SU343443A1 - Способ получения гетероциклических карбоновых кислот - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - гетероциклических карбоновых кислот формулы I

OjN

где X - ато.ч кислорода или серы;

Y - атом водорода или метильна 

групла;

Zj - атом фтора или хлора иди метильна  или метоксигругапа;

Z, атом водорода или метильна  группа;

- адкильна  грушна, содержаща  один-(ПЯТЬ углерода, а также их солейЭти Соединени  обладают ценнымл фармакологическими свойствами.

В соединени х формулы I Zi и Za занимают 4-, 6- или 7-.полол№ние. R обозначает метильиую , этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, вго/ -бутильную, т/э(г-бутильную, пентильную, 2-метилпентильную , изопеитильную, 2,2-диметилпропильную, I -метилбутильную, 1 -эт:ил.пропильНую, 1,2-диметиллропильную или г/ ет-певтильную группу.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получени  арилнитроалненов взаимодействием арилальдегидов с нитроалканами.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что соединение формулы II

10

где X, Y, Zi и Z2 имеют указанные значени , или реакционноспособное функциональное производное такого соединени  подвергают взаимодействию с 1-нитроалканом общей формулы III

п-с н

где R имеет значение, указанное в формуле I, и выдел ют целевой продукт или перевод т его в соль обычными приемами.

мулы II можно примен ть, на-пример, соединени  формулы На

где RI - алкильна , арильна  или аралкильна  группа и X, Y, Zi и Zs имеют значени , указанные в формуле I. В К ачвстве алкильной труппы RI обозначает преимущественно низшую алкильную группу, например этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную , втОуО-бутильную, г/ ет-бутильную, пентильную, изопентильную, 1-метилбутильную или гексильную группу, в качестве арильной группы - фенильную или замещенную фенильную группу, например «-толильную групиу, а в качестве аралкильной группы- бенаильную или л-,метилбензильную группу.

Соединение формулы II подвергают взаимодействию с Ьнитроалжаном преимущественно в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства. В качестве конденсирующего средства примен ют, например , неорга« ческие или органические основани , такие каж гидроокиси щелочных дметаллов , например гидроокись кали  или натри , ацетаты щелочных металлов, например ацетат натри , алкогол ты щелочных металлов, например, метилат натри , первичные органические основани , например зтиламин илл бутиламни , вторичные органические основани , например пирролидин мор.фолин или пиперидин . Подход щими инертными растворител ми  вл ютс , например, .бензол, толуол, хлорбензол , диоксан, ужсусна  кислота, избыток органического основани  или смеси растворителей , в частности смесь толуола и лед ной Зксусной кислоты.

МоЖНо примен ть один эквивалент альдегида формулы II и один эквивалент 1-нитроалкана; преимущественно примен ют 1-ш троалкан в избытке. Реакцию ведут при 20-150°С. Реакции в растворител х при повышенной температуре провод т преимущественно при температуре кипени  реакционной смеси. Можно действовать 1-нитроалка«ами на соединени  формулы Па. Соединени  формулы Па можно также получить как промежуточный продукт, если взаимодействие альдегидов формулы П с 1-нитроалканами проводить в присутствии первичных аминов в качестве конденсирующего средства.

При применении соединеиий формулы Па процесс провод т преи: 1ущественно в безводной алканавой кислоте, например уксусной.

При взаимодействии одного эквивалента соединени  обшей формулы Па с одним эквивалентом 1-нитроалкапа формулы III отщепл етс  один эквивалент первичного амина, который преимущественно присоедин етс  к избыточной адкаиовой кислоте. Целесообразно примен ть 1-нитроалкан в избытке. Реакцию

можно вести при 20-130°С, преимущественно при температуре кипени  реа.кцконной смеси. Исходные вещества общей формулы П можно , например, получить путем конденсации соединени  общей формулы IV

соон

где X, Y, Zi и Z2 имеют значени , указанные в в формуле I, с дихлорметилалкиловы.м эфиром в инертном растворителе в присутствии катализатора Фридел  - Крафтса. Примен ют , например, дихлорметилметиловый эфир в нитробензоле в пр-исутствии хлорида алюмини .

