[go: up one dir, main page]

PL198526B1 - Pochodne azetydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające - Google Patents

Pochodne azetydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające

Info

Publication number
PL198526B1
PL198526B1 PL346530A PL34653099A PL198526B1 PL 198526 B1 PL198526 B1 PL 198526B1 PL 346530 A PL346530 A PL 346530A PL 34653099 A PL34653099 A PL 34653099A PL 198526 B1 PL198526 B1 PL 198526B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
methylsulfonyl
chlorophenyl
azetidine
methylene
Prior art date
Application number
PL346530A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346530A1 (en
Inventor
Daniel Achard
Hervé Bouchard
Jean Bouquerel
Marc Capet
Serge Grisoni
Jean-Luc Malleron
Serge Mignani
Augustin Hittinger
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PL346530A1 publication Critical patent/PL346530A1/xx
Publication of PL198526B1 publication Critical patent/PL198526B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

1. Zwi azki o wzorze (I): w którym: R oznacza lancuch R 1 oznacza grup e metylow a lub etylow a, R 2 oznacza naftyl, chinolil, fenyl ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilo, al- koksy, hydroksy, -COOR 5 , trifluorometylo, trifluorometylosulfanylo, trifluorometoksy, nitro, NR' 6 R' 7 , -CO-NH-NR 6 R 7 , -N(alk)COOR 8 , cyjano, -CONHR 9 , -CO-NR 16 R 17 , alkilosulfanylo, hydroksyalkilo, -O-alk-NR 12 R 13 lub alkilotioalkilo, albo tienyl podstawiony -COOR 5 lub -CO-NHalkilem lub pirydyl……………………………………………………………………………………….. PL PL PL PL

Description

R1 oznacza grupę metylową lub etylową,
R2 oznacza albo grupę aromatyczną wybraną spośród fenylu, naftylu lub indenylu, przy czym te aromatyczne grupy są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilo, alkoksy, -CO-alk, hydroksy, -COOR5, formylo, trifluorometylo, trifluorometylosulfanylo, trifluorometoksy, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, -N(alk)COOR8, cyjano, -CONHR9, -CO-NR16R17, alkilosulfanylo, hydroksyalkilo, -O-alk-NR12R13 lub alkilotioalkilo, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród pierścienia benzofurylowego, benzotiazolilowego, benzotienylowego, benzoksazolilowego, chromanylowego, 2,3-dihydrobenzofurylowego, 2,3-dihydrobenzotienylowego, indolinylowego, indolilowego, izochromanylowego, izochinolilowego, pirydylowego, chinolilowego, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilowego, 1,2,3,4-tetrahydrochinolilowego, tiazolilowego, tienylowego, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem chlorowca, grupą alkilową, alkoksy, -COOR5, trifluorometylową, trifluorometylosulfanylową, trifluorometoksy, nitrową, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, cyjanową, -CONHR9, alkilosulfanylową, hydroksyalkilową lub alkilotioalkilową,
R3 i R4, jednakowe lub różne, oznaczają albo grupę aromatyczną wybraną spośród fenylu, naftylu lub indenylu, przy czym te aromatyczne grupy są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilo, alkoksy, formylo, hydroksy, trifluorometylo, trifluorometoksy, -CO-alk, cyjano, -COOR5, -CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, alkilosulfanylo, hydroksyalkilo, -alk-NR6R7 lub alkilotioalkilo; albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród pierścienia benzofurylowego, benzotiazolilowego, benzotienylowego, benzoksazolilowego, chromanylowego, 2,3-dihydrobenzofurylowego, 2,3-dihydrobenzotienylowego, furylowego, izochromanylowego, izochinolilowego, pirolilowego, chinolilowego, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilowego, tiazolilowego, tienylowego, przy czym te grupy heteroaromatyczne mogą być niepodstawione lub podstawione atomem chlorowca, grupą alkilową, alkoksy, hydroksy, trifluorometylową, trifluorometoksy, cyjanową, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10R11, -alk-NR6R7, alkilosulfanylową, hydroksyalkilową lub alkilotioalkilową,
R5 oznacza grupę alkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca,
R6 i R7, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, -COOalk, cykloalkilową, alkilocykloalkilową, -alk-O-alk, hydroksyalkilową lub też R6 i R7 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną nasyconą lub nienasyconą, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu, która ewentualnie jest podstawiona jedną lub kilkoma grupami alkilowymi, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, okso, hydroksyalkilową, -alk-O-alk, -CO-NH2,
R8 oznacza grupę alkilową,
PL 198 526 B1
R9 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową albo alkilową podstawioną grupą dialkiloaminową, fenylową, cykloalkilową (ewentualnie podstawioną przez -COOalk), albo grupą heterocykliczną monolub bicykliczną, nasyconą lub nienasyconą, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, która ewentualnie jest podstawiona jedną lub kilkoma grupami alkilowymi,
R10 i R11, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, lub też R10 i R11 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, nasyconą grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu, która ewentualnie jest podstawiona grupą alkilową ,
R12 i R13, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, cykloalkilową, lub też R12 i R13 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, nasyconą grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu, która ewentualnie jest podstawiona grupą alkilową, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15 albo nasyconą grupą heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu,
R14 i R15, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, albo -COOalk,
R16 i R17 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, nasyconą grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu,
R' oznacza atom wodoru lub grupę -COalk, alk oznacza grupę alkilową lub alkilenową.
W definicjach poprzednich i tych, które nastą pią, z wyją tkiem wzmianki przeciwnej, grupy i części alkilowe i alkilenowe oraz grupy i części alkoksy mają łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawierają 1-6 atomów węgla.
Wśród grup alkilowych można wymienić grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, sec-butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową, heksylową. Wśród grup alkoksy można wymienić grupę metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy.
Termin chlorowiec obejmuje chlor, fluor, brom i jod.
Gdy R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają niezależnie fenyl podstawiony, jest on korzystnie jedno-, dwu- lub trójpodstawiony.
Gdy R6 i R7 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną monolub bicykliczną nasyconą lub nienasyconą, mającą 3-10 członów, jest to korzystnie pierścień azetydynylowy, pirolidynylowy, piperazynylowy, piperydylowy, morfolinylowy, imidazolilowy, tiomorfolinylowy lub furylowy, przy czym te pierścienie są ewentualnie podstawione grupą alkilową, hydroksyalkilową, -alk-O-alk, -CONH2, -COalk, -COOalk, okso, -CS-NHalk, -CO-NHalk lub -CO-alk-NR14R15, a w szczególności grupą metylową, etylową, propylową, izobutylową, acetylową, N,N-dimetyloaminometylokarbonylową, metoksykarbonylową, metylokarbamylową, metylotiokarbamylową, N-metyloaminometylokarbonylową, N-metylo-N-tert-butoksykarbonyloaminometylokarbamylową, okso, -CSNHCH3, -CONHCH3.
Gdy R10 i R11 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, nasyconą grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, jest korzystnie pierścień azetydynylowy, pirolidynylowy, piperazynylowy, piperydylowy, morfolinylowy lub tiomorfolinylowy, przy czym te pierścienie są ewentualnie podstawione alkilem.
Gdy R12 i R13 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, nasyconą grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, jest to korzystnie pierścień azetydynylowy, pirolidynylowy, piperazynylowy, piperydylowy, morfolinylowy lub tiomorfolinylowy, przy czym te pierścienie są ewentualnie podstawione grupą alkilową, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, lub -CO-alk-NR14R15, albo nasyconą grupą heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów i zawierającą heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu, a w szczególności grupą tiomorfolinylową.
Gdy R16 i R17 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, nasyconą grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, jest to korzystnie pierścień piperydylowy.
Gdy R9 oznacza grupę alkilową podstawioną grupą heterocykliczną mono- lub bicykliczną, nasyconą lub nienasyconą, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, ta ostatnia jest korzystnie pierścieniem pirolidynylowym, tetrahydrofurylowym, morfolinylowym, pirolilowym, przy czym te pierścienie są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami alkilowymi.
PL 198 526 B1
Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci enancjomerów i diastereoizomerów. Te izomery optyczne i ich mieszaniny stanowią część wynalazku.
Związki o wzorze (I), w których R oznacza łańcuch o wzorze (A), można wytworzyć przez odwodnienie odpowiedniego związku o wzorze (la):
w którym R1, R2, R3 i R4 maj ą te same znaczenia, jak we wzorze (I) i R oznacza grupę hydroksy, metanosulfonyloksy lub acetyloksy.
To odwodnienie prowadzi się każdą metodą znaną fachowcowi, pozwalającą na odwodnienie alkoholu lub jednej z jego pochodnych w celu otrzymania odpowiedniego alkenu. Stosuje się korzystnie pochodne, w których R oznacza grupę metanosulfonyloksy lub acetyloksy, otrzymane z odpowiedniej pochodnej, gdzie R oznacza grupę hydroksy, przez działanie chlorku metanosulfonylu lub chlorku acetylu, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, jak pirydyna, tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, chloroform) w temperaturze 5-20°C, po czym traktuje się zasadą, jak wodorotlenek metalu alkalicznego (np. wodorotlenek sodu), węglan metalu alkalicznego (np. węglan sodu lub potasu), amina, jak trialkiloamina (np. trietyloamina), 4-dimetyloaminopirydyna, 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undecen-7, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego. Pochodne metanosulfonyloksy lub acetyloksy można wydzielać lub nie.
Związki o wzorze (I), w których R oznacza łańcuch o wzorze (B), gdzie R' oznacza atom wodoru, można wytworzyć przez działanie pochodnej R1SO2CH2R2 o wzorze (II), w której R1 i R2 mają te same znaczenia jak we wzorze (I), na azetydynon o wzorze (III):
w którym R3 i R4 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Generalnie działa się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, jak eter (np. tetrahydrofuran), w obecnoś ci mocnej zasady, jak diizopropyloamidek litu, tert-butylan potasu lub n-butylolit, w temperaturze od -70°C do -15°C.
PL 198 526 B1
Pochodne o wzorze (II) można otrzymać przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych w przykładach. Postę puje się zwłaszcza według następujących schematów reakcji:
W tych wzorach Hal oznacza atom chlorowca, a korzystnie chlor, brom lub jod, R1 i R2 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Reakcja (a) zachodzi generalnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid lub alkohol alifatyczny o 1-4 C, w temperaturze 20-30°C.
Reakcję (b) prowadzi się każdą znaną metodą, pozwalającą na utlenienie pochodnej siarkowej bez naruszenia reszty cząsteczki, jak metody opisane przez M. Hudlicky'ego, Oxidations in Organic Chemistry, ASC Monograph, 186, 252-263 (1990). Np. postępuje się, działając organicznym nadtlenkiem lub solą takiego nadkwasu (kwasów nadtlenokarboksylowych lub nadtlenosulfonowych, zwłaszcza kwasu nadbenzoesowego, kwasu 3-chloronadbenzoesowego, kwasu 4-nitronadbenzoesowego, kwasu nadoctowego, kwasu trifluoronadoctowego, kwasu nadmrówkowego, kwasu nadftalowego) lub nadkwasami mineralnymi albo solą takiego kwasu (np. kwasu nadjodowego lub nadsiarkowego), w oboję tnym rozpuszczalniku jak rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, dichlorometan), w temperaturze 0-25°C. Można też stosować nadtlenek wodoru lub nadjodan (np. nadjodan sodu), w obojętnym rozpuszczalniku, jak alkohol alifatyczny o 1-4 C (np. metanol, etanol), woda lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze 0-20°C. Można też działać przy użyciu tert-butylowodoronadtlenku w obecności tetraizopropylanu tytanu w środowisku alkoholu alifatycznego o 1-4 C (np. metanol, etanol) lub mieszaniny alkohol-woda, w temperaturze około 25°C lub przy użyciu oxone® (mononadsiarczan potasu), w środowisku alkoholu alifatycznego o 1-4 C (np. metanol, etanol), w obecności wody, kwasu octowego lub kwasu siarkowego, w temperaturze około 20°C.
Reakcja (c) zachodzi korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak alkohol alifatyczny o 1-4 C (np. metanol, etanol), w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.
Pochodne o wzorze (IV) są dostępne w handlu lub można je otrzymać przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych w przykładach. W szczególności wprowadza się chlorowiec do pochodnej metylowej lub odpowiedniego alkoholu, przy użyciu środka do chlorowcowania, jak kwas bromowodorowy, w środowisku kwasu octowego, w temperaturze około 20°C lub N-bromo- lub N-chlorosukcynoimid w obecności nadtlenku benzoilu, w obojętnym rozpuszczalniku, jak tetrachlorometan, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego. Pochodne metylowe lub odpowiednie alkohole są dostępne w handlu lub moż na je wytworzyć zgodnie z metodami opisanymi przez G.A. Brine'a i in., J. Heterocycl. Chem., 26, 677 (1989) i D. Nagarathnama, Synthesis, 8, 743 (1992) oraz w przykładach.
Azetydynony o wzorze (III) można otrzymać przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych przez A.R. Katritzky'ego i in., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) lub P.R. Dave'a, J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) i w przykładach.
PL 198 526 B1
Generalnie działa się według następującego schematu reakcji:
W tych wzorach R3 i R4 mają te same znaczenia jak we wzorze (I) i X oznacza atom chloru lub bromu.
W etapie A dział a się korzystnie w oboję tnym rozpuszczalniku, jak alkohol alifatyczny o 1-4 C (np. metanol, etanol), ewentualnie w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.
W etapie B redukcję prowadzi się generalnie przy uż yciu wodorku litowo-glinowego, w ś rodowisku tetrahydrofuranu w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.
W etapie C działa się korzystnie w oboję tnym rozpuszczalniku, jak alkohol alifatyczny o 1-4 C (np. metanol, etanol), w obecności wodorowęglanu sodu w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.
W etapie D utlenianie prowadzi się korzystnie w ś rodowisku DMSO, przy uż yciu kompleksu tritlenek siarki-pirydyna w temperaturze około 20°C lub za pomocą dimetylosulfotlenku w obecności chlorku oksalilu i trietyloaminy w temperaturze od -70°C do -50°C.
W etapie E postę puje się wedł ug metody opisanej przez M. Grisara i in., w J. Med. Chem., 885 (1973). Tworzy się związek magnezoorganiczny pochodnej bromowej, potem poddaje się reakcji nitryl w środowisku eteru, jak eter etylowy, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego. Po hydrolizie alkoholem redukuje się pośrednią iminę in situ borowodorkiem sodu w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.
Pochodne R3-CO-R4 są dostępne w handlu lub można je otrzymać przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych przez N.G. Kundera i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2815 (1997); M. Moreno-Marrasa, Eur. J. Med. Chem., 23(5) 477 (1988); Skinnera i in., J. Med. Chem., 14(6) 546 (1971); N.K. Hurna, Tet. Lett., 36(52) 9453 (1995); A. Medici'ego i in., Tet. Lett., 24(28) 2901 (1983); R.D. Riecke'a i in., J. Org. Chem., 62(20) 6921 (1997); J. Knabe'a i in., Arch. Pharm., 306(9) 648 (1973); R. Consonni'ego i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1809 (1996); FR-96-2481 i JP-94-261393.
Pochodne R3Br są dostępne w handlu lub można je otrzymać przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych przez L. Brandsmę i in., Synth. Comm., 20(11) 1697 i 3153 (1990); M. Lemaire'a i in., Synth. Comm., 24(1) 95 (1994); H. Godę i in., Synthesis, 9 849 (1992); P. Bauerle'a i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 489 (1993).
PL 198 526 B1
Pochodne R4CN są dostępne w handlu lub można je otrzymać przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych przez P. Bouyssou i in., J. Het. Chem., 29(4) 895 (1992); N. Suzuki i in., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); S. Marburga i in., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); V. Perceca i in., J. Org. Chem., 60(21) 6895 (1995).
Związki o wzorze (I), w których R oznacza łańcuch o wzorze (B), gdzie R' oznacza atom wodoru, można też wytworzyć przez działanie pochodnej R3CH(Br)R4 o wzorze (VI), w której R3 i R4 mają te same znaczenia jak we wzorze (I), na pochodną o wzorze (VII):
w której R1 i R2 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Ta reakcja zachodzi generalnie w obecności zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego (np. węglan potasu), w obojętnym rozpuszczalniku, jak acetonitryl, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.
Pochodne o wzorze (VI) są dostępne w handlu lub można je otrzymać przez zastosowanie lub adaptację metody opisanej przez W.E. Bachmanna., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Generalnie bromuje się odpowiedni alkohol R3CHOHR4 przy użyciu kwasu bromowodorowego w środowisku kwasu octowego w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.
Odpowiednie alkohole R3CHOHR4 są dostępne w handlu lub można je otrzymać przez zastosowanie lub adaptację metod opisanych przez A.C. Plasza i in., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972).
Pochodne o wzorze (VII) można otrzymać przez hydrolizę pochodnej o wzorze (VIII):
w której R1 i R2 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Tę reakcję prowadzi się generalnie przy użyciu kwasu chlorowodorowego w obojętnym rozpuszczalniku, jak eter (np. dioksan), w temperaturze około 20°C.
Pochodne o wzorze (VIII) otrzymuje się przez działanie chloromrówczanu winylu na odpowiedni związek o wzorze (I), gdzie R oznacza łańcuch o wzorze (B), R' oznacza grupę hydroksy, R3 i R4 oznaczają grupy fenylowe, w obojętnym rozpuszczalniku, jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, chloroform), w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Związki o wzorze (I), w których R oznacza łańcuch o wzorze (B), gdzie R' oznacza grupę -CO-alk można wytworzyć przez działanie halogenku Hal-CO-alk, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a korzystnie atom chloru i alk oznacza grupę alkilową, na odpowiedni związek o wzorze (I), gdzie R oznacza łańcuch o wzorze (B), w którym R' oznacza atom wodoru.
Tę reakcję prowadzi się generalnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, chloroform), w temperaturze od -50°C do 20°C w obecności n-butylolitu.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -NR6R7, gdzie każdy z R6 i R7 oznacza atom wodoru, można też wytworzyć przez redukcję odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną grupą nitrową.
PL 198 526 B1
Tę reakcję można prowadzić każdą znaną metodą, pozwalającą zredukować grupę nitrową na aminową bez naruszania reszty cząsteczki. Korzystnie stosuje się żelazo w obecności kwasu chlorowodorowego w środowisku alkoholu alifatycznego o 1-4 C, jak etanol, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -CONHR9 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -CONR10R11, można również wytworzyć przez działanie odpowiedniego związku o wzorze (I), gdzie R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -COOR5, gdzie R5 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, na odpowiednio aminę H2NR9 albo HNR10R11, gdzie R9, R10 i R11 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Tę reakcję prowadzi się generalnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, chloroform) lub alkohol alifatyczny o 1-4 C (np. metanol, etanol), w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez grupę hydroksy i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez grupę hydroksy, można również wytworzyć przez hydrolizę odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez grupę alkoksy i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez alkoksy.
Tę reakcję prowadzi się każdą metodą hydrolizy grupy alkoksy na hydroksy bez naruszenia reszty cząsteczki. Korzystnie prowadzi się hydrolizę przy użyciu tribromku boru w rozpuszczalniku chlorowanym, jak dichlorometan w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez -NR6R7, gdzie R6 oznacza grupę alkilową i R7 oznacza atom wodoru, można też wytworzyć przez odbezpieczenie odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez -N(alk)COOR8, gdzie R8 oznacza grupę tert-butylową.
Tę reakcję generalnie prowadzi się przy użyciu kwasu chlorowodorowego w rozpuszczalniku, jak dioksan, w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -COOR5 można również wytworzyć przez estryfikację pochodnej o wzorze (IX):
w której R oznacza ł a ńcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R1, R'2, R'3 i R'4 maj ą te same znaczenia jak podstawniki R1, R2, R3 i R4 ze wzoru (I), pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'2, R'3, R'4 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez karboksyl, przy użyciu pochodnej o wzorze R5OH, gdzie R5 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca.
Gdy R5 oznacza alkil, ta reakcja zachodzi generalnie w obecności kwasu mineralnego (np. kwasu siarkowego) w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego. Gdy R5 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony, ta reakcja zachodzi korzystnie w obecności karbodiimidu (np. 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu) w obojętnym rozpuszczalniku, jak amid (dimetyloformamid) lub rozpuszczalnik chlorowany (np. chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan, chloroform) w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.
Związki o wzorze (IX), w których R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 ze wzoru (I), pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'2, R'3, R'4 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez karboksyl, można wytworzyć według metod opisanych poprzednio do
PL 198 526 B1 wytwarzania związków o wzorze (I) z odpowiednich związków pośrednich, a zwłaszcza według metody opisanej w przykładzie 29.
Związki o wzorze (I), w których R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez alkilotioalkil, można również wytworzyć przez działanie pochodnej o wzorze (IX), gdzie R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 ze wzoru (I), pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'2, R'3, R'4 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez chlorowcoalkil, na alkilotiolan sodu.
Tę reakcję generalnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, jak amid (np. dimetyloformamid), w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (IX), w których R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 ze wzoru (I), pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'2, R'3, R'4 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez chlorowcoalkil, można wytworzyć przez działanie trihalogenku fosforu (korzystnie tribromku fosforu) na odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez hydroksyalkil, w obojętnym rozpuszczalniku, jak rozpuszczalnik chlorowany (np. tetrachlorek węgla, chloroform), w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną podstawioną przez hydroksyalkil, gdzie alkil zawiera jeden atom węgla, można także wytworzyć przez redukcję związku o wzorze (I), w którym co najmniej jeden z podstawników R2, R3, R4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez formyl.
Tę reakcję generalnie prowadzi się przy użyciu borowodorku sodu w środowisku alkoholu alifatycznego o 1-4 C (np. metanolu, etanolu), w temperaturze około 0°C.
Związki o wzorze (I), w których R3 i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną podstawioną przez -alk-NR6R7, gdzie alk oznacza alkil zawierający jeden atom węgla, można także wytworzyć przez działanie związku o wzorze (I), gdzie co najmniej jeden z podstawników R3, R4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez formyl, na aminę HNR6R7, w której R6 i R7 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Tę reakcję generalnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichloroetan), w temperaturze około 20°C w obecności triacetoksyborowodorku sodu lub cyjanoborowodorku sodu.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę aromatyczną lub grupę heteroaromatyczną podstawioną przez -CONHR9 i/lub R3, i/lub R4 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -CO-NR10R11, można też wytworzyć przez działanie pochodnej o wzorze (IX), w której R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 ze wzoru (I), pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'2, R'3, R'4 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez karboksyl, na odpowiednio aminę H2NR9 lub HNR10R11, w których R9, R10 i R11 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Ta reakcja zachodzi albo w obecności środka do kondensacji stosowanego w chemii peptydów, takiego jak karbodiimid (np. 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid) lub N,N'-diimidazolokarbonyl w obojętnym rozpuszczalniku, jak eter (np. tetrahydrofuran, dioksan), amid (dimetyloformamid) lub rozpuszczalnik chlorowany (np. chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan, chloroform), w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego, albo po uprzednim związaniu kwasu z żywicą typu TFP o wzorze:
w którym S oznacza żywicę aminopolistyrenową, w obojętnym rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid, w obecności 4-dimetyloaminopirydyny w temperaturze około 20°C. Wiązanie z żywicą generalnie zachodzi w środowisku dimetyloformamidu, w obecności 4-dimetyloaminopirydyny i 1,3-diizopropylokarbodiimidu w temperaturze około 20°C.
PL 198 526 B1
Związki o wzorze (I), w których R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -CO-NH-NR6R7, można też wytworzyć przez działanie odpowiedniego związku o wzorze (I), gdzie R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -COOR5 i R5 oznacza grupę alkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną przez atomy chlorowca, na hydrazynę H2N-NR6R7, w której R6 i R7 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Tę reakcję generalnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid, w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -CO-NHR9, gdzie R9 oznacza atom wodoru i/lub R3, i/lub R4 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną przez -CO-NR10R11, gdzie R10 i R11 oznaczają atomy wodoru, można też wytworzyć przez hydrolizę odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 i/lub R3, i/lub R4 oznacza grupę aromatyczną lub heteroaromatyczną podstawioną grupą cyjanową.
Tę reakcję prowadzi się każdą znaną metodą pozwalającą na przejście nitrylu w odpowiedni karbamyl bez naruszania reszty cząsteczki. Korzystnie działa się przy użyciu kwasu chlorowodorowego w środowisku kwasu octowego w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez -O-alkNR12R13 można też wytworzyć przez działanie pochodnej o wzorze (IX), w której R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 ze wzoru (I), pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'2, R'3 i R'4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez -O-alk-Hal, gdzie alk oznacza grupę alkilową i Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, na aminę HNR12R13, w której R12 i R13 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Tę reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, jak acetonitryl, w obecności węglanu metalu alkalicznego (np. węglan potasu) w temperaturze około 20°C.
Pochodne o wzorze (IX), w którym R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 ze wzoru (I), pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'2, R'3, R'4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez -O-alk-Hal, gdzie alk oznacza grupę alkilową i Hal oznacza atom chlorowca, można otrzymać przez działanie odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez grupę hydroksy, na pochodną Hal-alk-Hal, w której Hal oznacza atom chlorowca.
Tę reakcję prowadzi się generalnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak keton (np. keton metylowo-etylowy), w obecności zasady, jak węglan metalu alkalicznego (np. węglan potasu) w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.
Związki o wzorze (I), w których R3 i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną podstawioną przez -alk-NR6R7, można też wytworzyć przez działanie pochodnej o wzorze (IX), w którym R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 ze wzoru (I), pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'3, R'4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez -alk-Cl, gdzie alk oznacza grupę alkilową, na aminę HNR6R7, w której R6 i R7 mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Tę reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan), ewentualnie w obecności zasady azotowej, jak dimetyloaminopirydyna, diizopropyloetyloamina, w temperaturze 5-25°C.
Pochodne o wzorze (IX), w którym R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 ze wzoru (I), pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'3, R'4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez -alk-Cl, można otrzymać przez działanie chlorku tionylu na odpowiedni związek o wzorze (I), w którym co najmniej jeden z podstawników R3, R4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez jedną lub kilka grup hydroksyalkilowych.
Tę reakcję prowadzi się generalnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan), w temperaturze 10-30°C.
Związki o wzorze (I), w których R oznacza łańcuch o wzorze (B), R' oznacza atom wodoru i R3 i/lub R4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez hydroksyalkil, w którym reszta alkilowa zawiera 1 atom węgla, można też wytworzyć przez działanie wodorku diizobutyloglinu na odpowiedni związek o wzorze (I), gdzie R oznacza łańcuch o wzorze (B), R' oznacza atom wodoru i R3 i/lub R4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez jedną lub kilka grup -COOR5, w której R5 oznaczą grupę alkilową.
PL 198 526 B1
Tę reakcję generalnie prowadzi się w środowisku toluenu w temperaturze od -30°C do 0°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą alkilową, można też wytworzyć przez działanie odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, na pochodną alk-CHO, w której alk oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1-5 atomów węgla.
Tę reakcję prowadzi się generalnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichloroetan, chloroform), w obecności NaBH(OCOCH3)3 w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą -COOalk, można też wytworzyć przez działanie odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, na pochodną o wzorze Hal-COOalk, w której alk oznacza grupę alkilową i Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru.
Tę reakcję generalnie prowadzi się w środowisku pirydyny w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą -CO-NHalk lub -CS-NHalk, można też wytworzyć przez działanie odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, na pochodną o wzorze Y=C=Nalk, w którym alk oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1-6 atomów węgla i Y oznacza atom siarki lub tlenu.
Tę reakcję prowadzi się generalnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan) w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą -CO-alk-NR14R15, można też wytworzyć przez działanie odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, na kwas o wzorze R15R14-N-alk-COOH, w którym alk oznacza grupę alkilową, a R14 i R15 mają te same znaczenia jak we wzorze (I), po czym następuje ewentualnie odbezpieczenie produktu, gdzie R14 oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, w celu uzyskania związków, w których R14 oznacza atom wodoru.
Tę reakcję prowadzi się generalnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichloroetan) w temperaturze około 20°C. Odbezpieczenie prowadzi się przy użyciu kwasu mrówkowego w temperaturze około 20°C.
Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą -CO-alk, gdzie alk oznacza grupę metylową, można też wytworzyć przez działanie odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, na bezwodnik octowy.
Tę reakcję generalnie prowadzi się w środowisku pirydyny w temperaturze około 20°C.
Dla fachowca jest oczywiste, że dla użycia sposobów według wynalazku opisanych poprzednio, może być potrzebne wprowadzenie grup zabezpieczających funkcyjną grupę aminową, hydroksy i karboksy w celu uniknięcia reakcji wtórnych. Grupy te są grupami, które można usuwać bez naruszenia reszty cząsteczki. Jako przykłady grup zabezpieczających funkcyjną grupę aminową można wymienić karbaminian tert-butylu lub metylu, które można regenerować za pomocą jodotrimetylosilanu, lub allilu przy użyciu katalizatorów palladowych. Jako przykłady grup zabezpieczających funkcyjną grupę hydroksy można wymienić trietylosilil, tert-butylodimetylosilil, które można regenerować przy użyciu fluorku tetrabutyloamoniowego lub też niesymetryczne acetale (np. metoksymetylowy, tetrahydropiranylowy) z regeneracją za pomocą kwasu chlorowodorowego. Jako przykłady grup zabezpieczających funkcyjną grupę karboksy można wymienić estry (np. allilowy, benzylowy), oksazole i 2-alkilo-1,3-oksazoliny. Inne grupy zabezpieczające, nadające się do użytku, są opisane przez T.W. Greene'a i in., Protecting Groups in Organic Synthesis, drugie wydanie, 1991, John Wiley & Sons.
Związki o wzorze (I) można oczyszczać znanymi zwykłymi metodami np. na drodze krystalizacji, chromatografii lub ekstrakcji.
Enancjomery związków o wzorze (I) można otrzymać przez rozdział związków racemicznych np. przez chromatografię na kolumnie chiralnej według W.H. Pirckle'a i in., asymmetric synthesis, vol. 1, Acedemic Press (1983) lub przez tworzenie soli, albo przez syntezę z prekursorów chiralnych. Diastereoizomery
PL 198 526 B1 można wytworzyć według znanych klasycznych metod (krystalizacja, chromatografia lub z prekursorów chiralnych).
Związki o wzorze (I) można ewentualnie przekształcać w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub organicznym przez działanie takim kwasem w rozpuszczalniku organicznym, jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany. Te sole stanowią również część wynalazku.
Jako przykłady soli dopuszczalnych farmaceutycznie można wymienić następujące sole: benzenosulfonian, bromowodorek, chlorowodorek, cytrynian, etanosulfonian, fumaran, glukonian, jodan, izotionian, maleinian, metanosulfonian, metylenobis-e-oksynaftoesan, azotan, szczawian, pamoesan, fosforan, salicylan, bursztynian, siarczan, winian, teofilinooctan i p-toluenosulfonian.
Związki o wzorze (I) wykazują interesujące właściwości farmakologiczne. Te związki posiadają silne powinowactwo do receptorów kanabinoidowych, a szczególnie typu CB1. Są one antagonistami receptora CB1 i są więc przydatne do zapobiegania i leczenia zaburzeń dotykających ośrodkowy układ nerwowy, układ odpornościowy, układ sercowo-naczyniowy lub układ wydzielania wewnętrznego, układ odddechowy, przewód żołądkowo-jelitowy oraz zaburzeń rozrodu (Hollister, Pharm. Rev., 38, 1986, 1-20, Reny i Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe i Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, L. Murphy and A. Barthe, Eds, CRC Press, 1992), infekcji bakteryjnych, wirusowych i pasożytniczych.
To właśnie te związki można stosować do zapobiegania i leczenia psychoz, włączając schizofrenię, zaburzeń lękowych, depresji, epilepsji, neurodegeneracji, zaburzeń mózgowych i rdzeniowomózgowych, zaburzeń poznawczych, urazów czaszki, napadów paniki, neuropatii obwodowych, jaskry, migreny, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, zespołu Raynaud, drżenia, zaburzeń z kompulsją i natręctwami, demencji starczej, zaburzeń grasiczych, zespołu Tourette'a, dyskinezji późnej, zaburzeń dwubiegunowych, nowotworów, zaburzeń ruchu wywołanych lekami, dystonii, wstrząsu wywołanego endotoksemią, wstrząsu krwotocznego, niedociśnienia, bezsenności, chorób immunologicznych, stwardnienia rozsianego, wymiotów, astmy, zaburzeń łaknienia (bulimia, anoreksja), otyłości, zaburzeń pamięci, przy odwyku w leczeniu chronicznym i nadużyciu alkoholu lub leków (np. opioidów, barbituranów, kanabinoidów, kokainy, amfetaminy, fencyklidu, środków halucynogennych, benzodiazepin), jako środki przeciwbólowe lub wzmagające aktywność przeciwbólową leków narkotycznych i nienarkotycznych. Można je też stosować do zapobiegania lub leczenia zaburzeń przepływu zawartości jelit, jako środki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwpasożytnicze.
Powinowactwo związków o wzorze (I) do receptorów kanabinoidowych określono według metody opisanej przez J.E. Kustera, J.I. Stevensona, S.J. Warda, T.E. D'Ambrę, D.A. Haycocka w J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 1352-1363 (1993).
W tym teście CI50 związków o wzorze (I) jest równe lub niższe od 100 nM.
Ich aktywność antagonistyczną pokazano przy użyciu modelu hipotermii wywołanej przez agonistę receptorów kanabinoidowych (CP-55940) u myszy według metody opisanej przez R.G. Pertwee w Marijuana, D.J. Harveya, eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
W tym teście DE50 związków o wzorze (I) jest równe lub niższe od 50 mg/kg.
Związki o wzorze (I) wykazują małą toksyczność. Ich LD50 jest wyższe od 40 mg/kg podskórnie u myszy.
