Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,
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in welcher
X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe, Zu halogen bis Atorunummer 17, die Methyl- oder
Methoxygruppe, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe und Rl und R Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen
Basen sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere die 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3 -oxo-i-butenyl) - 6,7- dimethyl benzofuran-2-carbonsäure und die 2,3-Dihydro-5-(2- acetyl-3-oxo- 1 -butenyl)- 6-chlor -benzo[b]thiophen-2-carbonsäure, wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einem hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E. G. Stenger et al., Schweiz. med. Wochenschr. 89, 1126 (1959)] wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I nehmen Z1 und Z die 4-, 6- oder 7-Stellung ein.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und X, Y, Z1, Z2, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
R3 ist als niedere Alkylgruppe insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, ferner z.B. die Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl- oder tert.Butylgruppe.
Die Hydrolyse kann bei ca. 200 bis 1300C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, erfolgen.
Sie kann z.B. in verdünnter Salzsäure oder in einem Gemisch von Eisessig und konz. Salzsäure, das gegebenenfalls durch Wasser verdünnt wird, vorgenommen werden. Ferner kann sie beispielsweise auch in alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Alkali- oder Erdalkalihydroxidlösung oder in entsprechende Carbonatlösungen durchgeführt werden.
Aus den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I, welche man bei der Hydrolyse in alkalischem Medium zunächst erhält kann man entweder durch Einengen oder Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden rei nen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze gewinnen.
Man kann aber auch mit einer Säure die Carbonsäuren freisetzen und diese Carbonsäuren gewünschtenfalls wieder in Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise ausgehende von Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher X, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, wie folgt hergestellt werden.
Eine in der Literatur beschriebene Verbindung, die unter die allgemeine Formel III fällt, ist die 2,3-Dihy dro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)]. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog erhalten werden.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel III werden mit einem Dichlormethyl-alkyläther in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators in einem Lösungsmittel kondensiert. Beispielsweise setzt man Dichlormethyl methyläther in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid in das Verfahren ein.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
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in welcher X, Y, Z1 und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, werden dann mit einem niederen Alkanol, z.B. mit Äthanol, in konz. Schwefelsäure zu den entsprechenden Carbonsäureestem, z.B. den Äthylestern, verestert und anschliessend unter Wasserabspaltung mit einem Diketon der allgemeinen Formel V,
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in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Benzol in Gegenwart von Butylamin kondensiert.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Tri äthanolamin oder Cholin, verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 0,8 g 2,3 -Dihydro-5-(2-acetyl-3 -oxo- 1 -butenyl)-6,7- -dimethyl-benzofuran-2.carbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 5 ml Eisessig, 5 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure 30 Minuten unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Wasser, kühlt es ab und rührt zur Vervollständigung der Kristallisation 30 Minuten weiter.
Das Rohprodukt wird abgenutscht, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g 2,3-Dihy dro - 5- (2 - acetyl - 3- oxo -l - butenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 133-1340; Ausbeute 55% der Theorie.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8-Dimethyl-cumarin vom Smp. 128-1300.
c) 34.8 g des erhaltenen 7,8-Dimethyl-cumarin werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-250 beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Aufschlämmung von 90,0 g Kaliumhydroxid in 300 ml Äthanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 300 und 400. Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 400 und 30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Man wäscht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 400 ml Äther, stellt sie mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 ein und rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 6,7-Dimethyl-benzofuran-2 -carbonsäure vom Smp. 237-2390.
d) 37,8 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 50 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 50/,ges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl.benzofuran.2.carbon.
säure schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1820.
e) 5,0 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden in 13 ml Nitrobenzol auf 00 gekühlt und zu der gekühlten Lösung bei 0 bis 100 10,5 g Aluminiumchlorid portionenweise unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit zugegeben. Anschliessend tropft man bei 00 bis 30 innerhalb 20 Minuten 4,5 g Dichlormethyl-methyläther zu.
