CZ301446B6 - Azetidinové deriváty, jejich príprava a léciva, která je obsahují - Google Patents

Abstract

Slouceniny obecného vzorce I, kde R znamená retezec A nebo B; R.sub.1.n. je methyl nebo ethyl; R.sub.2.n. je prípadne substituovaná aromatická nebo prípadne substituovaná heteroaromatická skupina; R.sub.3.n. a R.sub.4.n., které jsou stejné nebo ruzné, jsou bud prípadne substituovaná aromatická nebo prípadne substituovaná heteroaromatická skupina; R´znamená atom vodíku nebo skupinu -CO-alk, jejich optické izomery, jejich soli, zpusob jejich prípravy. Prípravky a léciva, které je obsahují, jejich použití pri lécbe a/nebo prevenci onemocnení centrálního nervového systému, imunitního systému, kardiovaskulárního, endokrinního a respiracního systému, gastrointestinálních orgánu, dále reprodukcních chorob, bakteriálních, virových a parazitických infekcí.

Description

Azetidinové deriváty, jejich příprava a léčiva, která je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká azetidinových derivátů, způsobu jejich přípravy a léčiv, které je obsahují.

io Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká azetidinových derivátů obecného vzorce:

0) jejich optických izomerů, jejich solí, způsobu jejich přípravy a léčiv, které je obsahují. 15 V obecném vzorci l

R znamená řetězec

C=CH (A) nebo <j)R’

C-CH (B) ^SOjR \_D

R, znamená methyl nebo ethyl,

R₂ znamená aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl nebo indenyl, přičemž tyto aromatické kruhy jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, alkyl, alkoxy, -CO-alk, hydroxyl, -CÓOR₅, formyl, trifluormethyl, trifluormethylsulfanyl, trifluormethoxy, nitro, -NR^R?, —CO—NH—NR^Rj, —N(alk)COORg, kyano, —CONHR9, —CO—NR^Rp, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, -O-alk-NR|₂Ru nebo alky Ithioalky 1 nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, indolyl, izochromanyl, izochinolyl, pyridyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, thiazolyl, nebo thienyl, přičemž tyto heteroaromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo jsou substituované substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, alkoxy, -COOR_S, trifluormethyl, trifluormethylsulfanyl, trifluormethoxy, nitro, -NR^R?, -CO-NH-NR^R?, kyano, -CONHR9, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl nebo alkylthioalkyl,

R3 a R4, které jsou stejné nebo různé představují buď aromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl nebo indenyl, přičemž tyto aromatické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, ktetý zahrnuje halogeny, alkyl, alkoxy, formyl, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, -CO-alk, kyano, -COOR5, -CONRioRn, -CO-NH-NR^R?, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, -alk-NR^R? nebo alkyl40 thioalkyl; nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, izochromanyl, izochinolyl, pyrrolyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, thiazolyl nebothienyl, přičemž tyto heteroaromatické kruhy jsou nesubstituované nebo jsou

-lCZ 301446 B6 substituované substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyano, €OOR?. -CO-NH-NR^R·, -€ONRi₀R_lt,

-alk-NR$R?, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl nebo alkylthioalkyl;

Rs je alkyl nebo fenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

Rb a R₇, kteréjsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkyl, -COOalk, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, -alk-O-alk nebo hydroxyalkyl, nebo alternativně R$ a R₇ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo io bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, CO-alk-NRuR]?, oxo, hydroxyalkyl, -alk-O-alk nebo -CO-NH₂, is R₈ znamená alkylovou skupinu,

R₉ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dialkylamino, fenyl, cykloalkyl (případně substituovaný s-COOalk) nebo 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován jedním nebo více alkytovými skupinami,

Rio a R,,, které jsou stejné nebo různé představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alternativně Rio a Rn společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík a který je případně substituován alkylovou skupinou,

R12 a R|₃, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou nebo cyklo30 alkylovou skupinu nebo alternativně R_t2 a Rn společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 3- až 10-členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk nebo -CO-alk-NRuRn, nebo 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, obsahující heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík,

Ri₄ a R₁₅, kteréjsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkyl nebo -COOaikyl,

Riů a R_l7 společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík,

R' znamená atom vodíku nebo skupinu -CO-alk, kde alk znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu.

V předchozích definicích a v definicích, které následují, pokud není uvedeno jinak, alkylové aalkylenové skupiny a jejich části a alkoxylové skupiny a jejich části jsou ve formě přímého nebo rozvětveného řetězce obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku.

Jako alkylové skupiny se například uvádí methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl nebo hexylové skupiny. Jako příklady alkoxylových skupin se uvádí methoxy, ethoxy, n-propoxy, izo-propoxy, n-butoxy, izo-butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy a pentyloxylové skupiny.

Výraz halogen zahrnuje chlor, fluor, brom a jod,

CL JU1440 BO

Jestliže R2 a/nebo Rs a/nebo R4 znamená nezávisle substituovanou fenylovou skupinu, pak je výhodně mono-, di- nebo trisubstituovaná.

Jestliže Ré a R7 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, kterým je výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, morfolinyl, imidazolyl, thiomorfolinyl nebo furylový kruh, přičemž tyto kruhy jsou případně substituovány substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, hydroxyalkyl, -alk-O-alk, -CONH₂, -COalk, -<OOalk, oxo, ^CSNHalk,

-CONHalk nebo -CO-alk-NR₁₄Ri₅ a zejména methyl, ethyl, propyl, izobutyl, acetyl, N,N-dimethylaminomethylkarbonyl, methy loxykarbonyl, methy Ikarbamoyl, methy íthiokarbamoyl, N-methylaminomethylkarbonyl, N-methyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethylkarbonyl, oxo, -CSNHCHs nebo CONHCH3.

Jestliže R₁₀ a Rn tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří 3-až IO-členný nasycený mono nebo bicyklický heterocykl, pak je výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, morfolinyl nebo thiomorfolinyl, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány alkylem.

Jestliže R_t2 a Rn tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány 3- až IO-členný nasycený mono nebo bicyklický heterocykl, pak je výhodně azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, morfolinyl nebo thiomorfolinyl, přičemž tyto skupinyjsou případně substituovány substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR₎₄Ri5, nebo 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, obsahující heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík a zejména thiomorfolinyl.

Jestliže Ri₆ a R_!7 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3-až 10-členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, pak je výhodně piperidylový kruh.

Jestliže R$ znamená alkylovou skupinu substituovanou 3- až 10-členným nasyceným nebo nenasyceným mono- nebo bicyklickým heterocyklem, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku, pak je výhodně pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolinyl nebo pyrrolyl, přičemž tyto kruhy jsou případně substituovány jedním nebo více alkylovými skupinami.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být poskytovány ve formě enantiomerů a diastereo izomerů. Tyto optické izomery ajejich směsi tvoří Část vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená řetězec obecného vzorce A se mohou připravit dehydratací odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia *3

kde Ri, R₂, R₃ a R4 mají stejný význam jako ve vzorci I a R znamená hydroxyl, methansulfonyl oxy nebo acetyloxy skupinu.

-3CZ 301446 B6

Dehydratace se provádí jakýmkoliv způsobem, který je odborníkovi znám a který umožňuje dehydratovat alkohol nebo jeden z jeho derivátů za účelem získání odpovídajícího alkenu.

Výhodné jsou deriváty, kde R je methan sul fony loxy nebo acetyloxy skupina získaná z odpovídajícího derivátu, kde R” je hydroxy lová skupina působením methansulfonylchloridu nebo acetylchloridu, v inertním rozpouštědle, jako je pyridin, tetrahydrofuran, dioxan, chlorovaná rozpouštědla (například dichlormethan nebo chloroform), při teplotě mezi 5 a 20 °C a potom se na získaný roztok působí bází, jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný), uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný), amin, jako trialkylamin (například triethylamin), 4-dimethylaminopyridin, diaza-l,8-bicyklo[5.4.0]undec-7-en, při teplotě mezi 0 °C a io teplotou varu reakční směsi. Methan sulfony loxy a acetyloxy se mohou izolovat.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená řetězec B, kde R' znamená atom vodíku se mohou připravit reakcí derivátu R|SO₂CH₂R₂ (II) kde R| a R₂ mají stejné významy jako ve vzorci I s azetidinonem obecného vzorce:

, ,

(HO, kde R₃ a R4 mají stejné významy jako ve vzorci I.

Postup se obecně provede v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran), v přítomnosti silné báze, jako je lithiumdiizopropylamid, terc-butoxid draselný nebo n-butyl20 lithium, při teplotě mezi -70 a -15 °C.

Deriváty obecného vzorce II se mohou získat aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v příkladech. Konkrétně se postup provádí podle následujících schémat:

R.SNa

R₂-CH₂-Hal -í_ R^C^-S-R,

UIV) (a)

R^SO/íX (c)

Rj'CHj-SO₂-R, (II)

V těchto vzorcích Hal znamená atom halogenu a výhodně chlor, brom nebo jod, R| a R₂ mají stejné významy jako ve vzorci obecného vzorce I.

Reakce (a) se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě mezi 20 a 30 °C.

Reakce (b) se provádí jakýmkoliv známým způsobem, který umožní oxidaci derivátu obsahujícího síru bez působení na zbytek molekuly, jako jsou způsoby, které popsal M. HUDLICKY, Oxidations Ín Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Například se postup provede působením organické peroxykyseliny nebo soli jako je peroxykyselina (peroxykarboxy35 love nebo peroxysulfonové kyseliny, zejména peroxybenzoová kyselina, 3-chlorperoxybenzoová kyselina, 4-nitroperoxybenzoová kyselina, peroxyoctová kyseliny, trifluorperoxyoctová kyselina, peroxymravenčí kyselina nebo monoperoxyftalová kyselina) nebo v anorganické peroxykyselině nebo soli takové kyseliny (jako je například kyselina jodistá nebo kyselina persírová) v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například chloroform nebo dichlormethan), při teplotě mezi 0 a 25 °C. Je také možné použít peroxidu vodíku nebo jod i stanu (například jodistan

-4CZ JU1440 BO sodný), v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol), voda nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě mezi 0 a 20 °C. Je také možné postup provést za použití terc-butylhydroperoxidu v přítomnosti tetraizopropoxidu titanu v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol) nebo ve směsi vody a alkoholu, při teplotě okolo 25 °C nebo použít oxonu^R (peroxymonosulfát draselný), v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol), v přítomnosti vody, kyseliny octové nebo kyseliny sírové, při teplotě okolo 20 °C.

Reakce (c) se výhodně provede v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 4 atomy io uhlíku (například methanol nebo ethanol), při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.

Deriváty obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit za použití metod popsaných v příkladech. Zejména, methylovaný derivát nebo odpovídající alkohol se halogenuje za použití halogenaěního činidla, jako je kyselina bromovodíková, v kyselině octové, při teplotě okolo 20 °C nebo N-brom nebo chlorsukcinimid v přítomnosti benzoylperoxidu, v inertním rozpouštědle, jako je tetrachlormethan, při teplotě varu reakčního prostředí. Methylované deriváty nebo odpovídající'alkoholy jsou komerčně dostupné nebo se mohou získat podle způsobů, které popsal BRINE G. A. a kol., J. Hetrocycl? Chem., 26, 677 (1989) a NAGARATHNAM D.,

Synthesyis, 8, 743 (1992) a v příkladech.

Azetidinony obecného vzorce III se mohou získat použitím metod, které popsal KATRITZKI A. R. a kol., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) nebo DAVE P. R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) a v příkladech. Postup se obecně provede podle následujícího schéma:

V těchto vzorcích R₃ a R4 mají stejné významy jako ve vzorci I a X znamená atom chloru nebo bromu.

Ve stupni A se postup výhodně provede v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až 30 4 atomy uhlíku (například ethanol nebo methanol), případně v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, při teplotě varu reakčního prostředí.

Ve stupni B se redukce obvykle provede za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu při teplotě varu reakčního prostředí.

-5CZ 301446 B6

Ve stupni C se postup výhodně provede v inertním rozpouštědle, jako je alifatický alkohol s 1 až atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol) v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí.

Ve stupni D se oxidace výhodně provede v DMSO, za použití komplexu oxid sírový-pyridin, při teplotě okolo 20 °C nebo za použití dimethylsulfoxidu v přítomnosti oxalylchloridu a triethylaminu při teplotě mezi -70 a-50 °C.

Ve stupni E se postup provede podle metody, kterou popsal GRISAR M. a kol., v J. Med. Chem., io 885 (1973). Připraví se hořčíková sloučenina hromovaného derivátu a potom reaguje s nitrilem v etheru jako je ethylether, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Po hydrolýze s alkoholem se meziproduktová iminová sloučenina redukuje in šitu s borohydridem sodným při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí.

Deriváty R3-CO-R4 jsou komerčně dostupné nebo se mohou získat aplikací nebo adaptací metod, které popsal KUNDERN.G. a kol, J.Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2 815 (1997); MORENOMARRAS M„ Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKÍNNER a kol., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet Lett., 36 (52) 9 453 (1995); MEDICI A. a kol., Tet. Lett., 24 (28) 2 901 (1983); RIECKE R.D. a kol., J. Org. Chem., 62 (20) 6 921 (1997); KNABE J. a kol., Arch.

Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1 809 (1996); FR-962481 a JP-94-261393.

Deriváty R₃Brjsou komerčně dostupné nebo se mohou získat aplikací nebo adaptací metod, které popsal BRANDSMA L.a kol., Synth. Comm., 20 (11) 1 697 a 3 153 (1990); LEMAIRE M.

a kol., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. a kol., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. a kol, J. Chem. Soc. Perkin Trans 2,489 (1993).

Deriváty R4CN jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit aplikací nebo adaptací metod, které popsal BOUYSSOU P.a kok, J, Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. a kok,

J.Chem. Soc. Chem. Comm., 1 523 (1984); MARBURG S. a kok, J. Het Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. a kok, J. Org. Chem. 60 (21) 6 895 (1995).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená řetězec B, kde R' je atom vodíku se mohou také připravit reakcí derivátu R₃CH(Br)R4 (VI), kde R₃ a R4 mají stejné významy jako ve vzorci I, s derivátem obecného vzorce:

kde Ri a R₂ mají stejné významy jako ve vzorci I.

Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například 40 uhličitan draselný) v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, při teplotě varu reakčního prostředí.

Deriváty obecného vzorce VI jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit aplikaci nebo adaptací metody kterou popsal BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2 135 (1933).

Obecně se odpovídající alkohol R₃CHOHR4 bromu je za použití kyseliny bromovodíkové v kyselině octové při teplotě mezi 0 ^QC a teplotou varu reakčního prostředí.

-6CZ 31Π440 Bb

Odpovídajíc(alkoholy R3CHOHR4 jsou komerčně dostupné nebo se připraví aplikací nebo adaptací metod které popsal PLASZ A.C. a kol., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972).

Deriváty obecného vzorce VII se mohou získat hydrolýzou derivátu obecného vzorce:

kde Ri a R₂ mají stejné významy jako ve vzorci I

Tato reakce se obecně provádí za použití kyseliny chlorovodíkové, v inertním rozpouštědle, jako je ether (například dioxan), při teplotě okolo 20 °C.

Deriváty obecného vzorce VIII se získají reakcí vinylchlorformiátu s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená řetězec obecného vzorce B, R' znamená hydroxylovou skupinu, R3 a R4 jsou fenylové skupiny, v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform), při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R je řetězec B, kde R' je skupina -CO-alk, se mohou připravit reakcí halogenidu Hal-CO-alk, kde Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru a alk znamená alkylovou skupinu, s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R je řetězec B, kde R' je atom vodíku.

Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform) při teplotě mezi -50 a 20 °C v přítomnosti n-butyllithia.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s-NR^R?, kde R$ a R? vždy znamenají atom vodíku, se mohou také připravit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou nitroskupinou.

Tato reakce se provádí jakýmkoliv známým způsobem, který umožňuje redukci nitroskupiny na aminoskupinu, aniž by'docházelo k působení na zbytek molekuly. Výhodně se použije železo v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethanol, při teplotě varu reakčního prostředí.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s-CONHR₉ a/nebo R3 a/nebo R4 znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou -CONR₎₀Rn se mohou také připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s -COOR₅, kde R; je alkylová nebo fenylová skupina případně substituo40 vana atomy halogenu, s příslušným aminem H₂NR₉ nebo HNRioRn, kde R₉, R10 a Ru mají význam uvedený v obecném vzorci I.

Tato reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform) nebo alifatický alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol) při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou hydroxyskupinou a/nebo R3 a/nebo R₄ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituo-7CZ 301446 B6 vanou s hydroxyskupinou se mohou také připravit hydrolýzou odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou alkoxy a/nebo R₃ a/nebo R4 představují aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou alkoxyskupinou.

Tato reakce se provádí jakýmkoliv způsobem, při kterém dochází k hydrolýze alkoxy skupiny na hydroxyskupinu, aniž by došlo k působení na zbytek molekuly. Výhodné se hydrolýza provádí za použití bromidu boritého, v chlorovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě okolo 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou s-NR^, kde Rf, znamená alkylovou skupinu a R7 znamená atom vodíku se mohou také připravit deprotekcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou s -N(alk)COORe, kde R₈ znamená terc-butyl skupinu.

Tato reakce se obvykle provádí za použití kyseliny chlorovodíkové, v rozpouštědle, jako je dioxan, při teplotě okolo 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce l, kde R₂ a/nebo R₃ znamená aromatickou skupinu substituovanou -COOR5 se také mohou připravit esterifikací derivátu obecného vzorce:

ⁿ kde R znamená řetězec C=C(SO₂R])R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂Ri)R^ř2, Ru R₂, R'3 a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R_h R₂, R₃ a R4 obecného vzorce I s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₂₎ R'₃ a R'₄ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s karboxylem, za použití derivátu obecného vzorce R₅OH , kde R₅ je alkyl nebo fenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.

Jestliže je R5 alkyl, tato reakce se obvykle provede v přítomnosti anorganické kyseliny (například kyseliny sírové) při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí. Jestliže R_s je případně substituovaný fenyl, tato reakce se výhodně provede v přítomnosti karbodiimidu (například l-(330 dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiÍmidu nebo Ν,Ν'-dicyklohexylkarboditmidu), v inertním rozpouštědle, jako je imid (dimethylformamid) nebo chlorované rozpouštědlo (například methylenchlorid, 1,2 -dichlorethan nebo chloroform) pri teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.

Deriváty obecného vzorce IX, kde R znamená řetězec C=C(SO₂R|)R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂R])R'₂, R', R|, R'₂, R'₃ a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R', Ri, R₂, R₃ a R₄ obecného vzorce I s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R^r2, R'₃ a R'₄ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s karboxylem se mohou získat podle postupů popsaných shora pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I zodpovídajícího meziproduktu a zejména podle postupu popsaném v příkladu 29.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R₄ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou alky Ith ioalky lem se také mohou připravit reakcí derivátu obecného vzorce IX, kde R znamená řetězec C=C(SO₂Ri)R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂Ri)R'₂, R',

RS, R'₃ a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R', R_h R₂, R₃ a R4 obecného vzorce l s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₂, R'₃ a R'₄ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou haloalkylem s alkylthiolátem sodným.

-8CZ 30144b B6

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je amid (například dimethylformamid), při teplotě okolo 20 °C.

Deriváty obecného vzorce IX, kde R znamená řetězec C=C(SO₂R|)R'₂ nebo C(OR')CH5 (SO₂Ri)R'₂, R\ Ri, R'2, R'3 a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R', R_t, R₂, Rs a R4 obecného vzorce l s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₂, RS a RS znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou haloalkylem se mohou získat reakcí halogenidu fosforitého (výhodně bromidu fosforitého) s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou hydroxyalkylem, v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například chlorid uhličitý nebo chloroform) při teplotě okolo 20 ^ŮC.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou hydroxyalkylem, kde alkyl obsahuje jeden atom uhlíku se také mohou připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze substituentů R₂, R₃ a R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou formylovou skupinou.

Tato reakce se obecně provede za použití borohydridu sodného v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol), při teplotě okolo 0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou s-alk-NRéR? kde alk je alkylová skupina obsahující jeden atom uhlíku se také mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, u které alespoň jeden ze substituentů R₃ a R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou formylem, s aminem HNR$R₇, kde R« a R? mají stejný význam jako v obecném vzorci I.

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlorethan) při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti triacetoxyborohydridu sodného nebo kyanborohydridu sodného.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s-CONHR? a/nebo R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s-CONR₁₀Rn se mohou také připravit reakcí derivátu obecného vzorce ÍX, kde R znamená řetězec C=C(SO₂Ri)R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂R,)R'₂, R', Ri, R'₂, R'₃ a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R', R_b R₂, R₃ a R4 obecného vzorce I s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₂, R'₃ a R'₄ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou, s příslušným aminem H₂NR9 nebo HNRioRn, kde R9, R10 a R_t1 mají stejné významy jako v obecném vzorci I.

Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, které se používá v chemii peptidů, jako je karbodiimíd (například l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid nebo Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid) nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazol v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (dimethylformamid) nebo chlorované rozpouštědlo (například methylenchlorid, l,2~dichlorethan nebo chloroform) při teplotě mezi

0 °C a teplotou varu reakční směsi nebo po předchozí vazbě kyseliny na pryskyřici TFP typu vzorce:

9CZ 301446 B6 kde s znamená am i nopoly styrenovou pryskyřici, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, při teplotě okolo 20 °C. Vazba na pryskyřici se obvykle provádí v dimethylformamidu v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu a 1,3-diizopropyikarbodiimídu, pří teplotě okolo 20 ^QC.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R) znamenají aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s -X/O-NH-NR₆R₇ se mohou také připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamenají aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s -COOR₅ a R₅ znamená alkylovou nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou atomy halogenu, s hydrazinem H₂N-NRR7, kde R a R? mají stejný význam jako v obecném vzorci 1.

Tato reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě okolo 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou -CO-NHR_9l kde R₉ znamená atom vodíku a/nebo R₃ a/nebo R4 znamenají aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s-CO-NR₁₀Ri], kde R_l0 a Ru znamenají atom vodíku se mohou také připravit hydrolýzou odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamenají aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s kyanoskupinou.

Tato reakce se provádí jakýmkoliv známým způsobem, který umožňuje přechod nitrilu na odpovídající karbamoylovou skupinu bez působení na zbytek molekuly. Výhodně se postup provádí za použití kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové při teplotě okolo 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou s -O-alk-NR₁₂R_]3 se také mohou připravit reakcí derivátu obecného vzorce IX kde R znamená řetězec O=C(SO₂R,)R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂Ri)R'₂, R', R'i, R'₂, R 3 a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R', R_b R₂, R₃ a R4 obecného vzorce I s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₂, R'₃ a R'₄ znamená aromatickou skupinu substituovanou -O-alk-Hal skupinou, kde alk znamená alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, s aminem HNRi₂Ri₃, kde R|₂R|₃ mají stejné významy jako v obecném vzorci I.

Tato reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako je acetonítril, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu (například uhličitan draselný) při teplotě okolo 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IX, kde R znamená řetězec C=C(SO₂R|)R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂Ri)R'₂, R^f, R'i, R\ R'₃ a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R', R_t, R₂, R₃ a Rt obecného vzorce I s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₂, R'₃ a R'₄ znamená aromatickou skupinu substituovanou -O-alk-Hal, kde alk znamená alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu se mohou získat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce l, kde R₂ představuje aromatickou skupinu substituovanou s hydroxidem, s derivátem Hal-alk-Hal, kde hal znamená atom halogenu,

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je keton (například methylethylketon) v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný), pri teplotě varu reakčního prostředí.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou s -alk-NRR? se také mohou připravit reakcí derivátu obecného vzorce IX, kde R znamená řetězec C=C(SO₂Ri)R'₂ nebo C(OR^ř)CH(SO₂R])R'2, R', R'i, R'₂, R'3 a mají stejné významy jako v případě substituentů R', R,, R₂, R₃ a R4 obecného vzorce I $ podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₃ nebo R'₄ znamená substituovanou aromatickou skupinu s —alk—Cl, kde alk

- 10CZ 301446 B6 znamená alkylovou skupinu, s aminem HNR^R?, kde R$R₇ má stejné významy jako v obecném vzorci I.

Tato reakce se obvykle provede v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (napří5 klad dichlormethan), případně v přítomnosti dusíkaté báze, jako je dimethylaminopyridin, diizopropylethylamin, při teplotě mezi 5 a 25 °C.

Deriváty obecného vzorce IX, kde R znamená řetězec C=C(SO₂R|)R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂Ri)R'₂, R', R'i, R\ RS a R'4 mají stejné významy jako v případě substituentů R', R_h R₂, R₃ to a R4 obecného vzorce I s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů RS a RS znamená aromatickou skupinu substituovanou s -alk-Cl se mohou připravit reakcí thionylchloridu s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze substituentů R₃ nebo R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou s jednou nebo více hydroxya(kýlovými skupinami.

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan) pří teplotě mezi 10 a 30 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená řetězec B, R' znamená atom vodíku a R₃ a/nebo R4 znamenají aromatickou skupinu substituovanou hydroxyalkylem, kde alkylový zbytek obsa20 huje jeden nebo více atomů uhlíku, se také mohou připravit reakcí diizobutylaluminiumhydridu s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená řetězec B, R' znamená atom vodíku a R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou jedním nebo více skupinami -COOR5, kde R₅ znamená alkylovou skupinu.

Tato reakce se obvykle provádí v toluenu, při teplotě mezi -30 a 0 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená fěnylovou skupinu substituovanou s -NR$R₇ představující 1-piperazinylový kruh substituovaný ve 4-poloze s alkylovou skupinou se také mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená fěnylovou skupinu substituovanou se skupinou -NRůR₇ představující l-piperazinylový kruh, s derivátem alk-CHO, kde alk znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku.

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (napří35 klad chloroform nebo dichlorethan)v přítomnosti NaBH(OCOCH₃), při teplotě okolo 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená fěnylovou skupinu substituovanou s-NR$R₇ představující 1-piperazinylový kruh substituovaný ve 4-poloze skupinou -COOalk se také mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená fěnylovou skupinu substituovanou se skupinou -NR$R₇ představující 1-piperazinylový kruh s derivátem vzorce Hal-COOalk, kde alk znamená alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru.

Tato reakce se obecně provádí v pyridinu při teplotě okolo 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená fěnylovou skupinu substituovanou s -NR^R; představující 1-piperazinylový kruh substituovaný ve 4-poloze skupinou -CO-NHalk nebo -CS-NHalk se také mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R? znamená fěnylovou skupinu substituovanou se skupinou -NR₀R? představující 1-piperazinylový kruh s derivátem obecného vzorce Y=C=Nalk, kde alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Y znamená atom síry nebo atom kyslíku.

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou chlorovaná rozpouštědla (například dichlormethan), při teplotě okolo 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou s -NR^R?

představující 1-piperazinylový kruh substituovaný ve 4-poloze skupinou -CO-alk-NR'₄R₁₅ se také mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou se skupinou -NR₆R₇ představující 1-piperazinylový kruh s kyseli5 nou obecného vzorce RtjRuN-alk-COOH, kde alk znamená alkylovou skupinu a R|₄ a R_!5 mají stejné významy jako v obecném vzorci I, případně následným odstraněním chránící skupiny, kde Ru je terc-butoxy karbony lová skupina, za účelem získání sloučeniny, kde R₁₄ je atom vodíku.

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (napri10 klad dichlorethan), při teplotě okolo 20 °C. Odstranění chránící skupiny se provádí za použití kyseliny mravenčí při teplotě okolo 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou s -NR₆R₇ představující 1-piperazinylový kruh substituovaný ve 4-poloze skupinou ^CO-alk kde alk znamená methylovou skupinu se také mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou se skupinou -NRůRj představující 1-piperazinylový kruh s acetanhydridem.

Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti pyridinu, při teplotě okolo 20 °C.

Je třeba uvést, že pro odborníka může být nezbytné pří provedení postupů podle vynálezu zavést skupiny, chránící amino, hydroxylové nebo karboxylové funkční skupiny, aby nedocházelo k vedlejším reakcím. Tyto skupiny jsou takové, které se mohou odstranit, aniž by byl ovlivněn zbytek molekuly. Jako příklady takových skupin chránící aminoskupinu se uvádí terc-butyl nebo methylkarbamáty, které mohou být regenerovány za použití jodtrimethylsilanu nebo allyl za použití palladiových katalyzátorů. Jako příklady chránící hydroxylovou funkci se uvádějí triethylsilyl a terc-butyldimethylsilyl, které mohou být regenerovány za použití tetrabutylamoniumfluoridu nebo alternativně asymetrické acetaly (například methoxymethyi nebo tetrahydropyranyl), které se regenerují za použití kyseliny chlorovodíkové. Jako skupiny chránící karboxylové funkce se uvádějí estery (například allyl nebo benzyl), oxazoly a 2—alkyl—1,3— oxazoliny. Další chránící skupiny, které se mohou použít jsou popsány v Greene T. W. a kol, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, 1991, John Wiley & Sons.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou čistit obecně známými způsoby, například krystalizaci, chromatografii nebo extrakcí.

Enantiomery sloučenin obecného vzorce I se mohou získat štěpením racemátů, například chromatografii na chirální koloně podle PIRCKLEW.H. a kol., Asymetrie synthesis, díl 1, Academie Press (1983) nebo tvorbou solí nebo syntézou chirálních prekurzoru. Diastereoizomery se mohou připravit podle známých konvenčních metod (krystalizaci, chromatografii nebo z chirálních prekurzorů).

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou případně konvertovat na adiční soli s anorganickou kyselinou působením takové kyseliny v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli také tvoří část vynálezu.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí se uvádí následující soli: benzensulfonát, bromid, chlorid, citrát, ethansulfonát, fumarát, glukonát, jodát, isethionát, maleát, methansulfonát, methylen-bis-p-oxynaftoát, nitrát, oxalát, pamoát, fosfát, salicylát, sukcinát, sulfát, vinan, theofylinacetát a p-toluensulfonát.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují výhodné farmaceutické vlastnosti. Tyto sloučeniny vykazují vysokou afinitu ke kanabiodním receptorům, zejména typu CBI. Jsou antagonisty receptoru CBI a jsou proto užitečné při léčbě a prevenci chorob působících na centrální nervový systém, imunní systém, kardiovaskulární a endokrinní systém, respirační systém, gastrointesti- 12CZ JU1440 Bb nální orgány a reprodukční choroby (Hollister, Pharm. Rev,; 38, 1986, 1-20, Reny a Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consore a Sandyk, v Marijuana/Cannabinodis, Neurobiology and Neurophysiology, 459, MurphyL. a BartheA. Ed. CRČ Press, 1992) bakteriálních, virových a parazitických infekcí.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být využity pro léčbu nebo prevenci psychóz, včetně schizofrenie, úzkosti, deprese, epilepsie, neurodegenerace, cerebelámích a spinocerebelámích chorob, kognitivních chorob, kraniálního traumatu, napadení panikou, periferní neuropatie, glaukomu, migrény, Parkinsonovy choroby, Alzheimrovy choroby, Huntingtonovy chorey, Raynaudova io syndromu, třesu, kompulzivní choroby, senilní demence, nemoci brzlíku, Tourettova syndromu, tardivní diskinéze, bipolámích chorob, rakovin, pohybových chorob indukovaných léčivy, dystonie, endotoxemického šoku, hemoragického šoku, hypotenze, insomnie, imunologických chorob, násobné sklerózy, zvracení, chorob spojených s chutí (bulimie, anorexie), obezity, poruch paměti, při závislosti na léčivech, alkoholu nebo drogách (například opiátech, barbiturátech, konopí, kokainu, amfetaminu, fencyklidu, halucinogenech, benzodiazepinech), jako analgetika nebo potencionátory analgetické aktivity narkotických a nenarkotických léčiv. Mohou se také použít pro léčbu nebo prevenci chorob íntestinálního traktu, jako antibakteriální, antivirová a antiparazitická činidla.

Afinita sloučenin podle vynálezu vůči receptorům konopí byla určena podle metody, kterou popsal KUSTERJ.E., STEVENSON J.L, WARO S.J., DAMBRAT.E,, HAYCOCK D.A v J. Pharmacol. Exp, Ther., 264, 1 352-1 363 (1993).

V tomto testu je IC_5O sloučenin obecného vzorce I menší nebo rovné 100 nM.

Antagonistická aktivita byla ukázána modelem hypotermie indukované agonistem konopných receptorů (CP-55940) u myši podle metody, kterou popsal Pertwee R.G. v Marijuana, Harvey D.J. ed., 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).

V tomto textuje ED_ÍO sloučenin obecného vzorce I menší nebo rovné 50 mg/kg.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují nízkou toxicitu. Jejich LD₅o je větší než 40 mg/kg subkutánní cestou podání u myši,

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde

R znamená řetězec A nebo B a R 'znamená atom vodíku nebo skupinu -COalk,

Ri znamená methyl nebo ethyl,

R₂ znamená aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl přičemž tyto aromatické kruhy jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, alkyl, alkoxy, hydroxyl, -COOR5, trifluormethyl, trifluormethylsulfanyl, trifluormethoxy, -NR^Rv, ^CO-Nll-NRcR?, kyano, -CONHR9, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, nitro, -CO-NRiSRp, -O-alkNR]₂R_t3 nebo alkyIthioalky 1 nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje izochinolyl, pyridyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochínolyl a thienyl, přičemž tyto heteroaromatické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxy, -COOR₅, trifluormethyl, trifluormethylsufanyl, trifluormethoxy, -NRéR?, -CO-NH-NR0R7, kyano, -CONHR₉, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl nebo alkylthioalkyl,

R₃ a R4, které jsou stejné nebo různé představují buď aromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje fenyl nebo naftyl, přičemž tyto aromatické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje

- 13CZ 301446 B6 halogeny, alkyl, alkoxy, trífluormethyl, trifluormethoxy, -CONR]₀Rn, -alk-NR^Rj, hydroxyalkyl, formyl nebo -COOR< nebo heteroaromatickou skupinu vybranou z thiazolylových nebo thienylových kruhů, přičemž tyto heteroaromatické kruhy jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxy,

CONRioRn, -alk-NRóRi, hydroxyalkyl nebo -COOR₅;

R₅ je alkyl nebo fenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, a R_?, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkyl, -COOalk, cykloalkyl, ío alkylcykloalkyl, -alk-O-alk nebo hydroxyalkyl, nebo alternativně R/, a R₇ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síra a dusíku a který je případně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NRi₄Ri5, oxo, hydroxy15 alkyl, -alk-O-alk nebo -CONH₂,

R₉ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dialkylamino, fenyl, cykloalkyl (případně substituovaný s -COOalk) nebo 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován jednou nebo více alkylovými skupinami,

Rio a R]i, které jsou stejné nebo různé představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alternativně R]₀ a Ru společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík a které jsou případně substituovány alkylovou skupinou,

R,₂ a Rn, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou nebo cyklo30 alkylovou skupinu nebo alternativně R₁₂ a R₁₃ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 3- až 10-členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NRi₄R_]5, nebo 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, obsahující další heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík,

Ri₄ a R|₅, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkyl nebo -COOalkyl,

Ri6 a Rn společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík, alk znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu, jejich optické izomery a jejich soli s anorganickou nebo anorganickou kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou zejména výhodné jsou ty, kde R znamená řetězec A nebo B,

R' znamená atom vodíku nebo skupinu -COalk,

Ri znamená methylovou nebo ethyloovou skupinu,

R₂ znamená buď aromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje

- 14CZ 301446 B6 naftyl, fenyl, fenyl substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkyl, alkoxy, hydroxyl, -COOŘ₅ (kde R₅ znamená alkyl nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou několika atomy halogenu), trifluormethyl, trifluormethylsulfanyl, trifluormethoxy, -NR^R? (kde R* a R₇, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo skupinu -COOalk nebo alternativně R* a R- spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolídinyl, piperidyl; piperazinyl nebo piperazinyl substituovaný s jednou nebo více skupinami alkyl, io -COalk, -COOalk, CO-NHalk, -CS-NHalk nebo -CO-alk-NR_uR₁₅, kde R_!4 a R_J5, které jsou stejné nebo různé představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -CO-NH-NR^R? (kde R* a R₇, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alternativně R_ó a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje piperidyl, piperazinyl nebo piperazyl substituovaný s jednou nebo více alkylovými skupinami), kyano, -CONHR₉ (kde R₉ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu substituovanou dialkylamino, fenylem, cykloalkylem (připadne substituovaný s -COOalk) nebo heterocyklem vybraným ze souboru, který zahrnuje pyrrolídinyl (případně substituovaný alkylem), tetrahydroťuranyl nebo morfolinyl), alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, nitro, -CO-NR₁₆Ri7 (kde R₁₆ a R_n společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří piperidy20 lový kruh), -O-alkNR^Rn (kde Ri₂ a R_B tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány morfolinový kruh) nebo alkyithioalkyl, nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje izochinolinyl, pyridyl, chinolyl,

1,2,3,4, tetrahydroizochinolinyl,

1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, thienyl nebo thienyl substituovaný s-COOR₅ (kde R₅ znamená alkylovou skupinu) nebo -CONHRq (kde R₉ znamená alkylovou skupinu),

R₃ a R₄, které jsou stejné nebo různé, představují buď aromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxyalkyl, formyl,

-COOR5 (kde R₅ je alkylová skupina), -CONR10R11 (kde R10 a Rn, které jsou stejné nebo různé představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -alk-NR^R? (kde R* a R₇, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou, cykloalkylovou, alk-O-alk nebo hydroxyalkylovou skupinu nebo alternativně R* a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje piperidyl (případně substituovaný alkylovou skupinou nebo oxoskupinou), pyrrolidiny 1 (případně substituovaný s alkylem, hydroxyalkylem; -alk-O-alk nebo -CONH₂), thiomorfolinyl, morfolinyl, pyrroly 1, piperazinyl, případně substituovaný oxoskupinou alkylem, hydroxyalkylem, -COOR5 (kde R₅ je alkylová skupina), nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje thiazolyl nebo thienyl, alk znamená alkylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu, jejich optické izomery ajejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.

-15CZ 301446 B6

Výhodně je R? substituovaný fenyl, který je monosubstituován a zejména ve 3-poIoze nebo je alternativně disubstituován, zejména v polohách 3,5, 2,5 nebo 2,3.

Výhodně, když R₃ je substituovaný fenyl, potom je monosubstituován a zejména v poloze 4 nebo je disubstituován, zejména v polohách 2,4.

Výhodně je R4 substituovaný fenyl, který je monosubstituován a zejména v poloze 4 nebo je disubstituován, zejména v polohách 2,4.

