PL91691B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N'-{aminoacyloaminofenylo)-acetamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów wegla, fenyl a lub benzyl.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie cennymi wlasciwosciami farma¬ ceutycznymi zwlaszcza w zwalczaniu robaczycy.

Wiadomo jest, ze N'-fenylo-N,N-dwumetyloaceta- midyny sa zwiazkami aktywnymi wobec pasozytów (patrz opisy patentowe RFN DOS nr nr 2 029 298 i 2 029 299). Zwiazki te sa wprawdzie stosowane w praktyce, ale wykazuja stosunkowo malo korzystny indeks terapeutyczny. W porównaniu z wyzej wy¬ mienionymi znanymi N'-fenylo-N,N-dwumetyloace- tamidynami, wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku nowe N'-(aminoacyloaminofenylo)-acetamidy- ny o pasozytobójczej aktywnosci, wykazuja nieo¬ czekiwanie o wiele korzystniejszy indeks terapeu¬ tyczny. Nowe ,N'-(aminoacyloaminofenyilo)-acetami- dyny w zastosowaniu do leczenia robaczycy wyka¬ zuja skuteczne dzialanie przy znikomych dawkach, przy czym równoczesnie zostaje znacznie zmniej¬ szone niebezpieczenstwo ich toksycznego dzialania w wyniku przedawkowania.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wzbogacaja wiec stan techniki w zakresie farmacji. 30 -15 Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe N'-{arni- noacyloaminofenylo)-acetamidyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, jesli poddaje sie reakcji zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza zwykle uzywana w chemii peptydów odszczepialna grupe ochronna grupy aminowej, ta¬ ka jak benzyloksykarbonyl, IU-rzed.-butyloksykar- bonyl, tolueno-4-sulfonyl, ftalii i trójfluoroacetyl, z N'-(4-aminofenylo)-N,N-dwuimetyloacetamidyna, w obecnosci srodka odciagajacego wode, ewentual¬ nie w obecnosci zwiazku hydroksylowego, i nastep¬ nie z otrzymanego zwiazku odszczepia sie grupe ochronna R4 przez uwodornienie, dodanie HBr, lo¬ dowatego kwasu octowego lub bezwodnego kwasu trójchlorooctowego i otrzymany zwiazek koncowy o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowana sól za pomoca kwa¬ su lub jesli poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza reszte aktywujaca kwasowa grupe karbonylowa, z N'-(4-aminofenylo)-N,N-dwuimetylo- acetamidyna i z otrzymanego zwiazku odszczepia sie grupe ochronna R4 przez uwodornianie, dodanie HBr, lodowatego kwasu octowego albo bezwodne¬ go kwasu tirójchlorooctowego i otrzymany zwiazek koncowy o ogólnym wzorze 1, ewentualnie prze¬ prowadza sie w fizjologicznie tolerowana sól za po¬ moca kwasu. Jesli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie N-(karbobenzoksy)-glicyne i N'-(4-arninofenylo)- 91 6913 -N%N-dwumetyloacetamidyne, to przebieg reakcji mozna zilustrowac przedstawionym na rysunku schematem 1.

Jesli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie N-kar- bobenzoksyglicyne, ester kwasu chloromirówkowego * i N/-(4-aminofenylo)-N,N/-dwumetyloacetamidyne, to przebieg reakcji mozna zilustrowac przedstawio¬ nym na rysunku schematem 2.

Reszta oznaczona symbolem Z we wzorze 3 ozna¬ cza chlorowiec, korzystnie chlor i brom, grupe azy- dowa, grupe imidazolidowa lub jedna z grup o wzo¬ rze: 4, 5, 6, 7, w którym R5 oznacza korzystnie rod¬ nik alkilowy o 1—5 atomach wegla np. taki jak rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-butylo- wy, i-butylowy, Ill-rzed.-butylowy.

