PL193823B1

PL193823B1 - Optycznie czynny adsorbent, sposoby jego wytwarzania oraz sposób chromatograficznego rozdzielania mieszniny racemicznej

Info

Publication number: PL193823B1
Application number: PL93310054A
Authority: PL
Inventors: Per Möller; Domingo Sanchez; Stig Allenmark; Shalini Andersson
Original assignee: Eka Chemicals Ab
Priority date: 1992-12-03
Filing date: 1993-12-03
Publication date: 2007-03-30
Also published as: FI952652L; PL310054A1; CZ139895A3; US6277782B1; HUT71094A; DK0671975T3; NO305195B1; FI120876B; EP0671975A1; FI952652A0; SE9203646L; CZ290687B6; NO952202D0; DE69319922D1; BR9307571A; CA2150712C; HU9501617D0; WO1994012275A1; HU217987B; JP3212093B2

Abstract

1. Optycznie czynny adsorbent zawieraj acy optycznie czynny polimer kowalencyjnie zwi azany z no snikiem, znamienny tym, ze polimerem jest usieciowany polimer zawieraj acy optycznie czynne pochodne kwasów dikarboksylowych, diamin, dioli lub hydroksykwasów, w których ka zda funkcjonalna grupa optycznie czynnych pochodnych kwasów dikarboksylowych, diamin i dioli zawiera co najwy zej jedno alifatyczne ugrupowanie zawieraj ace co najwy zej 15 atomów w egla oraz co najmniej jedno ko ncowe nienasycone wi azanie. 8. Sposób wytwarzania optycznie czynnego adsorbenta, znamienny tym, ze pochodne kwasu winowego o wzorze (I), w którym R 1 oznacza grup e o wzorze RNH-, RO-, RR'N- lub HO- a R 2 oznacza grup e o wzorze RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- lub H-; R oznacza alifatyczne ugrupowanie w eglowodorowe zawieraj ace co najwy zej 15 atomów w egla, grup e arylow a, grup e aralkilow a, grup e naftylow a lub grup e antrylow a, a R' oznacza atom wodoru lub grup e alkilow a zawieraj ac a co najwy zej 7 atomów w egla, przy czym pochodne zawieraj a co najmniej dwie grupy R 1 lub R 2 zawieraj ace alifatyczne nienasycenie, polimeryzuje si e przez usieciowanie na drodze polimeryzacji rodnikowej albo przez hydrosililowanie w obecno sci sta lego materia lu no snikowego. 15. Sposób chromatograficznego rozdzia lu racemicznej mieszaniny enancjomerów w obecno sci adsorbenta, znamienny tym, ze stosuje si e adsorbent zawieraj acy optycznie czynny usieciowany polimer zawieraj acy optycznie czynne pochodne kwasów dikarboksylowych, diamin, dioli lub hydroksykwasów, w których ka zda funkcjonalna grupa optycznie czynnych pochodnych kwasów dikarboksylowych, diamin i dioli zawiera co najmniej jedno alifatyczne ugrupowanie zawieraj ace co najmniej 15 atomów w egla oraz co najmniej jedno ko ncowe nienasycone wi azanie, a polimer jest kowalencyjnie zwi azany z no snikiem. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy nowego optycznie czynnego adsorbentu, sposobów jego wytwarzania oraz sposobu chromatograficznego rozdzielania mieszaniny racemicznej z zastosowaniem przedmiotowego adsorbentu.

Optyczne izomery można rozdzielać za pomocą tworzenia diastereoizomerów z zastosowaniem chiralnych reagentów, po czym rozdziela się je stosując metodę cieczowej lub gazowej chromatografii lub krystalizację, względnie za pomocą, bezpośredniego chromatograficznego rozdzielania z zastosowaniem układów chiralnych faz. Wzrost zainteresowania rozdzielaniem substancji farmaceutycznych i oznaczanie ich enancjomerycznej czystości spowodowały wzrost zapotrzebowania na bezpośrednie chromatograficzne rozdzielanie enancjomerów. Ta technika rozdzielania wykorzystuje albo chiralną substancję selektywną na ruchomej fazie, względnie chiralną nieruchomą fazę. W ostatnich latach, dużą uwagę poświęca się bezpośredniemu rozdziałowi chromatograficznemu enancjomerów z zastosowaniem chiralnej nieruchomej fazy. Proponowano szereg różnych chiralnych adsorbentów, ale tylko kilka z nich, takie jak te na osnowie pochodnych celulozy lub pochodnych aminokwasów, spotykają się z odpowiednim przemysłowym sukcesem w preparatywnej chromatografii. Zależy to w dużym stopniu od surowych wymagań, które stawia się chiralnym nieruchomym fazom odpowiednim dla preparatywnej chromatografii, tj. prowadzonym w dużej skali rozdziałom, zwłaszcza za pomocą HPLC (cieczowa chromatografia ciśnieniowa). Dla takich rozdziałów kolumny muszą mieć wysoką selektywność enancjomeryczną, wysoką wydajność, tj. pozwalają na dodawanie względnie dużych ilości racematu, wysoką skuteczność, tj. dających w chromatografii małe pasmowe poszerzenia, a także wysoką uniwersalność, tj. pozwalają na jak najlepszy rozdział wielu strukturalnie różnych rodzajów związków chemicznych.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, stwierdzono że chiralne stacjonarne fazy na osnowie usieciowanych spolimeryzowanych pochodnych kwasów dikarboksylowych, diamin, dioli lub hydroksykwasów, które są związane chemicznie ze stałym nośnikiem, całkowicie zaspokajają wymagania stawiane dla takich faz, w celu zastosowania ich zarówno dla rozdziałów analitycznych jak i preparatywnych. Jednym z przykładów takiej pochodnej jest kwas winowy jako taki, który jest jednym z tańszych, optycznie czynnych organicznych substancji wyjściowych, dostępnych obecnie na rynku, który czyni niniejszy wynalazek w różnych jego aspektach atrakcyjnym z ekonomicznego punktu widzenia.

Przedmiotem wynalazku jest optycznie czynny adsorbent zawierający optycznie czynny polimer kowalencyjnie związany z nośnikiem, przy czym polimerem jest usieciowany polimer zawierający optycznie czynne pochodne kwasów dikarboksylowych, diamin, dioli lub hydroksykwasów, w których każda funkcjonalna grupa optycznie czynnych pochodnych kwasów dikarboksylowych, diamin i dioli zawiera co najwyżej jedno alifatyczne ugrupowanie zawierające co najwyżej 15 atomów węgla oraz co najmniej jedno końcowe nienasycone wiązanie.

Pochodne dioli są alifatycznymi estrami, węglanami lub karbaminianami zawierającymi do 15 atomów węgla w łańcuchu węglowym i końcowe nienasycenie.

Pochodne diamin są amidami, karbaminianami i mocznikiem zawierającymi do 15 atomów węgla w łańcuchu węglowym i końcowe nienasycenie.