Вещества формулы Па можно получить, например, конденсацией соединений формулы II с первичными ачминами общей формулы V

RI - NH2,

где RI имеет значение, ytKasaHHoe в формуле Па, в инертном растворителе, например, бензоле или толуоле.

Пример 1 2 ,0 г 2,3-дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-кар ,боновой кислоты, 50 мл толуола , 20 мл леДЯной уксусной кислоты, 5 мл 1-нитропропана и 0,5 мл пиперидина кип т т в течеиие 7 час с обратным холодильником. Воду, образующуюс  во врем  реакции, удал ют непрерывной азеотропной дистилл цией. Затем реакционную смесь охлаждают и к ней добавл ют 100 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают три раза водой по 100 мл, высущивают над сульфатом магни  и выпаривают . Остаток кристаллизуют из лед ной уксусной кислоты и получают 2,3 г 2,3-дигидро-5- (2-цитро-1-бутенил) - 6,7-диметилбепзофуран-2-карбоповой кислоты; т. пл. 145-147°С.

П р и м е р 2.

А. Аналогично примеру 1 получают из 3,0 г 2,3-дигидро-5-формил-6 - метошсибензофуран 2-карбоновой кислоты, 5 мл нитроэтана и 0,7 мл пиперидина, растворенного в 75 мл толуола и 15 мл лед ной уксусной кислоты, 1,8 г 2,3-дигидро-5-(2-нитро-1-пропенил)-6-метоксибензофураН-2-карбоновой кислоты (из этанола); т. пл- 180- 82°С; выход 47% от теорииБ . В качестве исходного вещества примен ют 2,3-дигидро-5-формил-б-метоКсибензофуран-2-карбоновую кислоту, которую получают, исход  из 2,3-дигидро-6-метоксибензофуран-2карбоновой кислоты, 74 г дихлорметилметилуола и 15 мл лед ной уксусной кислоты, 200 мл нитробензола, и получают 2,3-дигидро5-форм .ил-б-: 1етоксибензофуран-2 - карбоновую кислоту; т. пл. 212-214°С (из этилового эфира уксусной кислоты и диоксана); выход 38 г, 48% от теории.

.2-карбоыовой кислоты, 5 мл нитроэтана, 1 мл Пиперидина, растворенного в 70 мл толуола, и 27 мл лед ной уксусной 1сислоты 2,2 г 2,3-дигидро-3 ,6-диметил-5 - (2 -нитро - 1 -пропенил) .бензофуран-2чкарбоновой кислоты с т. пл131-133°С (из бензола и циклогексана); выход 44% от теории.

Б- 2,3-дигидро-3,6-диметил-5-формилбензофуран-2-карбоновую кислоту, примен емую в качестве исходного соединени , получают еледующим образом. 15,2 г 2,3-дигидро-3,6-диметил ,бензо.фуран-2- карбоновой кислоты перемешивают с 40 мл нитробензола. Охлажда  смесь льдом, к ней добавл ют порци ми измельченный безводный хлорид алюмини  так, чтобы температура не превышала 10°С. Затем охлаждают реакционную смесь до 0°С и добавл ют капл ми в течение 30 мин 14 г дихлорметилметилового эфира. Перемешивают суспензию еще 30 мин при комнатной температуре, выл.ивают ее на 250 г льда и добавл ют к этой смеси 250 мл эфира. Отдел ют эфирную фазу, цромывают ее 50 мл воды и экстрагируют концентрированным раствором бикарбоната натри  два раза по ,50 мл. Сол ной кислотой в экстракте бикарбо .ната натри  устанавливают значение рН-1-2 и выпадающий осадок фильтруют на нутче.

Высушивают осадок и кристаллизуют его из .лед ной уксусной кислоты. Получают 6 г 2,3 .дигиДро - 3,6 - дицметил-5-формилбензофуран-2 .карбоновой кислоты; т- пл. 199-200°С; выход .35% от теории.

Пример 4.