Jako výhodné sloučeniny se uvádějí následující sloučeniny:

1-benzhydry l-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidin,

1-benzhydry l-3-[(3-methy Ifeny l)(methyl sulfony l)methylen]azetidin,

1-benzhydry l-3-[(3-chlorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

1-benzhydry l-3-[(3,5-d ich lorfenyl)(methy lsulfony l)methylen]azetidin, l-benzhydryl-3-[(2,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

1-benzhydry 1-3-((2,3-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

1-benzhydry l-3-[(3-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]aetidÍn,

1-benzhydry 1-3-((3,5-difluorfenyl)(methy lsulfony l)methylen]azetidin, i-benzhydryl-3-[(3-bromfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-benzhydryl-3-[(3-jodfenyl)(methylsuIfonyl)methylen]azetidin, l-benzhydiyI-3-[(methylsulfonyl)(3-trifluormethoxyfenyl)methylen]azetidin, l-benzhydiyl-3-[(methylsulfonyl)(3-trifIuormethylfenyl)methylen]azetidin, l-benzhydryl-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](methylsulfonyl)methyIen}azetidin, l-benzhydryl-3-[(3,5-dibromfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

1-benzhydry l-3-[(3-methoxykarbonyIfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

1-benzhydry l-3-[(3-kyanofenyl)( methy lsulfonyl)methy len] azetidin, l-benzhydryl-3-[(3-karbamoylfenyl)(methyIsulfonyl)methylen]azetidin,

-benzhydry l-3-[(methy lsulfony l)(naft-1 -y l)(methy lsulfony l)methy lenjazetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l~[bis(4_methoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5~difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin; l-(bis(4-methylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsuifonyl)methylen]azetidin, (RS)-3-[(3,5~difluorfenyl)(methylsu Ifony l)methy len]-] -[(4-methoxyfeny l)( feny l)methyl)]azetidin, (R)-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]-l-[(4-methoxyfenyl)(fenyl)methyl)]azetidin, (S )-3-((3,5-difluorťenyl)(methy lsulfony l)methylen]-l-[(4-methoxyfeny l)(fenyl)methyl)]azetidin,

1-[bi s(4~trÍfluormethoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl(methy lsulfony l)methylen]azetidin, l-[bis(4-trifluormethy Ifeny l)methyl]-3-[(3,5-d ifluorfenyl(methy lsulfony l)methylen]azetidin,

I -fbis(4-chlorfenyl)methylj-3-{ [(3,5—bis(trífl uormethyl)fenyl] methy lsulfony Imethy len} azetidin, (RS)-l-[(4-chlortěnyl)(2,4-dÍchlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidin, (Rý-1-[(4—chlorfenyl)(2,4-dichlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-d ifluorfenyl)(methy lsulfony I)methylenjazetidin, (S)-l-[(4-chlorfenyl)(2,4-dichlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methy lsulfony I)methylenjazetidin,

- 16CZ 301446 B6 (RS)-l-{(4-chlorfenyl)[4-hydroxymethyl)fenyl]methyl)-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl>

methylen]azetidin, (R)-l-{(4-ehlorfenyI)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl )-3-((3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, (S)-l-{(4-chlorfenyI)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylenjazetidin, (RS)-l-{(4-chlorfenyl)[4-<pyrrolidylmethyl)fenylJmethyl)-3-[(3.5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, (R) -l-{(4-chlorfenyl)[4-(pyrrolidylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5'-difluorfenylXmethylio su Ifony l)methylen]azetídin, (S) -l-{(4-chlorfenyl)[4-(pynOlidylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-dÍfluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RSX4-chlorfenyl)[443.3-dimethylpiperidin-l-yl-methyl)fenyl]rnethyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4-(3,3-dimethylpÍperidin-l-yl-methyl)ťenylJmethyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin,

I-{(SX4-chlorfenyl)[4-(3,3-dimethylpiperidin-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5~difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, !-{(RSX4-chlorfenyl)[4-{thiomorfolin-^-ylmethyl)fenyI]methyl)-3-[(3,5-dÍfluorfenyl)20 (methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RX4-chlorfenyl)[4-(thiomorfoItn-4-ylmethyl)fenyI]methyl)-3-[(3,5-difiuorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(S)~(4^hlorfenyl)[4-(thiomorfolin^-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3J“ditluorťenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{ (RSX4-chlorfenyl)[4-(N-ethyl-N-cyklohexylaminomethyl)fenyl'|methyl)-3-((3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RH4-chlorfenyl)[4-(N-ethyl-N-cyklohexylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(S)-(4-chlorfenyl)[4-(N-ethyl-N-cyklohexylaminomethyl)fenyl]methyl}“3-[(3,5-difluor30 fenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{{(RSX4-chlorfenyl){4-((4-ethoxykarbonylpiperazinyl)methyl]fenyl}methyI) )-3-((3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin,

- {{(R)-(4-chlorfeny 1) {4-[(4-ethoxykarbony lpiperaziny l)methy I]feny 1} methyl) )-3-((3,5-difluorfenylXmethylsuIfonyl)methylen]azetidin,

1—{ {(S)-(4-chlorfenyl){4-[(4-ethoxy karbony lpiperazinyl)methyl]fenyl) methyl) )-3-((3,5—difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RSX4-chlorfenyI)[4-(N-cyklopropyl-N-propyl-aminomethyl)fenyl]methyl)-3-[(3,5-difíuorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propyl-aminomethyI)fenyl]methyl}-3-((3,5-di40 fluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l~{(SH4-chlorfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propyl-aminomethyl)fenyl]methyl}-3-((3,5-diť1uorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin,

1-{(RS)-(4—chlorfeny l)[4-(diizopropylamÍnomethyl)fenyl]methyl )-3-((3,5-difluorfenyl)’ (methylsulfonyl)methylen]azetÍdin, l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4~(diizopropylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin,

I-{(S)-(4-chlorfeny l)[4-(diizopropylaminomethyl)fenyl]methy 1)-3-(3,5-difluorfeny (Xmethylsu Ifony 1 )methy len]azetid i n,

- 17CZ 301446 B6 l-{{(RS)-(4-chlorfenyl){4-[bis-(2-methoxyethyl)amÍnomethyl]fenyl}methyl}}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

-{{(R)-(4-chlorfeny l){4-[bfs-(2-methoxyethyl)aminomethyl]fenyl} methyl} )-3-((3.5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, !-{{(S)-(4-chlorfenyl){4-[bís-(2-methoxyethyl)aminomethyI]fenyl} methyl }}-34(3,5-difluorfenyl )(methy Isulfony l)methylen]azetidin, l-{(RS)-(4-chlorfenyl)[4-{di-n-propylaminomethyl)fenyI]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(R)-(4_chlorfenyl)[4-(di-n-propylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)io (methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(S)-(4-chlorfenyl)[4-(di-n-propylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5“difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

-{(RS)-J4-chlorfeny 1)[4—(piperidin—1—ylmethyl)fenyl] methy l}-3-[(3,5-d ifluorfenyl )(methylsulfony])methylen]azetidin, l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3_í5-difluorfenyl)(methyl· sulfonyl) methylenjazetidín, !-{(S)-(4-chlorfenyl)[4-(piperidin-l-ylmethyl)ťenyHmethyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RS)-(^hlorfenyl)[4-(4-methylpiperazin-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluor20 fenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

1-{(RH4-chlorťenyl)[4-(4-methy]piperazin-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidin, l~{(S)-(4-chlorfenyl)[4-(4-methylpiperazin-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RS)-(4-chlorfenyl)[4-{morfolin-4-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4-{morfolin-4-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

I-{(S)-(4“<hlorfenyl)[4-(morfolÍn^4-yl-methyl)fěnyl] methy l}-3-[(3,5-difluorfěnyI)(methyl30 sulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RS)-(4-chlorfenyl)[4-(diethylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5“difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RH4-chlorfenyl)[4-(diethylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(S)-(4-chlorfenyl)[4-(diethy]amínomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3.5-difluorfenyl)(methvlsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RS)“(4-chlorfenyl)[4-(piperazin-2-on-4-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyi)methylenjazetidin, !-{(R)™(4~chIorfenyl)[4-(piperazÍn-2-on^-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)40 (methylsulfonyl)methylen]azetidin, ((SH4-chlortenyl)[4-(piperazin'-2-on^-\l-methyl)fěnyl|methyl}-3-[3.5-dinuorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RS)-(4-chIorfenyl)[4-(imidazol-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyl· sulfonyl)methylen]azetidin, l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4-(imidazol-]-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)( methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(SH4^chlorfenyl)[4-<imidazol-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

- 18CZ 301440 B6 (RSH-{(4^hlorfenyl)[4^N,N_dÍmethylkarbamoyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (R>-l-{(4-chlorfenyl)[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenyl]methyl)-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (S)-l-{(4-chlorfenyl)[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5”dÍfluorfenyl)(methyl su Ifony l)methy len Jazetidin, (RS)-l-{(4-chlorfenyl)[4-(N-ethylkarbamoyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyisulfonyl)methylen]azetidin, (R) -l-{(4-chlorfenyl)[4-(N-ethylkarbamoyl)fenyl] methyl }-3-[(3,5-difluorfenyl)( methyli o sulfony I)methy len]azetídin, (S) -l-{(4-chlorfenyl)[4-<N-ethylkarbamoyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyk sulfonyl)methylen]azetidin, (RS)-l-[(4-karbamoylfenyl)(4-chIorfenyI)methyl]-3-[(3,5-difIuorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidin, (R)-l-[(4-karbamoylfenyl)(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5~difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (S)-l-[(4-karbamoylfenyl)(4-chlorfenyl)methyl]~3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

1-benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

1-benzhydry 1-3- [(3 methylsulfanylmethyl)ťenyl)J(methylsulfonyl)methylenlazetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methylenJazetidin. l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-karbamoylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]a7.etidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-hydroxyfenyl)(methylsulfonyl)methyIen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methy)]-3-[(3-methylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl)methylen]azetidin, l-[bis(4~chlorfenyl)methyl]-3-[(3-hydroxymethyl-fenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]3-{(methylsulfonyl)[3-(N-piperidylkarbamoyl)fenyl]methylen}azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(3-trifluormethylsulfanylfenyl)(methylsu Ifony 1 )-methy len ] azetid ín, l-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(2-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(3“fiuorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (RS)-l4(4-chlorfenyl)(thÍazol-2-yl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetÍdin, (R) -l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidin, (S) -l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(fenyI)methylen]azetidin, (RS)-l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]“3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenJazetidin, (R)-l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (S)-l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

-benzhydry 1-3—[(e thy 1 su 1 fony 1)( feny l)methy len] azetid in, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{{3-[N-(4-methylpÍperazinyl)karbanioyl]fenyl} (methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(2,2-dimethylkarbohydrazido)fenyl](methylsulfonyl)methy len) azetidin,

- 19CZ 301446 B6 l-[bis(thien-2-yl)methylJ-3-[3,5-difluorťenyl)(methylsulfonyl)methylenJazetidin,

1-[bis(p-tolyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidin, —[4—ch lorfeny I )(4-hydroxy methy lfeny l)methy l]-3-[(3,5-difl uorfenyl)(methy Isulfonyl)metbylen]azetidin, l-|bts(4-ch lorfeny Omethy l]-3-[(3-methy lam inofcny 1)( methy lsulťonyl)methylen]azetidin, (R.S}-l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2”yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (R)-l-[(4-’ChlorfenylXthiazol-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfony l)methy len]azetidin, io (S)—1—[(4—ch lorfenyl Xthiazol-2-y l)methy l]-3-[(3,5-difl uorfenylX methyl sul fony Omethy lenjazetidin, l-[bis(4-ch lorfeny l)methy l]-3-[(methylsulfonyl)(2-methoxykarbonylthien-5-yl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxy-3-[(methylsulfony0(2-methoxykarbonylthien-5-yl)15 methyljazetidin (RS), l-[bis(4~chIorfenyl)methyl]-3-[(2-izobutylaminokarbonylthien~5-yl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]~3-[(3~methoxykarbonylfenyl)(methylsulfonyl)methyl-{RS)azetidin-3-ol, l-[bÍs(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulf0nyl)(pyridin-4~yl)methyk(RS)azetidin-3-oI, — |bis(4—ch lorfeny Omethy l]-3-[( methyl sul fony l)(pyr i din-3-y l)methy l-(RS)azetidin-3-cl,

3-({1-[b i s(4-c h lorfeny l)methy l]azetid i n-3-yliden}-methansu 1 fony lm ethy l)-N~(3-morfol i n-4yl-propy])benzamid,

3-({l-[bis(4~chlorfenyl)methyl]azetidin-3~yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(3’dimethy]25 aminopropyObenzamid,

3-({ l-[bi s(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl iden {-methansulfony lmethy l)-N-(2-pyrrolidinl-ylethyl)benzamid,

3-({ l-[bis(4-ch lorfeny l)methy l]azetid i n-3-yl iden {-methansulfony lmethy l)-N-(2-dimethylamino-l-methylethyl)benzamid,

3-({l-[bis(4-chlorfeny l)methy l]azetidin—3—yl iden} -methansulfony lmethy l)—N—piperidin— 1-ylbenzamid,

3-( {1 -[bis(4-ch lorfeny l)methy l]azetidin-3-yl iden }-methansulfony lmethy l)-N-izobuty lbenzamid,

3-({l-[bis(4-chlorfeny i)methy l]azetidin-3-yl iden}-methansulfony lmethy l)-N-(3-imÍdazol-i35 ylpropyl)benzamid,

3-({ l-[bis(4-ch lorfeny Omethy l]azetidin-3-yl iden)-methansulfony lmethy l)-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamid,

3- ({Hbis-{4-ch lorfeny l)methy l]azetidin-3-yl iden {methansulfony lmethy l)benzoová kyselina N '-methy Ihydrazid,

3-(í l-[bis-(4-ch lorfeny Omethy l]azetid i n-3-yl iden {-methansulfony lmethy l)-N-(2-morfol in4- y lethy l)benzamid,

3-({l-[bis-{4-ch]orfenyl)rnethyl]azetidin-3-yliden}-methansulfonyImethyl)-N-(l-ethylpyrroltdin-2-ylmethyl)benzamid,

3-( {l-[bis~(4^chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylÍden}-methansulfonylmethyl)-N-(2,2-dimethyl45 propyl)benzamid,

3-({ l-[bis-(4‘chlorfenyl)rnethyl]azetidin-3-yliden {-methansulfony lmethyl)~N-cyklohexylmethylbenzamid,

34{l-[bis-(4-chlorfeny0methyl]azetidin-3-yliden{-methansulfonylmethyr)-N-cyklopropy|methylbenzamid,

-20LZ ,5111440 »0

3-( {1 -[bis-(4-chlorfenyl)inethyl]azetÍdin-3-y liden }-methansulfony Imethy l)-N-(2-methylbutyl)benzamid,

3-{{l-[bis44-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-y liden }-methansulfony Imethy l)-N-(2-fenylpropyl)benzamid,

3-( {1 -[bis-(4-chlorfenyl)rnethyl]azetidin-3-y liden }-rnethansulfonylmethyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzamid,

3-{{l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-y liden }-methansulfony Imethy l)-N-(2.2-difenylethyl)benzamid,

3- ({ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(2-ethylbutyl)10 benzamid,

4- {[3-({Hbis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden} methansulfony lmethyl)benzoy lamino]methyl }cyklohexankarboxy lová kyselina methyl ester,

2-amino-l-{4-[3-({l-[bis-(4-chlorfenyl]methyl]-azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-l-yl} ethanon, (2-{4-[3-{{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yIÍden}methansulfonylmethyl)fenyljpiperazin-l-yl}-2-oxoethyl)karbamová kyselina terc-butyl ester, l^_ {4—[3—({1 -[bis-{4-chlorfeny l)methyl]azetidin-3-y 1 iden} methansulfony Imethy ljfenyl]piperazin-1 —y 1} -2-methy lam inoethanon, (2—{4—[3—({l-[bis(4-ch lorfeny l)methyl]azetidin-3-yl iden} methansulfony Imethy l)fenyl]20 piperazin-1 -yl}-2-oxoethyl)-N-methyl karbamová kyselina terc-butyl ester,

4-[3-( {1 -[bis(4-ch lorfeny l)methy l]azetidin-3-y liden} methansulfony Imethy l)fenyl]piperazin-1 karbothiová kyselina N-methylamid,

4-[3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-y liden} methansulfony Imethy l)fenyl] piperazin-1karboxylová kyselina N-methylamid,

4—[3—({ l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yIiden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-lkarboxylová kyselina methyl ester,

-[3-{ {l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-y liden} methansu Ifony Imethy l)fenyl]^l~i zobuty 1piperazin, l-[3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]-4-ethyl· piperazin,

4-acetyl-l-[3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin, !-{4-[3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2~dimethylaminoethanon, !-[3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyÍ]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin, 4-[3-({ 1 -[bis(4-chlorfeny l)methyl]azetidin-3-y liden} methansu lfonylmethyl)fenyl] piperazin-1karboxylová kyselina terc-butyl ester, l-[bis(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difl uorfenyl)(methy Isulfony l)methylen]azetidin,

3-acetoxy-l-[bis(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]-3-[(3,5-4ifluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)azetidin, (RS)-4~[4-((4-chlorfenyl){3-[(3,5-dif1uorfenyl)methansulfonylmethylen]azetidin-l-yl}methyl)benzyl]morfolin,

4-(4-{3-[( 1 -benzhydrylazetidin-3-yliden)methansulfonylmethyl]fenoxy} butyl)morfolin,

4-(4-{3-[( l-benzhydrylazetidin-3-yliden)methansu Ifony Imethy l]fenoxy}propyl)morfolin, jejich optické izomery a jejich estery.

Z těchto sloučenin jsou zejména vhodné následující sloučeniny: l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

-21 CZ 301446 B6

-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyIen(RS)]azetidin-3-ol,

3-acetoxy-l-[bis(4~chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)methylsulfonylmethy](RS)]azetidin, jejich optické izomery a jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Následující příklady blíže ilustrují vynález, aniž by jej omezovaly.

Příklady provedení vynálezu io

Příklad 1

0,3 cm³ methansulfonylchloridu se přidá k roztoku l-benzhydryI-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)15 methyl-(RS)]azetidin-3“Olu v 10 cm³ pyridinu ochlazeném na 5 °C. Směs se míchá 2 hodiny při 5 °C a poté se přidá 1 g 4-dimethylaminopyridÍnu v 10 cm³ díchlormethanu při 5 °C. Roztok se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a potom se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluuje se pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 80 cm³ frakcí. Frakce 17 až 20 se spojí a potom se koncentrují do sucha zas sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se krystalizuje z 10 cm³ ethy (etheru. Získá se 0,14 g 1-benzhydryl

3- [(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidinu, teploty tání 210 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T - 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s; NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J = 7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,40-7,60 (9H, m, 9CH arom.)].

l-Benzhydryl-3’-[(methylsulfonyl)(ťenyl)methyl-(RS)]azetidinin-3-ol se může získat následujícím způsobem: 6,25 cm³ 1,6 N n-butyllithia v roztoku v hexanu se přidá k roztoku 1,4 cm³ diizopropylaminu v 10 cm³ tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu, ochladí se na 0°C a potom se směs ochladí na -70 °C. Potom se přidá směs 1,7 g benzylmethylsulfonu v 30 cm³ tetrahydrofuranu a směs se míchá 45 minut při -75 °C. Přidá se 2,4 g l-benzhydryIazetidin-3-onu a směs se míchá 20 minut, přičemž se teplota směsi vrátí na teplotu místnosti. Reakční směs se filtruje a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se převede do 50 cm³ ethylacetátu a 30 cm³ vody a 20 cm³ normální kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje, promyje se

30 cm³ destilované vody, odvodní se a suší. Získají se 2g l-benzhydiyl-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3Mu, teploty tání 260 °C.

l Bcnzhydrylazetidin-3-on se může připravit podle postupu, který popsal KATRITZKI A.R. a kol. v J. Heterocycl. Chem,, 271 (1994).

Příklad 2

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 1,9 g 1-benzhydryl-3-[(3-methyl45 fenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,52 cm³ methansulfonylchloridu a 1,7 g

4- dimethylaminopyridinu, získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 17 cm), eluuje se pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a potom směsí díchlormethanu a ethanolu (98,5/1,5 objemově) jako eluentů a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 5 a 6 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku.

Pevná získaná látka se krystalizuje z 2 cm³ díchlormethanu a 20 cm³ diizopropyletheru. Získá se 0,9 g l-benzhydryl-3-[(3-methylfenyl)(methylsulfonyI)methyl]azetidinu, teploty tání 180°C [NMR spektrum v DMSO-d6, T- 27 °C, δ v ppm (300MHz): 2,35 (3H, s, PhCH₃), 2,95 (3H, s, CH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (5H, m, 5CH arom.), 7,30 (5H, t, J=7Hz, 5CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

-22CZ 3V1440 BO l-Benzhydryl-3-[(3-methylfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3--ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z2,8g methyl(3-methylbenzyl)sulfonu a 3,6 g l-benzhydrylazetidin-3-onu, a po čištění na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluování pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethanolu (98,5/1,5 objemově) jako eluentu se získá 2,6 g pevné látky. Pevná látka se převede do 25 cm³ diizopropyletheru. Po filtraci, odvodnění a sušení se získá 1,9 g l-benzhydryl-3-[(3-methylfenylXmethylsulfonyI)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, teploty tání 170 °C.

io

Methyl(3-methylbenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: 10,5 g oxonu^R a potom 2,6 g methyl(3-methylbenzyl)sulfidu a 30 cm³ ethanolu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 30 cm³ vody, 30 cm³ kyseliny octové a 15 cm³ 36 N kyseliny sírové. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místností a potom se převede do 100 cm³ vody a 100 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dekantuje se, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Tak se získá 2,8 g methyl(3-rnethylbenzyl)sulfonu ve formě gumy.

Methyl(3-methylbenzyl)sulfid se může připravit následujícím způsobem; 1,7 g methylthiolátu sodného se přidá při teplotě pod 30 °C k roztoku 3,7 g 3-methylbenzylbromidu v 25 cm³ dimethylformamidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se převede do 50 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát 100 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,6 g methyl(3-methylbenzyí)sulfídu ve formě oleje.

Příklad 3

0,3 cm³ methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 3,3 g l-benzhydryl-3-[(4-methylfenyl)30 (methyIsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu v 10 cm³ pyridinu ochlazeném na 5 °C. Směs se míchá 2 hodiny při 5 °C a poté se při 5 °C přidá I g 4-dimethylaminopyridinu v 10 cm³ dichlormethanu. Roztok se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a potom se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluuje se pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 80 cm³ frakcí. Frakce 17 až 20 se spojí a potom se koncentrují do sucha zas sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná látka se krystalizuje z acetonitrilu. Získá se 0,14 g l-benzhydryl-3-[(4-methylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, teploty tání 210 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T = 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 2,30 (3H, s, PhCH₃), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, NCH), 7,20 (4H, m. 4CH arom.), 7,30 (6H, t, J=7Hz, 6CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

1-Benzhydry 1-3-((4-methylfenyl)(methylsulfonyl)methyl-{RS)]azetidÍn-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 4 g methyl(4~methylbenzyl)sulfonu a 5,1 g I-benzhydrylazetidin-3-onu, a získají se 3 g l-benzhydryl-345 [(4-methylfenylXmethylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin3-olu, teploty tání 226 °C.

Methyl(4-methylbenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3,5 g methyl(4-methylbenzyl)sulfidu a 12,3 g oxonu^R a získá se 3,5 g methyl(4-methylbenzyl)sulfonu ve formě pevné látky.

Methyl(4-methylbenzyl)sulfíd se může připravit následujícím způsobem: postupuje se postupem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 5,6 g 4-methylbenzylbromidu a 2,3 g methylthiolátu sodného a získá se 4,7 g methyl(4methylbenzyl)sulfídu ve formě pevné látky.

-23CZ 301446 B6

Příklad 4

0,7 cm³ methansulfonylchloridu a potom 3,8 g 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 3,3 g l-benzhydryl-3-[(2-methylfenyl)(methylsulfonyl)methyl-ýRS)]azeti5 din-3-olu v 50 cm³ dichlormethanu. Roztok se míchá 3 hodiny při zpětném toku a potom se sebere dvakrát 50 cm³ vody. Organická fáze se oddekantuje, suší a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethanolu (99/1 objemově) a sebere se io 100 cm³ frakcí. Frakce 6 až 17 se spojí a potom se koncentrují do sucha zas sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná látka se krystalizuje z 50 cm³ ethyletheru. Získá se 2,6 g 1-benzhydryl3-[(2-methylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě pěny [NMR spektrum v DMSO-dó, T = 27 °C, $ v ppm (300 MHz): 2,30 (3H, s, PhCH₃), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,50 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,70 (1H, s, NCH), 7,10-7,35 (10H, m, 10CH arom.), 7,45 (4H, m,

4CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(2-methylfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem podle postupu popsaném v příkladu 1 z 3,4 g methy l(2-methylbenzyl)sulfonu a 4,3 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 3,4 g 1-benz20 hydryl-3-[(2~methylfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin“3-olu, teploty tání 218 °C.

Methyl(2-methylbenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 4,5 g methyl(2-methylbenzyl)sulfidu a 16,2 g oxonu^R a získá se 3,4 g methyl(2-methylbenzyl)sulfonu ve formě pevné látky.

Methyl(2-methylbenzyl)sulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, ale vychází se z5,6g 2-methylbenzylbromidu a 2,1 g methylthiolátu sodného a získá se 4,5 g methyl(2-methylbenzyl)sulfidu ve formě pevné látky.

Příklad 5

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, ale vychází se z 2,1 g l~benzhydryl-3-[(2-chlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,55 cm³ methansulfonylchloridu a 2,3 g

4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 12 až 18 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 3 cm³ dichlormethanu a 40 cm³ ethyletheru. Získá se 1,1 g l-benzhydiyl~3-[(2-chlorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]40 azetidinu, teploty tání 204 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T = 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,60 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,70 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=4,7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (7H, m, 7CH arom.), 7,55 (IH, d, J=7Hz, CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(2-chlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu I, vycházeje ze 4 g (2-chlorbenzyl)methylsulfonu a 4,6 g I-benhydrylazetidin-3-onu, získaný zbytek se přenese do 50 cm³ ethylacetátu, filtruje se a suší. Získá se 2,4 g l-benzhydryl-3 -[(2 ehlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-{RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

(2-Chlorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3,4 g (2-chlorbenzyl)methylsulfidu a 12 g oxonu^R a získají se 4 g (2-chlorbenzyl)methylsulfonu ve formě oleje, který krystalizuje.

-24CZ .501440 Bó (2-Chlorbenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, ale vychází se ze 4 g 2-chlorbenzylbromidu a 1,5 g methylthiolátu sodného a získá se 3,4 g (2-chlorbenzyl)methyIsuIfidu ve formě oleje.

Příklad 6

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z3g l-benzhydryl-3-[(3-chlorfenyI)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,79 cm³ methansulfonylchloridu a 3,3 g io 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 2 až 5 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze 40 cm³ ethyletheru. Získá se

1,7 g l-benzhydryl-3-[(3-chlorfenyl)(methyl$ulfonyl)methylen]azetidmu, teploty tání 205 °C 15 [NMR spektrum v DMSO-d6, T = 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s,

NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,70 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (8H, m. 8CH arom.)].

l-Benzhydryi-3-[(3-chlorfenyl)(methy lsulfony l)methyl-(RS)]azetidm-3-ol se může získat 20 následujícím způsobem: postupuje se způsobem v příkladu 1, vycházeje z 3,1 g (3-chlorbenzyl)methylsulfonu a 3,4 g l-benzhydrylazetidin-3-onu. Získá se 3,4 g l-benzhydryl-3-[(3-chlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

(3-Chlorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem 25 popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3,2 g (3-chlorbenzyl)methyl sulfidu a 12g oxonu^R a získá se

3,2 g (3-chlorbenzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

(3-Chlorbenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje ze 4 g 3-chlorbenzylbromidu a 1,5 g methylthiolátu sodného a získá se 3,2 g 3-chlorbenzylmethylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 7

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, ale vychází se z 3,3 g l-benzhydryl-3-[(4-chlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,87 cm³ methansulfonylchloridu a 3,6 g 4-dimethylamínopyrídínu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost Částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 8 až 12 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze směsi 3 cm³ dichlormethanu a 30 cm³ ethyletheru. Získá se 0,5 g l-benzhydryl-3-[(4-chlorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 192 °C [NMR spektrum v DMSO-dó, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂),4,70 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J-7Hz, 4CH arem.), 7,40-7,55 (8H, m, 8CH arom.)].

I-Benzhydryl-3-[(4-chlorfenyl)(methylsulfonyl)methvl-(R.S)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z2,8g (4-chlorbenzyl)methylsulfonu a 3,24 g l -benzhydrylazetidin-3-onu a po krystalizaci z 80 cm³ se získá 3,4 g l-benzhydryl-3-[(4-chlorfenyl)(methy lsulfony l)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

4-Chlorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3,5 g (4-chlorbenzyl)methylsulfidu a 12,3 g oxonu^R a získá se 3,5 g (4-chlorbenzyl)methylsulfonu ve formě pevné látky.

-25CZ 301446 B6

Příklad 8 ;

I

I

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, ale vychází se z 3,1 g l-benzhydryl-3-[(3,5-di- I ch lorfeny l)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,75 cm³ methansuífonylchloridu j a 3,1 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně !

(velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem dusíku j

0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 6 až 10 se spojí a koncentrují se i do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze směsi 2 cm³ dichlor- j methanu a 30 cm³ ethyletheru. Získá se 0,8 g l-benzhydryl-3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylio sulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 204 ^PC [NMR spektrum v DMSO-dó, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,85 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s,

NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,70 (IH, s, CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje ze 4 g (3,5-dichlorbenzyl)methylsulfonu a 4g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 3,2 g 1-benzhydryl-3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetídin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

(3,5-Dichlorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 5,3 g (3,5-dichlorbenzyl)methylsulfidu a 17 g oxonu^R a získá se 5 g (3,5-dichlorbenzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

(3,5-Dichlorbenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se podle Způsobu popsaném v příkladu 2, vycházeje z 5 g 3,5-dichlorbenzylchloridu a 2 g methylthiolátu sodného a získá se 5,3 g (3,5-dichlorbenzyl)methylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 9

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, ale vychází se z 5 g l-benzhydryl-3-[(3,4-ďichlorfenyI)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 1,2 cm³ methansuífonylchloridu a 3,8 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií našilikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu 70/30 objemově a sebere se 35 cm³ frakcí. Frakce 30 až 55 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 50 cm³ ethyletheru. Získá se 1,5 g l-benzhydryl-3-[(3,4-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidinu teploty tání 170°C [NMR spektrum v DMSO-d6, T-300 K, δ v ppm ( 3 00 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,35-7,50 (5H, m, 5CH arom.), 7,65 (2H, m, 2CH arom,)].

l-Benzhydryl-3-[(3,4-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem; postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z4,5g (3,4-dichlorbenzyl)methylsulfonu a 4,3 g l-benzhydrylazetidin-3-onu, 5 g l-benzhydryl-3[(3,4-díchlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

(3,4-Dichlorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způso50 bem popsaným v příkladu 2, vycházeje ze 4,3 g (3,4-dichlorbenzyl)methylsulfidu a 13 g oxonu^R a získá se 4,7 g (3,4-dichlorbenzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

(3,4-Dichlorbenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 2,8 cm³ 3,4-dichlorbenzylchloridu a 1,5 g methylthiolá55 tu sodného a získá se 4,3 g (3,4-dichlorbenzyl)methylsulfidu ve formě oleje.

-26CZ JU1440 Bó

Příklad 10

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 1,8 g l-benzhvdryl-3-[(2,5-dichlorfenyl)(methyIsulfonyl)methyl-^RS)]azetidin-3-olu, 0,4 cm³ methansulfonylchloridu a 1,8 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 8 až 14 se spojí a koncentrují se io do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze směsi 2 cm³ dichlormethanu a 30 cm³ ethyletheru. Získá se 1,2 g l-benzhydryI-3-[(2,5-dichlorfenyÍ)(methyIsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 202 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,70 (2H, m, NCH₂), 4,25 (2H, m, NCH₂), 4,70 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz,

4CH arom.), 7,55-7,70 (3H, m, 3CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(2,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím postupem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje zl,2g (2,5-díchlorbenzyl)methylsulfonu a 1,2 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 1,8 g 1-benz20 hydryl-3-[(2,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin~3-olu ve formě bílé pevné látky.

(2,5-Dichlorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: 1,9 g methansulfinátu sodného se přidá při teplotě místnosti k roztoku 2,7 g 2,5-dichlorbenzylchloridu v 30 cm³ ethanolu. Směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a potom se převede do 50 cm³ vody a 50 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se oddekantuje, promyje se 20 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,2 g (2,5-dichlorbenzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 11

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 9,1 g l-benzhydryl-3-[(2,4-di35 chlorfenylXmethylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 2,2 cm³ methansulfonylchloridu a 7 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se Čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 5,5 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 40 cm³ frakcí. Frakce 27 až 39 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 20 cm³ ethyletheru.

Získá se 1,5 g l-benzhydryl-3-[(2,4-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 165 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,65 (2H, m, NCH₂), 4,25 (2H, m, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,80 (1H, s, CH arom,)].

l-Benzhydryl-3-[(2,4-dichlorfenyl)(methylsulfonyI)methyl-(RS)]azetidin-3H3l se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vychází se z4,8g (2,4-dichlorbenzyl)methylsulfonu a 4,7 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 9,1 g l-benzhydryl-3-[(2.4—dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl(RS)]azetÍdin-3-olu ve formě hnědé pěny.

(2,4-Dichlorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje ze 4 g (2,4-dichlorbenzyl)methylsulfidu a 13 g oxonu^R a získá se 4,8 g (2,4-dichlorbenzyl)methylsulťonu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 111 ⁹C.

-27CZ 301446 B6 (2,4-Dichlorbenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 2,8 cm³ 2,4-dichlorbenzylchloridu a 1,5 g methylthíolátu sodného a získají se 4 g (2,4-dichlorbenzyl)methy Isulfidu ve formě oleje.

Příklad 12

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 3 g l-benzhydryl-3-[(2,3-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 1,1 cm^{1 * 3} methansulfonylchloridu a 3 g io 4-dimethylaminopyridinu, Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (98/2 objemově) a sebere se, 100 cm³ frakcí. Frakce 10 až 20 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze 40 cm³ ethyletheru. Získá se 1,6 g l-benzhydryl-3-[(2,3-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)15 methylen]azetidínu teploty tání 201 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,60 (2H, m, NCH₂), 4,20 (2H, m, NCH₂), 4,70 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, >7Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,70 (IH, dd, J=8 a 2Hz, CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(2,3-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyI-(RS)]azetidin-3-oI se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z3,6g (2,3-dÍchlorbenzyl)methylsulfonu a 3,6 g l-benzhydrylazetidin3-onu a získají se 4 g 1-benzhydryl-3~[(2,3-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky, (2,3-Dichlorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10, vycházeje z 3 g 2,3-dichlorbenzyl chloridu a 2,4 g methansulfinátu sodného a získá se 3,6 g (2,3-dichlorbenzyl)methylsulfonátu ve formě bílé pevné látky,

Příklad 13

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z2,5g l-benzhydryl-3-[(3-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidÍn~3-olu, 0,72 cm’ methansulfonylchloridu a 2,9 g

4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 2 až 6 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 40 cm³ ethyletheru. Získá se 1,5 g 1-benzhydryl-3-[(3-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání

210 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, m, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,70 (IH, s, NCH), 7,10-7,30 (9H, m, 9CH arom.), 7,45 (5H, m, SCHarom.)].

-Benzhydryl-3-[(3-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje 2,6 g 3-fiuorbenzylmethylsulfonu a 3,3 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 2,9 g l-benzhydryl3-[(3-fluorfenyl)( methyIsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky teploty tání 200 °C.

(3-Fluorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3,1 g 3-fluorbenzyl methy Isulfidu a 13 g oxonu^R a získá se

2,7 g 3-fluorbenzylmethylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

-28CZ 301446 B6 (3-Fluorbenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 2,6 cm³ 3-fluorbenzylbromidu a 1,6 g methylthiolátu sodného a získá se 3,1 g 3-fluorbenzylmethylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 14

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 4,3 g l-benzhydryl-3-[(2-ťluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetÍdin-3-olu, 1,2 cm³ methansulfonylchloridu a 3,7 g i o 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,5 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku

0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 30 cm³ frakcí. Frakce 28 až 58 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze 100 cm³ ethyletheru. Získá se 2,3 g l-benzhydryl-3-[(2-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání

188 °C [NMR spektrum v DMSO-dó, T-300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,65 (2H, m, NCH₂), 4,20 (2H, m, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (6H, m, 6CH arom.), 7,50 (6H, m, 6CH arom.)].

1- Benzhydryl-3-[(2-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat 20 následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z3,4g

2- fluorbenzylmethylsulfonu a 4,2 g l-benzhydrylazetidin-3~onu a získá se 4,3 g 1-benzhydryl3- [(3-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methyKRS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

(2-Fluorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem 25 popsaným v příkladu 2 vycházeje z 3 g 2-fluorbenzylmethylsulfidu a 13 g oxonu^R a získá se

3,6 g 3-fluorbenzy Imethy Isulfonu ve formě bílé pevné látky.

(2-Fluorbenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 2,4 cm³ 2-fluorbenzylbromidu a 1,5 g methylthiolátu sodné30 ho a získá se 3 g 2-fluorbenzylmethylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 15

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 1 g l-benzhydryl-3-[(4-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-o!u, 0,3 cm³ methansulfonylchloridu a 0,9 g

4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 30 cm³ frakcí. Frakce 20 až 35 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 50 cm³ ethyletheru. Získá se 0,4 g l-benzhydryl-3-[(4-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 186 °C [NMR spektrum v DMSO-dó, T300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, m, NCH₂), 4,20 (2H, m, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,15-7,35 (8H, m, 8CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.)].

l-Benzhydryl~3-[(4-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z2,8g 4-fluorbenzylmethylsulfonu a 3,6 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 1 g l-benzhydryl-3[(4-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol ve formě bílé pevné látky.

(4-Fluorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3 g 4-fluorbenzylmethyIsuIťidu a 13 g oxonu^R a získají se g 4-fluorbenzylmethylsulfonu ve formě bílé pevné látky teploty tání 110 °C.

-29CZ 301446 B6 (4-Fluorbenzyl)methylsuIfíd se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 2,5 cm³ 4-fluorbenzylchloridu a 1,5 g methylthíolátu sodného a získají se 3 g 4-fluorbenzylmethylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 16

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 3,8 g í-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsuIfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 1 cm³ methansulfonylchloridu a 4,2 g io 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografíi na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku

0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 5 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 30 cm³ ethyletheru a získá se 0,8 g l-benzhydryl-3-[(3,5-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetÍdinu teploty tání 172 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃),

3,85 (2H, m, NCH₂), 4,20 (2H, m, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,10-7,40 (9H, m, 9CH arom.),

7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

1-Benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidín-3-ol se může získat 20 následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu!, vycházeje z3,2g

3,5-difluorbenzylmethylsulfonu a 3,7 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 3,9 g 1-benzhydryl~3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3--olu ve formě bílé pevné látky.

(3,5-Difluorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje, z4,2g 3,5-difluorbenzylmethylsulfidu a 16 g oxonu^R a získá se 3,3 g 3,5-difluorbenzylmethylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

(3,5-Difluorbenzyl)methylsulfid se-může připravit následujícím způsobem: postupuje se způso30 bem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 5 g 3,5-dífluorbenzylbromidu a 2 g methylthíolátu sodného a získá se 4,9 g 3,5-difluorbenzylmethylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 17

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z5,2g l-benzhydryl-3-[(2,3-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methy]-(RS)]azetidin-3-olu, 2,3 cm³ methansulfonylchloridu a 7,3 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografíi na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 6 cm, výška 40 cm), eluováním pod tlakem dusíku

0,05 MPa směsí dichlormethanu a methanolu (98/2 objemově) a sebere se 50 cm³ frakcí. Frakce až 87 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze 75 cm³ ethyletheru. Získá se 2,5 g l-benzhydryl-3-[(2,3-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 208 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (400 MHz): 3,05 (3H, s, SCH₃), 3,70 (2H, s, NCH₂), 4,25 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s,

NCH), 7,15-7,55 (13H, m, 13CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(2,3-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetÍdÍn-3-ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 4 g (2,3difluorbenzyl)methylsulfonu a 4,8 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 5,5 g 1-benzhydryl50 3-[(2,3-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidin-3-olu ve formě béžové pevné látky.

(2,3-DÍfluorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10 vycházeje z4,lg 2,3-difluorbenzylbromidu a 4,1 g methan55 sulfínátu sodného a získají se 4 g (2,3-difluoro-benzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

-30LL WWW BO

Příklad 18

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 5,2 g 1-benzhydry 1-3-((2,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 2,3 cm³ methansulfonylchloridu a 7,3g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 6 cm, výška 40 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05MPa směsí dichlormethanu a methanolu (98/2 objemově) a sebere se 50 cm³ frakcí. Frakce 73 až 90 se io spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze 75 cnť ethyletheru a získá se 2,6 g l-benzhydryl-3-[(2,5-difíuorfenyl)-(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 176 °C.

l-Benzhydryl-3-[(2,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidm-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 vycházeje ze 4 g (2,5-difluorbenzyl)methylsulfonu a 4,8 g l-benzhydryIazetidin-3-onu a získá se 5,9 g l-benzhydryl-3[(2,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetÍdÍn-3-olu ve formě krémově zbarvené pevné látky.

(2,5_Difluorbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10, vycházeje z 4,1 g 2,5-difluorbenzylbramidu a 4,1 g methansulfinátu sodného a získá se 4,8 g (2,5-difIuoro-benzyl)methyIsulfonu ve formě bílé pevné látky teploty tání 95 °C.

Příklad 19

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se ze 7,7 g 1-benzhydry l-3-[(3_bromfenyl)(methylsulfonyl)methyI-(RS)]azetidin-3-olu, 1,8 cm³ methansulfonylchloridu a 5,8 g

4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 az 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a ethanolu (99,5/0,5 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 17 až 28 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze směsi 5 cm³ dichlormethanu a 50 cm³ ethy 135 etheru a získá se 3,5 g l-benzhydryl-3-[(3-bromfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 200 °C [NMR spektrum v DMSO-dó, T-300 Κ, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCHj), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₃), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, >7Hz, 2CH. arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,35-7,55 (6H, m, 6CH arom.), 7,65 (2H, m, 2CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(3-bromfenyl)(methylsulfonyl)methyl-{RS)]azetidin-3-ol se, může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 vycházeje z 8 g 3-brombenzylmethylsulfonu a 7,6 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 8 g 1-benzhydry 1-3-((3bromfenylXmethylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

3-Brombenzylmethylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 9 g 3-brombenzylmethylsulfidu a 27 g oxonu^R a získá se

8,2 g 3-brombenzylmethylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

3-Brombenzylmethylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 10 g 3-brombenzylbromídu a 3,1 g methylthiolátu sodného a získá se 9 g 3-brombenzylmethyl sulfidu ve formě oleje.

-31 CZ 301446 B6

Příklad 20

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se zl,5g l-benzhydryl-3-[(3-jodfenyl)(methylsulfonyl)rnethyl-(RS)]azetidin-3-olu. 0,3 cm³ methansulfonylchloridu a 1,4 g

4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a poté směsí díchlormethanu a ethanolu (99,7/0,3 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 16 až 24 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze směsi 1,5 cm³ díchlormethanu a 25 cm³ ethyletheru a získá io se 0,5 g l-benzhydryl-3-[(3-jodfenyI)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 198 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 Κ, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,10-7,30 (7H, m, 7CH arom.), 7,45 (5H, m,

5CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.)].

i5 1-Benzhydryl-3-[(3-jodfenylXmethylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 vycházeje z3,7g 3-jodbenzylmethylsulfonu a 3 g l-benzhydrylazetidin-3-onu) a získá se 1,5 g l-benzhydryl-3[(3-jodfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3”olu ve formě bílé pevné látky.

3-Jodobenzylmethylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3,6 g 3-jodbenzylmethylsulfidu a 10,3 g oxonu^R a získá se 3,7 g 3-jodbenzylmethylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

3-Jodbenzylmethylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z5g 3-jodbenzylbromidu a 1,3 g methylthiolátu sodného a získají se 4 g 3-jodbenzylmethylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 21

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z2,4g I-benzhydryl-3-[(methy1sulfonyl)(3-trifluonnethoxyfenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,6 cm³ methansulfonylchloridu a 2,3 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku

0,05 MPa dichlormethanem a potom směsí díchlormethanu a ethanolu (99,7/0,3 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 12 až 25 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze směsi 2 cm³ díchlormethanu a 30 cm³ ethyletheru a získá se 0,7 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-trifluormethoxyfenyl)methylen]azetidin teploty tání 162 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 Κ, δ v ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,15-7,40 (6H, m,

6CH aram.), 7,45-7,55 (7H, m, 7CH aram.), 7,60 (IH, t, J=7Hz, CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-trifluormethoxyfenyl)methyl-{RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 2,4 g methyl(3-trifluormethoxybenzyl)sulfonu a 2,2 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 2,4 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-trifluonnethoxyfenyl)inethyl-{RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

Methyl(3-fluormethoxybenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 2,6 g methyl(3-trifluormethoxybenzyljsulfidu a 7,2 g oxonu^R a získá se 2,4 g methyl(3-trifluormethoxybenzyl)sulfonu, ve formě bílé pevné látky.

-32CZ 301446 B6

Methyl(3-trífluormethoxybenzyl)sulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2 vycházeje z 3 g 3-trifluormethoxybenzylbromidu a 1 g methylthiolátu sodného a získá se 3,3 g methyl(3-trifluormethoxybenzyl)sulfidu ve formě oleje.

Příklad 22

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 4,1 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-trifluormethylfenyl)methyl-(RS)]azetidm-3-olu, 1 cm^{1 * 3} methansuífonylchloridu ío a 4,2 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 10 až 14 se spojí a koncentruji se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze směsi 2 cm³ dichlormethanu a 30 cm³ ethyletheru a získá se 1,2 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-trifluor15 methylfenyl)methylen]azetidinu teploty tání 178 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,15 (2H, s, NCH₂), 4,70 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,60-7,80 (4H, m, 4CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(methylsulfenyl)(3-trifluormethylfenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-oÍ se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z3,4g, methyl(3-trifluormethylbenzyl)sulfonu a 3,4 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se

4,2 g l-benzhydryl“3-[(methylsulfonyl)(3-trifluormethylfenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

Methyl(3-trifluormethylbenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2 vycházeje z 3,3 g methyl(3-trifluormethylbenzyl)sulfidu a 10 g oxonu^R a získá se 3,4 g methyl(3-trifluormethylbenzyl)sulfonu ve formě bílé pevné látky,

Methyl(3-trifluormethylbenzyl)sulfid se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z3,9g 3-trifluormethylbenzylbromidu a 1,4 g methy lthiolátu sodného a získá se 3,3 g methy l(3-trifluormethylbenzyl)sulfídu ve formě oleje.

Příklad 23

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z2,7g l-benzhydryl-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azetidin-3-olu, 0,6 cm³ methansulfonylchloridu a 2,4 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 6 cm, výška 40 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 7 až 12 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 10 cm³ ethyletheru a získá se Ig l-benzhydryl-3_{[3,5-bis(trifluorrnethyl)fenyl](methyb sulfonyl)methylen}azetidinu teploty tání 192 °C [NMR spektrum vDMSO-d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,85 (2H, s, NCH₂), 4,15 (2H, s, NCH₂), 4,70 (IH, s, NCH), 7,15 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom,), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 8,05 (2H, s, 2CH arom.), 8,15 (ÍH, s, CH arom.)].

-Benzhydiyl~3-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](methyIsulfonyl)methylen}azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu l ,vycházeje z 3,1 g methyl[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]sulfonu a 2,4 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 2,8 g l-benzhydryl-3-{[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyI](methylsulfonyl)methylen}azetidin-3olu ve formě bílé pevné látky.

-33CZ 301446 B6

Methyl [3,5-bis(trifluormethyl)benzylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10, vycházeje z3g 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a 2 g methansulfinátu sodného a získá se 3,1 g methyl[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]sulfonu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 132 °C.

Příklad 24

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 10,7 g 1-benzhydryl-3-[(3,5-dílo bromfenyl)(methylsulfonyl)methyKRS)]azetidín-3-olu, 2,2 cm³ methansulfonylchloridu a 7g

4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 5,5 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 35 cm³ frakcí. Frakce 40 až 58 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).·Pevná získaná látka se krystalizuje z 50 cm³ ethyletheru a získá se 1,5 g Í-benzhydryl-3-[3,5-ďibromfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 209 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,88 (2H, s, NCH₂), 4,22 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,22 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,33 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 1,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,68 (2H, s, 2CH arom.), 7,95 (IH, s, CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(3,5-dibromfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 6,2 g (3,5-dibrombenzyl)methylsulfonu a 4,5 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 10,7 g 1-benzhydryl-3-[3,5-dibromfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě pěny.

(3,5-Dibrombenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2 vycházeje z5,8g (3,5-dibrombenzyl)methylsulfidu a 13 g oxonu^R a získá se 6,2 g (3,5-dibrombenzyl)methyIsu1fonu ve formě bílé pevné látky.

(3,5-DibrombenzyI)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 6,6 g 3,5-dibrombenzylbromidu a 1,5 g methylthiolátu sodného a získá se 5,8 g (3,5-dibrombenzyl)methylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 25

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z4,2g l~benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-nÍtrofenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 1,1 cm³ methansulfonylchloridu a 2,5 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (veli40 kost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (50/50 objemově) a sebere se 400 cm³ frakcí. Frakce 17 až 33 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se rekrystalizuje z 15 cm³ ethylacetátu a získá se 0,6 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-nitrofenyl)methylenjazetidinu teploty tání 184°C [NMR spektrum DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,85 (2H, s, NCH₂), 4,25 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s,NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,75 (IH, t, J=7Hz, CH arom.), 7,85 (IH, d, J=7Hz, CH arom.), 8,25 (2H, m, 2CH arom.)].

l-Benzhydryi-3-[(methvlsiilfonyl)(3-nitrofenyl)methyl-<RS)]azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 vycházeje z3,9g methyi(3-nitrobenzyl)sulfonu a 4,2 g l-benzhydrylazetidín-3-onu a získá se 4,2 g 1-benzhydiyl-3-[(methylsulfonyl)(3-nitrofenyl)methyl-(R.S)Jazetidin-3olu ve formě pěny.

-34CZ 301446 B6

Methyl(3-nitrobenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 18,1 g methyl(3-nitrobenzyl)sulfídu a 68 g oxonu^R a získá se

13,9 g methyl(3-nitrobenzyl)sulfonu ve formě pěny.

