Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów karboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenku lub siarki, Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Zi oznacza atom chlorowca do liczby atomowej 17, grupe metylowa lub metoksy, Z2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, zas F^ i R2 oznaczaja grupe metalowa albo etylowa, oraz ich soli z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Zwiazki te dotychczas nie byly znane.Stwierdzono, ze te nowe zwiazki, a zwlaszcza kwas 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)*6,7- -dwumetylo-benzofuranokarboksy Iowy-2 i kwas 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6-chIorobenzo [b]tiofenokarboksylowy-2 posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne i wysoki wskaznik terapeutyczny.Stwierdzono za pomoca standartowych testów (porównaj E.G. Stenger i inni, Schweiz.med, Wochenschr. 89, 1126 (1959), ze wykazuja one dzialanie moczopedne oraz powoduja wydzielanie z moczem soli. Wlasciwosci te predestynuja nowe zwiazki jako odpowiednie do leczenia zaburzen wywolanych niedostatecznym wydzielaniem elektrolitów, zwlaszcza chlorku sodowego. Zaburzenia te sa przyczyna powstawania obrzeków i nadcisnienia.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 podstawniki Zx i Z2 znajduja sie w pozycji 4, 6 lub 7.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X, Y, Zx i Z2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, zdwuketonem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, po czym otrzymany kwas karboksylowy ewentualnie przeprowadza sie w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci nieorganicznej lub organicznej zasady rozpuszczonej w obojetnym rozpuszczalniku. Jako nieorganiczne lub organiczne zasady stosuje sie na przyklad octan sodowy albo dwuetyloamine, butyloamine, piperydyne, pirolidyne lub pirydyne. Jako odpowiednie obojetne rozpuszczalniki stosuje sie weglowodory takie, jak benzen lub toluen, etery jak dioksan, kwasy karboksylowe jak kwas octowy. Reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od okolo 20°C do 150°C, najlepiej w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie na przyklad przez kondensacje zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym X, Y, Zx i Z2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, z eterem dwuchlorometylo- alkilowym w obecnosci katalizatora reakcji Friedela-Craftsa w rozpuszczalniku. Na przyklad wprowadza sie do reakcji eter dwuchIórodwumetylowy w nitrobenzenie w obecnosci chlorku glinowego.2 J 81 003 W literaturze opisano zwiazek, który odpowiada ogólnemu wzorowi 4 i jest to kwas 2,3-dwuwodoro-6-me- toksybenzofuranokarboksylowy-2 (porównaj W.Will i P.Beck, Chem.Ber. 19, 1783 (1886)). Dalsze zwiazki o wzorze ogólnym 4 mozna wytworzyc analogicznie.Zwiazki *o wzorze ogólnym 1 niozna otrzymac, gdy poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla, a X, Yr Zit Z2, Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, po czym otrzymany kwas karboksylowy ewentualnie przeprowadza sie w sól z'nieorganiczna lub organiczna zasada. R3 jako nizsza grupe alkilowa jest zwlaszcza grupa metylowa lub etylowa, grupa propylowa, izopropylowa, butylowa, I l-rzed. butylowa lub lll-rzed. buty Iowa.Hydroliza moze zachodzic w srodowisku kwasnym lub alkalicznym, w zakresie temperatur 20°—130°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Mozna ja prowadzic na przyklad w rozcienczonym kwasie Solnym lub w mieszaninie lodowatego kwasu octowego i stezonego kwasu solnego, ewentualnie rozcienczonej woda. Hydrolize mozna takze prowadzic w alkoholowych lub wodno-alkoholowych roztworach wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo w roztworach odpowiednich weglanów.Z roztworów soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i kwasów o wzorze