Dann wird das Gemisch auf 200 erwärmt, 30 Minuten weitergerührt und anschliessend vorsichtig auf 500 g Eis gegossen. Man extrahiert die erhaltene wässrige Suspension zweimal mit je 250 ml Essigsäureäthylester. Dann schüttelt man die Essigsäureäthylesterlösung zweimal mit je 100 ml konz. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit 4-n. Salzsäure auf pH 2 gestellt, die rohe ausgefallene Carbonsäure abgenutscht, bei 600 im Vakuum getrocknet und aus Benzol-Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 2,3-Dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2- -carbonsäure vom Smp. 194-1960; Ausbeute 45% der Theorie.
f) 30 g 2,3- Dihydro - 5-formyl-6,7-dimethyl-benzo- furan-2-carbonsäure werden in 400 ml abs. Äthanol mit 30 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 300 ml Äthanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Äther. Die ätherische Phase wird mit 200 mol Wasser, dann zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der 2,3-Dihydro-5-for.
myl -6,7- dimethyl - benzofuran 2- carbonsäure-äthylester siedet bei 132-1350/0,02 Torr; Ausbeute 26 g, 77% der Theorie.
g) 2,0 g des nach f) erhaltenen Esters werden in 20 ml Benzol mit 0,53 g Butylamin 2 Stunden gekocht. Dabei wird das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Dann wird das Benzol abgedampft, der Rückstand in 10 ml Eisessig gelöst, 4 g Acetylaceton zugegeben und das Gemisch 75 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man die Lösung auf 50 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 50 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatogra- phie an einer Säule von Kieselgel gereinigt.
Man erhält 0,8 g 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)-6,7-dime- thyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester als farbloses öl, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
Beispiel 2 a) 0,9 g 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo- 1 .butenyl)-6.
-chlor-benzo[blthiophen-2-carbonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 5 ml Eisessig, 5 ml Wasser und
1 ml konz. Salzsäure 30 Minuten unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Wasser, kühlt es ab und rührt zur Vervollständigung der Kristallisation 40 Minuten weiter.
Das Rohprodukt wird abgenutscht, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g 2,3-Dihydro - 5 - (2 - acetyl -3-oxo-1-butenyl)-6-chlor-benzo[b3thio- phen-2-carbonsäure vom Smp. 155-1570; Ausbeute 50% der Theorie.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) Ein Gemisch von 96 g Rhodanin, 169 g wasser freiem Natriumacetat und 450 ml Eisessig wird auf 100 erhitzt. Zu der gebildeten Lösung lässt man 126 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd, gelöst in 225 ml Eisessig, zulaufen.
Es entsteht ein Brei, der 30 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. Das heisse Gemisch wird dann in 6 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene 5-(2,4-Dichlor-benzyliden)-rhodanin wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen.
Man löst das erhaltene Rohprodukt in 2 Liter 5%igem wässrigem Natriumhydroxid, indem man erwärmt.
Aus der abgekühlten Lösung fallen Spuren von 2,4-Dichlorbenzaldehyd aus, die abfiltriert werden. Zum Filtrat setzt man rasch überschüssige konz. Salzsäure, kühlt wieder ab und filtriert die ausgefallene 2,4-Dichlor-a-mercapto-zimtsäure ab. Die Säure wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 1350 ml Diäthylenglykol und 117 g Natriummethylat auf 150-1600 (Innentemperatur) erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dabei destilliert Methanol ab. Dann wird das Gemisch auf 5 kg Eis gegossen und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Die 6.Chlor.benzo[b]thiophen.