Methyl(3-nitrobenzyl)sulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje ze 17,2 g 3-nitrobenzylchloridu a7,7 g methylthiolátu sodného a získá se 18,2 g methyl(3-nitrobenzyl)sulfidu ve formě oleje.

io Příklad 26

Směs 0,34 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonylX3-nitrofenyl)methylen]azetidinu, 16 cm³ 1 N kyseliny chlorovodíkové v 8 cm³ ethanolu a 16 cm³ tetrahydrofúranu se zahřívá při zpětném toku. Přidá se 0,17 g železného prášku a zahřívání pod zpětným tokem pokračuje 3 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a nerozpustný materiál se odfiltruje. Roztok se přenese do 10 cm³ 1 N hydroxidu sodného a 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát 40 cm³ dichlormethanu, extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se čistí na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm) pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (50/50 objemově) a sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 13 až 31 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná látka se krystalizuje z 15 cm³ ethyletheru a získá se 0,17 g 3-[(3-aminofenyl)(methylsulfonyl)methylen]-l-benzhydrylazetidinu teploty tání 197 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (250 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s; NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 5,25 (2H, s, NH₂), 6,55 (3H, m, 3CH arom.), 7,05 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

Příklad 27

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 1,2 g l-benzhydryl-3-[(3-methoxykarbonylfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidm-3-olu, 0,3 cm³ methansulfonylchloridu a 1,3 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku

0,05 MPa dichlormethanem a směsí dichlormethanu a ethylacetátu (99,5/0,5 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 18 se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se vysráží v 5 cm³ ethyletheru a získá se 0,13 g l-benzhydryl-3-[(3-methoxykarbonylfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě pěnovité pevné látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t,J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J~7Hz, 4CH arom.), 7,60 (IH, t, J=7Hz, CH arom.), 7,70 (IH, d, J=7Hz, CH arom.), 8,00 (2H, m, 2CHarom.)].

l-Benzhydryl-3-[(3-methoxykarbonylfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin_3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 3 g (3-methoxykarbonylbenzyl)methylsulfonu a 3,6 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se

1,2 g l-benzhydryl-3-[(3-methoxykarbonylfenyl)(methylsuifonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě pěny po čištění chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm) pod tlakem dusíku 0,05 MPa eluováním dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethanolu (99/1 objemově).

(3-Methoxykarbonylbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 4,3 g (3-methoxykarbonyIbenzyl)methylsulfidu a 13,4 g oxonu^R a získá se 3,4 g (3-methoxykarbonylbenzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

-35CZ 301446 B6 (3-Methoxykarbonylbenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu2, vycházeje z5g 3-methoxykarbonylbenzylbromidu a 1,7 g methylthiolátu sodného a získá se 4,3 g (3-methoxykarbonylbenzyí)methylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 28 io Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 6,2 g l-benzhydryl-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfony l)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 1,6 cm³ methansulfonylchloridu a 6,8 g 4-dimethylaminopyridinu: Získaný zbytek se čistí, chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a ethylacetátu (99,5/0,5 objemově) a sebere se 250 cm³ frakcí. Frakce 10 až 15 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa); Pevná získaná látka se krystalizuje ze směsi 5 cm³ dichlormethanu a 70 cm³ ethyletheru a získá se 2,9 g 1-benzhy dry l-3-[(3-kyanofeny l)(methylsulfonyl)methy len] azetidínu teploty tání 152 °C [NMR spektrum v DMSO-dó, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,65 (IH, t, J=7Hz, CH arom.), 7,75 (IH, d, J=7Hz, CH arom.), 7,90 (2H, m, 2CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z3,9g (3-kyanobenzyl)methyIsulfonu a 4,7,g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 6,2 g 1-benzhydryl-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

(3- Kyanobenzyl)methylsulfon s.e může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsoben

3o popsaným v příkladu 2, vycházeje z 6,7 g (kyanobenzyl)methylsulfidu a 27,6 g oxonu^R a získá se 3,9 g (3-kyanobenzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

(3-Kyanobenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 8 g 3-kyanobenzylbromidu a 3,1 g methylthiolátu sodného a získá se, 6,8 g (3-kyanobenzyl)methylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 29

Směs 3g l-benzhydryl-3-[(3-karboxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin hydrochloridu,

1,3 g pentafluorfenolu, 1,4 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3- cthylkarbodiimidu v 30 cm³ dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Směs se přenese do 100 cm³ vody a 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 50 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se oddekantuje, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost Částic 0,04-0,06 mm, průměr 3 cm, výška 35 cm) eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (99,4/0,6 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 13 až 16 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 10 cm³ ethyletheru a získá se 0,6 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-pentaf!uor50 fenoxykarbonylfenyl)methylen]azetidinu teploty tání 182°C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (400 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,85 (2H, s, NCH₂), 4,25 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H,t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,7,0 (IH, t, J=7Hz, CH arom.), 8,20 (2H, m, 2CH arom.)].

-36CZ JU1446 Bb l-Benzhydryl-3-[(3-karboxyfeny!Xmethylsulfonyl)methylen]azetidin hydrochlorid se může připravit následujícím způsobem: směs 10 g l-benzhydryl-3-[(3-kyanofenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidinu v 40 cm³ kyseliny octové a 40 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové (d=l ,18) se zahřívá na45 °C po dobu 7 dnů. Reakční prostředí se ochladí v lázni led-studená voda a vzniklá sraženina se odfiltruje na skleněné fritě. Pevná látka se promyje 20 cm³ směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50/50 objemově) a potom třikrát 20 cm³ vody a konečně 20 cm³ ethanolu. Získá se 2,5 g l-benzhydryl-3-[(3-karboxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin hydrochloridu ve formě bílé pevné látky.

io

Příklad 30

A Roztok 0,65 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-pentafluorfenoxykarbonylfenyl)methylenjazetidinu v 25 cm³ 6,2 N amoniakálního ethanolu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a potom se zbytek čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm) eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (99/1 objemově) a potom dichlormethanu a ethanolu 98/2 objemově) a sebere se 60 cm³ frakcí. Frakce 18 až 30 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,2 g 1-benzhydryl20 3-[(3-karbamoylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 140 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, ó v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,25 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,25 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45-7,65 (7H, m, 6CH arom. a 1/2 CONH₂), 7,95 (2H, m, 2CH arom.), 8,10 (IH, s, 1/2 CONH₂).

Příklad 31

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 4,6 g l-benzhydryl-3-[(3-methoxy30 fenyl)(methyl$ulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-oÍu, 1,2 cm³ methansulfonylchloridu a 3,8 g 4-dimethylaminopyridinu a a po rekrystalizaci ze 150 cm³ acetonitrilu se získá 2,6 g t-benzhydryl-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 179 °C [NMR spektrum v DMSCM6, T=300 K, δ v ppm (250 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,75 (3H, s, OCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,00 (3H, m, 3CH arom.), 7,20-7,12 (1 IH, m, 10H fenyly a 1 CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z3,4g (3-methoxybenzyl)methylsulfonu a 4g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 4,6g 1-benz40 hydryl-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyI)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

(3-Methoxybenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3,4 g (3-methoxybenzyl)methylsulfidu a 13 g oxonu^R a získají se 4 g (3-methoxybenzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky teploty tání 71 °C.

(3-Methoxybenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2 vycházeje z 3,1 g 3-methoxybenzylbromidu a 1,5 g methyIthiolátu sodného a získá se 3,4 g (3-methoxybenzyl)methyIsulfidu ve formě oleje.

Příklad 32 cm³ IM roztoku tetrabromidu boru v dichlormethanu se přidá za míchání k roztoku 1,3 g l-benzhydryl-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 100 cm³ dichlor-37CZ 301446 B6 methanu. Míchání pokračuje 16 hodin při teplotě místností. Reakční směs se přenese do 100 cm³ směsi ledu a studené vody. Organická fáze se promyje třikrát 50 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vysráží ve 150 cm³ i zopr opyl etheru a potom se rozpustí v 50 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje třikrát 30 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dekantuje se, suší se nad síranem horečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vysráží v 80 cm³ ethyl etheru a získá se 0,36 g 1-benzhydry l-3[(3-hydroxyfenyl)(methy lsulfony 1)methylenjazetidinu teploty tání 248 ^PC [NMR spektrum v DMSO-dó, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH., s, NCH), 6,85 (3H, m, 3 CH arom.), 7,25 (3H, m, 3CH arom.), 7,35 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 9,50 (IH, s, OH)].

Příklad 33

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 32, vychází se zl,4g l-benzhydryl-3-[(4— methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, 10 cm³ 1M roztoku boridubromitého a 100 cm³ dichlormethanu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3,5 cm, výška 24 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (50/50 objemově) a sebere se 25 cm³ frakcí. Frakce 21 až 37 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), Pevná získaná látka se krystalizuje ze směsi 30 cm³ ethyletheru a získá se 0,6 g 1 -benzhydryl-3-[(4-hydroxyfenyl)(methylsulfony 1)methylen]azetidínu teploty tání 211 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,90 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (1H, s, NCH), 6,80 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,10-7,35 (8H, m, 8CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.),

9,80 (IH, s, OH)].

l-Benzhydryl-3-[(4-methoxyfenyl)(methy1sulfony1)methyIen]azetidin se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z3,5g 1-benz30 hydryl-3-[(4-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,9 cm³ methansulfonylchloridu a 2,9 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí rekrystal izací ze 100 cm³ acetonitrilu a získá se 1 g l-benzhydryl-3-[(4-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 181 °C.

1-Benzhydryl-3~[(4-methoxyfeny|)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje 3,5 g (4-methoxybenzyl)methylsulfonu a 4 g 1-benzhydry lazetidin-3-onu a získá se 3,6 g 1-benzhydryl-3-[(4-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)], azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

(4-Methoxybenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3,4 g (4-methoxybenzyl)methylsulfídu a 13 g oxonu^R a získá se 3,5 g (3-methoxybenzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky teploty tání 113 °C.

(4-Methoxybenzyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 3,1 g 4-methoxybenzylchloridu a 1,5 g methylthiolátu sodného a získá se 3,4 g (4-methoxybenzyl)methy(sulfidu ve formě oleje.

Příklad 34

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 32, vychází se zl,4g 1-benzhydryl-3-[(2methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, 10 cm³ 1M roztoku boridu bromitého a 100 cm dichlormethanu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (velikost částic

0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlor-38CZ 301446 B6 methanem a sebere se 40 cm³ frakcí. Frakce 15 až 34 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 40 cm³ ethyletheru a získá se

0,7 g l_benzhydryl-3-[(2-hydroxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 196 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T-300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,60 (2H, s,

NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 6,85 (IH, t, J=7Hz, CH arom.), 6,90 (IH, d, J=7Hz, CH arom.), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 9,90 (IH, s, OH)].

l-Benzhydryl-3-[(2-methoxyfenylXmethyIsulfonyl)methylen]azetidin se může získat následuj íio cím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z 4,2 g 1-benzhydryl3-[(2-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methyHRS)azetidin-3-olu, 1,1 cm³ methansulfonylchloridu a 3,5 g 4-dimethylaminopyridmu. Získaný zbytek se čistí chromatografíi na silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05MPa směsí dichlormethanu a ethylacetátu (50/50 objemově) a sebere se 40 cm³ frakcí.

Frakce 23 až 54 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 40 cm³ ethyletheru a získá se 1,9 g l-benzhydryl-3-[(2-methoxytenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 204 °C.

l-Benzhydryl-3-[(2-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu l, vycházeje z4g (2-methoxybenzyl)methylsulfonu a 4,5 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 4,3 g 1-benzhydryl-3-[(2-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidin-3-olu ve formě hnědé pěny.

(2-Methoxybenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10, vycházeje z 3,1 g (2_methoxybenzyl)chloridu a 4,1 g methan* sulfínátu sodného a získají se 4 g (2-methoxybenzyl)methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 35

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 2,1 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonylXnaft-2-yl)methyl~(RS)]azetidin-3-olu, 0,5 cm³ methansulfonylchloridu a 2,2 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografíi na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 6 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze 20 cm³ ethyletheru a získá se 0,6 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(naft-2-yl)methylen]azetidinu teploty tání 178 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s,

NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, >7Hz, 4CH arom.), 7,52 (3H, m, 3CH arom.), 7,90 (4H, m, 4CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(naft-2-yl)methyl-{RS)]azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z3,5g methyl(naft-2-ylmethyl)sulfonu a 3,8 g l-benzhydrylazetidin-3-onu, a získá se 2,2 g 1-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(naft-2-yI)methyl-(RS)]azetÍdin-3-olu ve formě bílé pevné látky teploty tání 196 °C.

Methy)(naft-2-ylmethyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 4,2 g methyl(naft-2-ylmethyl)sulfidu a 13,7 g oxonu^R a získá se 3,6 g methyl(naft-2-ylmethyl)sulfonu ve formě krémově zbarvené pevné látky.

-39CZ 301446 B6

Methyl(naft-2-ylmethyl)sulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2 vycházeje z 5 g (2-brommethyl)naftalenu a 1,8 g methylthiolátu sodného a získá se 4,2 g methyl(naft-2-ylmethyl)sulfidu ve formě oleje.

Příklad 36

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 4,3 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(naft-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 1,1 cm³ methansulfonylchloridu a 4,6 g 4—dílo methy laminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa s dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 6 až 14 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze 30 cm³ ethyletheru a získá se

2,5 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(naft-l-yl)methylen]azetidinu teploty tání 196 °C 15 [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 Κ, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,35 a 3,50 (IH vždy, dd, J=16 a 3 Hz, NCH₂), 4,35 (2H, m, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,10-7,70 (14H, m, 14CH arom.), 8,00 (3H, m, 3CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(naft-l-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může připravit 20 následujícím způsobem. Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 4,1 g methy l(naft-l-ylmethyl)sulfonu a 4,4 g l-benzhydrylazetídin-3-onu a získá se 4,3 g 1-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(naft-l-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě pevné látky.

Methyl(naft-l-ylmethyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způso25 bem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 4,3 g methyl(naft-l-ylmethyl)sulfídu a 13,9 g oxonu^R a získá se 4,1 g methyl(naft-l-ylmethyl)sulfonu ve formě bílé pevné látky.

Methyl(nafit-l-ylmethyl)sulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z4g l-chlormethylnaftalenchloridu a 1,8 g methylthiolátu sodného a získá se 4,5 g methyl(naft-l-ylmethyl)sulfidu ve formě oleje.

Příklad 37

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z0,6g l-benzhydryl-3~[(methylsulfonyl)(naft-2-yl)methyl4RS)]azetidin-3-olu, 0,15 cm³ methansulfonylchloridu a 0,6 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a methanolu (98/2 objemově) a sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 8 až 13 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 8 cm³ ethyletheru a získá se 0,36 g l-benzhydryl-3-[(methyIsulfonyl)(3-pyrrolidinofenyl)methylen]azetidínu teploty tání 153 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 Κ, δ v ppm (250 MHz): 1,95 (4H, m, 2 CH₂), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,20 (4H, m, 2 NCH₂), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 6,60 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (3H, m, 3CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

I-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-pyrrolidinofenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje způsobem popsaným v příkladu I, vycházeje z 0,77 g 3pyiTolidinobenzyhnethylsulfonu a 0,76 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 0,6 g 1-benz50 hydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-pyrrolidinofenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-oIu ve formě pevné látky.

Methyl(3-pyrrolidinobenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 1 g methyl(3-pyrrolidinobenzyl)sulfidu a 3,3 g oxonu* a získá se 0,8 g methyl(3-pyrrolidinobenzyl)sulfonu ve formě pevné látky.

-40CL JIH 440 BO

Methyl(3-pyrrolidinobenzyl)sulfid se může připravit následujícím způsobem: směs 2 g (3-jodbenzyl)methylsulfidu, 1,3 cm³ pyrrolidinu, 1,1 g terc-butoxidu sodného, 0,28 g 1,1bis(difenylfosfino)ferrocenylpalladiumchloridu, 0,63 g l,r-bis(difenylfosfino)ferrocenu a 60 cm³ tetra5 hydrofuranu se zahřívá při zpětném toku pod dusíkem 3 hodiny, Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes skleněnou fritu. Sraženina se promyje 20 cm³ tetrahydrofuranu a 10 cm³ dichlormethanu a filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přenese do 30 cm³ ethylacetátu a 30 cm³ 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddekantuje, neutralizuje se (pH = 7-8) s 35 cm³ 3 N hydroxidu sodného a přenese se do 50 cm³ io ethylacetátu. Organická fáze se extrahuje; přidají se 4 g silikagelu a směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,5 kPa). Získaný prášek se eluuje na fritě obsahující 20 g silikagelu směsí cyklohexanu a ethylacetátu (90/10 objemově). Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 1,2 g methyl(3-pyrrolidinobenzyl)sulfidu ve formě oleje.

l,r-Bis(difenylfosfino)ferrocenylpalladiumchlorid se může připravit způsobem, který popsal Hayashi T. a kol., J. Am, Chem. Soc., 106, 158 (1984).

Příklad 38

Metoda 1

0,65 cm³ methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 2,94 g l-[bis(4-ch!orfenyl)methyl]-3-[(3,5difluorfenyl)(methylsulfonyi)methyHRS)]azetidin-3-olu v 250 cm³ dichlormethanu při 22 °C, a poté se přidá v malých částech během 15 minut 2,42 g 4-dimethylaminopyridinu; oranžově zbarvený roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje třikrát 150 cm³ destilované vody a jednou 150 cm³nasyceného roztoku chloridu sodného a potom se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se čisti chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 5,5 cm, výška 15 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1/9 objemově) a sebere se 70 cm³ frakcí. Frakce 15 až 36 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,86 g bílé pěny, která krystalizuje z izopropyletheru a získá se pevná látka, teploty tání 190 °C. Rekrystalizaci ze 145 cm³ ethanolu se získá 1,08 g 1,8 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azeti35 dinu teploty tání 206 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T-300 K, δ ppm (300 MHz): 3,00 (3H,s, SCH₃), 3,87 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

Metoda 2

0,80 g rozemletého hydroxidu sodného se přidá k roztoku 2,2 g 3-acetoxy-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetÍdinu v 25 cm³ dioxanu při teplotě místnosti. Po 16 hodinách pří teplotě místnosti se přidá 50 cm³ vody a 100 cm³ ethylacetátu. Po usazení se směs oddělí, organické fáze se znovu promyjí 100 cm³ vody a suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se bílá pěna, která krystalizuje z izopropyletheru a získá se 0,85 g pevné látky teploty tání 190 °C. Rekrystalizaci z 20 cm³ ethanolu se získá 0,70 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 205 °C.

Příklad 39

6,75 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol hydrochloridu a poté 2,97 g uhličitanu draselného se přidá k roztoku 6,8 g bis(4-chlorfenyl)brommethanu v 300 cm³ acetonítrilu. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku, ochladí se na teplotu místnosti,

-41 CZ 301446 B6 filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 8,5 cm, výška 22 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (25/75 objemově) a sebere se

250 cm³ frakcí. Frakce 11 až 48 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Získá se 5,3 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl~-(R,S)]azetidin-3-olu. ['H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm): 2,00 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,25 (mt, 2H), 3,48 (d, J=9Hz, IH), 3,80 (d, J=9Hz, IH), 4,54 (s, IH), 5,34 (s, IH), 7,15 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H), 7,50 (široký t, J=9Hz, 1H)].

io Bis(4-chlorfenyl)brommethan se může připravit podle způsobu, který popsal BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2 135 (1933).

3~[(3,5-Difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol hydrochlorid se může získat následujícím způsobem: 160 cm³ 6,21 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se přidá k roztoku 37 g 3-[(3,5-difluorfenylXmethyl$ulfonyl)methyl-(RS)]-l-(vÍnyloxykarbonyl)azetidin-3-olů ve 160 cm³ dioxanu. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se přenese do 320 cm³ ethanolu, zahřívá se 1 hodinu při zpětném toku a ochladí se v lázni ledu a studené vody. Pevná látka se odfiltruje, promyje se ethyletherem a suší se při 40 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 29,85 g bílých krystalů teploty tání vyšší než 260 °C.

3-[(3,5-dif]uorfenyl)(methylsulfbnyl)methyl-(RS)]-l-(^vinyloxykarbonyl)azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: roztok 14,0 cm³ vinylchlorformiátu v 35 cm³ dichlormethanu se přidá při 5 ^ĎC k roztoku 60,18 g l-benzhydryl-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl25 (RS)]azetidin-3-olu v 1000 cm³ dichlormethanu. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7kPa). Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 11 cm, výška 32 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (3/7 objemově) a sebere se 1000 cm³ frakcí. Frakce 8 až 18 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Získá se 37 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-~(RS)]-l-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-oiu ve formě bílých krystalů teploty tání 195 °C.

Příklad 40 cm³ l,6N roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá při -70 °C k roztoku 4,77 g (3.5-diťluorbenzyl)methylsulfonu v 70 cm³ tetrahydrofúranu pod atmosférou argonu. Po 1 hodině při -70 °C se přidá roztok 6,8 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu v 30 cm³ tetrahydrofúranu a poté po 1 hodině roztok 2,34 cm³ acetylchloridu v 20 cm³ tetrahydrofúranu a teplota reakční směsi se zvýší na 20 °C při které se udržuje l hodinu. Přidá se 50 cm³ vody a 200 cm³ ethylacetátu. Směs se po usazení oddělí, organické fáze se promyjí 100 cm³ vody, 100 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 14,4 g 3-acetoxy-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)methylsulfonylmethyl(RS)]azetidinu ve formě žlutého oleje ['HNMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,79 (s, 3H), 3,04 (AB, J=9Hz, 2H), 3,27 (d, J=9Hz, IH), 3,45 (s, IH), 3,81 (d, J=9Hz, IH), 4,32 (s, IH), 4,49 (s, IH), 6,88 (tt, J=9 a2,5Hz, IH), 7,20-7,35 (mt, 10H)].

l-[Bts(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-on se může připravit následujícím způsobem: roztok

8,1 cm³ dimethylsulfoxidu v 17,6 cm³ dichlormethanu se přidá k roztoku 5,0 cm³, oxalylchloridu v 73 cm³ dichlormethanu ochlazeném na -78 °C. Po 0,5 h pří -78 °C, se přidá roztok 16,0 g I-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-olu rozpuštěný v 50 cm³ dichlormethanu. Po 5 h při -78 °C se přidá po kapkách 26,6 cm³ triethylaminu a teplota reakční směsi se vrátí na teplotu místnosti. Po 16 h se reakční směs promyje čtyřikrát 200 cm³ vody a potom 200 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým filtruje a koncentruje do sucha za

-42CZ 3U1446 B6 sníženého tlaku (2,7 kPa), Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 9,2 cm, výška 21 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (40/60 objemově) a sebere se 200 cm³ frakcí. Frakce 15 až 25 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 8,9 g l-[bis(4-chlor5 fenyl)methyl]azetidin-3-onu ve formě světle žlutých krystalů teploty tání 111 °C.

l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ol se může připravit podle postupu, který popsal KATRITZKY A.R. a kol., J. Heterocycl. Chem., (1994), 271, vycházeje z 35,5 g [bis(4-chlorfenyl)-methyl]amin hydrochloridu a 11,0 cm³ epichlorhydrinu. Izoluje se, 9,0 g 1—[bis(4—chlorio fenyl)-methyl]azetidin-3-olu.

[Bis(4-chlorfenyl)methyl]arnin hydrochlorid se může připravit podle metody, kterou popsal GRISARM. a kol., J. Med. Chem., 885 (1973).

Příklad 41

Postupuje se podle způsobu popsaném v příkladu 38 (metoda 1), vycházeje z 0,72 g I—[bis(4— methoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5-<iifluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu a po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,0 cm, výška

16,5 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (2/8 objemově) jako eluentu a sebrání 40 cm³ frakcí se získá 0,10 g bílé pěny. Po krystalizací ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu se získá 60 mg l-[bis(4-methoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě pevné látky teploty tání 180°C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 Κ, δ v ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,70 (6H, s, 2 OCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,15 (2H, s, NCH₂), 4,58 (IH, s, NCH), 6,85 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,15 (2H, d, J^8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.)].

l-[Bis(4-methoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methyl(RS)]azetidin~330 ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 39, vycházeje z 1,2 g bis(4-methoxyfenyl)brommethanu a 1,2 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsuIfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol hydrochloridu a po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,8 cm, výška 18 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (25/75 objemově) jako eluentu a sebrání 50 cm³ frakcí se frakce g až 18 spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,55 g l-[bis-(4-methoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin3-olu.

Bis(4-methoxyfenyl)brommethan se může připravit podle postupu, který popsal BACHMANN

W.E., J. Am. Chem. Soc,, 2 135 (1933).

Příklad 42

Postupuje se podle způsobu popsaném v příkladu 38 (metoda 1), vychází se z 0,47 g l-[bis(4-methylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyIsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3olu a po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3,2 cm, výška 18,5 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1/9 objemově) jako eluentu a sebrání 35 cm³ frakcí se získá 0,30 g bílé pevné látky. Po krystalizací zdiizo50 propyletheru se získá 0,20 g l-[bis(4-methylfenyl)methyl]-3-[(3,5^difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen ]azetidinu ve formě bílých jehliček teploty tání 200 °C, l-[Bis(4_methylfenyí)methyl]-3-[(3,5~difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidin-3ol se může získat následujícím způsobem: postupuje je způsobem popsaným v příkladu 39 vychá55 zeje z 0,7 g bis(4-methylfenyl)brommethanu a 0,8 g 3-[(3,5-4ifluorfenyI)(methylsulfonyl)-43CZ 301446 B6 methyl-(RS)]azetidin-3~ol hydrochlorídu a po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 19 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (2/8 objemově) jako eluentu a sebrání 40 cm³ frakcí se frakce 35 až 40 spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,47 g 1-[bis(4—methyI5 fenyI)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu.

Bis(4-methylfenyl)brommethan se může připravit podle postupu, který popsal BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2 135 (1933).

io

Příklad 43

Postupuje se podle způsobu popsaném v příkladu 38 (metoda 1), vychází se z 1,42 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-l-[(4-methoxyfenyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-315 olu, směsi dvou diastereoizomerů a po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 21 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (2/8 objemově) jako eluentu a sebrání 40 cm³ frakcí se získá 0,10 g bílé pevné látky. Po krystalizaci z diizopropyletheru se získá 50 mg (RS)-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]-l-(4~methoxyfenyl)(fenyl)methyl]azetidinu ve formě bílé pevné látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,23 (6H,s, 2 FCHJ, 3,00 (3H,s, SCHJ, 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,12 (2H, s, NCH₂), 4,58 (IH, s, NCH), 7,08 (4H, d, J-7Hz, 4CH arom.), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,25 (5H, m, 5CH arom.)]

Směs diastereoizomerů 3-[(3,5-difluorfeny 1)( methy lsulfony l)methyl-( RS)]-l-[(4-methoxy25 feny 1)( feny l)methyl-(RS)]azetidin-3-olu se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 39 vycházeje z 2,52 g (R$)-brom(4-methoxyfenyl)(fenyl)methanu a 2,85 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol hydrochloridu a po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 5,6 cm, výška 19 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (25/75 objemově) jako eluentu a sebrání 100 cm³ frakcí se frakce 11 a 18 spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 1,16 g směsi diastereoizomerů 3-[(3,5—difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-l-[(4-methoxyfenyl)(fenyl)methyl(RS)]azetidin-3-olu.

(RS)-brom(4-methoxyfenyl)(fenyl)methan se může připravit podle postupu, který popsal

BACHMANN W.E„ J. Am. Chem. Soc., 2 135 (1933).

Příklad 44

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 38 (metoda 1), vychází se z 0,47 g l-[bis(4—trifluormethoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, a po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,2 cm, výška 14 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu(2/8 objemově) jako eluentu-a sebrání 25 cm³ frakcí se získá 0,28 g l-[bis(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-3-[(3,545 difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě pevné látky [NMR spektrum v DMSO-dó, T=300 K, 6 v ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCHi), 3,95 (2H, s, NCH₂), 4,25 (2H, s, NCH₂), 4,90 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,32 (5H, m, 5CH arom.), 7,60 (4H, d, J=7Hz, 4CHarom.)].

1 —[Bis(4—trifl uormethoxyfenyl)methylj-3-[(3,5-d i fluorfenyl)(methy lsulfony l)methy H RS)]azetidin-3-ol se může připravit následující, způsobem: postupuje se způsobem podle příkladu 39 vycházeje z 1,59 g bis(4-trifluormethoxyfenyl)bromomethanu a 1,2 g 3-[(3,5-difluorfeny 1)(methylsulfonyl)methyl-{RS)]azetidin-3-ol hydrochlorídu a po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,8 cm, výška 17 cm) pod tlakem argonu

0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (25/75 objemově) jako eluentu a sebrání 50 cm³

-44CZ ÍU1446 B6 frakcí se frakce 15 až 23 spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se

0,49 g l-[bis(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyI)methyl]azetidin-3-olu.

Bis(4-trifluormethoxyfenyl)brommethan se může připravit podle způsobu, který popsal BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2 135 (1933), vycházeje z 1,39 g bís(4—trífluormethoxyfenyl)methanolu, 3 cm3 33%-kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a 0,6 cm³ acetylbromídu. Získá se 1,59 g bis(4-trifluormethoxyfenyl)brommethanu ve formě hnědého oleje.

Bis(4~trifluormethoxyfenyl)methanol se připraví podle způsobu, který popsal PAViA M.R. a kol., J. Med. Chem., 4238 (1992).

Příklad 45

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 38 (metoda 1), vychází se z 0,25 g l-[bis(4—trifluormethylfenyl)methyI]-3-[(3,5-difluorfenylXmethyIsulfonyl)methyl~{RS)]azetídÍn-3-olu a po chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 2,4 cm, výška 14 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (2/8 objemově) jako eluentu a sebrání 20 cm³ frakcí se získá 0,12 g 1-[bis(4-trifluormethylfenyl)methyl]-3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,05,(3H, s, SCH₃), 3,95 (2H, s, NCH₂), 4,25 (2H, s, NCH₂), 4,90 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,32 (5H, m, 5CH arom.),

7,60 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

l-[Bis(4-trifluormethylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 39 vycházeje z 1,46 g bis(4-trifluormethylfenyl)bromomethanu a 1,2 g 3-[(3,5—difluorfeny 1)30 (methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol hydrochloridu a po chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,8 cm, výška 17 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (30/70 objemově) jako eluentu a sebrání 50 cm³ frakcí se frakce 9 až 14 spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá 0,25 g l-[bis-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azeti35 din-3-olu.

Bis(4-trifluormethylfenyl)brommethan se může popsat podle způsobu, který popsal BACHMANN W.E., J. Am. Chem, Soc., 2 135 (1933), vycházeje z 2,5 g bis(4-trifluormethylfenyl)methanolu, 6 cm³ 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a 1,2 cm³ acetyl40 bromidu. Získá se 2,9 g bis(4~trifluormethylfenyl)bromomethanu ve formě hnědého oleje.

Bis(4-trífluormethylfenyl)methanol se připraví podle způsobu, který popsal PAVIA M.R. a kol., J. Med. Chem., 4 238 (1992).

Příklad 46

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 38 (metoda 2), vychází se z 3,16 g 3-acetoxy~l[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azeti50 dinu a 0,96 g mletého hydroxidu sodného a získá se žlutá pěna, po 16 hodinách při teplotě místnosti, která se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,8 cm, výška 14 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (15/85 objemově) jako eluentu a sebrání 40 cm³ frakcí se získá 1,49 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]3{[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](methylsulfonyl)methylen}azetidinu ve formě bílé pěny [NMR spektrum v DMSOdó, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,05 (3H,s, SCH₃), 3,90 (2H, s, NCH₂),

-45CZ 301446 B6

4,30 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,40 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7;50 (2H,d, J=7Hz,

2CH arom.) 8,10 (2H, s, 2CH arom.), 8,20 (IH, s, CH arom.)].

io

3-Acetoxy-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](methylsulfonyl)methyI—(RS)}azetidin se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 40 vycházeje z2,0g [3,5-bis(trifluonnethyl)benzyl]methylsulfonu, 4,1 cm³ 1,6 N roztoku n-butyl lithia v hexanu, 2,0 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu a 0,77 cm³ acetylchloridu v 20 cm³ bezvodého diizopropyletheru a získá se 3,56 g 3-acetoxy-l-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-{[3,5~bis(trifluormethyl)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azetidÍnu ve formě bílé pěny po chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 5,6 cm, výška 16 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1/9 objemově) jako eluentu a sebrání 100 cm³ frakcí.

[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]methylsulfon se připraví následujícím způsobem: postupuje se 15 způsobem popsaným v příkladu 10, vycházeje zl,8g 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a 1,22 g methansulfinátu sodného a získá se 1,86 g [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]methylsulfonu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 47

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 38 (metoda 1), vychází se z 0,27 g směsi dvou diastereoízomerů 1-[(4-ch lorfeny I)(2,4-d ích lorfeny l)methyl-(RS )]3-[(3,5-difl uorfenyl)(methy Ιδη lfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-Qlu a po chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic

0,04 až 0,06 mm, průměr 2,4 cm, výška 7,5 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (15/85 objemově) jako eluentu a sebrání 20 cm³ frakcí se získá 0,10 g (RS)-l[(4-chlorfenyl)(2,4-dichlorfenyl)methyl]~3-[(3.5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky [NMR spektrum v DMSO-<16, T=300 K, 5 v ppm (250 MHz): 3,02 (3H, s, SCH₃), 3,82 (IH, dd, J=3 a 16Hz, NCHH), 4,04 (IH, dd, >3 a 16Hz, NCHH), 4,10 (IH, dd, J=3 a 16Hz, NCHH), 4,35 (1H, dd,J=3 a 16Hz, NCHH), 5,12 (IH, s, NCH), 7,18 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,32 (IH, t, J=8Hz, CH arom.), 7,38 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,45 (2H, d, J-7Hz, 2CH arom.), 7,48 (IH, dd, -J=2 a 7Hz, CH arom.), 7,58 (IH, d, J=2Hz, CH arom.), 7,80 (IH, d, J=7Hz, CH arom.)].

Směs dvou diastereoízomerů l-[(4~chlorfenyl)(2,4_dichlorfenyl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidín-3-olu se může získat následujícím způsobem: postupuje se podle způsobu příkladu 39 vycházeje z 0,56 g (RS>-brom(4-chlorfenyl)(2,4d ích lorfeny l)methanu a 0,50 g 3-[(3,5-difluorfenyl)-(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol hydrochloridu a po chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, prů40 měr 4 cm, výška 13 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (20/80 objemově) jako eluentu a sebrání 40cm³ frakcí se frakce g až 14 spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,27 g směsí dvou diastereoízomerů l-[(4-chlorfenyl)(2,4-dichlorfenyl)methyt-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3olu.

(RS)-bromo(4-chlorfenyl)(2,4-dichlorfenyl)methan se může připravit podle způsobu, který popsal BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2 135 (1933), vycházeje z 4,05 g (RS)~(4-chlorfenyl)(2,4-dichlorfenyl)methanolu, 10 cm³ 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a 2,1 cm³ acetylbromidu a získá se 4,6 g (RS)-brom(4-chIorfenyl)(2,4-dichlorfenyl)methanu ve formě nazelenalého oleje.

(RSH4~chlorfenyl)(2,4~dichlorfenyl)methanol se připraví způsobem, který popsal PAVIA M.R. a kol., J. Med. Chem., 4 238 (1992).

-46CZ 301446 B6

Příklad 48

75,6 cm³ 5N kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 18,9 g l-{(4—chlorŤenyl)[4-(l,3—dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 80 cm³ tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se směs převede do dichlormethanu a destilované vody a pH se upraví na 14 přidáním 30% hydroxidu sodného a po usazení se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 100 cm³ vody a potom 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 16 g (RS)-l-[(4-chlorfenyl)(4-formylfenyl)methyl]-3io [(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyIen]azetidinu ve formě bílé pěny [Spektrum v DMSOd6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,06 (3H, s, SCH₃), 3,95 (2H, m, NCHJ, 4,26 (2H, m, NCH₂), 4,91 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, d, >8Hz, 2CH arom.), 7,36 (IH, t, J=8 Hz, ICH arom.), 7,40-7,52 (4H, 2d, J=7,5Hz, 4CH arom.), 7,70-7,88 (4H, 2d, J=7,5Hz, 4CH arom.), 9,97 (IH, s, CH aldehydický)].

1{(4 Chlorfeny!)[4-(l,3 dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)}-3-[(3,5-difiuorfenyÍ)(methylsulfonyl)methylen]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 13,0 cm³ 1,8-diazabicykIo[5.4.0]undec-7-enu se přidá po kapkách k roztoku 34,45 g směsi dvou diastereoizomerů 3-acetoxy-l-{(4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-Yl)fenyl]methyl-(RS)}-3-[(3,5-difíuorfenyl)20 (methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidinu v 400cm³ tetrahydrofuranu pod argonem při 0 °C a po obvyklém zpracování se získá 16,6 g l-{(4~chlorfenyl)[4_(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl(RS)}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyl$ulfonyI)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 10,2 cm, výška 23 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (20/80 objemově) jako eluentu a sebrání 250 cm³ frakcí.

Směs dvou diastereoizomerů 3-acetoxy-l-{(4-chlorfenyl)[4-(Í,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl(RS)}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidinu se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 40, vycházeje zll,6g (3,5-difluor30 benzyl)methylsulfonu, 35,1 cm³ 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu, 19,3 g l-{(4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-JRS)}azetidin-3-onu a 8,8 cm³ acetylchloridu v 500 cm³ tetrahydrofuranu a získá se 37,8 g směsi dvou diastereoizomerů 3-acetoxy-l-{(4-chlorfenyl)[4(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)}-3-[(3,5-dÍf1uorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidinu ve formě bílé pěny.

1-{(4-Chlorfenyl)[4-(l,3“dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)}azetidin-3-on se může připravit následujícím způsobem: 46 cm³ triethylaminu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 28,32 g l-{(4-chlorfenyl)[4~(l,3~dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)}azetidin-3-olu v 200 cm³ dimethylsulfoxidu, a poté se přidá po kapkách roztok 34 g komplexu oxid sírový-pyridin ve

1 00 cm³ dimethylsulfoxidu. Po 0,25 h při teplotě místnosti se reakční směs vlije na led, extrahuje se ethylacetátem, promyje se třikrát 400 cm³ vody a poté 400 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 9,2 cm, výška 21 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklo45 hexanu (20/80 objemově) jako eluentu a sebere se 250 cm³ frakcí. Frakce 9 až 18 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 20,4 g l-{(4-chlorfenyl)[4-(l,3dioxolan-2-yl)fenyI]methyl-(RS)}azetidin-3-onu ve formě žlutého oleje.

l-{(4-Chlorfenyl)[4~(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyHRS)}azetidin-3-ol se může připravit podle postupu, který popsal KATRÍTZKY A.R. a kol., J. Heterocycl., Chem., 271 (1994) vycházeje z 35,0 g {(4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan'-2-yl)fenyl]methyl}aminu, 8,3 g epibromhydrinu, 5,1 g hydrogenuhličitanu sodného a 400 cm³ ethanolu. Izoluje se 30,3 g 1—{(4—chlorfenyl)[4— (1,3-díoxolan-2-yl)fenyl]methyl(RS)}azetidin-3-olu.

-47CZ 301446 B6 {(4-Chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)}amin hydrochlorid se může připravit podle způsobu, který popsal GRISAR M. a kok, J. Med. Chem., 885 (1973) vycházeje z 67,2 g

4-<l,3~dioxolan-2-yl)benzonitri1u, 88,2 g lbrom-4-ehlorbenzenu, lig hořčíku a 600 cm³ ethyletheru. Získá se 42,3 g {(4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(RS)}aminu ve formě žlutého oleje.

Příklad 49

0,020 g borohydridu sodného se přidá k roztoku 0:50 g (RSFl-{(4-chlorfenyl)(4-formylfenyl)methyl}-3-[(3,5-difIuorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 15 cm³ methanolu při 0 °C. Po 1 h při 0 °C se přidá 40 cm³ vody a produkt se extrahuje 100 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 40 cm³ vody a poté 40 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3,2, cm, výška 14 cm) pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (30/70 objemově) jako eluentu a sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 20 až 25 se spojí a potom se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,29 g (RS)-l-{(4~chlorfenyl)[4~(hydroxymethyI)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pěny [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (250 MHz): 3,02 (3H, s, SCH₃), 3,90 (2H, s, NCH₂),

4,20 (2H, s, NCH₂), 4,42 (2H, d, J=5Hz, OCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 5,10 (IH, t, J=5Hz, OH), 7,10-7,50 (1 IH, m, llCHarom.)].

Příklad 50

0,75 g (RS)-1-{(4-chlorfenyl)(4-formylfenyl)methyl }-3-[(3,5-difluorfeny IXmethylsulfonyl)methylen]azetidinu a poté 0,68 g triacetoxyborohydridu sodného se přidá k roztoku 0,10 g pyrrolidinu v 20 cm³ 1,2-dichlorethanu. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se přidají 2 cm³

1 N hydroxidu sodného a produkt se extrahuje 100 cm³ dichlormethanu, organická fáze se promyje dvakrát 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,1 cm, výška 13 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa acetátem a sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 10 až

18 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,39 g (RS)—1—{(4— ch lorfenyl)[4-(pyiTolidy Imethy l)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methy len]azetidinu ve formě bílé pěny [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 1,65 (4H, m, 2CH₂), 2,40 (4H, m, 2NCH₂), 3,02 (3H, s, SCH₃), 3,50 (2H, s, NCH₂F), 3,85 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,15-7,40 (9H, m, 9CH arom.), 7,48 (2H, d,

J=7Hz, 2CH arom.)].

Příklad 51

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 50, vychází se z 0,93-cm³ 2M roztoku dimethylaminu v methanolu, 30 cm³ 1,2-dichlorethanu, 0,75 g (RS)-l-{(4~chlorfenyl)(4-formylfenyl)methyl}-3-[(3,5~difluorfenyl)(methylsulťonyl)methylen]azetidinu a poté 0,9 g triacetoxyborohydridu sodného a po chromatografií na silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 17,5 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (30/70) se sebere 40 cm³ frakcí a získá se 0,46 g (RS)-l-[(4-chlorfenylX4-dimethylaminomethyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky [NMR spektrum v DMSO-dó, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,12 (6H, s, N(CH₃)₂), 3,02 (3H, s, SCH₃), 3,32 (2H, s, NCH₂F), 3,90 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,18 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,22 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,35 (IH, t, J=8Hz, CH arom.), 7,39 (4H, m, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

-48CZ 3(11446 B6

Příklad 52

Roztok 0,5 g (RS)-l-{(4-karboxyfeny!)(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl(methylsulfonylmethylenjazetidinu v 10 cm³ dichlormethanu při 0 °C se míchá s 0,5 cm³ roztoku (2M) dimethylaminu v ethanolu. Potom se přidá 13 mg hydroxybenzotriazolu, 0,2 g 1,3-dimethyl· aminopropyl-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu a 0,18 cm³ diisopropylethylaminu. Po 20 hodinách pri teplotě místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se dvakrát 80 cm³ io vody a potom 80cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,1 cm, výška 13 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí dichlormethan/acetonitril/methanol (98/1/1) a sebere se 15 cm³ frakcí. Frakce 13 až 15 se spojí a potom se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,16 g krémově zbarvené pevné látky, která po převedení do izopropanolu a sušení poskytuje 0,11 g (RS)-l-{(4-chlorfenyl)[4-N,N-dimethylkarbamoyl)fenyl]methyl}-3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě pevné látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,85 (3H, široký s, NCH₃), 2,95 (3H, široký s, NCH₃), 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,90 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (IH, t, J=8Hz, CH arom.), 7,35 (4H, m, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

(RS)-l-{(4-karboxyfenyl)(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 1,0 cm³ Jonesova činidla se přidá k roztoku 0,50 g (RS)-l-{(4-chlorfenylX4-formylfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(rnethylsulfonyl)methylen]azetidínu v 10 cm³ acetonu pri 0 °C. Po 5 hodinách se reakční směs vlije do destilované vody, produkt se extrahuje 50 cm³ ethylacetátu, organická fáze se promyje dvakrát s 50 cm³ vody a poté 50 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým,, filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého (2,7 kPa). Získaná pevná látka se krystali30 zuje ze směsi ethylacetát-cyklohexan, filtruje a suší a získá se 0,50 g (RS)-l-{(4-karboxyfenyl)(4-chlorfenyl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyI)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 53

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 52, vycházeje z 1 g (RS)-l-{(4-karboxyfenyl)(4ehlorfenyl)methyI]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidínu, 0,38 g 1,3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu, 22 mg hydroxybenzotriazol hydrátu,

30 cm³ dichlormethanu a 0,83 cm³ 2M roztoku ethylaminu v THF, chromatografováním na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,1 cm, výška 15 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (45/55 objemově) a sebere se 30 cm³ frakcí. Frakce 22 až 32 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,29 g (RS)-l-{(4-chlorfenyl)[4-(N-ethylkarbamoyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluor45 fenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T-300K, δ ppm (300 MHz): 1,07 (3H, t, J=6Hz, CH₃), 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,35 (2H, m, NCH₂), 3,90 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (IH, t, J=8Hz, CH arom.), 7,35 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,48 (4H, m, 4CH arom.), 7,74 (2H, d, J-7Hz, 2CH arom.), 8,37 (IH, t, CONH)].

