PL210463B1

PL210463B1 - Zastosowanie kombinacji roflumilastu z diklofenakiem w leczeniu zapalnych chorób stawów

Info

Publication number: PL210463B1
Application number: PL369472A
Authority: PL
Inventors: Thomas Klein; Hans-Peter Kley; Armin Hatzelmann; Manfrid Eltze
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2001-09-19
Filing date: 2002-09-17
Publication date: 2012-01-31
Also published as: ZA200402654B; HU229442B1; KR20040053129A; CA2459757C; JP2005504077A; NZ532278A; ATE355080T1; CY1108011T1; HK1066730A1; EP1429807B1; NO331756B1; US8242146B2; CN1625411A; CA2459757A1; HUP0401582A3; DK1429807T3; DE60218497T2; EA200400410A1; HUP0401582A2; PL369472A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy zastosowania 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamidu [INN: roflumilast], jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, N-tlenku lub soli N-tlenku w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowym [INN: diklofenak] lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania leku do leczenia zapalnych chorób stawów.

Substancjami stosowanymi w kombinacji dotyczącej wynalazku są znane związki aktywne z klasy inhibitorów PDE-4 i związki aktywne z klasy nie steroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID).

W mię dzynarodowym zgł oszeniu patentowym nr WO 01/58441 ujawniono leczenie choroby zapalnej przez podawanie inhibitora fosfodiesterazy 4 w kombinacji z inhibitorem syntezy prostaglandyny, na przykład w kombinacji z NSAID. W szczególności, wśród 9 inhibitorów PDE4 wymieniono roflumilast, zaś wśród 27 różnych NSAID wspomniano diklofenak. Niemniej, w żadnym fragmencie nie wspomniano o kombinacji tych dwóch związków.

W przykładzie 4 opisu nr WO 01/58441 ujawniono kombinację cilomilastu (przykład inhibitora PDE4) i nabumetronu (przykład NSAID) podawaną cierpiącemu na zapalenie stawów pacjentowi z bólami na skutek stanu zapalnego. Nie opisano żadnych korzystnych efektów stosowania tej kombinacji w porównaniu do podawania oddzielnie cilomilastu lub nabumetronu.

Również w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 99/06404 ujawniono zastosowanie nowych inhibitorów PDE4 w leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których hamowanie działania fosfodiesterazy 4 przynosi pozytywny skutek. Do stanów tych zaliczono stany i reakcje alergiczne, stany zapalne, wrzody oraz choroby układu odpornościowego. Wspomniano też o możliwości zastosowania ww. inhibitorów PDE4 razem z typowymi NSAID.

Zastosowanie nie steroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) jest często związane z występowaniem ubocznych efektów żołądkowo-jelitowych (GI), jak, na przykład, nadżerki śluzówki żołądka i wrzody, co ogranicza ich szersze zastosowanie kliniczne.

Badania in vitro roli kilku NSAID jako inhibitorów fosfodiesterazy 4 i 5 pokazały, że w częściowo oczyszczonych lub w rekombinacyjnych PDE4 i PDE5, NSAID z preferowaną selektywnością COX-2 (na przykład nimesulid [INN - międzynarodowa nazwa nie zastrzeżona], CG28238 [kod badawczy],

L-745337 [kod badawczy] i silnie selektywny lek celekoksyb [INN]) wykazują aktywność PDE4 i PDE5 w zakresie μΜ, podczas gdy zwykłe NSAID (na przykład kwas acetylosalicylowy, diklofenak [INN] lub indometacyna [INN] dają mniejsze efekty.

W izolowanych sercach świnki morskiej badanych metodą Langendorffa, celekoksyb selektywnie zwiększa wieńcowy przepływ krwi serca przy dawkach odpowiadających jego sile hamującej dla PDE4 i PDE5, ale nie wpływa na ciśnienie lewej komory i częstość akcji serca, a więc wyklucza hamowanie PDE3.

