[go: up one dir, main page]

PL187412B1 - Zastosowanie didepsipeptydów, nowe didepsipeptydy, sposób ich wytwarzania oraz środki endopasożytobójcze na podstawie didepsipeptydów - Google Patents

Zastosowanie didepsipeptydów, nowe didepsipeptydy, sposób ich wytwarzania oraz środki endopasożytobójcze na podstawie didepsipeptydów

Info

Publication number
PL187412B1
PL187412B1 PL96324893A PL32489396A PL187412B1 PL 187412 B1 PL187412 B1 PL 187412B1 PL 96324893 A PL96324893 A PL 96324893A PL 32489396 A PL32489396 A PL 32489396A PL 187412 B1 PL187412 B1 PL 187412B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
formula
hydrogen
optionally
Prior art date
Application number
PL96324893A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324893A1 (en
Inventor
Peter Jeschke
Jürgen Scherkenbeck
Andrew Plant
Achim Harder
Norbert Mencke
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL324893A1 publication Critical patent/PL324893A1/xx
Publication of PL187412B1 publication Critical patent/PL187412B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/62—Y being a nitrogen atom, e.g. biuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 Zastosowanie didepsipeptydów o ogólnym wzorze 1 i ich so- li, w którym R 1 oznacza atom w odom , prosta lub rozgaleziona grupe C 1-C 6 ,-alkilow a, r 1 x r 2 w ra z z atomami, z którymi sa zwiazane, oznaczaja 5- lub 6-czlonow y pierscien, który ewentualnie jest przery- wany przez siarke i jest ewentualnie podstawiony grupa -OH, R2 i R3 niezalezme od siebie oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgalezione grupy C 1 6-alkilowe, fen ylo-C 1 2-alkilow e, R 1 i R 5 m ezalezme od siebie ozn a cza ja atom w od oru, grupe C 1 6-a lk ilo w a , fen v lo - C 1 2-alkilow a, A oznacza atom wodoru, grupe fenvlo-C1 r a jd o w a albo grupe o wzorze 12, w której grupa = G = X o zn a cza grupe = C = 0 , Q o zn a cza grupe C 26 -alkenylowa, albo ewentualnie oznacza grupe G o w zorze R -Y - lub grupe G 3 o w zorze 13, przy czym ugrupowanie = G 1= X ! oznacza grupe = C = 0 , Y oznacza tlen, R 9 o zn a cza grupe C 1 - 6 ,-alkilow a, grupe fenylo- C 1 2 -alkilowa, R 1 0 oznacza grupe C 1-4-alkiIowa, B oznacza grupe hydrok- sylow a, C 1 - 6 -alkoksylowa, benzyloksylowa albo grupe fenoksylowa podsta- wiona grupa morfolinowa, albo oznacza grupe -N R 12R 1 3 , w której to grupie R 1 2 i R 1 3 niezalezm e od siebie oznaczaja atomy wodoru grupe C 1 - 6-alkilowa, ewentualnie podstawiona grupa di ( C 1 -6 -alkilo)aminowa, grupe pirydylo-C i1 2 alkilow a, przy czym pierscien pirydynow y pod- stawiony jest ew entualnie przez chlorow iec lub grupe fenylow a podstawiona grupa m orfolinow a, albo R 1 2 i R 1 3 w raz z sasiednim atomem azotu o z n a cz a ja grupe p ip eryd y lo w a , m orfolinow a, p iperazynylow a, h o m o p ip cry d yn ylo w a, p iro lid yn y lo w a lub grup e 2 N o w e d id ep sip ep tyd y o ogolnym w zo rze la i ich sole, w którym W ZÓR 1 WZÓR 1 2 W Z ÓR 1 a W ZÓ R 13 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych didepsipeptydów o ogólnym wzorze la i ich soli, w którym symbole Ri, R?, r3, R4, R5, G, Q, X i B mają znaczenie podane przy określaniu związków o wzorze ia, i z wykluczeniami podanymi powyżej odnośnie związków o wzorze ia, przy czym sposób polega na tym, ze
a) N-końcowo podstawione aminokwasy o ogólnym wzorze “, w którym R1, R?, R3, G, Q i X mają znaczenie podane powyżej, albo ich karboksyaktywowane pochodne, albo ich sole metali alkalicznych, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji z pochodnymi kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 3, w którym R4, r5 i B mają znaczenie podane powyżej, a Z oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, najkorzystniej brom, chlor, fluor, albo grupę hydroksylową, albo
b) N-końcowo odblokowane didepsipeptydy o ogólnym wzorze ib, w którym Ri, R?, R3, r4, R5 i B mają znaczenie podane powyżej, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 4, w którym G, Q i X mają znaczenie podane powyżej, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, obejmującą chlorowiec, grupy alkoksylowe, alkilotio, albo
c) N-końcowo odblokowane didepsipeptydy o ogólnym wzorze ib, w którym Ri R“, R3, R4, r5 i B mają znaczenie podane powyżej, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie
187 412 w obecności środka wiążącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 5 lub -, w których to wzorach R8, Gi X, Xi i Y mają znaczenie podane powyżej, albo w przypadku wytwarzania depsipeptydów o ogólnym wzorze ia i ich soli, w którym grupa =G=X oznacza grupę =C=0, a Y oznacza tlen,
d) N-końcowo odblokowane didepsipeptydy o ogólnym wzorze ib, w którym Ri, r2, R3, r4, R5 i B mają znaczenie podane powyżej, w pierwszym etapie poddaje się reakcji z dwutlenkiem węgla i węglanem metalu alkalicznego o wzorze 7, w którym M oznacza kation metalu alkalicznego, korzystnie litu, sodu, potasu lub cezu, zwłaszcza potasu lub cezu, po czym w drugim etapie otrzymaną sól metalu alkalicznego o wzorze 8, w którym Ri r2, R3, r4, R5 i B mają znaczenie podane powyżej, M oznacza kation metalu alkalicznego, poddaje się reakcji ze środkami alkilującymi o wzorze 9, w którym r8 ma znaczenie podane powyżej, a Hal oznacza chlorowiec, korzystnie fluor, chlor, brom lub jod, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika i ewentualnie w obecności zasadowego środka pomocniczego, albo
e) didepsipeptydy o ogólnym wzorze ic, w którym Ri r2 R3, r4, r5, G, X i B mają znaczenie podane powyżej, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze i0, w którym R8 i Y mają znaczenie podane powyżej, albo
f) didepsipeptydy o ogólnym wzorze ld, w którym Ri, R2, R , R4, r5, G, Q, X i B mają znaczenie podane powyżej, albo ich karboksyaktywowane pochodne, albo ich sole metali alkalicznych, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze ii, w którym B ma znaczenie podane powyżej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych didepsipeptydów o wzorze ia określonym powyżej i z wykluczeniem podanym powyżej do wytwarzania środków do zwalczania endopasozytów w medycynie i weterynarii.
Przedmiotem wynalazku są również środki endopasozytobójcze w medycynie i weterynarii, charakteryzujące się tym, że zawierają didepsipeptyd o ogólnym wzorze i określonym w pierszym przedmiocie wynalazku i z odpowiednimi wyłączeniami.
Kolejnym przedmiotem wynalazku są środki endopasozytnicze w medycynie i weterynarii, charakteryzujące się tym, ze zawierają didepsipeptyd o ogólnym wzorze la określonym powyżej i z wykluczeniem podanym powyżej.
Podstawione didepsipeptydy o wzorze i według wynalazku oraz ich sole addycyjne z kwasami i kompleksy z metalami wykazują bardzo dobre działanie endopasożytobójcze, zwłaszcza przeciwczerwiowe, i można je stosować zwłaszcza w weterynarii.
Ewentualnie podstawiony alkil sam lub jako składnik grupy we wzorach ogólnych oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową korzystnie o i--, zwłaszcza i-4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się ewentualnie podstawiony metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, t-butył, pentyl, i-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, i,2-dimety-lopropyl, i,i-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, i-etylopropyl, heksyl, i-metylopentyl, 2-mety-lopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, i,2-diinetylobutyL i,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, i,i-dimetylobutyl, 2,2-dime'tylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl. i,2,2--rimetylopro-pyl, i-etylobutyl i 2-etylobutyl. Korzystnie wymienia się metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl i t-butyl.
Ewentualnie podstawiony alkenyl sam lub jako składnik grupy we wzorach ogólnych oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową korzystnie o 2--, zwłaszcza 2-4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się ewentualnie podstawiony winyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
1- metylo-2-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, i-metylo-2-butenyl, 2-metylo-2-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, i-metylo-3-butenyl, 2-metylo-3-butenyl, 3-metylo-3-butenyl, i,i-dimetylo-2-propenyl, i,2-dimetylo-2-propenyl, i-etylo-2-propenył,
2- heksenyl, 3-heksenyl, 4-.heksenyl, 5-heksenyl, 1-mntyi oT-penle^l, ś^nneyelo-2-penlen2l,
3- metylo-2-pentenyl, 4-metylo-2-pentenyll 3-metnlo-3-peetenyll 4-metylo-3-penIenyll i-metylo^-pentenyl, 2-meIylo-4-penIenyl, 3-meIylo-4-penteenll 4-metylo-4-penteeyll 1,1-dimetnIo-2-butenyl, i li-dirnetydo-3-buIeeyd, i,2-dimetylo-2-butennl, il2-dImetylo-3-butenyl, i,3-dimetylo-2-butenyl, i^-dimetylo-S-butenyl, 2l2-dimetnlo-3-butennl, 2,3-dimetylo-2-butenyl, 2,3-dimetylo-310
187 412
-butenyl, 1-etylo-2-butenyl, 1-etylo-3-butenyl, 2-etylo-2-butenyl, 2-etylo-3-butenyl, 1,1,2-trimety-lo-2-propenyl, 1-etylo-1metylo-2-propenyl i letylo-2-metylo-2-propenyl. Korzystnie wymienia się ewentualnie podstawiony etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl lub 1 -metylo-2-propenyl.
Ewentualnie podstawiony cykloalkil sam lub jako składnik grupy we wzorach ogólnych oznacza mono-, bi- i tricykliczną grupę cykloalkilową, korzystnie o 3-10, zwłaszcza 3, 5 lub 7 atomach węgla. Przykładowo wymienia się ewentualnie podstawiony cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl i adamantyl.
Ewentualnie podstawiona grupa alkoksylowa sama lub jako składnik grupy we wzorach ogólnych oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową korzystnie o 1-6, zwłaszcza 1-4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się grupy takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, s-butoksylowa i t-butoksylowa.
Ewentualnie podstawiona grupa alkilotio sama lub jako składnik grupy we wzorach ogólnych oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilotio korzystnie o 1-6, zwłaszcza 1-4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się ewentualnie podstawioną grupę metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, s-butylotio i t-butylotio.
Ewentualnie podstawiona grupa alkilokarbonylowa sama lub jako składnik grupy we wzorach ogólnych oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilokarbonylową korzystnie o 1-6, zwłaszcza 1-4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się ewentualnie podstawioną grupę metylokarbonylową, etylokarbonylową, n-propylokarbonylową, izopropylokarbonylową, n-butylokarbonylową, izobutylokarbonylową, s-butylokarbonylową i t-butylokarbonylow-ą.
Ewentualnie podstawiona grupa alkoksykarbonylowa sama lub jako składnik grupy we wzorach ogólnych oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową korzystnie o 1 -6, zwłaszcza 1-4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się ewentualnie podstawioną grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, n-propoksykarbonylową, izopropoksykarbonylową, n-butoksykarbonylową, izobutoksykarbonylową, s-butoksykarbonylowa i t-butoksykarbonylową.
Ewentualnie podstawioną grapą arylową we wzorach ogólnych jest korzystnie ewentualnie podstawiony fenyl lub naftyl, zwłaszcza fenyl.
Ewentualnie podstawiona grupa aryloalkilowa we wzorach ogólnych oznacza korzystnie ewentualnie w części arylowej i/lub alkilowej podstawioną grupę aryloalkilową korzystnie o 6 lub 10, zwłaszcza 8 atomach węgla w części arylowej (korzystnie fenyl lub naftyl, zwłaszcza fenyl) i korzystnie 1-4, zwłaszcza 1 lub 2 atomach węgla w części alkilowej, przy czym część alkilowa może być prosta lub rozgałęziona. Przykładowo i korzystnie wymienia się ewentualnie podstawioną grupę benzylową i fenyloetylową.
Ewentualnie podstawiona grupa heteroarylowa sama lub jako składnik grupy we wzorach ogólnych oznacza 5-7-członowe pierścienie korzystnie o 1-3, zwłaszcza 1 lub 2 jednakowych lub różnych heteroatomach. Jako heteroatomy w grupach heteroaromatycznych występują tlen lub azot. Przykładowo i korzystnie wymienia się ewentualnie podstawiony pirazolil, azepinyl, piperydyl, pirolil, pirydyl, piperazynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl.
Ewentualnie podstawione grupy we wzorach ogólnych mogą zawierać jeden lub więcej, korzystnie 1-3, zwłaszcza 1-2 jednakowych lub różnych podstawników. Jako podstawniki przykładowo i korzystnie wymienia się poniższe grupy: alkil korzystnie o 1-4, zwłaszcza 1-2 atomach węgla, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl i t-butyl; grupa alkoksylowa korzystnie o 1-4, zwłaszcza 1-2 atomach węgla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, s-butoksylowa i t-butoksylowa; grupa alkilotio, taka jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, s-butylotio i t-butylotio; grupa hydroksylowa; chlorowiec, korzystnie fluor, chlor, brom i jod, zwłaszcza fluor i chlor; grupa cyjanowa; grupa nitrowa; grupa aminowa; grupa monoalkilo- i dialkiloaminowa korzystnie o 1-4, zwłaszcza 1 lub 2 atomach węgla w każdej grupie alkilowej, jak grupa metyloaminowa, metyloetyloaminowa, dimetyloaminowa, n-propylo-aminowa, izopropyloaminowa, metylo-n-butyloaminowa; grupy alkilokarbonylowe, takie jak metylokarbonyl; grupy alkoksykarbonylowe korzystnie o 2-4, zwłaszcza 2-3 atomach węgla, jak grupa metoksykarbonyiowa i etoksykarbonylowa.