ogólnym 1 otrzymywanych najpierw przy hydrolizie w srodowisku alkalicznym mozna bezposrednio uzyskac czyste odpowiednie sole przez odparowanie i przekrystalizowanie. Mozna jednak takze wydzielic wolne kwasy karboksylowe za pomoca kwasu, po czym ewentualnie ponownie przeprowadzic je w sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 5 mozna otrzymac wychodzac na przyklad ze zwiazków o wzorze ogólnym 2. Zwiazki te poddaje sie reakcji z nizszymi alkanolami np. etanolem, w stezonym kwasie siarkowym otrzymujac estry odpowiednich kwasów karboksylowyeh, np. ester etylowy. Ester ten analogicznie jak w pierwszym sposobie przeprowadza sie w zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 5.Nowe substancje biologicznie czynne lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole stosuje sie przede wszystkim doustnie. W celu wytworzenia soli mozna stosowac nieorganiczne lub organiczne zasady, jak na przyklad wodorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, trójetanoloamine lub choline.Jako substancje biologicznie czynna do tabletek, kapsulek i drazetek mozna stosowac nastepujace zwiazki.: kwas2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6-chlorobenzo[b]tiofenokarboksylowy-2, kwas 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6metylo-benzofuranokarboksylowy-2.Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz nieopisanych dotad pólproduktów, nie ograniczajac jednak zakresu wynalazku. Temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Mieszanine 2,0 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6,7-dwumetylobenzofuranokarbo- ksylowego-2, 35 ml toluenu, 13 ml lodowatego kwasu octowego, 2,0 g acetyloacetonu i 0,5 ml piperydyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny, przy czym powstajaca w czasie reakcji wode oddestylowuje sie przez destylacje azeotropowa. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie, dodaje do niej 100 ml eteru, roztwór eterowy przemywa sie 50 ml 1 n kwasu solnego i dwukrotnie woda stosujac po 50 ml, po czym suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrysta li¬ zowuje sie z benzenu otrzymujac 0,9 g czystego kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-buteny- lo)6,7-dwumetylobenzo-furanokarboksylowego-2, o temperaturze topnienia 132—134°C, co stanowi 30% wydaj¬ nosci teoretycznej.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6,7-dwumetylobenzofuranokarboksy- lowy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) 45,0 g 2,3-dwumetylofenolu i 50,0 g kwasu jablkowego rozdrabnia sie na pyl i dobrze miesza, po czym mieszanine zadaje sie 100 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszajac powoli ogrzewa tak, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej wynosila po 30 minutach 130°. Roztwór utrzymuje sie w tej temperaturze wciagu nastepnych 30 minut, po czym wylewa go na 1 kg lodu i powstala zawiesine miesza wciagu 30 minut.Wytracone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 7,8-dwumetylokumaryne o tem¬ peraturze topnienia 128-130°. c) 34,8 g otrzymanej 7,8-dwumetylokumaryny rozpuszcza sie w 60 ml chloroformu. Do otrzymanego roztworu mieszajac i chlodzac lodem dodaje sie po kropli roztwór 32,5 g bromu w 20 ml chloroformu tak, aby temperatura reakcji wynosila 20—25°C. Nastepnie mieszanine miesza sie wciagu 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym pod zmniejszonym cisnieniem, odparowuje sie calkowicie chloroform. Pozostalosc dodaje sie porcjami do zawiesiny 90,0 g wodorotlenku potasowego w 300 ml etanolu utrzymujac temperature reakcji za pomoca chlodzenia lodem w zakresie 30°—40°. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperatu-81003 3 rze 40° w ciagu 30 minut w temperaturze 80°, po czym wlewa ja do 2 litrów wody z lodem. Alkaliczny wodny roztwór przemywa sie dwukrotnie stosujac po 400 ml eteru, za pomoca stezonego kwasu solnego doprowadza sie jego wartosc pH do 2—3 i otrzymana zawiesine miesza sie wciagu 1/2 godziny w temperaturze pokojowej.Wytracone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie kwas 6,7-dwumetylobenzofurano- karboksylowy-2 o temperaturze topnienia 237-239°. d) 37,8 g kwasu karboksylowego otrzymanego wedlug punktu c) rozpuszcza sie w 500 ml nasyconego, wodnego roztworu wodorweglanu sodowego, po czym roztwór chlodzi sie w kapieli lodowej do temperatury 5°.Dodaje sie 500 0 g 5% amalgamatu sodowego i po 2 godzinach usuwa sie kapiel lodowa, pozostawiajac mieszanine reakcyjna na okres 24 godzin w temperaturze 20°. Nastepnie oddziela sie rtec od roztworu, roztwór przesacza a przesacz doprowadza sie do wartosci pH = 1 za pomoca stezonego kwasu solnego. Wytracony osad odsacza sie, przemywa 300 ml wody i suszy. Otrzymany kwas 2,3-dwuwodoro-6,7-dwumetylobenzofuranokarbo- ksylowy-2, po przekrystalizowaniu z etanolu topi sie w temperaturze 182°. e) 5,0 g kwasu karboksylowego otrzymanego wedlug punktu d) ochladza sie w 13 ml nitrobenzenu do temperatury 0° ido roztworu o temperaturze 0°-10° dodaje sie porcjami (przy zabezpieczeniu przed wilgocia) 10,5 g chlorku glinowego. Nastepnie dodaje sie po kropli w temperaturze 0°—3° w ciagu 20 minut, 4,5 g eteru dwuchlorodwumetylowego, po czym mieszanine ogrzewa sie do temperatury 20°, miesza przez 30 minut i nastepnie ostroznie wylewa na 500 g lodu. Otrzymana wodna zawiesine ekstrahuje sie dwukrotnie po 25fJml octanu etylu. Roztwór octanu etylu wytrzasa sie dwukrotnie z 100 ml stezonego wodnego roztworu wodorowe¬ glanu sodowego. Wartosc pH roztworu wodoroweglanu sodowego doprowadza sie do 2 za pomoca 4 n kwasu solnego, wytracony, surowy kwas karboksylowy odsacza sie, suszy sie go w temperaturze 60° pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z mieszaniny benzenu i etanolu. Otrzymuje sie 2,5 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-for- mylo-6,7-dwumetylobenzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 194—196°, co stanowi 45% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad II. a) Analogicznie jak w przykladzie I punkt a) z 1,6 g kwasu 2,3-dwuwodoro-4-metylo-5- -formylobenzofuranokarboksylowego-2 i 1,6 g acetyloacetonu oraz 0,3 ml piperydyny w 27 ml toluenu i 11 ml lodowatego kwasu octowego otrzymuje sie 1,0 g kwasu 2/3*dwuwodoro-4-metylo-5-(2-acetylo-3-keto-1-buteny- lo)-benzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 139-^41° (z benzenu), co stanowi 48% wydajnosci teoretycznej.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas 2,3-dwuwodoro-4-metylo-5-formylobenzofuranokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) Zawiesine 11 g aldehydu 2-metylo*6-hydroksybenzoesowego (porównaj O.Anselmino, Chem.Ber. 50, 395 (1917)) i 11 g bezwodnego weglanu potasowego w 40 ml ketonu metylowoetylowego miesza sie utrzymujac we wrzeniu pod chlodnica zwrotna i zadaje po kropli wciagu 15 minut 20g bromomalonianu etylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia i miesza wciagu 7 godzin, po czym odparowuje ja pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie roztwór 10 g wodorotlenku potasowego w 8 ml wody i 80 ml etanolu, ogrzewa mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym ochladza ja, dodaje 100 ml wody i odpedza etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalego wodno-alkalicznego roztworu dodaje sie 20^j produkt odsacza sie, przemywa woda, suszy w temperaturze 60° pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizo¬ wuje z benzenu otrzymujac czysty kwas 4-metylobenzofuranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 189-191°. c) Analogicznie jak w przykladzie I punkt d) z 37,8 g kwasu 4-metylobenzofuranokarboksylowego-2 i 500,0 g 5% amalgamatu sodowego otrzymuje sie kwas 