PL92383B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N'-/aminoacy1oaminofenylo/- acetamidyn o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla i R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o I -6 atomach wegla lub R1 i R2 razem ze zwiazanym z nimi atomem azotu tworza reszte piperydynowa lub morfolinowa, a R3 ozneza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, fenylowy lub benzylowy.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie cennymi wlasciwosciami farmaceuty¬ cznymi zwlaszcza w zwalczaniu robaczycy.

Wiadomo jest, ze N'-fenylo-N,N-dwumetyloacetamidyny sa zwiazkami aktywnymi wobec pasozytów (patrz niemieckie ogloszeniowe opisy patentowe DOS nr nr 2029298 i 2029299). Zwiazki te sa wprawdzie stosowane w praktyce, ale wykazuja stosunkowo malo korzystny indeks terapeutyczny.

W porównaniu z wyzej wymienionymi znanypil N*-fenyIo-N,N-dwumetyloacetamidynami, wytworzone spsobem wedlug wynalazku nowe NVaminoacyloarninofenylo/-acetarnidyny o pasozytobójczej aktywnosci, wykazuja nieoczekiwanie o wiele korzystniejszy indeks terapeutyczny. Nowe NVaminoacyloaminofenylo/- acetamidyny w zastosowaniu do leczenia robaczycy wykazuja skuteczne dzialanie przy znikomych dawkach, przy czym równoczesnie zostaje znacznie zmniejszone niebezpieczenstwo ich toksycznego dzialania w wyniku przedawkowania. ....,• r •• Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wzbogacaja wiec stan techniki w zakresie farmacji.

Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe N"7aminoacyloaminofenylo/- acetamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R\ R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, jesli zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R n» wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika i ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, a otrzymany zwiazek koncowy o ogólnym wzorze 1, ewentualnie poprzedza sie w fizjologiczna tolerowana ^'^.n^t^zki^ciowe stosuje sie **<«o«^^2 92 383 i dwuetyloamine to przebieg reakcji mozna zilustrowac przedstawionym na rysunku schematem, ¦ Podstawnik oznaczony symbolem Hal we wzorze 2 korzystnie oznacza chlor lub brom.

Zwiazki o wzorze 2 i 3 stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa w wiekszosci znane lub mozna je wytworzyc za pomoca ogólnie znanych metod. Zwiazek o wzorze 2 wylwarza sie np. przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, korzystnie chlor lub brom, zN*-/4- aminofenylo/-N,N-dwumetyloacetamidyna, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika i ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas.

Jako rozcienczalniki dla reakcji prowadzonych sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac wszystkie obojetne rozpuszczalniki organiczne, do których naleza zwlaszcza weglowodory, takie jak benzen, benzyna, toluen, eteiy, jak eter dwuetylowy, dioksan, tetrahydrofuran, chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform, dalej alkohole,jak metanol, etanol, izopropanol.

Reakcje sposobem wedlug wynalazku mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur, zazwyczaj w temperaturze 0~100°C.

Jako fizjologicznie tolerowane sote zwiazku o wzorze 1 wymienia sie np.: wodorohalogenki, zwlaszcza chlorowodorki Tiaftalenodwusulfoniany, metanosulfoniany, sole o anionie kwasu pamoesowego, siarczany, fosforany, azotany i octany. < Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie zazwyczaj pod normalnym cisnieniem.