187 412
Korzystne są związki o wzorze 1a oraz ich sole, w których R1 oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę CM-alkilową, zwłaszcza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, s-butylową, t-butylową,
R2 oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, zwłaszcza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylowi, s-butylową, t-butylową, a
R3 i R- oznaczają atomy wodoru,
R3 oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilowa zawierającą do 6 atomów węgla, zwłaszcza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, s-butylową, t-butylową, grupę fenylo-C^i-r^^Ukilową, zwłaszcza grupę benzylową, a
grupa =G=X oznacza grupę karbonylową, sulfonylową,
Q oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C'o-,-aa'^cnyylo^vą, zwłaszcza grupę winyloway 2-propenylową, I-metylo-2-propenylową i 2-butenylową albo oznacza ewentualnie grupę G2 o wzorze R8-Y-, albo grupę G3 o wzorze i3, w których to grupach ugrupowanie =Gi=Xi oznacza grupę karbonylową,
Y oznacza tlen, siarkę albo -NR9,
R8 i r9 niezaleznie od siebie oznaczają atomy wodoru, proste lub rozgałęzione grupy C ia6alll·^iilo^ve. zwłaszcza metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, s-butylowe, t-butylowe, albo r8 i r9 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę morfolinylową lub piperydylową,
Ri° oznacza grupę Ci-ł-al^lową, zwłaszcza metylową, etylową, propylową, izopropylową, s-butylową, t-butylową,
B oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę Ci.^-^H^(^l^i^5/lową, zwłaszcza metoksylową, etoksylową, n-propoksylową izopropoksylową, n-butt^o^.s^^yową, izobutoksylową, s-butoksylową i t-butoksylową, grupę benzyloksylową albo oznacza grupy aminowe -NR^R0 i -NR-OR, w których
Ri2 i Ri3 niezaleznie od siebie oznaczają atomy wodoru, proste lub rozgałęzione grupy Cl-6-alkilowe, zwłaszcza metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, izobutylowe, s-butylowe t-butylowe, pentylowe, i-metylobutylowe, 2-metylobutylowe, 3-metylo-butylowe, 1.2-dimetylopropylowe. tyi-dimetylopropylowe, 2,2-dimetylopropylowe. i-etylopro-pylowe, heksylowe, i-metylopentylowe, grupy Ci_--diilll<iioa.Iπmo--Clal-^lll<iłowe, zwłaszcza dimetyloaminometylowe. dimetyloaminoetylowe, dimetyloammopropylowe. grupę fenylową podstawioną grupą morfolinową, grupy piryd^yli^-^^i-r-^^H^il^^we, zwłaszcza pirydylometylowe, ewentualnie podstawione podstawione przez chlorowiec w pierścieniu pirydynowym, albo
Ri2 i Ri3 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę piperydylową, morfolinylową, piperazynylową homopiperydylową pirolidynylową lub grupę o wzorze
które są ewentualnie podstawione przez grupę Cl-4-alkilową zwłaszcza metylową, grupę Cl-4-dialkiioamino-Cl---alkilową zwłaszcza dimetyioaminometyiową, dimetyloaminoetylową, grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, grup Cl.4-alkoCsykarbonylową, zwłaszcza metoksykarbonylową, i
Ri5 i Ri- niezaleznie od siebie oznaczają proste lub rozgałęzione grupy Cla-alkilowe, zwłaszcza metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, izobutylowe, s-butylow-e, t-butylowe, pentylowe, i-metylobutylowe, 2-metylobutylowe, 3-metylobutylowe, i .2-dimetylopropylowe, 1.1adimetylopropylowe. r^-dimetylopropylowe, i-etylopropylowe, heksylowe, i -metylopentylowe, oraz ich optyczne izomery i racematy.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze ia oraz ich sole, w których Ri oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Cl-4-alkilową zwłaszcza metylową, etylową, Rr oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Cla-alkiiową zwłaszcza metylową, etylową,
187 412 propylową, izopropylową, s-butylową, r3 i r4 oznaczają atomy wodoru, r5 oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę C-alkilową, zwłaszcza metylową, etylową, propylową, izopropylową, s-butylową, grupę fenylo-C—alkilową, zwłaszcza benzylową, a grupa =G=X oznacza grupę karbonylową, albo grupę sulfonylową, Q oznacza grupę G2 o wzorze Rs-Y-, albo grupę G3 o wzorze 13, przy czym grupa =G1=X1 oznacza grupę karbonylową,
Y oznacza tlen lub -NR9,
R i R niezaleznie od siebie oznaczają prostą lub rozgałęzioną grupę C—alkilową, zwłaszcza metylową, etylową, propylową, izopropylową, s-butylową, grupę C2-4-alkenylową, zwłaszcza winylową, 2-propenylową, 1-metylo-2-propenylową, gupę C—-cykloalkilową, zwłaszcza cyklopropylową, które to grupy są ewentualnie podstawione przez reszty takie jak chlorowiec, zwłaszcza fluor, chlor, brom lub jod, albo
R8 i R9 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę morfolinylową lub piperydylową,
R10 oznacza grupę C—alkilową, zwłaszcza metylową, a
B oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C16-alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową, n-butoksylową, izobutoksylową, s-butoksylową i t-butoksylową, grupę benzyloksylową, albo oznacza grupę aminową o wzorze NR^R^ i -NR^OR1-, w których to grupach ,!2 i R13 niezaleznie od siebie oznaczają atomy wodoru, proste lub rozgałęzione grupy
R1
C-alkilowe, zwłaszcza metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, izobu-tylowe, s-butylowe, t-butylowe, 1-metylobutylowe, 2,2-dimetylopropylowe, grupy C—dialkilo-amino-C1-4-alkilowe, zwłaszcza dimetyloaminometylowe, dimetyloaminoetylowe, dimetylo-aminopropylowe, grupy Ca—cykloalkiloamino-C—alkilowe, zwłaszcza N-pirolidynoetylowe, albo
Rn i R*3 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę pirolidynową, piperydynową lub morfolinową, r15 i R- niezaleznie od siebie oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C—-alkilowe, zwłaszcza metylowe, etylowe, s-butylowe, z tym, ze w przypadku, gdy R1 oznacza atom wodoru i grupę metylową oraz R5 oznacza atom wodoru, a grupa =G=X oznacza grupę karboksylową, Q oznacza grupy inne niz grupa metylowa, B oznacza grupy inne niz -NH2, a ponadto w przypadku, gdy grupa =G=X oznacza grupę karboksylową oraz G oznacza grupę t-butyloksylową, benzyloksylową i 4-nitro-benzyloksylową, B oznacza inne grupy niz grupa t-butyloksylowa, benzyloksylową i 4-nitro-benzyloksylowa, oraz ich optyczne izomery i racematy.
W szczególności korzystne są związki o wzorze la oraz ich sole, w których Rl oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1—alkilową, zwłaszcza metylową, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C-alkilową, zwłaszcza metylową albo etylową, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, lR oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę C-alkilową, zwłaszcza metylową lub etylową, grupa =G=X oznacza grupę karbonylową lub sulfonylową, Q oznacza grupę G2 o wzorze R8-Y- albo grupę G3 o wzorze 13, w których to grupach ugrupowanie =G1=X1 oznacza grupę karbonylową lub sulfonylową, Y oznacza tlen lub -NR9, R 1 R9 niezaleznie od siebie oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C—alkilowe, zwłaszcza metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, s-butylowe, grupy C2—alkenylowe, zwłaszcza winylowe, 2-propenylowe, 1-metylo-2-propenylowe, albo
R8 i R9 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę morfolinową lub piperydynową, morfolinową, 2,6-dimetylomorfolinową, dioksotiomorfolinową,
R*o oznacza atom wodoru albo grupę Ci—aakilową, zwłaszcza metylową,
B oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C—--alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, s-butoksyłową i t-butoksylową, grupę fenylo-C—alkiloksylową, zwłaszcza benzyloksylową, albo oznacza grupę aminową -NR1 2Rb lub -NR.'5-OR16, w których to grupach Rn i R0 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, proste lub rozgałęzione grupy C-alkilowe, zwłaszcza metylowe, etylowe, grupy C1—dialkiloamino-Ci--alkilowe, zwłaszcza dimetyloaminoetylowe,
R12 i r13 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę piperydynylową, morfolinylową, piperazynylową, homopiperydylową, pirolidynylową,
187 412
R'5 i R1- niezaleznie od siebie oznaczają proste lub rozgałęzione grupy Cl-6-alkiłowe, zwłaszcza metylowe, z tym, że w przypadku, gdy Ri oznacza atom wodoru lub grupę metylową oraz R- oznacza atom wodoru, a grupa =G=X oznacza grupę karboksylową, Q oznacza inne grupy niż grupa metylowa, B oznacza inne grupy niż grupa -NH?, a ponadto w przypadku, gdy grupa =G=X oznacza grupę karboksylową oraz G? oznacza grupę t-butyloksylową, benzylok-sylową i 4-nitro-benzyloksylową, B oznacza inne grupy niz grupa t-butyloksylowa, benzylok-sylowa i 4-nitro-benzyloksylowa, oraz ich optyczne izomery i racematy.
Stosowane zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 oraz ich sole zawierają ponadto jedno lub więcej centrum chiralności i w związku z tym mogą występować jako czyste stereoizomery albo w postaci różnych mieszanin enancjomerów i diastereoizomerów, które w razie potrzeby można rozdzielać w znany sposób. Wynalazek obejmuje więc stosowanie zarówno czystych enancjomerów i diastereomerów, jak i ich mieszanin do zwalczania endopasożytów, zwłaszcza w dziedzinie medycyny i weterynarii.
Korzystnie jednak zgodnie z wynalazkiem stosuje się optycznie czynne postacie stereoizomeryczne związków o ogólnym wzorze i oraz ich soli.
Jako sole związków o ogólnym wzorze i można wymienić zwykle stosowane nietoksyczne sole, to jest sole z różnymi zasadami i sole z kwasami. Korzystne są sole z nieorganicznymi zasadami, takie jak sole metali alkalicznych, na przykład sodu, potasu lub cezu, sole metali ziem alkalicznych, na przykład sole wapnia lub magnezu, sole amonowe, sole z zasadami organicznymi oraz sole z organicznymi aminami, na przykład sole trietyloamoniowe, pirydyniowe, pikoliniowe, etanoloamoniowe, trietanoloamoniowe, dicykloheksyloamoniowe lub N,N’-dibenzyloetylenodiamoniowe, sole z nieorganicznymi kwasami, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, diwodorosiarczany lub triwodorofosforany, sole z organicznymi kwasami karboksylowymi lub organicznymi kwasami sulfonowymi, na przykład mrówczany, octany, trifluorooctany, maleiniany, winiany, metanosulfoniany, benzenosulfoniany lub para-toluenosulfoniany, sole z zasadowymi aminokwasami albo kwasowymi aminokwasami, na przykład arginiany, asparaginiany lub glutaminiany.
W szczególności wymienia się grupy związków podane w następujących tabelach 1-84.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze Ia-i oraz ich sole, zawierające jako N-metylo-aminokwas N-metylo-alaninę (Ri, R? = metyl, a r3 = wodór) i jako kwas “-hydroksykarbo-ksylowy kwas “-hydroksyoctowy (R4, R5 = wodór), które są zebrane w następujących tabelach i-i3.
W tabelach tych stosuje się następujące skróty:
Me = metyl,
Et = etyl,
Pr = propyl,
Bu = butyl, i-, s- i t- = izo, drugorzędowy i trzeciorzędowy.
Związki w tabeli i odpowiadają ogólnemu wzorowi ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMe?, a B ma niżej podane znaczenie.
187 412
Tabela 1
(Ia-1)
Me O
Związek nr B Związek nr B
1 2 4
1 -O-Me 5ύ Ό
2 -O-CH2-Me 57 ''ν'®
3 -O-(CH2)2-Me 58 'Ν^'® Ο ο
4 -O-CHMe2 59 Ο
5 -O-CMej β0 ©/N'Me
ó -O CHMe-CH2-Me Ο k^N-Et
7 -O-CH2-CH=CH2 δ2 ν^Ί Ι^Ν Μβ Me
187 412 ciąg dalszy tabeli 1
1 3 4
8 -O-OHMe-CH^H? ύ3 1 0 /
9 -O-C^-CH^H? β4 NP k Ν -Me ΡΒχΧ Ν Me
10 -0- CH“C=CH β5 'Ν''''''! L !Ρ , Et i Et
ii -OD-CHMe-C^CH — typ Β»,/',/' i Pr
1“ -NMe? ύ7 P k .N. .Me
13 -8 O o
14 -NH-Me ά9 O o
15 O-cyklopropyl 70 'OP
ió '°'O % Cl 7i PPO
187 412 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4
17 N Br 72
19 -NMe-(CH2)3-Me 73 O '-ΝγΥ
20 -NMe-CHMe-CHi-Me 74
21 -NMe-(CH2)2-NMe2 75 4 0 /
22 -NMe-(CH-)3-NMe- 76 Ό
23 -NMe-CH2-CH=CH2 77 Μθ
24 -NMe-CHrC=CH 78 O Υ»γ“8 0
25 -N/CH^C^-OH^ 79 Me Υ-ΝγΧγΜθ
26 -N[(CH2)--SO--(CH-)--OH]- 80 Me Ογτγά XX0.Me
187 412 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4
27 -NMa(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH 81 O. n Ύ Me '0
28 -NMe-CO-CHi-O-CHz-^COH 82 Μ OH
29 -NMa-O-Ma 83 CK .O. Ύ Me
30 -N(CH2-Me)2 84 0 0
31 -Nme-CH^-Me 85 03
32 86 / z-z _/ Φ ty 0
33 'Ό 87 V 0 /
34 0 88 00 0N^=>
35 Ό 89 \ N— 0
187 412 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4
3β N^VMe Me 90 O ®n-E* Et /
37 O '-Λ ^γΝ'Μθ O 91 /\_-O N—-V 72 N t H
38 Me γΝ'*<= O 92 o /
39 ®y 93 73
40 Ta. 94 0 /
41 95 cP
42 ^^N'Me O 9β Me 7
44 rf'f ° Ϊ N. Me γ Wie O 97 -O-Me
187 412 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4
45 Me 'κ'Α Me Me O 98 ,P? /
4- y-M, o 99 7 H N P o
47 Ό Me γ 'Μθ O 100 O
47a O 101 rp° O Me 1 Me Me
48 ρτ °'Ύ El o 102 .0:
50 f _/ O =^~o CD i03 ,jQ'“
5i O NPMe łgpN~Me O i04 Me Me
187 412 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4
Me Ϊ
54 ۩ 105 A Me
55 H N i A
Tabela 2
Tabela 2 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NEt2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 3
Tabela 3 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-Me, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 4
Tabela 4 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CHMe-CH2-Me, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 5
Tabela 5 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CH2-CH=CH2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 6
Tabela 6 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CHMe-GH=CH2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 8
Tabela 8 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CMe=CH2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
T a b ela 9
Tabela 9 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMe-CO-NMe2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 10
Tabela 10 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMe-CO-NEt2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 11
Tabela 11 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza grupę o wzorze 19, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 12
Tabela 12 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza -NMe2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 13
Tabela 13 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza -NEt2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
187 412
Tabela 14
Tabela 14 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-1, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza grupę o wzorze “0, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Ponadto korzystne są związki o wzorze Ia-“ oraz ich sole zawierające jako N-metylo-aminokwas N-metylo-alaninę (Ri, R? = metyl, a R3 = wodór), a jako kwas “-hydroksy-karboksylowy kwas “-hydroksypropionowy (kwas mlekowy) (R4 = wodór, R5 = metyl).
Szczególnie korzystne przykłady tych nowych związków według wynalazku o wzorze Ia-“ zebrane są w tabelach 15-“8.
Tabela 15. Związki o wzorze Ia-“
Związki w tabeli 15 odpowiadają ogólnemu wzorowi Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMe“, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 1β
Tabela 1ά zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NEt?, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 17
Tabela 17 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-Me, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 18
Tabela 18 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CHMe-CHE-Me, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 19
Tabela 19 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CIT-Cll-CII?, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
T a b e 1 a “0
Tabela “0 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -OaCHMe-CH=CH2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela ““
Tabela ““ zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CMe=CH2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela “3
Tabela “3 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMe-CO-NMe?, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela “4
Tabela “4 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMe-CO-NEt?, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela “5
Tabela “5 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza grupę o wzorze i9, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela “β
Tabela “ά zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza -NMe“, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela “7
Tabela “7 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza -NEt“, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela “8
Tabela “8 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-“, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza grupę o wzorze “0, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Dalej korzystne są związki o wzorze Ia-3 oraz ich sole zawierające jako N-metylo-aminokwas N-metylo-alaninę (R1, R? = metyl, a R3 = wodór), a jako kwas “-hydroksy-karboksylowy kwas “-hydroksymasłowy (R4 = wodór, R5 = etyl).