Jako grupy ochronne dla grupy aminowej, ozna¬ czonej symbolem R4 w ogólnych wzorach 1, 2, 3 stosuje sie korzystnie grupy ochronne stosowane ogólnie w chemiiii peptydów, jak grupa benzyloksy- ^ karbonylowa, Ill-rzed.-butyloksykarbonylowa, tolu- eno-4-sulfonylowa, £talilowa, trójfluoroacetyIowa.

Zwiazki o wzorach 2, 3 stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa w wiekszosci znane lub mozna je wytworzyc za pomoca ogólnych metod. 25 Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, wymienia sie np.: (wymieniony w nazwach wzorów symbol Z oznacza grupe benzyloksykarbonylowa, a t. Bu oznacza grupe Ill-rzed.-butyloksykarbonylowa).

Z-L-slanine, Z-D-alanine, kwas Z-I-a amino-n-ma- s0 slowy, kwas Z-ct aminoizomaslowy, Z-L-izoleucyne, Z-D-izoleucyne, Z-L-waline, Z-D-waline, Z-DL-fe- nyloglicyne, Z-D-fenyloglicyne, Z-DL-leucyne, Z-D- -fenyloalanine, Z-L-fenyloalanine, Z-L-p -DL-histydyne, Z-L-histydyne, Z-D-metdonine, Z- 35 -LHmetionine, Z-L-tryptofan, Z-DL-tryptofan, Z-gli- cyne, tBu-L-leucyne, tRu-L-tryptofan, tBu-DL-me- tionine.

Jako rozcienczalniki dla reakcji prowadzonych wedlug schematów 1, 2 mozna stasowac wszystkie 40 obojetne rozpuszczalniki organiczne, do których na¬ leza zwlaszcza weglowodory, tafcie jak benzen, ben¬ zyna, toluen, etery, jak eter dwuetylowy, dioksan, tetrahydrafuran: chlorowcowane weglowodory, ta¬ kie jak chlorek metylenu i chloroform, dalej al- 45 kohole jak metanol, etanol, izopropanol.

Jako srodek wiazacy wode w reakcji przebiega¬ jacej wedlug schematu 1 mozna stosowac srodki ogólnie uzywane w chemii peptydów, korzystnie dwucykloheksylokarbodwuimid.

Jako srodek wiazacy kwas w reakcji prowadzo¬ nej wedlug schematu 2 mozna stosowac szereg za¬ sad nieorganicznych i organicznych, np. wodoro¬ tlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodoroweglan B5 sodu, weglan potasu, trójetyloamine lub pirydyne o wzorze 8.

Reakcje wedlug schematu 1 i 2 mozna prowa¬ dzic w szerokim zakresie temperatur, zazwyczaj w temperaturze 0—100°C. 00 Jako fizjologicznie tolerowane sole zwiazku o wzorze 1 wymienia sie np.: wodorohalogenki, zwla¬ szcza chlorowodorki naftaienodwusulfoniany, meta- nosulfoniany, sole o anionie kwasu pamowego, siar¬ czany, fosforany, azotany ioctany. « 4 Reakcje wedlug schematu 1 i 2 prowadzi sie za¬ zwyczaj pod normalnym cisnieniem. Odszczeplenie grupy, ochraniajacej grupe aminowa, oznaczonej symbolem R4 przeprowadza sie wedlug ogólnych metod znanych z chemii peptydów. Tak wiec np. grupe karbobenzoksylowa mozna odszczepic przez wodorowanie lub za pomoca mieszaniny bromowo- doru (kwasu octowego lodowatego wzglednie sodu w cieklym amoniaku, a grupe Ill-rzed.-butyloksy- karbonylowa R4 mozna latwo odszczepic za pomo¬ ca HBr (kwas octowy lodowaty lub bezwodnym kwasem trójfluorooetowym).