Przy przeprowadzaniu reakcji sposobem wedlug wynalazku poddaje sie zazwyczaj w temperaturze* pokojowej, 0,1 mola zwiazku o wzorze 2, reakcji z 0,1 mola zwiazku o wzorze 3, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie nizszym alkoholu alifatycznym, np. w metanolu lub etanolu i w koncu ogrzewa sie do wyzszej temperatury, korzystnie do temperatury wrzenia nizszego alifatycznego alkoholu.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja nieoczekiwanie dobre i szerokie dzialanie wobec nastepujacych nicieni i tasiemców, jak: 1. Tegoryjec dwunastnicy (np, Ancylostoma caninum, Unicinaria Stenocephala, Bunoatomum trigonoce- phalum); 2. Trichostrongyliden (np. Nippostrongylus muris, Namatospirojdes dubius); 3. Strongyliden (np. Oesophagostomum columbinanum); 4. Rhabditiden (np. Strongyloides ratti); . Glista ludzka (np, Toxocaracanis, toxescaris leonina, Ascaris suum); 6„ Owsiki (np. Aspiculuris tetraptera); 7. Haterakiden (np. Heterakis spumosa); 8. Filarien (np. Litomosoides carinii, Dipetalonema witci); 9. Cyclophyliden (np. Taenia hydatigena, T. pisiformis, Hymenolepisnana, H. diminuta, H. microstoma, Echinococcus multiloculoris, E, granulosus).

Aktywnosc zwiazków sprawdzono w badniach przeprowadzonych na zwierzetach silnie zarobaczonych pasozytami, przy podawaniu substancji czynnej per os i droga pozajelitowa. Zastosowane dawki substancji czynnej byly bardzo dobrze tolerowane przez organizm zwierzat.

Nowe substancje moga byc stosowane w leczeniu robaczycy zarówno u ludzi, jak i zwierzat < Substancje wytworzona sposobem wedlug wynalazku mozna w znany sposób przetwarzac na preparaty farmaceutyczne. < Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac same jako takie, albo w polacze¬ niu z farmaceutycznie dozwolonymi nosnikami.

Jako postac uzytkowa, w polaczeniu z róznymi obojetnymi nosnikami wymienia sie tabletki, kapsulki, granulaty, wodne zawiesiny, odpowiednie do podawania w zastrzykach roztwory, emulsje i zawiesiny, eliksiry, syropy, pasty i tym podobne. Odpowiednimi tego rodzaju nosnikami sa stale srodki rozcienczajace lub wypelniacze, sterylne srodowisko wodne, jak i rózne nietoksyczne organiczne rozpuszczalniki i tym podobne.

Jest oczywiste, 4e stosowane do podawania per os tabletki i podobne postacie preparatów sa uzupelniane dodatkiem sacharyny i podobnych substancji slodzacych. Terapeutycznie aktywny zwiazek, w wyzej wymienio nych przypadkach powinien byc zawarty w tych preparatach w stezeniu od okolo 0,5-90% wagowych w przeliczeniu na cala ilosc mieszaniny, to znaczy w takich ilosciach, które wystarczaja dla uzyskania dawek w granicy nizej okreslonego przedzialu.

Preparaty wytwarza sie w znany sposób, np, przez rozrzedzenie substancji czynnej rozpuszczalnikiem i/lub nosnikiem ewentualnie przy uzyciu emulgatora i/lub dyspergatora, przy czym, np, w przypadku uzycia wody jako rozcienczalnika ewentualnie mozna zastosowac organiczne rozpuszczalniki, jako pomocnicze srodki rozpuszczajace.92 383 3 Jako srodki pomocnicze wymienia sie np. wode,.nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, jak parafina np frakcja ropy naftowej, oleje roslinne, np. mieszanine oleju z orzecha ziemnego i oleju sezamowego; alkohole' np alkohol etylowy, gliceryna; glikole, np. glikol propylenowy, glikol polietylenowy i wode; nosniki stale, jak np naturalne maczki skalne, np. kaolin, tlenek glinowy, talk, kreda; syntetyczne tnaczki skalne, np. kwas krzemowy o wysokim stopniu dyspersji, krzemiany; cukier np. cukier trzcinowy, cukier mleczny iD-glikoze srodki emulgujace, jak niejonotwórcze i anionowe emulgatory, np. estry polioksyetylenowe kwasów tluszczowych, etery z polioksytylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfoniany; srodki dyspergujace, np! lignina, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon; srodki antyadhezyjne, np. stearynian magnezu, talko, kwas stearynowy, laurylosulfonian sodu.