-2-carbonsäure fällt aus, wird abfiltriert und aus Dioxan Essigester umkristallisiert. Smp. 2830.
c) 40,4 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 d) mit 500 g wässrigem 5%igem Natriumamalgam zur 2,3.Dihydro.6.chlor-benzo[b]thio- phen-2-carbonsäure vom Smp. 196-1980 reduziert.
d) Analog Beispiel 1 e) erhält man aus 16,8 g 2,3 -Dihydro-6-chlor-benzo[b;]thiophen 2 - carbonsäure mit 14 g Dichlormethyl-methyläther in Gegenwart von 31,6 g Aluminiumchlorid in 42 ml Nitrobenzol 2,3-Dihydro-5 -formyl-6-chlor-benzo[b]thiophen -2- carbonsäure vom Smp. 167-1700 (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 7,9 g 42% d.Th.
e) 3 g 2,3- Dihydro .5.formyl.6.chlor.benzo[b]thio- phen.2.carbonsäure werden in 40 ml abs. Äthanol mit 3 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 30 ml Äthanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 30 ml Äther. Die ätherische Phase wird mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der 2,3-Dihydro-5-formyl-6 -chlor-benzo[b]thiophen-2 - carbonsäureäthylester siedet bei 137-1450/0,02 Torr; Ausbeute 24 g, 70% der Theorie.
f) 2,2 g des nach e) erhaltenen Esters werden in 20 ml Benzol mit 0,53 g Butylamin 2 Stunden gekocht. Dabei wird das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Dann wird das Benzol abgedampft, der Rückstand in 10 ml Eisessig gelöst, 4 g Acetylaceton zugegeben und das Gemisch 75 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man die Lösung auf 50 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 50 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatogra phie an einer Säule von Kieselgel gereinigt.
Man erhält 0,9 g 2,3.Dihydro.5-(2-acetyl-3-oxo- 1 -butenyl)-6-chlor benzo[b]thiophen-2-carbonsäureäthylester als farbloses öl, das als Rohprodukt eingesetzt wird.
Beispiel 3
Analog zu Beispiel 1 a) werden ferner hergestellt: a) 2,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl) -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 139-1410 (aus Ben zol); b) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl-3-oxo-1 .butenyl).6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 175-176 ; c) 2,3-Dihydro-5-(2-acetyl- 3- oxo-1-butenyl)-6.meth.
oxy-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 102-105 (aus Benzol); d) 2,3- Dihydro -5- (2-acetyl-3-oxo-1-pentenyl)-benzo- furan-2-carbonsäure vom Smp. 125.1290 (aus Benzol); e) 2,3- Dihydro - 4 - chlor-5-(2.acetyl-3.oxo.1.butenyl).
-benzotb]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 184-1850 (aus Essigsäure-äthylester-Dioxan); f) 2,3- Dihydro-3,6-dimethyl-5-(2-acetyl-3.oxo- 1 -bute- nyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 156-1580 (aus Eisessig).
Process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids.
Heterocyclic carboxylic acids of the general formula I,
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in which
X oxygen or sulfur, Y hydrogen or the methyl group, to halogen up to atomic number 17, the methyl or
Methoxy group, Z is hydrogen or the methyl group and Rl and R are methyl or ethyl groups, as well as their salts with inorganic or organic
Bases have not yet become known.
As has now been found, the new compounds, in particular the 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-oxo-i-butenyl) - 6,7-dimethyl benzofuran-2-carboxylic acid and the 2,3- Dihydro-5- (2-acetyl-3-oxo-1-butenyl) - 6-chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, valuable pharmacological properties in addition to a high therapeutic index. With the help of standard tests [cf. E. G. Stenger et al., Switzerland. med. Weekly 89, 1126 (1959)] it has been demonstrated that they have diuretic and saluretic effects. These properties characterize the new compounds as being suitable for the treatment of disorders which are caused by insufficient elimination of electrolytes, in particular sodium chloride. Such disorders are the cause of edema and hypertension.
In the compounds of the general formula I, Z1 and Z take the 4-, 6- or 7-position.
According to the inventive method, compounds of general formula I are prepared by adding a compound of general formula II,
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in which R3 denotes a lower alkyl group and X, Y, Z1, Z2, R1 and R2 have the meaning given under formula I, hydrolyzed in an acidic or alkaline medium and, if desired, a carboxylic acid obtained is converted into a salt with an inorganic or organic base.