Przy prowadzeniu reakcji wedlug wynalazku zgodnie ze schematem 1 poddaje sie reakcji 0,1 mola zwiazku o wzorze 2 z 0*1 mola N'-(4-amino- fenylo)-N,N-dwumetyloacetamidyny, korzystnie w obecnosci N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego, l-hydroksybenzotiazolu lub 3-hydroksy-4-keto-3,4- dwuwodoro-l,2,3Hbenzotiazyny przy uzyciu zwlasz¬ cza dwucyklokarbodwuamidu jako srodka wiazace¬ go wode.

Przy przeprowadzaniu reakcji wedlug wynalazku zgodnie z 2 schematem, poddaje sie reakcji 0,1 mola zwiazku o wzorze 3, w temperaturze od —10 do +30°C, korzystnie 0—10°C, z 0,1 Inola N'-(4- -aminofenylo)-N,N-dwumetyloaceta,midyny. Od- szczepienie grupy ochronnej R4 przeprowadza sie korzystnie przy intensywnym chlodzeniu, przez wlanie do kwaisu trójfluorooctowego lub do mie¬ szaniny HBr/kwas octowy lodowaty.

Zwiazki otrzymarie sposobem wedlug wynalazku wykazuja np. nieoczekiwanie dobre i szerokie dzia¬ lanie wobec nastepujacych nicieni i tasiemców, jak: 1) Tegoryjec dwunastnicy (np. Ancylostoma ca- ninum, Uncinaria Stenocephala, Bunsztomum trigo- nocephalum); 2) Trichostrongyliden (np. Nippostrongylus muris, Nematospiroides dublus); 3) Strongylides (np. Cesophagostomum columbia- num); 4) Rhabditiden (np. Stronfyloides ratfci); ) Glista ludzka (np. Toxocara canis, toxascaris leonina, Ascaris suum); 6) owsiki (np. Aspicularis tetraptara); 7) Katerakiden (np. Heterakis spumosa), 8) Filarien (np. Litozasoides carinii, Dipetalone- ma witei); 9) Cyclophyliden (np. Taenia hydatigena, T. pi- siformis, Hymenolepisnena, H. diminuta, H. mie- rostoma, Echinococeus zultilosulaós, E. granulo- sum).

Aktywnosc zwiazków sprawdzono w badaniach przeprowadzonych na zwierzetach silnie zarobaczo- nych pasozytami, przy podawaniu substancji czyn¬ nej per os i droga pozajelitowa. Zastosowane daw¬ ki substancji czynnej byly bardzo dobrze tolero¬ wane przez organizm zwierzat.

Nowe substancje czynne moga byc stosowane w leczeniu robaczycy zarówno u ludzi, jak i zwie¬ rzat.

Substancje czynna wytworzona sposobem wedlug wynalazku mozna w znany sposób przetwarzac na preparaty farmaceutyczne.

Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac same jako takie, albo w5 polaczeniu z farmaceutycznie dozwolonymi nosni¬ kami. Jako postac uzytkowa, w polaczeniu z róz¬ nymi obojetnymi nosnikami wymienia sie tabletki, kapsulki, granulaty, wodne zawiesiny, odpowied¬ nie do podawania w zastrzykach roztwory, emul¬ sje i zawiesiny, eliksiry, syropy, pasty i tym po¬ dobne.

Odpowiednimi tego rodzaju nosnikami sa stale srodki rozcienczajace lub wypelniacze, sterylne srodowisko wodne, jak i rózne nietoksyczne orga¬ niczne rozpuszczalniki i tym podobne. Jest oczy¬ wiste, ze stosowane do podawania per os tabletki i podobne postacie preparatów sa uzupelniane do¬ datkiem sacharyny i podobnych substancji slo¬ dzacych. Terapeutycznie aktywny zwiazek, w wy¬ zej wymienionych przypadkach powinien byc za¬ warty w tych preparatach w stezeniu od okolo 0,5 —90% wagowych w przeliczeniu na cala ilosc mieszaniny, to znaczy w takich ilosciach, które wystarczaja dla uzyskania dawek w granicy nizej okreslonego przedzialu.