Jest oczywiste, ze tabletki stosowane do podawania doustnego, poza wymienionymi nosnikami, moga równiez zawierac dodatki, jak cytrynian sodu, weglan wapnia i kwasny fosforan wapnia, razem z rozmaitymi domieszkami,jak skrobia, zwlaszcza ziemniaczana, zelatyna i tym podobne.

Do tabletkowanego preparatu mozna dodawac równiez srodki antyadehezyjne, jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. W przypadku modnych zawiesin i/lub eliksirów, przeznaczonych do podawania' doustnego, substancje czynua mozna zadac nie tylko wyzej wymienionymi srodkami pomocniczymi ale i rozmaitymi substancjami poprawiajacymi smak lub barwnikami.

W przypadku podawania droga pozajelitowa, roztwory substancji czynnej mozna podawac przy uzyciu odpowiednich cieklych nosników.

Substancje czynna mozna podawac w kapsulkach, tabletkach, pastylkach, drazetkach, ampulkach, w po¬ staci tak dopasowanych dawek jednostkowych, aby w kazdym przypadku mozna bylo uzyskac jednostkowa dawke aktywnej czesci skladowej.

Preparaty farmaceutyczne moga zawierac nowe zwiazki równiez i w mieszaninie z innymi substancjami czynnymi. « Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, w postaci preparatów farmaceutycznych, poda* wane sa zwlaszcza doustnie, ale równiez mozna je wprowadzac droga pozajelitowa, zwlaszcza podskórnie.

Zazwyczaj dla uzyskania skutecznego dzialania korzystnie stosuje sie nowe zwiazki w ilosci od okolo 1-100 mg substancji czynnej na 1 kg wagi ciala dziennie.

Jednakze moze byc ewentualnie konieczne zastosowanie dawek odbiegajacych od powyzszych ilosci, a mianowicie w zaleznosci od wagi ciala zwierzecia doswiadczalnego wzglednie sposobu podaniu leku, jak i gatunku zwierzat i ich indywidualnego zachowania wobec leku wzglednie postaci podawanego leku albo momentu podania leku lub przerw w podawaniu leku. Tak wiec w niektórych przypadkach wystarcza zastosowa¬ nie leków w ilosci mniejszej od najnizszej wymienionej dawki, podczas gdy w innych przypadkach konieczne jest przekroczenie górnej podanej granicy. W przypadku podawania wiekszych ilosci moze byc korzystne rozdzielenie tej dawki na szereg dawek podawanych wciagu dnia. Lek stosuje sie zarówno dla ludzi, jak i zwierzat w takich samych wyzej podanych dawkach i jest oczywiste, ze obowiazuja przy tym dalsze wyzej wymienione warunki.

Aktywnosc pasozytobójcza zwiazku otrzymanych sposobem wedlugwynalazku ilustruja dane przedstawio¬ ne w tablicy I uzyskane z przeprowadzonych nizej wymienionych badan testowych. - Badanie testowe, przy zakazeniu psa tegoryjcem dwunastnicy. Psom zakazonym laboratoryjnie wneinana stenocepkala, wzglednie tegoryjcem dwunastnicy (Ancylostoma caninam) po uplywie okresu rozwoju pasozy¬ tów, podawano per os zelatynowe kapsulki zawierajace zwiazek wedlug wynalazku w postaci czystej substancji czynnej. Wspólczynnik aktywnosci okreslono w ten sposób, ze liczono ilosc glist wydalonych z organizmu zwierzat po podaniu substancji czynnej, a po sekcji zwierzat doswiadczalnych obliczono ilosc glist pozostalych w organizmie, przy czym ilosc glist wydalonych obliczono w procentach. < Szczurom zakazonym laboratoryjnie pasozytem Ascoris suum po uplywie 1-3 dni po zakazeniu podano substancje czynna per os w postaci wodnej zawiesiny.