Pochodne kwasów dikarboksylowych są estrami i amidami zawierającymi do 15 atomów węgla w ł a ń cuchu wę glowym i koń cowe nienasycone ugrupowanie.

Najkorzystniejszą pochodną hydroksykwasów jest kwas winowy.

Przykładowymi korzystnymi związkami są: kwas D- lub L winowy;

(1R,2R)-(-)-1,2-diaminocykloheksan;

(+)-2.2'-diaminobinaftyl-(1,1');

(1R,2R)-(-)-1,2-cykloheksanodiol;

(+)-(2R,3R)-1,4,5-dimetoksy-2,3-butanodiol; kwas D-(-)-2-metylojabłkowy; kwas D-(+)-jabłkowy.

Adsorbenty według jednego, korzystnego wykonania wynalazku zbudowane są na osnowie usieciowanych spolimeryzowanych pochodnych kwasu winowego, które są związane z nośnikiem, takim jak żel krzemionkowy (żel SiO2). Znane jest ze stanu techniki, że pewne pochodne kwasu winowego związane z żelem krzemionkowym można stosować jako chiralne nieruchome fazy. Takie fazy z nie-polimerycznymi pochodnymi związanymi z krzemionką (tak zwany typ szczotkowy) a także szePL 193 823 B1 reg chiralnych zastosowań dla takich pochodnych kwasu winowego zostało opisanych przez W.Lindnera i I.Hirschbocka w J.Pharm.Biomed.Anal. 1984, 2, 2, 183-189. Chiralne nieruchome fazy na osnowie prostej nie-polimerycznej pochodnej kwasu winowego zostały także ujawnione przez Y.Doba shi'ego i S.Harę w J.Org.Chem. 1987, 52, 2490-2496. Korzyści z pochodnej kwasu winowego stanowiących część usieciowanej fazy polimerycznej, jak to ma miejsce w niniejszym wynalazku, są takie, że otrzymuje się kilka centrów aktywnych na nośniku, co powoduje wzrost wydajności, oraz to, że otrzymuje się bardziej zabezpieczoną powierzchnię nośnika. Dla krzemionkowego nośnika, powoduje to zmniejszenie liczby dostępnych wolnych grup silanolowych, co oznacza zmniejszenie achiralnego polarnego wzajemnego oddziaływania, które osłabia selektywność enancjomeryczną. Wzmocnienie selektywności enancjomerycznej otrzymuje się także z fazy polimerycznej w porównaniu z fazą monomeryczną, prawdopodobnie dlatego, że polimer może tworzyć trójwymiarową strukturę, która może mieć chiralne wgłębienia.

Optycznie czynny adsorbent według wynalazku, zawiera hydrokwas, który jest usieciowaną spolimeryzowaną pochodną kwasu winowego o ogólnym wzorze;

w którym R1 oznacza grupę o wzorze RNH-, RO-, RR'N- lub HO-; a R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- lub H-; R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową, a R' oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą co najwyżej 7 atomów węgla, przy czym pochodne zawierają co najmniej dwie grupy R1 lub R2 zawierające alifatyczne nienasycenie i usieciowane spolimeryzowane pochodne kwasu winowego są kowalencyjnie związane z powierzchnią stałego materiału nośnikowego.

Szczególnie odpowiednie są pochodne kwasu winowego o wzorze ogólnym Ia,

w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO-, RCO- lub H- a R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową.

Korzystnie adsorbent według wynalazku zawiera pochodne kwasu winowego o wzorze ogólnym (Ia), w którym R oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową.

Odpowiednie są również pochodne kwasu winowego o wzorze ogólnym Ib,

w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO- lub RCO-, a R oznacza alifatyczne ugrupowanie wę glowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla i zawierające alifatyczne wiązanie podwójne.

Korzystnie adsorbent według wynalazku zawiera pochodne kwasu winowego o wzorze ogólnym (Ib), w którym R2 oznacza grupę

PL 193 823 B1 cH₂=ę—ę— _lub ch₂=ch— h₃c o ho

Adsorbent według wynalazku jako stały materiał nośnikowy zawiera krzemionkę.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania optycznie czynnego adsorbenta, polegający na tym, że pochodne kwasu winowego o wzorze (I),

w którym R1 oznacza grupę o wzorze RNH-, RO-, RR'N- lub HO- a R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- lub H-; R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową, a R' oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierając ą co najwyżej 7 atomów węgla, przy czym pochodne zawierają co najmniej dwie grupy R1 lub R2 zawierające alifatyczne nienasycenie, polimeryzuje się przez usieciowanie na drodze polimeryzacji rodnikowej albo przez hydrosililowanie w obecności stałego materiału nośnikowego.

Zgodnie z tym sposobem, pochodne polimeryzuje się na drodze hydrosililowania w obecności hydrosilanów lub hydrosiloksanów o ogólnym wzorze

w którym R oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla lub atom H albo ich mieszaninę, X oznacza (CH2)m lub 0, a Y oznacza R lub grupę o wzorze -O-Si(R)3, a n oznacza liczbę całkowitą 0 - 3000, m oznacza liczbę cał kowitą 1 - 10.

Przedmiotem wynalazku jest także inny sposób wytwarzania optycznie czynnego adsorbenta, polegający na tym, że pochodne kwasu winowego o wzorze (I),

w którym R1 oznacza grupę o wzorze RNH-, RO-, RR'N- lub HO- a R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- lub H-; R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową, a R' oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierają c ą co najwyż ej 7 atomów wę gla, przy czym pochodne zawierają co najmniej dwie grupy R1 lub R2 zawierające alifatyczne nienasycenie, polimeryzuje się usieciowując na drodze hydrosililowania w obecności hydrosilanu lub hydrosiloksanu o ogólnym wzorze

i

PL 193 823 B1 w którym R oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla lub atom H albo ich mieszaninę, X oznacza (CH2)m lub 0, a Y oznacza R lub grupę o wzorze -O-Si(R)3, a n oznacza liczbę całkowitą 0 - 3000, m oznacza liczb ę całkowitą 1 - 10, i usieciowany polimer następnie kotwiczy się do powierzchni materiału nośnikowego w obecności katalizatora i w temperaturze polimeryzacji.

Zgodnie z obu sposobami, polimeryzacji poddaje się pochodną kwasu winowego o ogólnym wzorze Ia, w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO- lub RCO-, lub H-; a R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową.

Zgodnie z obu sposobami, polimeryzacji poddaje się pochodną kwasu winowego o ogólnym wzorze Ib, w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO- lub RCO-, a R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla i zawierające alifatyczne wiązanie podwójne.