Preparaty wytwarza sie w znany sposób, np. przez rozrzedzenie substancji czynnej rozpuszczal¬ nikiem i/lub nosnikiem ewentualnie przy uzyciu emulgatora i/lub dyspergatora, przy czym, np. w przypadku uzycia wody jako rozcienczalnika ewen¬ tualnie mozna zastosowac organiczne rozpuszczal¬ niki, jako pomocnicze srodki rozpuszczajace.

Jako srodki pomocnicze wymienia sie np. wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, jak para¬ fina, np. frakcje ropy naftowej, olejejroslinne, np. mieszanine oleju z orzecha ziemnego i oleju se¬ zamowego; alkohole, np. alkohol etylowy, glicery¬ na; glikole, np. glikol propylenowy, glikol poliety¬ lenowy i wode; nosniki stale, jak np. naturalne maczki skalne, np. kaolin, tlenek glinowy, talk, kreda; syntetyczne maczki skalne, np. kwas krze¬ mowy o wysokim stopniu dyspersji, krzemiany; cukier, np. cukier trzcinowy, cukier mleczny i D- -glikoze; srodki emulgujace, jak niejonotwórcze i anionowe emulgatory, np. estry polioksyetylenowe kwasów tluszczowych, etery z polioksytylenu i al¬ koholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfo- niany; srodki dyspergujace, np. lignina, lugi po¬ siarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylo- pirolidon; srodki antyadhezyjne, np. stearynian ma¬ gnezu, talk, kwas stearynowy, laurylosulfoniah so¬ du.

Jest oczywiste, ze tabletki stosowane do poda¬ waniu doustnego, poza wymienionymi nosnikami, moga równiez zawierac dodatki, jak cytrynian so¬ du, weglan wapnia i kwasny fosforan wapnia, ra¬ zem z rozmaitymi domieszkami, jak skrobia, zwla¬ szcza ziemniaczana, zelatyna i tym podobne.

Do tabletkowanego preparatu mozna dodawac równiez srodki antyadhezyjne, jak stearynian ma¬ gnezu, laurylosulfonian sodu i talk. W przypadku wodnych zawiesin i/lub eliksirów, przeznaczonych do podawania doustnego, substancje czynna moz¬ na zadac nie tylko wyzej wymienionymi srodkami pomocniczymi ale i rozmaitymi substancjami po¬ prawiajacymi smak lub barwnikami.

W przypadku podawania droga pozajelitowa, roz¬ twory substancji czynnej mozna podawac przy uzy¬ ciu odpowiednich cieklych nosników. 91 691 6 Substancje czynna mozna podawac w kapsul¬ kach, tabletkach, pastylkach, drazetkach, ampul¬ kach, w postaci tak dopasowanych dawek jednost¬ kowych, aby w kazdym przypadku mozna bylo * uzyskac jednostkowa dawke aktywnej czesci skla¬ dowej.

Preparaty farmaceutyczne moga zawierac nowe zwiazki równiez i w mieszaninie z innymi znany¬ mi substancjami czynnymi. io Nowe zwiazki czynne wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku, w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych, podawane sa zwlaszcza doustnie, ale rów¬ niez mozna je wprowadzac droga pozajelitowa, zwlaszcza podskórnie. w Zazwyczaj dla uzyskania skutecznego dzialania korzystnie stosuje sie nowe zwiazki w ilosci od okolo 1—100 mg substancji czynnej na 1 kg wagi ciala dziennie.

Jednakze moze byc ewentualnie konieczne zasto¬ sowanie dawek odbiegajacych od powyzszych ilo¬ sci, a mianowicie w zaleznosci od wagi ciala zwie¬ rzecia doswiadczalnego wzglednie sposobu podania leku, jak i gatunku zwierzat i ich indywidualnego zachowania wobec, leku wzglednie postaci poda¬ wanego leku albo momentu podania leku lub przerw w podawaniu leku. Tak wiec w niektórych przypadkach wystarcza zastosowanie leków w ilos¬ ci mniejszej od najnizszej wymienionej dawki, pod¬ czas gdy w innych przypadkach konieczne jest przekroczenie górnej podanej granicy. W przypad¬ ku podawania wiekszych ilosci moze byc korzyst¬ ne rozdzielenie tej dawki na szereg dawek poda¬ nych w ciagu dnia. Lek stosuje sie zarówno dla ludzi, jak i zwierzat w takich samych wyzej po¬ danych dawkach i jest oczywiste, ze obowiazuja przy tym dalsze wyzej wymienione warunki.