Příklad 54

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 52, vychází se z 1 g (RS}-l-{(4-karboxyfenyl)(455 chIorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, 0,38 g 1,3-di-49CZ 301446 B6 methylaminopropyl-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu, 22 mg hydroxybenzotriazol hydrátu, cm dichlormethanu a 0,24 cm³ 7 N roztoku hydroxidu amonného v methanolu a chromatografováním na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,1 cm, výška cm) eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (60/40 objemově) se sebere 35 cm³ frakcí. Frakce 38 až 48 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,29 g pevné látky, která po převedení do izopropyletheru a sušením poskytuje 0,22 g(RS)-l-[(4-karbamoyIfenyl)(4--chlorfenyl)methyI-(RS)]-3-[(3,5-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,90 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, io NCH₂), 4,82 (IH, s, NCH), 7,17 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (IH, t, J=8Hz, CH arom.), 7,38 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,50 (5H, m, 4CH arom. a 2 CONH₂), 7,80 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,90 (IH, s,2CONH₂)].

is Příklad 55

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vychází se z 1,7 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]3-[(3,5~difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,35 cm³ methansulfonylchloridu a 1,5 g 4-dtrnethylaminopyridÍnu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (99,5/0,5 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 7 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje ze 15 cm³ ethyletheru a získá se 0,2 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 200 ^ŮC [NMR spektrum v DMSO-dů, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,67 (IH, s, CH arom.)].

l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]~azetÍdin-3~-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 39 vycházeje z 4 g bis(4-chlorfenyl)brommethanu a 3 g 3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidÍn-3-ol hydrochloridu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 40 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethanolu (99/1 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 15 až 19 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 1,7 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]~3-[(3,5-dÍchlorfenyl)(methylsulfonyl>· methyl-<RS)]azetidin-3-olu ve formě pěny.

Bts(4-chlorfenyl)brommethan se může připravit postupem, který popsal BACHMANN W.E.,

J. Am. Chem. Soc., 2 135 (1933).

3-[(3,5-Dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidm-3-ol hydrochlorid se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 39, vycházeje z 5,6 g 3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl4R$)]-l-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-olu a 56 cm³ 6,2 N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a získá se 5,1 g 3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl~(RS)]azetÍdin-3-o1 hydrochloridu ve formě pěny.

3-[(3,5-Dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-l-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3~ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 39 vycházeje ze 7,4 g l-benzhydryl-3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)rnethyl-(RS)]azetidin-3olu,a 1,6 cm³ vinylchlorformíátu v 75 cm³ dichlormethanu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 40 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (30/70 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 4 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku

-50CZ JU1440 BO (2,7 kPa) a získá se 5,6 g 3-[(3,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-l-(^v’ⁿy^,oxykarbonyl)azetidín-3-olu ve formě pěny.

Příklad 56

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z0,5g l-benzhydryl-3-[(3-dimethylamÍnofenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,1 cm³ methansulfonylchlorídu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu, Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně io (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku

0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (98/2 objemově) a sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 8 až 13 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 8 cm³ ethyletheru) a získá se 0,3 g l-benzhydryl-3-[(3-dimethylaminofenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 176 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T-300K, 6 v ppm (250 MHz): 2,90 (6H, s, N(CH₃)₂), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂),

4,75 (IH, s, NCH), 6,70 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (3H, m, 3CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(3-dimethylaminofenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se můře 20 získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 0,4 g (3-dimethylaminobenzyl)methylsulfonu, 0,4 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a 1,2 cín³ 1,6M roztoku n—butyllitha v hexanu a získá se 0,5 g l-benzhydryl-3-[(3-dimethylaminofenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě pevné látky, teploty tání 185 °C.

(3-Dimethylaminobenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, vycházeje zl,4g (3-dimethylaminobenzyl)methylsulfidu a 5,1 g oxonu^R a získá se 1, l g (3-dimethylaminobenzyl)rnethy lsulfonu ve formě bílé pevné látky teploty tání 195 °C.

(3-Dimethylaminoberizyl)methylsulfid se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 37, vycházeje ze 4 g (3-jodbenzyl)methylsulfidu, 1,4 g dimethylaminu v roztoku v 5 cm³ tetrahydrofuranu, 2,9 g terc.butoxidu sodného, 0,56 g 1,1-bis(difenylfosfino)ferrocenylpalladÍum chloridu a 1,3 g l,l'-bis(difenylfosfíno)ferrocenu v 35 cm³ tetrahydrofuranu a získá se 0,9 g (3-dimethylaminobenzyl)methylsulfidu ve formě oleje.

Příklad 57

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z 1,3 g l-benzhydryl-3~[(3-methyl40 sulfanylfenyl)(methyIsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-Olu, 0,3 cm³ methansulfonylchlorídu a 1,4 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (98/25 objemově) a sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 11 až 13 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná získaná látka se krystalizuje z 15 cm³ ethyletheru a získá se 0,6 g 1-benzhydry l-3-[(3-methylsulfanylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu teploty tání 146 °C [NMR spektrum v DMSCH16, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 2,45 (3H, s, FSCH₃), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,10-7,50 (14H, m, 14CH arom.)].

1-Benzhydry l-3-[(3-methylsulfanylfenyl)(methylsuIfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 1,1 g methyl(3-methylsulfanylbenzyl)sulfonu, 1,2 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 1,3 g 1 -benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylfenyl)(methyIsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě pevné látky.

-51 CZ 301446 B6

Methyl(3-methylsulfanylbenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: směs 5 g (3-jodbenzyl)methylsulfonu a 1 g tetrakistrifenylfosfinpalladia v 250 cm³ dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu okolo 100 °C pod proudem dusíku po dobu 1 hodiny. Přidá se 2,5 g methylthiolátu sodného a poté se směs zahřívá na 100“C 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přenese se do 700 cm³ ethylacetátu a 500 cm³ vody. Organická fáze se oddekantuje, promyje se desetkrát 500 cm³ vody, 500 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, filtruje se na fritě a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30 a poté io 60/40a poté 50/50 objemově) a sebere se 30 cm³ frakcí. Frakce 26 až 30 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 1,2 g methyl(3-methylsulfanylbenzyl)methylsulfonu ve formě oleje.

ts Příklad 58 cm³ 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se přidá k roztoku ochlazenému na 5 °C, 1,1 g l-benzhydryl-3-{[3-{terc-butyldimethylsiloxymethyl)fenyl](methylsulfonyl)methylen}azetidinu v 10 cm³ tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C a sebere se 100 cm³ ethylacetátu a dvakrát 50 cm³ vody. Organická fáze se oddekantuje, extrahuje, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (95/5 objemově) a sebere se 60 cm³ frakcí. Frakce 4 až 6 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,5 g 1 -benzhydryl-3-[(3-hydroxymethylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky teploty tání 152 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂),

4.20 (2H, s, NCH₂), 4,50 (2H; d, J=5Hz, OCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 5,25 (IH, t, J=5Hz, OH),

7.20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (8H, m, 8CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

-Benzhydry 1-3-{[3-(terc-buty ldimethy Isily loxymethyl)fenyl](methy lsulfony l)methy len} azetidin se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z 1,6 g l-benzhydryl-3-{[3-(terc-butyldimethylsiloxymethyl)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,3 cm³ methansulfonylchloridu a 1,4 g 4-dimethylaminopyridinu.

Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sebere se 60 cm³ frakcí. Frakce 15 až 30 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 1,1 g l-benzhydryl-3-{[3-(terc-butyldimethylsiloxymethyl)fenyl](methylsulfonyl)methylen}azetidinu ve formě bílé pevné látky teploty tání 148 °C.

1-Benzhydryl-3-{[3-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl](methylsuIfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 2 g [3-(terc-butyldimethylsilyloxyrnethyl)benzyl]methylsulfonu a 1,5 g l-benzhydrylazetidin-3-onu a získá se 1,6 g 1-benzhydry 1-3-{[3-(terc-butyIdimethylsilyloxy45 methyl)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin~-3-olu ve formě bílé pevné látky teploty tání 175 °C.

[(3-(terc-butyldimethylsilyloxy-methyl)benzyl]methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: směs 13,4 g (3-hydroxymethylben2yl)methylsulfonu, lig imidazolu a 12 g terc-butyldimethylsilanchloridu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 20 °C. Roztok se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 5 cm, výška 50 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 7 až 14 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 5,7 g [3-(terc-butyldimethylsilyloxy55 methyl)benzyl]methylsulfonu ve formě bílé pěny teploty tání 80 °C.

-52CZ 3U1446 BO (3-Hydroxymethylbenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: směs 26 g

3-(^methyls^ulfonylmethyÍ)benzoové kyseliny a 4,6 g litfiiumaluminiutnhydridu v 600 cm³ tetrahydrofuranu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 20 °C. Roztok se ochladí na 0 °C a potom se postupně přidá 15 cm³ ethylacetátu, 5 cm³ vody, 5 cm³ 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a konečně 30 cm³ vody. Směs se filtruje přes celit a filtrát se přenese do 600 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se přenese do 500 cm³ vody a potom do 200 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, oddekantuje se, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá 10,4 g (3-hydroxymethylbenzyl)methylio sulfonu ve formě gumy.

3-(Methylsuifonylmethyl)benzoová kyselina se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10, vycházeje z 23,3 g 3-chlormethylbenzoové kyseliny a 23,3 g methansulfinátu sodného a získá se 26 g 3-(methylsulfonylmethyl)benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky teploty tání 210 °C.

Příklad 59

0,13 g methylthiolátu sodného se přidá za udržování teploty pod 30 °C k roztoku 0,8 g 1-benzhydryl-3-[(3-brommethylfenyl)(methyIsulfonyl)methylen]azetidinu v 8 cm³ dimethy I formamidu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se přenese do 30 cm³ ethylacetátu a 50 cm³ vody. Organická fáze se oddekantuje, extrahuje a promyje se třikrát 50 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 28 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (90/10) a sebere se 50 cm³ frakcí. Frakce 8 až 14 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,3 g l-benzhydryl-3-{[3-(methylsulfanylmethyl)fenyl]’ (methylsulfonyl)methylen]}azetidinu ve formě bílé pevné látky teploty tání 150 °C [NMR spek30 trum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 1,95 (3H, s, SCH₃), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,75 (2H, s, SCH₂), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,30 (8H, d, J=7Hz, 8CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].

l-Benzhydryl-3-[(3-brommethylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 0,23 cm³ bromidu fosforitého a poté kapka pyridinu se přidají při teplotě okolo 20 °C ke směsi 1 g l-benzhydryl-3-[(3-hydroxymethylfenyl)(methyIsulfonyl)methylen]azetidinu v 10 cm³ dichlormethanu. Míchání se udržuje 18 hodin při stejné teplotě. Potom se reakční směs přenese do 20 cm³ vody a 10 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se oddekantuje, extrahuje a suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. (2,7 kPa) a získá se l g l-benzhydryl-3-[(3-brommethylfenyl)(methylsuifonyl)methylen]azetidinu ve formě pěny, která se použije v surovém stavu k další syntéze.

Příklad 60

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z6,6g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(chinol-8-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 1,7 cm³ methansulfonylchloridu a 5,2 g 4-dímethyiaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (veli50 kost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 6,5 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a sebere se 40 cm³ frakcí. Frakce 7 až 15 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná látka se krystalizuje ze 100 cm³ ethyletheru a získá se 4,4 g l-benzhydryl-3_[(methylsulfonyl)(chinol-8yl)methylen]azetidinu teploty tání 212 °C [NMR spektrum v DMSO-dó, T=300K, δ v ppm (250 MHz): 3,15 (3H, s, SCH₃), 3,55 (2H, široký s, NCH₂), 4,30 (2H, s, NCH₂), 4,70 (IH, s,

-53CZ 301446 B6

NCH), 7,18 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,25 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,43 (4H, d,J=7Hz, 4CH arom.), 7,62 (2H, m, 2CH chinolin), 7,75 (IH, dd, >2 a 7Hz, CH chinolin), 8,05 (IH, dd, J~2 a 7Hz, CH chinolin), 8,43 (IH, dd, J=2 a 8Hz, CH chinolin), 9,00 (IH, dd, J=2 a 5Hz, CH chinolin)].

l-Benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(chinol-8-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu!, vycházeje z5,5g methyl(chinol-8-ylmethyl)sulfonu, 5,9 g 1-benzhydrylazetidin-3-onu a 18,8 cm³ 1,6 M roztoku π-butyllithía v hexanu a získá se 6,6 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(chinol-8-yl)methylío (RS)]azetidin-3-olu ve formě béžové pevné látky.

Methyl(chinol-8-ylmethyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10, vycházeje z4,5g 8-chlormethylchinolinu a 4,4 g methansuifmátu sodného a získá se 5,7 g methyl(chínol-8-ylmethyl)sulfonu ve formě béžové pevné látky.

8-Chlormethylchinolín se může připravit následujícím způsobem: 6,7 g N-chlorsukcinimidu a poté 250 mg benzoylperoxidu se přidá při teplotě okolo 20 °C ke směsi 7,1 g 8-methylchinolinu v 250 cm³ chloridu uhličitého. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku rozpouštědla po dobu 36 hodin a potom se ochladí na 20 °C. Směs se filtruje přes fritu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 5,5 cm, výška 32 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sebere se 40 cm³ frakcí. Frakce 21 až 40 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 4,5g 8-chlormethylchinolinu ve formě hnědého oleje, který se použije v surovém stavu v následující přípravě.

Příklad 61

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z 6,2 g l-[bis-(4-chlorfenyi)methyl]30 3~[(3-kyanofenyl)(methyIsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 1,4 cm³ methansulfonylchloridu a 6,1 g 4-dimethylaminopyridinu, Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost Částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 60 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 4 až 7 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná látka se krystalizuje z 25 cm³ ethyletheru a získá se 0,7 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3“[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě pevné látky, teploty tání 178 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s,NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,30 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,60 (l H, t, J-7Hz,CH arom.), 7,70 (1H, d, J-7Hz, CH arom.), 7,85 (2H, m, 2CH arom.)].

l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methyl-{RS)]-azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 vycházeje z5,5g (3-kyanofenyl)methylsulfonu, 6,1 g l[bis—(4—chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu a 13,8 cm³ 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a získá se 6,3 g l-[bis(4-<hlorfenyl)methyl]-345 [(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methyl(RS)]azetidín-3-olu ve formě pěny.

Příklad 62

Směs 4,5 g l-[bís(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidínu v 50 cm³ kyseliny octové a 50 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové (d= 1,18) se zahřívá na 50 °C 20 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se přenese do 100 cm³ ethanolu a poté se roztok koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), Zbytek se vysráží 60 cm³ ethyletheru. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 25 cm,

-54CZ JWI440 Kó výška 40 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a ethanolu (99,5/0,5 objemově) a sebere se 30 cm³ frakcí. Frakce 35 až 46 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná látka se krystalizuje z 15 cm³ ethyletheru a získá se 0,2 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-karbamoylfenyl)5 (methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě pevné látky teploty tání 192°C [NMR spektrum v DMSO-dó, T=300K, δ v ppm (300MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,35 (4H, d, >7Hz, 4CH arom.), 7,45 (5H, d, J=7Hz, 4CH arom. a 2 CONH₂), 7,50 (2H, m, 2CH arom.), 7,85 (2H, m, 2CH arom.)].

io

Příklad 63

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 0,8 g l-benzhydryl-3-{[3-(N-tercbuty loxykarbonyl-N-methy lamino)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)} azetidin-3-olu, 0,2 cm³ methansulfonylchloridu a 0,7 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (98/2 objemově) a sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 4 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná látka se rekrystalizuje z 10 cm³ ethylacetátu a získá se 0,5 g 1-benzhydry 1-3-{[320 (N-terc-butyloxykarbonyl-N-methylamino)fenyi](methylsulfonyl)methyIen}-azetidinu ve formě pevné látky, teploty tání 161 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, v ppm (300 MHz): 1,30 (9H, s, (CH₃)₂), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,15 (3H, s, NCH₃), 3,75 (2H, S, SCH₂), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 7,15 -7,50 (14H, m, 14CH arom.)].

2$ 1 -Benzhydry 1-3-{[3-{N-terc-butyloxykarbony 1-N-methy lamino)feny l](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 vycházeje z 1,6 g [3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-methylamino)benzyl]methylsulfonu, 1,3 g I-benzhydryIazetidin-3-onu a 3,8 cm³ 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a získá se 0,8 g 1-benzhydry l-3-{[3-(N-terc-biity loxykarbonyl-N-methy lam ino)30 fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azetidm-3-olu ve formě bílé pevné látky.

[3-(N-terc-butyloxykarbony 1-N-methylamino)benzyl]methy1sulfon se může připravit následujícím způsobem: 2,5 g di-terc-butyldikarbonátu v 40 cm³ dioxanu se přidá k roztoku methyl(3methylaminobenzyl)sulfon ochlazenému na 0 °C v 30 cm³ dioxanu. Směs se potom míchá

18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přenese do 75 cm³ dichlormethanu; organická fáze se promyje 75 cm³ vody a potom 75 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se oddekantuje, extrahuje, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku

0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (50/50 objemově) a sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 5 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 1,8 g [3-(N-tercbutyloxykarbonyl-N-methylamino)benzyl]methylsulfonu ve formě bezbarvého oleje.

Methyl(3-methylaminobenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: směs 9,7 cm³ kyseliny mravenčí (d=l ,22) a 19,6 cm³ anhydridu kyseliny octové (d-1,08) se zahřívá 3 hodiny na 50 °C a potom se nechá roztok ochladit na teplotu místnosti. Přidá se 40 cm³ tetrahydrofuranu a směs se ochladí na -20 °C. Potom se přidá 14,8 g (3-aminobenzyl)methylsulfonu a 200 cm³ tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 2 hodiny při -20 °C a poté 48 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes fritu, sraženina se promyje třikrát 50 cm³ diizopropyletheru a potom se suší.

Filtrát se koncentruje na polovinu svého objemu (2,7 kPa), získaná sraženina se filtruje na fritě a promyje se třikrát 30 cm³ diizopropyletheru a potom se suší. Dvě sraženiny se spojí a rozpustí se v 375 cm³ tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 0 °C; potom se přidá 100 cm³ 2M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Směs se ochladí na 5 °C a poté se přidá během 20 minut 60 cm³ methanolu. Směs se potom míchá

1 hodinu při teplotě místnosti a potom se probublává roztokem po dobu 5 minut proud chloro-55CZ 301446 B6 vodíku. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu, ochladí se na teplotu místnosti a přenese do 300 cm³ vody. Roztok se alkalizuje 3N hydroxidem sodným a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se extrahuje dvakrát 250 cm³ ethylacetátu, promyje se 300 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 300 cm³ vody. Směs se potom koncentruje za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se sebere 100 cm³ 4N kyseliny chlorovodíkové a potom 100 cm³ ethylacetátu. Vodná fáze se alkalizuje 120 cm³ 3N hydroxidu a sodného a poté vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se extrahuje dvakrát 75 cm³ ethylacetátu, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 9 g methy 1(3-methy lamí nobenzyl)io sulfonu ve formě růžové pevné látky. (3-Aminobenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: směs 23,7 g methyl(3-nitrobenzyl)sulfonu, 65 cm³ kyseliny chlorovodíkové (d=l,18), a 150 cm³ methanolu se zahřívá při zpětném toku 15 minut. Potom se přidá během 10 minut 18,5 g železa a zahřívání při zpětném toku pokračuje 4 hodiny a poté 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se alkalizuje vodným roztokem hydroxidu amonného a poté vodíš ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze ,se extrahuje třikrát 250 cm³ ethylacetátu, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 14,9 g (3-aminobenzyl)methylsulfonu ve formě béžové pevné látky, která se použije v surovém stavu v následující přípravě.

Příklad 64

Směs 0,3 g 1 -benzhydry 1-3-{[3-(N-terc-butyloxykarbony 1-N-methylamino)fenyl](methy 1sulfonyl)methylen}azetidinu, 4 cm³ 4,7N roztoku chlorovodíku v dioxanu a 4 cm³ dioxanu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se přenese do 100 cm³ vody a 20 cm³ diethyletheru. Vodná fáze se alkalizuje 30 cm³ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se extrahuje dvakrát 40 cm³ ethylacetátu, promyje se dvakrát 30 cm³ vody, oddekantuje se, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se krystalizuje z 20 cm³ diethyletheru a získá se 0,16 g l-benzhydryl-3-[(3-methylaminofenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidinu ve formě pevné látky, teploty tání 161 ^QC [NMR spektrum v DMSO-dó, T=300K, δ v ppm (250 MHz): 2,65 (3H, d, J=5Hz, NCH₃), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s, NCH), 5,80 (IH, q, J=5Hz, NH), 6,60 (3H, m, 3CH arom.), 7,15 (IH, t, J=7Hz, CH arom.), 7,22 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].

Příklad 65

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z 11,3 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 2,6 cm³ methansulfonylchloridu a 10,9 g 4-dimethylaminopyridinu a po rekrystalizaci z 20 cm³ diethyletheru se získá 5 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methylenu]azetidinu teploty tání 181 °C [NMR spektrum v DMSO~d6, T=300K, δ v ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s,

SCH₃), 3,77 (3H, s, OCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4;20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 6,95 (3H, m, 3CH arom.), 7,35 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vychá5ú zeje z 6,6 g (3-methoxybenzyl)methyIsulfonu, 10 g 1 —[bis(4—chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu a 23 cm³ 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu a získá se 11,4 g 1—[bis(4—chlorfenyl)methyl]-3[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-oIu ve formě bílé pevné látky teploty tání 130 °C.

-56CZ 3V1446 B6

Příklad 66

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 32, vycházeje z4,8g 1-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu a 32 cm³ 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu. Získaný zbytek se čistí chromatografíi na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (98/2 objemově) a sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 16 až 17 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a po rekrystalizaci z 5 cm³ diethyletheru se získá 0,1 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]_3-[(3-hydroxyfenyl)(methylsulfonyl)io methylen]azetidinu ve formě pevné látky, teploty tání 114°C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (250 MHz): 2,92 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 6,80 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (IH, t, J=7Hz, CH arom.), 7,37 (4H, t, >7Hz, 4CH arom.), 7,47 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].

Příklad 67

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z 0,6 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]3-[(methylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl)methyl-{RS)]azetidin-3-olu, 0,1 cm³ methansulfonyf chloridu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografíi na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 9,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu (98,5/1,5 objemově) a sebere se 10 cm³ frakcí. Frakce 4 se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a po rekrystalizaci z 5 cm³ diethyletheru se získá 0,5 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl)25 methylenjazetidinu ve formě pevné látky teploty tání 133 °C [NMR spektrum v DM$O-d6, T=300K, δ v ppm (400 MHz): 2,00 (4H, m, 2 CH₂), 2,95 (3H, s, SH₃),-3,20 (4H, m, 2 NCH₂), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 6,50 (IH, s, CH arom.), 6,60 (IH, d, J=7Hz, CH arom.), 6,65 (IH, d, >7Hz, CH arom), 7,20 (IH, t, J=7Hz, CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].

l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsuIfonyl)(3-pyrroIidinylfenyl)methyl-(RS)]-azetidin3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 0,5g methyl(3-pyrrolídinylbenzyl)sulfonu, 0,6 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu a 1,4 cm³ 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu a získá se 0,6 g 1-[bis(4—chlor35 fenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyI)-(3-pyrrolidinylfenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Příklad 68

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 58, vycházeje z 5,1 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)ťenyl](methylsulfonyl)methylen}azetidinu a 17 cm³ 1M roztoku tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlormethanu a ethanolu a sebere se 100 cm³ frakcí, Frakce 10 až 14 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Žlutá pevná látka se přenese do 2 cm³ dichlormethanu a 10 cm ethylacetátu a potom se filtruje na skleněné fritě a promyje se 2 cm³ ethylacetátu a získá se 1,6 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-hydroxymethylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky teploty tání 214 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (400 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,50 (2H, d, J=5Hz, OCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 5,25 (IH, t, J-5Hz, OH), 7,30 (IH, d, J=7Hz, CH arom.), ,7,35-7.45 (7H, m, 7CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].

-57CZ 301446 B6 l[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(terc-but>ldimethylsilyloxymethyl)fenyl](methylsulfonyl)methylen }azetidin se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z 10,8 g 1-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(terč-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azetidin-3-olu, 2 cm³ methansuífonylchloridu a 8,5 g 4-dimethylamiriopyridinu. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 40 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 12 až 29 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 5,2 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(terc-butyldirnethylsílyloxymethyl)fenyl](methylsulfonyl)methylen}azetidinu ve formě gumy.

l-[Bis(4~chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z5,8g [3-(terc-butylsilyloxymethyl)benzyl]methylsulfonu a5,6g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu a získá se 10,8 g l-[bís(4-chlorfenyl)15 methy l]-3-{[3-(terc-butyldirnethylsilyloxymethyl)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azetidin3-olu ve formě gumy.

Příklad 69

Směs 0,45 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{(methylsulfonyl)[3-(pentafluorfenoxykarbonyl)fenyl]methylen}azetidinu, 0,07 cm³ 1-aminopiperidinu ve 4 cm³ dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se sebere 30 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje třikrát 50 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,2 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{(methylsulfonyl)[3(N-piperidylkarbamoyl)fenyl]methylen}azetidinu teploty tání 175 °C [NMR spektrum v DMSOdó, T-300K, δ v ppm (400 MHz): 1,40 (2H, m, CH₂), 1,60 (4H, m, 2CH₂), 2,85 (4H, m, 2NCH₂), 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 480 (IH, s, NCH), 7,45-7,60 (10H, m, 10CH arom.), 7,75 (2H, m, 2CH arom.), 9,45 (IH, s, NH)].

1-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{ (methy lsulfonyl)[3-(pentafluorfenoxykarbonyl)fenyl]methylen }azetidin se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 29 vycházeje z2,6g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-karboxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin hydrochloridu, 0,9 g pentafluorfenolu a 0,9 g l-{3-dimethylamino35 propyl)-3-ethyikarbodiimidhydrochloridu v 25 cm³ dimethylformamidu. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 Mpa směsí dichlormethanu a ethanolu (99/1 objemově) a sebere se 30 cm³ frakcí. Frakce 7 až 12 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,9 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3~{(methylsulfonyl)[3-(pentafluorfenoxykarbonyl)40 fenyl]methylen}azetidinu ve formě pěny.

l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]~3-[(3-karboxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin se může připravit následujícím způsobem: 2 cm³ Jonesova činidla se přidá ke směsi 0,5 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-hydroxymethylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 9 cm³ acetonu ochlazeném na 5 °C. Míchání se udržuje 2 hodiny při této teplotě a poté se přidá 50 cm³ směsi ledu a vody a 50 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se oddekantuje, promyje se 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí dichlor50 methanu a ethanolu a sebere se 60 cm³ frakcí. Frakce 12 až 14 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevná látka se krystalizuje z 10 cm³ etheru a získá se 32 mg l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-karboxyfenyl)(methylsuífonyl)methylen]azetidinu ve formě pevné látky teploty tání 205 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (400 MHz): 2,90 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,33 (4H, d, J=7Hz, 4CH

-58CZ 301446 B6 arom.), 7,39 (IH, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (4H, d, J-7Hz, 4CH arom.), 7,49 (IH, t, J=7Hz,CH arom.), 7,57 (IH, d, J=7Hz, CH arom.), 7,90 (2H, s, CH arom. aNH+)].

Příklad 70

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z 0,8 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]3-[(methyIsulfonylX3-trifluormethylsulfanylfenyl)methyl(RS)]azetidin-3-olu, 0,24 g methansulfonylchloridu a 0,7 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií na io silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 18 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sebere se 50 cm³ frakcí. Frakce 12 až 17 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se opět čistí chromatografií na silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 2 cm, výška 20 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a sebere se 30 cm³ frakcí. Frakce 15 až 28 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,25 g 1—[bis(4—chlorťeny 1)mcthy!]-3-[(methyl sul tony l)(3-tri fluormethylsulfanylfenyl)methy len] azetidinu teploty tání °C [NMR spektrum v DMSO-d6 + CD₃CO₂D, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,60 (2H, m, 2CH arom), 7,75 (2H, m, 2CH arom.)].

l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonylX3-trifluormethylsulfanylfenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem; postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z2g methyl-(3-trifluormethylsulfanylbenzyl)sulfonu, 2,3 g 1—[bis(4— chlorfenyí)methyl]azetidin-3-onu a 5,5cm³ 1,6M roztoku n—butyllithia v hexanu a získá se 0,9 g l-benzhydryl-3-[(methylsulfonylX3-trifluormethylsulfanylfenyl)methyl-(RS)]azetidin--3-olu ve formě bílé pevné látky.

Methyl(3-trifluormethylsulfanylbenzyl)sulfon se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10, vycházeje z5g 3-trifluormethylsuIfanyIbenzyl30 chloridu a 3,2 g methansulfinátu sodného a získá se 5,2 g methyl(3-trifluormethylsulfanylbenzyl)sulfonu ve formě pevné látky teploty tání 125 °C.

Příklad 71

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 38 (metoda 1), vycházeje z 0,72 g l-[bis(4—fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methy1$ulfbnyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,18 cm³ methansulfonylchloridu a 0,66 g 4-dimethylaminopyridinu a získá se 0,42 g l-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, po chromatografií na silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 2,5 cm, výška 15 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,1 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (15/85 objemově) a sebrání se 25 cm³ frakcí, ve formě bílé pěny [NMR spektrum DMSO-d6, T-300 K, δ v ppm (250 MHz): 3,05 (3H, s, SCH₃), 3,90 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,15 (6H, m, 6CH arom.), 7,35 (IH, t, J=8Hz, CH arom,), 7,50 (4H, dd, J=6 a 8Hz, 4CH arom.)].

l-[Bis(4-fluorfenyl)methy]]-3-[(3,5-dif1uorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidin-3-ol se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 39, vycházeje z 2,25 g bis(4-fluorfenyl)bromomethanu, 1,1 g uhličitanu draselného a 2,5 g 3-[(3,5-diťluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidÍn-3-oI hydrochlorídu. Po chromatografii na so silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,4 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,09 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (2/8 objemově) se sebere 60 cm³ frakcí. Frakce 23 až 39 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,72 g l-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfeny l)(methy lsulfony l)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

-59CZ 301446 B6

Bis(4-fluorfenyl)brommethan se může připravit podle postupu, který popsal BACHMANN

W.E., J. Am. Chem. Soc., 2 135 (1933) vycházeje ze 4g 4,4'-difluorbenzhydrolu, 2,70 cm³ acetalbromidu a 14 cm³ 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové.

Příklad 72

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 38 (metoda 1), vycházeje z 1,22 g l-[bis(2-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methyl-{RS)]azetidin-3-olu, 0,29 cm³ io methansulfonylchloridu a 1,1 g 4-dimethylaminopyridinu a získá se 0,177 g 1—[bis(2—fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu po chromatografií na silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 23 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,1 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (15/85 objemově) a sebrání 60 cm³ frakcí, ve formě bílé pěny [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH₃), 3,95 (2H, s, NCH₂), 4,25 (2H, s, NCH₂), 5,35 (IH, s, NCH), 7,20 (6H, m, 6CH arom.), 7,35 (3H, m,

3CH arom.), 7,55 (2H, m, 2CH arom.)].

1- [Bis(2-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyIsulfonyl)methyl-(RS)]-azetÍdin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 39, vycházeje z 2 g bis(2-fluorfenyl)brommethanu, 1,0 g uhličitanu draselného a 2,22 g 3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidin-3-ol hydrochloridu. Po chromatografií na silikagelu (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 17 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,1 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (2/8 objemově) se sebere 60 cm³ frakcí. Frakce 6 až 10 se spojí a koncentrují za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 1,22 g l-[bis(2-fluorfenyl)25 methyl]-3-[(3,5~difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě, bělavé pevné látky.

Bis(2-ťluorfenyl)brommethan se může připravit podle postupu, který popsal BACHMANN W.E., J.Am. Chem. Soc., 2 135 (1933), vycházeje z 1,80 g 2,2'-dífluorbenzhydroIu, 1,22 cm³ acetylbromidu a 6,5 cm³ 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové.

2,2-Difluorbenzhydrol se může připravit následujícím způsobem: 32 cm³ 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá po kapkách do roztoku ochlazeného na -70 °C pod argonem, 8,8 g

2- bromfluorbenzenu ve 100 cm³ tetrahydrofuranu. Směs se míchá 10 minut pri -70 °C, pomalu se přidá 2,1 cm³ ethylformiátu a směs se míchá při -70 °C po dobu 30 minut. Teplota reakční směsi se upraví na 0 °C a potom se doplní 50 cm³ ethylacetátu a 100 cm³ nasyceného roztoku chloridu amonného. Po míchání se organická fáze oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha při 55 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 3,63 g 2,2'-difluorbenzydrolu ve formě žlutého oleje.

Příklad 73

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 38 (metoda I), vycházeje z 1,15 g 1-[bis(3-fluor45 fenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidin-3-olu, 0,264 cm³ methansulfonylchloridu a 0,98 g 4-dimethylaminopyridinu a získá se 0,55 g l-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-dif1uorfenyI)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, po čištění chromatografií na silikagelové koloně (velikost části 0,06 až 0,200 mm, průměr 2,8 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,1 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (15/85 objemově) a sebrání se 60 cm³ frakcí, ve formě bílé pevné látky, teploty tání 178 °C [NMR spektrum v DMSO-dó, T-300 K, δ v ppm (250 MHz): 3,05 (3H, s, SCH₃), 3,95 (2H, s, NCH₂), 4,25 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,10 (2H, m, 2CH arom.), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), 7,30 a 7,50 (7H, m, 7CH arom.)].

-60CZ JUIWO DO l-[Bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 1,2 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu a 1,5 g l-[bis(3-fluorfenyl)methyl]azetidin3-onu a získá se 1,95 g l-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)5 methyl-(RS)]azetidin-3-olu po čištění chromatografií na silikagelové koloně (velikost části 0,06 až 0,200 mm, průměr 3,2 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,1 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (2/8 objemově) a sebere se 60 cm³ frakcí ve formě bílé pevné látky 'teploty tání 170 °C (rozklad).

io l-[Bis(3-fluorfenyl)methyl]azetidin-3-on se může připravit postupem, který je stejný s postupem, který popsal KATR1TZKY A.R. a kok, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), vycházeje z 4,9 g [bi$(3-fluorfenyl)methy)]aminu a 1,78 cm³ epichlorhydrinu.

[Bis(3-fluorfenyl)methyl]amin se může připravit následujícím způsobem: roztok 5,17 g 3,3'-di15 fluorbenzofenonoximu v 30 cm³ tetrahydrofuranu se vlije pod atmosférou argonu během 30 minut do suspenze 1,27 g lithiumaluminumhydridu v 80 cm³ tetrahydrofuranu. Směs se míchá 5 hodin při zpětném toku a postupně se přidá 1,3 cm³ vody, 1,3 cm³ 4N hydroxidu sodného, 2,6 cm³ vody a poté 50 cm³ ethylacetátu. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým a koncentraci do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 4,9 g [bis(3-fluorfenyl)methyl]aminu ve formě žlutého oleje.

3-3'-Difluorbenzofenonoxim se může připravit následujícím způsobem: roztok 1,6 g hydroxylaminhydrochloridu v 8 cm³ se vlije po kapkách do roztoku 5,0 g 3,3'-difluorbenzofenonu v 10 cm³ ethanolu a poté se přidá po malých dávkách 1,2 g pelet hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá pri zpětném toku 10 minut a ochladí se 20 °C poté se okyselí 7,5 cm³ 4N kyseliny chlorovodíkové. Jakmile začne triturace, začne se z olejovité sraženiny tvořit bílá pevná látka, která se odfiltruje, promyje se vodou a potom se suší při 35 °C a sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 5,17g 3,3'-difluorbenzofenonoximu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 74

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 1,30 g směsi dvou diastereoizomerů l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyí-{RS)]-3-[(methylsulfonyI)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin35 3-olu, 0,35 cm³ methansulfonylhloridu a 1,22 g 4-dimethylaminopyridinu a získá se 0,7 g (RS)-l-[0-chIorfenyl)(thiazol-2-yl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidinu po chromatografií na silikagelové koloně (velikost části 0,06 až 0,200 mm, průměr 2,4 cm, výška 25 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,1 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (1/1 objemově) a Se brání 30 cm³ frakcí, ve formě narůžovělé pevné látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,95 (2H, m, NCH₂), 4,35 (2H, m, NCH₂), 5,25 (IH, s, NCH), 7,45 (9H, m, 9CH arom.), 7,65 (IH, d, J=2Hz, CH thiazol), 7,70 (IH, d, J=2Hz, CH thiazol)].

Směs dvou diastereoizomerů l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyl-(RS)]-3-[(methylsulfonyl)45 (fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 39 vycházeje z 4,47 g (RS)-brom(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methanu a 4,31 g 3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol hydrochloridu a po chromatografií na silikagelové koloně (velikost části 0,06 až 0;200 mm, průměr 5,6 cm, výška 40 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (25/75 objemově) až do frakce 35, potom čistým ethylacetátem a se sebere 60 cm³ frakcí. Frakce 38 až 40 se spojí a koncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g směsi dvou diastereoizomerů l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyl-(RS)]-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl(RS)]azetidin-3-olu ve formě bělavé,pevné látky.

-61 CZ 301446 B6 (RS> brom(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methan se může připravit podle postupu, který popsal BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc.,-2 135 (1933), vycházeje z 3,5 g(RS)-(4-chlorfenyl)(2thiazolyl)methanolu, 3,81 g acetylbromidu a 12,0 cm³ 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové.

(RS)-(4-chIorfenyl)(thiazol-2-yl)methanol se může připravit způsobem, který popsal G. EVAN BOSWELL a kol., J. Heterocycl, Chem., 32, 1801 (1995), vycházeje z4,22g 4-chlorbenzaldehydu a 4,92 g 2-bromthiazolu.

io

Příklad 75

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 0,52 g směsi dvou diastereoizomerů l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(inethylsulfonyl)metliyl15 (RS)]azetidin-3-olu, 0,14 cm³ methansulfonylchloridu a 0,49 g 4-dimethylaminopyridinu a získá se 0,32g (RS)-l-[(4-chIorfenyl)(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methy len] azetidinu po chromatografíi na silikagelové koloně (velikost části 0,06 až 0,200 mm, průměr 2,4 cm, výška 20 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (20/80 objemově) a sebrání 30 cm³ frakcí, ve formě pevné látky teploty tání 176 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,98 (3H, s, SCH₃), 3,90 (2H, m, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 5,03 (lH,s, NCH), 6,85 (IH, dd, J=3 a 5Hz, CH thiofen), 7,08 (3H, m, 2CH arom. a ICH thiofen), 7,22 (IH, t, J=8Hz; CH arom.),7,32 (3H, m, 2CH arom. a ICH thiofen), 7,40 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.)].

Směs dvou diastereoizomerů l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yI)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyIsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin~3-olu se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 1,60 cm³ 1,6 N n-butyllithia v roztoku v hexanu, 0,83 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu a 1,06 g l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidm-3-onu a získá se 0,55 g směsi diastereoizomerů l-[4-ch]orfenyl)(thien-230 yl)methyl-(RS)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu po čištění chromatografií na silikagelové koloně (velikost části 0,04 až 0,200 mm, průměr 2,8 cm, výška 30 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (25/75 objemově) a sebrání 40 cm³ frakcí, ve formě ne zcela bílé pevné látky.

l-[(4-Chlorfenyl)(thien-“2-yl)methyl-(RS)]-azetidin-3-on se může připravit následujícím způsobem: 3,04 cm³ dimethylsulfoxidu se přidá během 10 minut do roztoku, ochlazeném na -70 °C, 1,83 cm³ oxalylchloridu ve 20 cm³ dichlormethanu pod argonem. Směs se míchá 30 minut při -60 °C, a během 20 minut se přidá roztok 5,2 g l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu v 80 cm³ dichlormethanu, směs se míchá 3 hodiny při teplotě mezi 40 60 a -70 °C potom se přidá 9,12 cm³ triethylaminu. Teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti a potom se směs zředí vodou. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost části 0,06 až 0,200 mm, průměr 4 cm, výška 36 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1/9 objemově) a sebere se 60 cm³ frakcí. Získá se

3,3 g l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3 onu ve formě žlutého oleje, který krystalizuje při teplotě místnosti.

t-[(4-Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: 4,12 g hydrogenuhličitanů sodného se přidá k roztoku 11,0 g [(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)50 methyl-(RS)]-aminu v 80 cm³ ethanolu. Směs se zahřívá na 65 °C přidá se 4,03 cm³ epibromhydrinu. Směs se míchá 20 hodin při 65 °C, ochlazená směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost Části 0,06 až 0,200 mm, průměr 3,6 cm, výška 32 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (25/9 objemově) a sebere se 60 cm³ frakcí. Získá se 6,3 g l-[(455 chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě světle žlutého oleje.

-62CZ 3U1446 Bb [(4-Chlorfenyl)(thien-2-yI)methyl-(RS)]-amin se může připravit následujícím způsobem: roztok 10,92 g 2-thiofenkarbonitrilu v 80 cm³ ethyletheru se pomalu přidá do suspenze ochlazené na °C, 4-chlorfenylmagnesiumbromidu (připraven z 19, 15 g 4-bromchlorbenzenu a 2,43 g hoř5 číku) ve 120 cm³ bezvodého ethyletheru. Po zahřívání při zpětném toku po dobu 1 hodiny se směs ochladí na 10 °C a pomalu se přidá 40 cm³ methanolu a potom se filtruje. Potom se přidá 4,54 g borohydridu sodného pod argonem v malých dávkách v průběhu 15 minut a reakční směs se míchá 20 minut při 20 °C. Získaná směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha při 50 °C a za sníženého tlaku io (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost části 0,06 až 0,200 mm, průměr 5 cm, výška 42 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (4/6 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 6 až 12 se koncentrují do sucha, odpovídají 13 g iminu ve formě žlutého oleje, který se přenese do 100 cm³ methanolu. K roztoku se přidá 2,4 g borohydridu sodného a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C. Získaná směs se zředí ethylacetátem a potom se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha při 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost Části 0,06 až 0,200 mm, průměr 3,2 cm, výška 40 cm), eluováním pod tlakem argonu 0,05 MPa směsí ethylacetátu a cyklohexanu (4/6 objemově) a sebere se 60 cm³ frakcí. Získá se 11,0 g [(4~chlorfenyl)(thien-2-yÍ)methyl-(RS)]aminu ve formě žlutého oleje.

Příklad 76

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 75, vycházeje z 1,66 g směsi dvou chirálních diastereoizomerů l~[(4-chlorfenyÍ)(thien-2-yl)methyl-(R*)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl~(R’)]azetidin-3-otu a l-[(4-chloríěnyl)(thien-2-yl)-methyl-(R’)J-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(S*)]azetidin-3-Olu, 50 cm³ díchlormethanu, 0,45 cm³ methansulfonylchloridu, a 1,64 g 4-dimethylaminopyridinu a získá se 0,6 g (+)-l-[(4-chlor30 fenyl)(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyIen]azetidinu ve formě krystalů, teploty tání 136 °C, [a]²⁰D = +3,2° (- 0,5% v díchlormethanu).

Směs dvou chirálních diastereoizomerů l-[(4-chlorfeny l)(thien-2-yl)methy l-(R*)j-3-[(3,5-dífluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(R*)]azetidin-3-olu a 1 -[(4-chlorfenyl)(thien—2—yl)methyl35 (R*)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(S*)]azetÍdin-3-olu se může připravit podle postupu popsaném v příkladě 75, vycházeje z 1,06 g (+}-l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-onu, 0,82 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu, 2,5 cm³ 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu a 25 cm³ tetrahydrofuranu. Po čištění chromatografií se získá se 1,7 g směsi dvou chirálních diastereoizomerů 1 -[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(R*)]-3-[(3,5-difluorfenyl)40 (methylsulfonyl)methyl-(R*)]azetidin-3-olu a l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(R*)]-3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)rnethyl-(S*)]azetidin~3--olu ve formě bílé pevné látky.

(⁺)-l-[(4-Chlorfenyl)(thíen-2-yl)methyl]azetidin-3-on se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 75, vycházeje z 12,4 g (+)-l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-olu,

220 cm³ díchlormethanu, 7,1 cm³ dimethylsulfoxidu, 4,4 cm³ oxalylchloridu a 21,5 cm³ triethylaminu, Získá se 9,2 g (+)-l~[(4-chlorfenyl)-(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-onu ve formě světle žlutého oleje krystalizujícího pří 20 °C.

(+)-14(4-^Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]-azetidin-3-ol se může připravit způsobem popsaným v příkladu 75, vycházeje z 16,1 g (+)-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yI)methyl]aminu, 130 cm³ ethanolu, 5,9 cm³ epibromhydrinu a 6,05 g hydrogenuhličitanusodného. Po čištění chromatografií se získá 11,5 g (+)-l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-olu ve formě krémově zbarveného oleje.

-63CZ 301446 B6 (+)-4-[(Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]amin se může připravit následujícím způsobem: 73 g D-(-)-vinné kyseliny se přidá k roztoku 109 g [(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]aminu v 500 cm³ methanolu. Směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), Získaná pěna se přenese do 2,05 litrů směsi ethanol-voda (90/10 objemově). Směs se míchá pomalu 20 hodin při 20 °C, získaná krystalická suspenze se filtruje, krystaly se promyjí minimálním množstvím stejných rozpouštědel a suší se. Další krystalizace se provede při stejných podmínkách s 1,5 litry stejné směsi rozpouštědel. Získá se 44,9 g krystalů vinanu aminu [aj²⁰D = +10,3° (=8,5% v dimethylformamidu). Tato sloučenina se rekrystalizuje ze 600 cm³ směsi ethanol-voda (80/20 objemově), krystaly se filtrují a promyjí dvakrát 30 cm³ směsi stejných rozpouštědel a potom se suší a rekrystalizují za stejných podmínek směsí 400 cm³ ethanol-voda (78/22 objemově). Získá se 28,2 g kyseliny D-(-)-vínanu (+)-[(4-chlorfenyl)thien-2-yl)methyl]aminu ve formě bílých krystalů [a] ²⁰D = +10,8° (- 0,5% v dimethylformamidu).