Związki o wzorze la można wytwarzać na drodze powszechnie znanych reakcji acylowania i karbamoilowania. Tak wię c, estry diallilowe diamidu kwasu winowego można wytwarzać poddając diamid reakcji z odpowiednim chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym. Odpowiednio, diamid rozpuszcza się w rozpuszczalniku, który również działa jako zasada, np. pirydynie, a następnie dodaje się chlorek kwasowy, odpowiednio co najmniej w równomolowej ilości. Po zakończeniu reakcji, którą można prowadzić w temperaturze pokojowej, otrzymany produkt przetwarza się w znany sposób, taki jak ekstrakcja, odparowanie i krystalizacja. Karbaminiany diallilowe diamidu kwasu winowego można wytwarzać za pomocą reakcji amidu z odpowiednim izocyjanianem. Amid można rozpuszczać w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i poddawać reakcji z izocyjanianem w obecności katalitycznej ilości zasady, np. 4-dimetyloaminopirydyny, albo katalizatorem, np. soli cyny. Reakcję odpowiednio prowadzi się ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i po zakończeniu reakcji wyodrębnia się produkt stosując powszechnie znane sposoby postępowania.

Związki o wzorze Ib można wytwarzać z produktu reakcji estru kwasu R, R- lub S,S-winowego, takiego jak winian dimetylowy i optycznie czynnej a-fenyloetyloaminy. R2 w związkach o wzorze Ib odpowiednio oznacza grupę RNHCO- lub RCO-, a wówczas R musi zawierać podwójne wiązanie alifatyczne, korzystnie przy końcowym atomie. Szczególnie odpowiednimi grupami są

Związki zawierające takie grupy R2 można wytwarzać na drodze znanych reakcji acylowania z bezwodnika i odpowiednich znanych reakcji karbamoilowania. W celu wytwarzania zwią zków zgodnych z wzorem Ib, w którym R2 oznacza ugrupowanie kwasu metakrylowego, diamid poddaje się reakcji z bezwodnikiem metakrylowym. Diamid można rozpuszczać w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub chlorowany węglowodór i poddaje się reakcji z diamidem w obecności zasady, takiej jak 4-dimetyloaminopirydyny, w temperaturze pokojowej. W celu wytworzenia związków o wzorze Ib, które są karbaminianami, stosuje się tę samą procedurę co przy wytwarzaniu karbaminianów o wzorze la, którą można zaadaptować.

Spolimeryzowane pochodne wiążą się kowalencyjnie z materiałem nośnikowym, a usieciowany polimeryzat sam może być homo- lub kopolimerem, który wytwarza się za pomocą reakcji hydrosililowania.

Nośnik może być materiałem organicznym lub nieorganicznym. Przykładowymi nośnikami organicznymi są polimery styrenodiwinylobenzenu. Przykładowymi nośnikami nieorganicznymi są krzemionka, tlenek glinowy i tlenek cyrkonowy, które modyfikuje się silanami. Spolimeryzowane pochodne wiążą się z organicznymi nośnikami za pomocą wiązania C—C, a z nośnikami nieorganicznymi za pomocą wiązania Si—C lub Si—O—Si. Materiały nośnikowe powinny mieć dużą powierzchnię właściwą i zadawalającą trwałość mechaniczną. Powierzchnia materiału nośnikowego powinna zawierać reaktywną grupę funkcjonalną, która zawiera albo wiązanie podwójne przy końcowym atomie, grupę hydrosililową względnie grupę silanolową, a więc taką, że pochodne kwasu winowego mogą wiązać się z nośnikiem. Przykładami odpowiednich grup, które zawierają podwójne wiązanie są grupy winylowa, heksenylowa, oktenylowa, akrylowa i metakrylowa. Takie grupy, jak również grupy hydrosililowe,

PL 193 823 B1 mogą wiązać się z powierzchnią materiału nośnikowego takiego jak krzemionka, za pomocą znanych modyfikujących powierzchnię reakcji. Strukturalnie, trochę różniące się, odpowiednio zmodyfikowane hydrosililem powierzchnie krzemionki można schematycznie przedstawić następująco:

CH QR H CHi \ / i (Powierzchnia III) —0—Si—0—Si—0—Si—0— i i

I ¹ I —0 —si—O— Si— 0—Si—-O

Powierzchnie I i II wytwarzane są przez modyfikowanie powierzchni winylowej za pomocą, odpowiednio, 1,1,3,3-tetra-metylodisiloksanu i 1,1,4,4-tetrametylodisililoetylenu. Powierzchnię III wytworzono przez modyfikowanie nieprzetworzonej krzemionki za pomocą 1,3,5,7-tetrametylocyklotetrasiloksanu. Odmianę powierzchni III można wytworzyć stosując 1,3,5,7-tetrawinylotetrametylocyklotetrasiloksan, a przez jego polimeryzację, modyfikując powierzchnię krzemionki, korzystnie zapewnia optymalne pokrycie powierzchni.

Optycznie czynne adsorbenty według wynalazku można wytwarzać przez sieciującą polimeryzację pochodnych kwasu winowego w obecności materiału nośnikowego lub najpierw przez polimeryzację pochodnych i wówczas kotwiczenie usieciowanego polimeru do materiału nośnika przez wiązanie kowalencyjne.

Dla pewnych celów, mogłoby to być również odpowiednie zastosowanie pochodnych kwasu winowego, zgodnych ze wzorem I jako monomerów, do wytwarzania liniowych polimerów kwasu winowego. W takich przypadkach polimeryzację pochodnej kwasu winowego zawierającą dwie nienasycone grupy końcowe polimeryzuje się albo na drodze polimeryzacji rodnikowej, względnie przez zastosowanie bifunkcjonalnego hydrosilanu lub hydrosiloksanu.

Sieciującą polimeryzację pochodnych kwasu winowego, które mogą występować w postaci R,R lub postaci S,S, można zrealizować za pomocą polimeryzacji rodnikowej lub przez hydrosililowanie reakcji polimeryzacji. Podczas polimeryzacji utrzymuje się początkową chiralność pochodnych. Polimeryzacje rodnikową można prowadzić za pomocą znanej techniki. Stosuje się wówczas inicjatory tworzenia się wolnych rodników, takie jak związki azowe i nadtlenki, podwyższoną temperaturę od około 50 do 150°C, a czas reakcji wynosi od około 1 do 24 godzin. Polimeryzację prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak toluen, chloroform lub dioksan.

PL 193 823 B1

Polimeryzację przez hydrosililowanie prowadzi się z zastosowaniem hydrosilanów lub hydrosiloksanów. Odpowiednie hydrosilany i hydrosiloksany można zdefiniować ogólnym wzorem

w którym R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub H albo A ich mieszaninę, X oznacza (CH2)m albo 0, a Y oznacza R lub grupę ^_O^_Si(R)3 a n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 3000, m oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 10. Polimeryzacja przez hydrosililowanie jest znana jako taka i opisano ją np. w J.Chromatogr. 1992, 594, 283-290. Opisaną tam, podstawową technikę można stosować do wytwarzania niniejszych chiralnych adsorbentów. Reakcję odpowiednio prowadzi się stosując jako katalizator kompleks metalu, np. kompleks platyny lub rodu, w temperaturze od 5 około 50 do 180°C, najkorzystniej powyżej 100°C. Jako środowisko polimeryzacji stosuje się rozpuszczalniki obojętne dla hydrosililowania. Przykładami takich rozpuszczalników są toluen, dioksan, mieszaniny toluenu i dioksanu, chloroform, tetrahydrofuran i ksylen. Ponieważ polimeryzacja przez hydrosililowanie jest reakcją względnie powolną, może ona wymagać czasu od 1 do około 48 godzin.