Zalecanymi związkami o wzorze (I) są związki, w których:
R oznacza łańcuch o wzorze (A) lub (B) i R' oznacza atom wodoru lub grupę -COalk,
R1 oznacza grupę metylową lub etylową,
R2 oznacza albo grupę aromatyczną wybraną spośród fenylu i naftylu, przy czym te aromatyczne grupy są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilo, alkoksy, hydroksy, -COOR5, trifluorometylo, trifluorometylosulfanylo, trifluorometoksy, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, cyjano, -CONHR9, alkilosulfanylo, hydroksyalkilo, nitro, -CO-NR16R17, -O-alk-NR12R13 lub alkilotioalkilo, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród pierścienia izochinolilowego, pirydylowego, chinolilowego, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilowego, 1,2,3,4-tetrahydrochinolilowego, tienylowego, przy czym te grupy heteroaromatyczne są niepodstawione lub podstawione atomem chlorowca, grupą alkilową, alkoksy, -COOR5, trifluorometylową, trifluorometylosulfanylową, trifluorometoksy, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, cyjanową, -CONHR9, alkilosulfanylową, hydroksyalkilową, nitrową lub alkilotioalkilową,
R3 i R4, jednakowe lub różne, oznaczają albo grupę aromatyczną wybraną spośród fenylu lub naftylu, przy czym te aromatyczne grupy są niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilo, alkoksy, trifluorometylo, trifluorometoksy, -CO-NR10R11, -alk-NR6R7, hydroksyalkilo,
PL 198 526 B1 formylo, -COOR5, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród pierścienia tiazolilowego lub tienylowego, przy czym te grupy heteroaromatyczne są niepodstawione lub podstawione atomem chlorowca, grupą alkilową, alkoksy, -CONR10R11, -alk-NR6R7, hydroksyalkilową lub -COOR5,
R5 oznacza grupę alkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca,
R6 i R7, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, -COOalk, cykloalkilową, alkilocykloalkilową, -alk-O-alk, hydroksyalkilową lub też R6 i R7 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną nasyconą lub nienasyconą, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu, która ewentualnie jest podstawiona jedną lub kilkoma grupami alkilowymi, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, okso, hydroksyalkilową, -alk-O-alk, -CO-NH2,
R9 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, albo alkilową podstawioną grupą dialkiloaminową, fenylową, cykloalkilową (ewentualnie podstawioną przez -COOalk), albo grupą heterocykliczną monolub bicykliczną, nasyconą lub nienasyconą, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, która ewentualnie jest podstawiona jedną lub kilkoma grupami alkilowymi,
R10 i R11, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, lub też R10 i R11 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, nasyconą grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu, która ewentualnie jest podstawiona grupą alkilową ,
R12 i R13, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, cykloalkilową, lub też R12 i R13 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, nasyconą grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu, która ewentualnie jest podstawiona grupą alkilową, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, albo nasyconą grupą heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, zawierającą heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu,
R14 i R15, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową lub -COOalk,
R16 i R17 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, nasyconą grupę heterocykliczną mono- lub bicykliczną, mającą 3-10 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu, alk oznacza grupę alkilową lub alkilenową, ich optyczne izomery oraz ich sole z kwasem mineralnym lub organicznym.
Związki o wzorze (I) szczególnie zalecane są związkami, w których:
R oznacza ł a ń cuch o wzorze (A) lub (B),
R' oznacza atom wodoru lub grupę -COalk,
R1 oznacza grupę metylową lub etylową,
R2 oznacza albo grupę aromatyczną wybraną spośród naftylu, fenylu, fenylu podstawionego jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilo, alkoksy, hydroksy, -COOR5 (w której R5 oznacza grupę alkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną kilkoma atomami chlorowca), trifluorometylo, trifluorometylosulfanylo, trifluorometoksy, -NR6R7 (w której R6 i R7, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową lub -COOalk, albo też R6 i R7 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną, wybraną spośród pirolidynylu, piperydylu, piperazynylu lub piperazynylu, podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkilowymi, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, w której R14 i R15, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową), -CO-NH-NR6R7 (R6 i R7, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, albo też R6 i R7 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną, wybraną spośród piperydylu, piperazynylu lub piperazylu, podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkilowymi), cyjano, -CONHR9 (w której R9 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, albo alkilową podstawioną grupą dialkiloaminową, fenylową, cykloalkilową (ewentualnie podstawioną przez -COOalk) albo grupą heterocykliczną, wybraną spośród pirolidynylu (ewentualnie podstawioną przez alkil), tetrahydrofurylu, morfolinylu lub pirolilu), alkilosulfanylową, hydroksyalkilową, nitrową, -CO-NR16R17 (w której R16 i R17 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane pierścień piperydylowy), -O-alk-NR12R13 (w której R12 i R13 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane pierścień morfolinowy) lub alkilotioalkilową, albo grupę heteroaromatyczną wybraną spośród izochinolilu, pirydylu, chinolilu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolilu, tienylu lub tienylu podstawionego przez -COOR5 (w której R5 oznacza grupę alkilową) lub -CONHR9 (w której R9 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową),
PL 198 526 B1
R3 i R4, jednakowe lub różne, oznaczają albo grupę aromatyczną wybraną spośród fenylu lub fenylu podstawionego jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilo, alkoksy, trifluorometylo, trifluorometoksy, hydroksyalkilo, formylo, -COOR5 (w której R5 oznacza grupę alkilową), -CO-NR10R11 (w której R10 i R11, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową), -alk-NR6R7 (w której R6 i R7, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, cykloalkilową, -alk-O-alk, hydroksyalkilową, albo też R6 i R7 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną, wybraną spośród piperydylu (ewentualnie podstawionego alkilem lub grupą okso), pirolidynylu (ewentualnie podstawionego alkilem, hydroksyalkilem, -alk-O-alk, -CO-NH2), tiomorfolinylu, morfolinylu, pirolilu, piperazynylu, ewentualnie podstawioną grupą okso, grupą alkilową, hydroksyalkilową, COOR5 (w której R5 oznacza grupę alkilową), albo grupę heterocykliczną wybraną spośród tiazolilu lub tienylu, alk oznacza grupę alkilową lub alkilenową, ich optyczne izomery oraz ich sole z kwasem mineralnym lub organicznym.
Korzystnie, gdy R2 oznacza podstawioną grupę fenylową, ta ostatnia jest jednopodstawiona, w szczególności w pozycji 3 lub też dwupodstawiona, w szczególności w pozycjach 3,5; 2,5 lub 2,3.
Korzystnie, gdy R3 oznacza podstawioną grupę fenylową, ta ostatnia jest jednopodstawiona, w szczególności w pozycji 4 lub też dwupodstawiona, w szczególności w pozycjach 2,4.
Korzystnie, gdy R4 oznacza podstawioną grupę fenylową, ta ostatnia jest jednopodstawiona, w szczególności w pozycji 4 lub też dwupodstawiona, w szczególności w pozycjach 2,4.
Wśród związków zalecanych można wymienić następujące związki:
1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3-metylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(2,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(2,3-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3-bromofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3-jodofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-trifluorometoksyfenylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-trifluorometylofenylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-{[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3,5-dibromofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3-metoksykarbonylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1benzhydrylo-3-[(3-karbamylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(naftyl-1-ylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-metoksyfenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-metylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (RS)-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]-1-[(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyna, (R) -3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]-1-[(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyna, (S) -3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]-1-[(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyna,
1-[bis(4-trifluorometoksyfenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]3-{[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]metylosulfonylometyleno}azetydyna, (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (R) -1-[(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (S) -1-[(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (R)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
PL 198 526 B1 (S)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(pirolidylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (R)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(pirolidylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (S)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(pirolidylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(3,3-dimetylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(3,3-dimetylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(3,3-dimetylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(tiomorfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(tiomorfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(tiomorfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(N-etylo-N-cykloheksyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(N-etylo-N-cykloheksyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(N-etylo-N-cykloheksyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{{(RS)-(4-chlorofenylo){4-[(4-etoksykarbonylopiperazynylo)metylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{{(R)-(4-chlorofenylo){4-[(4-etoksykarbonylopiperazynylo)metylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{{(S)-(4-chlorofenylo){4-[(4-etoksykarbonylopiperazynylo)metylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(N-cyklopropylo-N-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(N-cyklopropylo-N-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(N-cyklopropylo-N-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{{(RS)-(4-chlorofenylo)(4-[bis(2-metoksyetylo)aminometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{{(R)-(4-chlorofenylo)(4-[bis(2-metoksyetylo)aminometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{{(S)-(4-chlorofenylo){4-[bis(2-metoksyetylo)aminometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(di-n-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(di-n-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(di-n-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
PL 198 526 B1
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(piperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(piperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(piperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(dietyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(dietyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(dietyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(piperazyn-2-on-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(piperazyn-2-on-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(piperazyn-2-on-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(imidazol-1-ilometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(imidazol-1-ilometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(imidazol-1-ilometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N,N-dimetylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (R)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N,N-dimetylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (S)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N,N-dimetylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N-etylokarbamylo)fenylo]metylo)}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (R)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N-etylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (S)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N-etylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (RS)-1-[(4-karbamylofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (R)-1-[(4-karbamylofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (S)-1-[(4-karbamylofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(3-metylosulfanylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
PL 198 526 B1
1-benzhydrylo-3-[(3-metylosulfanylometylo)fenylo)]-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-karbamylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-hydroksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(3-pirolidynylofenylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-hydroksymetylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[3-(N-piperydylokarbamylo)fenylo]metyleno}azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(3-trifluorometylosulfanylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(2-fluorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(3-fluorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyna, (R) -1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyna, (S) -1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyna, (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (R) -1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (S) -1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-benzhydrylo-3-[(etylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(3-[N-(4-metylopiperazynylo)karbamylo]fenylo}(metylosulfonylo)metyleno}azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{[3-(2,2-dimetylokarbohydrazydo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyna,
1-[bis(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(p-tolilo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyna,
1-[(4-chlorofenylo)(4-hydroksymetylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-metyloaminofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (R) -1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna, (S) -1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(2-metoksykarbonylotien-5-ylo)metyleno]azetydyna, (RS)-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-hydroksy-3-[(metylosulfonylo)(2-metoksykarbonylotien-5-ylo)metylo]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(2-izobutyloaminokarbonylotien-5-ylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-metoksykarbonylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(pirydyn-4-ylo)metylo)]azetydyn-3-ol,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(pirydyn-3-ylo)metylo]azetydyn-3-ol,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-morfolin-4-ylopropylo)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)benzamid,
PL 198 526 B1
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-dimetyloamino-1-metyloetylo)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-piperydyn-1-ylobenzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-izobutylobenzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-imidazol-1-ilopropylo)benzamid
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-dimetyloaminoetylo)benzamid,
N'-metylohydrazydkwasu3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-morfolin-4-yloetylo)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(1-etylopirolidyn-2-ylometylo)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2,2-dimetylopropylo)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-cykloheksylometylobenzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-cyklopropylometylobenzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno)metanosulfonylometylo)-N-(2-metylobutylo)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-fenylopropylo)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2,2-difenyloetylo)benzamid,
3- ({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-etylobutylo)benzamid, ester metylowy kwasu 4-{[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoiloamino]metylo}cykloheksanokarboksylowego,
2-amino-1-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}etanon, ester tert-butylowy kwasu (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-oksoetylo)karbaminowego,
1-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-metyloaminoetanon, ester tert-butylowy kwasu (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-oksoetylo)-N-metylokarbaminowego,
N-metyloamid kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]-piperazyno-1-karbotionotiolowego,
N-metyloamid kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego, ester metylowy kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego,
1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-yli-deno}metanosulfonylometylo)fenylo]-4-izobutylopiperazyna,
1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]-4-etylopiperazyna,
4- acetylo-1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyna
1-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-dimetyloaminoetanon,
PL 198 526 B1
1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyna, ester tert-butylowy kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylo-metylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego,
1-[bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
3- acetoksy-1-[bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyna, (RS)-4-[4-((4-chlorofenylo){3-[(3,5-difluorofenylo)metanosulfonylometyleno]azetydyn-1-ylo}metylo)benzylo]morfolina,
4- (4-{3-[(1-benzhydryloazetydyn-3-ylideno)metanosulfonylometylo]fenoksy}butylo)morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhydryloazetydyn-3-ylideno)metanosulfonylometylo]fenoksy}propylo)morfolina, ich optyczne izomery i ich sole.
Wśród tych związków szczególnie zalecane są następujące związki:
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol,
3-acetoksy-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)metylosulfonylometylo]azetydyna, ich optyczne izomery i ich sole z kwasem mineralnym lub organicznym.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek bez jego ograniczania.
P r z y k ł a d 1 3
Do roztworu 1 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu w 10 cm3 pirydyny, ochłodzonego do temperatury 5°C, dodano 0,3 cm3 chlorku metanosulfonylu. Mieszano 2 godziny w temperaturze 5°C, po czym dodano 1 g 4-dimetyloaminopirydyny w 10 cm3 dichlorometanu w temperaturze 5°C. Roztwór mieszano 15 godzin w temperaturze otoczenia, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymany roztwór chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan i odbierając frakcje po 80 cm3. Frakcje 17-20 połączono, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizowano z 10 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,14 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 210°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3, 80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), między 7,40 i 7,60 (9H, m, 9CH arom.)]
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-ol można wytworzyć następująco: do roztworu 1,4 cm3 diizopropyloaminy w 10 cm3 tetrahydrofuranu, w atmosferze argonu, ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano 6,25 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, po czym ochłodzono do temperatury -70°C. Następnie dodano mieszaninę 1,7 g benzylometylosulfonu w 30 cm3 tetrahydrofuranu i utrzymywano mieszanie przez 45 minut w temperaturze -70°C. Dodano 2,4 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, po czym mieszano w ciągu 230 minut do osiągnięcia przez mieszaninę temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odsączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość potraktowano 50 cm3 octanu etylu, 30 cm3 wody i 20 cm3 normalnego kwasu chlorowodorowego. Osad odsączono, przemyto 30 cm3 wody destylowanej, odciśnięto i wysuszono. Otrzymano 2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu o temperaturze topnienia 260°C.
1-Benzhydryloazetydyn-3-on można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez A.R. Katrizky'ego i in. w J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).
P r z y k ł a d 2
Postępując według procedury operacyjnej z przykładu 1 i wychodząc z 1,9 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-3-(metylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,52 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,7 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 17 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (98,5/1,5 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 5 i 6 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stale krystalizowano z 2 cm3 dichlorometanu i 20 cm3 tlenku diizopropylu. Otrzymano 0,9 g 1-benzhydrylo-3-[3-(metylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 180°C.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,35 (3H, s, PhCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (5H, m, 5CH arom.), 7,30 (5H, t, J=7Hz, 5CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 2,8 g metylo(3-metylobenzylo)sulfonu i 3,6 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, po oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (98,5/1,5 objętościowo), otrzymano 2,6 g ciała stałego. Potraktowano je 25 cm3 tlenku diizopropylu. Po przesączeniu, odciśnięciu i wysuszeniu, otrzymano 1,9 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu o temperaturze topnienia 170°C.
Metylo(3-metylobenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: do roztworu 30 cm3 wody, 30 cm3 kwasu octowego i 15 cm3 36N kwasu siarkowego, dodano w temperaturze otoczenia 10,5 g oxone® potem 2,6 g metylo(3-metylobenzylo) siarczku i 30 cm3 etanolu. Całość mieszano 48 godzin w temperaturze otoczenia, potem potraktowano 100 cm3 wody i 100 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 2,8 g metylo(3-metylobenzylo)sulfonu w postaci gumy.
Metylo(3-metylobenzylo)siarczek można wytworzyć następująco: do roztworu 3,7 g bromku 3-metylobenzylu w 25 cm3 dimetyloformamidu dodano, utrzymując temperaturę poniżej 30°C, 1,7 g metylotiolanu sodu. Całość mieszano 2 godziny w temperaturze około 20°C, potem potraktowano 50 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 3 razy 100 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 2,6 g metylo(3-metylobenzylo)siarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 3
Do roztworu 3,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(4-metylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w 10 cm3 pirydyny, ochłodzonego do temperatury 5°C, dodano 0,3 cm3 chlorku metansulfonylu. Mieszano 2 godziny w temperaturze 5°C, potem dodano 1 g 4-dimetyloaminopirydyny w 10 cm3 dichlorometanu w temperaturze 5°C. Roztwór mieszano 15 godzin w temperaturze otoczenia, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 25 cm), stosując dichlorometan jako eluent pod ciśnieniem 0,5 bara azotu i odbierając frakcje po 80 cm3. Frakcje 17-20 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 30 cm3 acetonitrylu. Otrzymano 0,14 g 1-benzhydrylo-3-[(4-metylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 210°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,30 (3H, s, PhCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, CH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (6H, t, J=7Hz, 6CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(4-metylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 4 g metylo (4-metylobenzylo) sulfonu i 5,1 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(4-metylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu o temperaturze topnienia 226°C.
Metylo(4-metylobenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,5 g metylo(4-metylobenzylo)siarczku i 12,3 g oxone®, otrzymano 3,5 g metylo(4-metylobenzylo)sulfonu w postaci ciała stałego.
Metylo(4-metylobenzylo)siarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 5,6 g bromku 4-metylobenzylu i 2,3 g metylotiolanu sodu, otrzymano 4,7 g metylo(4-metylobenzylo)siarczku w postaci ciała stałego.
P r z y k ł a d 4
Do roztworu 3,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2-metylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w 50 cm3 dichlorometanu, w temperaturze otoczenia, dodano 0,7 cm3 chlorku metanosulfonylu, potem 3,8 g 4-dimetyloaminopirydyny. Roztwór mieszano 3 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, potem potraktowano 2 razy 50 cm3 wody. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, a potem
PL 198 526 B1 mieszaninę dichlorometanu i etanolu (mieszanina 99/1 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 6-17 połączono, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 50 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 2,6 g 1-benzhydrylo-3-[(2-metylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci pianki.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,30 (3H, s, PhCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,50 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), między 7,10 i 7,35 (10H, m, 10CH arom.),
7,45 (4H, m, 4CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-2-metylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,4 g metylo(2-metylobenzylo)sulfonu i 4,3 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 3,4 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2-metylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu o temperaturze topnienia 218°C.
Metylo(2-metylobenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4,5 g metylo(2-metylobenzylo)siarczku i 16,2 g oxone®, otrzymano 3,4 g metylo(2-metylobenzylo)sulfonu w postaci ciała stałego.
Metylo(2-metylobenzylo)siarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 5,6 g bromku 2-metylobenzylu i 2,1 g metylotiolanu sodu, otrzymano 4,5 g metylo(2-metylobenzylo)siarczku w postaci ciała stałego.
P r z y k ł a d 5
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 2,1 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,55 cm3 chlorku metanosulfonylu i 2,3 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostał o ść oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, ś rednica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 12-18 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stale krystalizowano z mieszaniny 3 cm3 dichlorometanu i 40 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 1,1 g
1-benzhydrylo-3-[(2-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 204°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,60 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (7H, m, 7CH arom.), 7,55 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(2-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 4 g (2-chlorobenzylo)metylosulfonu i 4,6 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymaną pozostałość potraktowano 50 cm3 octanu etylu, przesączono i wysuszono. Otrzymano 2,4 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(2-Chlorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,4 g (2-chlorobenzylo)metylosiarczku i 12 g oxone® otrzymano 4 g (2-chlorobenzylo)metylosulfonu w postaci oleju, który wykrystalizował.
(2-Chlorobenzylo)metylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4 g bromku 2-chlorobenzylu i 1,5 g metylotiolanu sodu, otrzymano 3,4 g (2-chlorobenzylo) metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 6
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,79 cm3 chlorku metanosulfonylu i 3,3 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostał o ść oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, ś rednica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 2-5 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 40 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 1,7 g 1-benzhydrylo-3-[(3-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 205°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (8H, m, 8CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,1 g (3-chlorobenzylo)metylosulfonu i 3,4 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 3,4 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
PL 198 526 B1 (3-Chlorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,2 g (3-chlorobenzylo)metylo-siarczku i 12 g oxone®, otrzymano 3,2 g (3-chlorobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
(3-Chlorobenzylo)metylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4 g bromku 3-chlorobenzylu i 1,5 g metylotiolanu sodu, otrzymano 3,2 g 3-chlorobenzylometylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 7
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 3,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(4-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,87 cm3 chlorku metanosulfonylu i 3,6 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 8-12 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 3 cm3 i 30 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,5 g 1-benzhydrylo-3-[(4-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 192°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), między 7,40 i 7,55 (8H, m, 8CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(4-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 2,8 g (4-chlorobenzylo)metylosulfonu i 3,24 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano po krystalizacji z 80 cm3, 3,4 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(4-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(4-Chlorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,5 g (4-chlorobenzylo)metylosiarczku i 12,3 g oxone®, otrzymano 3,5 g (4-chlorobenzylo)metylosulfonu w postaci ciała stałego.
P r z y k ł a d 8
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 3,1 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,75 cm3 chlorku metanosulfonylu i 3,1 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 6-10 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny 2 cm3 dichlorometanu i 30 cm3 eteru etylowego.
Otrzymano 0,8 g 1-benzhydrylo-3-[(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 204°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,70 (1H, s, CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 4 g (3,5-dichlorobenzylo)metylosulfonu i 4 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 3,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(3,5-Dichlorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 5,3 g (3,5-dichlorobenzylo)metylosiarczku i 17g oxone® otrzymano 5 g (3,5-dichlorobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
(3,5-Dichlorobenzylo)metylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 5 g chlorku 3,5-dichlorobenzylu i 2 g metylotiolanu sodu, otrzymano 5,3 g (3,5-dichlorobenzylo)metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 9
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 5 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,4-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,2 cm3 chlorku metanosulfonylu i 3,8 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i odbierając frakcje po 35 cm3. Frakcje 30-55 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym
PL 198 526 B1 ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 50 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 1,5 g 1-benzhydrylo-3-[(3,4-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 170°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T= 300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), między 7,35 i 7,50 (5H, m, 5CH arom.), 7,65 (2H, m, 2CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3,4-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 4,5 g (3,4-dichlorobenzylo)metylosulfonu i 4,3 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 5 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,4-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(3,4-Dichlorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4,3 g (3,4-dichlorobenzylo)metylosiarczku i 13 g oxone®, otrzymano 4,7 g (3,4-dichlorobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
(3,4-Dichlorobenzylo)metylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 2,8 cm3 chlorku 3,4-dichlorobenzylu i 1,5 g metylotiolanu sodu, otrzymano 4,3 g (3,4-dichlorobenzylo)metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 10
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 1,8 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,4 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,8 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 8-14 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny 2 cm3 dichlorometanu i 30 cm3 eteru etylowego. Otrzymano
1,2 g 1-benzhydrylo-3-[(2,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 202°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,70 (2H, m, NCH2),
4,25 (2H, m, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), między 7,55 i 7,70 (3H, m, 3CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(2,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 1,2 g (2,5-dichlorobenzylo)metylosulfonu i 1,2 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 1,8 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(2,5-Dichlorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: w temperaturze otoczenia dodano 1,9 g metanosulfinianu sodu do roztworu 2,7 g chlorku 2,5-dichlorobenzylu w 30 cm3 etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 5 godzin, ochłodzono do temperaturze otoczenia, potem potraktowano 50 cm3 wody i 50 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto 20 cm3 nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,2 g (2,5-dichlorobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 11
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 9,1 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2, 4-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 2,2 cm3 chlorku metanosulfonylu i 7 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 5,5 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 40 cm3. Frakcje 27-39 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 20 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 1,5 g 1-benzhydrylo-3-[(2,4-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 165°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,65 (2H, m, NCH2),
4,25 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,80 (1H, s, CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(2,4-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 4,8 g (2,4-dichlorobenzylo)metylosulfonu i 4,7 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 9,1 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2,4-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci pianki barwy brązowej.
PL 198 526 B1 (2,4-Dichlorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4 g (2,4-dichlorobenzylo)metylosiarczku i 13 g oxone® otrzymano 4,8 g (2,4-dichlorobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 111°C.
(2,4-Dichlorobenzylo)metylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 2,8 cm3 chlorku 2,4-dichlorobenzylu i 1,5 g metylotiolanu sodu, otrzymano 4 g (2,4-dichlorobenzylo)metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 12
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2,3-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,1 g chlorku metanosulfonylu i 3 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (98/2 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 10-20 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 40 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 1,6 g 1-benzhydrylo-3-[(2,3-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 201°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,60 (2H, m, NCH2),
4,20 (2H, m, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,70 (1H, dd, J=8 i 2Hz, CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(2,3-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,6 g (2,3-dichlorobenzylo)metylosulfonu i 3,6 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 5,4 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2,3-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyno-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(2,3-Dichlorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 10, wychodząc z 3 g chlorku 2,3-dichlorobenzylu i 2,4 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 3,6 g (2,3-dichlorobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 13
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 2,5 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,72 cm3 chlorku metanosulfonylu i 2,9 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 2-6 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 40 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 1,5 g 1-benzhydrylo-3-[(3-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 210°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), między 7,10 i 7,30 (9H, m, 9CH arom.), 7,45 (5H, m, 5CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 2,6 g 3-fluorobenzylometylosulfonu i 3,3 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 2,9 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 200°C.
3-Fluorobenzylometylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,1 g 3-fluorobenzylometylosiarczku i 13 g oxone®, otrzymano 2,7 g
3- fluorobenzylometylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
3-Fluorobenzylometylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 2,6 cm3 bromku 3-fluorobenzylu i 1,6 g metylotiolanu sodu, otrzymano 3,1 g 3-fluorobenzylometylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 14
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 4,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,2 cm3 chlorku metanosulfonylu i 3,7 g
4- dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,5 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje 28-58 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane
PL 198 526 B1 ciało stałe krystalizowano ze 100 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 2,3 g 1-benzhydrylo-3-[(2-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 188°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,65 (2H, m, NCH2),
4,20 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (6H, m, 6CH arom.), 7,50 (6H, m, 6CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(2-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,4 g 2-fluorobenzylometylosulfonu i 4,2 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 4,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
2-Fluorobenzylometylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3 g 2-fluorobenzylometylosiarczku i 13 g oxone® otrzymano 3,6 g 3-fluorobenzylometylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
2-Fluorobenzylometylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 2,4 cm3 bromku 2-fluorobenzylu i 1,5 g metylotiolanu sodu, otrzymano 3 g 2-fluorobenzylometylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 15
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 1 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(4-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,3 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,9 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, ś rednica 3 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje 30 cm3. Frakcje 20-35 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 50 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,4 g 1-benzhydrylo-3-[(4-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 186°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, m, NCH2),
4,20 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,15 i 7,35 (8H, m, 8CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(4-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 2,8 g 4-fluorobenzylometylosulfonu i 3,6 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 1 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(4-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
4-Fluorobenzylometylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3 g 4-fluorobenzylometylosiarczku i 13 g oxone®, otrzymano 3 g 4-fluorobenzylometylosulfonu w postaci biał ego ciał a stał ego o temperaturze topnienia 110°C.
4-Fluorobenzylometylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 2,5 cm3 chlorku 4-fluorobenzylu i 1,5 g metylotiolanu sodu, otrzymano 3 g 4-fluorobenzylo-metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 16
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 3,8 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1 cm3 chlorku metanosulfonylu i 4,2 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 5-10 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 30 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,8 g 1-benzhydrylo-3-[(3,5'-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 172°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, m, NCH2),
4,20 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,10 i 7,40 (9H,m, 9CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,2 g 3,5-difluorobenzylometylosulfonu i 3,7 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 3,9 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
3,5-Difluorobenzylometylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4,2 g 3,5-difluorobenzylometylosiarczku i 16 g oxone®, otrzymano 3,3 g 3,5-difluorobenzylometylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
PL 198 526 B1
3,5-Difluorobenzylometylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 5 g bromku 3,5-difluorobenzylu i 2 g metylotiolanu sodu, otrzymano 4,9 g 3,5-difluorobenzylometylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 17
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 5,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2,3-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 2,3 cm3 chlorku metanosulfonylu i 7,3 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 6 cm, wysokość 40 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (98/2 objętościowo) i odbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 65-87 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 75 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 2,5 g 1-benzhydrylo-3-[(2,3-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 208°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (400 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,70 (2H, s, NCH2),
4,25 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,15 i 7,55 (13H, m, 13CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(2,3-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 4 g (2,3-difluorobenzylo)metylosulfonu i 4,8 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 5,5 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2,3-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci ciała stałego barwy beżowej.
(2,3-Difluorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 10, wychodząc z 4,1 g bromku 2,3-difluorobenzylu i 4,1 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 4 g (2,3-difluorobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 18
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 5,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 2,3 cm3 chlorku metanosulfonylu i 7,3 g 4-dimetyloamino-pirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, ś rednica 6 cm, wysokość 40 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (98/2 objętościowo) i odbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 73-90 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 75 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 2,6 g 1-benzhydrylo-3-[(2,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 176°C.
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(2,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 4 g (2,5-difluorobenzylo)metylosulfonu i 4,8 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 5,9 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci ciała stałego barwy biało-kremowej.
(2,5-Difluorobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 10, wychodząc z 4,1 g bromku 2,5-difluorobenzylu i 4,1 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 4,8 g (2,5-difluorobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 95°C.
P r z y k ł a d 19
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 7,7 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-bromofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,8 cm3 chlorku metanosulfonylu i 5,8 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, ś rednica 3 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99,5/0,5 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 17-28 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny 5 cm3 dichlorometanu i 50 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 3,5 g 1-benzhydrylo-3-[(3-bromofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 200°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), między 7,35 i 7,55 (6H, m, 6CH arom.), 7,60 (2H, m, 2CH arom.)].
PL 198 526 B1
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-bromofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 8 g 3-bromobenzylometylosulfonu i 7,6 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 8 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-bromofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
3-Bromobenzylometylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 9 g 3-bromobenzylometylosiarczku i 27 g oxone® otrzymano
8,2 g 3-bromobenzylometylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
3-Bromobenzylometylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 10 g bromku 3-bromobenzylu i 3,1 g metylotiolanu sodu, otrzymano 9 g 3-bromobenzylometylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 20
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 1,5 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-jodofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,3 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,4 g
4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99,7/0,3 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 16-24 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny 1,5 cm3 dichlorometanu i 25 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,5 g 1-benzhydrylo-3-[(3-jodofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 198°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,10 i 7,30 (7H, m, 7CH arom.), 7,45 (5H, m, 5CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-jodofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,7 g 3-jodobenzylometylosulfonu i 3 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 1,5 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-jodofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
3-Jodobenzylometylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,6 g 3-jodobenzylometylo-siarczku i 10,3 g oxone®, otrzymano 3,7 g 3-jodobenzylometylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
3-Jodobenzylometylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 5 g bromku 3-jodobenzylu i 1,3 g metylotiolanu sodu, otrzymano 4 g 3-jodobenzylometylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 21
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 2,4 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-trifluorometoksyfenylo)metylo]-azetydyn-3-olu, 0,6 cm3 chlorku metanosulfonylu i 2,3 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99,7/0,3 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 12-25 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny 2 cm3 dichlorometanu i 30 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,7 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-trifluorometoksyfenylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 162°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,15 i 7,40 (6H, m, 6CH arom.), między 7,45 i 7,55 (7H, m, 7CH arom.), 7,60 (1H, t, J=7Hz, CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-trifluorometoksyfenylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 2,4 g metylo(3-trifluorometoksybenzylo)sulfonu i 2,2 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 2,4 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-trifluorometoksyfenylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
Metylo(3-trifluorometoksybenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 2,6 g metylo(3-trifluorometoksybenzylo)siarczku i 7,2 g oxone®, otrzymano 2,4 g metylo(3-trifluorometoksybenzylo)sulfonu w postaci białego ciała stałego.
PL 198 526 B1
Metylo(3-trifluorometoksybenzylo)siarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3 g bromku 3-trifluorometoksybenzylu i 1 g metylotiolanu sodu, otrzymano 3,3 g metylo(3-trifluorometoksybenzylo)siarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 22
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 4,1 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-trifluorometylofenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1 cm3 chlorku metanosulfonylu i 4,2 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 10-14 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny 2 cm3 dichlorometanu i 30 cm3 eteru etylowego. Otrzymano
1,2 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-trifluorometylofenylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 178°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), między 7,60 i 7,80 (4H, m, 4CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-trifluorometylofenylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,4 g metylo(3-trifluorometylobenzylo)sulfonu i 3,4 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 4,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-trifluorometylofenylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
Metylo(3-trifluorometylobenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,3 g metylo(3-trifluorometylobenzylo)siarczku i 10 g oxone® otrzymano 3,4 g metylo(3-trifluorometylobenzylo)sulfonu w postaci białego ciała stałego.
Metylo(3-trifluorometylobenzylo)siarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,9 g bromku 3-trifluorometylobenzylu i 1,4 g metylotiolanu sodu, otrzymano 3,3 g metylo(3-trifluorometylobenzylo)siarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 23
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 2,7 g 1-benzhydrylo-3-{(RS)-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-olu, 0,6 cm3 chlorku metanosulfonylu i 2,4 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 6 cm, wysokość 40 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 7-12 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Uzyskane ciało stałe krystalizowano z 10 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 1 g 1-benzhydrylo-3-{[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny o temperaturze topnienia 192°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 8,05 (2H, s, 2CH arom.), 8,15 (1H, s, CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-{[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,1 g metylo[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]sulfonu i 2,4 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu otrzymano 2,8 g 1-benzhydrylo-3-{[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
Metylo[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]sulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 10, wychodząc z 3 g chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu i 2 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 3,1 g metylo[3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]sulfonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 132°C.
P r z y k ł a d 24
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 10,7 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-dibromofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 2,2 cm3 chlorku metanosulfonylu i 7 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 5,5 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 35 cm3. Frakcje 40-58 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane
PL 198 526 B1 ciało stałe krystalizowano z 50 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 1,5 g 1-benzhydrylo-3-[(3,5-dibromofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 209°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,88 (2H, s, NCH2), 4,22 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,22 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,33 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,68 (2H, s, 2CH arom.), 7,95 (1H, s, CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-dibromofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 6,2 g (3,5-dibromobenzylo)metylosulfonu i 4,5 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 10,7 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-dibromofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci pianki.
(3,5-Dibromobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 5,8 g (3,5-dibromobenzylo)metylosiarczku i 13 g oxone®, otrzymano 6,2 g (3,5-dibromobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
(3,5-Dibromobenzylo)metylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 6,6 g bromku 3,5-dibromobenzylu i 1,5 g metylotiolanu sodu, otrzymano 5,8 g (3,5-dibromobenzylo)metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 25
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 4,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-nitrofenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,1 cm3 chlorku metanosulfonylu i 2,5 g
4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i odbierając frakcje po 400 cm3. Frakcje 11-33 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 15 cm3 octanu etylu. Otrzymano 0,6 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-nitrofenylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 184°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, s, NCH2),
4,25 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,75 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,85 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,25 (2H, m, 2CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-nitrofenylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,9 g metylo(3-nitrobenzylo)sulfonu i 4,2 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 4,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-nitrofenylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci pianki.