Szczególnie korzystne przykłady tych nowych związków według wynalazku o wzorze Ia-3 zebrane są w tabelach “9-4“.
187 412
Tabela 29. Związki o wzorze Ia-3
Związki w tabeli 29 odpowiadają ogólnemu wzorowi Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMeą, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 30
Tabela 30 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NEt2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 31
Tabela 31 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-Me, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 32
Tabela 32 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CHMe-CH2-Me, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 33
Tabela 33 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CH2-CH=CH2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 34
Tabela 34 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CHMe-CH=CH2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 3ó
Tabela 3ó zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-CMe=CH2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 37
Tabela 37 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMe-CO-NMe2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 38
Tabela 38 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMe-CO-NTT, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 39
Tabela 39 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza grupę o wzorze 19, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
T a b e 1 a 40 _
Tabela 40 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza -NMe2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 41
Tabela 41 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym = G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza -NEt2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 42
Tabela 42 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-3, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza grupę o wzorze 20, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Ponadto korzystne są związki o wzorze Ia-4 oraz ich sole zawierające jako N-metylo-aminokwas kwas N-metylo-aminomasłowy (R1 = metyl, R2 = etyl, a R3 = wodór), a jako kwas 2-hydroksykarboksylowy kwas 2-hydroksyoctowy (R4, r5 = wodór).
Szczególnie korzystne przykłady tych nowych związków według wynalazku o wzorze Ia-4 zebrane są w tabelach 43-5Ó.
Tabela 43. Związki o wzorze Ia-4
Związki w tabeli 43 odpowiadają ogólnemu wzorowi Ia-4, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NMe2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 44
Tabela 44 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-4, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -NEt2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 45
Tabela 45 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-4, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza -O-Me, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
187 412
Tobela 46
Tobelo 46 aowiero awiąaOi e ogólnym waorae Io-4, w Otórym =G=X oanocao grupę Oorbonylową, Q oanocao -O-CHMe-CH2-Me, o B mo anącaenią pedone w tobeli 1.
T o b e 1 a 47
Tobelo 47 aowiero awiąaOi e ogólnym waerae Io-4, w Otórym =G=X oanocao grupę Oąrboeclową, Q oanącaą -O-CH2-CH=CH2, o B mo anocaenią podone w tobeli 1.
Tobela 48
Tobelo 48 aowiero awiąaOi e ogólnym waerae Io-4, w Otórym =G=X oanocao grupę Oorbonylową, Q eanącaą -O-CHMe-CH=CH2, o B mo anącaeeio podone w tobeli 1.
Tobela 50
Tobelo 50 aowiero awiąaOi o ogólnym waerae Io-4, w Otórym =G=X oanocao grupę Oorbonylową, Q eanocaą -O-CMe=CH2, o B mo aeocaenio pedone w tobeli 1.
Tobela 51
Tobelo 51 aąwierą awiąaOi e ogólnym waerae Io-4, w Otórym =G=X oanocao grupę Oąrboeclową, Q oanącaą -NMe-CO-NMei, o B mo aeocaenią podone w tobeli 1.
Tobela 52
Tobelo 52 aowiero awiąaOi e ogólnym waerae Io-4, w Otórym =G=X oanącao grupę Oąrbeeylewą, Q oanącaą -NMe-CO-NEty, o B mo anocaenio pedone w tobeli 1.
Tobela 53
Tobelo 53 aąwiarą awiąaOi o ogólnym wanae Io-4, w Otórym =G=X oaeącao grupę Oąrbonclową, Q oanocao grupę e wairae 19, o B mo anącaenio pedone w tobeli 1.
Tobela 54
Tobelo 54 aowiero awiąaOi e ogólnym waerae Io-4, w Otórym =G=X oanącaą grupę sulfenylową, Q oanocaą -NMe2, o B mo anocaenią pedone w tobeli 1.
Tobela 55
Tobelo 55 aowiero awiąaOi o ogólnym waorae Io-4, w Otórym =G=X oanocao grupę sulfenylową, Q oanocaą -NEt2, o B mo anocaeeio podone w tobeli 1.
Tobela 56
Tobelo 56 aowiero awiąaOi e ogólnym waorae Io-4, w Otórym =G=X oanocao grupę sulfenylową, Q oanocao grupę e waorae 20, o B mo anocaenią podone w tobeli 1.
Dolej Ooraystne są awiąaOi o waerae Io-5 oroa ich sele aąwierające joOe N-metyle-omineOwos Owos N-metyle-ąminemosłowy (R1 = metyl, R2 = etyl i R3 = wodór), o joOe Owos 2-hydro0sy0orbo0sylewc Owos 2-hydroOsyprepionewy (Owos mleOowy) (R4 = wodór, r5 = metyl).
Sacaególnie Ooraystne prayOłodc tych nowych awiąaOóy według wynoląjOu e waerae Io-5 aebrone są w tobetach 57-70.
Tobela 57. ZwiąaOi o wai^e Io-5
ZwiąaOi w tobeli 57 edpowiodoją ogólnemu wanowi Io-5, w Otórym =G=X oanocao grupę Oorbonylową, Q oanocao -NMe2, o B mo anocaenią pedone w tobeli 1.
Tobela 58
Tobelo 58 aąwierą awiąaOi o ogólnym waorae Io-5, w Otórym =G=X oanocaą grupę 0orboeyloyą, Q oanącaą -NEt2, o B mo anocaeeio pedone w tobeli 1.
Tobela 59
Tobelo 59 aowiero awiąaOi o ogólnym waorae Io-5, w Otórym =G=X oaeącao grupę Oorbonylową, Q oanocao -O-Me, o B mo anącaenią pedone w tobeli 1.
Tobela 60
Tobelo 60 aowiero awiąaOi o ogólnym waorae Io-5, w Otórym =G=X oanocao grupę Oorbonylową, Q oanocao -O-CHMe-CH2-Me, o B mo anącaenio pedone w tobeli 1.
Tobela 61
Tobelo 61 aowiero awiąaOi o ogólnym waorae Io-5, w Otórym =G=X oanocao grupę Oorbonylową, Q oanocaą -O-CH2-CH=CH2, o B mo anocaeeio pedone w tobeli 1.
Tobela 62
Tobelo 62 aowiarą awiąaOi o ogólnym waorae Io-5, w Otórym =G=X oanocao grapę Oorbeeclową, Q oanocaą -O-CHMe-CH=CH2, o B mo anącaenią pedone w tobeli 1.
187 412
Tabela 64
Tabela 64 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-5, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -O-CMe=CH2, o B ma znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 65
Tabela 65 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-5, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -NMe-CO-NMe', a B mo znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 66
Tabela 66 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-5, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -NMe-CO-NEt', a B mo znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 67
Tabela 67 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-5, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza grupę o wzorze i9, a B ma znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 68
Tabela 68 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-5, w którym =G=X oznacza grupę sulfondlową, Q oznacza -NMe', a B ma znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 69
Tabelo 69 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-5, w którym =G=X oznaczy grupę sulfondlową, Q oznacza -NEt2, o B mo znaczenia podane w tobeli i.
Tabela 70
Tabelo 70 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-5, w którym =G=X ornocma grupę sulfondlową, Q oznacza grupę o wzorze 20, a B ma znoczenia podane w tabeli i.
Dalej korzystne są związki o ogólnym wzorze Ia-6 oraz ich sole zawierające jako N-metylo-aminokwas kwas N-metylo-aminomasłowy (Ri = metyl, R' = etyl i R3 = wodór), o jako kwas 2-hodroksdkorbokyylowd kwas 2-hodroksdmasłowd (R4 = wodór, R5 = etyl).
Szczególnie korzystne przykłady tych nowych związków według wynalazku o wzorze Ia-6 są zebrane w tabelach 7i-84.
Tabela 7i. Związki o wzorze Io-6
Związki z tabeli 7i odpowiadają ogólnemu wzorowi Ia-6, w którym =G=X ΜηκΕί grupę karbonylową, Q oznacza NMe2, a B ma znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 72
Tabela 72 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-6, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -NEt2, a B mo znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 73
Tabelo 73 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-6, w którym =G=X oznocza grupę karbonylową Q oznacza -O-Me, a B ma znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 74
Tabela 74 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-6, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -0-G IMe-CI h-Me, a B ma znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 75
Tabela 75 zawiero związki o ogólnym wzorze Ia-6, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -O-CH2-CH=CH2, o B ma znaczenio podane w tabeli i.
Tabela 76
Tabela 76 zawiero związki o ogólnym wzorze Ia-6, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -O-CHMe-CH=CH2, o B mo znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 78
Tabela 78 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-6, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -O-CMe=CH2, a B ma znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 79
Tabela 79 zowiera związki o ogólnym wzorze Ia-6, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -NMe-CO-NMe', a B ma znaczenia podane w tabeli i.
Tabela 80
Tabela 80 zowiera związki o ogólnym wzorze Ia-6, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową Q oznacza -NMe-CO-NEt', a B mo znaczenia podane w tabeli i.
187 412
Tabela 81
Tabela 81 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia-ć, w którym =G=X oznacza grupę karbonylową, Q oznacza grupę o wzorze 19, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 82
Tabela 82 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia--, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza -NMe2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 83
Tabela 83 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia--, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza -NEt2, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 84
Tabela 84 zawiera związki o ogólnym wzorze Ia--, w którym =G=X oznacza grupę sulfonylową, Q oznacza grupę o wzorze 20, a B ma znaczenia podane w tabeli 1.
Jako szczególnie korzystne substancje wymienia się związki o ogólnym wzorze 1a, w którym znaczenia podstawników R1 do R5, G, Q, X i B podane są w następującej tabeli, w której stosuje się niżej podane skróty:
Me = metyl,
Et = etyl,
Pr = propyl,
Bu = butyl, i-, s- i t- = izo-, drugorzędowy i trzeciorzędowy.
Tabela
X
II
R2
R, wzór 1a
Ra
O R4 R5
Q G=X R1 R2 R' R4 R5 B
l 2 3 4 5 6 7 8
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me
Et2N-CO-NMe C=O -Me -Me -H -H -Me Ό
Me-CH2-MeCH-O- O-O -Me -Me -H -H -Me A^o
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me O A/O
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
H2C=CMe-O- C=0 -Me -Me -H -H -Me p
Et2N- so2 -Me -Me -H -H -Me P
Me2N- c=o -Me -Me -H -H -Me p
Me2N- so2 -Me -Me -H -H -Me p k^o
Et2N- c=o -Me -Me -H -H -Me p
Q- so2 -Me -Me -H -H -Me p k^o
Me p n so2 -Me -Me -H -H -Me -p ku
ρ so2 -Me -Me -H -H -Me P k^o
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
\/Nw c=o -Me -Me -H -H -Me O ÓW
Me / \ N_ o n-4. \ ' O c=o -Me -Me -H -H -Me
o KN-r/ X' H c=o -Me -Me -H -H -Me rc kz°
Me NO, X -Me -Me -H -H -Me RC
rr^ ^CN Λ -Me -Me -H -H -Me RC
OT·' Mc Cl N .CN N Jk -Me -Me -H -H -Me RC c°
Me2N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me 'C Me
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Et2NaCOaNMea c=o -Me -Me -H -H -Me ΟΓγ“! Me
Me-C^-MeCH-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -N^YMe V Me
Η2Ο0Η-0Η“-0- c=o -Me -Me -H -H -Me ''N^pMe V Me
BPCH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me V Me
H2C'CMMe-(0- c=o -Me -Me -H -H -Me V Me
Et?N- so? -Me -Me -H -H -Me xY U0 V Me
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Me2N- C=0 -Me -Me -H -H -Me V Me
Me2N- so2 -Me -Me -H -H -Me V Me
ei2n- c=o -Me -Me -H -H -Me V Me
O SO2 -Me -Me -H -H -Me W'kfc Me
Me p ky SO2 -Me -Me -H -H -Me y Me
°P SO2 -Me -Me -H -H -Me p y Me
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
°A C=0 -Me -Me -H -H -Mp \ .Me N Y V Me
1 1 0 ; 1 I c=o -Me -Mp -H -H -Mp W G® y Me
0 , 1 c=o -Mp -Mp -H -H -Mp 't/ G y Me
/A A G Me Cl N Λ -Mp -Mp -H -H -Me ><Υ Μ·? y Me
rr^ dV m® r -Mp -Mp -H -H -Mp g-g y Me
er© Cl^ Me N-CN A -Me -Me -H -H -Mp NrMe y Me
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Me2N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me k
Me-CH-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me k
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me k
H2C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me k
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me k
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Me
so2 -Me -Me -H -H -Me
'•''ri, P k
O so2 -Me -Me -H -H -Me k
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Me / N — ° N-< O C=0 -Me -Me -H -H -Me P
0 1 I-Z- C=O -Me -Me -H -H -Me P
ΓΤ· Me NO, X -Me -Me -H -H -Me P
TT^ Cl TT Me ^CN Λ -Me -Me -H -H -Me P
TT· P> P Me Cl N n'cn _A. -Me -Me -H -H -Me P
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me Ό» O
MeaCH2aMeCHaOa C=O -Me -Me -H -H -Me BP-.° P. o
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
H2C=CH-CH2-O- C=0 -Me -Me -H -H -Me k/S O
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me 0.0 O
H2C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me 1 '-O o
Me2N- c=o -Me -Me -H -H -Me k/θ' o
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Me 00 k/θ o
:K. SO2 -Me -Me -H -H -Me 00,0 o
O SO2 -Me -Me -H -H -Me 1 1 O
Me2N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Et
Me-CI-Ę-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -o-ez
H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-ez
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-EZ
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
H2C=CMc-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Et
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Et
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Et
Me Ό SO2 -Me -Me -H -H -Me -O-Et
0 / SO2 -Me -Me -H -H -Me -O-Et
rr© c7n3 Μθ ^NO; Λ -Me -Me -H -H -Me -O-Et
ΧΊΓ< Cl N -Me -Me -H -H -Me -O-Et
rr< y Me Cl N -CN N X -Me -Me -H -H -Me -O-Et
Me /-\ N — ° x—' O c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Et
o N-r/ X-/ H C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Et
Me2N-CO-NMe C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe2
Me-CH.-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe2
H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe2
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
H2NC=CH-CHMe^(0 C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe2
H2C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe2
MedN- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe2
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe2
“SO''; A. SO2 -Me -Me -H -H -Me -NMe2
p kM·.. SO2 -Me -Me -H -H -Me -NMe2
AP c Jv Mo X -Me -Me -H -H -Me -NMe2
fYY CI^N^ Me .CN X -Me -Me -H -H -Me -NMe;.