As a lower alkyl group, R3 is in particular the methyl or ethyl group, also e.g. the propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl group.
The hydrolysis can be carried out at about 200 to 130 ° C., preferably at the boiling point of the solvent.
You can e.g. in dilute hydrochloric acid or in a mixture of glacial acetic acid and conc. Hydrochloric acid, which is optionally diluted with water, can be made. It can also be carried out, for example, in an alkanolic or aqueous-alkanolic alkali metal or alkaline earth metal hydroxide solution or in corresponding carbonate solutions.
The corresponding pure alkali metal or alkaline earth metal salts can be obtained directly from the alkali metal or alkaline earth metal salt solutions of acids of the general formula I, which are initially obtained in the hydrolysis in an alkaline medium, either by concentration or evaporation and recrystallization.
However, the carboxylic acids can also be liberated with an acid and, if desired, these carboxylic acids can be converted back into alkali metal or alkaline earth metal salts.
The starting materials of the general formula II can, for example, starting from compounds of the general formula III,
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in which X, Y, Z1 and Z2 have the meaning given under formula I, are prepared as follows.
A compound described in the literature that falls under the general formula III is 2,3-Dihy dro-6-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [cf. W. Will and P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)]. Other compounds of this type can be obtained analogously.
These compounds of general formula III are condensed with a dichloromethyl alkyl ether in the presence of a Friedel-Crafts catalyst in a solvent. For example, dichloromethyl methyl ether in nitrobenzene in the presence of aluminum chloride is used in the process.
The compounds of general formula IV obtained,
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in which X, Y, Z1 and Z have the meaning given under formula I are then mixed with a lower alkanol, e.g. with ethanol, in conc. Sulfuric acid to the corresponding carboxylic acid esters, e.g. the ethyl esters, esterified and then with elimination of water with a diketone of the general formula V,
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in which R1 and R2 have the meaning given under formula I, condensed in benzene in the presence of butylamine.
The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine or choline, can be used for salt formation.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of starting materials not previously described, but are not intended to limit the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 0.8 g of ethyl 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-oxo-1-butenyl) -6,7- -dimethyl-benzofuran-2.carboxylic acid are added to a mixture of 5 ml of glacial acetic acid , 5 ml of water and 1 ml of conc. Hydrochloric acid boiled under reflux for 30 minutes with stirring. The mixture is then diluted with 50 ml of water, cooled and stirred for a further 30 minutes to complete the crystallization.
The crude product is suction filtered, dried and recrystallized from benzene. 0.4 g of 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-oxo-1-butenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 133-1340 are obtained; Yield 55% of theory.
The starting product is prepared as follows: b) 45.0 g of 2,3-dimethylphenol and 50.0 g of malic acid are pulverized and mixed well; the mixture is concentrated with 100 ml. Sulfuric acid is added and the mixture is slowly heated with stirring so that the reaction temperature is 1300 after 30 minutes. The solution is kept at this temperature for a further 30 minutes, then poured onto 1 kg of ice and the resulting suspension is stirred for 30 minutes. The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethanol. 7,8-dimethylcoumarin with a melting point of 128-1300 is obtained.
c) 34.8 g of the 7,8-dimethylcoumarin obtained are dissolved in 60 ml of chloroform. A solution of 32.5 g of bromine in 20 ml of chloroform is added dropwise to this solution, with stirring and occasional cooling with ice, so that the reaction temperature is 20-250. The mixture is stirred for a further 20 minutes at room temperature and then the chloroform is completely evaporated off under vacuum. The residue is added in portions to a slurry of 90.0 g of potassium hydroxide in 300 ml of ethanol and the reaction temperature is kept between 300 and 400 by cooling with ice. The mixture is then stirred for 30 minutes at 400 and 30 minutes at 800 and then poured onto 2 liters of ice water . The aqueous, alkaline solution is washed twice with 400 ml of ether each time, and then made with conc. Hydrochloric acid to pH 2-3 and the suspension obtained is stirred for half an hour at room temperature.