Metylo(3-nitrobenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 18,1 g metylo(3-nitrobenzylo)siarczku i 68 g oxone®, otrzymano 13,9 g metylo(3-nitrobenzylo)sulfonu w postaci pianki.
Metylo(3-nitrobenzylo)siarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 17,2 g chlorku 3-nitrobenzylu i 7,7 g metylotiolanu sodu, otrzymano 18,2 g metylo(3-nitrobenzylo)siarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 26
Mieszaninę 0,34 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-nitrofenylo)metyleno]azetydyny, 16 cm3 1N kwasu chlorowodorowego w 8 cm3 etanolu i 16 cm3 tetrahydrofuranu ogrzano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Dodano 0,17 g pyłu żelaza i utrzymywano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, części nierozpuszczalne przesączono. Roztwór potraktowano 10 cm3 1N roztworu wodorotlenku sodu i 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Fazę wodną ekstrahowano 3 razy 40 cm3 dichlorometanu, ekstrakty połączono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 13-31 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 15 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,17 g 3-[(3-aminofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]-1-benzhydryloazetydyny o temperaturze topnienia 197°C.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 5,25 (2H, s, NH2), 6,55 (3H, m, 3CH arom.), 7,05 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
P r z y k ł a d 27
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 1,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metoksykarbonylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,3 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,3 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu (99,5/0,5 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcję 18 zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe zostało wytrącone z 5 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,13 g 1-benzhydrylo-3-[(3-metoksykarbonylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]-azetydyny w postaci piankowatego ciała stałego.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,60 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,70 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,00 (2H, m, 2CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metoksykarbonylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3 g (3-metoksykarbonylobenzylo)metylosulfonu i 3,6 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99/1 objętościowo), otrzymano 1,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metoksykarbonylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci pianki.
(3-Metoksykarbonylobenzylo)metylosulfon można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4,3 g (3-metoksykarbonylobenzylo)metylosiarczku i 13,4 g oxone® otrzymano 3,4 g (3-metoksykarbonylobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
(3-Metoksykarbonylobenzylo)metylosiarczek można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 5 g bromku 3-metoksykarbonylobenzylu i 1,7 g metylotiolanu sodu, otrzymano 4,3 g (3-metoksykarbonylobenzylo)metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 28
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 6,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,6 cm3 chlorku metanosulfonylu i 6,8 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu (99,5/0,5 objętościowo) i odbierając frakcje po 250 cm3. Frakcje 10-15 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny 5 cm3 dichlorometanu i 70 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 2,9 g 1-benzhydrylo-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 152°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,65 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,75 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,90 (2H, m, 2CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,9 g (3-cyjanobenzylo)metylosulfonu i 4,7 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 6,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(3-Cyjanobenzylo)metylosulfon można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 6,7 g (3-cyjanobenzylo)metylosiarczku i 27,6 g oxone® otrzymano 3,9 g (3-cyjanobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
(3-Cyjanobenzylo)metylosiarczek można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 8 g bromku 3-cyjanobenzylu i 3,1 g metylotiolanu sodu, otrzymano 6,8 g (3-cyjanobenzylo)metylosiarczku w postaci oleju.
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 29
Mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 15 godzin mieszaninę 3 g chlorowodorku 1-benzhydrylo-3-[(3-karboksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, 1,3 g pentafluorofenolu, 1,4 g chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w 30 cm3 dimetyloformamid. Mieszaninę potraktowano 100 cm3 wody i 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i 50 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (99,4/0,6 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 13-16 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 10 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,6 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-pentafluorofenoksykarbonylofenylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 182°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (400 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,85 (2H, s, NCH2),
4,25 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.),
7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,70 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 8,20 (2H, m, 2CH arom.)].
Chlorowodorek 1-benzhydrylo-3-[(3-karboksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny można wytworzyć następująco: ogrzewano w temperaturze 45°C w ciągu 7 dni mieszaninę 10 g 1-benzhydrylo-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 40 cm3 kwasu octowego i 40 cm3 stężonego kwasu chlorowodorowego (d=1,18). Środowisko reakcyjne ochłodzono w łaźni z wodą z lodem i utworzony osad odsączono przez sączek ze spiekanego szkła. Ciało stałe przemyto 20 cm3 mieszaniny kwasu octowego i stężonego kwasu chlorowodorowego (50-50 objętościowo), potem 3 razy 20 cm3 wody i na koniec 20 cm3 etanolu. Uzyskane białe ciało stałe trzymano pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 45°C i otrzymano 2,5 g chlorowodorku 1-benzhydrylo-3-[(3-karboksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 30
Mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze otoczenia roztwór 0,65 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-pentafluorofenoksykarbonylofenylo)metyleno]azetydyny w 25 cm3 6,2N roztworu amoniaku w etanolu. Mieszaninę zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), potem pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99/1 objętościowo), potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (98/2 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 18-30 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,2 g 1-benzhydrylo-3-[(3-karbamylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 140°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,25 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,25 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), między 7,45 i 7,65 (7H, m, 6CH arom. i 1/2 CONH2), 7,95 (2H, m, 2CH arom.), 8,10 (1H, s, 1/2 CONH2).
P r z y k ł a d 31
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 4,6 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,2 cm3 chlorku metanosulfonylu i 3,8 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymano po krystalizacji ze 150 cm3 acetonitrylu 2,6 g 1-benzhydrylo-3-[(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 179°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,75 (3H, s, OCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,00 (3H, m, 3CH arom.), między 7,20 i 7,12 (11H, m, 10H fenyle i 1CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,4 g (3-metoksybenzylo)metylosulfonu i 4 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 4,6 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(3-Metoksybenzylo)metylosulfon można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,4 g (3-metoksybenzylo)metylosiarczku i 13 g oxone®, otrzymano 4 g (3-metoksybenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 71°C.
PL 198 526 B1 (3-Metoksybenzylo)metylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,1 g bromku 3-metoksybenzylu i 1,5 g metylotiolanu sodu, otrzymano 3,4 g (3-metoksybenzylo)metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 32
Do roztworu 1,3 g 1-benzhydrylo-3-[(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 100 cm3 dichlorometanu dodano, mieszając, 10 cm3 1M roztworu tribromku boru w dichlorometanie. Mieszanie utrzymywano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Środowisko reakcyjne potraktowano 100 cm3 wody z lodem. Fazę organiczną przemyto 3 razy 50 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość wytrącono ze 150 cm3 eteru izopropylowego, potem rozpuszczono w 50 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto 3 razy 30 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa).
Pozostałość wytrącono z 80 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,36 g 1-benzhydrylo-3-[(3-hydroksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 248°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,85 (3H, m, 3CH arom.), 7,25 (3H, m, 3CH arom.), 7,35 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 9,50 (1H, s, OH)].
P r z y k ł a d 33
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 32, wychodząc z 1,4 g 1-benzhydrylo-3-[(4-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, 10 cm3 1M roztworu tribromku boru i 100 cm3 dichlorometanu, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3,5 cm, wysokość 24 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i odbierając frakcje po 25 cm3. Frakcje 21-37 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 30 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,6 g 1-benzhydrylo-3-[(4-hydroksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 211°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,90 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,80 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), między 7,10 i 7,35 (8H, m, 8CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 9,80 (1H, s, OH)].
1-Benzhydrylo-3-[(4-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 3,5 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(4-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,9 cm3 chlorku metanosulfonylu i 2,9 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez krystalizację ze 100 cm3 acetonitrylu. Otrzymano 1 g 1-benzhydrylo-3-[(4-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 181°C.
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(4-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,5 g (4-metoksybenzylo)metylosulfonu i 4 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 3,6 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(4-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(4-Metoksybenzylo)metylosulfon można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,4 g (4-metoksybenzylo)metylosiarczku i 13 g oxone®, otrzymano 3,5 g (3-metoksybenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 113°C.
(4-Metoksybenzylo)metylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 3,1 g chlorku 4-metoksybenzylu i 1,5 g metylotiolanu sodu, otrzymano 3,4 g (4-metoksybenzylo)metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 34
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 32, wychodząc z 1,4 g 1-benzhydrylo-3-[(2-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, 10 cm3 1M roztworu tribromku boru i 100 cm3 dichlorometanu, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 40 cm3. Frakcje 15-34 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 40 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,7 g 1-benzhydrylo-3-[(2-hydroksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 196°C.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,60 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,85 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 6,90 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 9,90 (1H, s, OH)].
1-Benzhydrylo-3-[(2-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 4,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,1 cm3 chlorku metanosulfonylu i 3,5 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i odbierając frakcje po 40 cm3. Frakcje 23-54 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 40 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 1,9 g 1-benzhydrylo-3-[(2-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 204°C.
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(2-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 4 g (2-metoksybenzylo)metylosulfonu i 4,5 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 4,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(2-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci pianki barwy brązowej.
(2-Metoksybenzylo)metylosulfon można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 10, wychodząc z 3,1 g chlorku 2-metoksybenzylu i 4,1 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 4 g (2-metoksybenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 35
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 2,1 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(naft-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,5 cm3 chlorku metanosulfonylu i 2,2 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, ś rednica 4 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 6-10 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 20 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,6 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(naft-2-ylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 178°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,52 (3H, m, 3CH arom.), 7,90 (4H, m, 4CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(naft-2-ylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,5 g metylo(naft-2-ylometylo)sulfonu i 3,8 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 2,2 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(naft-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 196°C.
Metylo(naft-2-ylometylo)sulfon można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4,2 g metylo(naft-2-ylmetylo)siarczku i 13,7 g oxone®, otrzymano 3,6 g metylo(naft-2-ylometylo)sulfon w postaci ciała stałego barwy kremowej.
Metylo(naft-2-ylometylo)siarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 5 g 2-bromometylonaftalenu i 1,8 g metylotiolanu sodu, otrzymano 4,2 g metylo(naft-2-ylometylo)siarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 36
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 4,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(naft-1-ylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,1 cm3 chlorku metanosulfonylu i 4,6 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, ś rednica 4 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 6-14 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 30 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 2,5 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(naft-1-ylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 196°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,35 i 3,50 (1H każdy, dd, J=16 i 3Hz, NCH2), 4,35 (2H, m, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,10 i 7,70 (14H, m, 14CH arom.), 8,00 (3H, m, 3CH arom.)].
PL 198 526 B1
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(naft-1-ylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 4,1 g metylo(naft-1-ylometylo)sulfonu i 4,4 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 4,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(1-naftylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci ciała stałego.
Metylo(naft-1-ylometylo)sulfon można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4,3 g metylo(naft-1-ylometylo)siarczku i 13,9 g oxone®, otrzymano 4,1 g metylo(naft-1-ylometylo)sulfonu w postaci białego ciała stałego.
Metylo(naft-1-ylometylo)siarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 4 g chlorku 1-chlorometylonaftalenu i 1,8 g metylotiolanu sodu, otrzymano 4,5 g metylo(naft-1-ylometylo)siarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 37
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 0,6 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-pirolidynofenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,15 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,6 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (98/2 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 8-13 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa).
Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 8 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,36 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-pirolidynofenylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 153°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 1,95 (4H, m, 2 CH2), 2,95 (3H, s, SCH3),
3,20 (4H, m, 2 NCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,60 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (3H, m, 3CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-pirolidynofenylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 0,77 g 3-pirolidynobenzylometylosulfonu i 0,76 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 0,6 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-pirolidynofenylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci ciała stałego.
Metylo(3-pirolidynobenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 1 g metylo(3-pirolidynobenzylo)siarczku i 3,3 g oxone® otrzymano 0,8 g metylo(3-pirolidynobenzylo)sulfonu w postaci ciała stałego.
Metylo(3-pirolidynobenzylo)siarczek można wytworzyć następująco: ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, pod strumieniem azotu, w ciągu 3 godzin mieszaninę 2 g (3-jodobenzylo)metylosiarczku, 1,3 cm3 pirolidyny, 1,1 g tert-butylanu sodu, 0,28 g chlorku 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenylopalladu, 0,63 g 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu i 60 cm3 tetrahydrofuranu. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono przez sączek ze spiekanego szkła. Osad przemyto 20 cm3 tetrahydrofuranu i 10 cm3 dichlorometanu, potem przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość potraktowano 30 cm3 octanu etylu i 30 cm3 3N kwasu chlorowodorowego. Zdekantowano fazę wodną, zobojętniono (pH=7-8) 35 cm3 3N roztworu wodorotlenku sodu i potraktowano 50 cm3 octanu etylu. Ekstrahowano fazę organiczną, dodano 4 g krzemionki, potem mieszaninę zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,5 kPa). Otrzymany proszek eluowano na sączku ze spiekanego szkła, zawierającego 20 g krzemionki, mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (90/10 objętościowo). Przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,2 g metylo(3-pirolidynobenzylo)siarczku w postaci oleju.
Chlorek 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenylopalladu można wytworzyć według T. Hayashi i in., J. Am. Chem. Soc., 106, 158 (1984).
P r z y k ł a d 38
Metoda 1
Do roztworu 2,94 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w 250 cm3 dichlorometanu w temperaturze 22°C, dodano 0,65 cm3 chlorku metanosulfonylu, potem małymi porcjami w ciągu 15 minut 2,42 g 4-dimetylo-aminopirydyny; pomarańczowy roztwór mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przemyto 3 razy 150 cm3 wody destylowanej i jeden raz 150 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, potem wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 5,5 cm, wysokość 15 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (1/9 objętościowo) i odbierając
PL 198 526 B1 frakcje po 70 cm3. Frakcje 15-36 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,86 g białej pianki, którą krystalizowano z eteru izopropylowego, uzyskując ciało stałe o temperaturze topnienia 190°C. Krystalizacja z 145 cm3 etanolu dał a 1,08 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 206°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H,s, SCH3), 3,87 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
Metoda 2
Do roztworu 2,2 g 3-acetoksy-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny w 25 cm3 dioksanu w temperaturze otoczenia, dodano 0,80 g rozdrobnionego wodorotlenku sodu. Po 16 godzinach w temperaturze otoczenia, dodano 50 cm3 wody i 100 cm3 octanu etylu. Mieszaninę zdekantowano, fazę organiczną powtórnie przemyto 100 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano białą piankę, którą krystalizowano z eteru izopropylowego, uzyskując 0,85 g ciała stałego o temperaturze topnienia 190°C. Krystalizacja z 20 cm3 etanolu dała 0,70 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 205°C.
P r z y k ł a d 39
Do roztworu 6,8 g bis(4-chlorofenylo)bromometanu w 300 cm3 acetonitrylu dodano 6,75 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, potem 2,97 g węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 8,5 cm, wysokość 22 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (25/75 objętościowo) i odbierając frakcje po 250 cm3. Frakcje 11-48 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 5,3 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,00 (s, 3H); 2, 94 (s, 3H); 3,25 (mt, 2H); 3,48 (d, J = 9Hz, 1H); 3,80 (d, J=9Hz, 1H); 4,54 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 7,15 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H); 7,50 (t szeroki, J=9Hz, 1H)].
Bis(4-chlorofenylo)bromometan można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
Chlorowodorek 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu można otrzymać następująco: do roztworu 37 g 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]-1-(winyloksykarbonylo)azetydyn-3-olu w 160 cm3 dioksanu dodano 160 cm3 6,2N roztworu kwasu chlorowodorowego w dioksanie. Apres 16 godzinach w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość potraktowano 320 cm3 etanolu, ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia wobec powrotu i ochłodzono w łaźni z wodą z lodem. Powstałe ciało stałe przesączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 29,85 g białych kryształów o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
3-[(RS)-(3,5-Difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]-1-(winyloksykarbonylo)azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: do roztworu 60,18 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w 1000 cm3 dichlorometanu dodano w temperaturze 5°C roztwór 14,0 cm3 chloromrówczanu winylu w 35 cm3 dichlorometanu. Po 20 godzinach w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 11 cm, wysokość 32 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (3/7 objętościowo) i odbierając frakcje po 1000 cm3. Frakcje 8-18 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 37 g 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]-1-(winyloksykarbonylo)azetydyn-3-olu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 195°C.
P r z y k ł a d 40
Do roztworu 4,77 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu w 70 cm3 tetrahydrofuranu w atmosferze argonu, dodano w temperaturze -70°C, 14 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 1 godzinie w temperaturze -70°C, dodano roztwór 6,8 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu w 30 cm3
PL 198 526 B1 tetrahydrofuranu, następnie po upływie 1 godziny, roztwór 2,34 cm3 chlorku acetylu w 20 cm3 tetrahydrofuranu i temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono w ciągu 1 godziny do temperatury 20°C. Dodano 50 cm3 wody i 200 cm3 octanu etylu. Mieszaninę zdekantowano, fazę organiczną przemyto 100 cm3 wody, 100 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 14,4 g 3-acetoksy-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)metylosulfonylometylo]azetydyny w postaci żółtego oleju.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,79 (s, 3H); 3,04 (AB, J=9Hz: 2H); 3,27 (d, J=9Hz, 1H); 3,45 (s, 1H); 3,81 (d, J=9Hz, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,49 (s, 1H); 6,88 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 7,20-7,35 (mt, 10H)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-on można otrzymać zgodnie z następującą procedurą operacyjną: do roztworu 5,0 cm3 chlorku oksalilu w 73 cm3 dichlorometanu ochłodzonego do temperatury -78°C, dodano roztwór 8,1 cm3 dimetylosulfotlenku w 17,6 cm3 dichlorometanu. Po upływie 0,5 godziny w temperaturze -78°C, wlano roztwór 16,0 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu rozpuszczony w 50 cm3 dichlorometanu. Po 5 godzinach w temperaturze -78°C, wkroplono 26,6 cm3 trietyloaminy i pozostawiono mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury otoczenia. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną przemyto 4 razy 200 cm3 wody, potem 200 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 9,2 cm, wysokość 21 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (40/60 objętościowo) i odbierając frakcje po 200 cm3. Frakcje 15-25 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 8,9 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu w postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 111°C.
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez A.R. Katritzky'ego i in., J. Heterocycl. Chem., (1994), 271, wychodząc z 35,5 g chlorowodorku [bis(4-chlorofenylo)-metylo]aminy i 11,0 cm3 epichlorohydryny. Wydzielono 9,0 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-olu.
Chlorowodorek [bis(4-chlorofenylo)metylo]aminy można wytworzyć według metody opisanej przez M. Grisara i in., J. Med. Chem., 885 (1973).
P r z y k ł a d 41
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 38 (metoda 1), wychodząc z 0,72 g 1-[bis(4-metoksyfenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,0 cm, wysokość 16,5 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (2/8 objętościowo) i odbierając frakcje po 40 cm3, otrzymano 0,10 g białej pianki. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu otrzymano 60 mg 1-[bis(4-metoksyfenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 180°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,70 (6H, s, 20CH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,15 (2H, s, NCH2), 4,58 (1H, s, NCH), 6,85 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.)].
1-[Bis(4-metoksyfenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując według przykładu 39, wychodząc z 1,2 g bis(4-metoksyfenylo)bromometanu i 1,2 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,8 cm, wysokość 18 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (25/75 objętościowo) i odbierając frakcje po 50 cm3, frakcje 9-18 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,55 g 1-[bis (4-metoksyfenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu.
Bis(4-metoksyfenylo)bromometan można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
P r z y k ł a d 42
Postępując według przykład 38 (metoda 1), wychodząc z 0,47 g 1-[bis(4-metylofenylo)metylo]3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, ś rednica 3,2 cm, wysokość 18,5 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (1/9
PL 198 526 B1 objętościowo) i odbierając frakcje po 35 cm3, otrzymano 0,30 g białego ciała stałego. Po krystalizacji z tlenku diizopropylowego otrzymano 0,20 g 1-[bis(4-metylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białych igieł o temperaturze topnienia 200°C.
1-[Bis(4-metylofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując jak w przykładzie 39, wychodząc z 0,7 g bis(4-metylofenylo)bromometanu i 0,8 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,0 cm, wysokość 19 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (2/8 objętościowo) i odbierając frakcje po 40 cm3, frakcje 35-40 połączono potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,47 g 1-[bis(4-metylofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu.
Bis(4-metylofenylo)bromometan można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
P r z y k ł a d 43
Postępując według przykładu 38 (metoda 1), wychodząc z 1,42 g 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]-1-[(RS)-(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu, mieszaniny dwóch diastereoizomerów, i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,0 cm, wysokość 21 m), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (2/8 objętościowo) i odbierając frakcje po 40 cm3, otrzymano 0,10 g białego ciała stałego. Po krystalizacji z tlenku diizopropylowego otrzymano 50 mg (RS)-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]-1-(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyny w postaci białego ciała stałego.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,23 (6H,s, 2 PhCH3), 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,12 (2H, s, NCH2), 4,58 (1H, s, NCH), 7,08 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,25 (5H, m, 5CH arom.)].
Mieszaninę diastereoizomerów 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]-1-[(RS)-(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu można otrzymać następująco: postępując według przykładu 39, wychodząc z 2,52 g (RS)-bromo(4-metoksyfenylo)(fenylo)metanu i 2,85 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 5,6 cm, wysokość 19 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (25/75 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3, frakcje 11-18 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,16 g mieszaniny diastereoizomerów 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]-1-[(RS)-(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu.
(RS)-Bromo(4-metoksyfenylo)(fenylo)metan można wytworzyć według procedury operacyjnej opisanej przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
P r z y k ł a d 44
Postępując jak w przykładzie 38 (metoda 1), wychodząc z 0,47 g 1-[bis(4-trifluorometoksyfenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,2 cm, wysokość 14 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (2/8 objętościowo) i odbierając frakcje po 25 cm3, otrzymano 0,28 g 1-[bis(4-trifluorometoksyfenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,05 (3H,s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2),
4,25 (2H, s, NCH2), 4,90 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,32 (5H, m, 5CH arom.), 7,60 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
1-[Bis(4-trifluorometoksyfenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując jak w przykładzie 39, wychodząc z 1,59 g bis(4-trifluorometoksyfenylo)bromometanu i 1,2 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,8 cm, wysokość 17 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (25/75 objętościowo) i odbierając frakcje po 50 cm3, frakcje 15-23 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,49 g 1-[bis(4-trifluorometoksyfenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu.
PL 198 526 B1
Bis(4-trifluorometoksyfenylo)bromometan można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), wychodząc z 1,39 g bis(4-trifluorometoksyfenylo)metanolu, 3 cm3 33% kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i 0,6 cm3 bromku acetylu. Otrzymano 1,59 g bis(4-trifluorometoksyfenylo)bromometanu w postaci oleju barwy kasztanowej.
Bis(4-trifluorometoksyfenylo)metanol wytworzono według M.R. Pavii i in., J. Med. Chem., 4238 (1992).
P r z y k ł a d 45
Postępując jak w przykładzie 38 (metoda 1), wychodząc z 0,25 g 1-[bis(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2,4 cm, wysokość 14 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (2/8 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3, otrzymano 0,12 g 1-[bis(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2),
4,25 (2H, s, NCH2), 4,90 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,32 (5H, m, 5CH arom.), 7,60 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
1-[Bis(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując jak w przykładzie 39, wychodząc z 1,46 g bis(4-trifluorometylofenylo)bromometanu i 1,2 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,8 cm, wysokość 17 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (30/70 objętościowo) i odbierając frakcje po 50 cm3, frakcje 9-14 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,25 g 1-[bis(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu.
Bis(4-trifluorometylofenylo)bromometan można wytworzyć według procedury operacyjnej opisanej przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), wychodząc z 2,5 g bis(4-trifluorometylofenylo)metanolu, 6 cm3 33% kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i 1,2 cm3 bromku acetylu. Otrzymano 2,9 g bis(4-trifluorometylofenylo)bromometanu w postaci oleju barwy kasztanowej.
Bis(4-trifluorometylofenylo)metanol wytworzono według M.R. Pavii i in., J. Med. Chem., 4238 (1992).
P r z y k ł a d 46
Postępując według przykładu 38 (metoda 2), wychodząc z 3,16 g 3-acetoksy-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(RS)-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyny i 0,96 g rozdrobnionego wodorotlenku sodu, po 16 godzinach w temperaturze otoczenia, otrzymano żółtą piankę, którą chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,8 cm, wysokość 14 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (15/85 objętościowo) i odbierając frakcje po 40 cm3. Otrzymano tak 1,49 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny w postaci białej pianki.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,30 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,40 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,50 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 8,10 (2H, s, 2CH arom.), 8,20 (1H, s, CH arom.)].
3-Acetoksy-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(RS)-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydynę można otrzymać następująco: postępując jak w przykładzie 40, wychodząc z 2,0 g [3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]metylosulfonu, 4,1 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, 2,0 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu i 0,77 cm3 chlorku acetylu w 20 cm3 bezwodnego tlenku diizopropylowego, po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 5,6 cm, wysokość 16 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (1/9 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3, otrzymano 3,56 g 3-acetoksy-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(RS)-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyny w postaci białej pianki.
[3,5-Bis(trifluorometylo)benzylo]metylosulfon wytworzono następująco: postępując według przykładu 10, wychodząc z 1,8 g chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu i 1,22 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 1,86 g [3,5-bis(trifluorometylo)benzylo]metylosulfonu w postaci białego ciała stałego.
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 47
Postępując jak w przykładzie 38 (metoda 1), wychodząc z 0,27 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2,4 cm, wysokość 7,5 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (15/85 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3, otrzymano 0,10 g (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,02 (3H, s, SCH3), 3,82 (1H, dd, J=3 i 16Hz, NCHH), 4,04 (1H, dd, J=3 i 16Hz, NCHH), 4,10 (1H, dd, J=3 i 16Hz, NCHH), 4,35 (1H, dd, J=3 i 16Hz, NCHH), 5,12 (1H, s, NCH), 7,18 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,32 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,38 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,45 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,48 (1H, dd, J=2 i 7Hz, CH arom.), 7,58 (1H, d, J=2Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)].
Mieszaninę dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu można otrzymać następująco: postępując według przykładu 39, wychodząc z 0,56 g (RS)-bromo(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metanu i 0,50 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,0 cm, wysokość 13 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (20/80 objętościowo) i odbierając frakcje po 40 cm3, frakcje 9-14 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,27 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu.
(RS)-Bromo(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metan można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), wychodząc z 4,05 g (RS)-(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metanolu, 10 cm3 33% kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i 2,1 cm3 bromku acetylu. Otrzymano 4,6 g (RS)-bromo(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metanu w postaci oleju barwy zielonkawej.
(RS)-(4-Chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metanol wytworzono według M.R. Pavii i in., J. Med. Chem., 4238 (1992).
P r z y k ł a d 48
Do roztworu 18,9 g 1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 80 cm3 tetrahydrofuranu, dodano 75,6 cm3 5N kwasu chlorowodorowego. Po 3 godzinach w temperaturze otoczenia mieszaninę potraktowano dichlorometanem i wodą destylowaną, potem doprowadzono do pH 14, dodając 30% roztwór wodorotlenku sodu i zdekantowano. Fazę organiczne przemyto 2 razy 100 cm3 wody, potem 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 16 g (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białej pianki.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,06 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, m, NCH2),
4,26 (2H, m, NCH2), 4,91 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,36 (1H, t, J=8Hz, ICH arom.), 7,40 i 7,52 (4H, 2d, J=7,5Hz, 4CH arom.), 7,70 i 7,88 (4H, 2d, J=7,5Hz, 4CH arom.), 9,97 (1H, s, CH z aldehydu).
1-{(RS)-(4-Chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę można wytworzyć według następującej metody: do roztworu 34,45 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 3-acetoksy-1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny w 400 cm3 tetrahydrofuranu w atmosferze argonu w temperaturze 0°C, wkroplono 13,0 cm3 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu i po zwykłej obróbce i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 10,2 cm, wysokość 23 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (2/8 objętościowo) i odbierając frakcje po 250 cm3, otrzymano 16,6 g 1-{(RS)-4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego.
Mieszaninę dwóch diastereoizomerów 3-acetoksy-1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(RS-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny można otrzymać następująco: postępując według przykładu 40, wychodząc z 11,6 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu,
PL 198 526 B1
35,1 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, 19,3 g 1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-onu i 8,8 cm3 chlorku acetylu w 500 cm3 tetrahydrofuranu, otrzymano
37,8 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 3-acetoksy-1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]-metylo}-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny w postaci białej pianki.
1-{(RS)-(4-Chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-on można otrzymać następująco: do roztworu 28,32 g 1-{(RS)-(4-chlorofenylo)-[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-olu w 200 cm3 dimetylosulfotlenku, dodano w temperaturze otoczenia 46 cm3 trietyloaminy, potem wkroplono roztwór 34 g kompleksu tritlenek siarki-pirydyna w 100 cm3 dimetylosulfotlenku. Po 0,25 godziny w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną wylano na lód, ekstrahowano octanem etylu, przemyto 3 razy 400 cm3 wody, potem 400 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 9,2 cm, wysokość 21 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (20/80 objętościowo) i odbierając frakcje po 250 cm3. Frakcje 9-18 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 20,4 g 1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-onu w postaci żółtego oleju.
1-{(RS)-(4-Chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-ol można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez A.R. Katritzky'ego i in., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), wychodząc z 35,0 g {(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}aminy, 8,3 g epibromohydryny, 5,1 g wodorowęglanu sodu i 400 cm3 etanolu. Wydzielono 30,3 g 1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-olu.
Chlorowodorek {(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}aminy można wytworzyć według metody opisanej przez M. Grisara i in., J. Med. Chem., 885 (1973), wychodząc z 67,2 g 4-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzonitrylu, 88,2 g 1-bromo-4-chlorobenzenu, 11 g magnezu i 600 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 42,3 g {(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}aminy w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d 49
Do roztworu 0,50 g (RS)-1-{(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 15 cm3 metanolu w temperaturze 0°C, dodano 0,020 g borowodorku sodu. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C, dodano 40 cm3 wody i ekstrahowano produkt 100 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto 2 razy 40 cm3 wody, potem 40 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3,2 cm, wysokość 14 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (30/70 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 20-25 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,29 g (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białej pianki.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,02 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH3),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,42 (2H, d, J=5Hz, OCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 5,10 (1H, t, J=5Hz, OH), między 7,10 i 7,50 (11H, m, 11CH arom.)].
P r z y k ł a d 50
Do roztworu 0,10 g pirolidyny w 20 cm3 1,2-dichloroetanu, dodano 0,75 g (RS)-1-{(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, potem 0,68 g triacetoksyborowodorku sodu. Po 20 godzinach w temperaturze otoczenia, dodano 2 cm3 1N roztworu wodorotlenku sodu, produkt ekstrahowano 100 cm3 dichlorometanu, fazę organiczną przemyto 2 razy 50 cm3 wody, potem 50 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,1 cm, wysokość 13 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent octan i odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 10-18 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,39 g (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(pirolidylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białej pianki.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 1,65 (4H, m, 2CH2), 2,40 (4H, m, 2NCH2), 3,02 (3H, s, SCH3), 3,50 (2H, s, NCH2Ph), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,15 i 7,40 (9H, m, 9CH arom.), 7,48 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.)].
P r z y k ł a d 51
Postępując jak w przykładzie 50, wychodząc z 0,93 cm3 2M roztworu dimetyloaminy w metanolu, 30 cm3 1,2-dichloroetanu, 0,75 g (RS)-1-{(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, potem 0,9 g triacetoksyborowodorku sodu, po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, wysokość 17,5 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (30/70 obję toś ciowo) i odbierają c frakcje po 40 cm3, otrzymano 0,46 g (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(4-dimetyloaminometylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci biał ego ciał a stał ego.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,12 (6H, s, N(CH3)2), 3,02 (3H, s, SCH3), 3,32 (2H, s, NCH2Ph), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,18 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,22 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,35 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,39 (4H, m, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
P r z y k ł a d 52
Roztwór 0,5 g (RS)-1-{(4-karboksyfenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 10 cm3 dichlorometanu zmieszano w temperaturze 0°C z 0,5 cm3 (2M) roztworu dimetyloaminy w etanolu. Następnie dodano 13 mg hydroksybenzotriazolu, 0,2 g chlorowodorku 1,3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu i 0,18 cm3 diizopropyloetyloaminy. Po 20 godzinach w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem, przemyto 2 razy 80 cm3 wody, potem 80 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,1 cm, wysokość 13 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/acetonitryl/metanol (98/1/1 objętościowo) i odbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje 13-15 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,16 g ciała stałego barwy kremowej, które po potraktowaniu eterem izopropylowym i wysuszeniu, dało 0,11 g (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N,N-dimetylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,85 (3H, s szeroki, NCH3), 2,95 (3H, s szeroki, NCH3), 3,00 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,35 (4H, m, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
(RS)-1-{(4-Karboksyfenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę można wytworzyć następująco: do roztworu 0,50 g (RS)-1-{(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 10 cm3 acetonu w temperaturze 0°C, dodano 1,0 cm3 reagentu Jonesa. Po 5 godzinach, mieszaninę reakcyjną wlano do wody destylowanej, produkt ekstrahowano 50 cm3 octanu etylu, fazę organiczną przemyto 2 razy 50 cm3 wody, potem 50 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny octan etylu-cykloheksan, przesączono i wysuszono. Otrzymano 0,50 g (RS)-1-{(4-karboksyfenylo)(4-chlorofenylo)metylo-(RS)}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci biał ego ciał a stał ego.
P r z y k ł a d 53
Postępowano jak w przykładzie 52, wychodząc z 1 g (RS)-1-{(4-karboksyfenylo)(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, 0,38 g chlorowodorku 1,3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu, 22 mg wodzianu hydroksybenzotriazolu, 30 cm3 dichlorometanu i 0,83 cm3 2M roztworu etyloaminy w THF, chromatografując na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,1 cm, wysokość 15 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (45/55 objętościowo) i odbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje 22-32 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,29 g (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N-etylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 1,07 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,00 (3H, s, SCH3), 3,35 (2H, m, NCH2), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,35 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,48 (4H, m, 4CH arom.), 7,74 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 8,37 (1H, t, CONH)].