Tato sůl se sebere 400 cm³ 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 cm³ ethylacetátu. 15 Organická fáze se oddělí, promyje se 100 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 16,1 g (+)-[(4-chlorfenyl)-(thien-2-y 1)methyljaminu ve formě oleje, který krystalizuje při 20 °C. [a]²°o ~ +32,7° (=0,5% v dichlormethanu).

Příklad 77

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 75, vycházeje z 1,30 g směsi dvou chirálních diastereoizomerů l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-y|)methyl-(S*)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyl25 sulfonyl)methyl-(R’)]azetidin-3-olu .a l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(S*)]-3-[(3,5-difluorfenyl)( methy Isulfony l)methyl-(S*)]azetidin-3-olu, 40 cm³ dichlormethanu, 0,35 cm³ methansulfonylchloridu a 1,28 g 4-dimethylaminopyridinu a získá se 0,97 g (-)-1-[(4-chlorfeny I )(th ien-2-y I )methy 1J-3-] (3,5-d ifl uorfeny 1 )(methy I su Ifony 1 )methy len ] azetid i nu ve formě bílých krystalů, teploty tání 135 °C, [a]²°o = -3,4° (= 0,5% v dichlormethanu).

Směs dvou chirálních diastereoizomerů 1-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(S*)]-3-[(3,5-difiuorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(R‘)]azetidin-3-olu a l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl(S )]-3-[(3,5-difluorfenyl(methylsulfonyl)methyl-(S )]azetidin-3-olu se může připravit jak je popsáno v příkladu 75, vycházeje z 1,06 g (-)-l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]azetidin-335 onu, 0,82 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu, 2,5 cm³ 1,6N roztoku n-butyllithia v hexanu a 25 cm³ tetrahydrofuranu. Po čištění chromatografií se získá 1,3 g směsi dvou chirálních diastereoizomerů l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(S’)]-3-[(3,5-difluorfenyl)methylsulfonyl)methyl-(R*)]azetidin-3-olu a l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(S*)]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(S*)]azetÍdin-3-olu ve formě bílé pevné látky.

(-)-l-[(4-Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-on se může připravit (--)-l-](4-Chlorfenyl)(th i en-2-yl)methyl] azetid in—3—ol se může připravit podle postupu podle postupu popsaném v příkladu 75, vycházeje z 11,4 g (-)-I-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yÍ)methyl]azetidin-3-olu, 200 cm³ dichlormethanu, 4,0 cm³ dimethylsulfoxidu, 4,0 cm³ oxalylchloridu a 19,5 cm³ triethyl45 aminu. Získá se 8,3 g (-)-1-[(4-chlorfenyl)(thien“2-yl)methyl]azetidin-3-onu ve formě světle žlutého oleje, krystalizujícího při 20 °C.

(-)-l-[(4-Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-ol se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 75, vycházeje z 15,4g (-)-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]aminu,

120cm³ ethanolu, 5,8cm³ epibromhydrinu a 5,8 g hydrogenuhličitanu sodného. Po čištění chromatografií se získá 10,7 g (-)-l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-olu ve formě krémově zbarveného oleje.

(-)-1-[(4-Chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]amin se může připravit následujícím způsobem: 29 g l (+)-vinné kyseliny se přidá k roztoku 43 g [(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl-(RS)]aminu

-64CZ JU1446 B6 v 200 cm³ methanolu. Získaná směs krystalizuje během 2 hodin při teplotě místnosti. Krystaly se filtrují a promyjí dvakrát 10 cm³ methanolu. Rekrystalízace se provede 500 cm³ směsí ethanolvoda (80/20 objemově), krystaly se filtrují, promyjí se 30 cm³ stejné směsi rozpouštědel a suší se ve vakuu při 45 °C. Finální rekrystalízace se provede 350 cm³ směsi ethanol-voda (78/22 objemově) a směs se míchá 20 hodin při teplotě 20 °C. Získané krystaly se odvodní a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 26 g l-(+)-vinanu (-)-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]aminu. [a]²⁰D = 10,7° (= 0,5% v dimethylformamidu).

Tato sůl se sebere 400 cm³ t N vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 cm³ ethylacetátu. io Organická fáze se oddělí, promyje se 100 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a potom se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 15,4 g (-H(4-chlorfenyl)(thien-2yl)methal]aminu ve formě oleje, který krystalizuje při 20 °C. [a] □ ⁼ -31,7° (= 0,5% v dichlormethanu).

is

Příklad 78

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z3,4g l-benzhydryI-3-[(ethylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 0,72 cm³ acetonitrilu se získá 1,9 g l-benzhydryl-320 [(ethylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidinu ve formě krystalů, teploty tání 210 °C ]NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 1,5 (3H, t, JóHz, CH₃), 2,92 (2H, q, J=6Hz, CH₂), 3,83 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,75 (IH, s NCH), 7,20-7,50 (15H, m, 3 fenyly)].

l-Benzhydryl-3-[(ethylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol se může získat způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z2,4g benzylmethylsulfonu, 2,2 cm³ diizopropylaminu, 10 cm³ 1,6 N n—butyllithia v roztoku v hexanu, 65 cm³ tetrahydrofuranu a 3,1 g 1-benzhydrylazetidin-3-onu. Po rekrystalizaci z 30 cm³ acetonitrilu se získá 3,6 g l-benzhydryl~3-[(ethylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílých krystalů, teploty tání 222 °C.

Benzylethylsulfon se může připravit postupem popsaným v příkladu 2, vycházeje z 6,3 g benzylethylsulfidu, 50 cm³ kyseliny octové, 50 cm³ vody, 25 cm³ 36 N kyseliny sírové a 24,8 g oxonu^R. Rekrystalizaci z 20 cm³ ethyletheru se získá 3,2 g benzylmethylsulfonu ve formě pevné látky teploty tání 86 °C.

Benzylethylsulfid se může připravit následujícím způsobem: 1,2 g hydridu sodného se přidá v malých dávkách k roztoku 5 g benzylmerkaptanu v 50 cm³ dimethylformamidu pod argonem a poté se přidá 3,36 cm³ ethyljodidu, přičemž se teplota udržuje pod 45 °C. Směs se míchá 2 hodiny a sebere se 200 cm³ ethyletheru. Organická fáze se promyje 200 cm³ vody a potom třikrát 100 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,87 kPa). Získá se 6,3 g benzylethylsulfidu ve formě světle žluté kapaliny.

Příklad 79

0,083 g l-amino-4-methylpiperazinu se přidá k roztoku 0,45 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3{(methylsulfonyl)]3-(pentafluorfenoxykarbonyl)fenyl]methylen]azetidinu v 5 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje čtyřikrát 20 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se trituruje s 10 cm³ ethyletheru, filtruje se a suší. Získá se 0,2 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{(methylsulfonyl)](N^4-methylpÍperazinyl50 karbamoyl)fenyl]methylem]azetidinu ve formě žluté pevné látky, teploty tání 162 °C [NMR spektrum DMSO-xi6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,20 (3H, s, NCH₃), 2,40 (4H, m, 2 NCH₂), 2,90 (4H, m, 2 NCH₂), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NVH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,55 (2H, m, 2CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.), 9,50 (IH, s, COHN)].

-65CZ 301446 B6 l-[Bis(4-chlorfenyl)methylj-3-{(methylsulfonyl)]3-(pentafluorfenoxykarbonyl)fenyl]methylenjazetidin se může připravit následujícím způsobem: 0,94 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiÍmid hydrochloridu a 0,89 g pentafluorfenolu se přidá k roztoku 2,9 g l -[bis(4—chlorfenyl)methyl]-3-[(3-karboxyfenyl)(methyIsulfonyl)methylen]azetidinu v 25 cm⁵ dimethy Iformamídu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a sebere se 50 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje 100 cm³ vody, 200 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného a potom dvakrát 50 cm³ destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně ;(velikost části 0,04 až 0,006 mm, průměr 2 cm), eluováním směsí dichlor10 methanu a ethanolu 99/1 objemově) a získá se 0,92 g 1 -[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{(methy 1sulfonyl)]3-{pentafluorfenoxykarbonyl)fenyl]methylen]azetídínu ve formě bílé pěny.

1-[Bis(4-chlorfeny l)methyl]-3-[(3-karboxyfenyl)(methylsu Ifony l)methy len Jazeditin se může připravit následujícím způsobem: 36%roztok kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 50 °C přidá k roztoku 3,8 g 1 -[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-kyanofenyl)(methyIsulfonyl)methylen]azetidinu v 5 cm³ kyseliny octové. Zahřívání pokračuje 48 hodin a potom se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se sebere 30 cm³ ethanolu a opět se odpaří do sucha. Zbytek se trituruje v 35 cm³ ethyletheru a získá se 3,8 g i-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-karboxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě béžové pevné látky.

l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetÍdin se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 4, vycházeje z 11 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]-3[(3-kyanofenyI)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu, 150 cm³ dichlormethanu, 2,54 cm³ methansulfonylchlorídu a 10,7 g 4-dimethylaminopyridinu, při teplotě místnosti 3 hodiny. Získa25 ný zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost části 0,04 až 0,06 mm, průmět 4,5 cm) eluováním dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a ethanolu (99,6/0,4 objemově). Frakce se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 3,8 g 1—[bis(4—ch lorfeny l)methal]-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methylem]azetidinu ve formě bílé pěny.

l-[Bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-kyanofenyl)(methy Isulfony l)methyl-(RS)]-azetidin-3-ol se může připravit následujícím způsobem: roztok 5 g 3-kyanobenzyl methy lsulfonu v 500 cm³ tetrahydrofuranu se přidá 15 minut k roztoku 17,6 cm³ 1,6M n-butyllithia v hexanu, v 30 cm³ tetrahydrofuranu pod argonem a ochlazeném na -70 °C. Směs de míchá 1 hodinu 30 minut. Poté se přidá během 10 minut roztoku 7,8 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3~onu v 80 cm³ tetra35 hydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu 30 minut, přidá se 60 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti. Směs se sebere 300 cm³ ethylacetátu, organická fáze se promyje 200 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 11 g l-[bis(4chlorfenyl)methyl]-3-[3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidin~3-olu ve formě pěny.

(3-kyanobenzyl)methylsulfon se může připravit následujícím způsobem: vychází se z roztoku 20,2 g 3-chlormethylbenzonitrilu v 200 cm³ ethanolu a přidá se 17,4 g 85% methansuIfinátu sodného. Směs se míchá 20 hodin při zpětném toku a sebere se 500 cm³ ethylacetátu a 500 cm³ vody. Nerozpustné látky se odfiltrují, organická fáze filtrátu se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná látka se trituruje se 100 cm³ ethyletheru. Po filtraci a sušení pevné látky se získá 21 g (3-kyanobenzyl)methylsulfonu ve formě bílých krystalů, teploty tání 165 °C.

3-Chlormethylbenznitril se může připravit následujícím způsobem: 32 g 3-chlormethylbenzamidu v 200 cm³ oxychloridu fosforečného se zahřívá při 95 °C 3 hodiny a potom se přidá 1 litr ledu, směs se míchá 1 hodinu a extrahuje se 500 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje 200 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 20,2 g 3-chlormethylbenzonitrilu ve formě bílé pevné látky.

-66CZ 301446 B6

3-Chlormethylbenzamid se může připravit následujícím způsobem: 150 cm³ roztoku hydroxidu amonného (d=0,90) se vlije do roztoku 50 g 3-chlormethylbenzchloridu ve 150 cm³ ethyletheru, směs se ochladí, míchá 1 hodinu, filtruje a promyje se dvakrát 200 cm³ ethyletheru. Získá se 32 g

3-chlormethylbenzamidu ve formě bílých krystalů.

Příklad 80 io

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 79 vycházeje z 0,5 g l-[bi$-(4-chlorfenyl)methyl]3-{(methylsulfonyl[3-(pentafluorfenoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidinu, 0,06 cm³, 1,1 -dimethylhydrazínu a 5 cm³ dimethylformamidu a získá se 0,125 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3{(342,2-dímethylkarbohydrazido)fenyl](methylsulfonyl)methyIen}azetidinu ve formě bílé pevné látky teploty tání 134 °C [NMR spektrum DMSO-46, T=300 K, 5 v ppm (300 MHz): 2,60 (6H, s, N(CH₃)₂), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (2H, m, 2CH arom.) 7,80 (2H, m, 2CH arom.), 9,50 (IH, s, CONH)].

Příklad 81

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 2,2 g l-[bis(thien-2-yl)methyl]-3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]azetidinu-3-olu, 0,64 cm³ methansulfonylchloridu, 2,3 g 4-dimethylaminopyridinu a 75 cm³ dichlormethanu a po čištění chromatografii a krystalizaci z di izopropyletheru se získá 1,3 g l-[bis(thien-2-yI)methyl]-3-[(3,5-4ifluorfenyl)25 (methyl$ulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílých krystalů, teploty tání 165 °C [NMR spektrum DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH₃), 3,92 (2H, s, NCH₂), 4,28 (2H, s, NCH₂), 5,40 (IH, s, NCH), 6,95 (2H, dd, J=5 a 2Hz, 2CH thio.), 7,15 (2H, d, >2Hz, 2CH thio.), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), 7,35 (IH, t, J=8Hz, CH arom.), 7,50 (2H, d, J=5Hz, 2CH thio.)].

l-[Bis(thien-2-yl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidin-3-ol se může získat podle postupu popsaném vpříkladu 1, vycházeje z 1,5 g l-[bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-onu, 4 cm³ 1,6N n—butyilithia v hexanu, 1,3 g (3,5 dichlorbenzyl)methylsulfonu a 40 cm³ tetrahydrofuranu. Po čištění chromatografii se získá 2,2 g l-[bis(thien-2-yl)methyl]-3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)]-azetidin-3-olu ve formě bílých krystalů teplo35 ty tání 145 °C.

l-[Bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-on se může připravit způsobem popsaným v příkladu 73, vycházeje z4g l-[bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-olu, 2,6cm³ dimethylsulfoxidu, 7,7cm³ triethylaminu, 7,7 cm³ oxylylchloridu, a 100 cm³ dichlormethanu. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm) eluováním směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1/1 objemově). Získané frakce se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 3,2 g l-[bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-onu ve formě béžové zbarvených krystalů, teploty tání 70 °C.

t-[Bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-ol se může připravit způsobem popsaným v příkladu 73, vycházeje z6g l-[bis(thien-2-yl)methyl]aminu, 2,5 cm³ epibromhydrinu, 2,6g hydrogenuhličitanu sodného a 50 cm³ ethanolu. Získají se 4 g l-[bis(thien-2-yl)methyl]azetidin-3-olu ve formě béžových kiystalů, teploty tání 115 °C.

l-[Bis(thien-2-yl)methyl]amin se může připravit následujícím způsobem: roztok 5 cm³ thien-2ylkarbonitrilu v 50 cm³ diethyletheru se přidá po kapkách k suspenzi thien-2-ylmagnesiumbromidu (připraven z 1,29 g hořčíku a 3,22 cm³ 2-bromthiofenu v 75 cm³ diethyletheru) ochlazené na 10 °C, Reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny a 30 minut, potom se ochladí na 5 °C a po kapkách se přidá 20 cm³ methanolu, suspenze se filtruje a pevné látky se promyjí methanolem. Získá se filtrát hnědé barvy. K tomuto roztoku se přidá pod argonem

-67CZ 301446 B6 v několika částech 2,45 g bromhydridu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a potom se zředí ethylacetátem a pomalu se přidá voda. Organická fáze se extrahuje, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při °C. získaný hnědý olej se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost části 0,2 až

0,063 mm, průměr 8 cm, výška 25 cm), a eluuje se směsí cyklohexanu a ethylacetátu (90/10 objemově). Frakce 21 až 30 se spojí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 11 g l-[bis(thíen-2-yl)methyl]aminu ve formě krystalické pevné látky.

io Příklad 82

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 0,47 g 4-dimethylaminopyridinu, 0,13 cm³ methansulfonylchloridu, 25 cm³ dichlormethanu a 0,48 g l-(bis-p-toly!methyl)-3[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu a po čištění chromatografií a krystalízaci z diizopropyletheru se získá 0,25 g l-(bis-p-tolylmethyl)-3-[(methylsuIfonyl)(fenyl)methylen]azetidinu ve formě bílé pevné látky [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300K, δ v ppm (250 MHz): 2,23 (6H, s, 2 FCH₃), 2,98 (3H, s, SCH ₃), 3,76 (2H, s, NCH ₂), 4,20 (2H, s, NCH ₂), 5,55 (IH, s, NCH), 7,10 (4H, d, J-7Hz, 4 CH arom.), 7,32 (4H, d, >7Hz, 4 CH arom.), 7,43 (5H, s, fenyl)].

1 -(Bis-p-tolylmethyl)— 3-(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetídín-3-ol se může připravit způsobem popsaným v příkladu 39, vycházeje z 0,59 g brom(bis-p-tolyl)methanu, 20 cm³ acetonitrilu, 0,3 g uhličitanu draselného a 0,6 g 3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol hydrochloridu. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, výška 16 cm) eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (7/3 objemově). Frakce se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 0,48 g l-(bis-p-tolylmethyl)-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidm-3-olu ve formě bílé pevné látky.

Brom(di-p-tolyl)methan se může připravit postupem, kteiý popsal BACHMANN W.E., 3. Am.

Chem. Soc., 2 135 (1933).

3-[(Methylsulfcnyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidin-3-ol hydrochlorid se může připravit způsobem popsaným v příkladu 39, vycházeje ze 7 g 3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)3-l-(vinyloxykarbonyl)azetídin-3-olu, 35 cm³ dioxanu, 35 cm³ 6,2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a získá se 5 g 3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetídín~3-ol hydrochloridu ve formě bílé pevné látky.

3-[(Methyl$ulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]-l-(vinyloxykarbonyl)azetidin-3-ol se může připravit postupem popsaným v příkladu 38 (metoda l), vycházeje zlOg l-benzhydryl-3-[(methyl40 sulfonyl)(fenyl)methyl-(RS)]azetidm-3-olu, 600 cm³ dichlormethanu a 2,52 cm³ vinylchlorformiátu. Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,2 mm, průměr 5,2 cm, výška 36 cm eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátů (7/3 objemově). Frakce se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 7 g 3-[(methy lsulfonyl)( feny l)methyl(RS)]-1 -(vinyloxykarbonyl)azetidin—3 -oIu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 83

Roztok 30 mg borohydridu sodného ve 2 cm³ methanolu se vlije do roztoku 0,77 g (-)-1-[(450 chlorfenyl)(4-formylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 20 cm³ methanolu při 0 ^ŮC pod argonem. Směs se míchá 4 hodiny při 0 °C, přidá se voda a směs se poté extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná bílá pěna se čistí na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až

0,06 mm, průměr 3,2 cm, výška 17 cm), eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (60/40

-68CZ 301446 B6 objemově) a po krystalizaci z 1,5 cm³ absolutního ethanolu se získá 0,1 g (+)-l-[(4-chlorfeny 1>(4-hydroxymethylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsuIfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílých krystalů, teploty tání 190 °C, [a]²⁰D = +4,2° (c-0,5% v methanolu) [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH ,), 3,95 (2H, s,

NCH ₂), 4,22 (2H, s, NCH ₂), 4,48 (2H, d, J=6Hz, CH₂O), 4,75 (IH, s, NCH), 5,15 (IH, t, J=6Hz, OH), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), 7,28 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,40 (5H, m, 5 CH arom.), 7,50 (2H, d, J=7Hz,2CH arom.)].

(—)—1 —[(4—Ch lorfeny l)(4—formy 1 feny l)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)methy lsulfony Imethy len]to azetidin se může připravit následujícím způsobem: 3,32 cm³ 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se vlije do roztoku 0,83 g (+)-l-{(4_chlorfenyl)[4~(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyI}3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 5 cm³ tetrahydrofuranu a poté se směs míchá 20 hodin. K reakční směsi se přidá dichlormethan a voda a poté 30% vodný roztoku hydroxidu sodného k úpravě pH na 14. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická is fáze se promyje postupně vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,8 g (-)-1 -[(4-chlorfěny l)(4-formylfenyl)rnethyl]-3-[(3.5-diťluorfenyl)(methy lsulfony l)methylen]azetidinu ve formě bílé pěny. (+)-l-{(4-Chiorfenyl)[4-{l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl}“3[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin se může připravit následujícím způsobem:

0,93 g l,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-enu se přidá po kapkách pod argonem při 0°C k roztoku 2,42 g směsi dvou diastereoizomerů 3-acetoxy-l-{(4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2yl)fenyl]methyl-(R*)}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methyl-{R*)]azetÍdinu a 3-acetoxyl-{(4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(R )}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(S*)]azetÍdinu v 25 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu 30 minut při

0 °C. Reakění směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Surový zbytek se čistí chromatografii na koloně silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4,8 cm, výška 17,5 cm), eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (80/20 objemově). Získá se 1,21 g (+)-l-{(4-chíorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl}30 3-[(3,5.-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě žluté pěny.

Směs dvou diastereoizomerů 3-acetoxy-I-{(4-chlorfenyl)[4~(l,3-dÍoxolan-2-yl)fenyl]methy](R*)}-3-[(3,5-difIuorfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(R’)]azetidinu a 3-acetoxy-l-{(4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(R*)}-3-[(3_J5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyt35 (S )]azetidinu se může připravit následujícím způsobem: 3,27 cm³ n-butyllithia se přidá po kapkách a pod argonem k roztoku 1,08 g-3-5-difluorbenzylmethylsulfonu, ochlazeném na -70 °C, a poté se směs míchá l hodinu při -70 °C a po kapkách se přidá roztok 1,80 g (+H -{(4-chlorfeny l)[4-( 1,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl }azetidin-3-on 10 cm³ tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny při -70 °C a 1 hodinu při -20 °C, přidá se roztok 0,74 cm³, acetylchloridu v 10 cm³ bezvodého diethyletheru při -20 °C a směs se míchá při -20 °C po dobu 2 hodin. Reakění směs se přenese do vody. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,42 g směsi dvou diastereoizomerů 3-acetoxy-l-{(4-chlorfenyI)-[4-(l,3-dioxolan-2-yI)fenyl]methyl-(R )}-345 [(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl(R*)]azetidinu a 3-acetoxy-l-{(4-chlorfenyl)[4-( 1,3dioxolan-2-yl)fenyl]methyl-(R*)}3-[(3,5^íifluorfenyl)(methylsuIfonyl)methyl-(S*)]azetidin ve formě žlutého oleje.

(+}-l-{(4-Chlorfěnyl)[4-(l .3-dioxolan-2-yl)fenvl]methyl}azetidin-3-on se může připravit následujícím způsobem: 2,24 cm³ triethylaminu se přidá pod argonem k roztoku 1,38 g (+)-l-{(4-chlorfeny l)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl}azetidin-3-olu v 20 cm³ bezvodého dimethylsulfoxidu a poté se přidá po kapkách 1,65 g roztoku komplexu oxid sírový-pyridin v 20 cm³ bezvodého dimethylsulfoxidu. Směs se míchá 1 hodinu a 15 minut při teplotě místnosti, přenese se do ledu, extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za

-69CZ 301446 B6 sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olejovitý zbytek (1,31 g), spojený s ostatními dávkami stejné surové sloučeniny (1,21 g), se čistí společně na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až

0,06 mm, průměr 4,8 cm, výška 18 cm), eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (80/20 objemově). Získá se 1,87 g (+)-l-{(4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl}azetidin5 3-onu ve formě žlutého oleje. [a]^2O365nm - +5,9° (c = 0,5; methanol).

(+)-l-{(4-Chlorfenyl)[4-(l,3-díoxolan-2-yl)fenyl]methyl}azetidin-3-ol se může získat způsobem, popsaným v příkladů 73, vycházeje z 4,43 g (+)-{(4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl}aminu, 40 cm³ absolutního ethanolu, 1,25 cm³ epibromhydrinu a 1,28 g hydrogenio uhličitanu sodného a získá se 1,66g (+)-l-{{4-chlorfenyl)[4-(l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methy!}azetidin-3-olu ve formě žlutého oleje.

Chirální (+)-{(4-chlorfenyl)[4-(1,3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl}amin se může získat následujícím způsobem: 3,95 cm³ ethylenglykolu se přidá k suspenzi 18,16 g chirálního (R*)-[(415 chlorfenyl)(4-formylfenyl)methyl]amin hydrochloridu, v 1000 cm³ toluenu, a přidá se 0,82 g monohydrátu para-toluensulfonové kyseliny. Směs se míchá 20 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 8,4 cm, výška 21,5 cm) eluováním směsí cyklohexanolu a ethylacetátu (30/70 objemově) a sebere se 250 cm³ frakcí. Frakce 23 až 30 se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,39 g chirálního (+)-{(4chlorfenyl)[4-( 1.3-dioxolan-2-yl)fenyl]methyl}aminu ve formě žlutého oleje.

Chirální (R*)-[(4-chlorfenyl)(4-íbrmylfenyl)methyl]amin hydrochlorid se může připravit následujícím způsobem: 330 cm³ methanolu se přidá k roztoku 51,4g diastereoiizomeru N-{(4-chlorfenyl)[4-(diethoxymethyl)fenyl]methyl-(R*)}-(R)-2-fenylglycinolu v 660 cm³ bezvodého dichlormethanu. Směs se ochladí v ledové lázní, přidá se 60,96 g tetraacetátu olova. Směs se míchá 5 minut a poté se přidá 1 litr roztoku fosfátového pufru pH 7. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, filtruje se a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická gáze se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přenese do I litru díethyletheru a přidá se l litr 3 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, vodná fáze se oddělí, promyje se ethylacetátem a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 18,16 g chirálního (R*)-[(4-^hlorfenyl)(4-formylfenyl)35 methyl]amin hydrochloridu ve formě bílé pevné látky.

N-{(4-chlorfenyl)[4-(diethoxymethyl)fenyl]methyl-(R*)}-(R)-2-fenylglycinol se může připravit následujícím způsobem: 286 cm³ 1,6M n—butyllithia v hexanu se přidá po kapkách pod argonem k ochlazenému roztoku na -70 °C, 87,7 g 4-bromochlorbenzenu a směs se míchá 15 minut

4o při -70 °C. Získaný roztok se přidá po kapkách k následujícímu roztoku ochlazenému na 0 °C: 30g (R)-N-[4-(diethoxymethyl)benzylíden]-2-fenylglycinoIu v 300 cm³ díethyletheru. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a přenese se do vody. Organická fáze se promyje vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 71,5 g načervenalého oleje, který se čistí na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 006 mm, průměr 11 cm, výška 45 cm), eluováním směsí cyklohexanu a, ethylacetátu (85/15 objemově a poté 80/20 a 75/25) a sebere se 1 litr frakcí. Frakce 11 až 17 se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), Získá se 39,85 g jediného diastereoizomeru N-{(4-chlorfenyl)[4-(dÍethoxymethyl)fenyl]methyl-(R*)}-(R)-2fenylglycinolu ve formě oranžově červeného oleje, (R)-N-[4-(diethoxymethyl)benzyliden]-2-fenylglycínol se může připravit následujícím způsobem: 35,9 cm³ 4-(díethoxymethyl)benzaldehydu se přidá k bílé suspenzi 24,7 g (R)-(-)-2-ťenylglycínolu v 500 cm³ toluenu.Zakalený žlutý roztok se zahřívá při zpětném toku 6 hodin a 30 minut a potom se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se koncentruje do sucha za

-70CZ JU1440 ΒΟ sníženého tlaku (2,7 kPa) a získá se 61,6 g (R)-N-[4-(diethoxymethyl)benzyliden]-2-fenylglycinolu ve formě žlutého oleje.

Příklad 84

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, ale vycházeje z5,6g 1 -[bis(4-chlorfenyI)methyl]-3-{[3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-rnethylammo)fenyl](rnethylsulfonyl)rnethyl(RS)}azetidin-3-olu, 100 cm³ dichlormethanu, 1,59 g methansulfonylchforidu a 4,5 g 4—diío methylaminopyridinu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm a hmotnost silikagelu 250 g), eluováním při tlaku dusíku 0,05 MPa směsí ethylacetátu a hexanu (30/70 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 12 až 18 se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 3,2 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(N-terc-butyloxy15 karbonyl-N-methyIamino)fenyl](rnethylsulfonyl)-iTiethylen}azetidinu ve formě bílé pěny [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 1,30 (9H, s, OC(CH₃)₃), 2,65 (3H, s, J=6Hz, NCH₃), 2,85 (3H, s, SCH₃), 3,50 (2H, s, NCH₂), 3,90 (2H, s, NCH₂), 4,45 (IH, s, NCH), 6,85-7,05 (8H, m, 8 CH arom.), 7,10 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].

l -[Bis(4-chIorfenyl)methyl]-3-{ [3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-rnethylamino)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azetidin-3~ol se může připravit podle postupu popsaném v příkladu 1, vycházeje z 3,8 g [3-(N-terc-butyloxykarbonyl-N-methylamino)benzyl]methylsulfonu, 50 cm³ tetrahydrofuranu, 9,5 cm³ 1,6 N roztoku n—butyllithia v hexanu, 3,82 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 4 cm, hmotnost silikagelu 250 g), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a ethanolu (99/1 objemově) a sebere se 500 cm³ frakcí. Frakce 10 až 16 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se

5.6 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-{[3-(N-terc-butyIoxykarbonyl-N-methylamino)fenyl](methylsulfonyl)methyl-(RS)}azetidin-3-olu ve formě pěny.

Příklad 85

2.7 g l-[bis(4-Chlorfenyl)methyl]-3_{[3-{N-terc-butyloxykarbonyl-N-methylamino)fenyl]35 (methylsulfonyl)methylen}azetidinu v 30 cm³ dioxanu a 30 cm³ 4,7N roztoku chlorovodíku v dioxanu se míchá 20 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), přenese do 50 cm³ vody a 50 cm³ ethylacetátu, míchá se a opatrně neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu, sodného. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, zpracuje se kostním uhlím a koncentruje se za sníženého tlaku (2,7 kPa) na objem okolo 25 cm³, poté se filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-methylaminofenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bílých krystalů, teploty tání 228 °C [NMR spektrum v DMSO-d6, T=300 K, δ v ppm (300 MHz): 2,65 (3H, s, J=6Hz, NCH₃), 2,95 (3H, s, SCH₃), 3,80 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, NCH₂), 4,80 (IH, s, NCH), 5,85 (IH, q, J=6Hz, NH), 6,55 (3H, m, 3 CH arom.), 7,15 (IH, t,

J=7Hz, CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, m, 4CH arom.)].

Příklad 86

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 0,40 g směsi dvou diastereoizomerů l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyl~(RS)]-3-[3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methyl(RS)]azetidin-3-olu, 0,10 cm³ methansulfonylchloridu a 0,37 g 4-dimethylaminopyridinu. Získá se 0,13 g (RS)-l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyl]3-[3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidinu po chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 1,2 cm, výška 20 cm), pod tlakem argonu 0,1 MPa a eluováním směsí ethylacetátu

-71 CZ 301446 B6 acyklohexanu (40/60 objemově) a sebere se 20 cm³ frakcí ve formě narůžovělé pevné látky [NMR spektrum DMSO-d6, T-300 K, δ v ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH₃), 4,05 (2H, s,

NCH₂), 4,35 (2H, m, NCH₂), 5,25 (IH, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,35 (IH, t,

J=8Hz, CH arom.), 7,45 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,50 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.),7,70 (IH, d, J=2Hz, CH thiazol), 7,75 (IH, d, J=2Hz, CH thiazol)].

Směs dvou diastereoizomerů 1 —[(4—ehlorfenyl)(thiazol—2—y l)methyl—(RS)]—3—[3,5—difluorfeny 1)(methy!sulfonyl)methyl-(RS)]azetidín“3-olu se může získat následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 72, vycházeje z 1,01 g (RS)-brom(4-chlorfenyl)thiazol-2-ylio methanu a 0,55 g (RS)-3-[3,5-difluorfenyl)-(methylsulfonyl)methyl]azetidin-3-ol hydrochloridu a po chromatografíi na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr

4,4 cm, výška 38 cm), pod tlakem argonu 0,05 MPa a eluováním směsí ethylacetátu a cyklohexanu (30/70 objemově a poté 40/60 od frakce 16) a sebrání 60 cm³ frakcí. Frakce 21 až 35 se spojí a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,40 g směsi dvou diastereo15 izomerů l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyHRS)]-3-[3,5-difluorfenyl)(methyl-sulfonyl)methyl-(RS)]azetidin-3-olu ve formě bělavé pevné látky.

Příklad 87 mm³ pyrrolidinu se přidá k roztoku 0,32 g l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, a 5 me jodidu sodného v 10 cm³ dichlormethanu, Směs se míchá 20 hodin pří 20 °C, přidá se 50 mm³ pyrrolidinu, míchání pokračuje 8 hodin a přidá se dalších 50 mm³ pyrrolidinu a směs se opět míchá při 20 hodin při teplotě 20 °C. Reakční směs se promyje vodou a potom se organická fáze suší nad síranem horečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost části 0,06 až 0,200 mm, průměr 1,2 cm, výška 30 cm), pod tlakem argonu 0,01 MPa a eluováním dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (97,5/2,5 objemově) se seberou 3 cm³ frakcí. Frakce 12 až 40 se spojí a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,18 g l-{(R}(4-chlorfenyl)[4-pyrrolidinylmethyl)fenyl]-methyl}-3~[(3,5-difenyl)(methylsulfonyl)methyl-en]azetidinu, ízomer formy A, ve formě bílé pěny [a]²⁰365nm = -22,5° +/-0,7 (c = 0,5%; dichlormethan) ['HNMRspektrum (300 MHz, CDCb, δ v ppm): 1,78 (mt, 4H), 2,51 (mt, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,'33 (mt, 2H), A,50 (s, IH), 6,84 (tt, J=9 a 2,5Hz,:lH), 6;98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

l-{(R’)“[(4-chlonTiethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulf0nyl)methylen]azetidin, izomer formy A, se může připravit následujícím způsobem: 12,4 cm³ methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 28,0 g směsi 2 diastereoizomerů (forma A) l-[(R*)-[(4chlormethyl)fenyt](4-ch lorfeny l)methyl}-3-[(R)(3,5-difIuorfeny l)(methylsulfonyl)methyl]40 azetidin-3-olu a 1 -{(R*)-[(4-chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(SH3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin-3-olu a 32 g 4-dimethylaminopyridinu v 500 cm³ dichlormethanu Směs se míchá 1 hodinu při 10 °C a poté 1 hodinu při 20 °C, Reakční směs se promyje 500 cm³ vody. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 6 cm, výška 30 cm), pod tlakem argonu 0,02 MPa, eluováním dichlormethanem a sebere se 250 cm³ frakcí. Frakce 9 až 25 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 6,3 g 1 -{(R)[4-(chIormethvl)-ťenyl](4-chlorfenyl)methyl)3-[(3,5-difluorfenyl)4^methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomerů formy A, ve formě bílé pěny.

Směs 2 diasteteroizomerů (formy A) l-{(R*)-[4-(chIormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu, a I-{(R*)-[(4-chlormethyl)fenyl](4~chlorfenyl)methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(methyl sulfony l)methyl)]azetidin-3-olu se může připravit následujícím způsobem: 60 mm³ thionylchloridu se přidá k roztoku 0,20 g směsi 2 diastereoizomerů (formy A) 1 -{(R*)-[4-(chlorfeny|)[4-<hydroxymethyl)fenyl]methyl}-72CZ 301446 B6

3-[(R)-(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu, a l-{(R*)-(4~chlorfenyl)[4(hydroxymethyl)fenyl]methyl}-3-(S)-(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methyl]azetidin-3-olu, v 10 cm³ dichlormethanu. Směs se míchá 20 hodin pri 20 °C, přidá se 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se míchá 15 minut. Směs se po usazení oddělí. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografiije na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,06 mm, průměr l cm, výška 20 cm), pod tlakem argonu 0,02 MPa, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (75/25 objemově) sebere se 20 cm³ frakcí. Frakce 4 až 7 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,17 g směsi 2 diastereoio izomerů (formy A) l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl]-[4-chlorfenyl]methyl}-3-[(RX3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu, a l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(SX3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3~olu ve formě bílé pěny.

Směs 2 diastereoizomerů (formy A) l-{(R}4-(chlorfenyl)fenyl][4-(hydroxymethyl)fenyl]i5 methyl}-3-[(RX3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu, a l-{(R’X4-ehlorfenyI)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl}-3-[(SX3,5-difluorfenyl)(methylsulfony!)methyl]azetidin-3-olu se může připravit následujícím způsobem: 1,6 cm³ 1,5M roztoku diizobutylaluminumhydridu v toluenu se přidá k roztoku udržovaném pod argonem a ochlazeném na -30 ^ŮC, obsahujícím 0,58 g směsi 2 stereoizomerů (formy A) 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)20 [4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyÍ}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidinu a 3-acetoxy-l-{(R*X4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(SX3,5difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidinu v 10 cm³ bezvodého toluenu. Po míchání po dobu 15 minut při -30 °C, se opět přidá 1,0 cm³ stejného hydridového roztoku a teplota směsi se vrátí na 0°C. Po 30 minutovém míchání se ke směsi přidají 3 cm³ vody a 6 cm³ IN hydroxidu sodného a směs se extrahuje 25 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje 5 cm³ vody, 5 cm³ solanky, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 1,2 cm, výška 30 cm), pod tlakem argonu 0,01 MPa, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu 50/50 objemově) a sebere se 30 cm³ frakcí. Frakce 4 až 12 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,42 g směsi 2 diastereoizomerů (formy A) l-{(R*X4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl}-3-[(RX3,5dÍfluorfenylXmethylsulfonyl)rnethyl)]azetidin-3-olu, a l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4(hydroxymethyl)fenyl]methyl}-3[(S)(3,5-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu ve formě bílého laku.

Směs 2 diastereomerů (formy A) 3-acetoxy-l-{(R*X4-chlorfenyl)[4~(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3“[(RX3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)}azetidinu a 3-acetoxy-l{(R*X4-R:hlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(sj-(3,5-difluorfenyl)( methylsulfonyl)methyl)} azetidinu se může připravit postupem popsaným v příkladu 40, vycházeje z 1,0 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu, 30cm³ tetrahydrofuranu, 3 cm³ 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu, 1,45 g 1—{(R H4-ehlorfenyl)[4-(fnethoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3onu, izomer formy A, a 0,43 cm acetylchloridu, Získá se 1,28 g směsi 2 diastereoizomerů (formy A) 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5dit1uorfenvl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidinu a 3-acetoxy-l-{(R*X4-chlorfenyl)[4-methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(SX3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyI)methyl)]azetidinu ve formě béžové pěny.

1-{(R*)[(4~chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-on, izomer formy A, se může připravit postupem popsaným v příkladu 40, vycházeje z 0,55 cm³ oxalylchloridu, 25cm³ dichlormethanu, 0,90 cm³ dimethylsulfoxidu, l,75g l-{(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)50 fenyl]methyl}azetidin-3-olu, a 2,70 cm³ triethylaminu. Získá se 1,45 g l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-onu, izomer formy A, ve formě žluté pěny.

l-{(R’X4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetÍdin-3-ol, izomer formy A se může připravit postupem, který popsal KATRITZKY A.R. a kol., v J. Heterocycl. Chem,, (1994),

271 z 2,0 g methyl (+)-4-[(R’)-amino-(4-chIorfenyl)methyl]benzoátu, 30 cm³ ethanolu, 0,60 g

-73CZ 301446 B6 hydrogenuhličitanu sodného aO,60 cm³ epibromhydřinu. Získá se 1,76 g l-{(R’)-(4-chloríenyl)[4~(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-olu, izomer formy A, ve formě tuhé pasty.

Methyl (+)-4~[(R*)-^arnino-(4-chlorfenyl)methyl]benzoát se může připravit následujícím způso5 bem: 2,51 g D~(-)-vinné kyseliny se přidá k roztoku 9,2 g methyl (4-[(RS)~amino-(4chlorfenyl)methyl]benzoátu vlOcm³ methanolu. Roztok se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná krémově zbarvená pěna se rozpustí v 50 cm³ ethanolu obsahující 5 % vody a vzniklý roztok se nechá krystalizovat po dobu 20 hodin při 20 °C. Krystaly se filtrují, promyjí se ethanolem obsahujícím 5% vody, odvodní se a potom se suší za sníženého tlaku io (2,7 kPa). Získá se 3,4 g bílých krystalů, které se nazvou „A krystaly“ [a které se uchovají pro následující přípravu druhého enantiomerů, methyl (-)-4-[(R*)-amino-(4—chlorfenyl)methyl]benzoátu]. Matečné louhy se koncentrují do sucha a získá se bílá pěna (8,1 g), která se rozpustí ve 100 cm³ ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 50 cm³ 1 N hydroxidu sodného. Směs se míchá a po usazení se rozdělí. Organická fáze se promyje 50 cm³ vody, suší se nad síranem horečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná žlutá látka se rozpustí ve 100 cm³ methanolu. K získanému roztoku se přidá 1,85 g L-ý+)-vínné kyseliny a vzniklý roztok se koncentruje za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se krémově zbarvená pěna, která se rozpustí v 27 cm³ ethanolu obsahujícím 4 % vody a nechá se krystalizovat 20 hodin při teplotě 20 °C. Krystaly se filtrují, promyjí se ethanolem obsahujícím 4 % vody, odvodní se, a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 3,4 g methyl (+)4-[(R*)-amino-(4_chlorfenyl)methyl]benzoát L-(+)-tartarátových krystalů, které se rekrystalizují z 60 cm³ ethanolu obsahující 5 % vody. Po odvodnění a vysušení se získá 2,78 bílých krystalů, které se rozpustí v 50 cm³ ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 100 cm³ 1 N hydroxidu sodného. Směs se míchá a po usazení se rozdělí. Organická fáze se promyje 50 cm³ vody a potom se suší nad síranem hořeč25 natým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,1 g methyl (+)-4-[(R*)amino-<4-chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě bílé pevné látky.

Methyl 4-[(RS)-amino-(4-chlorfenyl)methyl]benzoát se může připravit následujícím způsobem: 3,9 cm³ hydrazinhydrátu se přidá k suspenzi 16,3 g methyl 4-[(RS)-ftalimido-(4-chlorfenyI)30 methyljbenzoátu v 200 cm³ methanolu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě zpětného toku a poté 20 hodin při teplotě 20 °C, Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se přenese do směsi 200 cm³ vody a 200 cm³ ethylacetátu. Směs se míchá 15 minut, vzniklá suspenze se filtruje, filtrát se oddělí po usazení v dělicí nálevce a organická fáze se promyje 50 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 8,4 g methyl 4-[(RS)-amino-(4~<hlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě světle žlutého oleje.

Methyl 4-[(RS)-ftalimido-(4-chlorfenyl)methyl]benzoát se může připravit následujícím způsobem: 12,6 g ftalimidu draselného se přidá k roztoku 11,6 g methyl 4-[(RS)-brom-(4“Chlor40 fenyl)methyl]benzoátu v 70 cm³ dimethylformamidu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě zpětného toku, potom se ochladí na 20 °C a přidá se 300 cm³ ethylacetátu a 300 cm³ vody. Po míchání se směs po usazení rozdělí, vodná fáze se znovu extrahuje dvakrát 100 cm³ ethylacetát, spojené organické fáze se promyjí dvakrát 400 cm³ vody a suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 16,3 g methyl 4-[(RS)-ftalÍmido-(445 chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě žluté pasty.

Methyl 4-[(RS>-brom-(4-chloríenyl)methyl]benzoát se může připravit následujícím způsobem: 10,18 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 54,3 cm³ allylbromidu se přidá k roztoku 17,4 g methyl 4-[(RS)-(4-chlorfenyl)(hydroxy)methyl]benzoátu v 200 cm³ acetonitrilu. Směs se míchá

30 minut pri 20 °C. Reakční směs se zahřívá pří zpětném toku 2 hodiny, míchá se 20 hodin při °C a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Směs se přenese do dichlormethanu a chromatografuje se na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 7 cm, výška 30 cm), pod tlakem argonu 0,05 MP, eluováním dichlormethanem a sebere se 500 cm³ frakcí. Frakce 3 až 6 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).

-74CL JU1440 BO

Získá se 11,6 g methyl 4-[(RS)-brom-(4-chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě oleje, který se použije v dalším stupni.

Methyl 4-[(RS)-(4-ch lorfeny lXhydroxy)methyl]benzoát se může připravit následujícím způso5 bem: 1,21 g borohydridu sodného se pomalu přidá v malých dávkách k suspenzi 2,75 g methyl 4(4-chlorbenzoyl)benzoátu v 200 cm³ methanolu při 20 °C (dochází k zahřívání reakční směsi do 50 °C). Směs se míchá 20 hodin při 20 °C. Reakční směs se koncentruje na snížený objem a potom se přidá za míchání 150 cm³ dichlormethanu a 100 cm³ 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Po rozdělení usazené směsí se organická fáze suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se do ío sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,5 g methyl 4-[(RS)-(4-chlorfenyl)(hydroxy)methyljbenzoátu ve formě bezbarvého oleje, který pomalu krystalizuje při 20 °C, a který se použije jako takový v příštím stupni.