Aktywnosc pasozytobójcza zwiazku otrzymanych sposobem wedlug /wynalazku ilustruja dane przed- 40 stawione w tablicy I uzyskane z przeprowadzonych nizej wymienionych badan testowych.

Badanie testowe, przy zakazeniu psa tegoryjcem dwunastnicy. Psom zakazonym laboratoryjnie Une- inaria stenocephala, wzglednie tegoryjcem dwu- 45 nastnicy (Ancylostoma caninum), po uplywie okre¬ su rozwoju pasozytów — podawano per os zela¬ tynowe kapsulki zawierajace zwiazek wedlug wy¬ nalazku w postaci czystej substancji czynnej.

Wspólczynnik aktywnosci okreslono w ten sposób, 50 ze liczono ilosc glist wydalonych z organizmu zwie¬ rzat po podaniu substancji czynnej, a po sekcji zwierzat doswiadczalnych obliczono ilosc glist po¬ zostalych w organizmie, przy czym ilosc glist wy¬ dalonych obliczono w procentach, w Badanie testowe glisty ludzkiej, przeprowadzane na psach i szczurach. Psom zakazonym w sposób naturalny lub doswiadczalny glista Toxocara canis podawano per os zelatynowe kapsulki zawierajace zwiazek wedlug wynalazku w postaci czystej sub- w stancji czynnej. Wspólczynnik aktywnosci okreslo¬ no w ten sposób, ze liczono ilosc glist wydalonych z organizmu zwierzat po podaniu substancji czyn¬ nej i ilosc glist pozostalych w organizmie, po sek¬ cji zwierzat, przy czym ilosc glist wydalonych óbli- 65 czono w procentach.91691 Szczurom zakazonym laboratoryjnie pasozytem Asceris suum po uplywie 1—3 dni od zakazenia podano substancje czynna per os w postaci wod¬ nej zawiesiny.

Wspólczynnik aktywnosci preparatu obliczono w ten sposób, ze po sekcji zwierzat obliczono ilosc glist pozostalych w porównaniu do ilosci glist u zwierzat kontrolnych, nieleczonych uzyskany efekt obliczono w procentach.

Badanie testowe Hymendepis nana przeprowa¬ dzane na myszach. Myszom zakazonym laborato¬ ryjnie pasozytami Hymendepis nana, po uplywie okresu rozwoju pasozytów podano substancje czyn¬ na w postaci wodnej zawiesiny.

Wspólczynnik aktywnosci preparatu obliczono w ten sposób, ze po sekcji zwierzat obliczono ilosc glist pozostalych w organizmie ziwierzat doswiad- czalnych i z porównania z iloscia glist u zwierzat kontrolnych, nieleczonych, obliczono uzyskany efekt w procentach.

Uzyskane wyniki badan przedstawiono w tablicy 1, gdzie w kolumnie I okreslono badane zwiazki przez podanie znaczenia symbolu R dla wzoru 9, w kolumnie II wymieniono wielkosc maksymal¬ nej dawki tolerowanej przez organizm zwierzat (w mg/kg) wprowadzanej jednorazowo per os, przy czym jako dawke tolerowana okreslono te nawielT- sza ilosc substancji czynnej, która niepowodowala- zgonu zwierzecia.