P r z y k ł a d 54
Postępowano według przykładu 52, wychodząc z 1 g (RS)-1-{(4-karboksyfenylo)(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, 0,38 g chlorowodorku 1,3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu, 22 mg wodzianu hydroksybenzotriazolu, 40 cm3 dichlorometanu i 0,24 cm3 7N roztworu amoniaku w metanolu, chromatografują c na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,1 cm, wysokość 15 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (60/40 objętościowo) i odbierając frakcje po 35 cm3. Frakcje 38-48 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,29 g ciała stałego, które po potraktowaniu eterem izopropylowym i wysuszeniu, dało 0,22 g (RS)-1-[(RS)-(4-karbamylofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,82 (1H, s, NCH), 7,17 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,38 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,50 (5H, m, 4CH arom. i 1/2 CONH2), 7,80 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,90 (1H,s, 1/2 CONH2)].
P r z y k ł a d 55
Postępowano zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 1,7 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,35 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,5 g 4-dimetyloaminopirydyny. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99,5/0,5 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 7-10 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Ciało stałe krystalizowano z 15 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,2 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 200°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,67 (1H, s, CH arom.)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując według procedury operacyjnej z przykładu 39, wychodząc z 4 g bis(4-chlorofenylo)bromometanu i 3 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 40 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99/1 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 15-19 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,7 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci pianki.
Bis(4-chlorofenylo)bromometan można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
Chlorowodorek 3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 39, wychodząc z 5,6 g 3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]-1-(winyloksykarbonylo)azetydyn-3-olu i 56 cm3 6,2N roztworu chlorowodoru w dioksanie w 56 cm3 dioksanu, otrzymano 5,1 g chlorowodorku 3-[(RS)-3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci pianki.
3-[(RS)-(3,5-Dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]-1-(winyloksykarbonylo)azetydyn-3-ol można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 39, wychodząc z 7,4 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i 1,6 cm3 chloromrówczanu winylu w 75 cm3 dichlorometanu, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 40 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (30/70 obję toś ciowo) i odbierają c frakcje po 100 cm3. Frakcje 4-10 połączono i zatężono
PL 198 526 B1 do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 5,6 g 3-[(RS)-(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]-1-(winyloksykarbonylo)azetydyn-3-olu w postaci pianki.
P r z y k ł a d 56
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 0,5 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-dimetyloaminofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,1 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,5 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (98/2 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 8-13 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 8 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,3 g 1-benzhydrylo-3-[(3-dimetyloaminofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 176°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 2,90 (6H, s, N(CH3)2), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 6,70 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (3H, m, 3CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-dimetyloaminofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 0,4 g (3-dimetyloaminobenzylo)metylosulfonu, 0,4 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu i 1,2 cm3 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, otrzymano 0,5 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-dimetyloaminofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 185°C.
(3-Dimetyloaminobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 1,4 g (3-dimetyloaminobenzylo)metylosiarczku i 5,1 g oxone® otrzymano 1,1 g (3-dimetyloaminobenzylo)metylosulfonu w postaci białego ciał a stał ego o temperaturze topnienia 195°C.
(3-Dimetyloaminobenzylo)metylosiarczek można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 37, wychodząc z 4 g (3-jodobenzylo)metylosiarczku, 1,4 g dimetyloaminy w roztworze 5 cm3 tetrahydrofuranu, 2,9 g tert-butylanu sodu, 0,56 g chlorku 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenylopalladu i 1,3 g 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu w 35 cm3 tetrahydrofuranu, otrzymano 0,9 g (3-dimetyloaminobenzylo)metylosiarczku w postaci oleju.
P r z y k ł a d 57
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 1,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metylosulfanylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,3 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,4 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (98/2 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 11-13 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 15 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,6 g 1-benzhydrylo-3-[(3-metylosulfanylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 146°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,45 (3H, s, PhSCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,10 i 7,50 (14H, m, 14CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metylosulfanylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 1,1 g metylo(3-metylosulfanylobenzylo)sulfonu, 1,2 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 1,3 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(3-metylosulfanylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci ciała stałego.
Metylo(3-metylosulfanylobenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: ogrzewano w temperaturze około 100°C, w strumieniu argonu, w ciągu 1 godziny mieszaninę 5 g (3-jodobenzylo)metylosulfonu i 1 g tetrakistrifenylofosfinopalladu w 250 cm3 dimetylosulfotlenku. Dodano 2,5 g metylotiolanu sodu, potem utrzymywano ogrzewanie w temperaturze 100°C w ciągu 18 godzin. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury otoczenia, potraktowano 700 cm3 octanu etylu i 500 cm3 wody. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto 10 razy 500 cm3 wody, 500 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (70/30, potem 60/40, następnie 50/50 objętościowo) i odbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje 26-30 połączono i zatężono do
PL 198 526 B1 sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,2 g metylo(3-metylosulfanylobenzylo)metylosulfonu w postaci oleju.
P r z y k ł a d 58
Do roztworu 1,1 g 1-benzhydrylo-3-{[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny w 10 cm3 tetrahydrofuranu, ochłodzonego do temperatury 5°C, dodano 4 cm3 1M roztworu fluorku tetrabutylamoniowego w tetrahydrofuranie. Całość mieszano 3 godziny w temperaturze około 20°C, potem potraktowano 100 cm3 octanu etylu i 2 razy 50 cm3 wody. Fazę organiczną zdekantowano, ekstrahowano, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (95/5 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 4-6 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,5 g 1-benzhydrylo-3-[(3-hydroksymetylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 152°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,50 (2H, d, J=5Hz, OCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 5,25 (1H, t, J=5Hz, OH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (8H, m, 8CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-{[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydynę można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 1,6 g 1-benzhydrylo-3-{(RS)-[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,3 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,4 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan i odbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 15-30 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,1 g 1-benzhydrylo-3-{[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 148°C.
1-Benzhydrylo-3-{(RS)-[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 2 g [3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)benzylo]metylosulfonu i 1,5 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu, otrzymano 1,6 g 1-benzhydrylo-3-{(RS)-[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 175°C.
[3-(tert-Butylodimetylosililoksymetylo)benzylo]metylosulfon można wytworzyć następująco: mieszano 18 godzin w temperaturze około 20°C mieszaninę 13,4 g (3-hydroksymetylobenzylo)metylosulfonu, 11 g imidazolu i 12 g chlorku tert-butylodimetylosilanu. Roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 5 cm, wysokość 50 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 7-14 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 5,7 g [3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)benzylo]metylosulfonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 80°C.
(3-Hydroksymetylobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: mieszaninę 26 g kwasu 3-(metylosulfonylometylo)benzoesowego i 4,6 g wodorku litowo-glinowego w 600 cm3 tetrahydrofuranu mieszano 18 godzin w temperaturze około 20°C. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C, potem dodano kolejno 15 cm3 octanu etylu, 5 cm3 wody, 5 cm3 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i na koniec 30 cm3 wody. Mieszaninę przesączono przez cellit, przesącz potraktowano 600 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną potraktowano 500 cm3 wody, potem 200 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, zdekantowano, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 10,4 g (3-hydroksymetylobenzylo)metylosulfonu w postaci gumy.
Kwas 3-(metylosulfonylometylo)benzoesowy można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 10, wychodząc z 23,3 g kwasu 3-chlorometylobenzoesowego i 23,3 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 26 g kwasu 3-(metylosulfonylometylo)benzoesowego w postaci biał ego ciał a stał ego o temperaturze topnienia 210°C.
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 59
Do roztworu 0,8 g 1-benzhydrylo-3-[(3-bromometylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 8 cm3 dimetyloformamidu dodano, utrzymując temperaturę poniż ej 30°C, 0,13 g metylotiolanu sodu. Całość mieszano 18 godzin w temperaturze około 20°C, potem potraktowano 30 cm3 octanu etylu i 50 cm3 wody. Fazę organiczną zdekantowano i przemyto 3 razy 50 cm3 wody, wysuszono, ekstrahowano nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 28 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (90/10 objętościowo) i odbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 8-14 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,3 g 1-benzhydrylo-3-{[3-(metylosulfanylometylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 150°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 1,95 (3H, s, SCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,75 (2H, s, SCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,30 (8H, d, J=7Hz, 8CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-[(3-bromometylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę można wytworzyć następująco: do mieszaniny 1 g 1-benzhydrylo-3-[(3-hydroksymetylofenylo)(metylosulfonylo)-metyleno]azetydyny w 10 cm3 dichlorometanu dodano w temperaturze około 20°C, 0,23 cm3 tribromku fosforu, potem kroplę pirydyny. Mieszanie utrzymywano w ciągu 18 godzin w tej samej temperaturze. Środowisko reakcyjne potraktowano 20 cm3 wody i 10 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną zdekantowano, ekstrahowano, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1 g 1-benzhydrylo-3-[(3-bromometylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci pianki używanej w stanie surowym w dalszych syntezach.
P r z y k ł a d 60
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 6,6 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(chinol-8-ilo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,7 cm3 chlorku metanosulfonylu i 5,2 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 6,5 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo) i odbierając frakcje po 40 cm3. Frakcje 7-15 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano ze 100 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 4,4 g 1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(chinol-8-ilo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 212°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,15 (3H, s, SCH3), 3,55 (2H, s szeroki, NCH2), 4,30 (2H, s, NCH2), 4,70 (1H, s, NCH), 7,18 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,25 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,43 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,62 (2H, m, 2CH chinolina), 7,75 (1H, dd, J=2 i 7Hz, CH chinolina), 8,05 (1H, dd, J=2 i 7Hz, CH chinolina), 8,43 (1H, dd, J=2 i 8Hz, CH chinolina), 9,00 (1H, dd, J=2 i 5Hz, CH chinolina)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(chinol-8-ilo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 5,5 g metylo(chinol-8-ilometylo)sulfonu, 5,9 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu i 18,8 cm3 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, otrzymano 6,6 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(chinol-8-ilo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci ciała stałego barwy beżowej.
Metylo(chinol-8-ilometylo)sulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 10, wychodząc z 4,5 g 8-chlorometylochinoliny i 4,4 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 5,7 g metylo(chinol-8-ilometylo)sulfonu w postaci ciała stałego barwy beżowej.
8-Chlorometylochinolinę można wytworzyć następująco: do mieszaniny 7,1 g 8-metylochinoliny w 250 cm3 tetrachlorku wę gla, dodano w temperaturze oko ł o 20°C, 6,7 g N-chlorosukcynoimidu, potem 250 mg nadtlenku benzoilu. Środowisko reakcyjne ogrzewano w ciągu 36 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin rozpuszczalnika, potem ochłodzono do 20°C. Mieszaninę przesączono przez sączek ze spiekanego szkła, przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 5,5 cm, wysokość 32 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan i odbierając frakcje po 40 cm3. Frakcje 21-40 połączono
PL 198 526 B1 i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Otrzymano 4,5 g 8-chlorometylochinoliny w postaci oleju barwy brązowej używanego w stanie surowym w dalszych syntezach.
P r z y k ł a d 61
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 6,2 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 1,4 cm3 chlorku metanosulfonylu i 6,1 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, wysokość 60 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 4-7 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 25 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,7 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 178°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 7,30 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,60 (1H, t, J=7Hz, CH arom), 7,70 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,85 (2H, m, 2CH arom.)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 5,5 g (3-cyjanofenylo)metylosulfonu, 6,1 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu i 13,8 cm3 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, otrzymano 6,3 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci pianki.
P r z y k ł a d 62
Mieszaninę 4,5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 50 cm3 kwasu octowego i 50 cm3 stężonego kwasu chlorowodorowego (d=1,18) ogrzewano w temperaturze 50°C w ciągu 20 godzin. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury otoczenia i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymany olej potraktowano 100 cm3 etanolu, potem roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość wytrącono z 60 cm3 eteru etylowego. Otrzymane ciało stałe oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 25 cm, wysokość 40 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99,5/0,5 objętościowo) i odbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje 35-46 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stale krystalizowano z 15 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 0,2 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-karbamylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 192°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (5H, d, J=7Hz, 4 CH arom. i 1/2 CONH2), 7,50 (2H, m, 2CH arom.), 7,85 (2H, m, 2CH arom.)].
P r z y k ł a d 63
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 0,8 g 1-benzhydrylo-3-{(RS)-[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-olu, 0,2 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,7 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (98/2 objętościowo), odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 4-8 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Uzyskane ciało stałe krystalizowano z 10 cm3 octanu etylu. Otrzymano 0,5 g 1-benzhydrylo-3-{[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 161°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 1,30 (9H, s, (CH3)3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,15 (3H, s, NCH3), 3,75 (2H, s, SCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,15 i 7,50 (14H, m, 14CH arom.)].
1-Benzhydrylo-3-{(RS)-[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 1,6 g [3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)benzylo]metylosulfonu, 1,3 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu i 3,8 cm3 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, otrzymano 0,8 g 1-benzhydrylo-3-{(RS)-[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
PL 198 526 B1
[3-(N-tert-Butyloksykarbonylo-N-metyloamino)benzylo]metylosulfon można wytworzyć następująco: do roztworu metylo(3-metyloaminobenzylo)sulfonu w 30 cm3 dioksanu, ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano 2,5 g di-tert-butylodiwęglanu w 40 cm3 dioksanu. Mieszanie utrzymywano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Środowisko reakcyjne potraktowano 75 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto 75 cm3 wody, potem 75 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną zdekantowano, ekstrahowano, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 35 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo), odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 5-10 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,8 g [3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)benzylo]metylosulfonu w postaci bezbarwnego oleju.
Metylo(3-metyloaminobenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C mieszaninę 9,7 cm3 kwasu mrówkowego (d=1,22) i 19,6 cm3 bezwodnika octowego (d=1,08), potem pozostawiono roztwór do osiągnięcia temperatury otoczenia. Dodano 40 cm3 tetrahydrofuranu i ochłodzono do temperatury -20°C. Następnie dodano 14,8 g (3-aminobenzylo)metylosulfonu i 200 cm3 tetrahydrofuranu. Mieszanie utrzymywano w ciągu 2 godzin w temperaturze -20°C, potem 48 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę przesączono przez sączek ze spiekanego szkła, osad przemyto 3 razy 50 cm3 tlenku diizopropylu, potem wysuszono. Przesącz zatężono do połowy objętości (2,7 kPa), otrzymany osad odsączono na sączku ze spiekanego szkła i przemyto 3 razy 30 cm3 tlenku diizopropylu, potem wysuszono. Oba osady połączono i rozpuszczono w 375 cm3 tetrahydrofuranu. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C; dodano 100 cm3 2M roztworu borowodorodimetylosiarczku w tetrahydrofuranie, potem ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C, potem dodano w ciągu 20 minut 60 cm3 metanolu. Mieszanie utrzymywano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Barbotowano strumień chlorowodoru do roztworu w ciągu 5 minut. Następnie środowisko reakcyjne ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, ochłodzono do temperatury otoczenia i potraktowano 300 cm3 wody. Roztwór alkalizowano 3N roztworem wodorotlenku sodu, potem nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną ekstrahowano 2 razy 250 cm3 octanu etylu, przemyto 300 cm3 wodnego nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu i 2 razy 300 cm3. Zatężono ją do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymany olej potraktowano 100 cm3 4N kwasu chlorowodorowego, potem 100 cm3 octanu etylu. Fazę wodną zobojętniono 120 cm3 3N roztworu wodorotlenku sodu, potem wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną ekstrahowano 2 razy 75 cm3 octanu etylu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 9 g metylo(3-metyloaminobenzylo)sulfonu w postaci ciała stałego barwy różowej.
(3-Aminobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 15 minut mieszaninę 23,7 g metylo(3-nitrobenzylo)sulfonu, 65 cm3 kwasu chlorowodorowego (d=1,18) i 150 cm3 metanolu. Dodano w ciągu 10 minut 18,5 g żelaza i utrzymywano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w cią gu 4 godzin, potem 18 godzin w temperaturze otoczenia. Ś rodowisko reakcyjne zoboję tniono wodnym roztworem amoniaku, potem wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną ekstrahowano 3 razy 250 cm3 octanu etylu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Otrzymano 14,9 g (3-aminobenzylo)metylosulfonu w postaci ciała stałego barwy beżowej, używanego w stanie surowym w dalszych syntezach.
P r z y k ł a d 64
Mieszaninę 0,3 g 1-benzhydrylo-3-{[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny, 4 cm3 4,7N roztworu chlorowodoru w dioksanie i 4 cm3 dioksanu mieszano 18 godzin w temperaturze otoczenia. Środowisko reakcyjne zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość potraktowano 100 cm3 wody i 20 cm3 tlenku dietylu. Fazę wodną zobojętniono 30 cm3 wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną ekstrahowano 2 razy 40 cm3 octanu etylu, przemyto 2 razy 30 cm3 wody, zdekantowano, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość krystalizowano z 20 cm3 tlenku dietylu. Otrzymano 0,16 g 1-benzhydrylo-3-[(3-metyloaminofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 161°C.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 2,65 (3H, d, J=5Hz, NCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 5,80 (1H, q, J=5Hz, NH), 6,60 (3H, m, 3CH arom.), 7,15 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,22 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
P r z y k ł a d 65
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 11,3 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 2,6 cm3 chlorku metanosulfonylu i 10,9 g 4-dimetyloaminopirydyny, po rekrystalizacji z 20 cm3 tlenku dietylu otrzymano 5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 181°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,77 (3H, s, OCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 6,95 (3H, m, 3CH arom.), 7,35 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 6,6 g (3-metoksybenzylo)metylosulfonu, 10 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu i 23 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, otrzymano 11,4 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 130°C.
P r z y k ł a d 66
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 32, wychodząc z 4,8 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, 32 cm3 1M roztworu tribromku boru w dichlorometanie, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (98/2 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 16 i 17 zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) i po krystalizacji z 5 cm3 tlenku dietylu otrzymano 0,1 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-hydroksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 114°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 2,92 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4.20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 6,80 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,37 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,47 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
P r z y k ł a d 67
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 0,6 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-pirolidynylofenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,1 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,5 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (98,5/1,5 objętościowo) i odbierając frakcje po 10 cm3. Frakcję 4 zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Po rekrystalizacji z 5 cm3 tlenku dietylu otrzymano 0,5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(3-pirolidynylofenylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 133°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (400 MHz): 2,00 (4H, m, 2CH2), 2,95 (3H, s, SCH3),
3.20 (4H, m, 2 NCH2), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 6,50 (1H, s, CH arom.), 6,60 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 6,65 (1H, d, J=7Hz, CH arom), 7,20 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-pirolidynylofenylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 0,5 g metylo(3-pirolidynylobenzylo)sulfonu, 0,6 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu i 1,4 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, otrzymano 0,6 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-pirolidynylofenylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci ciała stałego barwy kremowej.
P r z y k ł a d 68
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 58, wychodząc z 5,1 g 1-[bis(4-chlorofenylo}metylo]-3-{[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny i 17 cm3 1M roztworu fluorku tetrabutylamoniowego w tetrahydrofuranie, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm,
PL 198 526 B1 średnica 2 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (97/3 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 10-14 połączono, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane żółte ciało stałe potraktowano 2 cm3 dichlorometanu i 10 cm3 octanu etylu, potem odsączono na sączku ze spiekanego szkła i przemyto 2 cm3 octanu etylu. Otrzymano 1,6 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-hydroksymetylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 214°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (400 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,50 (2H, d, J=5Hz, OCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 5,25 (1H, t, J=5Hz, OH), 7,30 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), między 7,35 i 7,45 (7H, m, 7CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydynę można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykł adu 4, wychodząc z 10,8 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(RS)-[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-olu, 2 cm3 chlorku metanosulfonylu i 8,5 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, wysokość 40 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 12-29 połączono, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 5,2 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulofonylo)metyleno}azetydyny w postaci gumy.
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(RS)-[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 5,8 g [3-(tert-butylosililoksymetylo)benzylo]metylosulfonu i 5,6 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu, otrzymano 10,8 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(RS)-[3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-olu w postaci gumy.
P r z y k ł a d 69
Mieszaninę 0,45 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[3-(pentafluorofenoksykarbonylo)fenylo]metyleno}azetydyny, 0,07 cm3 1-aminopiperydyny w 4 cm3 dimetyloformamidu mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę potraktowano 30 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 3 razy 50 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,2 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)-[3-(N-piperydylokarbamylo)fenylo]metyleno}azetydyny o temperaturze topnienia 175°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (400 MHz): 1,40 (2H, m, CH2), 1,60 (4H, m, 2CH2), 2,85 (4H, m, 2NCH2), 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), między 7,45 i 7,60 (10H, m, 10CH arom.), 7,75 (2H, m, 2CH arom.), 9,45 (1H, s, NH)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[3-(pentafluorofenoksykarbonylofenylo]metyleno}azetydynę można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 29, wychodząc z 2,6 g chlorowodorku 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-karboksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, 0,9 g pentafluorofenolu, 0,9 g chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w 25 cm3 dimetyloformamidu, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 30 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99/1 objętościowo) i odbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje 7-12 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,9 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[3-(pentafluorofenoksykarbonylo)fenylo]metyleno}azetydyny w postaci pianki.
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-karboksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę można wytworzyć następująco: do mieszaniny 0,5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-hydroksymetylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 9 cm3 acetonu, ochłodzonej do temperatury 5°C, dodano 2 cm3 reagentu Jonesa. Mieszanie utrzymywano przez 2 godziny w tej temperaturze, potem dodano 50 cm3 mieszaniny wody z lodem i 50 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostał o ść oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu i odbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje 12-14 połączono, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe krystalizowano z 10 cm3 eteru etylowego.
PL 198 526 B1
Otrzymano 32 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-karboksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 205°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (400 MHz): 2,90 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,33 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,39 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,49 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,57 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,90 (2H, s, CH arom. i NH+)].
P r z y k ł a d 70
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 0,8 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-trifluorometylosulfanylofenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,24 g chlorku metanosulfonylu i 0,7 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 18 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 12-17 połączono, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszczono powtórnie przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2 cm, wysokość 20 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje 15-28 połączono, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,25 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(3-trifluorometylosulfanylofenylo)metyleno]azetydyny o temperaturze topnienia 70°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6 + CD3CO2D, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,60 (2H, m, 2CH arom), 7,75 (2H, m, 2CH arom.)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-trifluorometylosulfanylofenylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 2 g metylo(3-trifluorometylosulfanylobenzylo)sulfonu, 2,3 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu i 5,5 cm3 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, otrzymano 0,9 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(3-trifluorometylosulfanylofenylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
Metylo(3-trifluorometylosulfanylobenzylo)sulfon można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 10, wychodząc z 5 g chlorku 3-trifluorometylosulfanylobenzylu i 3,2 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 5,2 g metylo(3-trifluorometylosulfanylobenzylo)sulfonu w postaci biał ego ciał a stał ego o temperaturze topnienia 125°C.
P r z y k ł a d 71
Postępując jak w przykładzie 38 (metoda 1), wychodząc z 0,72 g 1-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,18 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,66 g 4-dimetyloaminopirydyny, po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 2,5 cm, wysokość 15 cm), pod ciśnieniem 1 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (15/85 objętościowo) i odbierając frakcje po 25 cm3, otrzymano 0,42 g 1-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białej pianki.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, s, NCH2),
4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,15 (6H, m, 6CH arom.), 7,35 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,50 (4H, dd, J=6 i 8Hz, 4CH arom.)].
1-[Bis(4-fluorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępowano jak w przykładzie 39, wychodząc z 2,25 g bis(4-fluorofenylo)bromometanu, 1,1 g węglanu potasu i 2,5 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu. Po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,4 cm, wysokość 25 cm), pod ciśnieniem 0,9 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (2/8 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3, frakcje 23-39 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,72 g 1-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, w postaci białego ciała stałego.
Bis(4-fluorofenylo)bromometan można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), wychodząc z 4 g 4,4'-difluorobenzydrolu, 2,70 cm3 bromku acetylu i 14 cm3 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym.
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 72
Postępując jak w przykładzie 38 (metoda 1), wychodząc z 1,22 g 1-[bis(2-fluorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,29 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,1 g 4-dimetyloaminopirydyny, po chromatografii na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 23 cm), pod ciśnieniem 1 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (15/85 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3, otrzymano 0,177 g 1-[bis(2-fluorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białej pianki.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 5,35 (1H, s, NCH), 7,20 (6H, m, 6CH arom.), 7,35 (3H, m, 3CH arom.), 7,55 (2H, m, 2CH arom.)].
1-[Bis(2-fluorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać następująco: postępowano jak w przykładzie 39, wychodząc z 2 g bis(2-fluorofenylo)bromometanu, 1,0 g węglanu potasu i 2,22 g chlorowodorku 3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu. Po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 17 cm), pod ciśnieniem 1 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (2/8 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3, frakcje 6-10 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,22 g 1-[bis(2-fluorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci biał awego ciał a stał ego.
Bis(2-fluorofenylo)bromometan można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), wychodząc z 1,80 g 2,2'-difluorobenzydrolu, 1,22 cm3 bromku acetylu i 6,5 cm3 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym.
2,2'-Difluorobenzydrol można wytworzyć według następującej metody: do roztworu 8,8 g 2-bromofluorobenzenu w 100 cm3 tetrahydrofuranu, ochłodzonego do temperatury -70°C, w atmosferze argonu wkroplono 32 cm3 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 10 minutach mieszania w temperaturze -70°C, dodano wolno 2,1 cm3 mrówczanu etylu, potem cał o ść mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 30 minut. Następnie środowisko reakcyjne doprowadzono do temperatury 0°C, potem dodano 50 cm3 octanu etylu i 100 cm3 nasyconego roztworu chlorku amonu. Po mieszaniu oddzielono fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono do sucha w temperaturze 55°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 3,63 g 2,2'-difluorobenzydrolu, w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d 73
Postępując jak w przykładzie 38 (metoda 1), wychodząc z 1,15 g 1-[bis(3-fluorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,264 cm3 chlorku metanosulfonylu, i 0,98 g 4-dimetyloaminopirydyny, po chromatografii na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 2,8 cm, wysokość 25 cm), pod ciśnieniem 1 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (15/85 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3, otrzymano 0,55 g 1-[bis(3-fluorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 178°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2), 4,25 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,10 (2H, m, 2CH arom.), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), między 7,30 i 7,50 (7H, m, 7CH arom.)].
1-[Bis(3-fluorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można wytworzyć następująco: postępując według przykładu 1, wychodząc z 1,2 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu i 1,5 g 1-[bis(3-fluorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu, po oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 3,2 cm, wysokość 30 cm), pod ciśnieniem 1 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (2/8 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3, otrzymano 1,95 g 1-[bis(3-fluorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 170°C (rozkład).
1-[Bis(3-fluorofenylo)metylo]azetydyn-3-on można wytworzyć postępując identycznie, jak w procedurze operacyjnej opisanej przez A.R. Katritzky'ego i in., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), wychodząc z 4,9 g [bis(3-fluorofenylo)metylo]aminy i 1,78 cm3 epichlorohydryny.
[Bis(3-fluorofenylo)metylo]aminę można wytworzyć następująco: do zawiesiny 1,27 g wodorku litowo-glinowego w 80 cm3 tetrahydrofuranu wlano w atmosferze argonu w ciągu 30 minut roztwór
PL 198 526 B1
5,17 g oksymu 3,3'-difluorobenzofenonu w 30 cm3 tetrahydrofuranu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, dodano kolejno 1,3 cm3 wody, 1,3 cm3 4N roztworu wodorotlenku sodu, 2,6 cm3 wody, potem 50 cm3 octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa), otrzymano 4,9 g [bis(3-fluorofenylo)metylo]aminy w postaci żółtego oleju.
Oksym 3,3'-Difluorobenzofenonu można wytworzyć zgodnie z następującą procedurą operacyjną: do roztworu 5,0 g 3,3'-difluorobenzofenonu w 10 cm3 etanolu wkroplono roztwór 1,6 g chlorowodorku hydroksylaminy w 8 cm3 wody, potem dodano małymi porcjami 1,2 g wodorotlenku sodu w pastylkach. Mieszaninę reakcyjną doprowadzoną do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin w cią gu 10 minut ochł odzono do temperatury 20°C, potem zakwaszono 7,5 cm3 4N kwasu chlorowodorowego. Otrzymany oleisty osad po roztarciu stał się białym ciałem stałym, które odsączono, przemyto wodą, potem wysuszono w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 5,17 g oksymu 3,3'-difluorobenzofenonu w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 74
Postępując jak w przykładzie 1, wychodząc z 1,30 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,35 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,22 g 4-dimetyloaminopirydyny, po chromatografii na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,06-0,200 mm, ś rednica 2,4 cm, wysokość 25 cm), pod ciśnieniem 1 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (1/1 objętościowo) i odbierając frakcje po 30 cm3, otrzymano 0,7 g (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego barwy różowawej.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH3), 3,95 (2H, m, NCH2), 4,35 (2H, m, NCH2), 5,25 (1H, s, NCH), 7,45 (9H, m, 9CH arom.), 7,65 (1H, d, J=2Hz, CH tiazol), 7,70 (1H, d, J=2Hz, CH tiazol)].
Mieszaninę dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu można otrzymać następująco: postępując jak w przykładzie 39, wychodząc z 4,47 g (RS)-bromo(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metanu i 4,31 g chlorowodorku 3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 5,6 cm, wysokość 40 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (25/75 objętościowo) do frakcji 35, potem czysty octan etylu i odbierając frakcje po 60 cm3, frakcje 38-40 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,3 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białawego ciała stałego.
(RS)-Bromo(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)-metan można wytworzyć według procedury operacyjnej opisanej przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), wychodząc z 3,5 g (RS)-(4-chlorofenylo)(2-tiazolilo)metanolu, 3,81 g bromku acetylu i 12,0 cm3 roztworu 33% kwasu bromowodorowego w kwasie octowym.
(RS)-(4-Chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metanol można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez G. Evan Boswella i in, J. Heterocyclic Chem., 32, 1801 (1995), wychodząc z 4,22 g 4-chlorobenzaldehydu i 4,92 g 2-bromotiazolu.
P r z y k ł a d 75
Postępując jak w przykładzie 1, wychodząc z 0,52 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,14 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,49 g 4-dimetyloaminopirydyny, po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 2,4 cm, wysokość 20 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (20/80 objętościowo) i odbierając frakcje po 30 cm3, otrzymano 0,32 g (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno)]azetydyny, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 176°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,98 (3H, s, SCH3), 3,90 (2H, m, NCH2),
4,20 (2H, s, NCHH2), 5,03 (1H, s, NCH), 6,85 (1H, dd, J=3 i 5Hz, CH tiofen), 7,08 (3H, m, 2CH arom. i 1CH tiofen), 7,22 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,32 (3H, m, 2CH arom. i 1CH tiofen), 7,40 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.)].
Mieszaninę dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu można wytworzyć następująco: postępując jak
PL 198 526 B1 w przykładzie 1, wychodząc z 1,60 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, 0,83 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu i 1,06 g 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-onu, po oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 2,8 cm, wysokość 30 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (25/75 objętościowo) i odbierając frakcje po 40 cm3, otrzymano 0,55 g mieszaniny diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci ciała stałego barwy złamanej bieli.
1-[(RS)-(4-Chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-on można wytworzyć, postępując następująco: do roztworu 1,83 cm3 chlorku oksalilu w 20 cm3 dichlorometanu ochłodzonego do temperatury -70°C w atmosferze argonu wlano w ciągu 10 minut 3,04 cm3 dimetylosulfotlenku. Po 30 minutach mieszania w temperaturze -60°C, wlano w cią gu 20 minut roztwór 5,2 g 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu w 80 cm3 dichlorometanu, całość mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze od -60° do -70°C, potem dodano 9,12 cm3 trietyloaminy. Następnie mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia, potem rozcieńczono wodą. Oddzielono fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 4 cm, wysokość 36 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (1/9 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3. Otrzymano 3,3 g 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-onu w postaci żółtego oleju, który krystalizował w zwykłej temperaturze.
1-[(RS)-(4-Chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-ol można wytworzyć następująco: do roztworu 11,0 g [(RS)-4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminy w 80 cm3 etanolu dodano 4,12 g kwaśnego węglanu sodu. Do mieszaniny ogrzanej do temperatury 65°C dodano 4,03 cm3 epibromohydryny. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 65°C ochłodzoną mieszaninę przesączono i przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 3,6 cm, wysokość 32 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (25/75 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3. Otrzymano 6,3 g 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci jasnożółtego oleju.
[(RS)-4-Chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminę można wytworzyć następująco: do zawiesiny bromku 4-chlorofenylomagnezowego (wytworzonego z 19,15 g 4-bromochlorobenzenu i 2,43 g magnezu) w 120 cm3 bezwodnego eteru etylowego, ochłodzonej do temperatury 10°C, wlano wolno roztwór 10,92 g 2-tiofenokarbonitrylu w 80 cm3 eteru etylowego. Po ogrzewaniu w ciągu jednej godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, mieszaninę ochłodzono do temperatury 10°C, dodano wolno 40 cm3 metanolu i następnie przesączono przez supercel. Dodano w małych porcjach w cią gu 15 minut w atmosferze argonu 4,54 g borowodorku sodu, potem mieszano środowisko reakcyjne przez 20 godzin w temperaturze 20°C. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, potem przemyto wodą. Fazę organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono do sucha w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Pozostał ość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 5 cm, wysokość 42 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (4/6 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 6-12 zatężone do sucha odpowiadały 13 g iminy w postaci żółtego oleju, który dodano do 100 cm3 metanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 2,4 g borowodorku sodu i mieszano przez godzinę w temperaturze 5°C. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, potem przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono do sucha w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 3,2 cm, wysokość 40 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (4/6 objętościowo) i odbierając frakcje po 60 cm3. Otrzymano 11,0 g [(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminy w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d 76
Postępując jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 1,66 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów chiralnych 1-[(R*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(R*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i 1-[(R*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(S*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 50 cm3 dichlorometanu, 0,45 cm3 chlorku metanosulfonylu, i 1,64 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymano 0,6 g (+)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-yl)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 136°C.
PL 198 526 B1
[a]20D = +3,2° (c = 0,5% w dichlorometanie).
Mieszaninę dwóch diastereoizomerów chiralnych 1-[(R*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(R*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i 1-[(R*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(S*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 1,06 g (+)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-onu, 0,82 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu, 2,5 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie i 25 cm3 tetrahydrofuranu. Otrzymano po oczyszczeniu przez chromatografię, 1,7 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów chiralnych 1-[(R*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(R*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i 1-[(R*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(S*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
(+)-1-[(4-Chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-on można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 12,4 g (+)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu, 220 cm3 dichlorometanu, 7,1 cm3 dimetylosulfotlenku, 4,4 cm3 chlorku oksalilu i 21,5 cm3 trietyloaminy. Otrzymano 9,2 g (+)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-onu w postaci jasnożóltego oleju krystalizującego w temperaturze 20°C.