Methyl 4-(4-chlorbenzoyl)benzoát se může připravit následujícím způsobem: 27,4 cm³ tri-n-butylfosfinu se přidá pod argonem k roztoku 19,3 g monomethylesteru chloridu kyseliny tereftalové v 200 cm³ tetrahydrofuranu, ochlazeném na -22 °C. Směs se míchá 20 minut při -22 °C a přidá se roztok 4-chlorfenyImagnesiumbromidu (připraven z 19,15 g 4-bromchlorbenzenu, 2,43 g hořčíku a krystalu jodu ve 100 cm³ diethyletheru pod zpětným tokem), přičemž tato teplota se udržuje. Směs se míchá 30 minut při -22 °C, pomalu se přidal 50 cm³1 N kyseliny chlorovodíkové, teplota reakční. Směsi se vrátí na 20 °C a reakční směs se zředí 200 cm³ diethyletheru. Získaná bílá suspenze se filtruje. Pevná látka se promyje dvakrát 50 cm³ vody a poté dvakrát 50 cm³ diethyletheru. Po odvodnění a sušení za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 16,2 g methyl 4-(4-chlorbenzoyl)benzoátu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 170 °C.

Příklad 88

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R*)-[4-(^chlormethyl)fenyl]-(4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,025 g 3,3-dimethylpíperidinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm; průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a potom směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a bezprostředně po použití eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,040 g l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(3,3-di35 methylpiperidin-1 -ylmethyl)feny I]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)( methy lsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [*H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 0,94 (s, 6H), 1,21 (mt, 2H), 1,50-1,65 (mt, 2H), 1,99 (široký s, 2H), 2,27 (nerozlišený komplex, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,85 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,49 (s, IH), 6,84 (tt, J=8,5 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 89

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g methylsulfonylmethyl l-{(R*)-[4-(chÍormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,025 g thiomorfolinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost Částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a sebere se 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,038 g l-{(R⁺)-(4-chlorfenyl)[4-(thiomorfolin^-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methy!en]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [^JH NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ v ppm): 2,60-2,75 (mt, 8H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,83 (tt, J=8,5 a 2,5Hz, 1H), 6,97 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, SH)].

-75CZ 301446 B6

Příklad 90

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R’)-[4-(chlormethyl)íenylJ(4-{chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-diťliiorfenyl)(iTiethylsulfbnyl)methylen]azetidinu, forma izomerů A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,025 g N-cyklohexyl-N-ethy laminu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Získá se 0,022 g l-{(R)(4-chlorfenyl)[4-(N-ethyl-N-cyklohexylaminomethyl)fenylJ-methy'l}}—3_[(3,5—difluorío fenyl)(methylsulfonyl)-methylen]azetidinu, izomer forma A ve formě bílé pěny ['HNMR spektrum (300 MHz, CDC1₃ s přidáním několika kapek CD₃COOD-d4, δ v ppm): 1,15-1,25 (mt, 2H), 1,29 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,45-1,65 (mt, 4H), 1,88 (mt, 2H), 2„17 (mt, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,05 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,27 (mt, IH), 3,95 (mt, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,40 (mt, 2H), 4,66 (s, IH), 6,82 (tt, J-8,5 a 2,5Hz, IH), 7,00 (mt, 2H), 7,207,40 (mt, 4H), 7,41 (d, J=8Hz, 2H), 7,53 (d,J=8Hz,2H)].

Příklad 91

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R}-[4-(chlormethyl)fenyl](4~(chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,032 g 4-(ethoxykarbonyl)piperazinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm); eluováním 80 cm^r dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 2 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,021 g l-{{(R*)-(4-chlorfenyl){4-[(4-ethoxykarbonylpiperazÍnyl)methyl]fenyl}methyl}}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [’H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 1,25 (t, J=7Hz, 3H), 2,36 (mt, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,46 (mt, 4H),

3,85 (mt, 2H), 4,13 (q, J=7Hz, 2H), 4,34 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,83 (tt, J=9 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)j.

Příklad 92

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,023 g N-cyklopropyl-N-propylaminu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška

8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 9 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,026 g l-{(R*H4-chlorfenyl)[(4-N-cyklopropyl-N-propylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyIsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny ['HNMR spektrum (400 MHz,

CDC1₃ s přidáním několika kapek CD₃COOD-d4, δ v ppm):0,34 (mt, 2H), 0,70 (mt, 2H), 0,91 (t, J=7Hz, 3H), 1,08 (mt, IH), 1 ,76 (mt, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,92 (d, J=7Hz, 2H), 3,00 (mt, 2H), 3,90 (mt, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,37 (mt, 2H), 4,59 (s, IH), 6,83(tt, >9 a 2,5Hz, 1H), 7,00 (mt, 2H), 7,20-7,45 (mt, 8H)].

5tí

Příklad 93

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, ale reakční směs se míchá 6 dnů při 20 °C, vycházeje z 0,05 g l-{(R’)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-(chlorfenyt)methyl}-3-[(3,5-difluor55 fenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, 5 mg jodidu

-76CZ 301446 B6 sodného a 0,020 g diizopropylaminu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 2 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,028 g l-{(R*)-(4-chÍorfenyI)[4~(diizopropylaminomethyl)fenyl]methyl}3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]-azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [^lH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 1,00 (nerozlišený komplex, 12H), 2,80 (s, 3H), 2,90-3,10 (nerozlišený komplex, 2H), 3,58 (mt, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,48 (s, IH), 6,82 (tt, >8,5 a 2,5Hz, IH), 6,97 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

io

Příklad 94

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-JR^j-pHchlorniethyl)15 fenyl](4-(chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)Tnethylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,027 g bis(2-methoxyethyl)aminu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 10 se spojí a kon20 centrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,14 g l-{{(R*)-(4-chlorfenyl){4[bis(2-methoxyethyl)aminomethyl]fenyl} methyl) )-3-((3,5difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny. ['H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,70 (široký t, >5,5Hz, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,29 (s, 6H), 3,46 (široký t, J=5,5Hz, 4H) 3,65 (široký s, 2H), 3,85 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,49 (s, IH), 6,84 (tt, J=9 a2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 95

Postupuje se způsobem popsaným 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R*H²Kchlormethyl)fenyl](4chlorfenyl)methyí)-3-[(3,5-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetÍdinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,020 g di-n-propylaminu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,025 g l-{(R*)-(4-(chÍorfenyl)[4-(di-n-propylaminomethyl)fenyl]methyl)-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [*H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 0,85 (t, J-7Hz, 6H) 1,45 (mt, 4H), 2,34 (t, >7,5Hz, 4H), 2,80 (5, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s,

1H), 6,83 (tt, J=9 a 2,5Hz, 1H), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 96

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,017 g piperidinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 5 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,035 g l-{(R*)—(4—chlorfenyl)[4—<piperidin—l—ylmethyl)fenyl]-methyl)-3-((3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny ['HNMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, v ppm): 1,35-1,65 (mt; 6H), 2,35 (nerozlišený komplex, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (široký s, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, ,1H), 6,84 (tt, J=8,5 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

-77CZ 301446 B6

Příklad 97

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chIorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,020 g N-methylpiperazinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) io a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 9 se spojí a koncentrují se do sucha za. sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,025 g l-{(R*)-(4--chIorfenyl)[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [’H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,28 (s, 3H), 2,30-2,60 (nerozlišený komplex, 8H), 2,80 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,50(s, IH), 6,84 (tt, J=8,5 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 98

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R*)[44chlormethyl)fenyl](4-(chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyIsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,018 g morfolinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce ,3 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,022 g l-{(R*)-(4-<hlorfenyl)[4-(morfolin-4-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyIsulfonyl)-methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [*H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,41 (t, J=5Hz, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,69 (t, J-5Hz, 4H), 3,85 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,84 (tt,

J=8,5 a 2,5Hz, 1H), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)],

Příklad 99

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R}[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,020 cm³ D-prolinolu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,025 g l-{(R}(4-chlorfcnyl)[4-((2R>-hydroxymethylpyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [^]H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6 s přidáním několika kapek CD₃COOD-d4, δ v ppm): 1,60-2,15 (mt, 4H), 2,90-3,05 (mt, IH), 2,98 (s; 3H),

3,13 (mt, IH), 3,38 (mt, IH), 3,50-3,60 (mt, IH), 3,56 (d, J=5Hz, 2H), 3,90 (mt, 2H), 4,04 (d,

J=13,5Hz, 2H), 4,21 (mt, 2H), 4,40 (d, J=13,5Hz, 2H), 4,78 (s, IH), 7,14 (mt, 2H), 7,27 (tt, J-9 a2,5Hz, IH), 7,30-7,55 (mt, 8H)].

Příklad 100

Postupuje způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R*H44^chlorniethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,015 g diethylaminu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním

-78CZ 301446 B6 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm⁵ frakcí. Frakce 4 až 9 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,025 g l-{(R*)-(4-chIorfenyl)[4-(diethylaminomethylV fenyl]methyl}-3-R3,5-difluorfenylXmethylsuIfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [HNMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ v ppm): 1,03 (t, J=7Hz, 6H), 2,50 (q, J=7Hz, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,85 (mt, 2H), 4,34 (mt, 2H), 4,49 (s, IH), 6,84 (tt, >9 a 2,5Hz, IH), 6,99 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

io Příklad 101

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R’)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-(chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)-(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,026 g N-(hydroxyethyl)piperazinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cnr dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 10 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku, (2,7 kPa). Získá se 0,032 g !-{{(R*)~(4-chlorfenyl){4-[4-(hydroxyethyl)piperazin-l’ylmethyl]fenyl}methyl}}-3-[(3,5-difluorfenyl)( methyl20 sulfonyl)methylen]azetidmu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [^lH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,40-2,60 (mt, 8H), 2,54 (t, J=5,5Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), ,3,44 (s, 2H), 3,60 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,84 (tt, J=9 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 102

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87 ale reakční směs se míchá 4 dny při 20 °C, vycházeje z 0,05 g 1—{(R )-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5<lifluorfenyl)30 (methylsulfonyl)methylenjazetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,023 g 2(RS), 6(RSý-dimethylpiperidinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere

2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 9 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Získá se 0,024 g l-{(R*)-{4-chlorfenyl)[4-(2(RS), 6(RS)dimethyl(piperidin-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [‘H NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃ s přidáním několika kapek CD₃COOD-d4, při teplotě 80 °C, δ v ppm): 1,20-1,45 (mt, 2H), 1,60 (d,J=7Hz, 6H), 1,80 až 2,10 (mt, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,17 (mt, 2H), 3,90 (mt, 2H), 4,34 (široký d, J=16Hz, IH), 4,40 (mt, 2H), 4,43 (široký d,

J=16Hz, lH),4,62(s, IH), 6,82 (tt, J=9 a2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,50 (mt,8H)].

Příklad 103

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, ale reakční směs se míchá 4 dny při 20 °C, vycházeje z 0,05 g l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}3-[(3,5-difluorfenyl> (methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu, a 0,024 g piperazin-2-onu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere

2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,022 g l-{(R*)-(4~chlorfenyl)[4-(piperazin-2-on^L-ylmethyl)fenyl]methyl}~3-[(3,5difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [^]H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,62 (t, J=5,5Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 3,34 (mt,

-79CZ 301446 B6

2H), 3,51 (s, 2H), 3,85 (mt, 2H), 4,34 (mt, 2H), 4,51 (s, IH), 5,76 (nerozlišený komplex, IH),

6,84 (široký t, J_hf=9Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)j.

Příklad 104

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-KRVt^Hchlormethyl)fenyl](4-(chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,020 g L-prolinolu. Surový produkt se chromatografuje na io silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³, dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,028 g !-{{(R*)-{4-chlorfenyl){4-[(2SHhydroxymethyl)pyrrolidin-l-ylmethyl]fenyl}methyl}}-3-[(3,5difluorfenyl)(rnethylsulfonyl)methylen]15 azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny ['H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 1,50-2,00 (mt, 4H), 2,24 (mt, IH), 2,71 (mt, IH), 2,80 (s, 3H), 2,93 (mt, IH), 3,28 (d, J =13,5Hz, IH), 3,45 (mt, 1H), 3,65 (d, J=11 a 4Hz, IH), 3,84 (mt, 2H), 3,91 (d, J=13,5Hz, IH), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,83 (tt, J=8,5 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 105

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g 1—{(R*)—[4—(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difíuorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,023 g (2S)-(methoxymethyl)pyrrolidinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsí se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 9 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), Získá se 0,037 g l-{{(R*}-(4-“Chlor30 feny l){4-[(2SH^methoxymethyl)pyrrolidin-1-ylmethy Ijfenyl} methyl} }-3-f (3,5-difíuorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [*H NMR spektrum (300 MHz, CDCh, δ v ppm): 1,66 (mt, 2H), 1,90 (mt, IH), 2,16 (mt, IH), 2,68 (mt, IH), 2,80 (s, 3H), 2,89 (mt, IH), 3,25-3,45 (mt, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,84 (mt, 2H), 4,04 (d, J=13,5Hz, IH), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,84 (tt, J=8,5 a 2,5Hz, 1H), 6,98 (mt, 2H) 7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 106

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R*)-[4-(chlorniethyl)40 fenyl](4-(chIorfenyl)methyl}~3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,020 g 2(RS),5(RS)-dimethylpyrrolidinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 6 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,024 g l-{(R*)-{4-chlorfenyl)[442(RS),5(RS)-dimethylpynolidin-l-ylrnethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu. Směs izomerů formy A, ve formě bílé pěny ['H NMR spektrum (400 MHz, CDCI3 s přidáním několika kapek CD₃COOD-d4, δ v ppm): 1,68 (d, J=7Hz, 6H), 2,00-2,15 (mt, 4H), 2,82 (s, 3H), 3,22 (mt, 2H), 3,92 (mt, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,33 (mt, IH), 4,45 (d, J=16,5 a 3Hz, IH), 4,63 (s, IH), 6,84 (tt, >8,5 a 2,5Hz, IH), 7,00 (mt, 2H), 7,20-7,55 (mt, 8H)].

-80CZ 30144b B6

Příklad 107

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,05 g l-{(R*)~[4-(chlormethyl)fenyl]-44chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,023 g L-prolinamidu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 2,5 cm³ frakcí. Frakce 2 až 5 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,028 g l-{(R}(4-chlorfenyl)[4-((2S)-karbamoyllo pynOlidin-l-ylmethyl)fenyl]rnethyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyIen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny ['H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 1,65-1,85 (mt, 2H), 1,92 (mt, IH), 2,15-2,35 (mt, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,00 (mt, IH), 3,16 (dd, J=10 a 5,5Hz, IH), 3,41 (d, J=13,5Hz, IH), 3,86 (mt, 2H), 3,89 (d, J=t3,5Hz, IH), 4,33 (mt, 2H), 4,51 (s, IH),

5,23 (nerozlišený komplex, IH), 6,84 (tt, J=9 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,17 (nerozlišený komplex, 1H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 108

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, ale reakční směs se míchá 4 dny při teplotě 20 °C, vycházeje z 0,05 g l-{(R’)-L4-(chlormethyl)fenyl](4-<chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidinu, izomer formy A, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,021 g diethanolaminu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 8 cm), eluováním 80 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere

2,5 cm³ frakcí. Frakce 2 až 9 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,004 g l-{(R*)-(4~chlorfenyl)[4-(dihydroxyethylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny [*HNMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,69 (t, J=5,5Hz, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,61 (t, J=5,5Hz, 4H),

3,65 (s, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,83 (tt, J=9 a 2,5Hz, 1H), 6,98 (mt, 2H),

7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 109

0,055 g imidazolu se přidá k roztoku 0,24 g l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyi)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, v 5 cm³ dichlormethanu. Po zahřívání po dobu 3 hodin se ke směsi přidá 5 mg jodidu sodného. Směs se míchá 20 hodin při zpětném toku, potom se ochladí na 20 °C a chromatografuje se na silikage40 lové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 1,0 cm, výška 20 cm), eluováním se 120 cm³ dichlormethanu bez frakcionace, a poté směsí dichlormethanu a methanolu (98/2 a poté 96/4 objemově) se sebere 4 cm³ frakcí. Frakce 12 až 14 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,039 g l-{(R}(4-chlorfenyl)[4-(imÍdazol-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy A, ve formě bílé pěny.

Příklad 110

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 0,50 g l-{(R*)-[M^chlormethyl)fenyl](4-(chlorfenyl)methyl}-3~[(3,5-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, forma izomerů B, 5 mg jodidu sodného, 15 cm³ dichlormethanu a 0,0190 g pyrrolidinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 1,5 cm, výška 20 cm), pod tlakem argonu 0,1 MPa, eluováním s dichlormethanem a poté směsí dichlor55 methanu a methanolu (95/5 objemově) se sebere 25 cm³ frakcí. Frakce 20 až 40 se spojí a poté se

-81 CZ 301446 B6 koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), Získá se 0,028 g l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4(pyrrolidin-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomer formy B, ve formě bílé pěny [a]²⁰365nm = +26,8° +/-0,8 (c = 0,5%, dichlormethan) ['H NMR spektrum (300 MHz, CDCh, δ v ppm): 1,78 (mt, 4H), 2,50 (mt, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,84 (mt, 2H), 4,34 (mt, 2H), 4,50 (s, IH); 6,84 (tt, J=9 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H),

7,20-7,40 (mt, 8H)].

l-{(R’H4-Xchlormethyl)fenyl](4-(chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, izomer formy B, se může připravit způsobem popsaným v příkladu 87, io vycházeje ze 7,3 g směsi 2 diastereoizomeru (formy B) l-{(R}[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(R)-(3,5-dífluorfenyl)(methylsuIfonyl)methylen]azetidin~3-olu a l—{(R*)—[4— (ch lormethyl)fenyl](4-ch lorfeny l)methyl}-3-[(SH3,5-difluoifenyl)(methylsulfonyl)-methyl]azetidin-3-olu, 8,2 g 4-dimethylaminopyridinu, 150 cm³ dichlormethanu a 3,2 cm³ methansulfonylchloridu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), pod tlakem argonu 0,2 MPa, eluováním dichlormethanem se sebere 100 cm³ frakcí. Frakce 15 až 30 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,50 g l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl]-(4_chlorťenyl)methyl}-3-{(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, formy izomerů B, ve formě bílé pěny.

Směs 2 diastereoizomerů !-{(R’)-[4-(chlormethyl)fenylJ(4^:hlorťenyl)methyl}-3-[(R)-(3,5-dífluorfenyl)(methy1sulfonyl)methyl)]azetidin-3-olu a l-{(R’)-[4-(ehlormethyl)feⁿyl](4-chlorfenyl}-methyl}-3-[(S)-(3,5-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)-methyl)]azetidin-3-olu se může připravit způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 11,0 g směsi 2 diastereoizomerů 1-{(R*)25 [4-ch lorfeny l)[4-(hydroxymethy l)feny l)methy 1 }-3-[(R)-(3,5-difluorfeny lXmethylsulfony 1)methyl)}azetidin-3-olu a l-{(R*)-[4-(chlorfenyl](4-(hydroxymethyl)fenyl)methyl}-3-[(S)(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetidin3-olu, 250 cm³ dichlormethanu a 3,1 cm³ thiony leh loridu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), pod atmosférou argonu 0,02 MPa, eluováním cyklo30 hexanem a poté směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30 objemově) a sebere se 50 cm³ frakcí. Frakce 9 až 25 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 7,3 g směsi 2 diastereoizomerů (formy B) l-{(R}[4-(chlormethyl)fenyl](4_chlorfenyl)methyl}-3[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfbnyI)methyl)]azetidin-3-olu a l-{(R)[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfeny1)methyl}-3“[(S)~(3,5-difluorfeny])(methylsulfonyl)methyl]azetidin-3-olu ve for35 mě bílé pěny.

Směs 2 diastereoizomerů (formy B) l-{(R*)-[4-chlorfenyl)[4-Xhydroxymethyl)fenyl]methyl}3-[(R)-(3,5-difIuorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]azetídin-3-olu a l-{(R*>X4-chlorfenyl)[4_ (hydroxymethyl)fenyl]methyl}--3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methylsuIfonyl)methyl)]azetidin-340 olu, se může připravit postupem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 18,0 g směsi 2 diastereoizomerů (formy B) 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-{methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3[(RH3,5~difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidinu a 3-acetoxy-l-{(R )-(4-chlorfenyl)[4(methyloxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methyl)]azetidinu, 150cm³ bezvodého toluenu a 100cm³ 20% roztoku diizobutylaluminumhydridu vtoluenu.

Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,200 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm), pod atmosférou argonu 0,01 MPa, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (50/50 objemově) a sebere se 50 cm³ frakcí. Frakce 15 až 30 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 11,0 g směsi 2 diastereoizomerů (formy B) l-{(R}(4~-chlorfenyI)[4-(hydroxyinethyl)fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methyl50 sulfonyl)methyl]azetidín-3-olu a l-{(RH4-chlorfenyl)[4(hydroxyrnethyl)fenyl]methyl}-3[(SH3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl]azetidin-3-olu ve formě bílé pěny.

Směs 2 diastereoizomerů (formy B) 3-acetoxy-l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(RH3,5-difluorfenyl)(methyl sulfony l)methyl)]azetidi nu a 3-acetoxy-l55 {(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl] methy l}-3-[(R)-(3,5-difluorfenyl)(methyl-82CZ 301446 B6 sulfonyl)methyl)]azetidinu se může připravit způsobem popsaným v příkladu 40, vycházeje z ll,2g (3,5-difluorbenzyty-methyIsulfonu, 350 cm³ tetrahydrofuranu, 34 cm³ 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu, 11,2 g l-{(R*HA<hlorfeny1)[4-(methoxykarbonyl)fenyljmethyl}azetidin-3-onu, izomeru formy B, a 5,5 cm³ acetylchloridu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 4 cm, výška 40 cm), eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30 objemově) a sebere se 100 cm³ frakcí. Frakce 10 až 30 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 21 g stále ještě znečištěné krémově zbarvené pěny, která chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,20 mm, průměr 4 cm, výška 40 cm), eluováním dichlorethanem a sebere se 100 cm³ io frakcí. Frakce 11 až 30 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 20,0 g směsi 2 diastereoizomerů (formy B) 3-acetoxy-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-\methoxykarbonyl)fenyl]methyl}-3-[(R)-(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methyl)]azetidinu a 3-acetoxy-{(R’H4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)ťenyl]methyl}-3-[(S)-(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)]-azetidinu ve formě bílé pěny.

¹⁵ l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-{rnethoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-on, izomer formy B, se může připravit způsobem popsaným v příkladu 40, vycházeje z 8,7 cm³ oxalylchloridu, 350 cm³ dichlormethanu, 14,2 cm³ dimethylsulfoxidu, 29,0 g l-{(R}-(4-chlorlenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-olu, izomeru formy B, a 43 cm³ triethylaminu. Surový pro20 dukt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 4 cm, výška 40 cm), eluováním dichlormethanem a sebere se 250 cm³ frakcí. Frakce 7 až 25 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 15,5 g l-{(R*H4-[chlorfenyl)[4(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-onu, izomeru formy B, ve formě oranžově zbarveného oleje.

!-{(R*H4^hlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenylJmethyl}azetidin-3-ol, izomer formy B, se může připravit postupem, který popsal KATRITZKY A.R. a kol. v J. Heterocycl. Chem., (1994), 271, vycházeje z 25,5g methyl (->-4-[HR*)-^amino-H4--chlorfenyl)methyl]benzoátu, 250 cm³ ethanolu, 1,9 g hydrogenuhličitanu sodného a 7,7 cm³ epibromhydrinu. Získá se 29 g l-{(R*)-(4-chlorfenyl)[4-(methoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-olu, izomeru formy B, ve formě žlutého oleje.

Methyl (-)-4-[(R^Ť)amÍno(4-chlorfenyl)methyl]benzoát se může připravit dvěma postupnými rekrystalízacemi bílých krystalů (3,4 g) nazývaných „A krystaly“ příkladu 87, z 68 cm³ ethanolu obsahujícího 5% vody při zpětném toku. Získané krystaly se filtrují, odvodní a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,2 g methyl (-)-4-[(R’)amino(4-chlorfenyl)methyl]benzoát D-(-)-vmanu ve formě bílých krystalů, které se rozpustí v 50 cm³ ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 50 cm³ 1 N hydroxidu sodného. Směs se míchá a po usazení se oddělí. Organická fáze se se promyje 50 cm³ vody a suší se nad síranem hořečnatým za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá sel,9g methyl (-)-4-[(R*)amino(4-chlorfenyl)methyl]benzoátu ve formě bílé pevné látky [a] 20 °C, 365nm = -58,1° +/-1 (c = 0,5%).

Příklad 111

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 110, ale reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 20 °C, vycházeje z 0,05 g l-{(R*)-[4-(cblormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)metbyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen)]azetidinu, izomeru formy B, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,030 cm³ N-methylpiperazinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 5 cm), eluováním 50 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se seberou 3 cm³ frakcí. Frakce 4 až 10 se spojí a koncentruji se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,025 g l-{(R}(4-chlorfenyl)[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen)]azetidÍnu, izomeru formy B, ve formě krémově zbarvené pěny [’H NMR spektrum (300 MHz, CDCb, Svppm): 2,28 ($, 3H), 2,44

-83CZ 301446 B6 (nerozlišený komplex, 8H), 2,80 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,85 (mt, 2H), 4,34 (mt, 2H), 4,50 (s, IH),

6,84 (tt, J=9 a 2,5Hz, 1H), 6,99 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 112

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 110, ale reakční směs se míchá 48 hodin při 20 °C, vycházeje z 0,05 g l-{(R*}-[4-{chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen)]azetidinu, izomerů formy Β, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,030 cm³ io L-prolinolu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až

0,200 mm, průměr 8 mm, výška 5 cm), eluováním 50 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se seberou 3 cm³ frakcí. Frakce 2 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,025 g 1—{{(R*)-(4-chlorfenyI){4-[(2S)-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-l-ylmethy]]fenyl}15 methyl} }-3-[(3,5-d i fl uorfeny l/methy Isulfony l)methy!en]azetíd inu, izomerů formy B, ve formě krémově zbarvené pěny ['H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 1,80-2,00 (mt, 4H),

2,24 (mt, IH), 2,72 (mt, IH), 2,80 (s, 3H), 2,94 (mt, IH), 3,28 (d, J=13,5Hz, IH), 3,45 (mt, IH), 3,65 (d, >10,5 a 3,5Hz, IH), 3,85 (mt, 2H), 3,92 (d, J= 13,5Hz, IH), 4,34 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,84 (tt, >8,5 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,15-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 113

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 110, ale reakční směs se míchá 48 hodin při 20 °C, vycházeje z 0,05 g >{(R*)-[4-(ch!ormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen)]azetídinu, izomerů formy B, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,030 cm³ D-prolinolu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 5 cm), eluováním 50 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se seberou 3 cm³ frakcí. Frakce 2 až 9 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,029 g 1—{{(R*)-(4-chlorfenyl){4-(2R)-{hydroxymethyl)pynolidin-l-ylmethyl]fenyl}methyl}}-3-[(3,5-difIuorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomerů formy B, ve formě krémově zbarvené pěny ['HNMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 1,50-2,00 (mt, 4H),

2,24 (mt, IH), 2,71 (mt, IH), 2,81 (s, 3H), 2,93 (mt, IH), 3,28 (d, >13,5Hz, IH), 3,44 (rozště35 pěný t, >1 0,5 a 2,5Hz, IH), 3,66 (dd, >10,5 a 3,5Hz, IH), 3,85 (mt, 2H), 3,92 (d, J=13,5Hz, IH), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,84 (tt, J=9 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,15-7,40 (mt, 8H)].

Příklad 114

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 110, ale reakční směs se míchá 48 hodin při 20 °C, vycházeje z 0,05 g 1 -{(R*)-[4-<c hlormethyl) fenyl }(4-ch lorfenyl )methyl}-3-[( 3,5-d i fl uorfeny 1)(methylsulfonyl)methylen)]azetídinu, izomerů formy B, 1,0 cm³ dichlormethanu a 0,030 cm³ morfolinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 5 cm), eluováním 50 cm³ dichlormethanu a poté směsí dichlormethanu a. methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se seberou 3 cm³ frakcí. Frakce 2 až 9 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,047 g > {(R*)-(4-ch lorfeny l)[4-(morfolin-l-yImethyl)fenyl]methyl}—3—[(3,5—difluorfeny 1)50 (methylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomerů formy B, ve formě bílé pěny ['H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,40 (mt, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,69 (mt, 4H), 3,84 (mt, 2H), 4,34 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,84 (tt, >8,5 a 2,5Hz, IH), 6,99 (mt, 2H), 7,20 až 7,40 (mt, 8H)].

-84CZ 301446 B6

Příklad 115

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 110, ale reakční směs se míchá 48 hodin při 20 °C, vycházeje z 0,05 g l-{(R*)-[^zHchlonnethyl)fenyl](4-ehlorfenyl)methyl)-3-[(3,5-difluorfenyl)5 (methylsulfonyl)methylen)]azetidinu, izomeru formy B, 1,0 cnrdichlormethanu a 0,030 cm³ thiomorfolinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 8 mm, výška 5 cm), eluováním 50 cm³ díchlormethanu a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se seberou 3 cm³ frakcí. Frakce 2 až 8 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se io 0,047 g l-{(R*H4-(chlorfenyl)[4-(thiomorfolin-4-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidinu, izomeru formy B ve formě bílé pěny [’HNMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,60-2,75 (mt, 8H), 2,81 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,85 (mt, 2H), 4,34 (mt, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,84 (tt, J=8,5 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,15-7,40 (mt, 8H)j.

Příklad 116

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 110, ale reakční směs se míchá 48 hodin při 20 °C, vycházeje z 0,200 g l-{(R*)-[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluor20 fenyl)(methylsulfonyl)methylen)]azetidinu, izomeru formy B, 5,0 cm³ díchlormethanu a 0,120 cm³ piperazin-2-onu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 1,0 cm, výška 10 cm), eluováním 50 cm³ dichlormethanu a poté směsí díchlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsi se sebere 5 cm³ frakcí. Frakce 3 až 13 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,090 g l-{(R⁺)-(4-(chlorfenyl)[4-(piperazin-2-on-4-ylmethyl)feny!]methyI}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsuifonyl)methyten]azetidinu, izomeru formy B, ve formě bílého prášku.

Příklad 117

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 110, vycházeje z 0,200 g l—{(R*)—[4—(chlormethyl)fenyl](4-chIorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen)]azetidinu, izomeru formy B, 5,0 cm³ díchlormethanu a 0,120 g 3,3-dimethyIpiperidinu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 1,0 cm, výška 10 cm), eluováním 50 cm³ díchlormethanu a poté směsí díchlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a ihned po použití této eluční směsí se sebere 5 cm³ frakcí. Frakce 4 až 11 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,120 g 1-{(R} (4-chlorfeny 1)[4(3,3-dimethylpiperidinylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyl$ulfonyl)methylen]40 azetidinu, izomeru formy B ve formě bílého prášku.

Příklad 118

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 110, ale směs se míchá 72 hodin při 20 °C, vycházeje z 0,200 g !-{(R*)-[4-(chlonnethyÍ)fenyl](4~chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen)]azetidinu, izomeru formy B, 5,0 cm³ díchlormethanu a 0,080 imidazolu. Reakční směs se přímo chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,06 až 0,200 mm, průměr 1,0 cm, výška 10 cm), eluováním 100 cm³ díchlormethanu bez frakcionace a poté směsí díchlormethanu a methanolu (98/2 a poté 96/4 objemově) a sebere se 5 cm³ frakcí. Frakce 5 až 12 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,35 g t-{(R’)-(4-chlorfenyl)[4-(Ímidazol-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]} azetidinu, izomeru formy B, ve formě bílého prášku. [a]²°o - -6,7° (c = 0,5% dichlormethan).

-85CZ 301446 B6

Příklad 119

2,47 g terc-butoxidu draselného se přidá k suspenzi 6,12 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin5 3-onu a 5,15 g methyl 5-(methylsulfonylmethyl)thiofen-2-karboxylátu v 200 cm³ tetrahydrofuranu, ochlazeném na -70 °C pod atmosférou argonu. Směs se míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě okolo -70 °C, a poté se přidá 1,7 cm³ methansuífonylchloridu v roztoku 8 cm³ ethyletheru. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo -70 °C, a potom se vrátí teplota na teplotu místnosti a přidá se 80 cm³ destilované vody. Směs se koncentruje na rotační odpařovačce na o jednu setinu původního objemu a potom se extrahuje 500 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje třikrát 80 cm³ destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa), Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,02 až 0,04 mm, průměr 7,5 cm, výška 35 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,05 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30 objemově) a sebere se 40 cm³ frakcí.

Frakce 19 až 29 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,6 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(2-methoxykarbonylthien-5-yi)methylen]azetidinu ve formě krémově zbarvené pěny ['H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,08 (mt, 2H), 4,37 (mt, 2H), 4,53 (s, IH), 7,25-7,45 (mt, 9H), 7,71 (d, J=3,5Hz, IH)].

Frakce 34 až 48 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,6 g (RS)-l-[bis(4-chlorfenyl)methylj-3-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)(2-methoxykarbonyIthien-5yl)methyl]azetidinu ve formě krémově zbarveného prášku [*H NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂S0-d6, δ v ppm): 2,87 (s, 3H), 2,89 (d, >8Hz, IH), 2,96 (d, J=8Hz, IH), 3,21 (d, J=8Hz,

IH), 3,76 (d, J=8Hz, IH), 3,82 (s, 3H), 4,55 (s, IH), 4,86 (s, IH), 6,86 (s, IH), 7,35-7,45 (mt, 9H), 7,73 (d, J=4Hz, IH)].

Methyl 5-(methylsulfonylmethy1)thiofen-2-karboxylát se může připravit následujícím způsobem: 6,94 g methansulfinátu sodného se přidá při teplotě místnosti k roztoku 16 g methyl 530 brommethylthiofen-2-karboxylátu ve 150 cm³ tetrahydrofuranu. Suspenze se míchá 2 hodiny 30 minut při zpětném toku a po přidání 50 cm³ ethanolu se opět míchá 3 hodiny při zpětném toku. Směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) a ke zbytku se přidá 150 cm³ destilované vody. a potom se extrahuje dvakrát 300 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se postupně promyje 100 cm³ destilované vody a dvakrát 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sod35 ného a suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 14 g methyl 5-fmethylsu[fonylmethyl)thiofen-2-karboxylátu ve formě žluté pevné látky teploty tání okolo 133 °C ['HNMRspektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, pri teplotě 100°C, δ ppm): 3,05 (s, 3H), 4,22 (mt, 2H), 4,40 (mt, 2H), 4,98 (široký s, IH), 7,30 (d, J-3,5Hz, IH), 7,39 (d, J=8Hz, 4H), 7,50 (d, J=8Hz, 4H), 7,66 (d, >3,5Hz, 1H)].

Methyl 5-brommethylthiofen-2-karboxylát se může připravit způsobem, který popsal Curtin M.L., Davidsen S.K., Heyman H.R., Garland R.B., Sheppard G.S., J. Med. Chem., 1998, 41 (1), 74-95.

Příklad 120 μΐ Ν,Ν -diizopropylkarbodiimidu, 3,66 mg 4-dimethylaminopyridinu a 60 μΐ izobutylaminu se přidá pri teplotě místnosti k roztoku 163,5 mg l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methyl50 sulfonyl)(2-hydroxykarbonylthien-5~yl)methylen]azetidin hydrochloridu v 3 cm³ dichlormethanu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,04 až 0,06 mm), eluováním směsí dichlormethanu a ethylacetátu (90/10 objemově). Získá se 60 mg l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[2-izobutylaminokarbonylthien-5yl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu ve formě bezbarvého laku [^lH NMR spektrum (400 MHz,

-86CZ 301446 B6

CDC1₃, δ v ppm): 0,97 (d, J=7Hz, 6H), 1,88 (mt, IH), 2,90 (s, 3H), 3,25 (t, J=7Hz, 2H), 4,08 (mt,

2H), 4,36 (mt, 2H), 4,52 (s, IH), 4,56 (široký t, >7Hz, 1H), 7,20-7,40 (mt, 10H)].

l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(2-hydroxykarbonylthÍen-5-yl)methylen]· azetidin hydrochlorid se může připravit následujícím způsobem: 250 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá při teplotě místnosti k roztoku 14 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3[(methylsulfonyl)(2-methoxykarbonylthien-5-yl)methylen]azetidinu v 250 cm³ kyseliny octové. Reakční směs se míchá 38 hodin při teplotě 50 °C a potom se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Ke zbytku se přidá třikrát 250 cm³ toluenu a zbytek se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po trituraci zbytku se 400 cm³ ethyletheru se získá 14,2 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(2-hydroxykarbonyIthien-5-yl)methyl]azetidin hydrochlorídu ve formě béžového prášku.

Příklad 121

0,37 g terc-butoxidu draselného se přidá pod atmosférou argonu k roztoku 0,92 g 1 — [bis(4—chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu a 0,75 g [(3-methoxykarbonylfenyl)methyl]methylsulfonu v 30 cm³ tetrahydrofiiranu, ochlazeném na -70 °C a směs se míchá 2 hodiny při -70 °C. Potom se přidá

10 cm³ 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti. Po přidání 50 cm³ ethylacetátu se reakční směs oddělí po usazení, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně (velikost částic 0,20 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 50 cm), eluováním pod tlakem dusíku 0,08 MPa směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30 objemově) a sebere se 120 cm³ frakcí. Frakce 11 až 18 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se krystalizuje z 10 cm³ izopropyletheru a 30 cm³ pentanu. Získá se 0,30 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]3-[(3-methoxykarbonylfenyl)(methylsulfonyl)methyl(RS)]azetidin-3-olu ve formě bílé pevné látky [^lH NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,73 (s, 3H), 3,05 (AB, J=9Hz, 2H), 3,27 (d, J=9Hz, IH), 3,63 (s, ΪΗ), 3,79 (d, J=9Hz, IH), 3,95 (s, 3H), 4,32 (s, IH), 4,59 (s, IH), 7,15 až 7,35 (mt, 8H), 7,51 (t, J=8Hz, IH), 7,94 (široký d, J=8Hz, IH), 8,10 (široký d, >8Hz, IH), 8,32 (široký s, 1H))].

Příklad 122

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 0,66 g methyl(pyridin^l-ylmethyl)sulfonu a 1,18 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu a získá se 0,20 g bílé pevné látky, po čištění chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,20 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 50 cm), pod tlakem dusíku 0,05MPa a eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30) a sebrání 120 cm³ frakcí. Pevná frakce se přenese do 20 cm³ diizopropyletheru. Po filtraci, odvodnění a sušení se získá 0,16 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(pyridin-4-yl)methyl-(RS)]”azetidin-3-olu ['H NMR spektrum (400 MHz, CDCfi, δ v ppm): 2,76 (s, 3H), 3,03 (AB, >9Hz, 2H), 3,27 (d, J=9Hz, IH), 3,53 (s, IH), 3,83 (d, J=9Hz, IH), 4,32 (s, IH), 4,51 (s, IH), 7,20-7,30 (mt, 8H), 7,63 (d, >6Hz, 2H), 8,68 (d, J=6Hz, 2H)].

Methyl(pyrídÍn-A-yImethyl)sulfon se může připravit podle JP 43 002 711.

Příklad 123

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 0,47 g methyl(pyridin-3-ylmethyl)sulfonu a 0,83 g l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu, a získá se 0,50 g bílé pevné látky, po čištění chromatografií na silikagelové koloně (velikost částic 0,20 až 0,06 mm, průměr 3 cm, výška 50 cm), pod tlakem dusíku 0,05MPa a eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (70/30) a sebrání 120 cm³ frakcí. Pevná látka se přenese do 30 cm³ diizopropyletheru. Po filtraci,

-87CZ 301446 B6 odvodnění a sušení se získá 0,40 g 1 —[bís(4—ch lorfenyl)methyl ]-3-[( methyl sulfonyl Xpyridin-3yl)methyl-(RS)]-azetidin-3-olu [Ή NMR spektrum (300 MHz, CDCI₃, δ v ppm): 2,77 (s, 3H),

3,03 (AB, J=9Hz, 2H), 3,28 (d, J=9Hz, IH), 3,66 (s, IH), 3,83 (d, J=9Hz, IH), 4,33 (s, IH), 4,55 (s, IH), 7,20-7,30 (mt, 8H), 7,37 (dd, J=8 a 5Hz, IH), 8,16 (dt, J-8 a 2Hz, IH), 8,68-<dd, J=5 a l,5Hz, IH), 8,83 (d, J=2Hz, IH)].

Methyl(pyridin-3-ylmethyl)sulfon se může připravit podle JP 43 002 711.

io Příklad 124

0,0388 cm³ N-(3-aminopropyl)morfolÍnu se přidá při stejné teplotě k suspenzi 150 mg 3-({l-[bÍs(4-’chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny aktivované na TFP pryskyřici (165 μΜ) v 3 cm³ dichlormethanu, předmíchané po dobu 90 minut při teplotě okolo 20 °C. Suspenze se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 22 hodin a potom se filtruje na fritě. Pevný zbytek se znovu promyje dvakrát 1,5 cm³ dichlormethanu. Filtráty se spojí a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 60 mg 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)-N-X3-morfolin-4ylpropyl)benzamidu ve formě bledě žluté pěny.

3-({ l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin“3-yliden}methansulfonylmethyl)-N-(3-morfolÍn-4ylpropyl)benzamíd se může také připravit následujícím způsobem: 0,083 cm³ N-(3-aminopropyl)morfolinu, 110 mg l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodÍÍmidu a 5 mg 4-dimethylaminopyridinu se postupně přidá pod atmosférou dusíku a při teplotě okolo 20 °C k roztoku

300 mg 3-({ l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)-benzoové kyseliny v 10 cm³ bezvodého dichlormethanu (přes chlorid vápenatý) a 5 cm³ dimethylformamidu. Získaný roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 22 hodin a potom se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě okolo 40 °C, Pevný zbytek se přenese do 25 cm³ dichlormethanu a promyje se dvakrát 20 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po separaci po usazení se organická fáze suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 400 mg žlutého oleje, který se Čistí chromatografii pod tlakem dusíku (0,08 MPa) na 60 cm³ silikagelu (0,040 až 0,063 mm) v koloně průměru 2,2 cm eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (2/98 objemově). Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncen35 trují do sucha za sníženého tlaku (0,27 kPa) při 40 °C po dobu 2 hodin. Získá se 130 mg 3—({l— [bis(4-chlorfenyl)methyl]-azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzamidu ve formě bílého krystalického prášku ['HNMR spektrum (300 MHz, (CO₃)₂SO-dó, δ v ppm): 1,68 (mt, 2H), 2,25-2,40 (mt, 6H), 2,97 (s, 3H), 3,20-3,35 (mt, 2H), 3,57 (t, J=4,5Hz, 4H), 3,81 (mt, 2H), 4,22 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,46 (d, J-8,5Hz, 4H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,83 (široký s, IH), 7,86 (široký d, J=8Hz, IH), 8,53 (t, J=5,5Hz, IH)].

Příklad 125

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 124, vycházeje ze 150 mg aktivované 3-({l—[bis(4-chlorfenyl)methyÍ]azetidÍn-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (165 μΜ) a 0,033 cm³ N,N-dimethyl-l,3-propandiaminu. Získá se 52 mg 3—({1—[bis(4— chlorfenyl)methyl]azetidin-3~yliden}methansulfonylmethyl)-N-(3-dÍmethylaminopropyl)benz50 amidu ve formě bílého prášku ['HNMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 1,65 (mt, 2H}, 2,18 (s, 6H), 2,20-2,35 (mt, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,25 až 3,45 (mt, 2H), 3,82 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,80 (s, IH), 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,83 (široký s, IH), 7,86 (široký d, J=8Hz, IH), 8,57 (t, J^5,5Hz, 1H)].

-88 CZ 301446 B6

Příklad 126

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 124, vycházeje ze 150 mg aktivované 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansuífonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP prys5 kyřici (165 μΜ) a 0,0333 cm³ l-(aminoethyl)pyrrolidinu. Získá se 39 mg 34{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden} methansulfonyl methy l)-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzamidu ve formě bledě žlutého prášku [’HNMR spektrum (300 MHz, (C0₃)₂SO-d6 s přidáním několika kapek CO₃COOCM4, δ v ppm): 1,80-2,00 (mt, 4H), 2,97 (s, 3H), 3,20 (mt, 6H), 3,57 (t, >6,5Hz, 2H), 3,80 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,77 (s, IH), 7,35 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,45 ío (d, J=8,5Hz, 4H), 7,50-7,65 (mt„2H), 7,87 (široký s, IH), 7,90 (široký d, J=7,5Hz, 1H)].

Příklad 127

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 124, vycházeje ze 150 mg aktivované 3—({1—[bís(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonyImcthyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (165 μΜ) a 0,0333 cm³ l-{dimethylammo)-2-propylaminu. Získá se 49 mg 3-({l—[bis(4— chlorfenyl)methyl]azetidin-3-y 1 iden} methansulfonyl methyl )-N-(2-dimethy lamino-1 -methy 1ethyl)benzamidu ve formě bílého prášku ['H NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm):

1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 2,10-2,25 (mt, IH), 2,15 (s, 6H), 2,38 (dd, >13 a 8Hz, IH), 2,98 (s, 3H),

3,80 (mt, 2H), 4,14 (mt, IH), 4,23 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d,J-8Hz, 4H), 7,45-7,60 (mt, 2H), 7,46 (d, J=8Hz, 4H), 7,83 (široký s, IH), 7,87 (široký d, >8Hz, IH), 8,16 (široký d, J-8Hz,lH)].