The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethanol. The 6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 237-2390 is obtained.
d) 37.8 g of the carboxylic acid obtained in c) are dissolved in 500 ml of a saturated, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the solution is cooled to 50 in an ice bath. 500.0 g of 50% sodium amalgam are added, the reaction mixture is removed from the ice bath after 2 hours and left to stand at 200 for 24 hours. The solution is then separated from the mercury, filtered and the filtrate with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 1. The deposited precipitate is filtered off, washed with 300 ml of water and dried. The 2,3-dihydro-6,7-dimethyl.benzofuran.2.carbon.
acid melts after recrystallization from ethanol in 1820.
e) 5.0 g of the carboxylic acid obtained according to d) are cooled to 00 in 13 ml of nitrobenzene and 10.5 g of aluminum chloride are added in portions to the cooled solution at 0 to 100 with exclusion of atmospheric moisture. Then 4.5 g of dichloromethyl methyl ether are added dropwise at 00 to 30 in the course of 20 minutes.
The mixture is then heated to 200, stirred for a further 30 minutes and then carefully poured onto 500 g of ice. The aqueous suspension obtained is extracted twice with 250 ml of ethyl acetate each time. Then the ethyl acetate solution is shaken twice with 100 ml of conc. aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The sodium hydrogen carbonate solution is with 4-n. Hydrochloric acid adjusted to pH 2, the crude precipitated carboxylic acid filtered off with suction, dried at 600 in a vacuum and recrystallized from benzene-ethanol. 2.5 g of 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 194-1960 are obtained; Yield 45% of theory.
f) 30 g of 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid in 400 ml of abs. Ethanol with 30 ml conc. Sulfuric acid refluxed for 3 hours. Then 300 ml of ethanol are distilled off under vacuum and the residue is distributed between 300 ml of water and 300 ml of ether. The ethereal phase is washed with 200 mol of water, then twice with 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution each time, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled under high vacuum. The 2,3-dihydro-5-for.
myl -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester boils at 132-1350 / 0.02 torr; Yield 26 g, 77% of theory.
g) 2.0 g of the ester obtained according to f) are boiled in 20 ml of benzene with 0.53 g of butylamine for 2 hours. The resulting water is removed by azeotropic distillation. The benzene is then evaporated off, the residue is dissolved in 10 ml of glacial acetic acid, 4 g of acetylacetone are added and the mixture is refluxed for 75 minutes. The solution is then poured into 50 ml of water and the reaction mixture is extracted with 50 ml of ether. The ether solution is washed with 50 ml of water and twice with 50 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution each time, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel.
0.8 g of 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-oxo-1-butenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester is obtained as a colorless oil which is used as the crude product .
Example 2 a) 0.9 g of 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-oxo-1 .butenyl) -6.
-chlor-benzo [blthiophene-2-carboxylic acid ethyl ester are in a mixture of 5 ml of glacial acetic acid, 5 ml of water and
1 ml conc. Hydrochloric acid boiled under reflux for 30 minutes with stirring. The mixture is then diluted with 50 ml of water, cooled and stirred for a further 40 minutes to complete the crystallization.
The crude product is suction filtered, dried and recrystallized from benzene. 0.4 g of 2,3-dihydro-5 - (2-acetyl -3-oxo-1-butenyl) -6-chloro-benzo [b3thiophene-2-carboxylic acid of melting point 155-1570; Yield 50% of theory.
The starting product is prepared as follows: b) A mixture of 96 g of rhodanine, 169 g of anhydrous sodium acetate and 450 ml of glacial acetic acid is heated to 100%. 126 g of 2,4-dichlorobenzaldehyde, dissolved in 225 ml of glacial acetic acid, are allowed to run into the resulting solution.
A pulp is formed, which is refluxed for 30 minutes. The hot mixture is then poured into 6 liters of ice water. The precipitated 5- (2,4-dichlorobenzylidene) rhodanine is suction filtered and washed with water.