(+)-1-[(4-Chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-ol można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 16,1 g (+)-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminy, 130 cm3 etanolu, 5,9 cm3 epibromohydryny i 6,05 g kwaśnego węglanu sodu. Po oczyszczeniu przez chromatografię, otrzymano 11,5 g (+)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci oleju barwy kremowej.
(+)-4-[(Chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminę można wytworzyć następująco: do roztworu 109 g [(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminy w 500 cm3 metanolu, dodano 73 g kwasu D-(-)-winowego. Mieszaninę zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną piankę potraktowano 2,05 litra mieszaniny etanol-woda 90/10 objętościowo. Po wolnym mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze 20°C, odsączono otrzymaną krystaliczną zawiesinę, kryształy przemyto minimalną ilością tej samej mieszaniny rozpuszczalników, potem wysuszono. Wykonano ponowną krystalizację w tych samych warunkach z użyciem 1,5 litra tej samej mieszaniny rozpuszczalników. Otrzymano 44,9 g kryształów kwaśnego winianu aminy, [a]20D = +10,3° (c=0,5% w dimetyloformamidzie). Związek ten krystalizowano z 600 cm3 mieszaniny etanol-woda 80/20 objętościowo (kryształy przesączono i przemyto 2 razy 30 cm3 tej samej mieszaniny rozpuszczalników, potem odciśnięto), następnie rekrystalizowano w tych samych warunkach z 400 cm3 mieszaniny etanol-woda 78/22. Otrzymano 28,2 g D-(-)-kwaśnego winianu (+)-[(4-chlorofenylo)tien-2-ylo)metylo]aminy w postaci białych kryształów, [a]20D = +10,8° (c = 0,5% w dimetyloformamidzie).
Tę sól potraktowano 400 cm3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 100 cm3 octanu etylu. Oddzielono fazę organiczną, przemyto 100 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 16,1 g (+)-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminy w postaci oleju, który krystalizował w temperaturze 20°C.
[a]20D = +32,7° (c = 0,5% w dichlorometanie).
P r z y k ł a d 77
Postępując, jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 1,30 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów chiralnych 1-[(S*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(R*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i 1-[(S*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(S*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 40 cm3 dichlorometanu, 0,35 cm3 chlorku metanosulfonylu i 1,28 g 4-dimetyloaminopirydyny, otrzymano 0,97 g (-)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 135°C.
[a]20D = -3,4° (c = 0,5% w dichlorometanie).
Mieszaninę dwóch diastereoizomerów chiralnych 1-[(S*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(R*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i 1-[(S*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(S*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 1,06 g (-)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-onu, 0,82 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu, 2,5 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie i 25 cm3 tetrahydrofuranu. Otrzymano po oczyszczeniu przez chromatografię 1,3 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów chiralnych 1-[(S*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(R*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulonylo)metylo]azetydyn-3-olu i 1-[(S*)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(S*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
PL 198 526 B1 (-)-1-[(4-Chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-on można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 11,4 g (-)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu, 200 cm3 dichlorometanu, 4,0 cm3 dimetylosulfotlenku, 4,0 cm3 chlorku oksalilu i 19,5 cm3 trietyloaminy. Otrzymano 8,3 g (-)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-onu w postaci jasnożółtego oleju, krystalizującego w temperaturze 20°C.
(-)-1-[(4-Chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-ol można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 15,4 g (-)-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminy, 120 cm3 etanolu, 5,8 cm3 epibromohydryny, i 5,8 g kwaśnego węglanu sodu. Otrzymano po oczyszczeniu przez chromatografię 10,7 g (-)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci oleju barwy kremowej.
(-)-[(4-Chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminę można wytworzyć następująco: do roztworu 43 g [(RS)-(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminy w 200 cm3 metanolu, dodano 29 g kwasu 1-(+)-winowego. Otrzymana mieszanina krystalizowała w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia. Kryształy przesączono, przemyto 2 razy 10 cm3 metanolu. Wykonano rekrystalizację przy użyciu 500 cm3 mieszaniny etanol-woda 80/20 objętościowo, kryształy przesączono, przemyto 2 razy 30 cm3 tą samą mieszaniną rozpuszczalników, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Ostatnią rekrystalizację wykonano przy użyciu 350 cm3 mieszaniny etanol-woda 78/22 objętościowo, pozostawiając przy mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze 20°C. Otrzymane kryształy odciśnięto i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 26 g 1-(+)-kwaśnego winianu (-)-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminy, [a]20D = -10,7° (c = 0,5% w dimetyloformamidzie).
Tę sól potraktowano 400 cm3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 100 cm3 octanu etylu. Oddzielono fazę organiczną, przemyto 100 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 15,4 g (-)-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]aminy w postaci oleju, który krystalizował w temperaturze 20°C.
[a]20D = -31,7° (c = 0,5% w dichlorometanie).
P r z y k ł a d 78
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 3,4 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(etylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,72 cm3 chlorku metanosulfonylu i 3,8 g 4-dimetyloaminopirydyny, po krystalizacji z 40 cm3 acetonitrylu, otrzymano 1,9 g 1-benzhydrylo-3-[(etylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny w postaci kryształów o temperaturze topnienia 210°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 1,15 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,92 (2H, q, J=6Hz, CH2), 3,83 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,75 (1H, s, NCH), między 7,20 i 7,50 (15H, m, 3 fenyle)].
1-Benzhydrylo-3-[(RS)-(etylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać, postępując zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 1, wychodząc z 2,4 g benzyloetylosulfonu, 2,2 cm3 diizopropyloaminy, 10 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, 65 cm3 tetrahydrofuranu i 3,1 g 1-benzhydryloazetydyn-3-onu. Otrzymano po krystalizacji z 30 cm3 acetonitrylu, 3,6 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(etylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 222°C.
Benzyloetylosulfon można wytworzyć, postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 2, wychodząc z 6,3 g benzyloetylosiarczku, 50 cm3 kwasu octowego, 50 cm3 wody, 25 cm3 36N kwasu siarkowego i 24,8 g oxone®. Po krystalizacji z 20 cm3 eteru etylowego otrzymano 3,2 g benzyloetylosulfonu w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 86°C.
Benzyloetylosiarczek można wytworzyć następująco: do roztworu 5 g benzylomerkaptanu w 50 cm3 dimetyloformamidu w atmosferze argonu dodano małymi porcjami 1,2 g wodorku sodu, potem wlano 3,36 cm3 jodku etylu, utrzymując temperaturę poniżej 45°C. Całość mieszano w ciągu 2 godzin, po czym potraktowano 200 cm3 eteru etylowego. Fazę organiczną przemyto 200 cm3 wody, potem 3 razy 100 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 6,3 g benzyloetylosiarczku w postaci jasnożółtej cieczy.
P r z y k ł a d 79
Do roztworu 0,45 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[3-(pentafluorofenoksykarbonylo)fenylo]metyleno]azetydyny w 5 cm3 dimetyloformamidu dodano 0,083 g 1-amino-4-metylopiperazyny. Mieszano 20 godzin w temperaturze otoczenia, potem dodano 40 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 4 razy 20 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość roztarto z 10 cm3 eteru etylowego, przesączono, potem wysuszono. Otrzymano 0,2 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[(N-4-etylopiperazynylokarbamylo)fenylo]metyleno}azetydyny w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 162°C.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,20 (3H, s, NCH3), 2,40 (4H, m, 2 NCH2), 2,90 (4H, m, 2 NCH2), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,55 (2H, m, 2CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.), 9,50 (1H, s, CONH)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[3-(pentafluorofenoksykarbonylo)fenylo]metyleno]azetydynę można wytworzyć następująco: do roztworu 2,9 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-karboksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 25 cm3 dimetylo-formamidu, dodano 0,94 g chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu i 0,89 g pentafluorofenolu. Mieszano 20 godzin w temperaturze otoczenia, potem dodano 50 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 100 cm3 wody, 200 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, po czym dwa razy 50 cm3 wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,006 mm, średnica 2 cm), stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99/1 objętościowo). Otrzymano 0,92 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[3-(pentafluorofenoksykarbonylo)fenylo]metyleno]azetydyny w postaci białej pianki.
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-karboksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę można wytworzyć następująco: do roztworu 3,8 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 5 cm3 kwasu octowego dodano 36% roztwór kwasu chlorowodorowego w temperaturze 50°C. Ogrzewanie prowadzono w ciągu 48 godzin, potem mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość potraktowano 30 cm3 etanolu i ponownie odparowano do sucha. Pozostałość roztarto z 35 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 3,8 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-karboksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego barwy beżowej.
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 11 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 150 cm3 dichlorometanu, 2,54 cm3 chlorku metanosulfonylu i 10,7 g 4-dimetyloaminopirydyny w temperaturze otoczenia w ciągu 3 godzin. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,5 cm), stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99,6/0,4 objętościowo). Frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7kPa). Otrzymano 3,8 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białej pianki.
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można wytworzyć następująco : do roztworu 17,6 cm3 1,6M n-butylolitu w heksanie, w 30 cm3 tetrahydrofuranu w atmosferze argonu i ochłodzonego do temperatury -70°C, dodano roztwór 5 g 3-cyjanobenzylometylosulfonu w 500 cm3 tetrahydrofuranu w ciągu 15 minut. Całość mieszano przez 1 godzinę 30 minut. Następnie wlano roztwór 7,8 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu w 80 cm3 tetrahydrofuranu w ciągu 10 minut. Po 1 godzinie 30 minutach mieszania wlano 60 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku ammonu, potem pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia. Mieszaninę potraktowano 300 cm3 octanu etylu, fazę organiczną przemyto 200 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 11 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci pianki.
(3-Cyjanobenzylo)metylosulfon można wytworzyć następująco: wychodząc z roztworu 20,2 g 3-chlorometylobenzonitrylu w 200 cm3 etanolu, dodano 17,4 g 85% metanosulfinianu sodu. Mieszano 20 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, potem dodano 500 cm3 octanu etylu i 500 cm3 wody. Części nierozpuszczalne odsączono, fazę organiczną przesączu wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe roztarto ze 100 cm3 eteru etylowego. Po odsączeniu i wysuszeniu ciała stałego, otrzymano 21 g (3-cyjanobenzylo)metylosulfonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 165°C.
3-Chlorometylobenzonitryl można wytworzyć następująco: 32 g 3-chlorometylobenzamidu w 200 cm3 tlenochlorku fosforu ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 95°C, potem załadowano 1 litr lodu, mieszano 1 godzinę, ekstrahowano mieszaninę 500 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto 200 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 20,2 g 3-chlorometylo-benzonitrylu w postaci białego ciała stałego.
PL 198 526 B1
3-Chlorometylobenzamid można wytworzyć następująco: do roztworu 50 g chlorku 3-chlorometylobenzoilu w 150 cm3 eteru etylowego wlano 150 cm3 roztworu wody amoniakalnej (d=0,90), ochłodzono, mieszano w ciągu 1 godziny, przesączono i przemyto 2 razy 200 cm3 eteru etylowego. Otrzymano 32 g 3-chlorometylobenzamidu w postaci białych kryształów.
P r z y k ł a d 80
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 79, wychodząc z 0,5 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[3-(pentafluorofenoksykarbonylo)fenylo]metyleno}azetydyny, 0,06 cm3 1,1-dimetylohydrazyny i 5 cm3 dimetyloformamidu, otrzymano 0,125 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{[3-(2,2-dimetylokarbohydrazydo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 134°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,60 (6H, s, N(CH3)2), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH3), 4,20 (2H, s, NCH3), 4,80 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (2H, m, 2CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.), 9,50 (1H, s, CONH)].
P r z y k ł a d 81
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 1, wychodząc z 2,2 g 1-[bis(tien-2-ylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,64 cm3 chlorku metanosulfonylu, 2,3 g 4-dimetyloaminopirydyny i 75 cm3 dichlorometanu, po oczyszczeniu przez chromatografię i krystalizację z tlenku diizopropylu otrzymano 1,3 g 1-[bis(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 165°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH3), 3,92 (2H, s, NCH2), 4,28 (2H, s, NCH2), 5,40 (1H, s, NCH), 6,95 (2H, dd, J=5 i 2Hz, 2CH tio.), 7,15 (2H, d, J=2Hz, 2CH tio.), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), 7,35 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,50 (2H, d, J=5Hz, 2CH tio.)].
1-[Bis(tien-2-ylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol można otrzymać zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 1, wychodząc z 1,5 g 1-[bis(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-onu, 4 cm3 1,6 N roztworu n-butylolitu w heksanie, 1,3 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu i 40 cm3 tetrahydrofuranu. Po oczyszczeniu przez chromatografię otrzymano 2,2 g 1-[bis(tien-2-ylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 145°C.
1-[Bis-(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-on można wytworzyć postępując, jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 4 g 1-[bis(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu, 2,6 cm3 dimetylosulfotlenku, 7,7 cm3 trietyloaminy, 7,7 cm3 chlorku oksalilu i 100 cm3 dichlorometanu. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (1/1 objętościowo). Otrzymane frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 3,2 g 1-[bis(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-onu w postaci kryształów barwy kremowej o temperaturze topnienia 70°C.
1-[Bis(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-ol można wytworzyć postępując, jak opisano w przykładzie 75, wychodząc z 6 g 1-[bis(tien-2-ylo)metylo]aminy, 2,5 cm3 epibromohydryny, 2,6 g kwaśnego węglanu sodu i 50 cm3 etanolu. Otrzymano 4 g 1-[bis(tien-2-ylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci kryształów barwy beżowej o temperaturze topnienia 115°C.
1-[Bis(tien-2-ylo)metylo]aminę można wytworzyć następująco: do zawiesiny bromku tien-2-ylomagnezowego (wytworzonego z 1,29 g magnezu i 3,22 cm3 2-bromotiofenu w 75 cm3 tlenku dietylu) ochłodzonej w atmosferze argonu do temperatury 10°C, wkroplono roztwór 5 cm3 tien-2-ylo-karbonitrylu w 50 cm3 tlenku dietylu. Po 1 godzinie i 30 minutach w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury 5°C, potem wkroplono 20 cm3 metanolu, zawiesinę przesączono, przemyto ciało stałe metanolem. Otrzymany przesącz stanowił roztwór barwy kasztanowej. Do tego roztworu dodano w atmosferze argonu kilka razy 2,45 g borowodorku sodu. Całość mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 16 godzin, potem rozcieńczono octanem etylu i dodano wolno wodę, fazę organiczną ekstrahowano, przemyto wodą , wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 55°C. Otrzymano olej barwy kasztanowej, który chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,2-0,063 mm, średnica 8 cm, wysokość 25 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (90/10 potem 85/15 objętościowo). Frakcje 21-30 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Otrzymano 11 g 1-[bis(tien-2-ylo)metylo]aminy w postaci krystalicznego ciała stałego.
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 82
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 1, wychodząc z 0,47 g 4-dimetyloaminopirydyny, 0,13 cm3 chlorku metanosulfonylu, 25 cm3 dichlorometanu i 0,48 g 1-(bis-p-tolilometylo)-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu, po oczyszczeniu przez chromatografię i krystalizację z tlenku diizopropylu, otrzymano 0,25 g 1-(bis-p-tolilometylo)-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny w postaci białego ciała stałego.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (250 MHz): 2,23 (6H, s, 2 PhCH3), 2,98 (3H, s, SCH3), 3,76 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 5,55 (1H, s, NCH), 7,10 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,32 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,43 (5H, s, fenyl)].
1-(Bis-p-tolilometylo)-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-ol można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 39, wychodząc z 0,59 g bromo(bis-p-tolilo)metanu, 20 cm3 acetonitrylu, 0,3 g węglanu potasu i 0,6 g chlorowodorku 3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu. Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, wysokość 16 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (7/3 objętościowo). Frakcje zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,48 g 1-(bis-p-tolilometylo)-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
Bromo(di-p-tolilo)metan można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez W.E. Bachmanna, J. Am. Chem. Soc., 2135, (1933).
Chlorowodorek 3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 39, wychodząc z 7 g 3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]-1-(winyloksykarbonylo)azetydyn-3-olu, 35 cm3 dioksanu, 35 cm3 6,2N roztworu kwasu chlorowodorowego w dioksanie. Otrzymano 5 g chlorowodorku 3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu, w postaci białego ciała stałego.
3-[(RS)-(Metylosulfonylo)(fenylo)metylo]-1-(winyloksykarbonylo)azetydyn-3-ol można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 38 (metoda 1), z 10 g 1-benzhydrylo-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]azetydyn-3-olu, 600 cm3 dichlorometanu i 2,52 cm3 chloromrówczanu winylu. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,2 mm, średnica 5,2 cm, wysokość 36 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (7/3 obj ę toś ciowo). Frakcje odparowano do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Otrzymano 7 g 3-[(RS)-(metylosulfonylo)(fenylo)metylo]-1-(winyloksykarbonylo)azetydyn-3-olu w postaci biał ego ciał a stał ego.
P r z y k ł a d 83
Do roztworu 0,77 g (-)-1-[(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 20 cm3 metanolu w temperaturze 0°C w atmosferze argonu, wlano roztwór 30 mg borowodorku sodu w 2 cm3 metanolu. Po mieszaniu w ciągu 4 godzin w temperaturze 0°C dodano wodę, potem ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, potem odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną białą piankę oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3,2 cm, wysokość 17 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (60/40 objętościowo). Po krystalizacji z 5 cm3 absolutnego etanolu otrzymano 0,1 g (+)-1-[(4-chlorofenylo)(4-hydroksymetylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 190°C.
[a]20D = +4,2° (c = 0,5% w metanolu).
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,05 (3H,s, SCH3), 3,95 (2H, s, NCH2),
4,22 (2H, s, NCH2), 4,48 (2H, d, J=6Hz, CH2O), 4,75 (1H, s, NCH), 5,15 (1H, t, J=6Hz, OH), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), 7,28 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,40 (5H, m, 5 CH arom.), 7,50 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.)].
(-)-1-[(4-Chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)metylosulfonylometyleno]azetydynę można wytworzyć następująco: do roztworu 0,83 g (+)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 5 cm3 tetrahydrofuranu, wlano 3,32 cm3 5N roztworu kwasu chlorowodorowego, potem pozostawiono przy mieszaniu w ciągu 20 godzin. Do środowiska reakcyjnego dodano dichlorometan i wodę, potem 30% wodny roztwór wodorotlenku sodu do uzyskania pH 14. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano
PL 198 526 B1
0,8 g (-)-1-[(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białej pianki.
(+)-1-{(4-Chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę można otrzymać następująco: do roztworu 2,42 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(R*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)-metylo]azetydyny i 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(S*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny w 25 cm3 tetrahydrofuranu w atmosferze argonu w temperaturze 0°C wkroplono 0,93 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny i 30 minut w temperaturze 0°C, środowisko reakcyjne rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,8 cm, wysokość 17,5 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo). Otrzymano 1,21 g (+)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci żółtej pianki.
Mieszaninę dwóch diastereoizomerów 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(R*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny i 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(1 ,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(S*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny można wytworzyć następująco: do roztworu 1,08 g 3-5 difluorobenzylometylosulfonu w atmosferze argonu, ochłodzonego do temperatury -70°C, wkroplono 3,27 cm3 n-butylolitu, pozostawiono przy mieszaniu 1 godzinę w temperaturze -70°C, potem wkroplono roztwór 1,80 g (+)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-onu w 10 cm3 tetrahydrofuranu. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin w temperaturze -70°C i przez 1 godzinę w temperaturze -20°C, wlano roztwór 0,74 cm3 chlorku acetylu w 10 cm3 bezwodnego tlenku dietylu w temperaturze -20°C i mieszano przez 2 godziny w temperaturze -20°C. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano mieszaninę octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 2,42 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(R*)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny i 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}-3-[(S*)-(3,5-difluoro-fenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny w postaci żółtego oleju.
(+)-1-{(4-Chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-on można wytworzyć następująco: do roztworu 1,38 g (+)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-olu w 20 cm3 bezwodnego dimetylosulfotlenku w atmosferze argonu wlano 2,24 cm3 trietyloaminy, potem wkroplono 1,65 g roztworu kompleksu siarczek tritlenek siarki-pirydyna w 20 cm bezwodnego dimetylosulfotlenku. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny i 15 minut w temperaturze otoczenia, środowisko reakcyjne wylano do lodu, ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną oleistą pozostałość (1,31 g), połączoną z inną porcją tego samego surowego związku (1,21 g) oczyszczono razem na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4,8 cm, wysokość 18 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (80/20 objętościowo). Otrzymano 1,87 g (+)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-onu w postaci żółtego oleju.
[α]20 365 nm = +5,9° (c = 0,5; metanol).
(+)-1-{(4-Chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-ol można otrzymać zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 75, wychodząc z 4,43 g (+)-{(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}aminy, 40 cm3 absolutnego etanolu, 1,25 cm3 epibromohydryny i 1,28 g kwaśnego węglanu sodu. Otrzymano 1,66 g (+)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-olu w postaci żółtego oleju.
(+)-{(4-Chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}aminę chiralną, można otrzymać następująco: do zawiesiny 18,16 g chlorowodorku (R*)-[(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo]aminy chiralnej w 1000 cm3 toluenu wlano 3,95 cm3 glikolu etylenowego i dodano 0,82 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, środowisko reakcyjne ochłodzono, przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość
PL 198 526 B1 oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica
8,4 cm, wysokość 21,5 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (30/70 objętościowo), odbierając frakcje po 250 cm3, frakcje 23-30 zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,39 g chiralnej (+)-{(4-chlorofenylo)[4-(1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]metylo}aminy w postaci żółtego oleju.
Chlorowodorek chiralnej (R*)-[(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo]aminy można wytworzyć następująco: do roztworu 51,4 g diastereoizomeru N-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(dietoksymetylo)fenylo]metylo}-(R)-2-fenyloglicynolu w 660 cm3 bezwodnego dichlorometanu, wlano 330 cm3 metanolu, ochłodzono mieszaninę w łaźni lodowej, dodano 60,96 g tetraoctanu ołowiu, mieszano 5 minut, potem wlano 1 litr roztworu buforu fosforanowego o pH 7. Po mieszaniu w ciągu 30 minut w temperaturze otoczenia, mieszaninę przesączono, fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość potraktowano 1 litrem tlenku dietylu i dodano 1 litr 3N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, całość mieszano przez 15 minut w temperaturze otoczenia, oddzielono fazę wodną, przemyto octanem etylu, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 18,16 g chlorowodorku chiralnej (R*)-[(4-chlorofenylo)(4-formylofenylo)metylo]aminy w postaci białego ciała stałego.
N-{(R*)-(4-Chlorofenylo)[4-(dietoksymetylo)fenylo]metylo}-(R)-2-fenyloglicynol można wytworzyć następująco: do roztworu 87,7 g 4-bromochlorobenzenu ochłodzonego do temperatury -70°C, w atmosferze argonu, wkroplono 286 cm3 1,6M n-butylolitu w heksanie i mieszano 15 minut w temperaturze -70°C. Następnie ten otrzymany roztwór wkroplono do następującego roztworu ochłodzonego do temperatury 0°C: 30 g (R)-N-[4-(dietoksymetylo)benzylideno]-2-fenyloglicynolu w 300 cm3 tlenku dietylu. Całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C, potem wylano do wody. Fazę organiczną przemyto wodą, potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 71,5 g czerwonawego oleju, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 11 cm, wysokość 45 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (85/15 obję toś ciowo, potem 80/20 i 75/25), odbieraj ą c frakcje po 1 litrze. Frakcje 11-17 zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 39,85 g pojedynczego diastereoizomeru N-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(dietoksymetylo)fenylo]metylo}-(R)-2-fenyloglicynolu w postaci oleju barwy pomarańczowo-czerwonej.
(R)-N-[4-(Dietoksymetylo)benzylideno]-2-fenyloglicynol można wytworzyć następująco: do białej zawiesiny 24,7g (R)-(-)-2-fenyloglicynolu w 500 cm3 toluenu wlano 35,9 cm3 4-(dietoksymetylo)benzaldehydu. Mętny żółty roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w cią gu 6 godzin 30 minut, potem mieszano w temperaturze otoczenia w cią gu 20 godzin. Po zatężeniu do sucha środowiska reakcyjnego pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), otrzymano 61,6 g (R)-N-[4-(dietoksymetylo)benzylideno]-2-fenyloglicynolu w postaci żółtego oleju.
P r z y k ł a d 84
Postępowano zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 5,6 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(RS)-[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-olu, 100 cm3 dichlorometanu, 1,59 g chlorku metanosulfonylu i 4,5 g 4-dimetyloaminopirydyny. Pozostawiono przy mieszaniu w ciągu 3 godzin w temperaturze otoczenia. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm i ciężar krzemionki 250 g), stosując jako eluent pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, mieszaninę octan etylu/cykloheksan (30/70 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 12-18 połączono, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 3,2 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny w postaci białej pianki.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 1,30 (9H, s, OC(CH3)3), 2,65 (3H, s, J=6Hz, NCH3), 2,85 (3H, s, SCH3), 3,50 (2H, s, NCH2), 3,90 (2H, s, NCH2), 4,45 (1H. s, NCH), między 6,85 i 7,05 (8H, m, 8 CH arom.), 7,10 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(RS)-[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-ol można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 1, wychodząc z 3,8 g [3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)benzylo]metylosulfonu, 50 cm3 tetrahydrofuranu 9,5 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, 3,82 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 4 cm, ciężar krzemionki 250 g),
PL 198 526 B1 stosując dichlorometan jako eluent pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, potem mieszaninę dichlorometanu i etanolu (99/1 objętościowo) i odbierając frakcje po 500 cm3. Frakcje 10-16 połączono, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 5,6 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(RS)-[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metylo}azetydyn-3-olu, w postaci pianki.
P r z y k ł a d 85
Mieszano w ciągu 20 godzin 2,7 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{[3-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metyloamino)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny w 30 cm3 dioksanu i 30 cm3 4,7N roztworu chlorowodoru w dioksanie. Środowisko reakcyjne odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), potraktowano 50 cm3 wody i 50 cm3 octanu etylu, mieszano i ostrożnie zobojętniono nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Oddzielono fazę organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezu, potraktowano węglem zwierzęcym, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) do objętości około 25 cm3, następnie przesączono, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,3 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-metyloaminofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 228°C.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 2,65 (3H, s, J=6Hz, NCH3), 2,95 (3H, s, SCH3), 3,80 (2H, s, NCH2), 4,20 (2H, s, NCH2), 4,80 (1H, s, NCH), 5,85 (1H, q, J=6Hz, NH), 6,55 (3H, m, 3CH arom.), 7,15 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, m, 4CH arom.)].
P r z y k ł a d 86
Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc z 0,40 g mieszaniny dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, 0,10 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,37 g 4-dimetyloaminopirydyny, po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 1,2 cm, wysokość 20 cm), pod ciśnieniem 1 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (40/60 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3, otrzymano 0,13 g (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci ciała stałego barwy różowawej.
[Widmo NMR w DMSO-d6, T=300°K, δ w ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH3), 4,05 (2H, s, NCH2), 4,35 (2H, m, NCH2), 5,25 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,35 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,50 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,70 (1H, d, J=2Hz, CH tiazol), 7,75 (1H, d, J=2Hz, CH tiazol)].
Mieszaninę dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu, można otrzymać następująco: postępując jak w przykładzie 72, wychodząc z 1,01 g (RS)-bromo(4-chlorofenylo)tiazol-2-ilometanu i 0,55 g chlorowodorku (RS)-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i po chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 4,4 cm, wysokość 38 cm), pod ciśnieniem 0,5 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu (30/70 objętościowo, potem 40/60 od frakcji 16) i odbierając frakcje po 60 cm3, frakcje 21-35 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,40 g mieszaninę dwóch diastereoizomerów 1-[(RS)-(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białawego ciała stałego.
P r z y k ł a d 87
Do roztworu 0,32 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo](4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A i 5 mg jodku sodu w 10 cm3 dichlorometanu, dodano 50 mm3 pirolidyny. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C, dodano do mieszaniny 50 mm3 pirolidyny, mieszano w ciągu 8 godzin, potem znów dodano 50 mm3 pirolidyny i mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, potem fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 1,2 cm, wysokość 30 cm), pod ciśnieniem 0,1 bara argonu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (97,5/2,5 objętościowo) i odbierając frakcje po 3 cm3. Frakcje 12-40 połączono, potem zatężono do sucha pod
PL 198 526 B1 zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,18 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(pirolidynylometylo)fenylo]metylo}-3-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę, [α]20 365 nm = -22,5° +/- 0,7 (c = 0,5 %; dichlorometan);
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,78 (mt, 4H); 2,51 (mt, 4H); 2,81 (s, 3H); 3,58 (s, 2H);
3,84 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
1-{(R*)-[(4-Chlorometylo)fenylo](4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę, izomer w postaci A, można wytworzyć postępując następująco: do roztworu 28,0 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie A) 1-{(R*)-[(4-chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-[(4-chlorometylo)fenylo](4-chlorofenylo)metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu, 32 g 4-dimetyloaminopirydyny, w 500 cm3 dichlorometanu, dodano 12,4 cm3 chlorku metanosulfonylu. Po jednej godzinie mieszania w temperaturze 10°C, potem jednej godzinie w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną przemyto 500 cm3 wody, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 6 cm, wysokość 30 cm), pod ciśnieniem 0,2 bara argonu, stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 250 cm3. Frakcje 9-25 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 6,3 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
Mieszaninę 2 diastereoizomerów (postacie A) 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo](4-chlorofenylo)metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo](4-chlorofenylo)metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu, można wytworzyć postępując następująco: do roztworu 0,20 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie A) 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu w 10 cm3 dichlorometanu, dodano 60 mm3 chlorku tionylu. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodano do mieszaniny reakcyjnej 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, potem mieszano w ciągu 15 minut. Mieszaninę zdekantowano, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skł ad granulometryczny 0,04-0,06 mm, ś rednica 1,0 cm, wysokość 20 cm), pod ciśnieniem 0,2 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (75/25 objętościowo) i odbierając frakcje po 20 cm3. Frakcje 4-7 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,17 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie A) 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu w postaci białej pianki.
Mieszaninę 2 diastereoizomerów (postacie A) 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu, można wytworzyć, postępując następująco: do roztworu 0,58 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie A) 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyny i 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyny, w 10 cm3 toluenu bezwodnego, utrzymywanego w atmosferze argonu i ochłodzonego do temperatury -30°C, dodano 1,6 cm3 1,5M roztworu wodorku diizobutyloglinu w toluenie. Po 15 minutach mieszania w temperaturze -30°C, znów dodano 1,0 cm3 tego samego roztworu wodorku, potem pozostawiono mieszaninę do osiągnięcia temperatury 0°C. Po 30 minutach mieszania do mieszanej całości dodano 3 cm3 wody i 6 cm3 1N roztworu wodorotlenku sodu, potem ekstrahowano 25 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto 5 cm3 wody, 5 cm3 solanki, potem wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 1,2 cm, wysokość 30 cm), pod ciśnieniem 0,1 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i odbierają c frakcje po 30 cm3. Frakcje 4-12 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,42 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie A) 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu
PL 198 526 B1 i 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu w postaci białego laku.
Mieszaninę 2 diastereoizomerów (postacie A) 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyny i 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyny, można wytworzyć, postępując, jak opisano w przykładzie 40, wychodząc z 1,0 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu, 30 cm3 tetrahydrofuranu, 3 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, 1,45 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-onu, izomeru w postaci A i 0,43 cm3 chlorku acetylu. Otrzymano 1,28 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie A) 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyny i 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyny w postaci pianki barwy beżowej.
1-{(R*)-(4-Chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-on, izomer w postaci A, można wytworzyć, postępując, jak opisano w przykładzie 40, wychodząc z 0,55 cm3 chlorku oksalilu, 25 cm3 dichlorometanu, 0,90 cm3 dimetylosulfotlenku, 1,75 g 1-{(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-olu i 2,70 cm3 trietyloaminy. Otrzymano 1,45 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-onu, izomeru w postaci A, jako żółtą piankę.
1-{(R*)-(4-Chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-ol, izomer w postaci A można wytworzyć, postępując zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez A.R. Katritzky'ego i in., w J. Heterocycl. Chem., (1994), 271 z 2,0 g (+)-4-[(R*)-amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu, 30 cm3 etanolu, 0,60 g wodorowęglanu sodu i 0,60 cm3 epibromohydryny. Otrzymano 1,76 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-olu, izomeru w postaci A jako ciastowate ciało stałe.
(+)-4-[(R*)-Amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesan metylu można wytworzyć, postępując następująco: do roztworu 9,2 g 4-[(RS)-amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu w 10 cm3 metanolu, dodano 2,51 g kwasu D-(-)-winowego. Roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną piankę barwy kremowej rozpuszczono w 50 cm3 etanolu zawierającego 5% wody i uzyskany roztwór pozostawiono do wykrystalizowania przez 20 godzin w temperaturze 20°C. Kryształy odsączono, przemyto etanolem o 5% wody, odciśnięto, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 3,4 g białych kryształów, które nazwano „kryształami A” [i które zachowano do dalszego wytwarzania drugiego enancjomeru (-)-4-[(R*)-amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu)]. Ługi macierzyste zatężono do sucha i otrzymano białą piankę (8,1 g), która rozpuszczono w 100 cm3 octanu etylu. Do otrzymanego roztworu dodano 50 cm3 1N wodorotlenku sodu, mieszano, zdekantowano. Fazę organiczną przemyto 50 cm3 wody, potem wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano ż ó ł te ciał o stał e, które rozpuszczono w 100 cm3 metanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 1,85 g kwasu L-(+)-winowego i uzyskany roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciś nieniem (2,7 kPa). Otrzymano piankę barwy kremowej, którą po rozpuszczeniu w 27 cm3 etanolu o 4% wody pozostawiono do wykrystalizowania w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Kryształy przesączono, przemyto etanolem o 4% wody, odciśnięto, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 3,4 g kryształów L-(+)-winianu (+)-4-[(R*)-amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu, który rekrystalizowano z 60 cm3 etanolu o 5% wody. Po odciśnięciu, potem wysuszeniu, otrzymano 2,78 g białych kryształów, które rozpuszczono w 50 cm3 octanu etylu. Do otrzymanego roztworu dodano 100 cm3 1N roztworu wodorotlenku sodu, mieszano, zdekantowano. Fazę organiczną przemyto 50 cm3 wody, potem wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 2,1 g (+)-4-[(R*)-amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu, w postaci białego ciała stałego.