2,3-dwuwodoro-4-metylo-benzofuranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 157—159°. d) Z 3,5 g kwasu karboksylowego otrzymanego w punkcie c), analogicznie jak w przykladzie I punkt e) z 3,5 g eteru dwuchlorodwumetylowego, 8 g chlorku glinowego w 15 m! nitrobenzenu wytwarza sie 1,6 g kwasu 2,3-dwuwodoro-4-metylo-5-formylobenzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 196—198° (z mie¬ szaniny benzenu i etanolu), co stanowi 40% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. a) Analogicznie jak w przykladzie I punkt a) z 6,0 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6- -metylobenzofuranokarboksylowego-2, 5,0 g acetyloacetonu i 1 g piperydyny w 125 ml toluenu i 30 ml lodowa¬ tego kwasu octowego otrzymuje sie 4,3 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6-metylobenzo- furanokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 175—176° co stanowi 53% wydajnosci teoretycznej.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6-metylobenzofuranokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) 35,0 g kwasu 6-metylobenzofuranokarboksylowego-2 (porównaj K.von Auwers, Ann.Chem. 408, 255 (1915)) rozpuszcza sie w 500 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i roztwór ochladza4 81 003 w kapieli lodowej do temperatury 5°. Nastepnie dodaje sie 500,0 g'5% amalgamatu sodowego, po 2 godzinach usuwa sie kapiel lodowa i mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 24 godzin w temperaturze 20°. Potem oddziela sie roztwór od rteci, przesacza go i przesacz zakwasza stezonym kwasem solnym, doprowadzajac jego pH do wartosci 1. Wytracony osad odsacza sie, przemywa 300 ml wody i suszy. Otrzymany kwas 2,3-dwuwodo- ro-6*mety!oberizofuranokarboksylowy-2 topi sie w temperaturze 157°, a po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i wody ma temperature topnienia 158°. c) Analogicznie jak w przykladzie I punkt e), z,18,0 g kwasu karboksylowego wytworzonego wedlug punktu b), z 16 g eteru dwuchlorodwumetylowego, 40 g chlorku glinowego w 50 ml nitrobenzenu otrzymuje sie 12 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6-metylobenzofuranokarboksylowego-2, o temperaturze topnienia 165—167° (z etanolu), co stanowi 57% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. a) Analogicznie jak w przykladzie I punkt a) z 3,7 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6- -metoksybenzofuranokarboksyiowego-2, 3,5 g acetyloacetonu i 0,7 g piperydyny w 70 ml toluenu i 27 ml lodo¬ watego kwasu octowego otrzymuje sie 1,6 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6-metoksy- benzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 102-105° (z benzenem), co stanowi 32% wydajnosci teoretycznej.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6-metoksybenzofuranokarboksylo- wy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) Analogicznie jak w przykladzie I punkt e) z 70 g kwasu 2,3-dwuwodoro-6-metoksybenzofuranokarbo- ksylowego-2 (porównaj W.Will i P.Beck, Chem.Ber. 19, 1783 (1886)), 74 g eteru dwuchlorodwumetylowego i 140 g chlorku glinowego w 200 ml nitrobenzenu otrzymuje sie 38 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6-meto- ksybenzofuranokarboksylowego-2, o temperaturze topnienia 212°-214° (z mieszaniny octanu etylowego i dio¬ ksanu), co stanowi 48% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie I punkt a), z 6,5 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6,7- dwumetylobenzofuranokarboksylowego-2, 6,5 g heksanodionu-2,4 i 1,5 ml piperydyny w 130 ml toluenu i 40 ml lodowatego kwasu octowego otrzymuje sie 4,7 kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-pentenylo)-6,7-dwu- metylobenzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 125—129° (z benzenu), co stanowi 50% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad VI. a) Analogicznie jak w przykladzie I punkt a) z 4,0 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6- -chlorobenzo[b]tiofenokarboksylowego-2 3,5 g acetyloacetonu i 0,7 ml piperydyny w 70 ml toluenu i 27 ml lodowatego kwasu octowego otrzymuje sie 2,7 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6-chloro- benzo[b]tiofenokarboksylowego-2, o temperaturze topnienia 155-157° (z mieszaniny benzenu i octanu etylowe¬ go), co stanowi 50% wydajnosci teoretycznej. Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas 2,3-dwuwodoro-5-for my- lo-6-chlorobenzo[b]tiofenokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) Mieszanine 96 g rodaniny, 169 g bezwodnego octanu sodowego i 450 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie do temperatury 10°. Do powstalego roztworu dodaje sie 126 g aldehydu kwasu 2,4-dwuchlorobenzo- esowego rozpuszczonego w 225 ml lodowatego kwasu octowego, a nastepnie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Goraca mieszanine wlewa sie nastepnie do 6 litrów wody z lodem.Wytracona 5-(2,4-dwuchlorobenzylideno)-rodanine odsacza sie i przemywa woda.Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w 2 litrach 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, ogrzewajac. Z ochlodzonego roztworu wytracaja sie slady aldehydu 2,4-dwuchlorobenzoesowego, który odsacza sie. Do przesaczu dodaje sie szybko nadmiar stezonego kwasu solnego, ponownie ochladza i odsacza wytracony kwas 2,4-dwuchloro-a-merkaptocynamonowy. Kwas ten rozpuszcza sie w eterze, zas roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc ogrzewa sie z 1350 ml glikolu dwuetylenowego i 117 g metanolanu sodowego do temperatury 150—160° (temperatura wewnetrzna) i miesza wciagu 1 godziny w tej temperaturze,, przy czym oddestylowuje sie metanol. Nastepnie wylewa sie mieszanine na 5 kg lodu i doprowa¬ dza do odczynu kwasnego wobec wskaznika Kongo za pomoca kwasu solnego. Wytraca sie kwas 6-chloroben- zo[b]tiofenokarboksylowy-2, który odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny dioksanu i octanu etylu. Jego temperatura topnienia wynosi 283°. c) 40,4 g kwasu karboksylowego otrzymanego wedlug punktu b) redukuje sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I punkt d) za pomoca 500 g wodnego 5% amalgamatu sodowego otrzymujac kwas 2,3-dwuwodoro-6-chloro- benzo[b]tiofenokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 196-198°C. d) Analogicznie jak w przykladzie I punkt e), z 16,8 g kwasu 2,3-dwuwodoro-6-chlorobenzo[b]tiofenokar- boksylowego-2 i 14 g eteru dwuchlorodwumetylowego w obecnosci 31,6 g chlorku glinowego w 42 ml nitroben¬ zenu otrzymuje sie 7 9 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6-chlorobenzo[b]tiofenokarboksyloweo-2 o tempera¬ turze topnienia 167—170° (z octanu etylu), co stanowi 42% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. a) Analogicznie jak w przykladzie I punkt a) z 1,9 g kwasu 2,3-clwuwodoro-4~chloro-5- formylobenzo[b]tiofenokarboksylowego-2 i 2 ml acetyloacetonu oraz 0,5 ml piperydyny w 40 ml toluenu i 15 ml81003 5 lodowatego kwasu octowego otrzymuje sie 1,1 g kwasu 2,3-dwuwodoro-4-chlofo-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo7- -benzo[b]tiofenokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 184—186° (z mieszaniny octanu etylowego i dioksanu), co stanowi 44% wydajnosci teoretycznej.