Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,
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in welcher
X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe, Zu halogen bis Atorunummer 17, die Methyl- oder
Methoxygruppe, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe und Rl und R Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen
Basen sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere die 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3 -oxo-i-butenyl) - 6,7- dimethyl benzofuran-2-carbonsäure und die 2,3-Dihydro-5-(2- acetyl-3-oxo- 1 -butenyl)- 6-chlor -benzo[b]thiophen-2-carbonsäure, wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einem hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E. G. Stenger et al., Schweiz. med. Wochenschr. 89, 1126 (1959)] wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I nehmen Z1 und Z die 4-, 6- oder 7-Stellung ein.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und X, Y, Z1, Z2, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
R3 ist als niedere Alkylgruppe insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, ferner z.B. die Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl- oder tert.Butylgruppe.
Die Hydrolyse kann bei ca. 200 bis 1300C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, erfolgen.
Sie kann z.B. in verdünnter Salzsäure oder in einem Gemisch von Eisessig und konz. Salzsäure, das gegebenenfalls durch Wasser verdünnt wird, vorgenommen werden. Ferner kann sie beispielsweise auch in alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Alkali- oder Erdalkalihydroxidlösung oder in entsprechende Carbonatlösungen durchgeführt werden.
Aus den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I, welche man bei der Hydrolyse in alkalischem Medium zunächst erhält kann man entweder durch Einengen oder Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden rei nen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze gewinnen.
Man kann aber auch mit einer Säure die Carbonsäuren freisetzen und diese Carbonsäuren gewünschtenfalls wieder in Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise ausgehende von Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher X, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, wie folgt hergestellt werden.
Eine in der Literatur beschriebene Verbindung, die unter die allgemeine Formel III fällt, ist die 2,3-Dihy dro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)]. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog erhalten werden.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel III werden mit einem Dichlormethyl-alkyläther in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators in einem Lösungsmittel kondensiert. Beispielsweise setzt man Dichlormethyl methyläther in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid in das Verfahren ein.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
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in welcher X, Y, Z1 und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, werden dann mit einem niederen Alkanol, z.B. mit Äthanol, in konz. Schwefelsäure zu den entsprechenden Carbonsäureestem, z.B. den Äthylestern, verestert und anschliessend unter Wasserabspaltung mit einem Diketon der allgemeinen Formel V,
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in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Benzol in Gegenwart von Butylamin kondensiert.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Tri äthanolamin oder Cholin, verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 0,8 g 2,3 -Dihydro-5-(2-acetyl-3 -oxo- 1 -butenyl)-6,7- -dimethyl-benzofuran-2.carbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 5 ml Eisessig, 5 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure 30 Minuten unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Wasser, kühlt es ab und rührt zur Vervollständigung der Kristallisation 30 Minuten weiter.
Das Rohprodukt wird abgenutscht, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g 2,3-Dihy dro - 5- (2 - acetyl - 3- oxo -l - butenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 133-1340; Ausbeute 55% der Theorie.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8-Dimethyl-cumarin vom Smp. 128-1300.
c) 34.8 g des erhaltenen 7,8-Dimethyl-cumarin werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-250 beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Aufschlämmung von 90,0 g Kaliumhydroxid in 300 ml Äthanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 300 und 400. Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 400 und 30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Man wäscht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 400 ml Äther, stellt sie mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 ein und rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 6,7-Dimethyl-benzofuran-2 -carbonsäure vom Smp. 237-2390.
d) 37,8 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 50 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 50/,ges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl.benzofuran.2.carbon.
säure schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1820.
e) 5,0 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden in 13 ml Nitrobenzol auf 00 gekühlt und zu der gekühlten Lösung bei 0 bis 100 10,5 g Aluminiumchlorid portionenweise unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit zugegeben. Anschliessend tropft man bei 00 bis 30 innerhalb 20 Minuten 4,5 g Dichlormethyl-methyläther zu.
Dann wird das Gemisch auf 200 erwärmt, 30 Minuten weitergerührt und anschliessend vorsichtig auf 500 g Eis gegossen. Man extrahiert die erhaltene wässrige Suspension zweimal mit je 250 ml Essigsäureäthylester. Dann schüttelt man die Essigsäureäthylesterlösung zweimal mit je 100 ml konz. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit 4-n. Salzsäure auf pH 2 gestellt, die rohe ausgefallene Carbonsäure abgenutscht, bei 600 im Vakuum getrocknet und aus Benzol-Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 2,3-Dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2- -carbonsäure vom Smp. 194-1960; Ausbeute 45% der Theorie.
f) 30 g 2,3- Dihydro - 5-formyl-6,7-dimethyl-benzo- furan-2-carbonsäure werden in 400 ml abs. Äthanol mit 30 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 300 ml Äthanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Äther. Die ätherische Phase wird mit 200 mol Wasser, dann zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der 2,3-Dihydro-5-for.
myl -6,7- dimethyl - benzofuran 2- carbonsäure-äthylester siedet bei 132-1350/0,02 Torr; Ausbeute 26 g, 77% der Theorie.
g) 2,0 g des nach f) erhaltenen Esters werden in 20 ml Benzol mit 0,53 g Butylamin 2 Stunden gekocht. Dabei wird das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Dann wird das Benzol abgedampft, der Rückstand in 10 ml Eisessig gelöst, 4 g Acetylaceton zugegeben und das Gemisch 75 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man die Lösung auf 50 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 50 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatogra- phie an einer Säule von Kieselgel gereinigt.