U myszy diklofenak (3-100 mg/kg, p. o.) wywoływał krwawienie żołądkowo-jelitowe (ED50 = 56 mg/kg), oceniane spektrofotometrycznie w hemoglobinie kałowej. Leczenie za pomocą diklofenaku (10-100 mg/mg, p. o., t = 0 h) w obecności selektywnego inhibitora PDE5 - sildenafilu (3-100 mg/kg, p. o., t = -48 h do +7 h), wykazało brak ochrony przed wywoływaną przez NSAID utratą krwi, podczas gdy leczenie w obecności kilku wybranych selektywnych inhibitorów PDE4 znacznie zmniejsza ilość wykrywalnej hemoglobiny.

Podsumowując, można powiedzieć, że NSAID z preferencyjną selektywnością COX-2, mają siłę hamowania PDE4 i PDE5 na izolowanych enzymach, a więc efekt, który potwierdzono w sercu badanym metodą Langendorffa na podstawie zwiększenia przepływu wieńcowego. Wydaje się, że komponent hamujący PDE4, a nie komponent hamujący PDE5 w NSAID z preferowaną selektywnością COX-2, prawdopodobnie przyczynia się do żołądkowo-jelitowego bezpieczeństwa tych leków. Ponadto, żołądkowo-jelitowe efekty uboczne zwykłych NSAID można osłabić lub nawet usunąć, jeśli zastosować tę klasę związków w kombinacji ze związkiem z klasy selektywnych inhibitorów PDE4.

Celem wynalazku było zatem zapewnienie takiej kombinacji inhibitora PDE4 ze zwykłym NSAID w leczeniu choroby zapalnej, a dokładniej - wybranych zapalnych chorób stawów, która zapewniałaby jednoczesne zmniejszenie zaburzenia związanego z zapaleniem i zmniejszenie żołądkowo-jelitowych efektów ubocznych, takich jak na przykład nadżerki i wrzód żołądka, które często towarzyszą zastosowaniu zwykłych NSAID.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamidu [INN: roflumilast], jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, N-tlenku lub soli N-tlenku w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowym [INN: diklofenak]

PL 210 463 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów lub młodzieńczego zapalenia stawów. W korzystnym przypadku realizacji stosuje się 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.

„Kombinowane zastosowanie” w kontekście niniejszego wynalazku oznacza jednoczesne, kolejne lub oddzielne podawanie z jednej strony zwykłego NSAID i z drugiej strony inhibitora PDE4.

Jednoczesne podawanie obejmuje - oprócz jednoczesnego pobrania dwóch osobnych postaci dawkowania - zawierających w jednej postaci dawkowania zwykły NSAID i w drugiej postaci dawkowania inhibitor PDE4 - kompozycje farmaceutyczne zawierające obydwa składniki aktywne w pojedynczej postaci dawkowania (w ustalonej jednostkowej postaci dawkowania).

Jednoczesne podawanie obejmuje także doustne podawanie inhibitora PDE4 podczas podawania dożylnego (np. przez infuzję) zwykłego NSAID lub wkrótce po domięśniowym, lub dożylnym zastrzyku zwykłego NSAID.

Kolejne podawanie w kontekście niniejszego wynalazku oznacza z jednej strony podawanie zwykłego NSAID, a z drugiej strony podawanie inhibitora PDE4 w oddzielnych postaciach dawkowania w odstępie mniej niż 12 h, korzystniej w odstępie mniej niż 1 h, najkorzystniej w odstępie 5 minut lub poniżej, włącznie z trybem podawania, w którym inhibitor PDE4 jest podawany najpierw.

Oddzielne podawanie w kontekście niniejszego wynalazku oznacza z jednej strony podawanie zwykłego NSAID i z drugiej strony podawanie inhibitora PDE4 w oddzielnych postaciach dawkowania w odstę pie 12 h lub wię cej, włącznie z trybem podawania, w którym najpierw jest podawany inhibitor PDE4 i włącznie z trybem podawania, w którym, na przykład, zwykły NSAID jest podawany dwa lub trzy razy dziennie. Kolejne i oddzielne podawanie obejmuje także doustne podawanie inhibitora PDE4 i dożylne podawanie (np. przez infuzję) lub domięśniowy albo dożylny zastrzyk zwykłego NSAID.