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas 2,3-dwuwodoro-4-chloro-5-formylobenzo[b]tiofenokarboksylo- wy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) Analogicznie jak w przykladzie VI punkt b) z126g aldehydu 2,6-dwuchlorobenzoesowego i 96 g rodaniny otrzymuje sie surowa 5-(2,6-dwuchlorobenzylideno)-rodanine, która bezposrednio hydrolizuje sie przez 10 godzin utrzymujac w stanie wrzenia z lugiem sodowym otrzymujac kwas4-chlorobenzo[b]tiofenokarboksylo- wy-2 o temperaturze topnienia 257—259° (z etanolu). c) 40,4 g kwasu karboksylowego otrzymanego wedlug punktu b) redukuje sie 500 g wodnago 5% amalgamatu sodowego analogicznie jak w przykladzie I w punkcie d) otrzymujac kwas 2,3-dwuyvodoro-4-chloro- benzo[b]tiofenokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 158—160° (z benzenu d) Analogicznie jak w przykladzie I punkt e), z 16,8 kwasu 2,3-dwuwodoro-4-chlorobenzo[b]tiofenokarbo- ksylowego-2 i 14 g eteru dwuchlorodwumetylowego w obecnosci 31,6 g chlorku glinowego w 42 ml nitrobenze¬ nu otrzymuje sie 7,9 gkwasu 2,3-dwuwodoro-4-chloro-5-formylobenzo[6jtiofenokarbokarboksylowego-2, o tem¬ peraturze topnienia 186-188° (z octanu etylu), co stanowi 42% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. a) Analogicznie jak w przykladzie I punkt a), 5,0 g kwasu 2,3-dwuwodoro-3,6-dwQme- tylo-5-formylobenzofuranokarboksylowego-2 i 8 ml acetyloacetonu oraz 2 ml piperydyny w 80 ml toluenu i 30 ml lodowatego kwasu octowego otrzymuje sie 5,5 g kwasu 2,3-dwuwodoro-3,6*dwumetylo-5-(2-acetylo-3-ke- to-1-butenylo)-benzofuranokarboksylowego-2, o temperaturze topnienia 156—158° (z lodowatego kwasu octowe¬ go), co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas 2,3-dwuwodoro-3,6-dwumetylo-5-formylobenzofuranokarboksy- lowy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) 15,2 g kwasu 2,3-dwuwodoro-3,6-dwumetylobenzofuranokarboksylowego-2 [por. K.Fries, C.Fickewirth, Ann,Chem, 362, 49 (1908)] miesza sie z 40 ml nitrobenzenu. Do mieszaniny ochladzanej lodem, dodaje sie porcjami sproszkowany bezwodny chlorek glinowy, tak, aby temperatura nie przekroczyla 10° (Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie co temperatury 0° i dodaje do niej po kropli wciagu 30 minut 14 g eteru dwuchlorodwumetylowego. Zawiesine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wlewa ja do 250 g lodu i zadaje 250 ml eteru. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa ja 50 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie po 50 ml stezonego roztworu wodoroweglanu sodowego. Ekstrakt wodoroweglanu sodowego doprowadza sie kwasem solnym do wartosci pH = 1-2 i wytracony osad odsacza sie. Osad suszy sie i przekrystalizowuje sie z lodowatego kwasu octowego. Otrzymuje sie 6 g kwasu 2,3-dwuwodoro-3,6-dwumetylo- -5-formylobenzofuranokarboksylowego-2, o temperaturze topnienia 199—200°C, co stanowi 35% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. a) 0,8 g estru etylowego kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6,7-dwu- metylobenzofuranokarboksylowego-2 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 5 ml lodowatego kwasu octowego, 5 ml wody i 1 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 30 minut mieszajac. Nastepnie mieszanine rozciencza sie 50 ml wody, ochladza ja i miesza w ciagu 30 minut.Surowy produkt odsacza sie i suszy i przekrystalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie 0,4 g kwasu 2,3-dwuwo- doro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6,7-dwumetylobenzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 133—134°, co stanowi 55% wydajnosci teoretycznej.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy, ester etylowy kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)- -6,7-dwumetylobenzofuranokarboksylowego-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) 30 g kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6,7-dwumetylobenzofuranokarboksylówego-2 ogrzewa sie do wrzenia w 400 ml bezwodnego etanolu z 30 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 3 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem 300 ml etanolu, a pozostalosc rozprowadza sie w 300 ml wody i 300 ml eteru. Warstwe eterowa przemywa sie 200 ml wody, a nastepnie dwukrotnie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, po 