Man erhält 0,8 g 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)-6,7-dime- thyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester als farbloses öl, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
Beispiel 2 a) 0,9 g 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo- 1 .butenyl)-6.
-chlor-benzo[blthiophen-2-carbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 5 ml Eisessig, 5 ml Wasser und
1 ml konz. Salzsäure 30 Minuten unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Wasser, kühlt es ab und rührt zur Vervollständigung der Kristallisation 40 Minuten weiter.
Das Rohprodukt wird abgenutscht, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g 2,3-Dihydro - 5 - (2 - acetyl -3-oxo-1-butenyl)-6-chlor-benzo[b3thio- phen-2-carbonsäure vom Smp. 155-1570; Ausbeute 50% der Theorie.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) Ein Gemisch von 96 g Rhodanin, 169 g wasser freiem Natriumacetat und 450 ml Eisessig wird auf 100 erhitzt. Zu der gebildeten Lösung lässt man 126 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd, gelöst in 225 ml Eisessig, zulaufen.
Es entsteht ein Brei, der 30 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. Das heisse Gemisch wird dann in 6 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene 5-(2,4-Dichlor-benzyliden)-rhodanin wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen.
Man löst das erhaltene Rohprodukt in 2 Liter 5%igem wässrigem Natriumhydroxid, indem man erwärmt.
Aus der abgekühlten Lösung fallen Spuren von 2,4-Dichlorbenzaldehyd aus, die abfiltriert werden. Zum Filtrat setzt man rasch überschüssige konz. Salzsäure, kühlt wieder ab und filtriert die ausgefallene 2,4-Dichlor-a-mercapto-zimtsäure ab. Die Säure wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 1350 ml Diäthylenglykol und 117 g Natriummethylat auf 150-1600 (Innentemperatur) erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dabei destilliert Methanol ab. Dann wird das Gemisch auf 5 kg Eis gegossen und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Die 6.Chlor.benzo[b]thiophen.
-2-carbonsäure fällt aus, wird abfiltriert und aus Dioxan Essigester umkristallisiert. Smp. 2830.
c) 40,4 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 d) mit 500 g wässrigem 5%igem Natriumamalgam zur 2,3.Dihydro.6.chlor-benzo[b]thio- phen-2-carbonsäure vom Smp. 196-1980 reduziert.
d) Analog Beispiel 1 e) erhält man aus 16,8 g 2,3 -Dihydro-6-chlor-benzo[b;]thiophen 2 - carbonsäure mit 14 g Dichlormethyl-methyläther in Gegenwart von 31,6 g Aluminiumchlorid in 42 ml Nitrobenzol 2,3-Dihydro-5 -formyl-6-chlor-benzo[b]thiophen -2- carbonsäure vom Smp. 167-1700 (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 7,9 g 42% d.Th.
e) 3 g 2,3- Dihydro .5.formyl.6.chlor.benzo[b]thio- phen.2.carbonsäure werden in 40 ml abs. Äthanol mit 3 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 30 ml Äthanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 30 ml Äther. Die ätherische Phase wird mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der 2,3-Dihydro-5-formyl-6 -chlor-benzo[b]thiophen-2 - carbonsäureäthylester siedet bei 137-1450/0,02 Torr; Ausbeute 24 g, 70% der Theorie.
f) 2,2 g des nach e) erhaltenen Esters werden in 20 ml Benzol mit 0,53 g Butylamin 2 Stunden gekocht. Dabei wird das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Dann wird das Benzol abgedampft, der Rückstand in 10 ml Eisessig gelöst, 4 g Acetylaceton zugegeben und das Gemisch 75 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man die Lösung auf 50 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 50 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatogra phie an einer Säule von Kieselgel gereinigt.
Man erhält 0,9 g 2,3.Dihydro.5-(2-acetyl-3-oxo- 1 -butenyl)-6-chlor benzo[b]thiophen-2-carbonsäureäthylester als farbloses öl, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
Beispiel 3
Analog zu Beispiel 1 a) werden ferner hergestellt: a) 2,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl) -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 139-1410 (aus Ben zol); b) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1 .butenyl).6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 175-176 ; c) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl- 3- oxo-1-butenyl)-6.meth.
oxy-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 102-105 (aus Benzol); d) 2,3- Dihydro -5- (2-acetyl-3-oxo-1-pentenyl)-benzo- furan-2-carbonsäure vom Smp. 125.1290 (aus Benzol); e) 2,3- Dihydro - 4 - chlor-5-(2.acetyl-3.oxo.1.butenyl).
-benzotb]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 184-1850 (aus Essigsäure-äthylester-Dioxan); f) 2,3- Dihydro-3,6-dimethyl-5-(2-acetyl-3.oxo- 1 -bute- nyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 156-1580 (aus Eisessig).