„Kombinowane stosowanie” w kontekście niniejszego wynalazku obejmuje także produkt farmaceutyczny zawierający zarówno zwykły NSAID, jak również inhibitor PDE4, jako oddzielne postaci dawkowania, w osobnych pojemnikach lub np. w opakowaniach blistrowych, zawierających oba typy leków w postaci oddzielnych jednostek dawkowania, korzystnie w postaci, w której jednostki dawkowania, które mają być pobierane razem albo które mają być pobrane w ciągu jednego dnia, są zgrupowane razem, w taki sposób, który jest wygodny dla chorego. Wymieniony produkt farmaceutyczny, sam lub jako część zestawu, może zawierać instrukcje dotyczące jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania osobnych jednostek dawkowania choremu, wymagającemu takiego leczenia.

Wyrażenie „inhibitor PDE4” oznacza inhibitor fosfodiesterazy, który selektywnie hamuje działanie fosfodiesterazy typu 4, w porównaniu do innych znanych typów fosfodiesterazy, np. typu 1, 2, 3, 5 i tak dalej, przy czym związek ma mniejszą wartość IC50 (jest silniejszy) dla typu 4 fosfodiesterazy, tak jak wtedy, gdy wartość IC50 dla hamowania PDE4 jest około 100 razy mniejsza w porównaniu do IC50 dla hamowania innego znanego typu fosfodiesterazy, np. typu 1, 2, 3, 5 i tak dalej. W przedmiotowym wynalazku inhibitorem PDE4 jest roflumilast.

Określenie „zwykły NSAID” oznacza inhibitor cyklooksygenazy, który hamuje zarówno konstytucyjną postać (COX-1) i indukowaną postać (COX-2) cyklooksygenazy i nie zawiera żadnej z następujących reszt: -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -S(O)2N(H)C(O)CH2CH3 i -N(H)-S(O)2-CH3. W przedmiotowym wynalazku zastosowanym NSAID jest diklofenak.

W kontekś cie niniejszego wynalazku dopuszczalna farmaceutycznie pochodna skł adnika aktywnego oznacza dopuszczalną farmaceutycznie sól lub dopuszczalny farmaceutycznie solwat (na przykład hydrat) takiej soli, a także dopuszczalny farmaceutycznie N-tlenek lub dopuszczalną farmaceutycznie sól, lub solwat tego N-tlenku.

Odpowiednimi dopuszczalnymi farmaceutycznie solami są przy tym, z jednej strony, w szczególności rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne, na przykład sole takich kwasów jak: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy, przy tym kwasy te stosuje się do wytwarzania soli - w zależności od tego, czy korzystny jest kwas jedno- lub wielozasadowy i od tego, czy korzystna jest sól w równomolowym lub w innym stosunku ilościowym. Ponadto, wymie4

PL 210 463 B1 nione związki mogą mieć postać czystych enancjomerów lub mieszaniny kilku enancjomerów w dowolnym stosunku zmieszania.

Z drugiej strony, korzystne są także sole zasadowe. Przykładami soli zasadowych, które moż na wymienić, są sole metali alkalicznych (litu, sodu, potasu) lub wapnia, glinu, magnezu, tytanu, amonu, sole megluminowe lub sole guanidyniowe, przy czym także w tym wypadku do wytwarzania soli stosuje się zasady w równomolowym lub innym stosunku ilościowym.

Stwierdzono, że wybór składników czynnych dotyczących niniejszego wynalazku jest korzystny, ponieważ daje on w wyniku pożyteczne działanie przeciwzapalne z równoczesnym zminimalizowaniem oddziaływań ubocznych żołądkowo-jelitowych, które nieuchronnie są związane z użyciem zwykłych nie steroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID).