W kolumnie III—VII podano wartosci najmniej¬ szych dawek substancji czynnej, okreslone w mg/ kg wagi, które po jednorazowym podaniu per os powodowaly u zwierzat doswiadczalnych zmniej¬ szenie ilosci pasozytów o wiecej niz 90*/o. ^ 1 I R H-(zwiazek porównaw¬ czy) wzór 10 (zwiazek po¬ równawczy) wzór 11 (zwiazek we¬ dlug wynalazku) wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 II Dawka tolero¬ wana (mysz) 100 500 500 1000 500 500 1000 1000 Tablica I III Ascaris Larven (szczur) 500 100 50 IV Hymo- oolepis mana (mysz) 100 — — 150 50 — V Ancylo- Istoma icani- ttium '(pies) — 2,5 2,5 VI Uncina- ria (pies) — VII Texoca- ra (pies) 2,5 — — — | Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej poda¬ ne przyklady.

Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 17. Do roztworu 32,8 g (0,1 mola) estru otrzymane¬ go z N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego i N- -(III-rzed.-butyloksykarbonylo)-L-lencyny, w 150 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkroplono, w temperaturze 0—5°C, roztwór 17,7 g (0,1 mola) N'- -(4-aminofenylo)-N,N-dwumetyloacetamidyny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i mieszanine mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 14—16 godzin, po czym oddestylowano rozpuszczalnik, pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc, przy silnym chlodzeniu, rozpuszczono w 250 ml kwasu trójfiu-, orooctowego i otrzymany roztiwór mieszano w cia¬ gu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano w rotacyjnej wyparce, w temperaturze lazni wodnej okolo 35°C.

Pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci wody i przy silnym chlodzeniu zalkalizowano stezonym roztworem wodorotlenku sodu, po czym poddano kilkakrotnie ekstrakcji toluenem. Ekstrakt organi¬ czny wysuszono i odparowano pod obnizonym cis¬ nieniem. Osad przetorystalizowano z eteru i otrzy¬ mano 14,3 g (tj. w 44% wydajnosci teoretycznej 45 50 55 65 65 N,N-diwumetylo-N/-(4-L-leucyloaminofenylo)-aceta- midyny o temperaturze topnienia 106—107°C.

Analiza dla CieH^N^O; ciezar czasteczkowy 290,4 Obliczono: °/o C 66,2 % H 9,0 °/o N 19,3 Znaleziono: °/o C 66,5 % H 9,1 % N 19,1 Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 18. Do roztworu 15 g (0,039 mola) estru, otrzyma¬ nego z N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego i N-(karbobenzoksy)-D-fenyk)glicyny, w 250 ml ab¬ solutnego tetrahydrofuranu, mieszajac, dodano 7 g (0,039 mola) N,-(4-aminofenylo)-,N,N-dwumetyloace- tamidyny, po czym mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 14—16 godzin. Mieszanine pore¬ akcyjna odparowano pod obnizonym cisnieniem i w temperaturze 0—5°C zalkalizowano rozcienczo¬ nym roztworem wodorotlenku sodu i poddano kil¬ kakrotnej ekstrakcji chloroformem. Ekstrakty wy¬ suszono i odparowano, a otrzymany osad rozpu¬ szczono w niewielkiej ilosci tetrahydrofuranu i po¬ nownie wytracono, za pomoca dodania eteru. Otrzy¬ mano 9% produktu, który wprowadzono powoli, przy chlodzeniu do 100 ml mieszaniny NBr/kwas octowy lodowaty. Mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie roz¬ prowadzono z 700 ml suchego eteru. Wytworzony91 691 9 krystaliczny osad odsaczono, przemyto eterem, a nastepnie rozpuszczono w wodzie. Wodny roztwór doprowadzono nastepnie, przy chlodzeniu, do od¬ czynu alkalicznego i poddano kilkukrotnej ekstrak¬ cji chloroformem. Organiczny ekstrakt wysuszono siarczanem sodu, odparowano pod obnizonym cis¬ nieniem i przekrystalizowano z mieszaniny tetra- hydrofuranu i eteru. Otrzymano 4,4 g (tj. w 36% wydajnosci teoretycznej) NjN-dwumetylo-.N^-D- -fenyloglicyloaminofenylo)-acetamidyny o tempera¬ turze topnienia 141—143°C.