Polimeryzację rodnikową prowadzi się w obecności materiału nośnikowego, a najskuteczniej gdy nośnikowe materiały mają powierzchnię wyżej wymienionego typu styrylu, metakryloilu, metakrylamidu lub akrylamidu, a także pochodne kwasu winowego zawierają te grupy. Jednakże preferowana jest sieciująca polimeryzacja przez hydrosililowanie. Taka polimeryzacja wykazuje doskonałą skuteczność dla wszystkich typów powierzchni. Hydrosilany będą nie tylko obejmowały zmieniający się obszar komonomerów w polimeryzacji pochodnych kwasu winowego, ale zapewniają wiązanie z materiałem nośnikowym. Polimeryzację sieciującą przez hydrosililowanie można prowadzić w obecności materiału nośnikowego lub wobec jego braku. W tym drugim przypadku, kotwiczenie do powierzchni nośnika prowadzi się za pomocą doprowadzania nośnika i polimeru do kontaktu ze sobą, odpowiednio przez dodanie materiału nośnikowego bezpośrednio do roztworu polimeru. Wówczas wolne grupy hydrosililowe w usieciowanym polimerze wiążą się ze zmodyfikowaną powierzchnią nośnika w obecności katalizatora i w podwyższonej temperaturze stosowanej w polimeryzacji.

Odpowiednio, stosuje się od 1 do 30 μmoli monomerycznych pochodnych kwasu winowego 22 na m powierzchni nośnika i od 1 do 30 gmoli hydrosilanu na m powierzchni nośnika. Taki wysoki stopień pokrycia, w μmolach na m² krzemionki jest oczywiście pożądany, a niniejsza metoda może dostarczyć satysfakcjonujące stopnie pokrycia co najmniej około 0,70 μmoli/m².

Niniejszy wynalazek dotyczy także optycznie czynnego adsorbenta, który wytwarza się na drodze sieciującej polimeryzacji przez hydrosililowanie pochodnych kwasu winowego o wzorze I w obecności hydrosilanu lub hydrosiloksanu i materiału nośnikowego, którym modyfikuje się powierzchnię tak, że powierzchnia ta ma jedno końcowe wiązanie podwójne albo jest ono grupą hydrosililową i dotyczy także adsorbenta wytworzonego przez sieciującą polimeryzację na drodze hydrosililowania pochodnych kwasu winowego o wzorze (I) w obecności hydrosilanu lub hydrosiloksanu, po czym materiał nośnikowy, którym modyfikuje powierzchnię tak, że powierzchnia ma jedną reaktywną grupę funkcjonalną, która albo zawiera końcowe wiązanie podwójne albo oznacza grupę hydrosililową, dodaje się do otrzymanego roztworu polimeru.

Wyżej wytworzone produkty, tj. materiał nośnikowy pokryty polimeryzatem, przesącza się i myje rozpuszczalnikiem, a następnie suszy. Suszenie można prowadzić w 80-90°C i odpowiednie pod próżnią. Tak wytworzone chiralne adsorbenty można następnie pakować pod ciśnieniem do kolumn chromatograficznych w znany sposób.

PL 193 823 B1

Chiralne adsorbenty według wynalazku mają, gdy stosuje się w chromatografii, doskonałe właściwości w odniesieniu do uniwersalności, selektywności enancjomerycznej i sprawności. Można je stosować do bezpośredniego rozdziału enancjomerów oraz są bardzo odpowiednie do stosowania w HPLC. Chiralne adsorbenty można stosować zarówno do celów analitycznych jak i preparatywnych oraz do rozdziału bardzo dużej liczby racematów o zmieniającej się budowie chemicznej, z bardzo dobrą selektywnością. Przykładami różnych typów racemicznych substancji farmaceutycznych, które można rozdzielać z zastosowaniem chiralnego adsorbenta są benzodiazepinony, benzotiadiazyny, dihydropirydyny i laktamy.

Niektóre z pochodnych kwasu winowego stosowane do wytwarzania chiralnych adsorbentów są związkami nowymi, i wynalazek niniejszy również obejmuje te nowe związki, które można przedstawić wzorem:

O H OK,

II II*

OI^H O w którym R1 oznacza grupę RNH-, RO-, RR'N- lub HO-, a R2 oznacza grupę RNHCO-, RCO-, H- lub R-, przy czym R oznacza ugrupowanie pochodzące od alifatycznego węglowodoru o co najwyżej do atomów węgla, grupę arylową lub grupę aralkilową, względnie poliaromatyczną grupę, a R' oznacza atom wodoru oraz grupę alkilową zawierającą co najwyżej 7 atomów węgla, przy czym pochodne zawierają co najmniej dwie grupy R1 lub R2 zawierające alifatyczne nienasycenie, przy czym gdy R2 oznacza H to R1 ma z wyjątkiem grupy fenyloetyloaminowej wyżej podane znaczenie. Dla grup R1 i R2, R i R' odpowiednie i korzystne grupy odpowiadają tym, które wcześniej podano dla pochodnych o wzorze I.

Szczególnie korzystnymi związkami są te o wzorach OR-H O l² I li _

CHo^CH—CHo—N—C—C—C—C—N—CH2—CH—CU₂ (Ha) i ^{11 1 1} i

Η O H ORj ^H

w których R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO-, RCO- lub R-, przy czym R ma wyżej podane znaczenie. Dla związków o wzorze Ilb, R oznacza jednak alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej do 15 atomów węgla oraz zawierających podwójne wiązanie. Odpowiednimi i korzystnymi związkami są takie, które odpowiadają temu co powiedziano wcześniej dla wzorów o wzorze la i Ib.

Nowe związki można wytwarzać zgodnie z ogólnymi, wyżej podanymi sposobami i które będą w dalszej części opisu przedstawione.

Niniejszy wynalazek będzie opisany bardziej szczegółowo w następujących, nieograniczających przykładach. Liczby podane w częściach i procentach stanowią odpowiednio części i procenty wagowe, chyba że podano inaczej.

P r z y k ł a d 1

Przykład ten przedstawia wytwarzanie chiralnych pochodnych kwasu winowego.