Kompozycję farmaceutyczną dotyczącą wynalazku można otrzymywać mieszając pierwszy składnik czynny z drugim składnikiem czynnym.

We wspomnianym powyżej procesie mieszania pierwszy składnik czynny i drugi składnik czynny można:

a) w pierwszym etapie mieszać w postaci czystej, przetwarzać z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami, a następnie prasować z wytworzeniem tabletek lub małych kapsułek lub

b) w pierwszym etapie oddzielnie przetwarzać z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami z wytworzeniem granulek lub tabletek, z których każda zawiera tylko jeden z dwóch składników czynnych; z kolei te granulki lub tabletki można później mieszać w odpowiedniej proporcji i prasować - w miarę potrzeby z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami - z otrzymaniem, na przykład, tabletek lub małych kapsułek, albo mogą one (granulki lub tabletki) stanowić wypełnienie kapsułek w postaci mniej lub bardziej luźnej.

Składniki kombinacji otrzymanej zgodnie z wynalazkiem mogą być podawane łącznie, kolejno lub oddzielnie, przy czym sumaryczna ilość pierwszego i drugiego składnika czynnego stanowi ilość skuteczną leczniczo.

Jak już wskazano powyżej, chorobami zapalnymi stanowiącymi przedmiot zastosowania według niniejszego wynalazku są choroby zapalne stawów: reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów oraz mł odzień cze zapalenie stawów.

Składniki czynne, co do zasady stosuje się jako część kompozycji farmaceutycznej, w mieszaninie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym i/lub zaróbką.

Zaróbki lub środki pomocnicze nadające się do otrzymania pożądanej kompozycji farmaceutycznej, wyrobu lub leku są znane specjalistom w dziedzinie wynalazku. Poza rozpuszczalnikami, środkami żelującymi, zaróbkami tabletek i innymi nośnikami substancji czynnych można stosować, na przykład, przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, korektory zapachu, środki konserwujące, środki zwiększające rozpuszczalność, barwniki lub środki ułatwiające przenikanie i czynniki kompleksotwórcze (np. cyklodekstryny).

Termin „stosowanie kombinowane” w znaczeniu według niniejszego wynalazku rozumie się przede wszystkim jako oznaczający podawanie doustne obydwu składników czynnych. Innymi sposobami podawania, jakie można wymienić jest podawanie pozajelitowe (na przykład wstrzyknięcie dożylne lub domięśniowe, lub wewnątrzwarstwowe) oraz podawanie miejscowe składników czynnych.

Kompozycje lub wyroby farmaceutyczne dotyczące niniejszego wynalazku do podawania doustnego są przede wszystkim w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, kapsułek, małych kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin lub roztworów (sterylnych do podawania pozajelitowego), przy czym zawartość składnika czynnego korzystnie wynosi pomiędzy 0,1 i 95%, a poprzez wybór odpowiednich zaróbek i substancji pomocniczych możliwe jest uzyskanie farmaceutycznej postaci podawania dobranej do składnika(ów) czynnych i/lub do pożądanego początku działania (np. postaci o przedłużonym uwalnianiu lub zabezpieczonej przed działaniem soku żołądkowego). Związki dotyczące niniejszego wynalazku mogą być również stosowane w postaci kompozycji lub wyrobów farmaceutycznych nadających się do podawania miejscowego w leczeniu chorób reumatoidalnych. W celu otrzymywania tych kompozycji lub wyrobów farmaceutycznych, związki dotyczące niniejszego wynalazku (tj. składniki czynne) najkorzystniej miesza się z odpowiednimi zaróbkami farmaceutycznymi i poddaje dalszej obróbce celem otrzymania odpowiednich preparatów farmaceutycznych. Odpowiednie preparaty farmaceutyczne, jakie można wymienić w tym kontekście to, na przykład, maści, maści tłuste, kremy, pasty lub żele. Kompozycje lub wyroby farmaceutyczne dotyczące niniejszego wynalazku do podawania miejscowego korzystnie mogą mieć postać plastrów (np. jako TTS).