p^x ClPi Me N'CN Jk -Me -Me -H -H -Me -NMe2
'0 1 C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe2
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
O N-|/ X-7 H C=0 -Me -Me -H -H -Me -NM^
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me -NEt2
Me-CH2-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -Niw
H-C=CH-CH-nO- C=O -Me -Me -H -H -Me -NEt2
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NEt2
Ik CM.A C=O -Me -Me -H -H -Me -NEt2_
Mc2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -NEt2
Ei,N- C=O -Me -Me -H -H -Me -NEt2
rr< a0 Me r -Me -Me -H -H -Me -NEt2
Me /—\ N — ° /H '—' O C=O -Me -Me -H -H -Me -NEt2
Me-N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me b /
Me-CT-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me y
H2C=CH-CH--O- c=o -Me -Me -H -H -Me kk°
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
H2C=CH-CHMe-O- C=0 -Me -Me -H -H -Me
H2C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me o b /
Me2N- c=o -Me -Me -H -H -Me P'°
Et,N- c=o -Me -Me -H -H -Me p
PP -N, so2 -Me -Me -H -H -Me A
?p pe so2 -Mc -Me -H -H -Me O b /
Ap Me r -Me -Me -H -I-I -Me P
ci ri Mb A -Me -Me -H -H -Me o b /
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
-Me -Me -H -H -Me
O Me n-cn Jk γ y o
Me C=O -Me -Me -H -H -Me
/-\ N — °x ,'Ή x' 0 Zr .0
C=O -Me -Me -H -H -Me
O N-/ Ν' 'y o
X-/ H k
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me fC 1
Me Ak Cl
Me-CC-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me c i
Me A' A 'Cl
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me F
Me A A ci
H2C=CMe-0- C=O -Me -Me -H -H -Me
Me A Cl
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me \A c k
Me a A ci
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 4 5 6 7 8
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Me Me k A N Cl
k-U, SO2 -Me -Me -H -H -Me Μθ
0 / SO2 -Me -Me -H -H -Me Me Ά
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me O 1 AAp A
Me-CH2-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me o aA
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me XNk o k
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me -^0-(^)2-^¾
Me-CH^MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH-)--NMe-
H2C=CH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-:NMe2
H2C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH-)--NMe-
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH-)--NMe-
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH-)--NMe-
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
rr< P Me Cl N NO, X -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH?)2-NMe2
Me /-ę N — O N-< x—' O c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH?)2-NMe2
H2C=CH-CH?-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -\Me-CHMe-C'H“-Me
H2C=CH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH?-Me
H2C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH“-Me
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH?-Me
Et2N- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH?-Me
nr© ciAr Me P -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH“-Me
Me / \ N_“ O ' ' O C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH?-Me
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-O-Me
H2C=CMe-O- C=O -Me -Mc -H -H -Me -NMe-O-Me
Me?N- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-O-Me
Et?N- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-O-Me
TT*' A> p Me Cl N NO, X -Me -Me -H -H -Me -NMe-O-Me
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Me / \ N~ O N-^ ' ' O c=o -Mp -Mp -H -H -Me -NMp-O-Me
H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Mp -H -H -Me -O-Pr
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Pr
H2C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Mp -O-Pr
Mp2N- C=O -Me -Me -H -H -Mp -O-Pr
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Mp -O-Pr
Me2N-CO-NMp- C=O -Mp -Mp -H -H -Me -NMe-nPr
Me-CH2-MpCH-0- C=O -Mp -Me -H -H -Me -NMe-nPr
H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Mp -NMp-nPr
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Mp -Me -H -H -Me -NMe-nPr
H2C=CMp-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr
Me,N- C=O -Mp -Mp -H -H -Me -NMe-nPr
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Mp -NMe-nPr
A G Me Cl N no2 X -Me -Me -H -H -Mp -NMe-nPr
Me /-\ N~ o n~4 \' O C=O -Me -Mp -H -H -Mp -NMe-nPr
Mp2N-CO-NMp- C=O -Me -Mp -H -H -Me -NMe-CH2-C=CH
Me-CH2-MpCH-0- C=O -Me -Mp -H -H -Mp -NMp-CH2-C=CH
H2C=CH-CH2-O- C=O -Mp -Me -H -H -Mp -NMe-CH2-C=CH
H2C==CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Mp -NMp-CH2-C=CH
H,C=CMe-O- C=O -Me -Mp -H -H -Mp -NMp-CH2-C=CH
Mp2N- c=o -Me -Mp -H -H -Mp -NMp-CH2-C=CH
Et'N- C=O -Me -Mp -H -H -Me -NMp-CH'-C=CH
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
XX Μθ X°' -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH2-C=CH
Me /-\ N~ °x H x' O C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH2-C=CH
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
Me-CH-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
ICC CII-CHMeO- C=O -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
H2C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
Me2N- SO2 -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
Et2N- c=o -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
xxy ci r< Me X· -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
Me / \ N“ °v ,NO ' ' 0 c=o -Me -Me -H -H -Me -Net-nPr
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me -N^e-(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH
Me-CH-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-SO,-(CH2)2-OH
H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-S02-(CH2)2-OH
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH
ICC CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH
EtęN- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
AT· Ύ- X Me Cl N >-N°2 Λ -Me -Me -H -H -Me -NMe-(GH-)--S0--(CH-)--0H
0 o^z'® 1 C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH-)--SO--(CH-)2-OH
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me -N(CH--CH--OH)-
Me-CH.-MeCH-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -N(GH--GH--OH)-
H^^=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me ^(CHrCHrOHE
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -N(CH--CH--OH)-
H?C=CMe-()- C=O -Me -Me -H -H -Me -N(CH--GH--OH)-
MedN- C=O -Me -Me -H -H -Me -N(GH--GH--OH)-
Et,N- c=o -Me -Me -H -H -Mc -N(CH2-CH2-OH)2
Me Λ -Me -Me -H -H -Me
Me /-\ N_ o nA \' O C=O -Me -Me -H -H -Me -N(CH2-CH2-OH)2
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Mc -H -H -Me -N[(CH2)2-S02-(CH2)2-0H)]2
Me-CHrMeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -N[(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH)l2
HXCCH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -N[(CH-)--S0--(CH-)--0H)]-
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -N[(CH2)2-S02-(GH2)2-0H))2
H2C=CMc-0- C=O -Me -Me -H -H -Me -N[(CH2)2-S02-(CH2)2-0H))2
MedN- C=O -Me -Me -H -H -Me -N[(CH-)--S0--(GH-)--0H)]-
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -N[(CH-)--S0--(CH-)--0H)]-
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
PP< p A Me Cl N y -Me -Me -H -H -Me -N[(CH-)--S0--(CH-)--0H)]2
Me /-\ N — θ /H '-z O C=O -Me -Me -H -H -Me nN[(CH-)rS0--(CH-)r0H)]-
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me p p-Me O
Me-CH2-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me p p-Me O
H2C=CH-CH2-0- C=O -Me -Me -H -H -Me p P'Me O
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me p p Me O
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me ^pN'Me O
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Me-CH2-MeCH-0- C=O -Me -Me -H -H -Me O
H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me ‘y^Me O
ll:C=CH-GHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me ^Xf|xN'Me o
H2C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me 'Z0 O
H2C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me 00 Me O
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me 00 00·Μθ O
EZ2N- C=O -Me -Me -H -H -Me 00 k ^N. 0< Me O
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Rrx A- k Me Cl N -N°2 Λ -Me -Me -H -H -Me RC k .N. RR Me O
Me / \ N~ θ zN_^ ' ' O C=O -Me -Me -H -H -Me rc RRN'Me O
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me kf N'Me O
Et2N- C=O -Me -Me -H -H -Me Rj^f° kfN'Me O
/Ti cr n NO, fi -Me -Me -H -H -Me O
Me \ /-N — ° ,NC '—' o C=O -Me -Me -H -H -Me R^-Me O
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Me“N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me O
Me-CPMeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me o’^y[xN'Me O
H2C=CH-CH“-O- C=O -Me -Me -H -H -Me 'Me O
H2' CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me γχ Tjf N'Me o
H2C=CMcaO- C=O -Me -Me -H -H -Me ύβ O^jjxN'Me O
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me N' Me O
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Et?N- c=o -Me -Me -H -H -Me O<i)jx'N'Me O
FT· PA Me Λ -Me -Me -H -H -Me ο^γΝ'Μβ O
Me /-\ N — ° N-< x-' O C=O -Me -Me -H -H -Me O<i][N'Me O
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me 'p kP-^pP
Me-CH?-MeCH-O- c=o -Me -Me -H -H -Me P kP-P-pP kp
C=O -Me -Me -H -H -Me p kP-PP^. kp
H“C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me P PpnP kp
187 412 ciąg dalszy tabeli
i 2 3 4 5 0 7 8
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me XNp kP^/ O kp
-Me -Me -H -H -Me
pp< Pa Me CI N .NO2 Λ p Cy—- p y
Me / \ 'N — °x ' ' 0 C=O -Me -Me -H -H -Me xnP kp p k.°
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Mc -H -H -Me Ό PH
Me-Ol·-MeCIH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me Ό .OH
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me Ό .OH
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me Ό Ph
Me-CH2-MeCH-0- c=o -Me -Me -H -H -Me Ό PH
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
C=O -Me -Me -H -H -Me O-OH
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me \ N-x 0
Me-CH^MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me \ Ν-Χ 0
11©'·!.'! l-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me \ 0
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me 0 /
Me-CHĘ-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me 0
^=^-0-0^6-0- C=O -Me -Me -H -H -Me 0
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
MejN-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me H >-Ny O
Me-C^-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me H O
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me H Am
H2C CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me H y© 0
Me2N- C=O Me -Me -H -H -Me \ z-z o o—7
00 Me Λ -Me -Me -H -H -Me H 0^
Me /—\ N — O. Nk '-' O C=O -Me -Me -H -H -Me \ z-z 0
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 - 7 8
CN- SO2 -Me -Me -H -H -Me -O-Me
Et2N- SO2 -Me -Me -H -H -Me -O-Me
Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me Ο^;^χ/Ν'Μθ
Me-CC-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me Ά-Gie
H2C=CH-CHMc-O- c=o -Me -Me -H -H -Me (Α^Ά'ινιθ
H2C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me <rCN-Me
-Ά> Μθ Cl N -✓A h -Me -Me -H -H -Me 'Νγο <R^N'Me
Et2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me γθ
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Me-CH“-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me x y°
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me b y°
H2C CM^-0- c=o -Me -Me -H -H -Me X, yO
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me X yO
Me2N- SO? -Me -Me -H -H -Me X yo
Et2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me H |
x: N ,o r x
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Me-C^-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me H °v Me
H2O=CH-CHMe-0- C=O -Me -Me -H -H -Me H pY /fM °YMe
H2C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me H rrk° Ο1.·' °χ“” .«Me Me
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me H px° ,; Me Me
Me2N- SO“ -Me -Me -H -H -Me H pY opMe
Me?N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me H OH nk XN\P Cl()
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Et2N-CO-NMp c=o -Mp -Me -PI -H -Mp H l/H A
Me-CH2-MeCH-O- C=O -Mp -Me -H -H -Mp H l/H ΓγΑ zNy ci(·’
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Mp H YY(Xh c,(-)
H2C=CH-CH2-0- C=O -Me -Me -H -H -Me H l/H RYYh G-G ciw
H2C=CMe-O- C=O -Mp -Me -H -H -Mp H l/H ΓΥΥη C|()
187 412 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me H l/H cn
Me,N- SO2 -Me -Me -H -H -Me H l/H Ah c,H
W przypadku, gdy w wariancie 3a) sposobu wytwarzania nowych didepsipeptydów o wzorze la jako związki o ogólnym wzorze 2 stosuje się N-metylo-N-trimetyloallofanoilo-L-alaninę i jako związki o ogólnym wzorze 3 stosuje się ester izobutylowy kwasu D-mlekowego, przebieg reakcji przedstawia schemat 1.
Stosowane w wariancie 3a) sposobu według wynalazku jako związki wyjściowe N-końcowo acylowane N-alkilo-aminokwasy są ogólnie określone wzorem 2. We wzorze tym R1, R2, r3, G, Q i X oznaczają korzystnie takie grupy, które zostały juz opisane jako korzystne przy omawianiu związków według wynalazku o ogólnym wzorze 2.
Stosowane jako substancje wyjściowe N-acylowane N-alkilo-aminokwasy o ogólnym wzorze 2-są po części znane (np. M-metyloaminokwasy: R. Bowmann i inni, J. Chem. Soc. (1950), str. 1346; J.R. McDermott i inni, Can. J. Chem. 51 (19730, str. 1915, H. Wurziger i inni, Kontakte (Merck, Darmstadt) 3 (1987), str. 8) względnie można je wytwarzać w sposób tam opisany.
Stosowane ponadto jako substancje wyjściowe w wariancie 3a) sposobu według wynalazku pochodne kwasów karboksylowych są ogólnie określone wzorem 3.
We wzorze 3 podstawniki R4, R3, B i Z mają korzystnie znaczenie podane juz dla tych podstawników jako korzystne przy omawianiu związków według wynalazku o ogólnym wzorze la.
Związki o wzorze 3 są ogólnie znanymi związkami chemii organicznej względnie można je wytwarzać metodami znanymi z literatury (np. pochodne kwasów 2-hydroksykarboksylowych: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemii, tom VIII; pochodne kwasów 2-chlorowcokar-boksylowych: S.M. Bimbaum i inni, J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954), str. 6054, C.S. Rondestvedt Jr. i inni, Org. Reactions 11 (1960), str. 189 [Review]) względnie można je otrzymywać w sposób tam opisany.
Reakcję N-acylowanych N-alkiloaminokwasów o wzorze 2 z pochodnymi kwasów 2-hydroksykarboksylowych o wzorze 3 prowadzi się korzystnie w obecności środków sprzęgających i w obecności zasadowego środka wspomagającego reakcję z zastosowaniem rozcieńczalników.
Jako środki sprzęgające w wariancie 3a) sposobu według wynalazku stosuje się wszelkie substancje nadające się do wytwarzania wiązania amidowego (np. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom 15/2; Bodanszky i inni, Peptide Synthesis 2 wydanie (Wiley & Sons, Nowy Jork 1976) albo Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology (Academic Press, Nowy Jork 1979). Korzystnie stosuje się następujące metody: metoda aktywnych estrów, stosując pentachloro- (Pcp) i pentafluoro-fenol (Pfp), N-hydroksysukcynimid,
187 412
N-hydroksy-5-norbomeno-2,3-dikarboksamid (HONB), 3-hydroksy-benzotriazol (HOBt) albo 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazynę jako składniki alkoholowe, sprzęganie z karbodiimidami, takimi jak dicykloheksylo-karbodiimid (DCC) metodą DCC-addytywną, albo stosując bezwodnik kwasu n-propanofosfonowego (PPA) i metodę mieszanych bezwodników z zastosowaniem chlorku piwaloilu, chloromrówczanu etylu (EEDQ) i izobutylu (IIDQ) albo stosując sprzęganie z reagentami fosfoniowymi, takimi jak heksafluorofosforan benzo-tri;b^^ol-^1 -ilo-oksy-tris-(dimetyloamino-ibsfoniow-y·) (BOP), chlorek kwasu bis-(2-okso-3-oksazo-lidynyloj^fo.sfoniowego (BOP-Cd) albo z zastosowaniem estrów kwasu fosfonowego, takich jak ester dietylowy kwasu cyjanofosfonowego (DEPC) i azydek difenylofosforylowy (DPPA) albo reagentów uroniowych, takich jak tetrafluoroboran 2-(2H-b^:n^O'^:r:^^^ol-1-ilo)-3,3,3,3-'tetra-metylouroniowy (TBTU).
Korzystnie prowadzi się sprzęganie z reagentami fosfoniowymi, takimi jak chlorek kwasu bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)-fosfoniowego (BOP-Cl), heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilo-oksy-tris-(dimetyloamino-fosfoniowy) (BOP) i z estrami kwasu fosfonowego, takimi jak ester dietylowy kwasu cyjanofosfonowego (DEPC) lub azydek difenylofosforylu (DPPA).