4-[(RS)-Amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesan metylu można wytworzyć, postępując następująco: do zawiesiny 16,3 g 4-[(RS)-ftalimido-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu w 200 cm3 metanolu, dodano 3,9 cm3 wodzianu hydrazyny. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, potem 20 godzinach w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość potraktowano mieszaniną 200 cm3 wody i 200 cm3 octanu etylu. Po 15 minutach mieszania uzyskaną zawiesinę przesączono, przesącz zdekantowano w rozdzielaczu i fazę organiczną przemyto 50 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 8,4 g 4-[(RS)-amino(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu w postaci jasnożółtego oleju.
PL 198 526 B1
4-[(RS)-Ftalimido-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesan metylu można wytworzyć, postępując następująco: do roztworu 11,6 g 4-[(RS)-bromo-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu w 70 cm3 dimetyloformamidu, dodano 12,6 g ftalimidu potasu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C, potem dodano do niej 300 cm3 octanu etylu i 300 cm3 wody. Po mieszaniu mieszaninę zdekantowano, fazę wodną ekstrahowano 2 razy 100 cm3 octanu etylu, połączone fazy organiczne przemyto 2 razy 400 cm3 wody, potem wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 16,3 g 4-[(RS)-ftalimido-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu w postaci żółtego ciastowatego ciała stałego.
4-[(RS)-Bromo-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesan metylu, można wytworzyć postępując następująco: do roztworu 17,4 g 4-[(RS)-(4-chlorofenylo)(hydroksy)metylo]benzoesanu metylu w 200 cm3 acetonitrylu, dodano 10,18 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 54,3 cm3 bromku allilu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Mieszaninę potraktowano dichlorometanem, chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 7 cm, wysokość 30 cm), pod ciś nieniem 0,5 bara argonu, stosują c dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 500 cm3. Frakcje 3-6 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 11,6 g 4-[(RS)-bromo-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu w postaci oleju, który używano jako taki w następnym etapie.
4-[(RS)-(4-Chlorofenylo)(hydroksy)metylo]benzoesan metylu można wytworzyć, postępując następująco: do zawiesiny 2,75 g 4-(4-chlorobenzoilo)benzoesanu metylu w 200 cm3 metanolu w temperaturze 20°C, dodano wolno małymi porcjami (powodowało to ogrzanie środowiska do temperatury 50°C) 1,21 g borowodorku sodu. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną zatężono do małej objętości, potem dodano 150 cm3 dichlorometanu i przy mieszaniu 100 cm3 0,5N kwasu chlorowodorowego. Po zdekantowaniu fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 2,5 g 4-[(RS)-(4-chlorofenylo)(hydroksy)metylo]benzoesanu metylu w postaci bezbarwnego oleju, który wolno krystalizował w temperaturze 20°C i i który uż ywano jako taki w nastę pnym etapie.
4-(4-Chlorobenzoilo)benzoesan metylu można wytworzyć, postępując następująco: do roztworu 19,3 g chlorku monometyloestru kwasu tereftalowego w 200 cm3 tetrahydrofuranu ochłodzonego do temperatury -22°C, dodano w atmosferze argonu 27,4 cm3 tri-n-butylofosfiny. Po 20 minutach mieszania w temperaturze -22°C, wlano utrzymując tę temperaturę, roztwór bromku 4-chlorofenylomagnezowego (wytworzonego z 19,15 g bromo-4-chlorobenzenu, 2,43 g magnezu i kryształku jodu w 100 cm3 tlenku dietylu w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin). Po 30 minutach mieszania w temperaturze -22°C, dodano wolno 150 cm3 1N kwasu chlorowodorowego, pozostawiono mieszaninę do osiągnięcia temperatury 20°C, potem rozcieńczono środowisko 200 cm3 tlenku dietylu. Otrzymaną białą zawiesinę przesączono, ciało stałe przemyto 2 razy 50 cm3 wody, potem 2 razy 50 cm3 tlenku dietylu. Po odciśnięciu, potem wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), otrzymano 16,2 g 4-(4-chlorobenzoilo)benzoesanu metylu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 170°C.
P r z y k ł a d 88
Postępowano jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,025 g 3,3-dimetylopiperydyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 obję toś ciowo), odbierają c frakcje po 2,5 cm3 od uż ycia tej mieszaniny jako eluentu. Frakcje 3-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,040 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(3,3-dimetylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,94 (s, 6H); 1,21 (mt, 2H); 1,50-1,65 (mt, 2H); 1,99 (s szeroki, 2H); 2,27 (mf, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,36 (s, 2H); 3,85 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H);
6,84 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 89
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A) metylosulfonylometylo, 1,0 cm3 dichlorometanu, i 0,025 g tiomorfoliny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,038 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(tiomorfolin-4-ylo-metylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,60-2,75 (mt, 8H); 2,80 (s, 3H); 3,44 (s, 2H);
3,84 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,83 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,97 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 90
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,025 g N-cykloheksylo-N-etyloaminy. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 5-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,022 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(N-etylo-N-cykloheksyloaminometylo)fenylo]metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3 z dodatkiem kilku kropli CD3COOD d4, δ w ppm): 1,15-1,25 (mt, 2H); 1,29 (t, J=7,5Hz, 3H); 1,45-1,65 (mt, 4H); 1,88 (mt, 2H); 2,17 (mt, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,05 (q, J=7,5Hz, 2H); 3,27 (mt, 1H); 3,95 (mt, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,40 (mt, 2H); 4,66 (s, 1H); 6,82 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 7,00 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 4H); 7,41 (d, J=8Hz, 2H); 7,53 (d, J=8Hz, 2H)].
P r z y k ł a d 91
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,032 g 4-(etoksykarbonylo)piperazyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,021 g 1-{{(R*)-(4-chlorofenylo){4-[(4-etoksykarbonylopiperazynylo)metylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białej pianki.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,25 (t, J=7Hz, 3H); 2,36 (mt, 4H); 2,80 (s, 3H);
3,44 (s, 2H); 3,46 (mt, 4H); 3,85 (mt, 2H); 4,13 (q, J=7Hz, 2H); 4,34 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,83 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 92
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu, i 0,023 g N-cyklopropylo-N-propyloaminy.
Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-9 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,026 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-N-cyklopropylo-N-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3 z dodatkiem kilku kropli CD3COOD d4, δ w ppm): 0,34 (mt, 2H); 0,70 (mt, 2H); 0,91 (t, J=7Hz, 3H); 1,08 (mt, 1H); 1,76 (mt, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,92 (d, J=7Hz, 2H); 3,00 (mt, 2H); 3,90 (mt, 2H); 4,25 (s, 2H); 4,37 (mt, 2H); 4,59 (s, 1H); 6,83 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 7,00 (mt, 2H);
7,20-7,45 (mt, 8H)].
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 93
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 6 dni w temperaturze 20°C, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu, 5 mg jodku sodu i 0,020 g diizopropyloaminy. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,028 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,00 (mf, 12H); 2,80 (s, 3H); 2,90- 3,10 (mf, 2H); 3,58 (mt, 2H); 3,84 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,48 (s, 1H); 6,82 (tt, J=8,5 i 2,5 Hz, 1H); 6,97 (mt, 2H);
7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 94
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu, i 0,027 g bis(2-metoksyetylo)aminy. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-10 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,014 g 1-{{(R*)-(4-chlorofenylo){4-[bis(2-metoksyetylo)aminometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,70 (t szeroki, J=5,5 Hz, 4H); 2,81 (s, 3H); 3,29 (s, 6H); 3,46 (t szeroki, J=5,5 Hz, 4H); 3,65 (s szeroki, 2H); 3,85 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H);
6,84 (tt, J=9 i 2,5 Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 95
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu, i 0,020 g di-n-propylaminy. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,025 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(di-n-propylaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,85 (t, J=7,5Hz, 6H); 1,45 (mt, 4H); 2,34 (t, J=7,5Hz, 4H); 2,80 (s, 3H); 3,48 (s, 2H); 3,84 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,83 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 96
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,017 g piperydyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 5-10 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,035 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(piperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,35-1,65 (mt, 6H); 2,35 (mf, 4H); 2,80 (s, 3H); 3,41 (s szeroki, 2H); 3,84 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H);
7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 97
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A,
PL 198 526 B1
1,0 cm3 dichlorometanu, i 0,020 g N-metylopiperazyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-9 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,025 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,28 (s, 3H); 2,30-2,60 (mf, 8H); 2,80 (s, 3H);
3,45 (s, 2H); 3,84 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 98
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,018 g morfoliny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, ś rednica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,022 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,41 (t, J=5Hz, 4H); 2,80 (s, 3H); 3,43 (s, 2H); 3,69 (t, J=5Hz, 4H); 3,85 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H);
7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 99
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,020 cm3 D-prolinolu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,025 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-((2R)-hydroksymetylopirolidyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 z dodatkiem kilku kropli CD3COOD d4, δ w ppm): 1,60-2,15 (mt, 4H); 2,90-3,05 (mt, 1H); 2,98 (s, 3H); 3,13 (mt, 1H); 3,38 (mt, 1H); 3,50-3,60 (mt, 1H); 3,56 (d, J=5Hz, 2H); 3,90 (mt, 2H); 4,04 (d, J=13,5Hz, 2H); 4,21 (mt, 2H); 4,40 (d, J=13,5Hz, 2H); 4,78 (s, 1H); 7,14 (mt, 2H); 7,27 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 7,30-7,55 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 100
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,015 g dietyloaminy. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 4-9 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,025 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(dietyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,03 (t, J=7Hz, 6H); 2,50 (q, J=7Hz, 4H); 2,81 (s, 3H); 3,50 (s, 2H); 3,85 (mt, 2H); 4,34 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H); 6,84 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,99 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 101
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu, i 0,026 g N-(hydroksyetylo)piperazyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu
PL 198 526 B1 (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-10 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,032 g 1-{{(R*)-(4-chlorofenylo){4-[4-(hydroksyetylo)piperazyn-1-ylometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,40-2,60 (mt, 8H); 2,54 (t, J=5,5Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 3,44 (s, 2H); 3,60 (t, J=5,5Hz, 2H); 3,84 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 102
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 4 dni w temperaturze 20°C, wychodzą c z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,023 g 2(RS),6(RS)-dimetylopiperydyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z ż elem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, ś rednica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-9 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,024 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(2(RS),6(RS)-dimetylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, mieszaniny izomerów, w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3 z dodatkiem kilku kropli CD3COOD d4, w temperaturze 353°K, δ w ppm): 1,20-1,45 (mt, 2H); 1,60 (d, J=7Hz, 6H); 1,80-2,10 (mt, 4H); 2,80 (s, 3H); 3,17 (mt, 2H); 3,90 (mt, 2H); 4,34 (d szeroki, J=16Hz, 1H); 4,40 (mt, 2H); 4,43 (d szeroki, J=16Hz, 1H); 4,62 (s, 1H); 6,82 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,50 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 103
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 4 dni w temperaturze 20°C, wychodzą c z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo](4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu, i 0,024 g piperazyn-2-onu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,022 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(piperazin-2-on-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę .
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,62 (t, J=5,5Hz, 2H); 2,80 (s, 3H); 3,11 (s, 2H); 3,34 (mt, 2H); 3,51 (s, 2H); 3,85 (mt, 2H); 4,34 (mt, 2H); 4,51 (s, 1H); 5,76 (mf, 1H); 6,84 (t szeroki, JHF=9Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 104
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,020 g 1-prolinolu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,028 g 1-{((R*)-(4-chlorofenylo){4-[(2S)-(hydroksymetylo)-pirolidyn-1-ylometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,50-2,00 (mt, 4H); 2,24 (mt, 1H); 2,71 (mt, 1H);
2,80 (s, 3H); 2,93 (mt, 1H); 3,28 (d, J=13,5Hz, 1H); 3,45 (mt, 1H); 3,65 (d, J=11 i 4Hz, 1H); 3,84 (mt, 2H); 3,91 (d, J=13,5Hz, 1H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,83 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H) ].
P r z y k ł a d 105
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu, i 0,023 g (2S)-(metoksymetylo)pirolidyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu
PL 198 526 B1 i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-6 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,037 g 1-{{(R*)-(4-chlorofenylo){4-[(2S)-(metoksymetylo)pirolidyn-1-ylometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,66 (mt, 2H); 1,90 (mt, 1H); 2,16 (mt, 1H); 2,68 (mt, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,89 (mt, 1H); 3,25-3,45 (mt, 4H); 3,31 (s, 3H); 3,84 (mt, 2H); 4,04 (d, J=13,5Hz, 1H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H) ].
P r z y k ł a d 106
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,020 g 2(RS),5(RS)-dimetylopirolidyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-6 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,024 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(2(RS),5(RS)-dimetylopirolidyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, mieszaninę izomerów, w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3 z dodatkiem kilku kropli CD3COOD d4, δ w ppm): 1,68 (d, J=7Hz, 6H); 2,00-2,15 (mt, 4H); 2,82 (s, 3H); 3,22 (mt, 2H); 3,92 (mt, 2H); 4,30 (s, 2H); 4,33 (mt, 1H);
4,45 (d, J=16,5 i 3Hz, 1H); 4,63 (s, 1H); 6,84 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 7,00 (mt, 2H); 7,20-7,55 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 107
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[(4-chlorometylo)fenylo]-4-(chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,023 g 1-prolinoamidu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-5 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,028 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-((2S)-karbamylopirolidyn-1-ylo-metylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,65-1,85 (mt, 2H); 1,92 (mt, 1H); 2,15-2,35 (mt, 2H);
2,80 (s, 3H); 3,00 (mt, 1H); 3,16 (dd, J=10 i 5,5Hz, 1H); 3,41 (d, J=13,5Hz, 1H); 3,86 (mt, 2H); 3,89 (d, J=13,5Hz, 1H); 4,33 (mt, 2H); 4,51 (s, 1H); 5,23 (mf, 1H); 6,84 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,17 (mf, 1H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 108
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 4 dni w temperaturze 20°C, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo](4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,021 g dietanoloaminy. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 8 cm), stosując jako eluent 80 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 2,5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-9 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,004 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(dihydroksyetyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,69 (t, J=5,5Hz, 4H); 2,80 (s, 3H); 3,61 (t, J=5,5Hz, 4H); 3,65 (s, 2H); 3,84 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,83 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 109
Do roztworu 0,24 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, w 5 cm3 dichlorometanu, dodano 0,055 g imidazolu. Po 3 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, do mieszaniny dodano 5 mg jodku sodu. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C, potem chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 1,0 cm, wysokość 20 cm), stosując jako eluent 120 cm3 dichlorometanu bez frakcjonowania, potem mieszaninę dichlorometanu
PL 198 526 B1 i metanolu (98/2 potem 96/4 objętościowo), odbierając frakcje po 4 cm3. Frakcje 12-14 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,039 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(imidazol-1-ilometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci A, jako białą piankę.
P r z y k ł a d 110
Postępowano, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 0,50 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, 5 mg jodku sodu, 15 cm3 dichlorometanu i 0,190 g pirolidyny.
Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 1,5 cm, wysokość 20 cm), pod ciśnieniem 0,1 bara argonu, stosując jako eluent dichlorometan, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo) i odbierając frakcje po 25 cm3. Frakcje 20-40 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,28 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo) [4-(pirolidyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, jako białą piankę.
[α]20 365 nm = +26,8° +/- 0,8 (c = 0,5 %; dichlorometan).
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,78 (mt, 4H); 2,50 (mt, 4H); 2,80 (s, 3H); 3,57 (s, 2H); 3,84 (mt, 2H); 4,34 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
1-{(R*)-[4-(Chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydynę, izomer w postaci B, można wytworzyć postępując, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 7,3 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie B) 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]-azetydyn-3-olu, 8,2 g 4-dimetyloaminopirydyny, 150 cm3 dichlorometanu, i 3,2 cm3 chlorku metanosulfonylu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm), pod ciśnieniem 0,2 bara argonu, stosując jako eluent dichlorometan i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 15-30 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 2,50 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, jako białą piankę.
Mieszaninę 2 diastereoizomerów 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu, można wytworzyć postępując, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 11,0 g mieszaniny 2 diastereoizomerów 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu, 250 cm3 dichlorometanu i 3,1 cm3 chlorku tionylu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm), pod ciśnieniem 0,2 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i odbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 9-25 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 7,3 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie B) 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(R)(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]-azetydyn-3-ol w postaci białej pianki.
Mieszaninę 2 diastereoizomerów (postacie B) 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyn-3-olu, można wytworzyć postępując, jak opisano w przykładzie 87, wychodząc z 18,0 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie B) 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny i 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metyloksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny, 150 cm3 bezwodnego toluenu i 100 cm3 20% roztworu wodorku diizobutyloglinu w toluenie. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 3 cm, wysokość 30 cm), pod ciśnieniem 0,1 bara argonu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i odbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje 15-30 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 11,0 g
PL 198 526 B1 mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie B) 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu i 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białej pianki.
Mieszaninę 2 diastereoizomerów (postacie B) 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny i 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny, można wytworzyć postępując, jak opisano w przykładzie 40, wychodząc z 11,2 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu, 350 cm3 tetrahydrofuranu, 34 cm3 1,6N roztworu n-butylolitu w heksanie, 11,2 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-onu, izomeru w postaci B, i 5,5 cm3 chlorku acetylu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 4 cm, wysokość 40 cm), stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i odbierając frakcje po 100 cm3. Frakcje 10-30 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 21 g pianki barwy kremowej, którą chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 4 cm, wysokość 40 cm), stosując dichlorometan jako eluent i odbierają c frakcje po 100 cm3. Frakcje 11-30 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 20,0 g mieszaniny 2 diastereoizomerów (postacie B) 3-acetoksy-1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(R)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)]azetydyny i 3-acetoksy-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}-3-[(S)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny w postaci białej pianki.
1-{(R*)-(4-Chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-on, izomer w postaci B, można wytworzyć postępując, jak opisano w przykładzie 40, wychodząc z 8,7 cm3 chlorku oksalilu, 350 cm3 dichlorometanu, 14,2 cm3 dimetylosulfotlenku, 29,0 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-olu, izomeru w postaci B i 43 cm3 trietyloaminy. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 4 cm, wysokość 40 cm), stosując dichlorometan jako eluent i odbierając frakcje po 250 cm3. Frakcje 7-25 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 15,5 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-onu, izomeru w postaci B, w postaci oleju barwy pomarańczowej.
1-{(R*)-(4-Chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-ol, izomer w postaci B, można wytworzyć zgodnie z procedurą operacyjną opisaną przez A.R. Katritzky'ego i in., w J. Heterocycl. Chem., (1994), 271, wychodząc z 25,5 g (-)-4-[1-(R*)-amino-1-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu, 250 cm3 etanolu, 7,9 g wodorowęglanu sodu, i 7,7 cm3 epibromohydryny. Otrzymano 29 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-olu, izomeru w postaci B, jako żółty olej.
(-)-4-[(R*)-Amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesan metylu, można wytworzyć, prowadząc dwie kolejne krystalizacje białych kryształów (3,4 g) nazwanych „kryształami A” z przykładu 87, z 68 cm3 etanolu o 5% wody w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Otrzymane kryształy przesączono, odciśnięto, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 2,2 g D-(-)-winianu (-)-4-[(R*)-amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu, w postaci białych kryształów, które rozpuszczono w 50 cm3 octanu etylu. Do otrzymanego roztworu dodano 50 cm3 1N roztworu wodorotlenku sodu, mieszano, potem zdekantowano. Fazę organiczną przemyto 50 cm3 wody, potem wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano
1,9 g (-)-4-[(R*)-amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesanu metylu w postaci białego ciała stałego.
[a]20°C, 365 nm = -58,1° +/- 1 (c = 0,5%).
P r z y k ł a d 111
Postępowano, jak opisano w przykładzie 110, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,030 cm3 N-metylopiperazyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 5 cm), stosując jako eluent 50 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 3 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 4-10 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,025 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci jako piankę barwy kremowej.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,28 (s, 3H); 2,44 (mf, 8H); 2,80 (s, 3H); 3,45 (s, 2H); 3,85 (mt, 2H); 4,34 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,99 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 112
Postępowano, jak opisano w przykładzie 110, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,030 cm3 1-prolinolu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 5 cm), stosując jako eluent 50 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 3 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-8 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,025 g 1-{{(R*)-(4-chlorofenylo)-{4-[(2S)-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, jako piankę barwy kremowej.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,80-2,00 (mt, 4H); 2,24 (mt, 1H); 2,72 (mt, 1H);
2.80 (s, 3H); 2,94 (mt, 1H); 3,28 (d, J=13,5Hz, 1H); 3,45 (mt, 1H); 3,65 (d, J=10,5 i 3,5Hz, 1H); 3,85 (mt, 2H); 3,92 (d, J=13,5Hz, 1H); 4,34 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,15-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 113
Postępowano, jak opisano w przykładzie 110, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,030 cm3 D-prolinolu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 5 cm), stosując jako eluent 50 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 3 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-9 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,029 g 1-{{(R*}-(4-chlorofenylo){4-[(2R)-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylometylo]fenylo]metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, jako piankę barwy kremowej.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,50-2,00 (mt, 4H); 2,24 (mt, 1H); 2,71 (mt, 1H);
2.81 (s, 3H); 2,93 (mt, 1H); 3,28 (d, J=13,5Hz, 1H); 3,44 (t podwojony, J=10,5 i 2,5Hz, 1H); 3,66 (dd, J=10,5 i 3,5Hz, 1H); 3,85 (mt, 2H); 3,92 (d, J=13,5Hz, 1H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,15-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 114
Postępowano, jak opisano w przykładzie 110, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,030 cm3 morfoliny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 5 cm), stosując jako eluent 50 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 3 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-9 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,047 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(morfolin-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,40 (mt, 4H); 2,81 (s, 3H); 3,43 (s, 2H); 3,69 (mt, 4H); 3,84 (mt, 2H); 4,34 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,99 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 115
Postępowano, jak opisano w przykładzie 110, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C, wychodząc z 0,05 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, 1,0 cm3 dichlorometanu i 0,030 cm3 tiomorfoliny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 8 mm, wysokość 5 cm), stosując jako eluent 50 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo),
PL 198 526 B1 odbierając frakcje po 3 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 2-9 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,047 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)-[4-(tiomorfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, jako białą piankę.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,60-2,75 (mt, 8H); 2,81 (s, 3H); 3,44 (s, 2H); 3,85 (mt, 2H); 4,34 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (tt, J=8,5 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,15-7,40 (mt, 8H)].
P r z y k ł a d 116
Postępowano, jak opisano w przykładzie 110, ale mieszając mieszaninę reakcyjną w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C, wychodząc z 0,200 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, 5,0 cm3 dichlorometanu, i 0,120 g piperazyn-2-onu. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 1,0 cm, wysokość 10 cm), stosując jako eluent 50 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 5 cm3 od użycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 3-13 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,090 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(piperazyn-2-on-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, jako biały proszek.
P r z y k ł a d 117
Postępowano, jak opisano w przykładzie 110, wychodząc z 0,200 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, 5,0 cm3 dichlorometanu i 0,120 g 3,3-dimetylopiperydyny. Surowy produkt chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 1,0 cm, wysokość 10 cm), stosując jako eluent 50 cm3 dichlorometanu, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo), odbierając frakcje po 5 cm3 od uż ycia tej mieszaniny jako eluenta. Frakcje 4-11 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,120 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(3,3-dimetylopiperydynylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, jako biały proszek.
P r z y k ł a d 118
Postępowano jak w przykładzie 110, mieszając w ciągu 72 godzin w temperaturze 20°C, wychodząc z 0,200 g 1-{(R*)-[4-(chlorometylo)fenylo]-(4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, izomeru w postaci B, 5,0 cm3 dichlorometanu i 0,080 g imidazolu. Mieszaninę reakcyjną bezpośrednio chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,06-0,200 mm, średnica 1,0 cm, wysokość 10 cm), stosując jako eluent 100 cm3 dichlorometanu bez frakcjonowania, potem mieszaninę dichlorometanu i metanolu (98/2, następnie 96/4 objętościowo), odbierając frakcje po 5 cm3. Frakcje 5-12 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 0,035 g 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(imidazol-1-ilometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]}azetydyny, izomeru w postaci B, jako biały proszek.
[a]20D = -6,7° (c = 0,5% dichlorometan).
P r z y k ł a d 119
Do zawiesiny 6,12 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu i 5,15 g 5-(metylosulfonylometylo)-tiofeno-2-karboksylanu metylu w 200 cm3 tetrahydrofuranu, w atmosferze argonu, ochłodzonej do temperatury -70°C, dodano 2,47 g tert-butylanu potasu. Całość mieszano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze około -70°C, potem dodano 1,7 cm3 chlorku metanosulfonylu w roztworze 8 cm3 eteru etylowego. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze około -70°C mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia, potem dodano 80 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę zatężono na wyparce obrotowej do jednej trzeciej początkowej objętości, potem ekstrahowano 500 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemyto 3 razy 80 cm3 wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,02-0,04 mm, średnica 7,5 cm, wysokość 35 cm), stosując jako eluent pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i odbierając frakcje po 40 cm3. Frakcje 19-29 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,6 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(2-metoksykarbonylotien-5-ylo)metyleno]azetydyny w postaci pianki barwy kremowej.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,91 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,08 (mt, 2H); 4,37 (mt, 2H); 4,53 (s, 1H); 7,25-7,45 (mt, 9H); 7,71 (d, J=3,5Hz, 1H)].
Frakcje 34-48 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 2,6 g (RS)-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-hydroksy-3-[(metylosulfonylo)(2-metoksykarbonylotien-5-ylo)metylo]azetydyny w postaci proszku barwy kremowej.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,87 (s, 3H); 2,89 (d, J=8Hz, 1H); 2,96 (d, J=8Hz, 1H); 3,21 (d, J=8Hz, 1H); 3,76 (d, J=8Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,55 (s, 1H); 4,86 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,35-7,45 (mt, 9H); 7,73 (d, J=4Hz, 1H)].
5-(Metylosulfonylometylo)tiofeno-2-karboksylanu metylu można wytworzyć następująco: do roztworu 16 g 5-bromometylotiofeno-2-karboksylanu metylu w 150 cm3 tetrahydrofuranu dodano w temperaturze otoczenia, 6,94 g metanosulfinianu sodu. Zawiesinę mieszano przez 2 godziny 30 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, potem po dodaniu 50 cm3 etanolu ponownie mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) i otrzymaną pozostałość zmieszano z 150 cm3 wody destylowanej, potem ekstrahowano 2 razy 300 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto kolejno 100 cm3 wody destylowanej i 2 razy 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, potem wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano tak 14 g 5-(metylosulfonylometylo)tiofeno-2-karboksylanu metylu w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia około 133°C.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, w temperaturze 373°K, δ w ppm): 3,05 (s, 3H); 4,22 (mt, 2H); 4,40 (mt, 2H); 4,98 (s szeroki, 1H); 7,30 (d, J=3,5Hz, 1H); 7,39 (d, J=8Hz, 4H); 7,50 (d, J=8Hz, 4H); 7,66 (d, J=3,5Hz, 1H)].
5-Bromometylotiofeno-2-karboksylan metylu można wytworzyć według M.L. Curtina, S.K. Davidsena, H.R. Heymana, R.B. Garlanda, G.S. Shepda, J. Med. Chem., 1998, 41(1), 74-95.
P r z y k ł a d 120
Do roztworu 163,5 mg chlorowodorku 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(2-hydroksykarbonylotien-5-ylo)metyleno]azetydyny w 3 cm3 dichlorometanu w temperaturze otoczenia, dodano 47 μΐ N,N'-diizopropylokarbodiimidu, 3,66 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 60 ml izobutyloaminy. Całość mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze otoczenia, potem chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,04-0,06 mm), stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu (90/10 objętościowo). Otrzymano tak 60 mg 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(2-izobutylaminokarbonylotien-5-ylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci bezbarwnego laku.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,97 (d, J=7Hz, 6H); 1,88 (mt, 1H); 2,90 (s, 3H); 3,25 (t, J=7Hz, 2H); 4,08 (mt, 2H); 4,36 (mt, 2H); 4,52 (s, 1H); 4,56 (t szeroki, J=7Hz, 1H); 7,20-7,40 (mt, 10H)].
Chlorowodorek 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(2-hydroksykarbonylotien-5-ylo)metyleno]azetydyny można wytworzyć następująco: do roztworu 14 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(2-metoksykarbonylotien-5-ylo)metyleno]azetydyny w 250 cm3 kwasu octowego w temperaturze otoczenia dodano 250 cm3 stężonego kwasu chlorowodorowego. Całość mieszano w ciągu 38 godzin w temperaturze 50°C, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Trzykrotnie do pozostałości dodano 250 cm3 toluenu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Po roztarciu pozostałości z 400 cm3 eteru etylowego otrzymano 14,2 g chlorowodorku 1 -[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(2-hydroksykarbonylotien-5-ylo)metyleno]azetydyny w postaci proszku barwy beżowej.
P r z y k ł a d 121
Do roztworu 0,92 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu i 0,75 g [(3-metoksykarbonylofenylo)metylo]metylosulfonu w 30 cm3 tetrahydrofuranu, ochłodzonego do temperatury -70°C, w atmosferze argonu, dodano 0,37 g tert-butylanu potasu i mieszano przez 2 godziny w temperaturze -70°C. Następnie dodano 10 cm3 0,1N roztworu kwasu chlorowodorowego i pozostawiono mieszaninę do osiągnięcia w temperatury otoczenia. Po dodaniu 50 cm3 octanu etylu zdekantowano mieszaninę reakcyjną, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,20-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 50 cm), stosując jako eluent pod ciśnieniem 0,8 bara azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i odbierając frakcje po 120 cm3. Frakcje 11-18 połączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem
PL 198 526 B1 (2,7 kPa). Pozostałość krystalizowano z 10 cm3 eteru izopropylowego i 30 cm3 pentanu. Otrzymano tak 0,30 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-metoksykarbonylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-olu w postaci białego ciała stałego.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,73 (s, 3H); 3,05 (AB, J=9Hz, 2H); 3,27 (d, J=9Hz, 1H); 3,63 (s, 1H); 3,79 (d, J=9Hz, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (s, 1H); 4,59 (s, 1H); 7,15-7,35 (mt, 8H); 7,51 (t, J=8Hz, 1H); 7,94 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,10 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,32 (s szeroki, 1H)].
P r z y k ł a d 122
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 0,66 g metylo(pirydyn-4-ylo-metylo)sulfonu i 1,18 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu, po oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,20-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 50 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i odbierając frakcje po 120 cm3, otrzymano 0,20 g białego ciała stałego. Potraktowano je 20 cm3 tlenku diizopropylu. Po przesączeniu, odciśnięciu i wysuszeniu, otrzymano 0,16 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(pirydyn-4-ylo)metylo]azetydyn-3-olu.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,76 (s, 3H); 3,03 (AB, J=9Hz, 2H); 3,27 (d, J=9Hz, 1H); 3,53 (s, 1H); 3,83 (d, J=9Hz, 1H); 4,32 (s, 1H); 4,51 (s, 1H); 7,20-7,30 (mt, 8H); 7,63 (d, J=6Hz, 2H); 8,68 (d, J=6Hz, 2H)].
Metylo(pirydyn-4-ylometylo)sulfon można wytworzyć według odnośnika JP43002711.
P r z y k ł a d 123
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 0,47 g metylo(pyridin-3-ylo-metylo)sulfonu i 0,83 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu, po oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,20-0,06 mm, średnica 3 cm, wysokość 50 cm) pod ciśnieniem 0,5 bara azotu, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i odbierając frakcje po 120 cm3, otrzymano 0,50 g białego ciała stałego. Potraktowano je 30 cm3 tlenku diizopropylu. Po przesączeniu, odciśnięciu i wysuszeniu, otrzymano 0,40 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(pirydyn-3-ylo)metylo]azetydyn-3-olu.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,77 (s, 3H); 3,03 (AB, J=9Hz, 2H); 3,28 (d, J=9Hz, 1H); 3,66 (s, 1H); 3,83 (d, J=9Hz, 1H); 4,33 (s, 1H); 4,55 (s, 1H); 7,20-7,30 (mt, 8H); 7,37 (dd, J=8 i 5Hz, 1H); 8,16 (dt, J=8 i 2Hz, 1H); 8,68 (dd, J=5 i 1,5Hz, 1H); 8,83 (d, J=2 Hz, 1H)].
Metylo-(pirydyn-3-ylo-metylo)sulfon można wytworzyć według odnośnika JP43002711.
P r z y k ł a d 124
Do zawiesiny 150 mg kwasu 3-({1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μΜ) w 3 cm3 dichlorometanu, wstępnie mieszanej przez 90 minut w temperaturze około 20°C, dodano w tej samej temperaturze 0,0388 cm3 N-(3-aminopropylo)morfoliny. Zawiesinę mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 22 godzin, potem przesączono przez sączek ze spiekanego szkła. Stałą pozostałość przemyto 2 razy 1,5 cm3 dichlorometanu. Przesącze połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 60 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)benzamidu w postaci jasnożółtej pianki.