1a) Wytwarzanie (+)-N,N'-bis-(a-fenyloetylo)-L-tartarodiamidu (+)-L-Winian dimetylowy (20,0 g, 0,112 mola) rozpuszczono w metanolu (200 ml), a następnie dodano D-(+)-a-fenyloetyloaminę (135 ml, 1,058 mola). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia

PL 193 823 B1 w warunkach powrotu skroplin przez 3 dni. Roztwór metanolu odparowano i wysuszono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 l). Fazę chlorku metylenu wyekstrahowano HCl (10%, 3x400 ml), roztworem NaHCO3 (5%, 2x200 ml) i wodą (1x200 ml). Fazę chlorku metylenu wysuszono Na2SO4 (bezwodny), po czym roztwór pod próżnią odparowano do sucha. Pozostałość przekrystalizowano z acetonitrylu dwa razy (2x200 ml), w wyniku czego otrzymano białe kryształy (20,9 g, wydajność: 52%).

Produkt poddano analizie i otrzymano następujące wyniki:

Czystość zgodna z HPLC (220 nm):>99%. Temperatura topnienia: 131-132°C. [a]D²⁵: +16,0° (MeOH, c=1,05). H'NMR (60 MHz, DMSO-D₆:ó:1,40 (d, 6H), 4,27 (d, 2H), 4,99 (m, 2H), 5,64 (d, 2H), 7,31 (m, 10H), 7,92 (d, 2H).

lb) Wytwarzanie O,O'-dimetakryloilo-(+)-N,N'-bis-(a-fenyloetylo-L-tartarodiamidu (+)-N,N'-bis-(a-fenyloetylo)-L-tartarodiamid (14,0 g, 39,3 mmola) rozpuszczono w dioksanie (280 ml) w temperaturze pokojowej. Następnie dodano bezwodnik metakrylowy (12,9 g, 86,5 mmoli). Roztwór poddawano mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór dioksanu odparowano pod próżnią do sucha w temperaturze 30°C. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (350 ml). Fazę chlorku metylenu wyekstrahowano HCl (10%, 3x200 ml), roztworem NaHCO3 (1x200 ml, 5%) i wodą (1x200 ml). Fazę chlorku metylenu wysuszono Na2SO4 (bezwodny), i następnie odparowano pod próżnią do sucha w temperaturze 30°C. Otrzymano 20,9 g produktu w postaci oleju. Olej ten oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii cieczowej: kolumna: 5x25 cm wypełnienie Kromasil®-C18, 16 urn. Po oczyszczeniu tym otrzymano biały produkt krystaliczny (11,5 g, wydajność: 60%).

Produkt poddano analizie otrzymując następujące wyniki:

Czystość zgodnie z HPLC (220 nm):>99%. Temperatura topnienia: 129-130°C. [a]_D ²⁵: +60,4° (MeOH, c=1,0). H'NMR (60 Hz, CDCl3): δ:1,43 (d, 6H), 1,92 (s, 6H) , 5,06 (m, 2H), 5,70 (m, 4H), 6,16 (S, 2H), 6,51 (6m, 2H), 7,24 (m, 10H).

lc) Wytwarzanie O,O'-di-(allilokarbamoilo)-(+)-N,N'-bis-(a-fenyloetylo)-L-tartarodiamidu (+)-N,N'-bis-(a-fenyloetylo)-L-tartarodiamid (10,0 g, 28,0 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (300 ml). Następnie dodano 4-dimetyloaminopirydynę (7,9 g, 64,6 mmola). Roztwór poddając mieszaniu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Produkt, który wytrącił się w tetrahydrofuranie po 24 godzinach przesączono i przemyto tetrahydrofuranem i eterem naftowym (frakcja o temperaturze wrzenia 30-40°C). Otrzymano 12,9 g białego krystalicznego produktu. Produkt przekrystalizowano z dimetyloformamidu (30 ml), przesączono i przemyto tetrahydrofuranem. Po rekrystalizacji otrzymano 11,0 g produktu (wydajność: 75%).

Produkt poddano analizie otrzymując następujące wyniki:

Czystość zgodnie z HPLC (220 nm):>99%. Temperatura topnienia: 225°C. [a]_D ²⁵: +7,6° (DMSO, c=1,02). H'NMR (400 Hz, DMSO-D₆):ó:1,38 (d, 6H), 3,61 (m, 4H), 4,93 (m, 2H), 5,04 (d, 2H), 5,13 (d, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,75 (m, 2H), 7,23 (m, 10H), 7,37 (t, 2H), 8,03 (d, 2H).

ld) Wytwarzanie O,O'-di-(3,5-dinitrobenzoilo)-N,N'-diallilo-L-tartarodiamidu

N,N'-diallilo-L-tartarodiamid (14,6 g, 63,95 mmoli) rozpuszczono w pirydynie (50 ml). Następnie dodano chłodząc lodem chlorek 3,5-dinitrobenzoilu (30,18 g, 130,9 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór pirydyny potraktowano chlorkiem metylenu (1,0 l), po czym fazę chlorku metylenu wyekstrahowano HCl (10%, 3x300 ml), NaCO3 (5%, 2x200 ml) i wodą (1x200 ml). Fazę chlorku metylenu wysuszono Na2SO4 i odparowano do sucha. Otrzymano żółto-białą pozostałość krystaliczną. Pozostałość przekrystalizowano z dimetyloformamidu (70 ml) i otrzymano biały krystaliczny produkt (32,0 g, wydajność: 81%).

Produkt poddano analizie otrzymując następujące wyniki:

Czystość zgodnie z HPLC (220 nm):>99%. Temperatura topnienia: 232-233°C. [a]_D ²⁵: -75° (DSMO, c=1,02). H'NMR (60 Hz, DMSO-D₆):ó:3,71 (m, 4H), 4,94 (m, 4H), 5,65 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 8,85 (d, 2H), 9,.0 (m, 6H).

le) Wytwarzanie O,O'-di-((R)-a-fenyloetylo)-karbamoilo-N,N'-diallilo-L-tartarodiamidu

Podczas mieszania N,N'-diallilo-L-tartarodiamid (4,6 g, 20 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml). Następnie dodano 4 krople trietyloaminy i wkroplono (+)-fenyloetyloizocyjanianu (6,8 g, 48 mmoli). Gdy dodano całkowitą ilość izocyjanianu, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 36 godzin. Roztwór reakcyjny odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i wyekstrahowano rozcieńczonym H2SO4, roztworem NaHCO3 i H2O. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), odparowano i pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamid/metanol. Otrzymano białe igiełki, a wydajność wynosiła 54%.

PL 193 823 B1

Produkt poddano analizie otrzymując następujące wyniki:

Czystość zgodnie z HPLC (220 nm):>99%. Temperatura topnienia: 268,6-269,7°C. [a]D²⁵: +20°, (DMSO, c=1). H'NMR (400 Hz, DMSO-D₆):Ó:1,36 (d, 6H), 3,64 (m, 4H), 4,62 (m, 2H), 4,92 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,68 (m, 2H), 7,29 (m, 10H), 7,69 (d, 2H), 7,94 (m, 2H).

lf) Wytwarzanie O,O'-dibenzoilo-N,N'-diallilo-L-tartarodiamidu

N,N'-Diallilo-L-tartarodiamid (1 g) rozpuszczono w pirydynie (4 ml) i roztwór mieszając pozostawiono w 5°C. Kroplami dodano chlorek benzoilu (1,26 g). Następnie mieszaninę reakcyjną poddając mieszaniu pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano chlorek metylenu (50 ml). Fazę organiczną wyekstrahowano 1 M H2SO4, wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Fazę organiczną wysuszono Na2SO4. Chlorek metylenu odparowano i pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny acetonu i heksanu.