Jako zasadowe środki wspomagające reakcję można w wariancie 3a) stosować wszelkie odpowiednie środki wiążące kwas, takie jak aminy, zwłaszcza aminy trzeciorzędowe oraz związki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
Przykładowo wymienia się tu wodorotlenki, tlenki i węglany litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i baru, ponadto dalsze zasadowe związki, takie jak zasady amidynowe lub zasady guanidynowe, takie jak 7-metylo-1,5,7-triazabicyklo(4.4.O)dec-5-en (MTBD), diazabicyklo(4.3.O)nonen (DBN), diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo(5.4.O)undecen (DBU), cyklo-heksylo-tetrabutyloguanidyna (CyTBG), cykloheksylotetrametyloguanidyna (CyTMG), \,N,\',N-te!.rametylo-1,8-naftalenodiamina, pentametylopiperydyna, aminy trzeciorzędowe, takie jak tnetyloamina, trimetyloamina, tribenzyloamina, triizopropyloamina, tributyloamina, tribenzyloamina, tricykloheksyloamina, triamyloamina, triheksyloamina, N,N-dimetyloanilina, N,N-dimctylo-toluidyna, N,N-dimetylo-p-aminopirydyna, N-metylo-pirolidyna, N-metylo-pipery-dyna, N-metylo-imidazoI, N-metylo-pirol, N-metylo-morfolina, N-metylo-heksametylenoimina, pirydyna, 4-pirolidynopirydyna, 4-dimetyloamino-pirydyna, chinolina, a-pikolina, β-pikolina, izochinolina, pirymidyna, akrydyna, N^Ń^lN-tetrametylenodiamma, N,N,Ń,N'-tetraetylenodI-amina, chinoksalina, N-pr^c^p^y^i^c^-^c^i^i^z^c^p^i^c^p^y^loamina, N-etylo-diizopropyloamina, N,N'-dimetylo-cykloheksyloamina, 2,ś-lutydy-na, 2,4-lutydyna lub trietylenodiamina.
Korzystnie stosuje się aminy trzeciorzędowe, zwłaszcza trialkiloaminy, jak trietyloamina, Ń,Ń-dilzopropyloetyloamina, N-propylo-diizopropyloamina, N,N'-dimetylo-cykloheksyloamina albo N-metylomorfolina.
Na ogół proces według wariantu 3a) prowadzi się korzystnie w obecności rozcieńczalników. Rozcieńczalniki stosuje się korzystnie w takiej ilości, aby mieszanina podczas całego procesu dawała się dobrze mieszać. Jako rozcieńczalniki w wariancie 3a) sposobu według wynalazku bierze się pod uwagę wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne.
Jako przykłady wymienia się chlorowcowęglowodory, zwłaszcza chlorowęglowodory, takie jak tetrachloroetylen, tetrachloroetan, dichloropropan, chlorek metylenu, dichlorobutan, chloroform, czterochlorek węgla, trichloroetan, trichloroetylcn, pcntachloroetan, difluorobenzen, 3,2-dichloroetan, chlorobenzen, dichlorobenzen, chlorotoluen, trichlorobenzen; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, butanol; etery, takie jak eter etylopropylowy, eter metylo-t-butylowy, eter n-butylowy, anizol, fenetol, eter cykloheksylometylowy, eter dimetylowy, eter dietylowy, eter dipropylowy, eter diizopropylowy, eter di-n-butylowy, eter diizobutylowy, eter diizoamylowy, eter dimetylowy glikolu etylenowego, tetrahydrofuran, dioksan, eter dichloro-dietylowy i polietery tlenku etylenu i/lub tlenku propylenu; aminy, takie jak trimetylo-, trietylo-, tripropylo-, tributyloamina, N-metylo-morfolina, pirydyna i tetrametylenodiamina; nitrowęglowodory, takie jak nitrometan, nitroetan, nitropropan, nitrobenzen, chloronitrobenzen, o-nitrotoluen; nitryle, takie jak acetonitryl, propionitryl, butyronitryl, izobutyronitryl, benzonitryl, m-chloro-benzonitryl oraz związki takie jak dwutlenek tetrahydrotiofenu i sulfotlenek dimetylowy, sulfotlenek tetrametylenu, sulfotlenek dipropylowy, sulfotlenek benz_vlometylowy. sulfotlenek diizobutylowy, sulfotlenek dibutylowy, sulfotlenek diizoamylowy, sulfony, takie jak dimetylo-,
187 412 dietylo-, dipropylo-, dibutylo-, difenylo-, diheksylo-, metyloetylo-, etylopropylo-, etyloizobutyloi pentametylenosulfon; węglowodory alifatyczne, cykloalifa-tyczne lub aromatyczne, takie jak pentan, heksan, heptan, oktan, nonan i techniczne węglowodory, na przykład tak zwane benzyny lakiernicze ze składnikami o temperaturze wrzenia w zakresie na przykład 40-250°C, cymol, frakcje benzyny o zakresie temperatury wrzenia 70-i90°C, cykloheksan, metylocyklo-heksan, eter naftowy, ligroina, oktan, benzen, toluen, ksylen; estry, takie jak octan metylu, etylu, butylu, izobutylu, oraz węglan dimetylowy, dibutylowy, etylenowy; amidy, takie jak heksametylenotriamid kwasu fosforowego, formamid, N-metyloformamid, N,N-dimetylo-formamid, N,N-dipropyloformamid, N,N-dibutyloformamid, N-metylo-pirolidon, N-metylo-kaprolaktam, ll3-dimetnlo-3,4,5,6-tetrahydro-2(iH)-pIrymidnna, oktylopirolidon, oktyloka-prolaktam, l,3-dimetnlo-2-imIdazolinodion, N-formylopiperydyna, N,N'-i,4-diformylo-piperazyna; ketony, takie jak aceton, me-tyloetyloketon, metylobutyloketon.
W sposobie według wynalazku można też oczywiście stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników i rozcieńczalników.
Korzystnymi rozcieńczalnikami są chlorowcowęglowodory, zwłaszcza chlorowęglowodory, takie jak chlorek metylenu lub 1,2-dichloroetan oraz ich mieszaniny z innymi wymienionymi rozcieńczalnikami.
Proces według wariantu 3a) prowadzi się na ogół tak, że związki o wzorze 2 w obecności środków sprzęgających i w obecności jednego z podanych zasadowych środków ułatwiających reakcję poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 3 w jednym z wyżej wymienionych rozcieńczalników. Czas trwania reakcji wynosi 4-72 godzin. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -i0°C do +i20°C, korzystnie od -5°C do +50°C, zwłaszcza od 0°C do temperatury pokojowej. Proces prowadzi się pod ciśnieniem normalnym.
Do reakcji według wariantu 3a) na i mol N-acylowanego N-alkiloaminokwasu o wzorze 2 wprowadza się na ogół 1,0-3,0 mole, korzystnie i,0-i,5 mola środka sprzęgającego.
Po zakończeniu reakcji roztwór przemywa się, oddziela fazę organiczną, suszy i zatęża w próżni. Wytrącone produkty można oczyszczać w znany sposób przez przekrystalizowanie, destylację próżniową lub chromatografię kolumnową (patrz tez przykłady wytwarzania).
Didepsipeptydy według wynalazku można także wytwarzać metodami klasycznymi, na przykład takimi jak H.G. Lerchen i H. Kunz (Tetrahedron Lett. 2- (430 (i985), str. 52575—0; 28 (17) (1987) str. 1873-187-), stosując metodę estryfikacji według B.F. Gisin (Helv. Chim. Acta 5- (1973) str. 147-) według schematu 2.
W przypadku, gdy w wariancie 3b) sposobu wytwarzania nowych didepsipeptydów o wzorze la jako związki o ogólnym wzorze 1b stosuje się ester metylowy kwasu N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego, a jako związki o ogólnym wzorze 4 stosuje się chlorek kwasu trimetyloallofanowego, przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 3.
Stosowane w wariancie 3b) sposobu według wynalazku jako związki wyjściowe N-końcowo odblokowane didepsipeptydy są ogólnie określone wzorem ib. We wzorze tym Ri, R2, r3, r4, R3 i B mają korzystnie znaczenie podane już jako korzystne dla tych podstawników przy omawianiu związków według wynalazku o ogólnym wzorze 1 a.
Stosowane jako związki wyjściowe N-końcowo odblokowane didepsipeptydy o ogólnym wzorze ib są po części znane (np. DE-OS 4341991, DE-OS 4341992, DE-OS 4341992) względnie można je wytwarzać tam opisanymi sposobami z N-końcowo chronionych didepsipeptydów.
Związki stosowane ponadto w wariancie 3b) sposobu według wynalazku jako związki wyjściowe są ogólnie określone wzorem 4.
We wzorze 4 podstawniki G, X, Y i W mają korzystnie znaczenie podane juz jako korzystne przy omawianiu związków o wzorze ogólnym 1 a.
Związki o wzorze 4 są ogólnie znanymi związkami chemii organicznej względnie można je otrzymywać metodami znanymi z literatury (np. perpodstawione halogenki kwasu allofanowego: DE-OS 200811-; chlorki karbamoilu: Liebigs Ann. 299, str. 85; karbaminiany: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom E4).
Reakcję związków o wzorze ib ze związkami o wzorze 4 prowadzi się korzystnie w obecności zasadowego środka ułatwiającego reakcję z zastosowaniem rozcieńczalników.
187 412
JoOo roacieńcaolniOi w 3b) sposobu według wyeąląaOu stosuje się wymienione dlo woriontu 3o) obojętne opreZycane reapusacaąlniOi, toOia joO np. dioOson, ocetenitrcl lub tatrohydrefuron, leca toOże chlerowcewęglewederc, awłosacao chlerewęglowedery, tąOia joO chlereO metylenu.
JoOo aosodowe średOi ułotwiojące reoOcję w 3b) sposobu według wyeąląaOu stosuje się wymienione dlo worionZu 3o) środOi wiążące Owos, Oeraystnie jednoO ominy traecioraędewe, awłosacaą triolOileominc, ZąOia joO triatyleomino, N,N-diiaepropcleetyloąmino, n-prepylo-eiiaepropcleomino, N,N'-dimatyle-ccOlehaOscloomino lub N-matclomorfblisla.
RaoOcję według woriontu 3b) preyądai się w ten spesób, ae awiąaOi e ogólnym wanae lb w obecności aąsądowego średOo ułotwiojącego raąOcję poddąja się raoOcji ae awiąaOomi o ogólnym waerae 4 w jednym a pedonych reacieńcaolniOóy.
Caos trwonio reoOcji wynosi 4-72 gedain. Proces prewodai się w temperoturae ed -10°C do +150°C, OoraysZnie ed -5°C do +80°C, awłosacao od 0°C de temperatury peOejewej. RaoOcję prewodai się ped ciśnieniem eormąlncm. De reąOcji według wąriąntu 3b) spesebu według wynąloaOu no 1 mel N-olOiloomineOwąsu e waorae 1b wprowodao się no ogół 1,0-3,0 mole, Oeraystnie 1,0-1,5 molo średOo oc^ującego.
Po aoOeńcaeniu raąOcji reatwór praemy^ się, foaę ergonicaną eddaielo się, susay i aątęao w próżni. Wytrącony preduOt możno ecacsacaoć w anony spesób praea praeOrysZoliaewoeia, dastylącję próżniową lub chremotegrafię Oolumnewą (potra tea prayOlody wytworaonio).
W p^podO^ gdy w worioncie 3c) sposobu wyZworaonio nowych didapsipepZcdóy e waorae 1o joOe awiąaaO o waiia 1b stosuje się ester t-butylewy Owosu N-metylo-L-ąloecle-D-mlaOowage, o joOo awiąaeO e ogólnym wanae 5 stosuje się iaecyjonion Zrichlereącatylu, praubieg reoOcji możno p^edsZowic ao pemecą schemotu 4.
Stosowone w 3c) sposobu według wcnąląjOu joOo awiąaOi wyjściowe N-Oeńcewe odbleOowone didepsipapZydc są ogólnie eOreślene wanem 1b. We waerae tym R1 r2, r3, r4, r5, R i B oanocaoją Ooracstnia te grupy, Otóre wymienione już joOo Oeraystne dlo tych pedstąwniOów pray omowioniu awiąaOów według wynąląaOu o wanae ogólnym 1 a.
Stosowone joOo awiąaOi wyjściowe N-Oońcewe edbloOewąne didapsipaptydy e ogólnym wairae 1b są po caęści anone (np. DE-OS 4341991, DE-OS 4341992, DE-OS 4341992) waględeia możno je yyZwąraąć tom opisonymi matodąmi a N-Oeńcowo chronionych didepsipeptydów.
ZwiąaOi stosowone penodto w worioncie 3c) joOo awiąaOi wyjściewe są ogólniLy oOieślene waorami 5 i 6.
O t 1
We wanae 6 podstowniOi R , Y, G , X i X moją OoraysZnie anącaenia podone już joOe Oeraystne dlo tych podstowniOów pray omowiomu awiąaOów według wyeąląaOu o ogólnym waerae 1o.
ZwiąaOi o waorae 6 są ogólnie anonymi awiąaOąmi chemii orgonicanej, pe caęści możno je uaysOoć w hondlu olbe etraymcwoć metodom! anonymi a literatury (Houben-Wecl, MeZheean der orgonischen Chemie, tem E4).
RaoOcję awiąaOów o waerae 1b ae awiąaOąmi o wanae 6 według woriontu 3c) sposobu według yceoląaOu prewodai się Oeraystnia w obecności reacieńcaąlniOów, ewenZuolnie w obecności aosądeyych średOów ułotwiająccch raąOcję.
JoOo roacieńcaolniOi w reoOcji według woriąeZu 3c) sposobu według wynoląaOu stosuje się reapusacaolniOi wymienione dlo woriontu 3o), ZoOie joO np. nitryle, joO ocete^Z^, prepieeitrcl, butyreniZryl, awłosacao ocatonitryl, oroa etery, toOia joO eter etylepropclowy, eter n-butylowy, eter dieZylewy, eter eiprepylewy, eter eiiaepropylowc, eter di-n-butylewy, eZer diiaobuZylewy, eter diiaeomclowy, tatrahcdrefuron, dieOson, awłosacao tatrahcdrofuran i dieOson.
Proces według woriontu 3c) możno też prowodaić w obecności aosądoyych średOów ułoZwiająccch reoOcję. JoOo tąOia aosodewa średOi ułątwiojąca reoOcję w worioncie 3c) sposobu według wynąloaOu stosuje się wsaalOie wymieniene w ^γρ^^ 3o) środOi wiążące Owos, ΙχΟιυάτΖικ* jedrnO ominy traacieΓaędowa, awłosacaą triąlOileąminc, joO trietyleomino, N,N-di-iaepropcleetyleommą olbo N-matylemerfoliną, oroa aosody omidcnewa lub guonidceowa, toOie joO diąaobicyOlo(4.3.0)neean (DBN), eioaobicyOlo(2.2.2)eOton (DABCO), 1,8-diąaąbicyOlo-(5 4.0)uedecen (DBU), awłąsacao l,8-diąaobiccOlo(5.4 0)undecan (DBU).
187 412
Proces według wariantu 3c) prowadzi się w ten sposób, że związki o ogólnym wzorze 1b poddaje się reakcji z równomolową ilością związku o wzorze 6 w jednym z wyżej podanych rozcieńczalników, ewentualnie w obecności zasadowego środka ułatwiającego reakcję. Czas trwania reakcji wynosi 1-72 godzin. Proces prowadzi się w temperaturze od -50°C do +200°C, korzystnie od -20°C do +150°C, zwłaszcza od -10°C do +120°C.
