np. emulgatory niejonotwórcze i anionowe, takie jak estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylo- sulfoniany; dyspergatory np. lignine, lugi posiar¬ czynowe, metyloceluloze, skrobie i poliwinylopiro- lidon; substancje poslizgowe, np. stearynian mag¬ nezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan so¬ dowy.W przypadku stosowania per os tabletki oczy¬ wiscie moga zawierac oprócz podanych nosników takze dodatki, np. cytrynian sodu, weglan wap¬ nia i fosforan dwuwapniowy oraz rózne substan¬ cje pomocnicze, np. skrobie, korzystnie skrobie ziemniaczana, zelatyne itp. Ponadto do tabletko¬ wania mozna stosowac substancje poslizgowe, np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk.Kapsulki, tabletki, pigulki, drazetki, ampulki moga zawierac substancje czynne w postaci jednostek dawkowania zawierajacych dawke jednorazowa skladnika czynnego. Zestawy nowych zwiazków moga zawierac inne znane substancje czynne. Po¬ dawanie odbywa sie korzystnie per os, chociaz mozna tez podawac pozajelitowo lub miejscowo.Na ogól dla uzyskania dobrych wyników ko¬ rzystnie stosuje sie ilosci wynoszace okolo 15— —75, korzystnie 50 mg/kg wagi ciala podzielone na kilka dawek, np. w postaci 3 dawek jednorazo- wych dziennie. Nieraz konieczne jest odchylenie od podanych dawek uzaleznione od wagi ciala le¬ czonego obiektu, sposobu podawania leku, gatunku zwierzecia i jego reakcji na lek, charakteru pre¬ paratu, czasu podawania, wzglednie czestotliwosci podawania. W pewnych przypadkach sa wystarcza¬ jace dawki mniejsze od podanych dawek mini¬ malnych, natomiast w innych przypadkach górna granica dawkowania musi byc przekroczona.Przewiduje sie jednakowy poziom dawkowania zarówno w leczeniu ludzi jak i zwierzat i oczywis¬ cie aktualne sa pozostale wnioski. Miejscowo po¬ daje sie odpowiednie preparaty zawierajace np. 1% substancji czynnej. Przykladowo takim pre- paratem jest 1% roztwór zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w poliglikolu etyle¬ nowym 400.Przyklad. Rozpuszcza sie 5,28 g (0,02 mola) l,l-dwufenylo-l-imidazolilo-etanolu-2 w 16 ml pi¬ rydyny. Do tego wkrapla sie 4 g chlorku meta- nosulfonylu tak, zeby temperatura nie przekro¬ czyla 20°C. Miesza sie przez noc, nastepnie wy¬ lewa sie do 160 ml lodowatej wody, odsacza i prze¬ mywa woda. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze- 6 i o temperaturze topnienia 187°C (etanol). Wy¬ dajnosc: 5,7 g (83% wydajnosci teoretycznej). Wzór sumaryczny: C18H18N203S (342,0). Obliczono: 63,1%C, ,26% H, 8,18% N; Otrzymano: 63,1% C, 5,1% H, 8,1% N. oznacza, grupe aiia- losulfonylowa lub arylosulfonyiowa lub grupe t» wzorze 3, w którym Y oznacza atom tlenku lub siarki i R12 oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe alkoksylowa, alkilotio, aryloksylowa, arylotio, jednoalkiloaminowa, dwualkiloaminowa, jednoary- loaminowa lub dwuaryloaminowa lub ewentualnie^ podstawiona grupe —NHS02-aryl lub grupe o wzo- 40 45 50 55 607 99 299 8 rze -N(alkil)—CO—NH—alkil lub grupe aminowa, R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub e- wentualnie podstawiony rodnik arylowy, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub ewentualnie podsta¬ wione rodniki alkilowe lub arylowe i w tym za¬ kresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, R8, R9 i R10 oznaczaja atomy wodoru, lodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, alkilotio lub grupy elektroujemne i w tym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, X oz¬ nacza atom tlenu lub grupe —NH—, m oznacza liczbe calkowita 1—6 i n oznacza liczbe 0 lub 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1—R10, m i n maja wyzej podane zna¬ czenie i Z oznacza grupe —NH2 lub OH, poddaje sie reakcji ze srodkami sulfonylujacymi i otrzy¬ many produkt o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.R8 Rl RIO -N -N- RD" 10 V /) ?~ \-C--(CH2)nZ ,R7/m \Nztr2 OZGraf. Lz. 1483 naklad 95+17 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi. dazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R* i Rf oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alicuowe 1 w podanym zakresie znaczen moga miec takie sa¬ me lub rózne znaczenia i R* PL PL PL PL PL