Wspólczynnik aktywnosci preparatu obliczono w ten sposób, ze po sekcji zwierzat obliczono ilosc glist pozostalych w porównaniu do ilosci glist u zwierzat kontrolnych, nieleczonych, obliczono uzyskany efekt w procentach. '« Badanie testowe Hymenolepis nana przeprowadzane na myszach. Myszom zakazonym laboratoryjnie pasozytami Hymenolepos nana, po uplywie okresu rozwoju pasozytów podano substancje czynna w postaci wodnejzawiesiny. ,., .,.. .. .

Wspólczynnik aktywnosci preparatu obliczono w ten sposób, ze po sekcji zwierzat obliczono ilosc glist pozostalych w organizmie zwierzat doswiadczalnych i z porównania z iloscia glist u zwierzat kontrolnych, nieleczonych, obliczono uzyskany efekt w procentach.

Uzyskane wyniki badan przedstawiono w tablicy 1, gdzie w kolumnie I okreslono badane zwiazki przez4 92 383 podanie znaczenia symbolu R dla wzoru 5, w kolumnie II wymieniono wielkosc maksymalnej dawki tolerowanej przez organizm zwierzat (1 mg/kg) wprowadzanej jednorazowo per os, przy czym jako dawke tolerowana okreslono te najwieksza ilosc substancji czynnej, która niepowodowala zgonu zwierzecia. W kolumnie IIMV podano wartosci najmniejszych dawek substancji czynnej, okreslone w mg/kg, wagi, które po jednorazowym podaniu per os powodowaly u zwierzat doswiadczalnych zmniejszenie ilosci pasozytów o wiecej niz 90%. 1 R H- (zwiazek porównawczy; Wzór 6 (zwiazek porównawczy) Wzór 7 (zwiazek wedlug wynalazku) Wzór 8 Wzór 9 Wzór 10 Wzór 11 Wzór 12 II pawka tolerowana /mysz/ 100 500 500 1000 500 500 1000 1000 Tablica III Ascarls Larwen /szczur/ 500 100 50' I IV V Hymenolepls Ancylostom* nana /mysz/ 100 — — 250 50 - caninum /pies/ — 2,5 6 2,& VI Unicjneria /pies/ ... b VII Toxocara /pies/ 2,5 —. — — _ Przyklad L Wytwarzanie zwiazku o wzorze 13. Do roztworu 23,2 g chlorowodoru NV4-chloroacety« loaniinofenylo/- N,N-dwunietyloacetamidyny w 250 ml etanolu dodano 1 g jodku potasu i w temperaturze 20°C wkroplono 14,6 g dwuetyloaminy, po czym otrzymywano mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, wciagu 2 godzin, a nastepnie odparowano pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w wodzie, zadano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i organiczna faze podano ekstrakcji mieszanina eteru z chloroformem. Po oddestylowaniu organicznej fazy otrzymano 7,9 g N'V4-dwuetyloaminoace- tyloaminofenylo/-N,NMwumetyloacetarnidyny o temperaturze wrzenia 185-187°C przy 0,2 tor Przez zadanie 1 mola zasady ii molem kwasu naftalenodwusulfonowego otrzymano naftalenodwusulfonian o temperaturze topnienia wyzszej od 260°C (rozklad) po rozpuszczeniu w etanolu i wytraceniu woda.

Naftalenodwusulfonian wytwarza sie najlepiej z surowej niedestylowanej zasady i kwasu naftalenodwusui- fonowego, «¦ Analiza dla C26H34^4^7^2» ciezar czasteczkowy 578,58 Obliczono: % C 53,97 % H 5,92 % N 9,68; Znaleziono: %C53,7 %H5,6 %N9,9 Znaleziono: % C 53,9 % H5,7 % N 9,8 Uzyty jako zwiazek wyjsciowy chlorowodorek N'-/4-cMoroacetyloaminofenylo/-N,N '-dwumetyloacetami- dyny wytworzono przez zacylowanie 74,5 g N,-/4-aminofenylo/-N,N-dwumetyloacetamidyny, za pomoca 54.7 g chlorku chloroacetylu W tetrahydrofuranie. Wydajnosc: 104,7 g zwiazku o temperaturze topnienia 246-247°C (po rozpuszczeniu i wytraceniu z etanolu).