Reakcję można prowadzić zasadniczo pod ciśnieniem normalnym, ale można tez stosować ciśnienie podwyższone lub obniżone. Korzystnie proces prowadzi się pod ciśnieniem normalnym albo pod ciśnieniem do 15 bar (15 x 103 Pa). W wyższych temperaturach korzystnie pracuje się pod zwiększonym ciśnieniem, ewentualnie także powyżej 15 bar (15 x 105 Pa).
Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w znany sposób (patrz np. przykłady wytwarzania).
Sposób wytwarzania organicznych karbaminianów z zasadowo reagujących amin, dwutlenku węgla i środka alkilującego w obecności zasadowych soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub amonu są znane (np. EP-OS 511948, EP-OS 628542 i tam cytowana literatura).
Stwierdzono, że również słabo zasadowe, według wynalazku, N-końcowo odblokowane didepsipeptydy o wzorze 1b jako związki aminowe reagują z dwutlenkiem węgla i środkiem alkilującym w obecności węglanów metali do karbaminianów o ogólnym wzorze 1a.
W przypadku, gdy w wariancie 3d) sposobu wytwarzania nowych didepsipeptydów o wzorze la jako związek o ogólnym wzorze 1b stosuje się ester t-butylowy kwasu N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego, dwutlenek węgla, węglan potasu i jako związek o ogólnym wzorze 9 bromek butylu, przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 5.
Do reakcji według wariantu 3d) korzystnie stosuje się didepsipeptydy o wzorze 1b, w którym R1, R2, R, r4, R i B mają znaczenie korzystne i szczególnie korzystne podane przy omawianiu związków o ogólnym wzorze 1 a.
Stosowane jako związki wyjściowe N-końcowo odblokowane didepsipeptydy o ogólnym wzorze 1b są po części znane (np. DE-OS 4341991, DE-OS 4341992, DE-OS 4341992) względnie można je otrzymywać tam opisanymi metodami z N-końcowo chronionych didepsipeptydów.
Jako dwutlenek węgla można w sposobie według wynalazku stosować znany produkt handlowy, ewentualnie tak zwany „suchy lód”.
Stosowane ponadto w wariancie 3d) sposobu według wynalazku jako substancje wyjściowe środki alkilujące o wzorze 9 są ogólnie znanymi związkami chemii organicznej. We wzorze 9 podstawnik R8 ma korzystnie znaczenie podane juz jako korzystne dla tego podstawnika przy omawianiu związków o ogólnym wzorze 1a, a Hal oznacza grupę odszczepialną odciągaj ącą elektrony.
Jako odpowiednie grupy odszczepialne wymienia się np. chlorowiec, taki jak fluor, chlor, brom i jod, sulfonian, taki jak sulfonian arylowy i perfluoroalkilowy, monopodstawione związki diazowe i monopodstawione związki nitrowe oraz grupy wymienione dodatkowo w J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 wydanie, John Wiley & Sons, Nowy Jork 1985, str. 310-316.
Jako związki reagujące zasadowo bierze się pod uwagę jeden lub kilka zasadowych związków pierwiastków takich jak lit, sód, magnez, potas, wapń, rubid, stront, cez, bar i/lub związki amonowe. Jako związki zasadowe stosuje się np. zasadowo reagujące sole, tlenki, wodorki i wodorotlenki. Przykładowo wymienia się wodorek litu, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek rubidu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek strontu, wodorotlenek baru, tlenek litu, nadtlenek sodu, tlenek potasu, nadtlenek potasu, tlenek wapnia, tlenek baru, tlenek magnezu, tlenek strontu, węglan litu, wodorowęglan litu, węglan rubidu, wodorowęglan rubidu, wodorowęglan cezu, węglan cezu, cyjanek litu, cyjanek sodu, cyjanek potasu, cyjanek rubidu, wodorowęglan amonu, węglan cezu, karbaminian amonu, siarczek potasu, wodorosiarczek potasu, siarczek sodu, wodorosiarczek sodu i/lub ich występujące w przyrodzie lub syntetycznie otrzymywane mieszaniny, takie jak na przykład dolomit lub tlenowęglan magnezu i/lub związki zawierające metaliczny sód lub potas w postaci /dyspergowanej na odpowiednich węglanach.
187 412
Korzystnie stosuje się węglany i/lub wodorowęglany metali alkalicznych, a zwłaszcza węglan cezu lub węglan potasu.
Związki reagujące zasadowo można stosować w postaci bezwodnej albo w przypadku soli krystalizujących z wodą hydratacyjną także w postaci uwodnionej. Korzystnie stosuje się jednak związki bezwodne.
Jako rozcieńczalniki w wariancie 3d) sposobu według wynalazku stosuje się rozpuszczalniki wymienione dla wariantu 3a), takie jak np. amidy, jak heksametylenotriamid kwasu fosforowego, N,N-dimetyloformamid, N,N-dipropyloformamid, N,N-dibutyloformamid, N-metylo-pirolidon lub N-metylo-kaprolaktam, zwłaszcza N,N-dialkiloformamidy, jak N,N-dimetylofor-mamid, oraz sulfotlenki, jak sulfotlenek dimetylowy, sulfotlenek tetrametylenowy, sulfotlenek dipropylowy, sulfotlenek benzylometylowy, sulfotlenek diizobutylowy, sulfotlenek dibutylowy, sulfotlenek diizoamylowy, zwłaszcza sulfotlenek dimetylowy.
Proces według wariantu 3d) można też prowadzić w obecności zasadowych środków ułatwiających reakcję, to jest w obecności dalszych zasad, na przykład w ilości mniejszej niż 0,5 mola w przeliczeniu na wprowadzoną zasadę.
Jako takie zasadowe środki ułatwiające reakcję w wariancie 3d) sposobu według wynalazku można stosować wszelkie wymienione dla wariantu 3a) środki wiążące kwas, korzystnie jednak aminy trzeciorzędowe, zwłaszcza trialkiloaminy, takie jak trietyloamina, N,N-diizopropy-loetyloamina lub N-metylo-morfolina, oraz zasady amidynowe lub zasady guanidynowe, takie jak 7-metylo-1,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), diazabicyklo(4.3.0)nonen (DBN), diazabicyklo(“.2.2)oktan (DAbCo), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undecen (dBu), cykloheksylotetra-butyloguanidyna (CyTBG), cykloheksylotetrametyloguanidyna (CyTMG), cykloheksylotetrabu-tyloguanidyna, N,N,N,N-tetrametylo-1,8-naftalenodiamina, zwłaszcza cykloheksylotetrametylo-guanidyna (CyTMG) i cykloheksylotetrabutyloguanidyna (CyTBG).
Proces według wariantu 3d) prowadzi się w ten sposób, ze związki o ogólnym wzorze 1b w obecności dwutlenku węgla wprowadza się do 2-3-krotnego nadmiaru węglanu metalu alkalicznego o wzorze 7 i środka alkilującego o wzorze 9 w jednym z wyżej podanych rozcieńczalników, ewentualnie w obecności zasadowych środków ułatwiających reakcję w temperaturze pokojowej. W drugim etapie zachodzi alkilowanie utworzonych in situ soli metali alkalicznych o wzorze 8 za pomocą związków o wzorze 9 w ciągu 1-7“ godzin i w temperaturze od -50°C do +180°C, korzystnie w temperaturze od -30°C do +150°C, zwłaszcza od -10°C do +100°C.
Zasadniczo reakcję prowadzi się pod ciśnieniem normalnym, ale można tez prowadzić proces pod ciśnieniem podwyższonym lub obniżonym. Korzystnie reakcję prowadzi się pod ciśnieniem normalnym albo pod ciśnieniem do 15 bar (15 x 105Pa). W wyższych temperaturach korzystnie stosuje się ciśnienie podwyższone, ewentualnie tez powyżej 15 bar (15 x 105Pa).
Obróbkę i wyodrębnianie produktów reakcji prowadzi się za pomocą ogólnie znanych metod (patrz też przykłady wytwarzania).
W przypadku, gdy w wariancie 3e) sposobu wytwarzania nowych didepsipeptydów o wzorze la jako związek o wzorze ogólnym 1c stosuje się ester t-butylowy kwasu N-metylo-N-(4-nitro-fenoksykarbonylo)-L-alanylo-D-mlekowego, a jako związek nukleofilowy o ogólnym wzorze 10 stosuje się morfolinę, przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 6.
Stosowane w wariancie 3e) jako związki wyjściowe N-końcowo acylowane didepsipeptydy są ogólnie określone wzorem 1c. We wzorze tym R1, R?, R3, r4, R3, G, W, X i B oznaczają korzystnie grupy wymienione już jako korzystne dla tych podstawników przy omawianiu związków według wynalazku o ogólnym wzorze 1a.
Stosowane jako związki wyjściowe N-końcowo acylowane didepsipeptydy o ogólnym wzorze 1c są po części znane (np. DE-OS 4341991, DE-OS 434199“, DE-OS 4341992), można je wytwarzać metodami tam opisanymi albo można je otrzymywać według wyżej opisanego wariantu 3b).
Stosowane ponadto w wariancie 3e) jako związki wyjściowe substancje nukleofilowe o wzorze 10 są ogólnie znanymi związkami chemii organicznej. We wzorze 10 podstawniki R8 i Y mają korzystnie znaczenie podane już jako korzystne przy omawianiu związków według wynalazku o ogólnym wzorze 1a.
187 412
Proces według wariantu 3e) prowadzi się w ten sposób, ze związki o ogólnym wzorze 1c w obecności środka nukleofilowego o wzorze 10 poddaje się reakcji w jednym z wyżej podanych rozcieńczalników. Czas trwania reakcji wynosi 4-72 godzin. Proces prowadzi się w temperaturze 10-200°C, korzystnie 20-150°C, zwłaszcza w temperaturze wrzenia rozcieńczalnika.
Zasadniczo reakcję prowadzi się pod ciśnieniem normalnym, lecz można również pracować pod ciśnieniem podwyższonym lub obniżonym. Korzystnie proces prowadzi się pod ciśnieniem normalnym albo pod ciśnieniem do 15 bar (15 x 105 pa). w wyższych temperaturach korzystnie stosuje się ciśnienie podwyższone, ewentualnie tez powyżej 15 bar (15 x 105 Pa).
Po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny przemywa się, fazę organiczną oddziela, suszy i zatęża w próżni. Wytrącony produkt można oczyszczać w znany sposób przez przekrystalizowanie, destylację próżniową lub chromatografię kolumnową (patrz tez przykłady wytwarzania).
W przypadku, gdy w wariancie 3f) sposobu wytwarzania nowych didepsipeptydów o wzorze 1a jako związek o wzorze ogólnym 1d stosuje się kwas N-metylo-N-trimetyloallofanoilo-L-alanylo-D-mlekowy, a jako związek o ogólnym wzorze 11 stosuje się chlorowodorek estru metylowego L-homoproliny (H-Pec-OMe . HC1), przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 7.
Stosowane w wariancie 3f) sposobu według wynalazku jako substancje wyjściowe C-końcowo odblokowane didepsipeptydy są ogólnie określone wzorem 1d. We wzorze tym R1, R2, R3, r4, r5, G, X i Q korzystnie oznaczają takie grupy, które wymieniono juz jako korzystne dla tych podstawników przy omawianiu związków według wynalazku o ogólnym wzorze la.
Stosowane jako związki wyjściowe C-końcowo odblokowane didepsipeptydy o ogólnym wzorze 1d są po części znane (np. DE-OS 4341991, DE-OS 4341992, DE-OS 4341992) względnie można je otrzymywać tam opisanymi sposobami.
Stosowane jako substancje wyjściowe C-końcowo odblokowane didepsipeptydy o wzorze 1d można na przykład otrzymywać za pomocą znanej metody C-końcowego odblokowania, takiej jak acydoliza, na przykład w przypadku estru t-butylowego, albo drogą katalitycznego uwodorniania, na przykład w przypadku estru benzylowego, jak przedstawia schemat 8.
Stosowane ponadto w wariancie 3f) jako substancje wyjściowe związki nukleofilowe są ogólnie określone wzorem 11. We wzorze 11 symbol B ma korzystnie znaczenie podane juz jako korzystne dla tego podstawnika przy omawianiu związków według wynalazku o ogólnym wzorze 1 a.
Związki o wzorze 11 są ogólnie znanymi związkami chemii organicznej, można je także po części uzyskać w handlu albo otrzymywać metodami znanymi z literatury.
Reakcję C-końcowo odblokowanych didepsipeptydów o wzorze 1d ze związkami o wzorze 11 prowadzi się korzystnie w obecności środków sprzęgających i w obecności zasadowych środków ułatwiających reakcję z zastosowaniem rozcieńczalników.
Jako środki sprzęgające w wariancie 3f) stosuje się wszelkie substancje nadające się do wytwarzania wiązania amidowego i podane juz wyżej przy omawianiu wariantu 3a).
Sprzęganie prowadzi się korzystnie za pomocą reagentów fosfoniowych, takich jak chlorek kwasu bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)-fosfoniowego (BOP-C1), heksafluorofosforan benzotna/oM-iloksy-uńHyiiinetyyoanniTOfosibnicmy) (BOP) i estry kwasu fosfonowego, takie jak ester dietylowy kwasu cyjanofbsfonbwego (DEPC) lub azydek dibenylofosforylu (DPPA).
Jako zasadowe środki ułatwiające reakcję w wariancie 3f) sposobu według wynalazku stosuje się środki wiążące kwas wymienione dla wariantu 3a).
Korzystnie stosuje się aminy trzeciorzędowe, zwłaszcza trialkiloaminy, takie jak triety-loamina, NN-diizopropyloetyloamina, N-propylo-diizopropyloamina, N,N'-dimetylocyklo-heksyloamina lub N-metylomorfolina.
Jako rozcieńczalniki w wariancie 3f) sposobu według wynalazku stosuje się rozpuszczalniki wymienione dla wariantu 3a), takie jak np. chlorowcowęglowodory, zwłaszcza chlorowęglowbdory, jak chlorek metylenu lub -,2-dichlorbetan oraz ich mieszaniny z innymi rozcieńczalnikami.
Proces według wariantu 3f) prowadzi się na ogół tak, że związki o wzorze 1d w obecności środków sprzęgających i w obecności jednego z podanych zasadowych środków ułatwiających
187 412 reokcję poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze ii w jednym z podanych rozcieńczalników. Czas trwania reakcji wynosi 4-72 godzin. Proces prowadzi się w temperaturze od -i0°C do +i20°C, korzystnie od -5°C do +50°C, zwłaszcza od 0°C do temperatury pokojowej. Reakcję prowadzi się pod ciśnieniem normalnym.
Do reakcji według wariantu 3f) sposobu według wynalazku wprowadza się na i mol C-końcowo odblokowanego didepsipeptydu o wzorze id zazwyczaj i,0-3,0 mole, korzystnie i,0-i,5 mola środka sprzęgającego.
Po zokończeniu reokcji roztwór reakcyjny przemywa się, oddziela fazę organiczną, suszy i zatęża w próżni. Wytrącone produkty można oczyszczać w znany sposób przez przekrystalizowanie, destylację próżniową lub chromatografię kolumnową (potrz też przykłady wytwarzania^).
Za pomocą wariontów 3a)-3f) sposobu według wynalazku z poszczególnych składników zarówno o konfiguracji L jak i D można otrzymywać didepsipeptydy z utrzymaniem, ale też z inwersją pierwotnej konfiguracji substancji wdjśclandch.
Określone dla woriantów 3o)-3f) „obojętne rozpuszczalniki” oznaczają każdorazowo rozpuszczalniki, które są obojętne w danych warunkach reakcji, lecz nie muszą być obojętne w dowolnych worunkoch reokcyjnych.