Produkt poddano analizie otrzymując następujące wyniki:

Temperatura topnienia: 200-201°C. [a]_D ²⁵: -120±2° (c=0,5 w acetonie). H'NMR (60 Hz, DMSO-D₆)a:3,68 (4H, m), 4,92 (4H, m), 5,58 (2H, m), 5,84 (2H, s), 7,64 (6H, m), 8,08 (4H, m), 8,64 (2H, t).

lg) Wytwarzanie O,O'difenylokarbamoilo-N,N'diallilo-L-tartarodiamidu

N,N'-diallilo-L-tartarodiamid (4,6 g, 20 mmoli) zawieszono w 150 ml bezwodnego CHCl3. Podczas mieszania dodano 4 krople trietyloaminy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin aż do rozpuszczenia się diamidu. Do mieszaniny dodano następnie kroplami fenyloizocyjanian (5,2 ml, 48 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Ochłodzony roztwór wyekstrahowano 50 ml 1M H2SO4, 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 2x50 ml H2O. Fazę organiczną wysuszono MgSO4, odparowano i pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny tetrahydrofuranu i metanolu. Otrzymano białe igiełki, a wydajność wynosiła 82%.

Produkt poddano analizie otrzymując następujące wyniki:

Temperatura topnienia: 253,2-255°C. [a]_D ²⁰: -83,4° (c=0,5 w DSMO).[a]D²⁰: -60,8° (c=1,0 w THF) H'NMR (60 Hz, DMSO-D₆):<5:3,72 (4H, m), 5,04 (4H, m), 5,62 (2H, s), 5,76 (2H, m), 6,92 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,28 (4H, m), 7,46 (4H, m), 8,30 (2H, t).

lh) Wytwarzanie O,O'-dinaftylokarbamoilo-N,N'diallilo-L-tartarodiamidu

N,N'-diallilo-L-tartarodiamid (0,46 g, 2 mmole) rozpuszczono w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Dodano 1 kroplę trietyloaminy. Następnie kroplami dodano 1-naftyloizocyjanian (0,69 ml, 4,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 36 godzin. Otrzymano gruby biało-czerwony osad i przesączono go, przemyto 50 ml metanolu i przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu. Otrzymano białe igły, a wydajność wynosiła 33%.

Produkt poddano analizie otrzymując następujące wyniki:

[a]_D ²⁵: -24° (DMSO, c=1) H'NMR (400 Hz, DMSO-D₆):Ó:3,82 (m, 4H), 5,03 (d, 2H), 5,21 (d, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,82 (m, 2H), 7,54 (m, 8H), 7,77 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,36 (t, 2H), 9,63 (m, 2H).

P r z y k ł a d 2

Przykład ten ilustruje modyfikowanie powierzchni pierwotnego materiału nośnikowego w celu wprowadzenia funkcjonalnych grup.

I. Modyfikowanie powierzchni w celu wprowadzenia funkcjonalnych grup zawierających na końcu podwójne wiązanie g Materiału krzemionkowego o nazwie Kromasil^®, produkowanego przez firmę Eka Nobel AB, o średniej wielkości cząstki 5 μm i powierzchni 256 m²/g oraz średniej średnicy porów 150A zawieszono w 50 ml chlorku metylenu. Następnie dodano monochlorosilan (8 μmol/m² SiO₂) i pirydynę (8 μmol/m²). Roztwór mieszając w atmosferze azotu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Następnie roztwór przesączono i przetworzoną krzemionkę przemyto chlorkiem metylenu, tetrahydrofuranem i metanolem. Zmodyfikowaną powierzchnię materiału krzemionkowego następnie wysuszono w 80-90°C w ciągu 24 godzin. W celu modyfikacji powierzchni użyto następujące różne monochlorosilany:

Dimetylowinylochlorosilan,

Triwinylochlorosilan, m,p-styryloetylodimetylochlorosilan,

6-heks-1-enylodimetylochlorosilan,

3-metakryloksypropylodimetylochlorosilan.

PL 193 823 B1

Stosowano również inną metodę wprowadzania na powierzchnię grup winylowych. W celu modyfikowania tego samego co wyżej opisany, materiału krzemionkowego stosowano zawierający winyl cykliczny tetrasiloksan. Materiał krzemionkowy (10 g) zawieszono w 50 ml toluenu. Następnie dodano tetrawinylotetrametylocyklotetrasiloksan (8,0 μmol/m² SiO₂) i kwas trifluorometanosulfonowy (10 mg, ilość katalityczna). W atmosferze azotu roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszając przez 18 godzin. Roztwór następnie przesączono i przetworzoną krzemionkę przemyto chlorkiem metylenu, tetrahydrofuranem i metanolem. Powierzchniowo zmodyfikowany materiał krzemionkowy z winylową powierzchnią polimeryczną następnie wysuszono w 80-90°C, w ciągu 24 godzin.

II. Modyfikowanie powierzchni w celu wprowadzenia grupy hydrosililowej lla) 5 g Materiału krzemionkowego o nazwie Kromasil^®, którego powierzchnia była zmodyfikowana winylodimetylochlorosilanem, zawieszono w 25 ml chloroformu, po czym dodano roztwór H2PtCl6 (0,15 ml, stężenie: 55 mg/ml izopropanolu). Następnie dodano 1,1,3,3-tetrametylodisiloksan (8,0 μmol/m² SiO2). W atmosferze azotu roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 18 godzin. Przetworzoną krzemionkę przemyto i następnie jak poprzednio wysuszono. Metoda ta zapewnia otrzymanie stopnia pokrycia w odniesieniu do hydrosilanu wynoszącego 1,72 μmol/m² SiO2. δ^2,0%.

llb) Modyfikowanie powierzchni prowadzono w ten sam sposób jak opisano w podpunkcie II, ale w odróżnieniu zamiast chloroformu stosowano toluen, a reagentem silanowym był 1,1,4,4-tetrametylodisililoetylen. Stopień pokrycia w odniesieniu do hydrosilanu wynosił 1,64 μmol i δ^2,35%.

llc) W tym sposobie wykonania, podstawowy materiał Kromasil^® nie był modyfikowany. 5,0 g materiału krzemionkowego zawieszono w 25 ml toluenu. Następnie dodano 1,3,5,7-tetrametylocyklotetrasiloksan (8,0 gmol/m² SiO2 = 2,50 ml) i kwas trifluorometanosulfonowy (10 mg). W atmosferze azotu roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 18 godzin. Stopień pokrycia wynosił 8,0 gmol/m² SiO2, δ^2,35%.