Analiza dla C^I^N^O; ciezar czaistoczkowy 310,4: Obliczono: °/o C 69,7, % H 7,0, Vo N 18,1; Znaleziono: */o C 69,5, P/o H 7,0, % N 18,1; Wedlug wyzej przedstawionego sposobu wytwo¬ rzono zwiazki o ogólnym wzorze la, wymieniono w tablicy 2 gdzie podano znaczenie symbolu R3 dla zwiazku o wzorze 1, konfiguracje wytworzonego zwiazku, oraz wydajnosc i temperature topnienia.

Rs Ph H CH* Ph-CH2 *$sP CH H^C Konfi¬ guracja D,L — L L Li Tablica 2 Wydaj¬ nosc w »/a 65 63 60 42 , Temperatura topnienia °C 134—136 142—145 220^223 (dwuchlorowodorek) 81—85 190—195 Przyklad III. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze 19. Do roztworu 41,8 g (0,2 mola) N-(karboben- zoksy)-glicyny i 21,3 g (0,21 mola) N-metylomorfo- liny w 250 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkro- plono, w temperaturze — 15°C, 22,8 g (0,21 mola estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Mie¬ szanine mieszano w ciagu 10 minut w temperatu¬ rze —10°C, a w koncu odsaczono. Do przesaczu w temperaturze —10°C wkroplono roztwór 33,7 g (0,19 mola) N'-(4-aminofenylo)-N,N-dwumetyloace- tamidyny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, po czym mieszano w ciagu 30 minut w tempera¬ turze —10°C, a nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine poreakcyjna odparo¬ wano w wyparce rotacyjnej, po czym wytworzo¬ no zawiesine otrzymanego produktu w lugu sodo¬ wym i otrzymana zawiesine poddano kilkakrot¬ nej ekstrakcji chloroformem. Faze chloroformowa wysuszono siarczanem sodu i odparowano, a o- trzymany osad przekrystalizowano z mieszaniny benzenu z ligroina. Otrzymano 39,2 N'-(4-)karbo- benzolsyglicyloamino(-fenylo)-N,N-dwumetyloaceta- midyny o temperaturze topnienia 133°C, po czym zwiazek wprowadzono powoli do 500 ml chlodzo- 40 50 55 nej mieszaniny HBr (kwas octowy lodowaty) i mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze poko¬ jowej, po czym mieszanine rozprowadzono z 2 1 suchego eteru. - Wytworzony krystaliczny osad odsaczono, prze¬ myto eterem i rozpuszczono w wodzie. Wodny roz¬ twór, przy chlodzeniu, doprowadzono do alkalicz¬ nego odczynu i poddano kilkakrotnej ekstrakcji chloroformem. Organiczne ekstrakty wysuszono siarczanem sodu i odparowano pod obnizonym cisnieniem.

Osad przekrystalizowano z toluenu i otrzymano 22,9 g (tj. 51!0/o wydajnosci teoretycznej) N,N-dwu- metylo-N'-(4-glicyloaminofenylo)-acetamidyny o temperaturze topnienia 142—145°C.

Analiza dla C12H18N40, ciezar czasteczkowy 234,3 Obliczono: »/o C 61,5, P/o H 7,7, % N 23,9 Znaleziono: °/o C 61,2, P/o H 8,0, % N 23,8

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych N'-(aminoacylo- aminofenylo)-acetamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów wegla, fenyl lub benzyl, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym -R3 ma wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza zwykle uzywana w chemii peptydów od- szczepialna grupe ochronna grupy aminowej, ta¬ ka jak benzyloksykarbonyl, Ill-rzed.-butyloksykar- bonyl, tolueno-4-sulfonyl, ftalil i trójfluoroacetyl, z N/-(4-amino(fenylo)-N,N-dwumetyloacetamidyna w obecnosci srodka odciagajacego wode, ewentual¬ nie w obecnosci zwiazku hydroksylowego i nastep¬ nie odszczepia sie grupe ochronna R4 przez uwo¬ dornienie, dodanie HBr, lodowatego kwasu octo¬ wego lub bezwodnego kwasu trójchlorooctowego i otrzymany produkt koncowy o wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowana sól za pomoca kwasu.