Substancje czynne' przy korzystnym stopniu toksyczności dlo ciepłokrwistych nadają się do stosowoma do zwolczonio potogpnnych eneopαsonytów występujących u ludzi i przy utrzymywaniu zwierząt oraz w hodowli zwierząt w przypadku zwierząt użytkowych, hodowlanych, zwierząt w ogrodach zoologicznych, zwierząt laboratoryjnych, doświadczalnych i stanowiących hobby. Dziołają one przy tym przeciwko wszystkim lub poszczególnym stadiom ronwojowdm szkodników oraz przeciwko rodzajom odpornym i normolnip wrażliwym. W przypadku zwalczania potogennych endopasożotów zmniejsza się zachorowalność, przypadki śmiertelne i zmniejszenie produkcyjności (np. w przypadku wytwarzania mięso, mleka, wełny, skór, jaj, miodu itp.), tok że dzięki stosowaniu tych substancji czynnych możliwa jest hodowla bardziej ekonomiczna i prostsza. Do patogennych endapαsozytów zalicza się tosiemce, przywry, nicienie, kolcogłowd, a w szczególności:
z rzędu Pyeudophyllidea np. Diphollobothrium spp., bpirometra spp., bchistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogoπoporuy spp.;
z rzędu Cyclophyllideo np. Mesocestoiees spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezio spp., Thysanosoma spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., btilesia spp., Cittotaenio spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotylp spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.;
z podklasy Monogenea np. Gyrodactylus spp., Dαctylogdruy spp., Polystomo spp.; z podklosy Digeney np. Diplnstnmum spp., Pnsthadiplostomum spp., Schistosoma spp.,
Trichobilharzia spp., Omithobilharzio spp., Austrobilharzio spp., Gigaπtobllharnio spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echiπnpardphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fosciolo spp., Fasciolides spp., Fayclolopsiy spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paromphistomum spp., Colicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoderius spp., Gastrathylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogoπlmuy spp., Dicrocoelium spp., Eurytremo spp., Troglotrema spp., Paragonismus spp., Collyriclum spp., Nonophyetus spp., Opisthorchiy spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyey spp., Metogonismus spp.;
z rzędu Enoplida np. Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoiees spp., Trichinella spp.; z rzędu Rhabdita np. Micronema spp., btrangyloldes spp.; z rzędu btrongylida np. Stronylus spp., Triodoπtophoruy spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cyliπdrophardnx spp., Poteriostomum spp., Cyclaceocercuy spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., btephanurus spp., Aπcdlostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., byngamus spp., Cyathoytoma spp., Metastrongylus spp., Dlctyocauluy spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neoytroπgylus spp., Cystocaulus spp., Pπeumostrongyluy spp., bpicocaulus spp., Elαphostrongdlus spp., Parelaphostrongdiu.s spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angioytrangolus spp., Aelurostrongyluy spp.,
187 412
Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.;
z rzędu Oxyurida np. Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.;
z rzędu Ascaridia np. Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.;
z rzędu Spirurida np. Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.;
z rzędu Filariida np. Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.;
z rzędu Gigantorhynchida np. Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Do zwierząt użytkowych i hodowlanych zalicza się ssaki, takie jak np. bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, bawoły wodne, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, jak np. norki, szynszyle, szopy pracze, ptaki, jak np. kury, gęsi, indyki, kaczki, strusie, ryby słodkowodne i morskie, jak np. pstrągi, karpie, węgorze, gady, owady, jak np. pszczoły i jedwabniki.
Do zwierząt laboratoryjnych i doświadczalnych zalicza się myszy, szczury, świnki morskie, chomiki, psy i koty.
Do zwierząt stanowiących hobby zalicza się psy i koty.
Stosowanie można prowadzić zarówno profilaktycznie jak i leczniczo.
Substancje czynne stosuje się bezpośrednio w postaci odpowiednich preparatów dojelitowo, pozajelitowo, naskómie, donosowo, przez traktowanie otoczenia albo za pomocą zawierających substancję czynną kształtek, takich jak np. pasma, płytki, taśmy, obroże, kolczyki do uszu, opaski na kończyny, urządzenia do znakowania.
Dojelitowo podaje się substancje czynne np. per os w postaci proszków, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulatów, roztworów, zawiesin i emulsji do podawania doustnego, gałek, nasyconych lekiem pasz lub wody pitnej. Stosowanie naskóme prowadzi się np. w postaci zanurzania (dipp), rozpylania (spray) albo polewania (pour-on i spot-on). Podawanie pozajelitowe zachodzi np. w postaci iniekcji (domięśniowo, podskórnie, dożylnie, dootrzewnowo) albo za pomocą implantatów.
Jako odpowiednie preparaty wymienia się roztwory, takie jak roztwory do iniekcji, roztwory do podawania doustnego, koncentraty do podawania doustnego po rozcieńczeniu, roztwory do stosowania na skórę albo do jam ciała, preparaty do polewania, zele; emulsje i zawiesiny do stosowania doustnego lub naskómego oraz do iniekcji, preparaty półstałe; preparaty, w których substancja czynna wrabiana jest do podstawy maści albo do podstawy emulsji olej w wodzie lub woda w oleju; preparaty stałe, takie jak proszki, premiksy albo koncentraty, granulaty, pigułki, tabletki, gałki, kapsułki; aerozole i preparaty do inhalacji, kształtki zawierające substancję czynną.
Roztwory do iniekcji podaje się dożylnie, domięśniowo i podskórnie.
Roztwory do iniekcji wytwarza się w ten sposób, że substancję czynną rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i ewentualnie dodaje dodatki, takie jak substancje ułatwiające rozpuszczanie, kwasy, zasady, sole buforujące, przeciwutleniacze, środki konserwujące. Roztwory sączy się sterylnie i napełnia pojemniki.
Jako rozpuszczalniki wymienia się rozpuszczalniki tolerowane fizjologicznie, takie jak woda, alkohole, jak etanol, butanol, alkohol benzylowy, gliceryna, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, N-metylo-pirolidon, oraz ich mieszaniny.
Substancje czynne można też ewentualnie rozpuszczać w fizjologicznie dopuszczalnych olejach roślinnych lub syntetycznych, nadających się do iniekcji.
Jako substancje ułatwiające rozpuszczanie wymienia się rozpuszczalniki ułatwiające rozpuszczanie substancji czynnej w zasadniczym rozpuszczalniku albo zapobiegające jej wytrącaniu. Jako przykłady wymienia się poliwinylopirolidon, polioksyetylowany olej rycynowy, polioksyetylowane estry sorbitanu.
187 412
Jako środki konserwujące wymienia się alkohol benzylowy, trichlorobutanol, estry kwasu p-hndroksybenzeesowegOl n-butanol.
Roztwory doustne stosuje się bezpośrednio. Koncentraty podaje się doustnie po uprzednim rozcieńczeniu do stężenia użytkowego. Roztwory i koncentraty do podawania doustnego wytwarza się w sposób opisany wyżej dla roztworów iniekcyjnych, przy czym można zrezygnować z warunków sterylnych.
Roztwory do stosowania na skórę można nakraplać, smarować, wcierać, spryskiwać lub rozpylać. Roztwory te wytwarza się w sposób opisany wyżej dla roztworów iniekcyjnych.
Podczas wytwarzania może się okazać korzystne stosowanie środków zagęszczających. Jako środki zagęszczające stosuje się nieorganiczne środki zagęszczające, takie jak bentonity, koloidalny kwas krzemowy, monostearynian glinu, organiczne środki zagęszczające, takie jak pochodne celulozy, alkohole poliwinylowe i ich kopolimery, akrylany i metakrylany.
Żele nanosi się albo smaruje na skórę, albo wprowadza do jam ciała. Żele wytwarza się w ten sposób, że do roztworów, które wytwarza się w sposób opisany dla roztworów iniekcyjnych, dodaje się tyle środka zagęszczającego, ze powstaje przezroczysta masa o konsystencji maści. Jako środki zagęszczające stosuje się wyżej podane zagęszczacze.
Preparatami do polewania polewa się lub opryskuje ograniczone zakresy skóry, przy czym substancja czynna przenika skórę i działa systemicznie.
Preparaty do polewania wytwarza się w ten sposób, że substancję czynną rozpuszcza się, zawiesza lub emulguje w odpowiednim tolerowanym przez skórę rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Ewentualnie dodaje się dalsze substancje pomocnicze, takie jak barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem, środki zwiększające przyczepność.
Jako rozpuszczalniki wymienia się wodę, alkanole, glikole, glikole polietylenowe, glikole polipropylenowe, glicerynę, aromatyczne alkohole, takie jak alkohol benzylowy, fenyloetanol, fenoksyetanol, estry, takie jak octan etylu, octan butylu, benzoesan benzylu, etery, takie jak eter alkilowy glikolu alkilenowego, jak eter moeemetnlowy glikolu dipropylenowego, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, ketony, jak aceton, metyloketon, węglowodory aromatyczne i/lub alifatyczne, oleje roślinne lub syntetyczne, dimetyloformamid (DMF), dimetylo-acetamid, N-metylopirolidon, 2,2-dimetylo-4-oksymetyleno-l,3-dioksolan.
Jako barwniki wymienia się wszelkie barwniki dopuszczalne do stosowania u zwierząt, które rozpuszcza się lub zawiesza.
Substancjami ułatwiającymi resorpcję sąnp. sulfotlenek dimetylowy (DMSO), oleje dające się rozpylać, jak mirystynian izopropylu, pelargonian glikolu dipropylenowego, oleje silikonowe, estry kwasów tłuszczowych, triglicerydy, alkohole szeregu tłuszczowego.
Jako przeciwutleniacze stosuje się siarczyny lub pirosiarczyny, takie jak pirosiarczyn potasu, kwas askorbinowy, butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, tokoferol.
Jako środek chroniący przed światłem stosuje się np. kwas nowantyzolowy.
Jako środki zwiększające przyczepność stosuje się np. pochodne celulozy, pochodne skrobi, poliakrylany, naturalne polimery, takie jak alginiany, żelatyny.
Emulsje można stosować doustnie, naskómie albo w postaci iniekcji.
Emulsje mogą być typu woda w oleju albo typu olej w wodzie.
Wytwarza się je w ten sposób, ze substancję rozpuszcza się albo w fazie hydrofobowej albo hydrofitowej i z dodatkiem odpowiednich emulgatorów i ewentualnie dalszych substancji pomocniczych, takich jak barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, substancje konserwujące, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem, substancje podwyższające lepkość, homogenizuje się z rozpuszczalnikiem drugiej fazy.
Jako fazy hydrofobowe (oleje) wymienia się oleje parafinowe', oleje silikonowe, naturalne oleje roślinne, takie jak olej sezamowy, olej migdałowy, olej rycynowy, syntetyczne triglicerydy, jak bigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego, mieszaniny triglicerydów z roślinnymi kwasami tłuszczowymi o długości łańcucha Cs-12 albo innymi specjalnie dobranymi naturalnymi kwasami tłuszczowymi, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych lub nienasyconych ewentualnie również zawierających grupy hydroksylowe kwasów tłuszczowych, mono- i di-glicerydy kwasów tłuszczowych C8/C10; estry kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian
187 412 etylu, adypinian di-n-butylu, ester heksylowy kwasu laurynowego, pelargonian glikolu dipro-pylenowego, estry rozgałęzionego kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha z nasyconymi alkoholami tłuszczowymi o długości łańcucha cić-C^, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, estry kwasu kaprylowego/kaprynowego nasyconych alkoholi tłuszczowych o długości łańcucha Cn-Ctg, stearynian izopropylu, ester oleilowy kwasu oleinowego, ester decylowy kwasu oleinowego, oleinian etylu, ester etylowy kwasu mlekowego, woskowate estry kwasów tłuszczowych, takie jak syntetyczny tłuszcz z gruczołów kupra kaczki, ftalan dibutylu, ester diizopropylowy kwasu adypinowego, pokrewne z tym ostatnim mieszaniny estrów i inne; alkohole szeregu tłuszczowego, takie jak alkohol izotridecylowy, 2-oktylododeka-nol, alkohol cetylostearylowy, alkohol oleilowy; kwasy tłuszczowe, jak np. kwas oleinowy i jego mieszaniny.
Jako fazę hydrofilową wymienia się wodę, alkohole, takie jak np. glikol propylenowy, gliceryna, sorbitol i ich mieszaniny.
Jako emulgatory wymienia się niejonotwórcze substancje powierzchniowo czynne, np. polioksyetylowany olej rycynowy, polioksyetylowany monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, monostearynian gliceryny, stearynian polioksyetylowy, etery poliglikolowe alkilo-fenoli; amfolityczne substancje powierzchniowo czynne, jak N-laurylo-p-iminodipropionian disodowy albo lecytyna; anionoczynne środki powierzchniowo czynne, jak laurylosiarczan sodu, siarczany eterów alkoholi tłuszczowych, sole monoetanoloaminy estrów mono/dialkilowych kwasu poliglikoloeteroortofosforowego.
Jako dalsze substancje pomocnicze wymienia się substancje podwyższające lepkość i stabilizujące emulsję, jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza i inne pochodne celulozy i skrobi, poliakrylany, alginiany, żelatyna, guma arabska, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kopolimery eteru metylowinylowego i bezwodnika kwasu maleinowego, glikole polietylenowe, woski, koloidalny kwas krzemowy albo mieszaniny wymienionych substancji.
Zawiesiny można podawać doustnie, naskómie albo w postaci iniekcji. Wytwarza się je w ten sposób, ze substancję czynną zawiesza się w ciekłym nośniku ewentualnie z dodatkiem dalszych substancji pomocniczych, takich jak środki zwilżające, barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, substancje konserwujące, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem.
Jako ciekłe nośniki stosuje się wszelkie jednorodne rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników.
Jako środki zwilżające (środki dyspergujące) stosuje się wyżej wymienione substancje powierzchniowo czynne.
Jako dalsze substancje pomocnicze stosuje się wyżej wymienione środki.
Preparaty półstałe można podawać doustnie albo naskómie. Odróżniają się one od wyżej opisanych zawiesin i emulsji tylko wyższą lepkością.
W przypadku wytwarzania stałych preparatów substancję czynną miesza się z odpowiednimi nośnikami ewentualnie z dodatkiem substancji pomocniczych i przeprowadza w żądaną postać.
Jako nośniki wymienia się wszelkie fizjologicznie dopuszczalne obojętne substancje stałe. Stosuje się tu substancje nieorganiczne i organiczne. Jako substancje nieorganiczne stosuje się np. sól kuchenną, węglany, jak węglan wapnia, wodorowęglany, tlenki glinu, kwasy krzemowe, glinki, strącony lub koloidalny dwutlenek krzemu, fosforany.
Jako substancje organiczne stosuje się np. cukier, celulozę, substancje odżywcze i paszowe, takie jak mleko w proszku, mączki zwierzęce, mączki i śruty zbożowe, skrobie.
Jako substancje pomocnicze stosuje się substancje konserwujące, przeciwutleniacze, barwniki, które juz wyżej zostały wymienione.
Dalszymi odpowiednimi substancjami pomocniczymi są substancje smarujące i zwiększające poślizg, takie jak np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, bentonity, substancje rozkruszające, jak skrobia lub poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, środki wiążące, jak np. skrobia, żelatyna albo liniowy poliwinylopirolidon oraz środki wiążące na sucho, jak mikrokrystaliczna celuloza.