А. Аналогично примеру 1 получают из 3,5 г 2,3-дигидро-5формил-6-хлорбензо (в) тиофен2-карбоновой кислоты, 7 мл нитроэтана, 1,5 мл пиоеридипа, растворенного в 53 мл то .луола, и 23 мл лед ной уксусной кислоты 2,3 .дигидро - 5-(2-нитро-1-пропенил)-6 - хлорбензо (в) тиофен-2-карбоновую кислоту; т. пл. 165- 167°С (из этилового эфира уксусной кислоты); выход 0,8 г, 19% от теории.

Б. Исходное соединение 2,3-дпгидро-5-формил-6-хлор бензо (Ь) тиофен-2-карбоновую кислоту получают следующим образом. Смесь 96 г роданина, 169 г безводного ацетата натри  и 450 мл лед ной уксусной кислоты нагревают до 100°С. К полученному раствору добавл ют 126 г 2,4-дихлорбензальдегида, растворенного в 225 мл лед ной уксусной кислоты . Образующуюс  суспензию кип т т в течение 30 мин с обратным холодильником. Гор чую реакционную смесь выливают в 6 .лед ной воды, после чего выпадает сырой 5-(2,4-дихлорбенз.илиден)-роданин, его фильтруют на нутче и промывают водойПолученный сырой продукт цри нагревании раствор ют в 2 л 5%-пой водной гидроокиси натри . Из охлажденного раствора выпадает ничтожно малое количество 2,4-ди.клорбензальдегида , который фильтруют- К фильтрату быстро в .избытке добавл ют концентрированную сол ную кислоту, снова охлаждают и фильтруют выпадающую 2.4-дихлор-а-мерка11токоричную кислоту. Кислоту .поглощают эфиром , эфирный раствор высушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток, 1350 мл диэтиленгликол  и 117 г метилата натри , нагревают до 150-160°С (внутренн   температура ) и перемешивают при этой температуре в течение часа. При этом дистиллируют метанол . После этого смесь выливают на 5 кг льда и сол ной кислотой устанавливают кислую реакцию ;по кОНго. Выпадает 6-хлорбензо (Ь) тиофен-2-карбонова  кислота, ее фильтруют и перекристаллизовьгвают из диоксана и этилового эфира уксусной кислоты; т. пл. 283°С.

В- 40,4 г получаемой, как указано в пункте Б этого примера, карбоновой кислоты восстанавл .ивают 500 г водной 5%-ной амальгамы натри  до 2,3-дигидро-6-хлорбензо (Ь) тиофен-2-карбоновой кислоты; т. пл- 196-198°С. Г. Из 16,8 г карбОНОвой кислоты, получаемой, как указано в пункте В этого примера, к 14 г дихлорметилметилового эфира .получают в нрисутствил 31,6 г хлорида алюми«и  в 42 мл нитробензола 2,3-дигидро-5-формил-6-хлорбен30 (Ь) тиофен-2-карбонавую кислоту; т. пл. 167-170°С (из этилового эфира уксусной кислоты ); выход 7,9 г, 42% от теории.

Пример 5.

Из 2 г 2,3-дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 5 мл нитроэтана , 0,5 мл пиперидина, растворенного в 50 мл толуола, и 20 мл лед ной уксусной кислоты получают аналогично примеру I 2,1 г (83% от теории) 2,3-дигидро-5-(2-нитро-1-пропбнил )-6,7-диметилбензофуран - 2- карбоновой кислоты; т. пл. 163-164°С.

Предмет изобретени 

Способ получени  гетероциклических карбоновых кислот формулы I

Z,

:С С

где X - атом кислорода или серы;

Y - атом водорода или метильна 

группа;

Zi - атом фтора или хлора или метильна  или метоксигруппа;

Za - атом водорода или метильна 

группа;

R - алкильна  группа с одним - п тью атомами углерода, или их солей, отличающийс  тем, что соединение формулы И

7i

С 7 где X, Y, Zi и Zj имеют указанные значени , или реакционноапособное функциональное производное соединение формулы II подвергают взаимодействию с 1-нитроалканом формулы III5 8 где R имеет указанное значение, и: выдел ют целевой продукт или перевод т, в: соль абыч.-ным ,и приемами