100 ml po czym suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod wysoka próznia. Otrzymuje sie 26 g estru etylowego kwasu 2,3-dwuwodoro-5-formylo-6,7-dwu- metylóbenzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze wrzenia 132-135° /0,02 tora, co stanowi 77% wydajnosci teoretycznej. c) 2,0 g u otrzymanego wedlug punktu b) ogrzewa sie do wrzenia w 20 ml benzenu z 0,53 g butyioaminy w ciagu 2 godzin, powstala woda zostaje usunieta przez destylacje azeotropowa. Nastepnie odparowuje sie benzen, pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml lodowatego kwasu octowego, dodaje 4 g acetyloace¬ tonu i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 75 minut. Powstaly roztwór wlewa sie do 50 ml wody i mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie 50 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa si$ 50 ml wody6 81003 i dwukrotnie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego po 50 ml, po czym suszy go nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie chromatografujac na kolumnie wypelnionej zelem krzemion¬ kowym. Otrzymuje sie 0,8 g estru etylowego kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6,7-dwgme- tylobenzofursflokarboksylowego-2 w postaci bezbarwnego oleju, który stosuje sie jako surowiec.Przyklad X. a) 0,9 g estru etylowego kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylor3-ketO'1-butenylo)-6-chloro- benzo[b]tiofenokarbok$ylowego-2 mieszajac ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 5 ml lodowatego kwasu octowego, 5 ml wody i 1 ml stezonego solnego wciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine rozciencza sie 50 ml wody, ochladza i miesza w ciagu nastepnych 40 minut Surowy produkt odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie 0,4 g kwasu 2,3-dwuwo- doro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6-chlorobenzo[b]triofenokarboksylowego-2 o temperaturze 'topnienia 155—157°, co stanowi 50% wydajnosci teoretycznej.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester etylowy kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-ketch1-butenylo)-6- -chlorobenzo[b]tiofenokarboksylowego-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) 3 g kwasu 2/3-dwuwodoro-5-formylo-6-chlorobenzo[b]triofenokarboksylowego-2 ogrzewa sie do wrzenia w 40 ml bezwodnego etanolu z 3 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 3 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie pod próznia 30 ml etanolu, a pozostalosc rozprowadza sie w 30 ml wody i 30 ml eteru. Faze eterowa przemywa sie 20 ml wody, a nastepnie 2 razy po 10 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni. Otrzymuje sie 24 g estru etylowego kwasu 2,3-dwuwódoro-5-formylo-6-chlorobenzo[b]tiofenokarboksylowego-2 o temperaturze wrzenia 137—145° /0,02 tora, co-stanowi 70% wydajnosci teoretycznej. c) 2,2 g estru otrzymanego wedlug punktu b) ogrzewa sie do wrzenia w 20 ml benzenu z 0,53 g butyloaminy wciagu 2 godzin, powstala woda zostaje usunieta przez destylacje azeotropowa. Nastepnie odparowuje sie benzen, pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml lodowatego kwasu octowego, dodaje 4 g acetyloace- tonu i mieszanine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 75 minut. Roztwór wlewa sie do 50 ml wody i mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie 50 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie 50 ml wody i dwukrotnie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego po 50 ml, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie chromatografujac na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym.Otrzymuje sie 0,9 g estru etylowego kwasu 2,3-dwuwodoro-5-(2-acetylo-3-keto-1-butenylo)-6-chloroben- zo[b]tiofenokarboksylowego-2 w postaci bezbarwnego oleju, który stosuje sie jako surowiec. PL PL