2. Sposób wytwarzania nowych N'-(aminoacyloa- minofenylo)-acetamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawieraja¬ cy 1—6 atomów wegla, fenyl lub benzyl, znamien¬ ny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza zwykle uzywana w chemii peptydów od- szczepialna grupe ochronna grupy aminowej, taka jak benzyloksykarbonyl, Iil-rzed.-butyloksykarbo- nyl, tolueno-4-sulfonyl, ftalil i trójfluoroacetyl, a Z oznacza reszte aktywujaca kwasowa grupe kar- bonylowa, z N,-(4-aminofenylo)-N,N-dwumetyloace- tamidyna i nastepnie z otrzymanego zwiazku od¬ szczepia sie grupe ochronna R4 przez uwodornia¬ nie, dodanie HBr, lodowatego kwasu octowego lub bezwodnego kwasu trój chlorooctowego i otrzyma¬ ny produkt koncowy ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowana sól za pomoca kwa-91691 R! 9, ^ >H3 N*-ch4-nh-/~Vn-c-nc. R2 R3 W CH.XCH3 Wzór 1 CH, r~nh^0)"n=c~n\ 3 CH3 CHl NzórS O H2N-^H-C-NHA^N=G-N ,CH, ^ iH3XC«s Wzór 1a O R4-NH-CH-C'-0H R3 Wzór 2 RM-NH-CH-C-Z R° Wzór 3 O K,G-0-CH9-C- O D-Ph-CH-C- Wzór^K Wzór 19 L~Ph-CH0-CH-C- 2 i NH„ ¦°-O"N02 Wzór 4 Oci o Wzór 6 # Wzór ^ 0 •0-C-0RJ Wzór 1 Wzór 42 ™3 f L- CH-CH0-CH-C- CH, NH, Wzór 13 CH, O \y ii L- ;CH-CH-C- / i CH3 NH2 Wzór 15 H2N-CH2-C- Wzór 14 4> N Wzór\ L~CH3-CH-C- " NHo Wzór 1691691 L-H2N-CH-C-NH-d />-N=C-NC CH0 i « CH /\ H3C CH3 CH3XCH3 Wzór 4l H2M-CH2-C-NH-^>-N ? /=, -H-N-CH-e-NH-i /hN-C-NC" Wzór 4# Wzór <# Q Duacsjklohflksisle- ^v 1 kwr&odwuiffiicl \ ^CH2-0-C-NH-0H2-C-OH + HO-N -H20 0 H 0 \ /A-^2_0"C~NH"CH2"C_0~hl ' 0^ CH5 ""S 0 /=V /^ <( >CH2-0-C-NH-CH2-C-»iH^ }>-N=C-N iH3XCH3 HBr/Lodouoiij Q am kaasoctowy |f /IZ=\ / 3 H2N-CH2-C-NSU />N=cXrH ^ CH3.CH3 Schemat 191691 C6H5-CH2-0-C-NH-CH2-CC0H -i- Cl-CCOCgHg O O O ^HcT C6H5-CH2-0-C^H-CH2-4-0-i-0C2H5 O + HpN-f >-N=C-N( 7 V, V /~\ /CH3 C6H5-CH2-0-C-NH-CH2-C0-NH-<( yN-C-Nl' W iH3XCH3 H8r/Lodouaty qu kMasoctowu /f~\ / 3 - HoN-CHp-C0-NH^f \n=C-N' ' " GH3XCH3 Schemat 2 LZG Z-d Nr 2 — 5A3/77 110 szt. A4 Cena 10 zl