W tablicy 2 podano dalsze zwiazki o ogólnym wzorze la, wytworzone wedlug wyzej podanego sposobu z N,/4.chloroacetyloaminofenylo/-N,N-dwumetyloacetamidyny i amoniaku, pierwszorzedowych i drugorzedo- wych amin. W tablicy 2 w kolumnie I podario znaczenie symboli R razem z azotem, dla wzoru la, a w kolumnie II podano temperature wrzenia otrzymanego zwiazku, a w kolumnie III temperature topnienia wytworzonego naftalenodwusulfonianu. 1 HN-CH$ HN-CtHs HN-C4 H* N/CHj/, wzór 14 wzór 15 NHS Tablica II .

H 8C/tor 210-212°/O,5tor zasada o temperaturze topnienia II! °C 280 (rozklad) - 260 (rozklad) 260 (rozklad) 290 (rozklad) 260 (rozklad) 260 (rozklad) 142-145 C.92383 5 Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 16. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie 1 poddano reakcji 27,5 g chlorku NV4-/a-bromopropionylo/- aminofenylo/-N,N-dwumety]oacetarnidyny, z40g dwuetylo- aminy i otrzymana N-/4-/a- dwuetyloaminopropionylo/-ammorenylo/-N^I-dwumelyloacetamidync w postaci su¬ rowego produktu zadano równomolarna iloscia kwasu naftalenodwusulfonowego i przeprowadzono w naftaleno- dwusulfonian. Otrzymano 16 g produktu o temperaturze topnienia 260°C (rozklad) po rozpuszczeniu chlorowo¬ dorek N*74-/a-hromopropinylo/-aminofenyIo/- N^-dwumetyloacctainidyny o temperaturze topnienia 236—237°C, uzyty w powyzszej reakcji jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano przez poddanie reakcji N'-/4-amino- fenylo/-N,N- dwumetyloacetamidyny, i chlorkiem a-bromopropionylu.

Przy zastosowaniu odpowiedniego sposobu postepowania i piperydyny, wytworzono N*-/4-/a- piperydyno- propionylo/- aminofeny]o/*N,N- dwumetyloacetarnidyne w postaci naftalenodwusulfonianu o temperaturze top¬ nienia 240°€ (rozklad). oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, fenylowy lub benzylowy, 7nami7cn n y tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym R1 i Ra maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika i ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas i otrzymany zwiazek koncowy o ogólnym wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie za pomoca kwasu w fizjologicznie tolerowana sól. > \Azbr 1 R-N-CH2~C0 NH- Wzór 1a Hal-CH~C-NH- Wzór 292 383 0/N-H HcU-CH-C-Hal R Wzór 3 Wzór A R-NH- /CH3 CH3 CH3 Wzór 5 O II H3C-0-CH2-C- Wzór 6 O u D-Ph-CH-C- NH2 Wzór 7 CH3 \ CH3 CH CH Wzór L- '2- 9 -Ph CH- NH, -CH2- Wzór 0 li -c- 2 CH-C- NH2 8 H2N-CH2- 0 i: C Wzór92 383 L- ^CH-CH-C- CH3 NH2 Wzór 11 O L-CH.-CH-C- ° I NH2 Wzór 12 H5C^N-CH2-tNH^N-0-N(CH3 H5C2 — CH3 CH3 Wzór 13 O O Wzór 14 Wzór 15 H5C2X 0 _ CH3 \n-ch-c-nh^>N-cXch HCC« CH, CH3 3 Wzór 1692 383 JCH, a-CH2-C0-NH-^3-N-(f-N( 3 + HN(C2H5)2 CH3 CH3 2 5>N-CH9-C0-NH-/~yN=C-N^ 3 + HCl W5 2 ^=S iH3XCH3 SfH mat Prac.Poligraf.UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N'-/aminoacyloamiuofenylo/- acetamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozncza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o i-6 atomach wegla, R1 i R2 razem ze zwiazanym* z nimi atomem azotu tworza reszte piperydynowa lub morfolinowa, a R*