Příklad 128

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 124, vycházeje ze 150 mg aktivované 3-({1-[bis(4-chlorfenyI)methyl]azetidin-3-ylÍden}methansulfonylmethyl)benzoové kyselině na TFP prys30 kyřici (165 μΜ) a 0,026 cm³ piperidinu. Získá se 56 mg 3-({l-[bis(4-chlorfenyI)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)-N-piperidin-l-ylbenzamÍdu ve formě bílého prášku [¹H NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-dó, δ v ppm): 1,45-1,70 (mt, 6H), 2,90-3,05 (mt, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,19 (nerozlišený komplex, IH), 3,57 (nerozlišený komplex, IH), 3,85 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,80 (s, IH), 7,30-7,55 (mt, 12H)].

Příklad 129

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 124, vycházeje ze 150 mg aktivované 3-({l-[bis40 (4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonyimethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (165 μΜ) a 0,0265 cm³ izobutylaminu. Získá se 46 mg 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidÍn-3-yliden}methansulfonylmethyl)-N-izobutylbenzamidu ve formě bílého prášku [^lH NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 0,89 (d, J=7Hz, 6H), 1,85 (mt, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,09 (t, >6,5Hz, 2H), 3,82 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H),

7,46 (d, J-8,5Hz, 4H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,84 (široký s, IH), 7,88 (široký d, J=8Hz, IH), 8,51 (t, J=6Hz, IH)].

Příklad 130

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 124, vycházeje ze 150 mg aktivované 34{l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (165 μΜ) a 0,0316 cm³ N-(3-aminopropyl)Ímidazolu. Získá se 54 mg 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamÍdu ve formě žluté pěny ['H NMR spektrum (400 MHz, (C0₃)₂SO-d6, δ v ppm): 1,97 (mt, 2H), 2,98

-89CZ 301446 B6 (s, 3H), 3,25 (mt, 2H), 3,81 (mt, 2H), 4,02 (t, J=7Hz, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 6,85-6,95 (mt, 2H), 7,36 (d, J - 8,5Hz, 4H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,84 (široký s, IH),

7,88 (široký d, >8 Hz, IH), 8,56 (t, J=5,5Hz, 1H)].

Příklad 131

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 124; vycházeje ze 150 mg aktivované 3-({1-[bis(4-chIorfenyI)methyl]azetidín-3-yliden} methansulfony Imethy l)benzoové kyseliny na TFP prysio kyrici (165 μΜ) a 0,030 cm³ N,N-(dimethyl)ethylendiaminu. Získá se 53 mg 3-({t-[bis(4_ chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamidu ve formě okrově zbarvené pěny [^lHNMR spektrum(400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 2,18 (s, 6H), 2,35 až 2,45 (mt, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,25-3,50 (mt, 2H), 3,81 (mt, 2H), 4,23 (mt,2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d, J-8Hz, 4H), 7,46 (d, J=8Hz, 4H), 7,45-7,60 (mt, 2H), 7,83 (široký s, 1H), 7,86 (široký d, J=8Hz, 1H), 8,43 (t, J=6,5 Hz, 1H)].

Příklad 132

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 124, vycházeje ze 150 mg aktivované 3-{{l-[bis(4-chlorfeny1)methyl]azetidÍn-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (165 μΜ) a 0,0141 cm³ methylhydrazinu. Získá se 42 mg N-methylhydrazidu 3-({l—[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetÍdin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny ve formě bledě žluté pěny ['H NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-dó, 6 v ppm): 2,96 (s, 3H), 3,18 (široký s, 3H), 3,83 (mt, 2H), 4,22 (mt, 2H), 4,80 (široký s, 2H), 7,35-7,65 (mt, 12H)].

Příklad 133

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze 150 mg aktivované 3-({ l-[bis(4-ch!orfenyl)methyl]azetidÍn-3-yliden} methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (165 μΜ) a 0,0345 cm³ N-(2-aminoethyl)morfolinu. Získá se 62 mg 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden} methansulfony Imethy l)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzamídu ve formě okrově zbarvené pěny [‘HNMRspektrum (400MHz, (CCbhSO-dó, δ v ppm): 2,30-2,45 (mt, 4H), 2,46 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,38 (mt, 2H), 3,50-3,65 (mt, 4H), 3,82 (mt, 2H), 4,24 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d, J=8,5Hz,4H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,83 (široký s, 1H), 7,85 (dd, J=8 a 2Hz, 1H), 8,45 (t, J=6,5Hz, 1H)].

Příklad 134

Postupuje se za stejných podmínek jak je popsáno v příkladu 124, vycházeje ze 150 mg aktivované 3-({l-[bis(4-chÍorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (165 μΜ) a 0,0396 cm³ 2-(aminomethyl)-N-ethylpyrrolidinu, Získá se 58 mg 3-( {1—[b i s(4-chlorfenyl) methyl ] azet id i n-3-yliden} methan sulfonyl methyl )-N-(lethylpyrrolidin-2-ylmethyl)benzamidu ve formě okrově zbarvené pěny.

3-( {l-[bís(4-chlorfenyl)methyI]azetidin-3-yliden} methansulfony Imethy 1)-N-{1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)benzamid se může připravit za podmínek popsaných v příkladu 126 vycházeje ze 700 mg aktivované 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (770 μΜ), 0,324 cm³ triethylaminu a 0,25 cm³ 2-(aminomethyl)-N-ethylpynOlidinu, Získá se 370 mg pevné látky, která se čistí chromatografii pod tlakem dusíku (0,07 MPa) na 100 cm³ silikagelu (0,040 až 0,063 mm) na koloně o průměru 2,5 cm eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (15/85 objemově).

Frakce obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují do sucha za sníženého tlaku

-90L3 Jll 1440 DO (0,27 kPa) při 40 °C po dobu 2 hodin. Získá se 160 mg 3-({ l-[bis(4-chíorfenyl)methyl]azetidin3-yliden}methansulfonylmethyl)-N-(l-ethylpynOlidin-2-ylmethyl)benzamidu ve formě bledě žlutého prášku ['HNMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-dó, δ v ppm): 1,04 (t, J=7Hz, 3H),

1,50-1,70 (mt, 3H), 1,78 (mt, IH), 2,14 (mt, IH), 2,28 (mt, IH), 2,59 (mt, IH), 2,83 (mt, IH),

2,98 (s, 3H), 3,00-3,15 (mt, 2H), 3,30-3,45 (mt, IH), 3,82 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,79 (s, 1H),

7,36 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,86 (široký s, IH), 7,85 (široký d, J=8Hz, IH), 8,41 (t, J=6Hz, 1H)].

io Příklad 135

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze 110 mg aktivované 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (121 μΜ) a 0,023 cm³ neopentylaminu. Získá se 69 mg 3-({1-[bis(4-chlor15 fenyl)methyl]azetidin-3-ylÍden}methansulfonylmethyl)-N-(2,2-dimethylpropyl)benzamidu ve formě bledě žlutého prášku [* H NMR spektrum (400 MHz, (COajiSO-dó, δ v ppm): 0,90 (s, 9H), 2,98 (s, 3H), 3,11 (d, >6,5Hz, 2H), 3,82 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d, J=8Hz, 4H), 7,46 (d, J=8Hz, 4H), 7,45-7,60 (mt, 2H), 7,83 (široký s, IH), 7,86 (široký d, >8Hz, IH), 8,37 (t, J=6,5Hz, IH)].

Příklad 136

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze 110 mg aktivované

3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-ylÍden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na

TFP pryskyřici (121 μΜ) a 0,025 cm³ aminomethylcyklohexanu. Získá se 44 mg 3—({i—[bis(4— chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)-N-cyklohexylmethylbenzamÍdu ve formě bledě žlutého prášku, jehož charakteristiky jsou následující [^lHNMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 0,92 (mt, 2H), 1,17 (mt, 4H), 1,45-1,80 (mt, 5H), 2,97 (s, 3H), 3,10 (d, J=6Hz, 2H), 3,80 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d, J=8Hz, 4H), 7,46(d, J=8Hz,

4H), 7,45-7,60 (mt, 2H), 7,83 (široký s, IH), 7,86 (široký d, J=8Hz, IH), 8,47 (t, J=6Hz, 1H)].

Příklad 137

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze líOmg aktivované 3-{{l-[bis(4_chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (121 μΜ), 0,026 cm³ triethylaminu a 21 mg amínomethylcyklopropan hydrochloridu. Získá se 68 mg 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonyl40 methyl)-N-cyklopropylmethylbenzamidu ve formě žluté pěny [^lH NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 0,24 (mt, 2H), 0,44 (mt, 2H), 1,03 (mt, IH), 2,98 (s, 3H), 3,15 (t, >6Hz, 2H), 3,82 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d, >8,5Hz, 4H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,86 (široký s, IH), 7,89 (široký d, J=8Hz, 1H), 8,64 (t, >6Hz, 1H)].

Příklad 138

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze 110 mg aktivované 3-({ l-[bÍs(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na

TFP pryskyřici (121 μΜ) a 0,023 cm³ 2-methylbutylaminu. Získá se 49 mg 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfony Imethy l)-N-(2-methylbutyl)benzamidu [^lH NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 0,80-0,95 (mt, 6H), 1,05-1,20 (mt, IH), 1,41 (mt, IH), 1,64 (mt, IH), 2,98 (s, 3H), 3,06 (mt, IH), 3,19 (mt, IH), 3,81 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d, >8Hz, 4H), 7,46 (d, J=8Hz, 4H), 7,35-7,60 (mt, 2H), 7,84 (široký s,

IH), 7,87 (široký d, >8Hz, 1H), 8,49 (t, J=5,5Hz, IH)].

-91CZ 301446 B6

Příklad 139

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze 110 mg aktivované 3-({ l-[bis(4~chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansullOnylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (121 μΜ) a 0,028 cm³ 2-methy lfenethy lam inu. Získá se 42 mg 3—({1 —[bis(4— ch lorfeny l)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfony Imethy l)-N~(2-fenylpropyl)benzamidu ve formě žluté pasty ['HNMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, 5 v ppm): 1,24 (d, J=7Hz, 3H), io 2,97 (s, 3H), 3,07 (mt, IH), 3,20 až 3,50 (mt, 2H), 3,80 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,80 (s, IH), 7,10-7,40 (mt, 5H), 7,38 (d, J=8Hz, 4H), 7,47 (d, J=8Hz, 4H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,77 (široký s,

IH), 7,79 (d, J=8Hz, IH), 8,55 (t, J=6Hz, IH)].

Příklad 140

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze 110 mg aktivované 3-({l[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden)methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (121 μΜ) a 0,020 cm³ tetrahydrofurfury Imethy laminu. Získá se 42 mg 3-({l- [bis(420 ch lorfeny l)methyl]azetidin-3-y liden }methansulfonylmethyl)-N-(tetrahydrofuran-2-y Imethy 1)benzamidu ve formě žluté pasty [^lH NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 1,58 (mt, IH), 1,75-2,00 (mt, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,20-3,40 (mt, 2H), 3,63 (mt, IH), 3,77 (mt, IH), 3,82 (mt, 2H), 3,98 (mt, 1H), 4,23. (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,33 (d, J=8Hz, 4H), 7,46 (d, J=8Hz, 4H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,84 (široký s, IH), 7,88 (široký d, J=8Hz, IH), 8,60 (t, >6Hz, 1H)].

Příklad 141

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze 110 mg aktivované

3-({l-[bis(4-thiofenyl)methyl]azetÍdin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (121 μΜ) a 39 mg 2,2-dífenylethylaminu. Získá se 39 mg 3-({l—[bís(4—chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonyImethyl)-N-{2,2-difenylethyl)benzamidu ve formě žluté pasty ['H NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SCM6, δ v ppm): 2,95 (s, 3H), 3,77 (mt, 2H), 3,90 (dd, J=8 a 6,5Hz, 2H), 4,22 (mt, 2H), 4,42 (t, J=8Hz, IH), 4,79 (s, IH), 7,10-7,40 (mt, 10H), 7,38 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,45-7,60 (mt, 2H), 7,48 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,70 (mt, 2H), 8,56 (t, J=6,5Hz, IH)].

Příklad 142

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze 110 mg aktivované 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřici (121 μΜ) a 19 mg 2-ethylbutylaminu. Získá se 47 mg 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonyImethyl)-N-(2-ethylbutyl)benzamidu ve formě bledě žlutého prášku [*H NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 0,86 (t, J=7Hz, 6H), 1,20-1,40 (mt, 4H), 1,50 (mt, IH), 2,98 (s, 3H), 3,19 (t, J=6Hz, 2H), 3,82 (mt, 2H), 4,24 (mt, 2H), 4,79 (s, IH), 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,45-7,60 (mt, 2H), 7,83 (široký s, 1H), 7,86 (široký d, J=8Hz, IH), 8,42 (t, J=6Hz, IH)].

Příklad 143

Postupuje se za podmínek popsaných v příkladu 124, vycházeje ze 110 mg aktivované 3—({1— [bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyřice (121 μΜ), 0,026 cm³ triethylaminu a 39 mg hydrochloridu methylesteru 4-amino-92CZ JU1440 fcJO methylcyklohexankarboxylové kyseliny. Získá se 47 mg methylesteru 4—{[3—{{1—[bis—(4—chlorfenyl)methyljazetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoylamino]methyl}cyklohexankarboxylové kyseliny ve formě bledě žluté pasty ['HNMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 0,90-1,05 (mt, 2H), 1,20-1,40 (mt, 2H), 1,52 (mt, IH), 1,70-2,00 (mt, 4H), 2,27 (mt,

IH), 2,98 (s, 3H), 3,12 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (mt, 2H), 4,23 (mt, 2H), 4,79 (s, 1H), 7,36 (d, J=8Hz, 4H), 7,46 (d, J=8Hz, 4H), 7,45-7,60 (mt, 2H), 7,83 (široký s, IH), 7,87 (široký d, J=8Hz, IH), 8,50 (t, J=6Hz, IH)].

Aktivovaná 3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoová io kyselina TFP pryskyřici se může připravit za následujících podmínek: 1,18 g 3-( {l-[bis(4-chlorfenyl)rnethyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny se přidá při stejné teplotě k suspenzi 1,07 g TFP, pryskyřici (volná fenolová funkční skupina, 1,1 mmol/g, tj.

1,17 mm) v 15 cm³ bezvodého dimethylformamidu, předem míchaného 10 minut při teplotě okolo 20 °C. Po míchání pp dobu 10 minut při teplotě okolo 20 °C, se přidá 14 mg 4-dimethyl15 aminopyridinu a po míchání po dobu 10 minut při stejné teplotě se přidá 0,185 cm³ 1,3-diizopropy Ikarbod i imidu. Směs se míchá 23 hodin při teplotě okolo 20 °C, suspenze se filtruje a pryskyřice se promyje 45 cm³ dimethylformamidu, 45 cm³ tetrahydrofúranu, 45 cm³ dichlormethanu a suší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 1,5 g aktivované 3—({l—[bis(4— chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)benzoové kyseliny na TFP pryskyři20 ci ye formě bledě žluté pryskyřice.

TFP pryskyřice (struktura dole) se může připravit následujícím způsobem:

492 mg diizopropylkarbodiimidu, 819,3 mg 2,3,5,6-tetrafluor-4-hydroxybenzoové kyseliny a 50 mg 4-dimethylaminopyridinu se postupně přidá k suspenzi 2 g komerčně dostupné aminomethylpolystyrenové pryskyřice (0,39 mmol/g; 0,78 mmol) v 15 cm³ dimethylformamidu, předběžně míchaném 5 minut při teplotě okolo 20 °C. Směs se míchá okolo 20 hodin při teplotě okolo 20 °C, potom se suspenze filtruje a pryskyřice se promyje třikrát 20 cm³ dimethylformamidu, třikrát 20 cm³ tetrahydrofúranu a třikrát 20 cm³ dichlormethanu. Získaná pryskyřice se suší za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Získaná pryskyřice se míchá pří teplotě okolo 20 °C po dobu okolo 20 hodin v suspenzi ve směsi piperidinu a dimethylformamidu (10/90 objemově). Suspenze se filtruje a pryskyřice se promyje třikrát 20 cm³ dimethylformamidu, třikrát 20 cm³ tetrahydrofúranu a třikrát 20 cm³ dichlormethanu. Získaná pryskyřice se suší za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C a použije se jako taková.

Příklad 144

Roztok 76 mg (2—{4—[3—({l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonyl40 methyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-oxoethyl)karbamové kysel i ny-terc-buty testeru v 2,5 cm³ kyseliny mravenčí se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 45 °C. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C, přenese se do 10 cm³ ethylacetátu a alkalizuje se 10 cm³ nasyceného roztoku hydrogenuhličitanů sodného. Směs se oddělí po usazení. Organická fáze se promyje 10 cm³ vody a suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 51 mg 2—amino— 1—{4—[ 3—({1 [bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fcnyl|piperazin-l-y!}ethanonu ve formě béžového laku ['HNMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 1,95-2,25 (široký nerozlišený komplex, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,10-3,30 (mt, 4H), 3,50-3,60 (mt, 2H), 3,56 (široký s, 2H), 3,75-3,90 (mt, 4H), 4,34 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,84 (široký d, J=8Hz, 1H), 6,91 (dd, J=8 a 2Hz, IH), 7,01 (mt, IH), 7,20-7,40 (mt, 9H)].

-93CZ 301446 B6

Příklad 145

1,02g EDCI na nosiči δ mm), 44 mg N-Boc-glycinu a potom 10 cm³ dichlormethanu se postupně přidá pri teplotě okolo 20 °C, k 108,5 mg l-[3-({l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden{methansulfonylmethyl)fenyl]piperazinu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se reakční směs filtruje přes fritu. Pryskyřice se promyje třikrát 5 cm³ dichlormethanu. Spojené filtráty se promyjí 20 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se přes fritu io a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 143 mg (2-{4-[3-({l^-[bis-(4“chlorfenyl)methyl]azetidÍn-3-ylÍden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-í-yl}-2-oxoethyl)karbamové kyseliny-terc-butylesteru ve formě krémově zbarveného laku [’H NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 1,40 (s, 9H), 2,93 (s, 3H), 3,05-3,20 (mt, 4H), 3,57 (mt, 4H), 3,80 (mt, 2H), 3,84 (d, J=6Hz, 2H), 4,19 (mt, 2H), 4,78 (s, IH), 6,79 (t,

J=6Hz, IH), 6,82 (d, J=8Hz, IH), 6,93 (široký s, IH), 6,99 (dd, J=8 a 2,5Hz, IH), 7,27 (t, J=8Hz, 1H), 7,36 (d, J=8Hz, 4H), 7,46 (d, J=8Hz, 4H)].

EDCI na nosiči je může komerčně dostupná a může se připravit podle následujícího odkazu: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34,48, 7 685-7 688 (1993).

Příklad 146

Roztok 81 mg (2—{4—[3—({l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetÍdin-3-ylÍden}methansulfonyl25 methyl)fenyl]pÍperazÍn-l-yl}-2-oxoethyl)-N-methylkarbaové kyseliny-terc-butylesteru v 2,5 cm³ kyseliny mravenčí se míchá l hodinu pri teplotě okolo 45 °C. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C, převede se do 10 cm³ ethylacetátu a alkalizuje se 10 cm³ nasyceného roztoku vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se po usazení oddělí. Organická fáze se promyje 10 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 58 mg l-{4-[3-({l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yl iden {methansulfony lmethyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-methy1aminoethanonu ve formě béžového laku [*H NMR spektrum (300 MHz, CDCl₃), δ v ppm): 1,95-2,15 (široký nerozlišený komplex, IH), 2,51 (široký s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,10-3,30 (mt, 4H), 3,49 (široký s, 2H), 3,58 (mt, 2H), 3,75-3,90 (mt, 4H), 4,33 (mt, 2H), 4,49 (s, IH), 6,83 (široký d, J=8Hz, IH), 6,90 (dd, J=8 a 2Hz, IH), 7,00 (mt, IH), 7,20-7,40 (mt, 9H)].

Příklad 147

1,02 g EDCI na nosiči δ mm), 47,3 mg N-Boc-sarkosinu a poté 10 cm³ dichlormethanu se postupně přidá pri teplotě okolo 20 °C ke 108,5 mg 1-[3-({1-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazinu. Směs se míchá 20 hodin okolo 20 °C a reakční směs se filtruje pres fritu. Pryskyřice se promyje třikrát 5 cm³ dichlormethanu. Spojené filtráty se promyjí 20 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se přes fritu a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) pri teplotě okolo 40 °C. Získá se 143 mg (2-{4-[3({i-[bis--(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-l-yl}2-oxoethyl)-N-methy Ikarbamové kyseliny-terc-butylesteru ve formě krémově zbarveného laku [^]H NMR spektrum (400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm). Pri teplotě místnosti vzniká směs rotamerů; 1,31 a 1,41 (2s, 9H celkově), 2,78 a 2,81 (2s, 3H celkově), 2,93 (2s, 3H), 3,10-3,25 (nerozlišený komplex, 4H), 3,45-3,65 (mt, 4H), 3,80 (mt, 2H), 4,06 a 4,09 (2s, 2H celkově), 4,19 (mt, 2H), 4,78 (s, IH), 6,83 (široký d, J=8Hz, IH), 6,93 (široký s, IH), 7,00 (dd, J=8 a 2,5Hz, IH), 7,27 (t, J=8Hz, IH), 7,36 (d, J=8Hz, 4H), 7,46 (d, J=8Hz, 4H)].

-94CZ 301446 B6

Příklad 148 cm³ dichlormethanu a poté 11 mg methy lizothiokyanátu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k 54,25 mg 1—[3—({l-[bis-(4--chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonyl5 methyl)fenyl]piperazinu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě okolo 20 °C, a k reakční směsi se přidá 0,05 cm³ vody. Směs se míchá 15 minut při stejné teplotě a potom se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za Sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 61 mg 4-[3-({ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methan$uIfonylmethyl)fenyljpiperazin-l-karbothionové kyseliny-N-methylamidu ve formě béžového laku [‘HNMR io spektrum (400 MHz, CDCb), δ v ppm): 2,77 (s, 3H); 3,20 (d, J=5Hz,3H), 3,32 (t, J=5,5Hz, 4H), 3,81 (mt, 2H), 4,00 (t, >5,5Hz, 4H), 4,33 (mt, 2H), 4,49 (s, IH), 5,63 (široký q, J=5Hz, IH), 6,80 (d, J-8Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8 a 2,5Hz, IH), 6,94 (široký s, IH), 7,20-7,30 (mt, 5H), 7,32 (d,

J=8Hz, 4H)].

Příklad 149 cm³ dichlormethanu a poté 11,5 mg methylizokyanátu se přidá postupně při teplotě okolo 20 °C k 54,25 mg 1-(3-( {l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden} methansulfony Imethyl)20 fenyljpiperazinu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolo 20 °C a ke směsi se přidá 0,05 cm³ vody. Směs se míchá 15 minut při stejné teplotě a potom se suší nad síranem horečnatým, filtruje přes filtrační papír a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 66 mg N-methylamidu 4-[3-({ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny ve formě béžového laku [*HNMR spektrum (400 MHz, CDCb), δ v ppm): 2,75 (s, 3H), 2,85 (d, J=5Hz, 3H), 3,19 (široký t, J=5,5Hz, 4H), 3,52 (široký t, J=5,5Hz, 4H), 3,80 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,45 (široký q, J=5Hz, IH), 4,49(s, IH), 6,81 (d, J=8Hz, IH), 6,S9(dd, J=8a2,5Hz, IH), 6,98(širokýs, IH), 7,20-7,30 (mt, 5H), 7,32 (d, J=8Hz, 4H)j.

Příklad 150 cm³ pyridinu a poté 10,4 mg methy leh lorformiátu se potupně přidá při teplotě okolo 20 ^ŮC k 54,25 mg 1—[3—({1—[bis—(4—ehlorfenyl)methyljazetidin—3—yliden}methansulfonyImethyl)35 fenyljpiperazinu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získaný zbytek se přenese do 5 cm³ ethylacetátu a 5 cm³ vody. Po oddělení usazené fáze se organická fáze promyje 2 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) pří teplotě okolo 40 °C. Získá se 62 mg 4-[3-({1-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}40 methansulfonylmethyl)fenyljpiperazin-l-karboxylové kyše liny-methy lestem ve formě béžového laku [¹H NMR spektrum (400 MHz, CDCb), δ v ppm): 2,75 (s, 3H), 3,15 (široký t, J=5,5Hz, 4H), 3,62 (mt, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,80 (mt, 2H), 4,32 (mt, 2H), 4,49 (s, IH), 6,81 (d, J=8Hz, IH), 6;90 (dd, J-8 a 2,5Hz, IH), 6,99 (široký s, IH), 7,20-7,40 (mt, 9H)].

Příklad 151 mg acetoxyborohydridu sodného a poté 22 mg izobutyraldehydu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k roztoku 54,25 mg l-[3-({l-[bÍs-<4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methan50 sulfonylmethyl)fenyl]piperazinu ve 2cm³ 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolo 20 °C, přidají se 3 cm³ dichlormethanu a 2 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení usazené směsi se organické podíly [lakuna] suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (l kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 63 mg l-[3-({l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden} methansulfonylmethyl)55 fenyl]-4-izobutylpiperazinu ve formě béžového laku [*H NMR spektrum (400 MHz, CDCb),

-95CZ 301446 B6 δ v ppm): 0,92 (d, J=7Hz, 6H), 1,82 (mt, IH), 2,14 (d, >8 Hz, 2H), 2,54 (t, >5,5Hz, 4H), 2,75 (s, 3H), 3,18 (t, >5,5Hz, 4H), 3,81 (mt, 2H), 4,32 (mt, 2H), 4,49 (s, IH), 6,78 (d, J=8Hz, IH),

6,89 (dd, J=8 a2,5Hz, IH), 6,97 (široký s, IH), 7,15-7,30 (mt, 5H), 7,32 (d, J=8Hz, 4H)].

Příklad 152 mg acetoxyborohydridu sodného a poté 13 mg acetaldehydu se postupně přidají pri teplotě okolo 20 °C k roztoku 54 mg 1—[3—({l-[bis-(4-chlorfeny 1)methyl]azetidin-3-yliden}methanio sulfonylmethyl)fenyl]piperazinu ve 2 cm³ 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 21 hodin při teplotě okolo 20 °C a k reakční směsi se přidají 2 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení usazeniny se vodná fáze znovu extrahuje 2 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se suší nad síranem horečnatým, filtrují a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 20 °C. 60 mg pevného zbytku se přenese do 2 cm³ methanolu a 0,5 cm³ dichlor15 methanu. Získaný roztok se nanese na silikagelovou patronu (500 mg fáze SCX). Patrona se promyje 5 cm³ methanolu a poté se očekávaný produkt eluuje 5 cm³ amoniakálního methanolu (2 N) a poté dalšími 5 cm³ methanolu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získá se 42 mg l-[3-{{ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidm-3-yliden}methansuIfonylmethyl)fenyl]^>ethylpiperazinu ve formě bezbarvého laku [’H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3), δ v,ppm): 1,14 (t, J=7,5Hz, 3H), 2,48 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,60 (široký t,

J=5Hz, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,22 (široký t, J=5Hz, 4H), 3,82 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,49 (s, IH), 6,79 (široký d, J=8Hz, IH), 6,91 (dd, J=8 a 2Hz, IH), 6,98 (mt, IH), 7,20-7,40 (mt, 9H)].

Příklad 153 cm³ pyridinu a poté 11,5 mg anhydridu kyseliny octové se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k54 mg l-[3-({l-[bis-{4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyljpiperazinu. Směs se míchá 23 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) pri teplotě okolo 30 °C. Získaný zbytek se přenese do 5 cm³ ethylacetátu a 2 cm³ vody. Po oddělení usazeniny se organická fáze promyje 2 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 52 mg 4-acetyl l-[3-({l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazinu ve formě béžové pěny ['HNMR spektrum (300 MHz, CDC1₃), δ v ppm): 2,16 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,10-3,25 (mt, 4H), 3,63 (široký t, J=5,5Hz, 2H), 3,78 (široký t, J=5,5Hz, 2H), 3,82 (mt, 2H), 4,34 (mt, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,84 (široký d, J=8Hz, IH), 6,92 (dd, J=8 a2Hz, IH), 7,02 (mt, IH), 7,20-7,40 (mt, 9H)].

4o Příklad 154

511 mg EDCI (2,5 mm) na nosiči, 11,5 mg Ν,Ν-dimethylglycinu a poté 5 cm³ dichlormethanu se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C k 54 mg l-[3-({l-[bis-(4-chlorfenyl)inethyl]azetidin-3yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazinu. Směs se míchá 24 hodin pri teplotě okolo 20 °C a přidá se 35 mg Ν,Ν-dimethylglycinu. Směs se míchá 96 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se filtruje pres fritu. Pryskyřice se promyje třikrát 2,5 cm³ dichlormethanu. Spojené filtráty se promyjí 10 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) pri teplotě okolo 20 °C. Získá se 53 mg l-{4—[3—({l—[bis—(4^chlorfenyI)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-l~yl)-2-dimethy lamino50 ethanonu ve formě béžové pěny. [‘HNMR spektrum(400 MHz, (CO₃)₂SO-d6, δ v ppm): 2,20(s, 6H), 2,94 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 3,16 (mt, 4H), 3,58 (mt, 2H), 3,68 (mt, 2H), 3,80 (mt, 2H), 4,19 (mt, 2H), 4,78 (s, IH), 6,81 (Široký d, >8Hz, IH), 6,93 (široký s, IH), 6,99 (dd, >8 a2,5Hz, 1H), 7,26 (t, J=8Hz, 1H), 7,36 (d, J=8Hz, 4H), 7,46 (d, J=8Hz, 4H)J.

-96CZ 301446 B6

Příklad 155

Roztok 320 mg 4-[3-( {1-[bis-(4-ehlorfenyI)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfony Imethy I)fenyl]piperazin-l-karboxylové kysel iny-terc-butylesteru v 5 cm³ kyseliny mravenčí se míchá

5 hodin při teplotě okolo 20 °C a poté 1 hodinu při teplotě okolo 45 °C. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C, přenese se do 20 cm³ ethylacetátu a alkalizuje se 10 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení usazeniny se organická fáze promyje třikrát 10 cm³ vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. io Získaný zbytek se čistí povlečením, v roztoku v minimálním množství dichlormethanu, na silikagelu naneseném na plotně [(gel tloušťky 0,5 mm, 5 ploten 20 x 20 cm, eluent: dichlormethanmethanol (80/20 objemově)]. Zóna odpovídající adsorbovanému žádanému produktu, určená UV paprsky, se seškrabe a získaný siiikagel se promyje na fritě směsí dichlormethanu a methanolu (75/25 objemově). Filtráty se spojí a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (l kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získá se 180 mg l-[3-({l-[bÍs-(4-chloríenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazinu ve formě bílého prášku [*H NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,77 (s, 3H), 3,05 (mt, 4H), 3,16 (mt, 4H), 3;81 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,49 (s, IH), 6,79 (široký d, J=8Hz, IH), 6,90 (dd, J=8a2,5Hz, IH), 6,98 (mt, IH), 7,20-7,40 (mt, 9H)].

Terc-butylester 4-[3-({ l-[bis-(4-chIorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyljpiperazin-1-karboxylové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4, vycházeje z 1,32 g terc-butylesteru 4-[34{l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny, 0,232 cm³ methansulfonylchloridu a 0,733 g 4-dimethylaminopyridinu. Získaný zbytek se čistí chromatografií nasilikagelové koloně (velikost částic 0,063 až 0,200 mm, průměr 2 cm, výška 25 cm) při atmosférickém tlaku eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (99,5/0,5 objemově) a sebere se 15 cm³ frakcí. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získá se 0,86 g terc-butylesteru 4-[3-({l-[bis-(4-chIorfenyl)methyl]azetidin-3-ylÍden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin30 1-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny ['H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 1,50 (s, 9H), 2,77 (s, 3H), 3,14 (t, J=5Hz, 4H), 3,57 (t, J=5Hz, 4H), 3,81 (mt, 2H), 4,34 (mt, 2H) 4,49 (s, IH), 6,81 (d, J=8Hz, IH), 6,90 (dd, J=8 a 2,5Hz, IH), 6,99 (široký s, IH), 7,20-7,30 (mt, 5H), 7,32 (d, J=8Hz, 4H)].

Terc-butyl 4-[3-({ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, vycházeje z 0,886 g terc-butylesteru 4-(3-methansulfonylmethylfenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny, 0,765 g l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-onu a 1,72 cm³ 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Získá se 1,37 g terc-butylesteru

4-[3-({l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxyazetidin-3-yl}methansulfonyl methyl)fenyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny ve formě béžového prášku.

Terc-butylester 4-(3-methansulfonylmethylfenyl)piperazin-I-karboxylové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10, vycházeje z 1,55 g terc-butylesteru 4-(3-chlormethylfenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny a 0,766 g methansulfinátu sodného. Získá se 0,9 g terc-butylesteru 4-(3-methansulfony Imethy lfenyl)piperazin-1-karboxylové kyseliny ve formě béžového prášku.

Terc-butylester 4-(3-chlormethylfenyl)piperazin- 1-karboxylové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: reakcí 16,4 g terc;butylesteru 4~(3-hydroxymethylfenyl)piperazin-lkarboxylové kyseliny ve 150 cm³ dichlormethanu při teplotě okolo 20 °C s 29 cm³ diizopropylethylaminu a 8,7 cm³ methansulfonylchloridu se získá 15 g terc-butylesteru 4-(3-chlormethylfenyl)piperazin-í-karboxylové kyseliny ve formě béžového prášku po čištění na chromatografické koloně (siiikagel 0,063 až 0,200 mm, průměr 6 cm; výška 45 cm, 100 cm³ frakcí), eluováním s dichlormethanem.

-97CZ 301446 B6

Terc-butylester 4-(3-hydroxymethylfenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny se může připravit následujícím způsobem: reakcí 15,8 g terc-butylesterů 4-(3-butoxykarbonylfenyl)piperazin-lkarboxylové a 4-(3-n-butyloxykarbonylfenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny v roztoku

500 cm³ bezvodého THF, při teplotě okolo -10 °C, se 102 cm³ diizobutylaluminumhydridu v roztoku toluenu (20% hmotnostně), se získá 12,8 g terc-butylesteru 4-(3-hydroxy methylfenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny ve formě béžového oleje.

Směs terc-butylesterů 4-{3-ethoxykarbonylfenyl)piperazÍn-l-karboxylové kyseliny a 4-<3-nio butyloxykarbonylfenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny se může připravit postupem popsaným ve WO 97/26250.

Příklad 156

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 38 (metoda 2) vycházeje z 0,3 g 3-acetoxy-l-[bis(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]-3-[(3,5-dífluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl(RS)]azetidinu a 105 mg monohydrátu hydroxidu lithného v 10 cm³ acetonitrilu, při teplotě okolo 70 ^ůC,a získá se 0,24 g l-[bis(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)20 methylenjazetidinu ve formě oranžově zbarvené pěny [IH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ v ppm): 2,81 (s, 3H), 3,85-3,95 (mt, 2H), 3,89 (s, 6H), 4,37 (mt, 2H), 4,67 (s, IH), 6,84 (tt, J=9 a 2,5Hz, 1H), 6,99 (mt, 2H), 7,50 (d, J=8Hz, 4H), 7,97 (d, J=8Hz, 4H)J.

Příklad 157

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 40, vycházeje z 4,45 g (3,5-difluorbenzyl)methylsulfonu, 6,36 g l-[bis(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]azetidin-3-onu, 2,18 cm³ acetylchloridu a 17 cm³ 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a získá se 10,8 g 3-acetoxy-l-[bis(4-methoxy30 karbonylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl(RS)]azetidinu ve formě světle žluté pěny [IH NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm): 2,03 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,25-3,40 (mt, 2H), 3,52 (široký d, J=8Hz, IH), 3,75-3,90 (mt, IH), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,72 (s, IH), 5,36 (s, IH), 7,27 (d, J=8Hz, 2H), 7,35-7,45 (mt, 2H), 7,43 (d, J=8Hz, 2H), 7,54 (tt, J=9,5 a 2,5Hz, IH), 7,81 (d, J=8Hz, 2H), 7,88 (d, J=8Hz, 2H)].

l-[bis(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]azetidin-3-on se může připravit stejným způsobem jako l-{(R*)-{4-chlorfenyl)[4-(niethoxykarbonyl)fenyl]methyl}azetidin-3-on (příklad 110)z 1[bís(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]azetidin~3-olu.

l-[bis(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]azetidin-3-ol se může připravit stejným způsobem jako l-{(R*H4~chlorfenyl)[4-{methoxykarbonyl)fenyl]niethyl}azetidin-3-ol (příklad 110) zbis(4methoxykarbonylfenyl)methylaminu.

Bis(4-methoxykarbonylfenyl)methylamin se může připravit stejným způsobem jako methyl

4-[(RS)-amino—(4-chlorfenyl)methyl]benzoát(příklad 87) z 4,4'-dimethoxykarbonylbenzofenonu.

Příklad 158

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 110, vycházeje z 40 mg (RS)-l-{[4-(chlonnethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methy|}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)methylsulfonyImethylenjazetidinu, 0,25 cm³ dichlormethanu a 0,0196 cm³ morfolinu a získá se 35,8 mg (RS)-4-[44(4-chlorfenyl){3-[(3,5-dif1uorfenyl)methansulfonylmethylen]azetidin-l~yl}55 methyl)benzyl]morfolinu ve formě bílé pěny [IH NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ v ppm):

-98CZ 301446 B6

2,41 (mt, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,69 (t, >4,5Hz, 4H), 3,84 (mt, 2H), 4,33 (mt, 2H), 4,50 (s, IH), 6,83 (tt, J=9 a 2,5Hz, IH), 6,98 (mt, 2H), 7,20-7,40 (mt, 8H)].

(RS>-l-{[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)5 methyl)methylsulfonylmethylen]azetidin se může připravit následujícím způsobem: postupuje se způsobem popsaným v příkladu 87, vycházeje z 415 mg (RS)-l-{(4-(chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5HÍifluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetÍdinu, 5 cm³ dichlormethanu, 0,19 cm³ methansulfonylchlorídu a 0,53 cm³ diizopropylethy laminu a získá se 421,2 mg (RS)-{[4-(chlormethyl)fenyl](4-chlorfenyl)methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyΙΙΟ sulfonyl)methyl)methylsulfonylmethylen]azetidinu ve formě krémově zbarvené pěny.

Příklad 159

25 mg uhličitanu draselného.a poté 0,016 cm³ morfolinu se postupně přidá při teplotě okolo °C, v inertní atmosféře argonu, k roztoku 33 mg 1 -benzhydryl-3-{[3-(4-bromobutoxy)fenyl]methansulfonylmethylen}azetidinu ve 2 cm³ bezvodého acetonitrilu. Směs se míchá 17 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se reakční směs zředí 10 cm³ ethylacetátu a 4 cm³ vody. Oddělená organická fáze se promyje 4 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se přes fritu a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí povlečením, v roztoku v minimálním množství dichlormethanu, na silikagel nanesený na plotně [(gel tloušťky 0,5 mm, 2 plotny 20 x 20 cm, eluent: dichlormethan-methanol (92,5/7,5 objemově)]. Zóna odpovídající adsorbovanému žádanémuproduktu, určená UV paprsky, se seškrabe a získaný silikagel se promyje na fritě směsí dichlormethanu a methanolu (80/20 objemově). Filtráty se spojí a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 25,2 mg 4-(4-{3-[(l-benzhydrylazetidÍn-3-yliden)methansulfonylmethyl]fenoxy}butyl)morfolmu ve formě bledě žluté pěny [IH NMR spektrum (400 MHz, CDCb, δ v ppm): 1,66 (mt, 2H), 1,81 (mt, 2H), 2,40 (t,J=7,5Hz, 2H), 2,46 (mt, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,72 (t, J=5Hz, 4H), 3,84 (mt, 2H), 3:96 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,36 (mt, 2H), 4,53 (s, IH), 6,87 (dd, >8 a2Hz, 1H), 6,93 (d, J=8Hz, 1H),6,96 (d, J=2Hz, IH), 7,10 až 7,35 (mt, 7H), 7,42 (d, J=8Hz, 4H)].

l-Benzhydryl-3-{[3-(4-bromobutoxy)fenyl]methansulfonylmethylen}azetidin se může připravit následujícím způsobem: 0,586 cm³ 1,4—d i brom o butanu a 255 mg uhličitanu draselného se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C, pod inertní atmosférou argonu, k roztoku 500 mg l-benzhydryl-3-[(3-hydroxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 10 cm³ methylethylketonu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku rozpouštědla v inertní atmosféře argonu po dobu 7 hodin a poté se nechá při okolo 20 °C po dobu okolo 4 dnů. Reakční směs se filtruje na fritě potažené celitem. Pevná látka se promyje ethylacetátem a poté se filtrát koncentruje do sucha za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný hnědý olej se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na 40 g silikagelu (0,063 až 0,200 mm) na koloně průměru 3 cm, eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (0,5/99,5 objemově). Frakce (10 cm³) obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (0,27 kPa) při 40 °C po dobu 2 hodin a získá se 408,4 mg l-benzhydryl-3-{[3-(4-bromobutoxy)fenyl]methan45 sulfonylmethylenjazetidinu ve formě hnědé pěny.

Příklad 160

0,110 cm³ morfolinu a potom 35 mg uhličitanu draselného se postupně přidá při teplotě okolo °C, k roztoku 45 mg l-benzhydryl-3-{[3-(4_bromopropyloxy)fenyl]methansulfonylmethylen}azetidinu v 3,5 cm³ bezvodého acetonitrilu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě okolo 20 °C, potom se směs zředí 40 cm³ ethylacetátu a 10 cm³ vody. Oddělená organická fáze se promyje 10 cm³ vody a poté dvakrát 10 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem, hořečnatým, filtruje se přes fritu a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku

-99CZ 301446 B6 (9 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný žlutý lak se čistí povlečením, v roztoku v minimálním množství dichlormethanu, na silikagel nanesený na plotně [(gel tloušťky 0,5 mm, 2 plotny

20x20 cm, eluent: dichlormethanmethanol (97,5/2,5 objemově)]. Zóna odpovídající adsorbovanému žádanému produktu, určená UV paprsky, se seškrabe a získaný silikagel se promyje na fritě směsí dichlormethanu a methanolu (85/15 objemové). Filtráty se spojí a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (1 kPa), při teplotě okolo 40 °C. Získá se 33 mg 444-{3~[(l-benzhydry lazetídin-3-yliden)methansulfonylmethyl]fenoxy} propy l)morfolinu ve formě bílé pěny [1HNMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SOdó, δ v ppm): 1,87 (mt, 2H), 2,37 (mt, 4H), 2,42 (t, >7,5Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,58 (mt, 4H), 3,80 (mt,2H), 4,02 (t, J=7Hz, 2H), 4,20 (mt,2H), io 4,74 (s, IH), 6,97 (mt, 3H), 7,22 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,25-7,40 (mt, IH), 7,32 (t, J=7,5Hz, 4H),

7,48 (d, >7,5Hz, 4H)].

l-Benzhydryl-3-{[3-(4-bromopropyloxy)fenyl]methansulfonyl methylen}azetidin se může připravit následujícím způsobem: 0,5 cm³ 1,3-dibrompropanu a 255 mg uhličitanu draselného se postupně přidá při teplotě okolo 20 °C, pod inertní atmosférou argonu, k roztoku 500 mg 1-benzhydryl-3-[(3-hydroxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidinu v 10 cm³ methylethylketonu. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku pod inertní atmosférou argonu po dobu 7 hodin a poté se nechá při teplotě okolo 20 °C po dobu 4 dnů. Reakční směs se filtruje přes fritu povlečenou celitem. Pevný zbytek se promyje ethylacetátem a poté se filtrát koncentruje do sucha za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný hnědý olej se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na 40 g silikagelu (0,063 až 0,200 mm) obsaženém v koloně 3 cm v průměru, eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (0,5/99,5 objemově). Frakce (10 cm³) obsahující pouze žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (0,27 kPa) při 40 °C po dobu 2 hodin. Získá se 511,1 mg benzhydryl-3-{[3-(4-bromopropyÍoxy)fenyl]25 methansulfonylmethylenjazetidinu ve formě hnědé pěny.

Léčivé přípravky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo izomer nebo sůl takové sloučeniny v čistém stavu nebo ve formě prostředku, ve kterém je kombinována $ kterýmkoliv dalším farmaceutickým produktem, který je inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčivé přípravky podle vynálezu se mohou použít orálně, parenterálně, rektálně nebo místně.

Jako pevné prostředky pro orální podání se mohou použít tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, váčky) nebo granule. V těchto prostředcích je aktivní složka podle vynálezu smísena pod proudem argonu s jedním nebo více inertními ředidly, jako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silikagel. Tyto prostředky také mohou zahrnovat jiné látky než jsou ředidla, například mazadla, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky (tablety povlečené cukrem) nebo glazuru.