The crude product obtained is dissolved in 2 liters of 5% strength aqueous sodium hydroxide by heating.
Traces of 2,4-dichlorobenzaldehyde precipitate out of the cooled solution and are filtered off. To the filtrate you quickly add excess conc. Hydrochloric acid, cools down again and the precipitated 2,4-dichloro-a-mercapto-cinnamic acid is filtered off. The acid is taken up in ether, the ether solution is dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is heated to 150-1600 (internal temperature) with 1350 ml of diethylene glycol and 117 g of sodium methylate and stirred at this temperature for one hour. Methanol distills off in the process. The mixture is then poured onto 5 kg of ice and acidified to Congo with hydrochloric acid. The 6th chlorine benzo [b] thiophene.
-2-carboxylic acid precipitates, is filtered off and recrystallized from dioxane ethyl acetate. M.p. 2830.
c) 40.4 g of the carboxylic acid obtained according to b) are analogously to Example 1 d) with 500 g of aqueous 5% sodium amalgam to give 2,3.Dihydro.6.chlor-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid of mp 196-1980 reduced.
d) Analogously to Example 1 e), 16.8 g of 2,3-dihydro-6-chloro-benzo [b;] thiophene 2-carboxylic acid are obtained with 14 g of dichloromethyl methyl ether in the presence of 31.6 g of aluminum chloride in 42 ml Nitrobenzene 2,3-dihydro-5-formyl-6-chlorobenzo [b] thiophene -2-carboxylic acid of melting point 167-1700 (from ethyl acetate); Yield 7.9 g 42% of theory
e) 3 g of 2,3-dihydro.5.formyl.6.chlor.benzo [b] thiophene.2.carboxylic acid are dissolved in 40 ml of abs. Ethanol with 3 ml conc. Sulfuric acid refluxed for 3 hours. Then 30 ml of ethanol are distilled off under vacuum and the residue is distributed between 30 ml of water and 30 ml of ether. The ethereal phase is washed with 20 ml of water, then twice with 10 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution each time, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled under high vacuum. The ethyl 2,3-dihydro-5-formyl-6-chlorobenzo [b] thiophene-2-carboxylate boils at 137-1450 / 0.02 Torr; Yield 24 g, 70% of theory.
f) 2.2 g of the ester obtained according to e) are boiled in 20 ml of benzene with 0.53 g of butylamine for 2 hours. The resulting water is removed by azeotropic distillation. The benzene is then evaporated off, the residue is dissolved in 10 ml of glacial acetic acid, 4 g of acetylacetone are added and the mixture is refluxed for 75 minutes. The solution is then poured into 50 ml of water and the reaction mixture is extracted with 50 ml of ether. The ether solution is washed with 50 ml of water and twice with 50 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution each time, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel.
0.9 g of ethyl 2,3.Dihydro.5- (2-acetyl-3-oxo-1-butenyl) -6-chlorobenzo [b] thiophene-2-carboxylate are obtained as a colorless oil which is used as the crude product.
Example 3
The following are also prepared analogously to Example 1 a): a) 2,3-Dihydro-4-methyl-5- (2-acetyl-3-oxo-1-butenyl) -benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 139-1410 ( from Ben zol); b) 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-oxo-1 .butenyl) .6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 175-176; c) 2,3-Dihydro-5- (2-acetyl-3-oxo-1-butenyl) -6.meth.
oxy-benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 102-105 (from benzene); d) 2,3-dihydro -5- (2-acetyl-3-oxo-1-pentenyl) -benzo-furan-2-carboxylic acid with a melting point of 125.1290 (from benzene); e) 2,3-dihydro-4-chloro-5- (2.acetyl-3.oxo.1.butenyl).
-benzotb] thiophene-2-carboxylic acid of melting point 184-1850 (from ethyl acetate-dioxane); f) 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5- (2-acetyl-3.oxo-1-butenyl) -benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 156-1580 (from glacial acetic acid).