3-({1-[Bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-morfolin-4-ylopropylo)benzamid można też wytworzyć następująco: do roztworu 300 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego w 10 cm3 bezwodnego dichlorometanu (znad chlorku wapnia) i 5 cm3 dimetyloformamidu, w obojętnej atmosferze azotu, w temperaturze około 20°C, dodano kolejno 0,083 cm3 N-(3-aminopropylo)morfoliny, 110 mg chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)3-etylokarbodiimidu i 5 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze w pobliżu 20°C w ciągu około 22 godzin, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C. Stałą pozostałość potraktowano 25 cm3 dichlorometanu, przemyto 2 razy 20 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Po dekantacji fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 400 mg żółtego oleju, który oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem azotu (0,8 bara) na 60 cm3 krzemionki (0,040-0,063 mm) zawartej w kolumnie o średnicy 2,2 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dichlorometan (2-98 objętościowo). Połączono frakcje zawierające tylko poszukiwany produkt i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano tak 130 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-morfolin-4-ylopropylo)benzamidu w postaci krystalicznego białego proszku.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,68 (mt, 2H); 2,25-2,40 (mt, 6H); 2,97 (s, 3H); 3,20-3,35 (mt, 2H); 3,57 (t, J=4,5Hz, 4H); 3,81 (mt, 2H); 4,22 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,50-7,60 (mt, 2H); 7,83 (s szeroki, 1H); 7,86 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,53 (t, J=5,5Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 125
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc z 150 mg kwasu 3-({1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μΜ) i 0,033 cm3 N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy. Otrzymano tak 52 mg 3-((1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamidu w postaci białego proszku.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,65 (mt, 2H); 2,18 (s, 6H); 2,20-2,35 (mt, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,25-3,45 (mt, 2H); 3,82 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,80 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,50-7,60 (mt, 2H); 7,83 (s szeroki, 1H); 7,86 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,57 (t, J=5,5Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 126
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 150 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μM) i 0,0333 cm3 1-(aminoetylo)pirolidyny. Otrzymano tak 39 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)benzamidu w postaci jasnożółtego proszku.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 z dodatkiem kilku kropli CD3COOD d4, δ w ppm): 1,80-2,00 (mt, 4H); 2,97 (s, 3H); 3,20 (mt, 6H); 3,57 (t, J=6,5Hz, 2H); 3,80 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H);
4,77 (s, 1H); 7,35 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,45 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,50-7,65 (mt, 2H); 7,87 (s szeroki, 1H); 7,90 (d szeroki, J=7,5Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 127
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 150 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μM) i 0,033 cm3 1-(dimetyloamino)-2-propyloaminy. Otrzymano tak 49 mg 3-((1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-dimetyloamino-1-metyloetylo)benzamidu w postaci białego proszku.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H); 2,10-2,25 (mt, 1H); 2,15 (s, 6H); 2,38 (dd, J=13 i 8Hz, 1H); 2,98 (s, 3H); 3,80 (mt, 2H); 4,14 (mt, 1H); 4,23 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H); 7,45-7,60 (mt, 2H); 7,46 (d, J=8Hz, 4H); 7,83 (s szeroki, 1H); 7,87 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,16 (d szeroki, J=8Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 128
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc z 150 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μM) i 0,026 cm3 piperydyny. Otrzymano tak 56 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-piperydyn-1-ylobenzamidu w postaci białego proszku.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,45-1,70 (mt, 6H); 2,90-3,05 (mt, 2H);
2,98 (s, 3H); 3,19 (mf, 1H); 3,57 (mf, 1H); 3,85 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,80 (s, 1H); 7,30-7,55 (mt, 12H)].
P r z y k ł a d 129
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 150 mg kwasu 3-({1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μM) i 0,0265 cm3 izobutyloaminy. Otrzymano tak 46 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-izobutylobenzamidu w postaci białego proszku.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 0,89 (d, J=7Hz, 6H); 1,85 (mt, 1H); 2,98 (s, 3H); 3,09 (t, J=6,5Hz, 2H); 3,82 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,50-7,60 (mt, 2H); 7,84 (s szeroki, 1H); 7,88 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,51 (t, J=6Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 130
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 150 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μM) i 0,0316 cm3 N-(3-aminopropylo)imidazolu. Otrzymano tak 54 mg 3-({1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-imidazol-1-ilopropylo)benzamidu w postaci żółtej pianki.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,97 (mt, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,25 (mt, 2H); 3,81 (mt, 2H); 4,02 (t, J=7Hz, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 6,85-6,95 (mt, 2H); 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,50-7,60 (mt, 2H); 7,84 (s szeroki, 1H); 7,88 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,56 (t, J=5,5Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 131
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 150 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μM) i 0,030 cm3 N,N-(dimetylo)etylenodiaminy. Otrzymano tak 53 mg 3-((1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-dimetyloaminoetylo)benzamidu w postaci pianki barwy ochry.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,18 (2s, 6H); 2,35-2,45 (mt, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,25-3,50 (mt, 2H); 3,81 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H); 7,46 (d, J=8Hz, 4H); 7,45-7,60 (mt, 2H); 7,83 (s szeroki, 1H); 7,86 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,43 (t, J=6,5Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 132
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 150 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μM) i 0,0141 cm3 metylohydrazyny. Otrzymano tak 42 mg N'-metylohydrazydu kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego w postaci jasnożółtej pianki.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,96 (s, 3H); 3,18 (s szeroki, 3H); 3,83 (mt, 2H); 4,22 (mt, 2H); 4,80 (s szeroki, 2H); 7,35-7,65 (mt, 12H)].
P r z y k ł a d 133
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 150 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μM) i 0,0345 cm3 N-(2-aminoetylo)morfoliny. Otrzymano tak 62 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metyloazetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-morfolin-4-yloetylo)benzamidu w postaci pianki barwy ochry.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,30-2,45 (mt, 4H); 2,46 (t, J=7,5Hz, 2H);
2,98 (s, 3H); 3,38 (mt, 2H); 3,50-3,65 (mt, 4H); 3,82 (mt, 2H); 4,24 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,50-7,60 (mt, 2H); 7,83 (s szeroki, 1H); 7,85 (dd, J=8 i 2Hz, 1H);
8,45 (t, J=6,5Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 134
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 150 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (165 μM) i 0,0396 cm3 2-(aminometylo)-N-etylopirolidyny. Otrzymano tak 58 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(1-etylopirolidyn-2-ylometylo)benzamidu w postaci pianki barwy ochry.
3-({1-[bis(4-Chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(1-etylopirolidyn-2-ylo-metylo)benzamid można też wytworzyć w warunkach opisanych w przykładzie 126, wychodząc z 700 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (770 μM), 0,324 cm3 trietyloaminy i 0,25 cm3 2-(aminometylo)-N-etylopirolidyny. Otrzymano tak 370 mg ciała stałego, które oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem azotu, (0,7 bara) na 100 cm3 krzemionki (0,040-0,063 mm) zawartej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo). Połączono frakcje, które zawierały tylko poszukiwany produkt i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano tak 160 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(1-etylopirolidyn-2-ylo-metylo)benzamidu w postaci jasnożółtego proszku.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,04 (t, J=7Hz, 3H); 1,50-1,70 (mt, 3H);
1,78 (mt, 1H); 2,14 (mt, 1H); 2,28 (mt, 1H); 2,59 (mt, 1H); 2,83 (mt, 1H); 2,98 (s, 3H); 3,00-3,15 (mt, 2H); 3,30-3,45 (mt, 1H); 3,82 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,50-7,60 (mt, 2H); 7,86 (s szeroki, 1H); 7,85 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,41 (t, J=6Hz, 1H)].
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 135
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 110 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (121 μM) i 0,023 cm3 neopentyloaminy. Otrzymano tak 69 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2,2-dimetylopropylo)benzamidu w postaci jasnożółtego proszku.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 0,90 (s, 9H); 2,98 (s, 3H); 3,11 (d, J=6,5Hz, 2H); 3,82 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H); 7,46 (d, J=8Hz, 4H); 7,45-7,60 (mt, 2H); 7,83 (s szeroki, 1H); 7,86 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,37 (t, J=6,5Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 136
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 110 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (121 μM) i 0,025 cm3 aminometylocyloheksanu. Otrzymano tak 44 mg 3-({1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-cykloheksylometylobenzamidu w postaci jasnożółtego proszku o następujących właściwościach:
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 0,92 (mt, 2H); 1,17 (mt, 4H); 1,45-1,80 (mt, 5H); 2,97 (s, 3H); 3,10 (d, J=6Hz, 2H); 3,80 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H);
7.46 (d, J=8Hz, 4H); 7,45-7,60 (mt, 2H); 7,83 (s szeroki, 1H); 7,86 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,47 (t, J=6Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 137
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 110 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (121 μM), 0,026 cm3 trietyloaminy i 21 mg chlorowodorku aminometylocyklopropanu. Otrzymano tak 68 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-Ncyklopropylometylobenzamidu w postaci żółtej pianki.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 0,24 (mt, 2H); 0,44 (mt, 2H); 1,03 (mt, 1H);
2,98 (s, 3H); 3,15 (t, J=6Hz, 2H); 3,82 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,50-7,60 (mt, 2H); 7,86 (s szeroki, 1H); 7,89 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,64 (t, J=6Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 138
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 110 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (121 μM) i 0,023 cm3 2-metylobutyloaminy. Otrzymano tak 49 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-metylobutylo)benzamidu.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 0,80-0,95 (mt, 6H); 1,05-1,20 (mt, 1H); 1,41 (mt, 1H); 1,64 (mt, 1H); 2,98 (s, 3H); 3,06 (mt, 1H); 3,19 (mt, 1H); 3,81 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H);
4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H); 7,46 (d, J=8Hz, 4H); 7,35-7,60 (mt, 2H); 7,84 (s szeroki, 1H); 7,87 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,49 (t, J=5,5Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 139
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 110 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (121 μM) i 0,028 cm3 2-metylofenetyloaminy. Otrzymano tak 42 mg 3-({1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-fenylopropylo)benzamidu w postaci żółtej pasty.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,24 (d, J=7Hz, 3H); 2,97 (s, 3H); 3,07 (mt, 1H); 3,20-3,50 (mt, 2H); 3,80 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,80 (s, 1H); 7,10-7,40 (mt, 5H); 7,38 (d, J=8Hz, 4H);
7.47 (d, J=8Hz, 4H); 7,50-7,60 (mt, 2H); 7,77 (s szeroki, 1H); 7,79 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,55 (t, J=6Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 140
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 110 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (121 μM) i 0,020 cm3 tetrahydrofurfurylometyloaminy. Otrzymano tak 42 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)benzamidu w postaci żółtej pasty.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,58 (mt, 1H); 1,75-2,00 (mt, 3H); 2,98 (s, 3H); 3,20-3,40 (mt, 2H); 3,63 (mt, 1H); 3,77 (mt, 1H); 3,82 (mt, 2H); 3,98 (mt, 1H); 4,23 (mt, 2H);
4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H); 7,46 (d, J=8Hz, 4H); 7,50-7,60 (mt, 2H); 7,84 (s szeroki, 1H); 7,88 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,60 (t, J=6Hz, 1H)].
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 141
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 110 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (121 μM) i 39 mg 2,2-difenyloetyloaminy. Otrzymano tak 39 mg 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2,2-difenyloetylo)benzamidu w postaci żółtej pasty.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,95 (s, 3H); 3,77 (mt, 2H); 3,90 (dd, J=8 i 6,5Hz, 2H); 4,22 (mt, 2H); 4,42 (t, J=8Hz, 1H); 4,79 (s, 1H); 7,10-7,40 (mt, 10H); 7,38 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,45-7,60 (mt, 2H); 7,48 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,70 (mt, 2H); 8,56 (t, J=6,5Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 142
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 110 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (121 μM) i 19 mg 2-etylobutyloaminy. Otrzymano tak 47 mg 3-({1-[bis-(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-etylobutylo)benzamidu w postaci jasnożółtego proszku.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 0,86 (t, J=7Hz, 6H); 1,20-1,40 (mt, 4H); 1,50 (mt, 1H); 2,98 (s, 3H); 3,19 (t, J=6Hz, 2H); 3,82 (mt, 2H); 4,24 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H); 7,45-7,60 (mt, 2H); 7,83 (s szeroki, 1H); 7,86 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,42 (t, J=6Hz, 1H)].
P r z y k ł a d 143
Postępowano w warunkach opisanych w przykładzie 124, wychodząc ze 110 mg kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP (121 μM), 0,026 cm3 trietyloaminy i 39 mg chlorowodorku estru metylowego kwasu 4-aminometylocykloheksanokarboksylowego. Otrzymano tak 47 mg estru metylowego kwasu 4-{[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoiloamino]metylo}cykloheksanokarboksylowego w postaci jasnożółtej pasty.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm: 0,90-1,05 (mt, 2H); 1,20-1,40 (mt, 2H); 1,52 (mt, 1H); 1,70-2,00 (mt, 4H); 2,27 (mt, 1H); 2,98 (s, 3H); 3,12 (t, J=6,5Hz, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,80 (mt, 2H); 4,23 (mt, 2H); 4,79 (s, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H); 7,46 (d, J=8Hz, 4H); 7,45-7,60 (mt, 2H); 7,83 (s szeroki, 1H); 7,87(d szeroki, J=8Hz, 1H); 8,50 (t, J=6Hz, 1H)].
Kwas 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowy aktywowany na żywicy TFP można wytworzyć w następujących warunkach: do zawiesiny 1,07 g żywicy TFP (wolna funkcyjna grupa fenolowa, 1,1 mmola/g, czyli 1,17 μM) w 15 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu, wstępnie mieszanej w ciągu 10 minut w temperaturze około 20°C, dodano w tej samej temperaturze, 1,18 g kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego. Po 10 minutach mieszania w temperaturze około 20°C, dodano 14 mg 4-dimetyloaminopirydyny, potem po 10 minutach mieszania w tej samej temperaturze, 0,185 cm3 1,3-diizopropylokarbodiimidu. Po 23 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, przesączono zawiesinę, żywicę przemyto 45 cm3 dimetyloformamidu, 45 cm3 tetrahydrofuranu, 45 cm3 dichlorometanu, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) do stałego ciężaru. Otrzymano tak 1,5 g kwasu 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoesowego aktywowanego na żywicy TFP w postaci jasnożółtej żywicy.
Żywicę TFP (o poniższej strukturze) można wytworzyć następująco:
OH
F
O F
Do zawiesiny 2 g handlowej żywicy aminometylo-polistyrenowej (0,39 mmol/g; 0,78 mmola) w 15 cm3 dimetyloformamidu, wstępnie mieszanej przez 5 minut w temperaturze około 20°C, dodano kolejno 492 mg diizopropylokarbodiimidu, 819,3 mg kwasu 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroksybenzoesowego i 50 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Po około 20 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, odsączono zawiesinę i żywicę przemyto 3 razy 20 cm3 dimetyloformamidu, 3 razy 20 cm3 tetrahydrofuranu i 3 razy 20 cm3 dichlorometanu. Otrzymaną żywicę wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem
PL 198 526 B1 w temperaturze około 40°C. Uzyskaną żywicę następnie mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu około 20 godzin, w zawiesinie w mieszaninie piperydyna/dimetyloformamid (10/90 objętościowo). Zawiesinę odsączono i żywicę przemyto 3 razy 20 cm3 dimetyloformamidu, 3 razy 20 cm3 tetrahydrofuranu i 3 razy 20 cm3 dichlorometanu. Uzyskaną żywicę wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40 °C i używano w tej postaci.
P r z y k ł a d 144
Roztwór 76 mg estru tert-butylowego kwasu (2-{4-[3-((1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-oksoetylo)karbaminowego w 2,5 cm3 kwasu mrówkowego mieszano przez 1 godzinę w temperaturze około 45°C. Środowisko reakcyjne zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (5 kPa) w temperaturze około 30°C, potraktowano 10 cm3 octanu etylu i zobojętniono 10 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 10 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 51 mg 2-amino-1-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}etanonu w postaci laku barwy beżowej.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, (CDCl3, δ w ppm): 1,95-2,25 (mf rozszerzony, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,10-3,30 (mt, 4H); 3,50-3,60 (mt, 2H); 3,56 (s szeroki, 2H); 3,75-3,90 (mt, 4H); 4,34 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 6,91 (dd, J=8 i 2Hz, 1H); 7,01 (mt, 1H); 7,20-7,40 (mt, 9H)].
P r z y k ł a d 145
Do 108,5 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny dodano kolejno w temperaturze około 20°C, 1,02 g reagentu EDCI naniesionego (5 mM), 44 mg N-Boc-glicyny, potem 10 cm3 dichlorometanu. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, mieszaninę reakcyjną przesączono przez sączek ze spiekanego szkła. Żywicę przemyto 3 razy 5 cm3 dichlorometanu. Połączone przesącze przemyto 20 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 143 mg estru tert-butylowego kwasu (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-oksoetylo)karbaminowego w postaci laku barwy kremowej.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,40 (s, 9H); 2,93 (s, 3H); 3,05-3,20 (mt, 4H); 3,57 (mt, 4H); 3,80 (mt, 2H); 3,84 (d, J=6Hz, 2H); 4,19 (mt, 2H); 4,78 (s, 1H); 6,79 (t, J=6Hz, 1H); 6,82 (d, J=8Hz, 1H); 6,93 (s szeroki, 1H); 6,99 (dd, J=8 i 2,5Hz, 1H); 7,27 (t, J=8Hz, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H);
7,46 (d, J=8Hz, 4H)].
Reagent EDCI naniesiony jest dostępny w handlu i można go też wytworzyć według następującego odnośnika: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685-7688 (1993).
P r z y k ł a d 146
Roztwór 81 mg estru tert-butylowego kwasu (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-oksoetylo)-N-metylokarbaminowego w 2,5 cm3 kwasu mrówkowego mieszano przez 1 godzinę w temperaturze około 45°C. Środowisko reakcyjne zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (5 kPa) w temperaturze około 30°C, potraktowano 10 cm3 octanu etylu i zobojętniono 10 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 10 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 58 mg 1-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]-piperazyn-1-ylo}-2-metyloaminoetanonu w postaci laku barwy beżowej.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CDCl3 d6, δ w ppm): 1,95-2,15 (mf rozszerzony, 1H); 2,51 (s szeroki, 3H); 2,77 (s, 3H); 3,10-3,30 (mt, 4H); 3,49 (s szeroki, 2H); 3,58 (mt, 2H); 3,75-3,90 (mt, 4H); 4,33 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H); 6,83 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 6,90 (dd, J=8 i 2Hz, 1H); 7,00 (mt, 1H); 7,20-7,40 (mt, 9H)].
P r z y k ł a d 147
Do 108,5 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny dodano kolejno w temperaturze około 20°C, 1,02 g reagentu EDCI naniesionego (5 mM), 47,3 mg N-Boc-sarkozyny, potem 10 cm3 dichlorometanu. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną przesączono przez sączek ze spiekanego szkła. Żywicę przemyto 3 razy 5 cm3 dichlorometanu. Połączone przesączę przemyto 20 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 143 mg estru tert-butylowego
PL 198 526 B1 kwasu (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metyloazetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-oksoetylo)-N-metylokarbaminowego w postaci laku barwy kremowej.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm). Zauważyliśmy mieszaninę rotamerów w temperaturze otoczenia; 1,31 i 1,41 (2s, 9H w całości); 2,78 i 2,81 (2s, 3H w całości); 2,93 (2s, 3H); 3,10-3,25 (mf, 4H); 3,45-3,65 (mt, 4H); 3,80 (mt, 2H); 4,06 i 4,09 (2s, 2H w całości); 4,19 (mt, 2H); 4,78 (s, 1H); 6,83 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 6,93 (s szeroki, 1H); 7,00 (dd, J=8 i 2,5Hz, 1H); 7,27 (t, J=8Hz, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H); 7,46 (d, J=8Hz, 4H)].
P r z y k ł a d 148
Do 54,25 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny dodano kolejno w temperaturze około 20°C, 2 cm3 dichlorometanu, potem 11 mg isotiocyjanianu metylu. Po 6 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, dodano do mieszaniny reakcyjnej 0,05 cm3 wody. Po 15 minutach mieszania w tej samej temperaturę, środowisko reakcyjne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 61 mg N-metyloamidu kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karbotionotiolowego w postaci laku barwy beżowej.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,77 (s, 3H); 3,20 (d, J=5Hz, 3H); 3,32 (t, J=5,5Hz, 4H); 3,81 (mt, 2H); 4,00 (t, J=5,5Hz, 4H); 4,33 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H); 5,63 (q szeroki, J=5Hz,
1H); 6,80 (d, J=8Hz, 1H); 6,85 (dd, J=8 i 2,5Hz, 1H); 6,94 (s szeroki, 1H); 7,20-7,30 (mt, 5H); 7,32 (d, J=8Hz, 4H)].
P r z y k ł a d 149
Do 54,25 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny dodano kolejno w temperaturze około 20°C, 2 cm3 dichlorometanu, potem 11,5 mg isocyjanianu metylu. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, dodano do mieszaniny reakcyjnej 0,05 cm3 wody. Po 15 minutach mieszania w tej samej temperaturze środowisko reakcyjne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez bibułę i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 66 mg N-metyloamidu kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego w postaci laku barwy beżowej.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,75 (s, 3H); 2,85 (d, J=5Hz, 3H); 3,19 (t szeroki, J=5,5Hz, 4H); 3,52 (t szeroki, J=5,5Hz, 4H); 3,80 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,45 (q szeroki, J=5Hz, 1H); 4,49 (s, 1H); 6,81 (d, J=8Hz, 1H); 6,89 (dd, J=8 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (s szeroki, 1H); 7,20-7,30 (mt, 5H); 7,32 (d, J=8Hz, 4H)].
P r z y k ł a d 150
Do 54,25 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny dodano kolejno w temperaturze około 20°C, 2 cm3 pirydyny, potem 10,4 mg chloromrówczanu metylu. Po 6 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, środowisko reakcyjne zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (5 kPa) w temperaturze około 30°C. Otrzymaną pozostałość potraktowano 5 cm3 octanu etylu i 5 cm3 wody. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 2 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 62 mg estru metylowego kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego w postaci laku barwy beżowej.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,75 (s, 3H); 3,15 (t szeroki, J=5,5Hz, 4H); 3,62 (mt, 4H); 3,74 (s, 3H); 3,80 (mt, 2H); 4,32 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H); 6,81 (d, J=8Hz, 1H); 6,90 (dd, J=8 i 2,5Hz, 1H); 6,99 (s szeroki, 1H); 7,20-7,40 (mt, 9H)].
P r z y k ł a d 151
Do roztworu 54,25 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny w 2 cm3 1,2-dichloroetanu dodano kolejno w temperaturze około 20°C, 32 mg acetoksyborowodorku sodu, potem 22 mg aldehydu izomasłowego. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, dodano do środowiska reakcyjnego 3 cm3 dichlorometanu i 2 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Po zdekantowaniu fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 63 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]-4-izobutylopiperazyny w postaci laku barwy beżowej.
PL 198 526 B1
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,92 (d, J=7Hz, 6H); 1,82 (mt, 1H); 2,14 (d, J=8Hz, 2H); 2,54 (t, J=5,5Hz, 4H); 2,75 (s, 3H); 3,18 (t, J=5,5Hz, 4H); 3,81 (mt, 2H); 4,32 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H); 6,78 (d, J=8Hz, 1H); 6,89 (dd, J=8 i 2,5Hz, 1H); 6,97 (s szeroki, 1H); 7,15-7,30 (mt, 5H); 7,32 (d, J=8Hz, 4H)].
P r z y k ł a d 152
Do roztworu 54 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny w 2 cm3 1,2-dichloroetanu dodano kolejno w temperaturze około 20°C, 32 mg acetoksyborowodorku sodu, potem 13 mg acetaldehydu. Po 21 godzinach mieszania w temperaturze około 20 °C dodano do środowiska reakcyjnego 2 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Po zdekantowaniu fazę wodną ekstrahowano 2 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 20°C. Otrzymano tak 60 mg stałej pozostałości, którą potraktowano 2 cm3 metanolu i 0,5 cm3 dichlorometanu. Otrzymany roztwór wprowadzono na wkładkę z krzemionki (500 mg fazy SCX). Wkładkę przemyto 5 cm3 metanolu, po czym oczekiwany produkt eluowano 5 cm3 roztworu amoniaku w metanolu (2N), potem dodatkowymi 5 cm3 metanolu. Przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 30°C. Otrzymano tak 42 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]-4-etylopiperazyny w postaci bezbarwnego laku.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,14 (t, J=7,5Hz, 3H); 2,48 (q, J=7,5Hz, 2H); 2,60 (t szeroki, J=5Hz, 4H); 2,77 (s, 3H); 3,22 (t szeroki, J=5Hz, 4H); 3,82 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H);
6,79 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 6,91 (dd, J=8 i 2Hz, 1H); 6,98 (mt, 1H); 7,20-7,40 (mt, 9H)].
P r z y k ł a d 153
Do 54 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny dodano kolejno w temperaturze około 20°C, 2 cm3 pirydyny, potem 11,5 mg bezwodnika octowego. Po 23 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, środowisko reakcyjne zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 30°C. Otrzymaną pozostałość potraktowano 5 cm3 octanu etylu i 2 cm3 wody. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 2 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 52 mg 4-acetylo-1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny w postaci pianki barwy beżowej.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,16 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 3,10-3,25 (mt, 4H); 3,63 (t szeroki, J=5,5Hz, 2H); 3,78 (t szeroki, J=5,5Hz, 2H); 3,82 (mt, 2H); 4,34 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,84 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 6,92 (dd, J=8 i 2Hz, 1H); 7,02 (mt, 1H); 7,20-7,40 (mt, 9H)].
P r z y k ł a d 154
Do 54 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny dodano kolejno w temperaturze około 20°C, 511 mg reagentu EDCI naniesionego (2,5 mM), 11,5 mg N,N-dimetyloglicyny, potem 5 cm3 dichlorometanu. Po 24 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C dodano 35 mg N,N-dimetyloglicyny. Po 96 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, mieszaninę reakcyjną przesączono przez sączek ze spiekanego szkła. Żywicę przemyto 3 razy 2,5 cm3 dichlorometanu. Połączone przesącze przemyto 10 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (5 kPa) w temperaturze około 20°C. Otrzymano tak 53 mg la 1-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-dimetyloaminoetanonu w postaci pianki barwy beżowej.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,20 (s, 6H); 2,94 (s, 3H); 3,12 (s, 2H); 3,16 (mt, 4H); 3,58 (mt, 2H); 3,68 (mt, 2H); 3,80 (mt, 2H); 4,19 (mt, 2H); 4,78 (s, 1H); 6,81 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 6,93 (s szeroki, 1H); 6,99 (dd, J=8 i 2,5Hz, 1H); 7,26 (t, J=8Hz, 1H); 7,36 (d, J=8Hz, 4H);
7,46 (d, J=8Hz, 4H)].
P r z y k ł a d 155
Roztwór 320 mg estru tert-butylowego kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego w 5 cm3 kwasu mrówkowego mieszano 5 godzin w temperaturze około 20°C, potem 1 godzinę w temperaturze około 45°C. Środowisko reakcyjne zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (5 kPa) w temperaturze około 30°C, potraktowano 20 cm3 octanu etylu i zobojętniono 10 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 3 razy 10 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa)
PL 198 526 B1 w temperaturze około 40°C. Otrzymaną pozostałość oczyszczono po rozpuszczeniu w minimalnej ilości dichlorometanu przez osadzenie na żelu krzemionkowym umieszczonym na płytce [(żel o grubości 0,5 mm, 5 płytek 20 x 20 cm, eluent: dichlorometan-metanol (80-20 objętościowo)]. Strefę odpowiadającą zaadsorbowanemu poszukiwanemu produktowi, zlokalizowaną za pomocą promieni U.V., zeskrobano i zebraną krzemionkę przemyto na sączku ze spiekanego szkła mieszaniną dichlorometan-metanol (75-25 objętościowo). Przesącze połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 30°C. Otrzymano tak 180 mg 1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny w postaci białego proszku.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,77 (s, 3H); 3,05 (mt, 4H); 3,16 (mt, 4H); 3,81 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H); 6,79 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 6,90 (dd, J=8 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 1H); 7,20-7,40 (mt :9H)].
Ester tert-butylowy kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego można wytworzyć następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 4, wychodząc z 1,32 g estru tert-butylowego kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-hydroksyazetydyn-3-ylo}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego, 0,232 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,733 g 4-dimetyloaminopirydyny. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (skład granulometryczny 0,063-0,200 mm, średnica 2 cm, wysokość 25 cm) pod ciśnieniem atmosferycznym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan-metanol (99,5-0,5 objętościowo) i odbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje, zawierające poszukiwany produkt, połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (5 kPa) w temperaturze około 30°C. Otrzymano tak 0,86 g estru tert-butylowego kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego w postaci białej pianki.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,50 (s, 9H); 2,77 (s, 3H); 3,14 (t, J=5Hz, 4H); 3,57 (t, J=5Hz, 4H); 3,81 (mt, 2H); 4,34 (mt, 2H); 4,49 (s, 1H); 6,81 (d, J=8Hz, 1H); 6,90 (dd, J=8 i 2,5Hz, 1H); 6,99 (s szeroki, 1H); 7,20-7,30 (mt, 5H); 7,32 (d, J=8Hz, 4H)].
Ester tert-butylowy kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-hydroksyazetydyn-3-ylo}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego można wytworzyć według następująco: postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 1, wychodząc z 0,886 g estru tert-butylowego kwasu 4-(3-metanosulfonylometylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego, 0,765 g 1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-onu i 1,72 cm3 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, otrzymano 1,37 g estru tert-butylowego kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-hydroksyazetydyn-3-ylo}metanosulfonylometylo)fenylo]-piperazyno-1-karboksylowego w postaci proszku barwy beżowej.
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-metanosulfonylometylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego można wytworzyć następująco: postępując według procedury operacyjnej z przykładu 10, wychodząc z 1,55 g estru tert-butylowego kwasu 4-(3-chlorometylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego i 0,766 g metanosulfinianu sodu, otrzymano 0,9 g estru tert-butylowego kwasu 4-(3-metanosulfonylometylofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego w postaci proszku barwy beżowej.
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-chlorometylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego można wytworzyć następująco: przez reakcję 16,4 g estru tert-butylowego kwasu 4-(3-hydroksymetylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego w 150 cm3 dichlorometanu w temperaturze około 20°C, 29 cm3 diizopropyloetyloaminy i 8,7 cm3 chlorku metanosulfonylu, po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej (krzemionka 0,063-0,200 mm, średnica 6 cm, wysokość 45 cm, frakcje po 100 cm3) stosując dichlorometan jako eluent, otrzymano 15 g estru tert-butylowego kwasu 4-(3-chlorometylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego w postaci proszku barwy beżowej.
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-hydroksymetylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego można wytworzyć następująco: przez reakcję 15,8 g mieszaniny estrów tert-butylowych kwasu 4-(3-etoksykarbonylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego i 4-(3-n-butyloksykarbonylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego w roztworze w 500 cm3 bezwodnego THF, w temperaturze około -10°C i 102 cm3 wodorku diizobutyloglinu rozpuszczonego w toluenie (20% wagowo), otrzymano 12,8 g estru tert-butylowego kwasu 4-(3-hydroksymetylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego w postaci oleju barwy beżowej.
Mieszaninę estrów tert-butylowych kwasu 4-(3-etoksykarbonylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego i 4-(3-n-butyloksykarbonylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego można wytworzyć według metody opisanej w opisie patentowym WO 9726250.
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d 156
Postępując według przykładu 38 (metoda 2), wychodząc z 0,3 g 3-acetoksy-1-[bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny i 105 mg monohydratu wodorotlenku litu w 10 cm3 acetonitrylu w temperaturze około 70°C, otrzymano 0,24 g 1-[bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w postaci pianki barwy pomarańczowej.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,81 (s, 3H); 3,85-3,95 (mt, 2H); 3,89 (s, 6H); 4,37 (mt, 2H); 4,67 (s, 1H); 6,84 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,99 (mt, 2H); 7,50 (d, J=8Hz, 4H); 7,97 (d, J=8Hz, 4H)].
P r z y k ł a d 157
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 40, wychodząc z 4,45 g (3,5-difluorobenzylo)metylosulfonu, 6,36 g 1-[bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]azetydyn-3-onu, 2,18 cm3 chlorku acetylu i 17 cm3 roztworu 1,6M n-butylolitu w heksanie, otrzymano 10,8 g 3-acetoksy-1-[bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny w postaci jasnożółtej pianki.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 2,03 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,25-3,40 (mt, 2H); 3,52 (d szeroki, J=8Hz, 1H); 3,75- 3,90 (mt, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,72 (s, 1H); 5,36 (s, 1H); 7,27 (d, J=8Hz, 2H); 7,35-7,45 (mt, 2H); 7,43 (d, J=8Hz, 2H); 7,54 (tt, J=9,5 i 2,5Hz, 1H); 7,81 (d, J=8Hz, 2H); 7,88 (d, J=8Hz, 2H)].
1-[Bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]azetydyn-3-on można wytworzyć tak samo jak 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-on (przykład 110), wychodząc z 1-[bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]azetydyn-3-olu.
1-[Bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]azetydyn-3-ol można wytworzyć tak samo jak 1-{(R*)-(4-chlorofenylo)[4-(metoksykarbonylo)fenylo]metylo}azetydyn-3-ol (przykład 110), wychodząc z bis(4-metoksykarbonylofenylo)metyloaminy.
Bis(4-metoksykarbonylofenylo)metyloaminę można wytworzyć tak samo jak 4-[(RS)-amino-(4-chlorofenylo)metylo]benzoesan metylu (przykład 87), wychodząc z 4,4'-dimetoksykarbonylobenzofenonu.
P r z y k ł a d 158
Postępując zgodnie z procedurą operacyjną z przykładu 110, wychodząc z 40 mg (RS)-1-{[4-(chlorometylo)fenylo](4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)metylosulfonylometyleno]azetydyny, 0,25 cm3 dichlorometanu i 0,0196 cm3 morfoliny, otrzymano 35,8 mg (RS)-4-[4-((4-chlorofenylo){3-[(3,5-difluorofenylo)metanosulfonylometyleno]azetydyn-1-ylo}metylo)benzylo]morfoliny w postaci białej pianki.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 2,41 (mt, 4H); 2,80 (s, 3H); 3,42 (s, 2H); 3,69 (t, J=4,5Hz, 4H); 3,84 (mt, 2H); 4,33 (mt, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,83 (tt, J=9 i 2,5Hz, 1H); 6,98 (mt, 2H); 7,20-7,40 (mt, 8H)].
(RS)-1-{[4-(Chlorometylo)fenylo](4-chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)metylosulfonylometyleno]azetydynę można wytworzyć następująco: postępując według przykładu 87, wychodząc z 415 mg (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, 5 cm3 dichlorometanu, 0,19 cm3 chlorku metanosulfonylu i 0,53 cm3 diizopropyloetyloaminy, otrzymano 421,2 mg (RS)-1-{[4-(chlorometylo)fenylo](4chlorofenylo)metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)metylosulfonylometyleno]azetydyny w postaci pianki barwy kremowej.
P r z y k ł a d 159
Do roztworu 33 mg 1-benzhydrylo-3-{[3-(4-bromobutoksy)fenylo]metanosulfonylometyleno}azetydyny w 2 cm3 bezwodnego acetonitrylu, dodano kolejno w temperaturze około 20°C, w obojętnej atmosferze argonu 25 mg węglanu potasu, potem 0,016 cm3 morfoliny. Po 17 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, środowisko reakcyjne rozcieńczono 10 cm3 octanu etylu i 4 cm3 wody. Oddzieloną fazę organiczną przemyto 4 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymaną pozostałość oczyszczono po rozpuszczeniu w minimalnej ilości dichlorometanu przez chromatografię na żelu krzemionkowym osadzonym na płytce [(żel o grubości 0,5 mm, 2 płytki 20 x 20 cm, eluent: dichlorometanmetanol (92,5-7,5 objętościowo)]. Strefę odpowiadającą zaadsorbowanemu poszukiwanemu produktowi, zlokalizowaną za pomocą promieni U.V., zeskrobano i zebraną krzemionkę przemyto na sączku ze spiekanego szkła mieszaniną dichlorometan-metanol (75-25 objętościowo). Przesącze połączono
PL 198 526 B1 i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 25,2 mg 4-(4-{3-[(1-benzhydryloazetydyn-3-ylideno)metanosulfonylometylo]fenoksy]butylo)morfoliny w postaci jasnożółtej pianki.
[Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 1,66 (mt, 2H); 1,81 (mt, 2H); 2,40 (t, J=7,5Hz, 2H);
2,46 (mt, 4H); 2,77 (s, 3H); 3,72 (t, J=5Hz, 4H); 3,84 (mt, 2H); 3,96 (t, J=6,5Hz, 2H); 4,36 (mt, 2H); 4,53 (s, 1H); 6,87 (dd, J=8 i 2Hz, 1H); 6,93 (d, J=8Hz, 1H); 6,96 (d, J=2Hz, 1H); 7,10-7,35 (mt, 7H); 7,42 (d, J=8Hz, 4H)].
1-Benzhydrylo-3-{[3-(4-bromobutoksy)fenylo]metanosulfonylometyleno}azetydynę można wytworzyć następująco: do roztworu 500 mg 1-benzhydrylo-3-[(3-hydroksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 10 cm3 metyloetyloketonu dodano kolejno w temperaturze około 20°C w atmosferze argonu, 0,586 cm3 1,4-dibromobutanu i 255 mg węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin rozpuszczalnika w obojętnej atmosferze argonu w ciągu 7 godzin, potem pozostawiono w temperaturze około 20°C przez około 4 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez sączek ze spiekanego szkła zawierający cellit. Stałą pozostałość przemyto octanem etylu, potem przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (10 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymany brązowy olej oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 40 g krzemionki (0,063-0,200 mm) zawartej w kolumnie o średnicy 3 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dichlorometan (0,5-99,5 objętościowo). Frakcje (10 cm3), zawierające tylko poszukiwany produkt, połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano tak 408,4 mg 1-benzhydrylo-3-{[3-(4-bromobutoksy)fenylo]metanosulfonylometyleno}azetydyny w postaci pianki barwy brązowej.
P r z y k ł a d 160
Do roztworu 45 mg 1-benzhydrylo-3-{[3-(4-bromopropyloksy)fenylo]metanosulfonylometyleno}azetydyny w 3,5 cm3 bezwodnego acetonitrylu dodano kolejno w temperaturze około 20°C w obojętnej atmosferze argonu, 0,110 cm3 morfoliny, potem 35 mg węglanu potasu. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C, środowisko reakcyjne rozcieńczono 40 cm3 octanu etylu i 10 cm3 wody. Oddzieloną fazę organiczną przemyto 10 cm3 wody, potem 2 razy 10 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (9 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymany żółty lak oczyszczono po rozpuszczeniu w minimalnej ilości dichlorometanu przez chromatografię na żelu krzemionkowym osadzonym na płytce [(żel o grubości 0,5 mm, 2 płytki 20 x 20 cm, eluent: dichlorometan-metanol (92,5-7,5 objętościowo)]. Strefę odpowiadającą zaadsorbowanemu poszukiwanemu produktowi, zlokalizowaną za pomocą promieni U.V., zeskrobano i zebraną krzemionkę przemyto na sączku ze spiekanego szkła mieszaniną dichlorometan-metanol (85-15 objętościowo). Przesącze połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano tak 33 mg 4-(4-{3-[(1-benzhydryloazetydyn-3-ylideno)metanosulfonylometylo]fenoksypropylo)morfoliny w postaci białej pianki.
[Widmo NMR 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 1,87 (mt, 2H); 2,37 (mt, 4H); 2,42 (t, J=7,5Hz, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,58 (mt, 4H); 3,80 (mt, 2H); 4,02 (t, J=1Hz, 2H); 4,20 (mt, 2H); 4,74 (s, 1H); 6,97 (mt, 3H); 7,22 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,25-7,40 (mt, 1H); 7,32 (t, J=7,5Hz, 4H); 7,48(d, J=7,5Hz, 4H)].
1-Benzhydrylo-3-{[3-(4-bromopropyloksy)fenylo]metanosulfonylometyleno]azetydynę można wytworzyć następująco: do roztworu 500 mg 1-benzhydrylo-3-[(3-hydroksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny w 10 cm3 metyloetyloketonu, dodano kolejno w temperaturze około 20°C w obojętnej atmosferze argonu 0,5 cm3 1,3-dibromo-propanu i 255 mg węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin rozpuszczalnika, w obojętnej atmosferze argonu w ciągu 7 godzin, potem pozostawiono w temperaturze około 20°C przez około 4 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez sączek ze spiekanego szkła z cellitem. Stałą pozostałość przemyto octanem etylu, potem przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (10 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymany olej barwy brązowej oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 40 g krzemionki (0,063-0,200 mm) zawartej w kolumnie o średnicy 3 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dichlorometan (0,5-99,5 objętościowo). Frakcje (10 cm3), zawierające tylko poszukiwany produkt, połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano tak 511,1 mg 1-benzhydrylo-3-{[3-(4-bromopropyloksy)fenylo]metanosulfonylometyleno}azetydyny w postaci pianki barwy brązowej.
Leki według wynalazku są utworzone ze związku o wzorze (I) lub izomeru albo soli takiego związku, w stanie czystym lub w postaci kompozycji, w której jest on związany z każdym innym produktem
PL 198 526 B1 zgodnym farmaceutycznie, który może być obojętny lub aktywny fizjologicznie. Leki według wynalazku można stosować doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub miejscowo.
Jako kompozycje stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opłatki) lub granulki. W tych kompozycjach substancję aktywną według wynalazku miesza się z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka, w atmosferze argonu. Te kompozycje mogą też zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki np. jeden lub kilka środków poślizgowych, takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, powłokę (drażetki) lub lakier.
Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry dopuszczalne farmaceutycznie, zawierające obojętne rozpuszczalniki, jak woda, etanol, glicerol, oleje roślinne lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki np. produkty zwilżające, słodzące, zagęstniki, środki aromatyzujące lub stabilizatory.
Kompozycje sterylne do podawania pozajelitowego mogą być korzystnie roztworami wodnymi lub niewodnymi, zawiesinami lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub zaróbkę można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, w szczególności oliwę z oliwek, estry organiczne nadające się do wstrzyknięć np. oleinian etylu lub inne odpowiednie organiczne rozpuszczalniki. Te kompozycje mogą też obejmować środki zwilżające, izotonizujące, emulgatory, środki dyspergujące i stabilizatory. Sterylizację można wykonać kilkoma sposobami np. przez filtrację wyjaławiającą, wprowadzając do kompozycji środki wyjaławiające, przez napromieniowanie lub ogrzewanie. Kompozycje można też wytworzyć w postaci sterylnych kompozycji stałych, które można rozpuścić w momencie użycia w sterylnej wodzie lub każdym innym sterylnym środowisku nadającym się do wstrzyknięć.
Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami lub kapsułkami doodbytniczymi, które zawierają poza produktem aktywnym zaróbki, takie jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.
Kompozycje do podawania miejscowego mogą być np. kremami, lotionami, płynami do oczu, płynami do ust, kroplami do nosa lub aerozolami.
W leczeniu ludzi związki według wynalazku są szczególnie przydatne do zapobiegania i/lub leczenia psychoz, włączając schizofrenię, zaburzeń lękowych, depresji, epilepsji, neurodegeneracji, zaburzeń mózgowych i rdzeniowo-mózgowych, zaburzeń poznawczych, urazów czaszki, napadów paniki, neuropatii obwodowych, jaskry, migreny, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, pląsawicy Huntingtona, zespołu Raynauda, drżenia, zaburzeń z kompulsją i natręctwami, demencji starczej, zaburzeń grasiczych, zespołu Tourette'a, dyskinezji późnej, zaburzeń dwubiegunowych, nowotworów, zaburzeń ruchu wywołanych lekami, dystonii, wstrząsu wywołanego endotoksemią, wstrząsu krwotocznego, niedociśnienia, bezsenności, chorób immunologicznych, stwardnienia rozsianego, wymiotów, astmy, zaburzeń łaknienia (bulimia, anoreksja), otyłości, zaburzeń pamięci, zaburzeń przepływu zawartości jelit, przy odwyku w leczeniu chronicznym i nadużyciu alkoholu lub leków (np. opioidów, barbituranów, kanabinoidów, kokainy, amfetaminy, fencyklidu, środków halucynogennych, benzodiazepin), jako środki przeciwbólowe lub wzmagające aktywność przeciwbólową leków narkotycznych i nienarkotycznych, jako środki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwpasożytnicze.
Dawki zależą od poszukiwanego efektu, czasu trwania leczenia i stosowanej drogi podawania; generalnie wynoszą 5-1000 mg dziennie drogą doustną dla dorosłych przy dawce jednostkowej, wynoszącej 1-250 mg substancji aktywnej.
Generalnie lekarz określa odpowiednie dawkowanie w zależności od wieku, ciężaru i wszystkich innych czynników właściwych dla leczonego pacjenta.
Następujące przykłady objaśniają kompozycje według wynalazku:
P r z y k ł a d A
Wytworzono zgodnie ze zwykłą metodą kapsułki żelatynowe o dawce 50 mg produktu aktywnego, mające następujący skład:
- Związek o wzorze (I) 50 mg
- Celuloza 18 mg
- Laktoza 55 mg
- Krzemionka koloidalna 1 mg
- Karboksymetyloskrobia sodowa 10 mg
- Talk 10 mg
- Stearynian magnezu 1 mg
PL 198 526 B1
P r z y k ł a d B
Wytworzono zgodnie ze zwykłą metodą tabletki o dawce 50 mg produktu aktywnego, mające następujący skład:
- Związek o wzorze (I) 50 mg
- Laktoza 104 mg
- Celuloza 40 mg
- Poliwidon 10 mg
- Karboksymetyloskrobia sodowa 22 mg
- Talk 10 mg
- Stearynian magnezu 2 mg
- Krzemionka koloidalna 2 mg
- Mieszanina hydroksymetylocelulozy, gliceryny, tlenku tytanu (72-3,5-24,5 q.s. ad 1 tabletka powlekana ukończona o 245 mg)
P r z y k ł a d C
Wytworzono roztwór do wstrzyknięć zawierający 10 mg produktu aktywnego, mający następujący skład:
- Związek o wzorze (I) 10 mg
- Kwas benzoesowy 80 mg
- Alkohol benzylowy 0,06 ml
- Benzoesan sodu 80 mg
- Etanol 95% 0,4 ml
- Wodorotlenek sodu 24 mg
- Glikol propylenowy 1,6 ml
- Woda q.s. ad 4 ml
Zastrzeżenia patentowe

Claims (27)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o wzorze (I):
    w którym:
    R oznacza łańcuch
    R1 oznacza grupę metylową lub etylową,
    R2 oznacza naftyl, chinolil, fenyl ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilo, alkoksy, hydroksy, -COOR5, trifluorometylo, trifluorometylosulfanylo, trifluorometoksy, nitro, NR'6R'7, -CO-NH-NR6R7, -N(alk)COOR8, cyjano, -CONHR9, -CO-NR16R17, alkilosulfanylo, hydroksyalkilo, -O-alk-NR12R13 lub alkilotioalkilo, albo tienyl podstawiony -COOR5 lub -CO-NHalkilem lub pirydyl.
    PL 198 526 B1
    R3 i R4, jednakowe lub różne, oznaczają fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilo, alkoksy, formylo, trifluorometylo, trifluorometoksy, -CO-alk, CON-R10R11, hydroksyalkilo lub -alk-NR''6R''7; tiazolil albo tienyl,
    R5 oznacza grupę alkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca,
    R6 i R7, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, lub też R6 i R7 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, pierścień piperydynowy lub piperazynowy podstawiony alkilem,
    R6' i R7', jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, lub też R6' i R7' tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, pierścień pirolidynowy lub piperazynowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami alkilem, -CO-alk, -COOalk, -CO-NHalk, CS-NHalk, -CO-alk-NH2, -CO-alk-NH-COOalk lub -CO-alk-N(alk)2,
    R6'' i R7'' i jednakowe lub różne, oznaczają alkil, cykloalkil, -alk-O-alk, hydroksyalkil lub też R6'' i R7 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, pierścień imidazolowy, piperazynonowy, tiomorfolinowy, morfolinowy, piperydynowy ewentualnie podstawiony alkilem, piperazynowy podstawiony COOalk, alkilem, hydroksyalkilem lub pirolidynowy ewentualnie podstawiony alkilem, hydroksyalkilem, -alk-O-alk lub -CO-NH2,
    R8 oznacza alkil,
    R9 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, albo alkilową podstawioną grupą dialkiloaminową, fenylową, cykloalkilową (ewentualnie podstawioną przez -COOalk), albo cykliczną grupę morfolinową, pirolidynową ewentualnie podstawioną alkilem, imidazolową lub furanową,
    R10 i R11, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową,
    R12 i R13 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, cykliczną grupę morfolinową,
    R16 i R17 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, cykliczną grupę piperydynową,
    R' oznacza atom wodoru lub grupę -COalk, alk oznacza grupę alkilową lub alkilenową, przy czym przyjmuje się, że grupy i części alkilowe i alkilenowe oraz grupy i części alkoksy mają łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawierają 1-6 atomów węgla, ich optyczne izomery oraz ich sole z kwasem mineralnym lub organicznym.
  2. 2. Związki wybrane spośród:
    1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3-metylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3-chlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(2,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(2,3-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3-fluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3-bromofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3-jodofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-trifluorometoksyfenylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(3-trifluorometylofenylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-{[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3,5-dibromofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3-metoksykarbonylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1benzhydrylo-3-[(3-karbamylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(metylosulfonylo)(naftyl-1-ylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-metoksyfenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-metylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (RS)-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]-1-[(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyny, (R) -3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]-1-[(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyny, (S) -3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]-1-[(4-metoksyfenylo)(fenylo)metylo]azetydyny,
    1-[bis(4-trifluorometoksyfenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    PL 198 526 B1
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]3-{[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]metylosulfonylometyleno}azetydyny, (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (R) -1-[(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (S) -1-[(4-chlorofenylo)(2,4-dichlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (R) -1-{(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (S) -1-{(4-chlorofenylo)[4-(hydroksymetylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(pirolidylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (R) -1-{(4-chlorofenylo)[4-(pirolidylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (S) -1-{(4-chlorofenylo)[4-(pirolidylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(3,3-dimetylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(3,3-dimetylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(3,3-dimetylopiperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(tiomorfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(tiomorfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(tiomorfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(N-etylo-N-cykloheksyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(N-etylo-N-cykloheksyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(N-etylo-N-cykloheksyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{{(RS)-(4-chlorofenylo){4-[(4-etoksykarbonylopiperazynylo)metylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{{(R)-(4-chlorofenylo){4-[(4-etoksykarbonylopiperazynylo)metylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{{(S)-(4-chlorofenylo){4-[(4-etoksykarbonylopiperazynylo)metylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(N-cyklopropylo-N-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(N-cyklopropylo-N-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(N-cyklopropylo-N-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(diizopropyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    PL 198 526 B1
    1-{{(RS)-(4-chlorofenylo)(4-[bis(2-metoksyetylo)aminometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{{(R)-(4-chlorofenylo)(4-[bis(2-metoksyetylo)aminometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)-(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{{(S)-(4-chlorofenylo){4-[bis(2-metoksyetylo)aminometylo]fenylo}metylo}}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(di-n-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(di-n-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(di-n-propyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(piperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(piperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(piperydyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(morfolin-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(dietyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(dietyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(dietyloaminometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(piperazyn-2-on-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(piperazyn-2-on-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(piperazyn-2-on-4-ylometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(RS)-(4-chlorofenylo)[4-(imidazol-1-ilometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(R)-(4-chlorofenylo)[4-(imidazol-1-ilometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-{(S)-(4-chlorofenylo)[4-(imidazol-1-ilometylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N,N-dimetylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (R) -1-{(4-chlorofenylo)[4-(N,N-dimetylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (S) -1-{(4-chlorofenylo)[4-(N,N-dimetylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (RS)-1-{(4-chlorofenylo)[4-(N-etylokarbamylo)fenylo]metylo)}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    PL 198 526 B1 (R) -1-{(4-chlorofenylo)[4-(N-etylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (S) -1-{(4-chlorofenylo)[4-(N-etylokarbamylo)fenylo]metylo}-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (RS)-1-[(4-karbamylofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (R) -1-[(4-karbamylofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (S) -1-[(4-karbamylofenylo)(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-dichlorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3-metylosulfanylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(3-metylosulfanylometylo)fenylo)](metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-cyjanofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-karbamylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-metoksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-hydroksyfenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(3-pirolidynylofenylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-hydroksymetylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(metylosulfonylo)[3-(N-piperydylokarbamylo)fenylo]metyleno}azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(3-trifluorometylosulfanylofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(2-fluorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(3-fluorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny, (R) -1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny, (S) -1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny, (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (R) -1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (S) -1-[(4-chlorofenylo)(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-benzhydrylo-3-[(etylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{(3-[N-(4-metylopiperazynylo)karbamylo]fenylo}(metylosulfonylo)metyleno}azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-{[3-(2,2-dimetylokarbohydrazydo)fenylo](metylosulfonylo)metyleno}azetydyny,
    1-[bis(tien-2-ylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(p-tolilo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)(fenylo)metyleno]azetydyny,
    1-[(4-chlorofenylo)(4-hydroksymetylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3-metyloaminofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (RS)-1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (R) -1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny, (S) -1-[(4-chlorofenylo)(tiazol-2-ilo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(metylosulfonylo)-(2-metoksykarbonylotien-5-ylo)metyleno]azetydyny, (RS)-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-hydroksy-3-[(metylosulfonylo)(2-metoksykarbonylotien-5-ylo)metylo]azetydyny,
    PL 198 526 B1
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(2-izobutyloaminokarbonylotien-5-ylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3-metoksykarbonylofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(pirydyn-4-ylo)metylo)]azetydyn-3-ol,
    1- [bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(metylosulfonylo)(pirydyn-3-ylo)metylo]azetydyn-3-ol, 3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-morfolin-4-ylopropylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-dimetyloamino-1-metyloetylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-piperydyn-1-ylobenzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-izobutylobenzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(3-imidazol-1-ilopropylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-dimetyloaminoetylo)benzamidu,
    N'-metylohydrazyd kwasu3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-benzoesowego,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-morfolin-4-yloetylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(1-etylopirolidyn-2-ylometylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2,2-dimetylopropylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-cykloheksylometylobenzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-cyklopropylometylobenzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno)metanosulfonylometylo)-N-(2-metylobutylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-fenylopropylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2,2-difenyloetylo)benzamidu,
    3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)-N-(2-etylobutylo)benzamidu, ester metylowy kwasu 4-{[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)benzoiloamino]metylo}cykloheksanokarboksylowego,
    2- amino-1-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}etanonu, ester tert-butylowy kwasu (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-oksoetylo)karbaminowego,
    1-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-metyloaminoetanonu, ester tert-butylowy kwasu (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-oksoetylo)-N-metylokarbaminowego,
    N-metyloamid kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]-piperazyno-1-karbotionotiolowego,
    PL 198 526 B1
    N-metyloamid kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego, ester metylowy kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego,
    1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]-4-izobutylopiperazyny,
    1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]-4-etylopiperazyny,
    4-acetylo-1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny
    1-{4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}-2-dimetyloaminoetanonu,
    1-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyny, ester tert-butylowy kwasu 4-[3-({1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]azetydyn-3-ylideno}metanosulfonylometylo)fenylo]piperazyno-1-karboksylowego,
    1-[bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyny,
    3- acetoksy-1-[bis(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyny, (RS)-4-[4-((4-chlorofenylo){3-[(3,5-difluorofenylo)metanosulfonylometyleno]azetydyn-1-ylo}metylo)benzylo]morfoliny,
    4- (4-{3-[(1-benzhydryloazetydyn-3-ylideno)metanosulfonylometylo]fenoksy}butylo)morfoliny,
    4-(4-{3-[(1-benzhydryloazetydyn-3-ylideno)metanosulfonylometylo]fenoksy}propylo)morfoliny, ich optycznych izomerów i ich soli.
  3. 3. Następujące związki:
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metyleno]azetydyna,
    1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo]azetydyn-3-ol,
    3-acetoksy-1-[bis(4-chlorofenylo)metylo]-3-[(RS)-(3,5-difluorofenylo)(metylosulfonylo)metylo)metylosulfonylometylo]azetydyna, ich optyczne izomery i ich sole z kwasem mineralnym lub organicznym.
  4. 4. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R oznacza łańcuch o wzorze (A), R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że odwadnia się odpowiedni związek o wzorze (Ia):
    w którym R1, R2, R3 i R4 mają te same znaczenia, jak w zastrz. 1 i R oznacza grupę hydroksy, metanosulfonyloksy lub acetyloksy, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
    PL 198 526 B1
  5. 5. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R oznacza łańcuch o wzorze (B), gdzie R' oznacza atom wodoru, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję pochodnej R1SO2CH2R2 o wzorze (II), w której
    R1 i R2 mają te same znaczenia jak w zastrz. 1, z azetydynonem o wzorze (III):
    w którym R3 i R4 mają te same znaczenia jak w zastrz. 1, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  6. 6. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R oznacza łańcuch o wzorze (B), gdzie R' oznacza atom wodoru, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję pochodnej R3CH(Br)R4, w której R3 i R4 mają te same znaczenia jak w zastrz. 1, z pochodną o wzorze (VII):
    w którym R1 i R2 mają te same znaczenia jak w zastrz. 1, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  7. 7. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R oznacza łańcuch o wzorze (B), gdzie R' oznacza -CO-alk, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję halogenku Hal-CO-alk, w którym Hal oznacza atom chlorowca i alk oznacza grupę alkilową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną, zawierającą 1-6 atomów węgla, z odpowiednim związkiem o wzorze (I), gdzie R oznacza łańcuch o wzorze (B), w którym R' oznacza atom wodoru, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  8. 8. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez -NR6R7, gdzie każdy z R6 i R7 oznacza atom wodoru, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że redukuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą nitrową, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  9. 9. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez -CONHR9 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę fenylową podstawioną przez -CONR10R11, R', R1, mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję odpowiedniego związku o wzorze (I), gdzie R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają grupę fenylową podstawioną przez -COOR5, w którym R5 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, z odpowiednio aminą H2NR9 albo HNR10R11, gdzie R9, R10 i R11 mają te same znaczenia jak w zastrz. 1, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
    PL 198 526 B1
  10. 10. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza fenyl podstawiony przez grupę hydroksy, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że hydrolizuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę alkoksy, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  11. 11. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez -NHalk, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że odbezpiecza się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez -N(alk)COOR8, gdzie R8 oznacza grupę tert-butylową, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  12. 12. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają fenyl podstawiony przez -COOR5 lub -COOalk, R', R1, mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że estryfikuje się pochodną o wzorze (IX):
    w której R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R1, R2, R3 i R4 z zastrz. 1, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'2, R'3 i R'4 oznacza fenyl podstawiony przez karboksyl, przy użyciu pochodnej o wzorze R5OH, gdzie R5 oznacza alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  13. 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza fenyl podstawiony przez alkilotioalkil, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję pochodnej o wzorze (IX):
    gdzie R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R3 i R4 z zastrz. 1 i R2' oznacza fenyl podstawiony przez chlorowcoalkil, z alkilotiolanem sodu, w którym część alkilowa jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona i zawiera 1-6 atomów węgla, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  14. 14. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 i/lub R3, i/lub R4 oznaczają fenyl podstawiony przez hydroksyalkil, gdzie reszta alkilowa zawiera jeden atom węgla, R', R1, mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że redukuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym co najmniej jeden z podstawników R2, R3, R4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez formyl, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  15. 15. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R3 i/lub R4 oznaczają grupę aromatyczną podstawioną przez -alk-NR6''R7'', gdzie alk oznacza alkil zawierający jeden atom węgla, R', R1, R2 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (I), gdzie co najmniej jeden z podstawników R3, R4 oznacza grupę aromatyczną
    PL 198 526 B1 podstawioną przez formyl, z aminą HNR6''R7'', w której R6'' i R7'' mają te same znaczenia jak we wzorze (I), wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  16. 16. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza fenyl podstawiony przez -CONHR9 i/lub R3, i/lub R4 oznacza fenyl podstawiony przez -CO-NR10R11, R', R1, mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji pochodną o wzorze (IX):
    w której R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 z zastrz. 1, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'2, R'3, R'4 oznacza fenyl podstawiony przez karboksyl, z odpowiednio aminą H2NR9 lub HNR10R11, w których R9, R10 i R11 mają te same znaczenia jak we wzorze (I), wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  17. 17. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza fenyl podstawiony przez -CO-NH-NR6R7, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze (I), gdzie R2 oznacza fenyl podstawiony przez -COOR5 i R5 oznacza grupę alkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną przez atomy chlorowca, z hydrazyną H2N-NR6R7, w której R6 i R7 mają te same znaczenia jak we wzorze (I), wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  18. 18. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza fenyl podstawiony przez -CO-NHR9, gdzie R9 oznacza atom wodoru i/lub R3, i/lub R4 oznacza fenyl podstawiony przez -CO-NR10R11, gdzie R10 i R11 oznaczają atomy wodoru, R', R1, mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że hydrolizuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 i/lub R3, i/lub R4 oznacza fenyl podstawiony grupą cyjanową, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  19. 19. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza fenyl podstawiony przez -O-alkNR12R13, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji pochodną o wzorze (IX):
    w której R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'3 i R' 4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R3 i R4 z zastrz. 1 i R2 oznacza fenyl podstawiony, przez -O-alk-Hal, gdzie alk oznacza grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną, zawierającą 1-6 atomów węgla i Hal oznacza atom chlorowca, z aminą HNR12R13, w której R12 i R13 mają te same znaczenia jak w zastrzeżeniu 1, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
    PL 198 526 B1
  20. 20. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R3 i/lub R4 oznaczają fenyl podstawiony przez -alk-NR6''R7'', R', R1, R2 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji pochodną o wzorze (IX):
    w której R oznacza łańcuch C=C(SO2R1)R'2 lub C(OR')CH(SO2R1)R'2, R', R1, R'2, R'3 i R'4 mają te same znaczenia jak podstawniki R', R1, R2, R3 i R4 z zastrz. 1, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R'3, R'4 oznacza fenyl podstawiony przez -alk-Cl, gdzie alk oznacza grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, z aminą HNR6''R7'', w której R6'' i R7'' mają te same znaczenia jak w zastrz. 1, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  21. 21. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R oznacza łańcuch o wzorze (B), R' oznacza atom wodoru i R3 i/lub R4 oznacza fenyl podstawiony przez hydroksyalkil, gdzie reszta alkilowa zawiera 1 atom węgla, R1, R2 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji wodorek diizobutyloglinu z odpowiednim związkiem o wzorze (I), w którym R oznacza łańcuch o wzorze (B), R' oznacza atom wodoru i R3 i/lub R4 oznacza grupę aromatyczną podstawioną przez jedną lub kilka grup -COOalk, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  22. 22. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6'R7' oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą alkilową, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą -NR6'R7' oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, z pochodną alk-CHO, w której alk oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1-5 atomów węgla, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  23. 23. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6'R7' oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą -COOalk, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą -NR6'R7' oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, z pochodną o wzorze Hal-COOalk, w której alk oznacza grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną, zawierającą 1-6 atomów węgla i Hal oznacza atom chlorowca, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  24. 24. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą -CO-NHalk lub -CS-NHalk, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, z pochodną o wzorze Y=C=Nalk, gdzie alk oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1-6 atomów węgla i Y oznacza atom siarki lub tlenu, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  25. 25. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6'R7' oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą -CO-alk-NHCOOalk, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą -NR6'R7' oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, z kwasem o wzorze alkOOC-HN-alk-COOH, gdzie alk oznacza grupę alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym,
    PL 198 526 B1 zawierającą 1-6 atomów węgla, po czym następuje odbezpieczenie produktu, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  26. 26. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6'R7' oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy podstawiony w pozycji -4 grupą -CO-alk, gdzie alk oznacza grupę metylową, R', R1, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę -NR6R7 oznaczającą pierścień 1-piperazynylowy, z bezwodnikiem octowym, wyodrębnia się produkt i ewentualnie przekształca go w sól z kwasem mineralnym lub organicznym.
  27. 27. Kompozycje farmaceutyczne zawierające składnik aktywny i substancje pomocnicze, znamienne tym, że jako składnik aktywny zawierają związek o wzorze (I) zdefiniowany w zastrzeżeniu 1.
PL346530A 1998-09-11 1999-09-09 Pochodne azetydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające PL198526B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9811342A FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 1998-09-11 Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
US11992999P 1999-02-12 1999-02-12
PCT/FR1999/002147 WO2000015609A1 (fr) 1998-09-11 1999-09-09 Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346530A1 PL346530A1 (en) 2002-02-11
PL198526B1 true PL198526B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=9530327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346530A PL198526B1 (pl) 1998-09-11 1999-09-09 Pochodne azetydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje je zawierające

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1112251B1 (pl)
JP (1) JP4767413B2 (pl)
CN (1) CN1149191C (pl)
AR (1) AR021483A1 (pl)
AT (1) ATE239703T1 (pl)
AU (1) AU772025B2 (pl)
BR (1) BR9913592A (pl)
CA (1) CA2342739C (pl)
CO (1) CO5150230A1 (pl)
CZ (1) CZ301446B6 (pl)
DE (1) DE69907698T2 (pl)
DK (1) DK1112251T3 (pl)
DZ (1) DZ2887A1 (pl)
ES (1) ES2197666T3 (pl)
FR (1) FR2783246B1 (pl)
HU (1) HUP0103341A3 (pl)
MA (1) MA26685A1 (pl)
MY (1) MY119150A (pl)
PL (1) PL198526B1 (pl)
PT (1) PT1112251E (pl)
RU (1) RU2230739C2 (pl)
TN (1) TNSN99168A1 (pl)
TR (1) TR200100693T2 (pl)
TW (1) TW530046B (pl)
WO (1) WO2000015609A1 (pl)
ZA (1) ZA200102003B (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US6956033B2 (en) 2000-08-01 2005-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compound and a pharmaceutical agent comprising it as active ingredient
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
FR2829028B1 (fr) * 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
CA2478338A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
ATE389646T1 (de) 2002-07-29 2008-04-15 Hoffmann La Roche Neue benzodioxole
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
RU2330035C2 (ru) 2003-01-02 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролилтиазолы и фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора св1
TW200413328A (en) 2003-01-02 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel CB 1 receptor inverse agonists
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
RU2006100298A (ru) 2003-06-11 2006-05-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Замещенные производные 3-алкил-и 3-алкенилазетидинов
DE602004012858T2 (de) 2003-06-20 2009-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzothiazole als cb1 rezeptor inverse agonisten
AU2004299198A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
ATE478856T1 (de) 2004-01-28 2010-09-15 Hoffmann La Roche Spirobenzodioxole und deren verwendung als cb1- antagonisten
ATE432275T1 (de) 2004-05-10 2009-06-15 Hoffmann La Roche Pyrrol- bzw. imidazolamide zur behandlung von obesitas
ES2309812T3 (es) 2004-10-27 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de indol o benzimidazol.
WO2006050842A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Dibenzosuberone derivatives
BRPI0609685A2 (pt) 2005-04-06 2010-04-20 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de cb1, e utilização dos mesmos
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
BRPI0716134A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-17 Nycomed Gmbh tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
JP5508258B2 (ja) 2007-06-04 2014-05-28 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ トリアリール化合物および前記化合物を含む組成物
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CA2838765C (en) * 2011-06-10 2019-05-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2015068156A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
CN115124447A (zh) * 2022-08-29 2022-09-30 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133881A (en) * 1977-04-27 1979-01-09 A. H. Robins Company, Incorporated Azetidinyl acetonitrile and acetamide antiarrhythmia compositions and methods
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
US4260606A (en) * 1979-07-19 1981-04-07 A. H. Robins Company, Inc. 3-Methyleneazetidine derivatives
US5151418A (en) * 1985-02-28 1992-09-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
US5183902A (en) * 1985-02-28 1993-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
CZ301446B6 (cs) 2010-03-03
FR2783246B1 (fr) 2000-11-17
WO2000015609A1 (fr) 2000-03-23
BR9913592A (pt) 2001-06-12
MY119150A (en) 2005-04-30
CA2342739A1 (fr) 2000-03-23
TR200100693T2 (tr) 2001-07-23
JP4767413B2 (ja) 2011-09-07
HUP0103341A3 (en) 2002-10-28
TW530046B (en) 2003-05-01
DE69907698D1 (de) 2003-06-12
CN1149191C (zh) 2004-05-12
ATE239703T1 (de) 2003-05-15
AU772025B2 (en) 2004-04-08
DE69907698T2 (de) 2004-03-25
CN1316991A (zh) 2001-10-10
AU5523299A (en) 2000-04-03
CO5150230A1 (es) 2002-04-29
TNSN99168A1 (fr) 2005-11-10
EP1112251A1 (fr) 2001-07-04
DK1112251T3 (da) 2003-09-01
EP1112251B1 (fr) 2003-05-07
HUP0103341A2 (hu) 2002-02-28
CZ2001883A3 (en) 2001-06-13
ZA200102003B (en) 2002-08-28
MA26685A1 (fr) 2004-12-20
AR021483A1 (es) 2002-07-24
RU2230739C2 (ru) 2004-06-20
ES2197666T3 (es) 2004-01-01
JP2002525267A (ja) 2002-08-13
CA2342739C (fr) 2009-09-08
PT1112251E (pt) 2003-09-30
DZ2887A1 (fr) 2003-12-15
PL346530A1 (en) 2002-02-11
FR2783246A1 (fr) 2000-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2230739C2 (ru) Производные азетидина, способы их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе
US6858603B2 (en) Acetindine derivatives, their preparation and medicaments containing them
US7132414B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
AU780880B2 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
KR100786411B1 (ko) 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
MXPA01001927A (en) Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100909