Jako kapalné prostředky pro orální podání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jako je voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafínový olej. Prostředky mohou obsahovat jiné látky než jsou ředidla, například smáčedla, sladidla, zahušťovadla, aromáty nebo stabilizátory.

Sterilní prostředky pro parenterální podání mohou být výhodně roztoky, které jsou vodné nebo nevodné, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injektovatelné organické estery, například ethyloleát nebo jiná organická rozpouštědla. Tyto prostředky mohou obsahovat pomocné látky, zejména smáčedla, izotonizační látky, emulgátory, dispergátory, a stabilizáto50 ry. Sterilizace se může provést několika způsoby, například sterilní filtrací, včleněním sterilizačních činidel do prostředku, ozářením nebo zahřátím. Mohou se také připravit ve formě sterilního pevného prostředku, které se mohou rozpustit v době použití ve sterilní vodě nebo jiném injektovatelném prostředí.

- 100CZ 3UI440 ΒΟ

Prostředky pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které obsahují vedle aktivní složky, pomocné látky, jako je kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Prostředky pro místní podání mohou být například ve formě krémů, tekutých přípravků pro vnější použití, očních kapek, vyplachovadel, nazálních kapek nebo, aerosolů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být v humánní terapii využity pro léčbu nebo prevenci psychóz, včetně schizofrenie, úzkosti, deprese, epilepsie, neurodegenerace, cerebelámích a spinocerebelámích chorob, kognitivních chorob, kraniálního traumatu, napadení panikou, periferní neuropatie, glaukomu, migrény, Parkinsonovy choroby, Aizheimrovy choroby, Huntingtonovy chorey, Raynaudova syndromu, třesu, kompulzivní choroby, senilní demence, nemoc brzlíku, Tourettova syndromu, tardivní diskinéze, bipolámích chorob, rakovin, pohybových chorob indukovaných léčivy, dystonie, endotoxemického šoku, hemoragického šoku, hypotenze, insomnie, imunologických chorob, násobné sklerózy, zvracení, chorob spojených s chutí (bulimie, ano15 rexie), obezity, poruch paměti, při závislosti na léčivech, alkoholu nebo drogách (například opiátech, barbiturátech, konopí, kokainu, amfetaminu, fencyklidu, haíucinogenech, benzodiazepinech), jako analgetika nebo potencionátory analgetické aktivity narkotických a nenarkotických léčiv, jako antibakteriální, antivirová a antiparazitická činidla.

Dávky budou závislé na požadovaném účinku, trvání léčby a cestě podání; obecně budou mezi 5 a 1000 mg denně při orálním podání u dospělých, s jednotkovou dávkou obsahující 1 až 250 mg aktivní látky.

Obecně, lékař může určit vhodnou dávku v závislosti na věku, hmotnosti a ostatních faktorech, specifických k subjektu, který se léčí.

Následující příklady ilustrují prostředky podle předkládaného vynálezu:

Příklad A

Želatinové kapsle, obsahující dávku 50 mg aktivní složky a mající následující složení se připraví následujícím za použití obvyklých technik:

Sloučenina obecného vzorce I	50 mg
Celulóza	18 mg
Laktóza	55 mg
Koloidní sil ika	1 mg
Karboxymethylovaný škrob sodný	10 mg
Mastek	10 mg
Stearát horečnatý	1 mg

Příklad B 45

Tablety obsahující dávku 50 mg aktivní sloučeniny a mající následující složení se připraví za použití obvyklých technik:

Sloučenina vzorce I	50 mg
Laktóza	104 mg
Cellu lose	40 mg
Polyvidon	10 mg
Karboxymethylovaný škrob sodný	22 mg
Mastek	10 mg
Stearát hořečnatý	2 mg

- 101 CZ 301446 Bó

Koloidní silika 2 mg

Směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu, oxidu titanu (72-3,5-24,5) g.s.p.l se použila k povlečení tablety obsahující 245 mg

Příklad C

Claims (34)

1. Připraví se injektovatelný roztok obsahující 10 mg aktivní složky:

   Sloučenina obecného vzorce 1 10 mg Kyselina benzoová 80 mg Benzylalkohol 0,06 ml Benzoát sodný 80 mg Ethanol, 95% 0,4 ml Hydroxid sodný 24 mg Propylenglykol 1,6 ml Voda qs 4 mt PATENTOVÉ NÁROKY 1. Azetidinový derivát obecného vzorce I R, X N- Ok - kde R znamená řetězec /S^H, ϊ”' ζεο,Α, C=CH 1 z C—-CH nebo „ (A) ² (B) Ri znamená methyl nebo ethyl, Ri znamená aromatickou skupinu, vybranou iq souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl nebo

   indenyl, přičemž tyto aromatické kruhy jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním

   35 nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, alkyl, alkoxy, -CO-alk, hydroxyI, -COOR₅, formyl, trifluormethyl, trifluormethylsulfanyl, trifluormethoxy, nitro, -NRéR₇, -CO-NH-NRJ^, -N(alk)COOR₈, kyano, -CONHRq, -CO-NR₁₆R_í7, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, -O-alk-NR] ₂R_n nebo alky (thioalkyl nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje benzofuryl, benzoth i azolyl, benzothienyl, benzoxazolyl,

   40 chromanyl, 2,3-díhydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, indolyl, izochromanyl, izochinolyl, pyridyl, chinoíyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, thiazolyl, nebo thienyl, přičemž tyto heteroaromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo jsou substituované substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, alkoxy, -COOR₅, trifluor- 102CZ JUI440 BO methyl, trifluormethylsulfanyl, trifluormethoxy, nitro, -NRsR?, CO-NHRéR?, kyano,

   -CONHR9, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl nebo alkylthioalkyl,

   R₃ a R4, které jsou stejné nebo různé představují buď aromatickou skupinu vybranou ze souboru,

   5 který zahrnuje fenyl, naftyl nebo indenyl, přičemž tyto aromatické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogeny, alkyl, alkoxy, formyl, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, -CO-alk, kyano, -COOR5, -CONR₁₀Ru, -CO-NHNRA, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, -alk-NR^R? nebo alkylthioalkyl; nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje benzofuryl,

   10 benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, izochromanyl, izochinolyl, pyrrolyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyí, thiazolyl nebo thienyl, přičemž tyto heteroaromatické kruhy jsou nesubstituované nebojsou substituované substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyano, -COOR5, -CO-NH-N RéR?, -CONR10R11, -alk-N,

   15 alkylsulfanyl, hydroxyalkyl nebo alkylthioalkyl;

   R_s je alkyl nebo fenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomů halogenu,

   R₆ a R₇, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkyl, -COOalk, cykloalkyl,

   20 alkylcykloalkyl, -alk-O-alk nebo hydroxyalkyl, nebo alternativně a R? společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 3- az 10-členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bícykíický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk; -CS-NHalk, -CO-alk-NR^Ris,hydroxyalkyl,

   25 -alk-O-alk nebo -CO-Nfl·,

   Rg znamená alkylovou skupinu,

   R₉ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou sub30 stituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dialkylamino, fenyl, cykloalkyl (případně substituovaný s -COOalk) nebo 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicykiický heterocykl, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován jedním nebo více alkylovými skupinami,

   35 R10 a Ri 1, které jsou stejné nebo různé představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alternativně R|₀ a Rn společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicykiický heterocykl, případně obsahující další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík a které jsou případně substituovány alkylovou skupinou,

   Ri₂ a R_b, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu nebo alternativně a Rn společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 3- až 10-členný nasycený mono- nebo bicykiický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován substituentem

   45 vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk. -CO-alk-NR_t4Ri5, nebo 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicykiický heterocykl, obsahující další heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík,

   R14 a R|₅, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkyl nebo -COOalkyl,

   R10 a Ri₇ společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicykiický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík,

   - 103CZ 301446 B6

   R' znamená atom vodíku nebo skupinu -CO-alk, kde alk znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu, kde alkylové a alkylenové skupiny a jejich části a alkoxylové skupiny a jejich části jsou ve formě přímého nebo rozvětveného řetězce obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku,

   5 jejich optické izomery ajejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. 2. Azetidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Ré a R₇ tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený mono-nebo bicyklický heterocykl, kterým je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, io morfolinyl, imidazolyl, thiomorfolinyl nebo furylový kruh, přičemž· tyto kruhy jsou případně substituovány substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, hydroxyalkyl, -alk-O-alk, -CONH₂, -COalk, -COOalk, oxo, -CSNHalk, -CONHalk nebo -CO-alk-NR₁₄R_l5, kde Ru a R|₅ mají význam uvedený v nároku 1, jejich optické izomery a jejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
3. 3. Azetidinové deriváty podle nároku 1 a 2, obecného vzorce I, v němž R]q a Ru tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány 3-až 10-členný nasycený ma no nebo bicyklický heterocykl, kterým je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, morfolinyl nebo thiomorfolinyl, přičemž tyto kruhy jsou případně substituovány alkylem, jejich optické izomery ajejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
4. 4. Azetidinové deriváty podle nároku 1 až 3, obecného vzorce I, v němž R₎₂ a R₁₃ tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány 3-až 10-členný nasycený mono nebo bicyklický

   25 heterocykl, kterým je azetidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, morfolinyl nebo thiomorfolinyl, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk,,-CO-NH-alk, -CS-NHalk,-CO-alk-NR^Ris, nebo 3až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, obsahující další heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík a zejména thiomorfolinyl, alk, R_t4 a

   30 R15 · maj i stej né významy jako v nároku 1, jejich optické izomery ajejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
5. 5. Azetidinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, pro které platí, že když R₁₆

   35 aR|₇ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány 3- až 10-členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, posledně uvedený je výhodně piperidylový kruh, jejich optické izomery ajejich solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.

   40
6. 6. Azetidinové deriváty podle nároku 1 až 5, obecného vzorce I, v němž R$ znamená alkylovou skupinu substituovanou 3- až 10-členným nasyceným nebo nenasyceným mononebo bicyklickým heterocyklem, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku, kterým je pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, morfolinyl nebo pyrrolyl, přičemž tyto kruhy jsou případně substituovány jedním nebo více alkylovými skupinami, jejich optické izomery ajejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
7. 7. Azetidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

   50 R znamená řetězec A nebo B a

   R' znamená atom vodíku nebo skupinu -COalk,

   Ri znamená methyl nebo ethyl,

   - 104CZ 301446 Bó

   R₂ znamená aromatickou skupinu, vybranou ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl přičemž tyto aromatické kruhy jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, alkyl, alkoxy, hydroxyl,

   -COOR5, trifluormethyl, trifluormethylsulfanyl, trifluormethoxy, -NR$R₇, -CO-NH-NR^Rj,

   5 kyano, -CIONHR9, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, nitro, -CO-NRi₆Ri₇, -O-alkNR_I2R₍₃ nebo alkylthioalkyl nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje isochinolyl, pyridyl, chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl a thienyl, přičemž tyto heteroaromatické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxy, -COOR5, trifluormethyl, trifluormethylsufanyl,

   10 trifluormethoxy, -NR^R?, -CO-NH-NR^R?, kyano, -CONHRq, alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, nitro nebo alkylthioalkyl,

   R₃ a R4, které jsou stejné nebo různé představují buď aromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje fenyl nebo naftyl, přičemž tyto aromatické skupiny jsou nesubstituované nebo

   15 jsou substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogeny, alkyl, alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, -CONRioRn, -alk-NRJ^, hydroxyalkyl, formyl nebo -COOR₅ nebo heteroaromatickou skupinu vybranou z thiazolylových nebo thienylových kruhů, přičemž tyto heteroaromatické kruhy jsou nesubstituované nebojsou substituované substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxy, -CONR^Rn, alk—

   20 NR_ÓR_?, hydroxyalkyl nebo -COOR_S;

   R₅ je alkyl nebo fenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

   R<s a R₇, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkyl, -COOalk, cykloalkyl,

   25 alkylcykloalkyl, -alk-O-alk nebo hydroxyalkyl, nebo alternativně R« a R₇ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom, vybraný z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR^Ris, oxo, hydroxy30 alkyl, -alk-O-alk nebo -CO-NH₂,

   R₉ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dialkylamino, fenyl, cykloalkyl (případně substituovaný s -COOalk) nebo 3- až 10-členný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický

   35 heterocykl, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku a který je případně substituován jednou nebo více alkylovýmí skupinami,

   R10 a Rj 1, které jsou stejné nebo různé představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alternativně R₎₀ a Ru společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 10-členný

   40 nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík a který je případně substituován alkylovou skupinou,

   R_t2 a R13, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou nebo cyklo45 alkylovou skupinu nebo alternativně R_]2 a R_]3 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 3- až 10-Členný nasycený mono- nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný z kyslíku, síry a dusíku a který'je případně substituován substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkyl, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk. -CO-alk-NR_!4Ri5, nebo 3- až 10-členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl,

   50 obsahující další heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík,

   R14 a R15, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkyl nebo -COOalkyl,

   - 105CZ 301446 B6

   Rj₆ a Rn společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, tvoří 3- až 10-Členný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocykl, případně obsahující další heteroatom vybraný ze souboru, který zahrnuje kyslík, síru a dusík,

   5 alk znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu, přičemž alkylové a alkylenové zbytky a jejich části a alkoxylové zbytky a jejich části jsou ve formě přímého nebo rozvětveného řetězce a obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jejich optické izomery a jejich soli s anorganickou nebo anorganickou kyselinou.
8. 8. Azetidínové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

   R znamená řetězec A nebo B,

   15 R' znamená atom vodíku nebo skupinu -COalk,

   Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,

   R₂ znamená buď aromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje naftyl, fenyl, fenyl substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkyl, alkoxy, hydroxyl, -COORs, kde Rs znamená alkyl nebo fenylovou skupinu,

   25 případně substituovanou několika atomy halogenu trifluormethyl, trifluormethylsulfanyl, trifluormethoxy, -NR₆R₇ (kde Ró a R₇, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo skupinu -COOalk nebo alternativně R^ a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl nebo piperazinyl substituovaný s jednou nebo více skupinami alkyl, -COalk,

   30 COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk nebo -CO-alk-NRuRu, kde R_]4 a Ri₅, které jsou stejné nebo různé představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -CO-NH-NR^R; (kde R$ a R₇, kteréjsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo alternativně R₆ a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje piperidyl, pyrrolyl. piperazinyl nebo píperazyl substituovaný s jednou nebo více

   35 alkylovými skupinami), kyano, -CONHR₉ (kde R₉ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu substituovanou dialkylamino, fenylem, cykloalkylem (případně substituovaný s-COOalk) nebo heterocyklem vybraným ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl (případně substituovaný alkylem), tetrahydrofuranyl nebo morfolinyl), alkylsulfanyl, hydroxyalkyl, nitro, -CO-NR|₆R|₇ (kde R_l6 a R₁₇ společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří

   40 piperidylový kruh), -O-alkNRpRn (kde R_t2 a R_]3 tvoří společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány morfolinový kruh) nebo alkylthioalkyl, nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje isochinolinyl, pyridyl,

   45 chinolyl,

   1,2,3,4, tetrahydroisochinolinyl,

   1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, thienyl nebo thienyl substituovaný s-COOR₅ (kde R_s znamená alkylovou skupinu) nebo CONHR₉ (kde R₉

   50 znamená alkylovou skupinu),

   R₃ a R₄, kteréjsou stejné-nebo různé, představují buď aromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze

   -106CZ Bó souboru, který zahrnuje halogen, alkyl, alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxyalkyl, formyl, -COOR5 (kde R₅ je alkylová skupina),-CONR^Rn (kde Ri₀ a R_n> které jsou stejné nebo různé představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -alk-NRR? (kde R a R7, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylovou, cykloalkylovou, alk-O-alk nebo

   5 hydroxyalkylovou skupinu nebo alternativně R a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje piperidyl (případně substituovaný alkylovou skupinou nebo oxoskupinou), pyrrolidínyI (případně substituovaný s alkylem, hydroxyalkylem, -alk-O-alk nebo -CONH₂), thiomorfolinyl, morfolínyl, pyrrolyl, piperazinyl, případně substituovaný oxoskupinou alkylem, hydroxyalkylem (kde R_s je alkylová skupina), nebo

   10 heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje thiazolyl nebo thienyl, alk znamená alkylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu, přičemž alkylové a alky lenové zbytky a jejich částí a alkoxylové zbytky a jejich části jsou ve formě přímého nebo rozvětveného

   15 řetězce a obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jejich optické izomery ajejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
9. 9. Azetidinové deriváty obecného vzorce I, kterými jsou:

   20 l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidin, l-benzhydryI-3-[(3-methylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-benzhydryl-3-[(3-chlorfenyl)(methylsulfonyl)methylenlazetidin, l-benzhydryl-3-[(3,5-dichlorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-benzhydry 1-3-((2,5-dichlorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   25 l-benzhydryl-3-[(2,3-dichlorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-benzhydryl-3-[(3-fluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]aetidin,

   1-benzhydry 1-3-((3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-benzhydryl-3-[(3-bromfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-benzhydryl-3-[(3-jodfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   30 l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(3-trifluormethoxyfenyl)methylen]azetidin,

   1-benzhydry l-3-[(methylsulfonyl)(3-trifluormethylfenyl)methylen]azetidin, l-benzhydryl-3-{ [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl](methylsulfonyl)methylen} azetidin, l-benzhydryl-3-[(3,5-dibromfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidÍn, l-benzhydryl-3-[(3-methoxykarbonylfenyI)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   35 l-benzhydryl-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   1-benzhydry l-3-[(3~karbamoylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-benzhydryl-3-[(methylsulfonyl)(nafi-l-yl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-methoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetÍdin;

   40 l-[bís(4-methylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (RS)-3-[(3,5-difluorfenyt)(methylsulfonyl)methylen]-l-[(4-methoxyfenyl)(fenyl)methyl)]azetidin, (R)-3-[(3,5-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]-l-[(4-methoxyfenyl)(fenyl)methyl)]azetidin,

   45 (S)-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]-l-[(4-methoxyfenyl)(fenyl)methyl)]azetidin, l-[bis(4-trifluormethoxyfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-trifluormethylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl(methylsuIfonyl)methy1en]azetidin,

   - 107CZ 301446 B6

   1 -[bis(4-ehlorfenyl)methyl]-3-{[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methylsulfonylmethylen}azetidin, (RS)-1 -[(4-chlorfeny 1)(2,4-dich lorfenyl)methy l]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidin,

   5 (R)-l-[(4-chIorfenyl)(2,4-dichlorfenyI)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidin, (S)-l-[(4-chlorfenyl)(2,4-dichlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-dif1uorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidin, (RS)—l—{(4—ch lorfenyl )[4-hydroxymethyl)fenyl] methy I}—3—[(3,5—difl uorfenyl)(methy lsulfonyl)io methy lenjazetidin, (R}-1~{ (4-chlorfeny l)[4-(hydroxymethyl)feny l]methyl}-3-[(3,5'-dÍfluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (S)-l-{(4-chlorfenyl)[4-(hydroxymethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-dífluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   15 (RS)-l~{(4_chlorfenyl)[4-(pyrrolidylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (R) -l-{(4-chlorfenyl)[4-(pyrrolidylmethyl)fenyÍ]methyl}-3-[(3,5'-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, (S) -l-{(4-chlorfeny l)[4-(pyrrolidylmethyl)fenyl]methyl)-3-[(3,5-difluorfenyI)(methy Ισο sulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RS)~(4-chlorfenyl)[4-X3,3-dimethylpiperidÍn-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyl$ulfonyl)methylen]azetidin, l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4-(3,3-dimethylpÍperidÍn-l~yl-methyi)fenyl]methyl}-3~[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   25 l-{(S)-(4-chlorfenyl)[4-(3,3-dimethylpiperidin-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   1 ~{(RS)-( 4-chlorfeny l)[4-(thiomorfolinM“ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methy lsulfonyl)methy len Jazetidin, l-{(RH4-chlorfenyl)[4-(thionnorfblin-4-ylmethyl)fenyl]methyí}-3-[(3₁5-difluorřěnyl)30 (methy lsulfonyl)methy lenjazetidin, l-{(S)-(4-ch lorfenyl )[4-XthiomorfolinM-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylenjazetidin, l-{(RS)-(4-chlorfenyl)[4-(N-ethyl-N-cyklohexylamÍnomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfony|)methylen]azetidin,

   35 l-{(R)~(4-chlorfenyl)[4-(N-ethyl-N-cyklohexylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difliiorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(SH4-chIorfenyl)[4-XN-ethyl-N-cyklohexylaminomethyl)fenyl]methyl}“3-[(3,5-difluorfenyl)(methy lsulfonyl)methy lenjazetidin,

   1—{ {(RS)-(4-€hlorfenyl){4-[(4-ethoxykarbonylpÍperazinyl)methyl]fenyl}methyl} }-3-[(3,5-di40 fluorfenyi)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{{(RH4-chlorfenyl){4-[(4—ethoxy karbony lpiperazinyl)methyl]fenyl} methy !}}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)rnethylen]azetidin, !-{{(S)-(4-chlorfenyl){4-[(4-ethoxykarbonylpiperazinyl)methyl]fenyl}methyl}}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   45 l-{(RS)-(4~-chlorfenyl)[44N’Cyklopropyl-N-propyl-arnmomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(R)~(4-chlorfenyl)[4^N-cyklopropyl-N-propyl-aminomethyl)fenyÍ]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyl$ulfonyl)methylen]azetidin,

   -108 CZ 301446 B6 l-{(S)-(4-chlorfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propyl-aminomethyí)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, !-{(RSH⁴-chlorfenyl)[4-<dÍizopropylaminomethyl)fenyI]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   5 l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4-(diizopropylaminomethyI)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyl. sulfonyl)methylen]azetidin, l-{(S)-<4--chlorfenyl)[4-(diizopropylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{{(RSH4--chlorfenyl){4-[bis-(2-methoxyethyl)amÍnomethyl]fenyl}methyl}}—3—[(3,5—diío fluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{{(R)-(4~<hl0rfenyl){4-[bis--(2-methoxyethyl)aminomethyl]fenyl}írtethyl}}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{{(SH4-s:hlorfenyl){4-[bis-(2-methoxyethyl)aminomethyl]fenyl}methyl}}-3-[(3,5-difluorfenyÍXmethylsulfonyl)methylen]azetidin,

   15 l-{(RS)-(4-chlorfenyl)[4-(di-n-propylaminomethyl)fenyl]inethyI}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4-(di-n-propylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfeny 1)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(S)-(4-chIorfenyl)[4-(di-n-propylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5“difluorfenyl)20 (methylsulfonyl)methylen]azetidin, !-{(RS)-(4-chlorfenyl)[4-Xpiperidin-l-ylmethyl)fenyl]methyÍ}-3-[(3,5-difluorfeny lXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(R)-(4-chlorfenyl)[4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfeny IXmethylsulfonyl) methylenjazetidin,

   25 l-{(S)-(4-chlorfenyl)[4-(piperidin-l-ylmethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethyl$ulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RS)-(4~chlorfenyl)[4-(4-methylpiperazin-l-yl-niethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyí)methylen]azetidin, l-{(R)-(4“Chlorfenyl)[4-(4-methylpiperazin-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-dif'luor30 fenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(SH4~chlorfenyl)[4-(4-methylpiperazin-l-yl-methyl)feny'l]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidín, l-{(RS)-(4-chlortěnyl)[4“(morfonn-4-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyi)methyien]azetidin,

   35 l-{(R)-(4-chlortenyl)[4-(morfolin-4-y 1-methy l)fenyl]methy i }-3-[(3,5-difluorfeny lXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(SH4^chlorfenyl)[4-(m0rfolin-4-yl-tnethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-{(RS)-(4-chlorfenyI)[4-(diethylaminomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfeny lXmethyl40 sulfonyl)methylen]azetidin, l“{(R)-(4-chlorfenyl)[4-(diethylaminoniethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difIuorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin_? l-{(S)-{4-chlorfenyl)[4—(diethylammomethyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5~difluorfenylXrnethylsulfonyl)methylen]azetidin,

   45 l-{(RSH4--ch lorfeny l)[4-(piperazin-2-on^-yl-niethyl)fenyl]methyl}-3-[3,5'difluorfenyl)(methylsulfonylXnethylenJazetidin,

   1 - {(R)-(4-chlorfeny l)[4-{piperazin-2-on^-y 1-methy l)fenyl]methy I} —3—[(3,5-difluorfeny 1)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   -109CZ 301446 B6 l-{(S)-(4—chlorfenyl)[4-(piperazin-2-on-4—yl-methyl)fenyl]methy 1)-3-(3,5—difluorfeny 1)(methylsulfonyl)methylenjazetidin, l-{(RSH4-chlorfenyl)[4-(imidazol-l-yl-methyl)fenyl] methy l}-3-[(3,5-difluorfeny l)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   5 l-{(RH4-chlorfenyl)[4-(Ímidazol-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3~[(3,5“difluorfenyi)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   1 -{(SH4-chlorfenyl)[4-(imidazoÍ-l-yl-methyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (RS)- l-{(4-chlorfeny l)[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenyl] methy 1)-3-((3,5-difluorfenyl)i o (methylsulfonyl)methylen]azetidin, (R) -1-{ (4-ch lorfeny l)[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenyl] methy l}-3-[(3,5-difluorfeny 1)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (S) -l-{(4-chIorfenyI)[4-(N,N-dimethylkarbamoyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methyl sulfonyl)methylen]azetidin,

   15 (RS)-1-{(4-ch lorfeny l)[4-(N-ethylkarbamoyl)fenyl] methy l}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (R) -l-{(4-chlorfenyl)[4-(N-ethylkarbamoyl)fenyl]methyl}-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (S) -l-{(4-chlorfenyl)[4-(N-ethylkarbamoyl)fenyl] methy 1)-3-((3,5-difluorfeny l)(methyl20 sulfonyl)methylen]azetidin, (RS)-1 -[(4-karbamoy 1 feny 1 )(4-chlorfeny 1 )methy l]-3 -[(3, 5-d i fluorfeny I )(methy lsulfonyl)methylenjazetidin, (R)-l-[(4-karbamoylfenyl)(4-chlorfenyl)methyI]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methy len] azetidin,

   25 (S)-l-[(4-karbamoylfenylX4_chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-dichIorfenyl)(methylsuIfonyl)methylen]azetidin,

   1-benzhydryl-3-[(3-methylsulfanylfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   1 -benzhydíy l-3-[(3-methy 1 su 1 fany lmethy 1 )feny 1)] (methy 1 su Ifony I )methy len] azetid in,

   30 l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-kyanofenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-karbamoyIfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-methoxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-hydroxyfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4~chlorfenyl)methyl]-3-[(3-methylsulfonyl)(3-pyrrolidinylfenyl)methylen]azetidin,

   35 l-[bis(4-chlorfenyl)methy]]™3~[(3-hydroxymethyl-fenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   I-[bi s(4-ch lorfeny l)methy 1]3-{(methy lsulfony])[3-(N-piperidylkarbamoyl) fenyl] methy len}azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsu]fonyl)(3-trifluormethylsulfanylfenyI)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   40 l-[bis(4-fluorfenyl)methyl]~3-[(3,5—di fluorfeny l)(methylsulfcnyl)methylen]azetidin, l-[bis(2-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsu Ifony l)methylen]azetidin, l-[bis(3-fluorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (RS)-1-[(4-ch lorfeny IXthiazol-2-y])methyl]-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidin, (R)-l-[(4-chlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidin,

   45 (S)-l-[(4-chlorfeny])(thiazol-2-yl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetidin, (RS)-l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   -110CZ JU1440 ΒΟ (R) -l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (S) -l-[(4-chlorfenyl)(thien-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin,

   5 1 -benzhydry l-3-[(ethylsulfonyi)(fenyl)methyIen]azetÍdin, l-[bis(4-ch lorfeny l)methyl]-3-{{ 3-[N-(4-methylpiperazinyl)karbamoyl] fenyl {(methy 1$ulfonyl)methylen]azetidin,

   1 -[bis(4-ch lorfeny l)methyl]-3-{ [3-(2,2-dimethy lkarbohydrazido)feny l](methylsu Ifonyl)methylen {azetidin, io l-[bis(thien-2-yl)methyl]-3-[3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetÍdÍn, l-[bis(p-tolyl)methyI]-3-[(methylsulfonyl)(fenyl)methylen]azetídin, l-[4-chlorfenyl)(4-hydroxymethylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-ch!orfenyl)methyl]-3-[(3-methylaminofenyl)(methyIsulfonyl)methylen]azetidin,

   15 (RS)-l-[(4-ehlorfenyl)(thiazol-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, (R) -l-[(4~chlorfenylXthiazol-2-yl)methyl]-3”[(3_J5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen{azetidin, (S) -l-[(4-chlorfenylXthiazol-2-yl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]20 azetidin, l-[bÍs(4~chlorfeny!)methyl]“3-[(methylsulfonylX2-methoxykarbonylthien-5-yl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)(2-methoxykarbonyíthien-5-yl)methyljazetidin (RS),

   25 l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(2-izobiitylaminokarbonylthien-5-yt)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l~[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3-methoxykarbonylfenyl)(methylsulfonyl)methyl-(RS)azetidin-3-ol, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsuIfonyl)(pyridin-4-yl)methyl-(RS)azetidin-3-ol,

   30 l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(methylsulfonyl)(pyridin-3-yI)methyl-(RS)azetidin-3-ol,

   3-( {1 -[bis(4-chlorfeny l)methyl]azetidin-3-y liden }-methansulfonyImethyl)-N-(3-morfolin-4yl-propyl)benzamid,

   3-({ l-[bis(4—chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden {-methansulfony lmethy l)-N-(3-dimethylaminopropyObenzamid,

   35 3-( {1-[bis(4-chlorfenyl)rnethyl]azetidin-3-yliden {-methansulfony lmethy l)-N-(2 -pYrrolidin-1-y lethy l)benzamid,

   3-({ l-[bis(4—chlorfenyl)methylJazetidin-3-yliden {-methansulfonylmethyl)-N-(2-dimethylamino-l-methylethyl)benzamid,

   3-({ l-[bis(4-“Chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-piperidin-l40 ylbenzamid,

   1-[bis(4-chlorfeny l)methyl ]azetidin-3-y lidenj-methansulfony lmethy l)~N-izobutylbenzamid,

   3-({l-[bís(4-chlorfenyI)methyl]azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(3-imidazol-lylpropyl)benzamid,

   45 3-( {1 -[bis(4—chiorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}-methansuífonylmethyl)-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamid,

   3-({ l-[b i s-(4-ch lorfeny l)methylJazetidin-3-yl iden {methansulfony lmethy l)benzoová kyselina N-methy Ihydrazid,

   - 111 CZ 301446 B6

   3- ( {l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}-methansu Ifony Imethy l)-N-(2-morfolin4- ylethyl)benzamid,

   3-({l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetÍdin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(l-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)benzamid,

   5 3-({I-[bís-(4-chIorfenyl)methyl]a2etidin-3-y liden {-methansu] fonylmethyl)-N-(2,2-dímethylpropyl)benzamid,

   3—({1 — [bis—(4—ch lorfeny l)methyl]azetidin-3-y liden} -methansulfony lmethyl)-N-cyklohexylmethylbenzamid,

   3-( {1 -[b i s-(4~ch lorfeny l)methyí] azetidin-3-y liden} -methansu Ifony Imethy l)-N-cyklopropy 1io methy lbenzamid,

   3-({ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl ]azetidin-3-y liden }-methansulfonylmethyl)-N-(2-methylbutyl)benzamid,

   3-( {l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidÍn-3-yl iden {-methansu Ifony lmethyl)-N-(2-fenylpropyl)benzamid,

   15 3—({ l —[bis—(4—chlorfeny l)methy l]azetidin—3—y liden} -methansu Ifony Imethy l)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzamid,

   3-{ {l-[bis-(4-chlorfeny l)methyl]azetidin-3-yl iden {-methansulfony Imethy l)-N-(2,2-difenylethyl)benzamid,

   3- ({l-[bis-(4-chlorfenyl)methyI]azetidin-3-yliden}-methansulfonylmethyl)-N-(2-ethylbutyl)20 benzamid,

   4- {[3-( {l-[bis(4-ch lorfeny l)methyl]azetid tn-3-y liden {methansulfony Imethy l)benzoy lamino]methyl} cyklohexankarboxy lová kyselina methyl ester,

   2-amino-l-{4-[3-({ l-[bis-(4-chlorfenyl]methyl]-azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-l-yl}ethanon,

   25 (2—{4—[3—({1—[bis(4—ch lorfenyl)methyl]azetidin-3-y liden {methansulfony lmethyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-oxoethyl)karbamová kyselina terc-butyl ester, l-{4-[3-({ l-[bis-(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-y liden} methansulfony Imethy l)fenyl]p iperazin-1 -y I }-2-methy lam inoethanon, (2- {4—[3—({1 -[bis(4-ch lorfeny l)methyl]azetidin-3-y liden} methansu Ifony Imethy l)feny 1]30 piperazin-l-yl}-2-oxoethyl)-N-methyl karbamová kyselina terc-butyl ester,

   4-[3-({l-[bis(4“Chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yfiden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-lkarbothiová kyselina N-methylamid,

   4-[3-({l-[bis(4“chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-lkarboxylová kyselina N-methylamid,

   35 4—[3—({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-lkarboxylová kyselina methyl ester, l-[3-({l-[bis(4-chIorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]-4-izobutylpiperazin,

   1—[3—({l-[bis(4-chlorfenyl)methyÍ]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]-4-ethyl40 piperazin,

   4-acety 1-1 -[3-( {1 -[bis(4-chlorfeny l)methy l ] azet i d i n—3—y 1 iden} methansulfony Imethy 1)fenyl]piperazin,

   1 - {4—[3-({l-[bis(4-ch lorfeny l)methyl ]azetidin-3-y liden {methansulfony Imethy l)fenyl]piperazin-1 -y l }-2-d i methy lam inoethanon,

   45 1—[3—({l—[bis(4—chlorfenyl)methyl]azetidin—3-y liden} methansu Ifony lmethyl)fenyl]piperazin,

   4-[3-({l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]azetidin-3-yliden}methansulfonylmethyl)fenyl]piperazin-lkarboxylová kyselina terc-butyl ester, l-[bis(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyIen]azetidin,

   -112CL JU1440 B6

   3“acetoxy-l-[bis(4-methoxykarbonylfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyI)(methylsulfonyl)methyKR₅)azetidin, (RS)-4-[4-((>chlorfenyl){3-[(3,5-difluorfenyl)methansulfonylmethylen]azetidin-lyl} methy i)benzyl]morfolin,

   5 4-(4-{3-[(l-benzhydry1azetidin-3-ylíden)methansulfonylmethyl]fertOxy}butyl)morfolin,

   4-(4- {3-[( 1-benzhydry lazetid in-3-y liden)methansulfony Imethy I] fenoxy }propyl)morfolin, jejich optické izomery ajejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
10. 10. Azetidinové deriváty obecného vzorce I, kterými jsou:

    io l-[bis(4-chlorfenyl)methyI]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methylen]azetidin, l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenylXmethylsulfonyl)methylen(RS)]azetidin-3-ol,

    3-acetoxy-l-[bis(4-chlorfenyl)methyl]-3-[(3,5-difluorfenyl)(methylsulfonyl)methyl)methylsulfonyl methyl(RS)]azetidin jejich optické izomery ajejich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
11. 11. Způsob přípravy azetidínových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R představuje řetězec obecného vzorce A, vyznačující se tím, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce la:

    20 kde R), R₂, R₃ a R4 mají stejné významy jako v nároku 1 a R” znamená hydroxyskupinu, methansulfonyloxy skup inu nebo acetyloxyskupinu, dehydratuje, produkt se izoluje a případně se převede na svoji sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
12. 12. Způsob přípravy azetidínových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená

    25 kruh B, kde R' je atom vodíku, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce R1SO2CH2R2 (Π), kde R| a R₂ mají stejný význam jako v nároku 1, reaguje s azetidinonem obecného vzorce:

    kde R₃ a R4 mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na 30 svojí sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou,

    -113CZ 301446 B6
13. 13. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená kruh B, kde R' je atom vodíku, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce R₃CH(Br)R4, kde R₃ a R4 mají stejné významy jako v nároku 1, reaguje s derivátem obecného vzorce:

    so₂r, kde R] a R₂ mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na svojí sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
14. 14* Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R je řetězec

    10 B, kde R' je skupina -CO-alk, vyznačující se tím, že halogenid Hal-CO-alk, kde Hal znamená atom halogenu a alk znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, reaguje s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R je řetězec B, kde R' je atom vodíku, produkt se izoluje a případně převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
15. 15. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s-NR^R?, kde Ró a R₇ vždy znamenají atom vodíku, vyznačující se tím, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou nitro2o skupinou redukuje, produkt se izoluje a případné se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
16. 16. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s-CONHNRq a/nebo R₃ a/nebo

    25 R4 znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou -CONR₎₀Rii, vyznačující se tím, že odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s -COOR₅, kde R₅ je alkylová nebo fenylová skupina případně substituovaná atomy halogenu, reaguje jednotlivě s aminem H₂NR₉ nebo HNR10R11, kde R₉, R_l0 a Rn mají význam uvedený v nároku 1, produkt se

    30 izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
17. 17. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou hydroxyskupinou a/nebo R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s hydroxyskupinou, vyznačující se

    35 t í m , že se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou alkoxy a/nebo R₃ a/nebo R4 představují aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, hydrolýzuje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s organickou kyselinou.

    40
18. 18, Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou s NR₆R₇, kde R₍, znamená alkylovou skupinu a R₇ znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se u odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou -N(alk)COORg, kde R_a znamená terc-butyl skupinu, odstraní chránící skupina, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganic45 kou nebo organickou kyselinou.

    -114CZ 301446 B6
19. 19. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R? a/nebo

    R₃ znamená aromatickou skupinu substituovanou s -COOR₃, vyznačující se tím, že se derivát obecného vzorce:

    *₃ ^f

    N- (ÍX),

    -R

    5 kde R znamená řetězec C=C(SO₂Ri)R'2 nebo C(OR')CH(SO2Ri)R'₂, Ri> R& R'3 a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů Rt, R₂, R₃ a R4 podle nároku 1, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R\ R'₃ a R'₄ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s karboxylem, esterifíkuje za použití derivátu obecného vzorce R5OH, kde Rs je alkyl nebo fenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, produkt se

    10 izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
20. 20. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R₄ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou alkylthiolovou skupinou, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce:

    *3' n— m kde R znamená řetězec C-C(SO₂R|)R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂R|)R'₂, R₍, R'₂, R'₃ a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R_t, R₂, R₃ a R4 podle nároku 1, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₂, R'3 a R^ř4 znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s haloalkylem, reaguje s alkylthiolátem sodným, kde alkylová část je s přímým

    20 nebo rozvětveným řetězcem a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
21. 21. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou, kde

    25 alkylová skupina obsahuje atom uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze substituentů R₂, R₃ a R₄ představuje aromatickou skupinu substituovanou formylovou skupinou, redukuje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

    30
22. 22. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₃ a/nebo

    R₄ znamená aromatickou skupinu substituovanou s -alk-NRA kde alk je alkylová skupina obsahující atom uhlíku, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I, u které alespoň jeden ze substituentů R₃ a R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou formylem, reaguje s aminem HNR^R?, kde R$ a R₇ mají stejný význam jako v obecném vzorci I, produkt se

    35 izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

    -115CZ 301446 B6
23. 23. Způsob přípravy azetid i nových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s -CONHR? a/nebo R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s -CO-NRi₀Rn, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce:

    r; \

    N- (IX), kde R znamená řetězec C=C(SO₂Ri)R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂Ri) R'₂, RR_h R'₂, R'₃ a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R', Rj, R₂. R₃ a R4 podle nároku 1, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₂, R'₃ a R'₄ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou, reaguje jednotlivě s aminem H₂NR₉ nebo HNR10R11,

    10 kde R?, R10 a Rn mají stejné významy jako v obecném vzorci I, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
24. 24. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamenají aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou

    15 s -CO-NH-NRéR₇, vyznačující se tím, že odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamenají aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s-COORj a Rj znamená alkylovou nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou atomy halogenu, reaguje s hydrazinem H^-NR^R?, kde K a R₇ mají stejný význam jako v obecném vzorci I, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo

    20 organickou kyselinou.
25. 25. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde R₂ znamená aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s-CO-NHR?, kde R₉ znamená atom vodíku a/nebo R₃ a/nebo R4 znamenají aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu sub25 stituovanou s-CO-NRioRn, kde R,_o a R_n znamená atomy vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ a/nebo R₃ a/nebo R4 znamenají aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu substituovanou s kyanoskupinou, hydrolýzuje, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

    30
26. 26. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená aromatickou skupinu substituovanou-O-alk-NR]₂Ri₃, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce:

    N— (IX),

    -_R kde R znamená řetězec C=C(SO₂R[)R'₂ nebo C(OR')CH(SO₂Ri)R'₂, R\ R], R'2, RJ a R'₄ mají 35 stejné významy jako v případě substituentů R', R,, R₂. R₃ a R4 obecného vzorce I s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů RS, R'₃ a R'₄ znamená aromatickou skupinu substituovanou s -O-alk-Hal skupinou, kde alk znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, a Hal znamená atom halogenu, reaguje s aminem

    HNR_l2R_l3, kde Ri₂R₎₃ mají stejné významy jako v nároku 1, produkt se izoluje a případně se 40 převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

    -116CZ 301446 B6
27. 27. Způsob přípravy azetídinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde R3 a/nebo

    R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou s-alk-NR^R?, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce:

    5 kde R znamená řetězec C=C(SO₂Ri)R₂ nebo C(OR')CH(SO₂Ri)R'₂, R', R_b R₂, R'3 a R'₄ mají stejné významy jako v případě substituentů R', R_b R₂. R₃ a R4 obecného vzorce I s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R'₃ nebo R'₄ znamená substituovanou aromatickou skupinu s-alk-CI, kde alk znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím l až 6 atomů uhlíku, reaguje s aminem -HNR₆R₇, kde RůR₇ má stejný význam jako

    10 v nároku 1, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
28. 28. Způsob přípravy azetídinových derivátu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R znamená řetězec B, R^ř znamená atom vodíku a R₃ a/nebo R4 znamenají aromatickou skupinu substituovali nou hydroxyalkylem, kde alkylový zbytek obsahuje jeden nebo více atomů uhlíku, vyznačující se tím, že di izobuty lalumin i umhydrid reaguje s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, kde R znamená řetězec B, R' znamená atom vodíku a R₃ a/nebo R4 znamená aromatickou skupinu substituovanou jedním nebo více skupinami -COOR₅, kde R₅ znamená alkylovou skupinu, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou

    20 kyselinou.
29. 29. Způsob přípravy azetídinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou s-NR^R? představující 1-piperazínylový kruh substituovaný ve 4-poloze salkylovou skupinou, vyznačující se tím, že odpovídající sloučenina

    25 obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou se skupinou -NR₆R₇ představující 1-piperazinylový kruh, reaguje s derivátem alk-CHO, kde alk znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
30. 30 30. Způsob přípravy azetídinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou s-NR$R₇ představující 1-piperazinylový kruh substituovaný ve 4-poloze skupinou -COOalk, vyznačující se tím, že odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou se skupinou -NR₆R₇ představující 1-piperazinylový kruh reaguje s derivátem vzorce Hal-COOalk, kde alk znamená

    35 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku a Hal znamená atom halogenu, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
31. 31. Způsob přípravy azetídinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde R? znamená

    40 fenylovou skupinu substituovanou s-NR^Rj představující l-piperazinylový kruh substituovaný ve 4-poloze skupinou -CO-NHalk nebo -CS-NHalk, vyznačující se tím, že odpovídající sloučenina obecného vzorce 1, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou se skupinou -NR$R₇ představující 1-piperazinylový kruh, reaguje s derivátem obecného vzorce Y=C=Nalk, kde alk znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahu45 jící 1 až 6 atomů uhlíku a Y znamená atom síry nebo atom kyslíku, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

    - 117CZ 301446 B6
32. 32. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou s-NR$R₇představující 1-piperazinylový kruh substituovaný ve 4-poloze skupinou -CO-alk-NR_]4R|₅, vyznačující se tím, že odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou se skupinou

    5 -NR^Ry představující 1-piperazinylový kruh, reaguje s kyselinou obecného vzorce RisRuN-alkCOOH, kde alk znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Ru a Ris mají stejné významy jako v obecném vzorci I, případně se odstraní chránící skupina z produktu, kde R_]4 je terc-butoxy karbony lová skupina, za účelem získání sloučeniny, kde Ru je atom vodíku, produkt se izoluje a případně se převede na sůl io s anorganickou nebo organickou kyselinou.
33. 33. Způsob přípravy azetidinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou s-NR$R₇ představující 1-piperazinylový kruh substituovaný ve 4-poloze skupinou -CO-alk kde alk znamená methylovou skupinu, vyznačující se

    15 t í m , že odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ znamená fenylovou skupinu substituovanou se skupinou -NR₆R₇ představující 1-piperazinylový kruh reaguje s acetanhydridem, produkt se izoluje a případně se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
34. 34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku

    20 alespoň jeden azetidinový derivát podle nároků 1 až 10.