P r z y k ł a d 3

Poniższe przykłady ilustrują polimeryzację, na drodze polimeryzacji hydrosililanowej, pochodnych kwasu winowego na nośnikach krzemionkowych. We wszystkich przypadkach jako materiał krzemionkowy stosowano Kromasil^®.

a) 5,0 g materiału krzemionkowego modyfikowanego winylem zawieszono w 30 ml mieszaniny 1:1 toluenu i dioksanu, po czym dodano roztwór H2PtCl6 (0,10 ml, stężenie: 60 mg/ml izopropanolu). Następnie dodano polimetylohydrosiloksan (Mw 360-420, 2,8 ml). W atmosferze azotu, roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Następnie dodano O,O'-dibenzoilo-N,N'-diallilo-L-tartarodiamid (10 mmoli). W atmosferze azotu, roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu dalszych 18 godzin. Przerobiony w ten sposób materiał krzemionkowy przesączono i przemyto dioksanem, acetonitrylem i tetrahydrofuranem. Materiał ten następnie wysuszono pod próżnią w 90°C w ciągu 24 godzin.

Analiza elementarna wykazała następujący skład podany w procentach wagowych: C : 16,15% ^C:11,5%), N : 0,38% (0,56 μmol/m² ( w odniesieniu do dibenzoilodiallilotartarodiamidu).

b) O,O'-(1-naftoilo)-N,N'diallilo-L-tartarodiamid (8,9 mmola, 4,79 g) rozpuszczono w mieszaninie toluen:dioksan (1:1, 45 ml), po czym dodano roztwór H2PtCl6 (0,15 ml, stężenie: 55 mg/ml izopropanolu) jak również tetrakis-(dimetylosiloksy)silan (6,7 mmola, 2,50 ml). W atmosferze azotu, roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 24 godzin. Do roztworu dodano następnie 5,0 g materiału nośnikowego (Kromasil^®, modyfikowany winylem). Mieszaninę reakcyjną przez dalsze 24 godziny ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu. Produkt przesączono i przemyto tetrahydrofuranem, toluenem oraz dichlorometanem i wysuszono pod próżnią w 90°C w ciągu 24 godzin. Analiza zawartości węgla i azotu wykazała odpowiednio 9,1 i 0,30 w procentach wagowych, co odpowiada 0,44 μmol/m² SiO₂.

c) 5,0 g materiału nośnikowego (Kromasil^®, modyfikowany winylem) zawieszono w 45 ml tetrahydrofuranu. Następnie dodano H2PtCl6 (0,15 ml, stężenie: 55 mg/ml izopropanolu), tetrakis(dimetylosiloksy)silan (7,5 mmola, 2,8 ml) i O,O'-difenylokarbamoilo-N,N'-diallilo-L-tartarodiamidu (10,25 Limol, 4,8 g). Roztwór umieszczono w autoklawie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w 125°C w atmosferze azotu przez 18 godzin. Produkt przesączono i przemyto dimetyloformamidem i tetrahydrofuranem. Analiza zawartości węgla i azotu wykazała zawartość odpowiednio 12,1 i 0,95 podaną w procentach wagowych, co odpowiada 0,72 gmol/m² SiO₂.

PL 193 823 B1

d) O,O'-dibenzoilo-N,N'-diallilo-L-tartarodiamid (10,0 mmoli, 4,36 g) rozpuszczono w mieszaninie toluen:dioksan (1:1, 30 ml), po czym dodano roztwór H2PtCl6 (0,15 ml, stężenie: 55 mg/ml izopropanolu). Następnie dodano tetrakis-(dimetylosiloksy)silan (7,5 mmola, 2,8 ml). W atmosferze azotu roztwór ten ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Do roztworu dodano następnie 5,0 g materiału nośnikowego (Kromasil^® modyfikowany winylem). W atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dalsze 24 godziny. Produkt przesączono i przemyto tetrahydrofuranem oraz dichlorometanem i wysuszono pod próżnią w ciągu 24 godzin w 90°C. Analiza wykazała zawartość węgla i azotu odpowiedni 11,85% wagowych i 0,50% wagowych, co odpowiada 0,76 μmol/m² SiO₂.

P r z y k ł a d 4

Przykład ten ilustruje stosowanie chiralnej nieruchomej fazy według wynalazku.

Materiał krzemionkowy z usieciowaną spolimeryzowaną pochodną kwasu winowego według przykładu 3D) pakowano za pomocą zwykłej techniki pakowania zawiesiny do wykonanych ze stali nierdzewnej kolumn HPLC (4,6x250 m). Przebadano szereg testowanych racematów pod względem selektywności enancjomerycznej. Testowane racematy stanowiły preparaty farmaceutyczne, które wymieniono w poniższej tabeli pod ich nazwami handlowymi i wskazano typ strukturalny lub chemiczny, względnie nazwę ogólną. Selektywność enancjomeryczną wyrażono jako α, co jest miarą stosunku między wydajnością enancjomerów.

k'i = (ti-t₀)/t₀; k'₂ = (t₂-to)/t₀; α = k'₂/k'₁, gdzie t₁ i t₂ = czasom retencji dla enancjomerów, które wyeluowano pierwsze i ostatnie, odpowiednio, t0 = czas retencji dla nieopóźnionego związku, k'1 i k'2 = współczynniki wydajności dla enancjomerów, które odpowiednio wyeluowano jako pierwsze i jako ostatnie.

T a b e l a

Badany racemat	Rodzaj struktury	α	k'1	Faza ruchoma
1	2	3	4	5
Oxazepam	Benzodiazepinony	1,13	3,71	A
Lopirazepam		1,59	4,73	A
Bendroflumethiazid	Benzotiadiazyny	1,22	7,3	A
Paraflutizid		1,19	12,68	A
Felodipine	Dihydropirydyny	1,0	3,71	B
152/80*		1,09	5,80	A
Ibuprofen	Profeny	1,32	2,27	F
Ketoprofen		1,12	5,38	F
Baclofenlactam	Laktam	1,13	2,82	B
Hexobarbital	barbituran	1,04	2,98	E
Chlormezanon		1,13	6,39	B
Chlorthalidon		1,50	3,83	B
Warfarin		1,13	5,13	D
1,1'-Bi(2-naftol)		1,26	2,29	B
1-(9-Antrylo)-2,2,2- -trifluoroetanol		1,10	4,06	C
1-fenyloetanol		1,08	0,86	C
Benzylmigdalan		1,16	1,21	I
1-(9-fluorenylo)- -etanol		1,05	2,32	I

PL 193 823 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5
Metoprolo	β-aminoalkohole	1,08	2,78	G
Propranolol		1,03	6,68	H
Clenbuterol		1,32	0,57	K

Oznaczone literami ruchome fazy były następujące:

A = heksan:izopropanol (90/10)

B = heksan:izopropanol (95/5)

C = heksan:izopropanol (98/2)

D = heksan:izopropanol (99/1)

E = heksan:dioksan (95/5)

F = heksan:alkohol izopropylowy:kwas trifluorooctowy (99,4/0,5/0,1)

G = heksan:alkohol izopropylowy:kwas trifluorooctowy (94,9/5/0,1)

H = heksan: alkohol izopropylowy (99,5/0,5)

K = chlorek metylenu: etanol: kwas trifluorooctowy (97,9/2/0,1)

Powyższe mieszane proporcje są podane w procentach objętościowych.