PL 210 463 B1

Podawane dawki stosowanego pierwszego i drugiego składnika czynnego, sposób podawania, pożądany sposób leczenia i wskazania lecznicze dla powyższych zastosowań leczniczych mogą się różnić. Jednakże, generalnie, zadowalające wyniki uzyskiwać się będzie, gdy całkowita dawka dzienna pierwszego składnika czynnego - inhibitora PDE4 (czyli - zgodnie z niniejszym wynalazkiem - roflumilastu) - dawka dzienna mieści się w zakresie 2-20 μg/kg masy ciała.

Całkowita dawka dzienna drugiego składnika czynnego - zwykłego NSAID (czyli - zgodnie z niniejszym wynalazkiem - diklofenaku) - dawka dzienna mieści się w zakresie 100-2000 μg/kg.

Badania farmakologiczne

Badania in vitro roli kilku preparatów NSAID w hamowaniu fosfodiesterazy 4 i 5 (poniższa tabela 1) wykazały, że w częściowo oczyszczonych lub rekombinantach PDE4 i PDE5, preparaty NSAID o selektywności preferencyjnej COX-2 (na przykład nimesulid [INN], CGP28238 [kod badawczy], L-745337 [kod badawczy] oraz wysoce selektywny lek celekoksyb [INN]) odznaczają się aktywnością PDE4 i PDE5 w zakresie μΜ, podczas gdy tradycyjne preparaty NSAID (na przykład kwas acetylosalicylowy, diklofenak [INN] lub indometacyna [INN] wykazują jedynie słabe działanie.

T a b e l a 1 (IC50 pm)

	ASS	Diklofenak	Indometacyna	Nimesulid	CGP28238	L-745337	Celekoksyb
PDE4	100	> 100	~ 100	58	23	31	6
PDE5	100	> 100	62	25	14	24	12

ASS, kwas acetylosalicylowy; diklofenak, kwas 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowy; indometacyna, kwas 1-(4-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metylo-1H-indolo-3-octowy; nimesulid, 4'-nitro-2'-fenoksymetanosulfonamid; CGP28238, 6-(2,4-difluorofenoksy)-5-metylosulfonyloamino-1-indanon; L-745337 5-metanosulfonamido-6-(2,4-difluorofenylotio)-1-indanon); celekoksyb, (4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid.

U myszy diklofenak (3-100 mg/kg, p. o.) wywołuje krwawienie żołądkowo-jelitowe (ED50 = 56 mg/kg), oceniane przez spektrofotometryczne oznaczanie hemoglobiny kałowej. Leczenie za pomocą diklofenaku (10-100 mg/mg, p. o., t = 0 h) w obecności selektywnego inhibitora PDE5 - sildenafilu (3-100 mg/kg, p. o., t = -48 h do +7 h), wykazał brak ochrony przed wywoływaną przez NSAID utratą krwi, podczas gdy leczenie w obecności kilku wybranych selektywnych inhibitorów PDE4 znacznie zmniejsza ilość wykrywalnej hemoglobiny.

Wpływ hamowania PDE4 na wywołaną przez diklofenak utratę krwi u myszy

Metodyka

Badania in vivo

Samce myszy NMRI (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Niemcy) o wadze 23-25 g umieszcza się w grupach po 5 w warunkach standardowych w temperaturze 22°C +/-2°C i w 12-godzinnym cyklu światło/ciemność. O ile nie zaznaczono inaczej, zwierzęta mają wolny dostęp do wody wodociągowej oraz do zwykłych tabletek pokarmu. Podaje się diklofenak w dawkach od 1-100 mg/kg p. o.; rolipram, roflumliast i RP73401 podaje się w dawkach od 1-100 mg/kg p. o. Leczenie zapobiegawcze: diklofenak podaje się o czasie t = 0 h. W czasie t = -24, -16, 0 h, +7h podaje się jeden z selektywnych inhibitorów PDE4. Stosowane leki rozpuszcza się w 4% wodnym roztworze metylocelulozy. 24 h przed podaniem diklofenaku ogranicza się podawanie zwierzętom pożywienia. W każdym doświadczeniu bierze się 5 zwierząt na każdy punkt eksperymentalny. Po upływie 24 h podawania leków zwierzęta waży się i pobiera ilościowo kał i homogenizuje w sposób opisany niżej.