Jak wynika z przedstawionych w tabeli wyników, chiralne nieruchome fazy, których osnowę stanowią usieciowane polimery pochodnych kwasu winowego wykazują ogólną selektywność enancjomeryczną dla wielu typów substancji farmaceutycznych.

Claims

1. Optycznie czynny adsorbent zawierający optycznie czynny polimer kowalencyjnie związany z nośnikiem, znamienny tym, ż e polimerem jest usieciowany polimer zawierający optycznie czynne pochodne kwasów dikarboksylowych, diamin, dioli lub hydroksykwasów, w których każda funkcjonalna grupa optycznie czynnych pochodnych kwasów dikarboksylowych, diamin i dioli zawiera co najwyżej jedno alifatyczne ugrupowanie zawierające co najwyżej 15 atomów węgla oraz co najmniej jedno końcowe nienasycone wiązanie.

2. Optycznie czynny adsorbent według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera hydrokwas, który jest usieciowaną spolimeryzowaną pochodną kwasu winowego o ogólnym wzorze;

w którym R1 oznacza grupę o wzorze RNH-, RO-, RR'N- lub HO-, a R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- lub H-; R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową, a R' oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą co najwyżej 7 atomów węgla, przy czym pochodne zawierają co najmniej dwie grupy R1 lub R2 zawierające alifatyczne nienasycenie i usieciowane spolimeryzowane pochodne kwasu winowego są kowalencyjnie związane z powierzchnią stałego materiału nośnikowego.

3. Adsorbent według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera pochodne kwasu winowego o wzorze ogólnym

PL 193 823 B1 w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO-, RCO- lub H, a R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową.

4. Adsorbent według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera pochodne kwasu winowego o wzorze ogólnym (Ia), w którym R oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową.

5. Adsorbent według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera pochodne kwasu winowego o wzorze ogólnym w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO- lub RCO-, a R oznacza alifatyczne ugrupowanie wę glowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla i zawierające alifatyczne wiązanie podwójne.

6. Adsorbent według zastrz. 5, znamienny tym, że R2 oznacza grupę

7. Adsorbent według zastrz. 1, znamienny tym, że jako stały materiał nośnikowy zawiera krzemionkę.

8. Sposób wytwarzania optycznie czynnego adsorbenta, znamienny tym, że pochodne kwasu winowego o wzorze (I),

O H OR₂

III

R_x — c— C — C — C — or? li 8 (I) w którym R1 oznacza grupę o wzorze RNH-, RO-, RR'N- lub HO- a R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- lub H-; R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową, a R' oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą co najwyżej 7 atomów węgla, przy czym pochodne zawierają co najmniej dwie grupy R1 lub R2 zawierające alifatyczne nienasycenie, polimeryzuje się przez usieciowanie na drodze polimeryzacji rodnikowej albo przez hydrosililowanie w obecności stałego materiału nośnikowego.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że pochodne polimeryzuje się na drodze hydrosililowania w obecności hydrosilanów lub hydrosiloksanów o ogólnym wzorze w którym R oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla lub atom H albo ich mieszaninę, X oznacza (CH2)m lub 0, a Y oznacza R lub grupę o wzorze -O-Si(R)3, a n oznacza liczbę całkowitą 0 - 3000, m oznacza liczbę całkowitą 1 - 10.

10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że poddaje się polimeryzacji pochodną kwasu winowego o ogólnym wzorze Ia, w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO- lub RCO-, lub H-,

PL 193 823 B1 a R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową.

11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że poddaje się polimeryzacji pochodną kwasu winowego o ogólnym wzorze Ib, w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO- lub RCO-, a R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla i zawierające alifatyczne wiązanie podwójne.

12. Sposób wytwarzania optycznie czynnego adsorbenta, znamienny tym, że pochodne kwasu winowego o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę o wzorze RNH-, RO-, RR'N- lub HO- a R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- lub H-; R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową, a R^' oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą co najwyżej 7 atomów węgla, przy czym pochodne zawierają co najmniej dwie grupy R1 lub R2 zawierające alifatyczne nienasycenie, polimeryzuje się usieciowując na drodze hydrosililowania w obecności hydrosilanu lub hydrosiloksanu o ogólnym wzorze w którym R oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla lub atom H albo ich mieszaninę, X oznacza (CH2)m lub 0, a Y oznacza R lub grupę o wzorze -O-Si(R)3, a n oznacza liczbę całkowitą 0 - 3000, m oznacza liczbę całkowitą 1 - 10, i usieciowany polimer następnie kotwiczy się do powierzchni materiału nośnikowego w obecności katalizatora i w temperaturze polimeryzacji.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że poddaje się polimeryzacji pochodną kwasu winowego o ogólnym wzorze Ia, w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO- lub RCO-, lub H- a R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla, grupę arylową, grupę aralkilową, grupę naftylową lub grupę antrylową.

14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że poddaje się polimeryzacji pochodną kwasu winowego o ogólnym wzorze Ib, w którym R2 oznacza grupę o wzorze RNHCO- lub RCO-, a R oznacza alifatyczne ugrupowanie węglowodorowe zawierające co najwyżej 15 atomów węgla i zawierające alifatyczne wiązanie podwójne.

15. Sposób chromatograficznego rozdziału racemicznej mieszaniny enancjomerów w obecności adsorbenta, znamienny tym, że stosuje się adsorbent zawierający optycznie czynny usieciowany polimer zawierający optycznie czynne pochodne kwasów dikarboksylowych, diamin, dioli lub hydroksykwasów, w których każda funkcjonalna grupa optycznie czynnych pochodnych kwasów dikarboksylowych, diamin i dioli zawiera co najmniej jedno alifatyczne ugrupowanie zawierające co najmniej 15 atomów węgla oraz co najmniej jedno końcowe nienasycone wiązanie, a polimer jest kowalencyjnie związany z nośnikiem.

16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się adsorbent zawierający optycznie czynny usieciowany polimer otrzymany na drodze polimeryzacji rodnikowej lub polimeryzacji na drodze hydrosililowania pochodnych kwasu winowego o wzorze (I) w obecności stałego materiału nośnikowego, lub na drodze polimeryzacji a potem zakotwiczenia do powierzchni materiału nośnikowego.