Wykrywanie hemoglobiny w stolcu

Stosuje się zmodyfikowaną metodę Welch'a (Clin. Chem. 29/12, 2022-2025, 1983). Zawartość hemoglobiny określa się poprzez katalizowane hemem utlenienie tolidyny w obecności nadtlenku wodoru. Stolec homogenizuje się w wodzie destylowanej w stężeniu 1 g stolca/6,6 ml H2O w homogenizatorze o nazwie fabrycznej ultra-turrax (IKA-Werke, Niemcy). W celu zminimalizowania błędu spowo6

PL 210 463 B1 dowanego niejednorodnym rozkładem krwi w stolcu pobiera się 500 μΐ porcje z dwóch różnych miejsc kału i ogrzewa przez 10 minut w temperaturze 95°C celem zdezaktywowania peroksydaz, a następnie rozcieńcza 500 μΐ porcją mieszaniny kwas octowy/woda (30/70 obj./obj.). Hemoglobinę ekstrahuje się w 2,5 ml porcji mieszaniny kwasu octowego/H2O (30/70 obj./obj.) dodając 4,5 ml octanu etylu. Energicznie wytrząsa się próbkę i po następnym etapie odwirowywania bierze się nadsącz do optycznego analizowania hemoglobiny. Przygotowuje się świeży roztwór tolidyny z roztworu podstawowego (0,4 g tolidyny w 10 ml etanolu) mieszając równe objętości roztworu podstawowego, H2O i kwasu octowego i pozostawiając w temperaturze pokojowej. 20 μΐ ekstrahowanego nadsączu rozcieńcza się do objętości 100 μΐ w 96er płytce krystalizacyjnej i inkubuje z porcją 50 μΐ roztworu roboczego. Rozpoczyna się reakcję wstrzykując 25 μΐ nadtenku wodoru (6%) w spektrofotometrze firmy WaHac Victor (Turku, Finnndia). Monitoruje się wzrost OD 690 poprzez anahzę kinetyki i wyraża jako ΔOD 690/min.

Wyniki

W tabeH 2 przedstawiono % obniżenia ΔOD₆9₀/min inhibitora PDE4 (zapobiegawczo ^b teczniczo) w porównaniu z ΔOD₆9₀/min uzyskanym bez podawania inhibitora PDE4.

T a b e ΐ a 2

[% obniżenia AOD690/min]

	NSAID: 100 mg/kg dikbfenak	NSAID: 30 mg/kg indometacyna
RoNpram 30 mg/kg (zapobiegawczo)	90%
RoNpram 10 mg/kg (eczniczo)	82%
RoflumNast 10 mg/kg (zapobiegawczo)	95%
RoflumNast 3 mg/kg fleczniczo)	95%
RoNpram 100 mg/kg (eczniczo)		65%
RP73401 100 mg/kg (eczniczo)		96%

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie 3-cyklopropylometoksy-4-difiuorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamidu [INN: roflumNast], jego farmaceutycznie dopuszczanej soN, N-flenku ^b soN N-flenku w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]benzenooctowym [INN: dikbfenak] ^b jego farmaceutycznie dopuszczaną so^ do wytwarzania teku do teczenia reumatoidanego zapatenia stawów, zapatenia kości i stawów ^b młodzieńczego zapatenia stawów.

2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym stosuje się 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid w kombinacji z kwasem 2-[(2,6-dichlorofenylo)amino]-benzenooctowym ^b jego farmaceutycznie dopuszczaną so^.