Substancje czynne mogą występować w preparatach również w mieszaninie z substancjami synergistycznymi lub innymi substancjami czynnymi, które działają przeciw patogennym
187 412 endopasozytom. Takimi substancjami czynnymi sąnp. L-2,,^,^,(^-^-t^tt^i^l^;^(^^o-6-fenylo-imidazotia-zol, karbaminiany benzimidazolu, prazikwantel, pirantel, febantel.
Preparaty gotowe do użytku zawierają substancję czynną w stężeniu od 10 ppm do 20% wagowych, korzystnie 0,1-10% wagowych.
Preparaty do rozcieńczania przed użyciem zawierają substancję czynną w stężeniu 0,5-90% wagowych, korzystnie 5-50% wagowych.
Na ogół okazało się korzystne stosowanie substancji czynnej w ilości od około 1 do około 100 mg na kg wagi ciała dziennie w celu uzyskania skutecznego działania.
Przykład A. Testowanie nicieni in vivo - Trichostrongylus colubriformis (owca)
Owce doświadczalnie zakażone przez Trichostrongylus colubriformis traktuje się po upływie okresu przedjawnego pasożytów. Substancje czynne aplikuje się jako czystą substancję czynną per os i/lub dożylnie.
Stopień działania określa się w ten sposób, że wydalane z kałem jaja pasożytów wylicza się ilościowo przed i po traktowaniu. Całkowite wstrzymanie wydalania jaj oznacza, że robaki zostały zniszczone albo tak uszkodzone, że nie produkują już jaj (Dosis effectiva).
Badane substancje czynne i dawki skuteczne (Dosis effectiva) zebrane są w następującej tabeli.
Substancja czynna przykład nr
Dawka skuteczna mg/kg
5
5
5
5
5
5
1-7 5
5
5
Przykład B. Testowanie nicieni in vivo -Hhienionchus contortus (owca)
Owce doświadczalnie zakażone przez Haemonchus contortus traktuje się po upływie okresu przedjawnego pasożytów. Substancje czynne aplikuje się jako czystą substancję czynną per os i/lub dożylnie.
Stopień działania określa się w ten sposób, ze wydalane z kałem jaja pasożytów wylicza się ilościowo przed i po traktowaniu. Całkowite wstrzymanie wydalania jaj oznacza, ze robaki zostały zniszczone albo tak uszkodzone, że nie produkują już jaj (Dosis effectiva).
Badane substancje czynne i dawki skuteczne (Dosis effectiva) zebrane są w następującej tabeli.
Substancja czynna przykład nr Dawka skuteczna [mg/kg] Substancja czynna przykład nr Dawka skuteczna [mg/kg]
2 5 36 5
8 5 38 5
9 5 45 5
10 5 46 5
11 5 47 5
1“ 5 49 5
19 5 50 5
20 5 61 5
30 5 68 5
31 5 1-4 5
34 5 1-5 5
35 5 1-7 5
187 412
Przykłady wytwarzania
Wytwarzanie według wariantu 3a)
Przykład 1. Ester izobutylowy kwasu N-metyl(^^i^-^-^t^i:^^t^t^^^allofanoilo-L-alanylo-D-mlekowego o wzorze 21
Do roztworu 2,4 g (10,4 mmoli) N-metylo-N-trlmetylbalłofanoilo-L-alaniny i 1,5 g (10,4 mmoli) estru izobutylowego kwasu D-mlekowego w 20 ml chlorku metylenu dodaje się w temperaturze 0°C 2,9 g (22,9 mmoli) N,N-diizopropyloetyloaminy (zasada Huniga) oraz 2,9 g (11,4 mmoli) chlorku kwasu bis-(2-okso-3-oksazblldynylo)-fosfoniowego (BOP-C'1) i miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wytrząsa się dwukrotnie z wodą, fazę organiczną oddziela się i po wysuszeniu nad siarczanem sodu zatęża się w próżni. Otrzymany surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Kieselgel ó0 - Merck, uziarnienie 0,04-0,003 mm) za pomocą cykloheksanu:acetonu (4:1) jako eluentu. Otrzymuje się 1,ó g (57,2% wydajności teoretycznej) estru izobutylowego kwasu N-metylo-N-trimetyloalloianoilo^I.-ala^^^ylo-D-mlekowego.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, 5): 0,92; 0,94 (d, ÓH, 2 x -CH3; J=ó,7 Hz); 2,91; 2,92; 2,94 (3s, 9H, 3 x -N-CH3); 3,0ά (s, 3H -N-CH3); 3,92 (m, 3H, -0-CH2-); 5,14 (m, 1H, CH) ppm
CC-MS m/z (%): 3Ć0 (MH, 100); 271 (38); 214 (ύ2).
Wytwarzanie według wariantu 3b)
Przykład 2. Ester metylowy kwasu N-metylo-N-trimetyloallofanoilo-L-alanylb-D-mlekowego o wzorze 22
Do roztworu 2,0 g (10,β mmoli) estru metylowego kwasu N-metylo-L-alanylo-D-mlekbwegb w 100 ml chlorku metylenu wprowadza się w temperaturze 0°C 3,8 g (29,1 mmoli) N,N-diizo-propyloetyloaminy (zasada Huniga) oraz 2,1 g (12,7 mmoli) chlorku kwasu trimetylballofa-nowego i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C i następnie w ciągu około 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wytrząsa się dwukrotnie z wodą, fazę organiczną oddziela się i po wysuszeniu nad siarczanem sodu zatęża w próżni. Uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Kieselgel -0 - Merck, uziamienie 0,04-0,0β3 mm) za pomocą cykloheksanu:octanu etylu (3:1) jako eluentu. Otrzymuje się 1,35 g (40,2% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu N-metylo-N-trimetylb-allofanollo-L-ałanylo-D-mlekowego.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,4β; 1,49 (2d, ĆH, 2 x -CH3; J=7,2 Hz); 2,91; 2,92; 2,93 (3s, 9H, 3 x -\-CH3); 3,0β (s, 3H, -N-CH3); 3,75 (s, 3H, -0-CH3); 4,49; 5,13 (2q, 2H, 2 x CH; J=7,2 Hz) ppm
EI-MS m/z (%): 317 (M+, 1); 28β (M+ -OMe, 1); 273 (M+ -CO2, 7) ; 214 (3); 18β (40); 72 (100).
Wytwarzanie według wariantu 3c)
Przykład 3. Ester t-butylowy kwasu N-metylo^l^-^-^i^i^it^^loroacetyloaminoka^r^bonylo-L-alanylo-D-mlekowego o wzorze 23
Do roztworu 3,0 g (12,9 mmoli) estru t-butylowego kwasu N-metylOlL-ałanylo-D-młekbwego w 30 ml acetonitrylu wprowadza się w temperaturze 0°C 2,4 g (12,9 mmoli) izocyjanianu tri-chloroacetylu i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C i następnie w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wytrząsa się dwukrotnie z wodą, fazę organiczną oddziela się i po wysuszeniu nad siarczanem sodu zatęża w próżni. Uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Kieselgel β0 Merck, uziarnienie 0,04-0,0β3 mm) za pomocą cykloheksanu:acetonu (4:1) jako eluentu. Otrzymuje się 4,2 g (77,2% wydajności teoretycznej) estru t-butylowego kwasu N-metylo-N-trichlbroacetylOlL-alanylo-Dlmlekowego.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, 5): 1,49 (s, 9H, -O-tBu); 1,40; 1,47; (2d, -H, 2 x -CR; .Ρ-/>,9 Hz); 2,95 (s, 3H, -N-CH3); 3,98, 4,22 (2q, 2H, 2 x CH; J=-,9 Hz); 9,05 (br, 1H, -CONH-CO-) ppm
187 412
Wytwarzanie według wariantu 3dj
Przykład 4. Ester t-butylowy kwasu N-butyloksykarbonylo-N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego o wzorze 24
2,0 g (8,6 mmoli) estru t-butylowego kwasu N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego, 2,i g (i5,2 mmoli) węglanu potasu i 30 ml sulfotlenku dimetylowego nasyca się w ciągu i godziny gazowym dwutlenkiem węglo, po czym dodaje i,2 g (8,6 mmoli) bromku butylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddziela osad, lotne składniki usuwa pod obniżonym ciśnieniem, ekstrahuje chloroformem - wodą i oddziela fazę organiczną. Następnie fazę organiczną suszy się nod siarczanem sodu, zatęża w próżni i uzyskany olej poddaje chromotografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Kieselgel 60 Merck, uziarnienie 0,04-0,063 mm).
'H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): i,46 (s, 9H, -O-tBu) ppm
EI-MS m/z (%): 33i (M+ 0,5); 275 (M+ -H2C=CMe2, 5); i58 (i00).
Wytwarzanie według wariantu 3e)
Przykład 5. Ester t-butylowy kwasu N-metylo-N-(4-nitro-fenoksd)-karboπolo-L-alanylo-D-mlekowego o wzorze 25
Do roztworu 5,0 g (2i,6 mmoli) estru t-butylowego kwasu N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego w i50 ml chlorku metylenu wprowadza się w temperaturze 0°C 6,i5 g (47,5 mmoli) N,N-diizo-propdloetyloamino (zasada Huniga) oraz 4,4 g (2i,6 mmoli) estru 4-nitrofenylowego kwasu chloramrówkowego i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C i następnie w ciągu około i8 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wytrząsa się dwukrotnie z wodą, oddziela fazę organiczną i po wysuszeniu nad siarczanem sodu zatęża w próżni. Otrzymany surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Kieselgel 60 Merck, uziamienie 0,04-0,063 mm) za pomocą cyklaheksanu:acetonu (i0:i).
EI-MS m/z (%): 340 (M+ -H2C=CMe2, 2); 202 (i00).
Przykład 6. Ester t-butylowy kwasu N-metylo-N-morfolinokarbonylo-L-alanylo-D-mlekowego o wzorze 26
Do roztworu 2,0 g (5,0 mmoli) estru t-butylowego kwasu N-metyln-N-(4-nitro-fenoksy)-kar-bondlo-L-alaπylo-D-mlekowego w 40 ml chlorku metylenu wprowadza się w temperaturze pokojowej 0,65 g (5,0 mmoli) N,N-dlizopropyloetylaamlny (zasoda Huniga) oraz 0,45 g (5,0 mmoli) morfoliny i miesza w ciągu około i8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Występuje wówczas silne żółte zabarwienie mieszaniny reakcyjnej. Roztwór reakcyjny wytrząsa się dwukrotnie z wodą, fazę organiczną oddzielo się i po wysuszeniu nad siarczanem sodu zatęża w próżni. Uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii no kolumnie z żelem krzemionkowym (Kieselgel 60 - Merck, uziarnienie 0,04-0,063 mm) za pomocą cykloheksanu: octanu etylu (i:i) jako eluentu.
'H-NMR (400 MHz, CDCi3, δ): i,42; i,46 (s/2d, i5H, -O-tBuACfy); 2,90 (s, 3H, -N-Me); 3,25 (m, 4H, -CH2-O-CH2-); 3,68 (m, 4H, -CH2-N-CH2-); 4,69; 4,96 (2q, 2H, 2 x -CH-) ppm
EI-MS m/z (%): 344 (M+, 4); i7i (i00).
Wytwarzanie według wariantu 3f)
Przykład 7. Kwas N-metylo-N-trimetyloallafanoilo-L-alanylo-D-mlekowy o wzorze 27
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu ii,8 g (32,8 mmoli) estru t-butylowego kwasu \1-met_olo-N-trimetyioallolanoilo-L-alanyIo-D-mlekowego w 250 ml absolutnego chlorku metylenu wprowadza się w ciągu 20 minut bezwodny gazowy chlorowodór. Następnie miesza się w ciągu około i6 godzin w temperaturze pokojowej i zatęża całą mieszaninę reakcyjną w próżni. Otrzymuje się i0,0 g (i00% wydajności teoretycznej) kwasu N-mptylo-N-trimetyloallofanoilo-L-alonylo-D-mlekowego, który można poddawać reakcji bez dolszego oczyszczania.
‘H-NMR (400 MHz, CDCh, δ): i,46; i,5i (2d, 2H, 2 x -CH3; J=7,2 Hz); 2,9i; 2,94; 3,05 (3s, i2H, 4 x N-Me); 4,84; 5,i7 (2q, 2H, -CH-; J=7,2 Hz) ppm
EI-MS m/z (%) 304 (MH+, 0,i); 259 (2); 2i4 (i); i86 (i5); i29 (i5); 72 (52); 58 (i00).
187 412
Przykład 8. Ester metylowy Ń-metylo-Ń-trimetyloallofanoilo-L-alanylo-D-laktylo-L-homoproliny o wzorze 28
Do roztworu 2,O g (-,- mmoli) kwasu N-metylo-Ń-trimetyloαlloiαmoilo-L-alanylo-D-mlekowego i 1,3 g (7,25 mmoli) chlorowodorku estru metylowego L-homoproliny (H-Pec-OMe · HC1) w 1OO ml chlorku metylenu wprowadza się w temperaturze O°C 2,8 g (21,8 mmoli) N,N-diizopropyloetyloaminy (zasada Huniga) oraz 1,85 g (7,25 mmoli) chlorku kwasu bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)-fosfoniowego (BOP-C1) i miesza w ciągu 3O minut w temperaturze O°C i następnie w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wytrząsa się dwukrotnie z wodą, fazę organiczną oddziela się i po wysuszeniu nad siarczanem sodu zatęża w próżni. Uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie LiChroprep RP-18 (LiChroprep RP-18 - Merck, uziarnienie O,O4-O,O-3 mm) za pomocą acetonitrylu:wody (3:7). Otrzymuje się O,32 g (11,3% wydajności teoretycznej) produktu.
EI-MS m/z (%): 428 (M+, 2); 397 (2); 352 (17); 18- (38); 72 (1OO).
Analogicznie do wariantów 3a)-3f) można tez wytwarzać zebrane w następującej tabeli I związki o ogólnym wzorze 1 a.
W tabeli I stosuje się następujące skróty:
Ac=acetyl;
Me=metyl;
Et=etyl;
Pr=propyl;
Bu=butyl;
Bn=benzyl;
i-, s- i t-: izo-, drugorzędowy i trzeciorzędowy;
a) FAB-MS, MS-APCI względnie EI-MS m/z (%);
b) 11-NMR (4OO MHz, CDC1', δ) w ppm
187 412
Tabela I
Przykłady związków o wzorze 1 a
H R, ,G„
N
I
R
R.
O R4
FL wzór 1a
Nr Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B Dane *’ fizyczne
9 H2G=GH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -0-tBu 316 (MH+ 9), 260 (MH+- H2C=CMc2, 100)
10 MejCH-CHj-O- C=O -Me -Mc -H -H -Me -O-*Bu 331 (M+, 1); 158 (100)
11 (Me-CHj-JjN- C=O -Me -Mc -H -H -Mc -0-‘Bu 430 (M+, 0 2), 100 (100)
12 Me-O- C=O -Me -Mc -H -H -Mc -0-'Bu 290 (MH+, 11), 234 (MH+- ^ΟΟΜγ 100)
13 Me-CHj-O- C=O -Mc -Me -H -Me -0-‘Bu 303 (Μ+, 0 2), 247 (Μ+- H2C=CMc2, 8)
14 Me-(CH2)2-O- c=o -Me -Mc -H -H -Mc -0-‘Bu 317 (Μ+, 0 2), 261 (Μ+- H2C=CMc2, 8)
15 H2C=^M<^-^-0- C=O -Me -Mc -H -H -Mc -O-*Bu 315 (Μ+, 0 2)
16 Cykloheksyl-CH2-0- C=O -Me -Mc -H -H -Me -C-‘Bu 371 (M+ 0 5), 198 (100)
17 MejCH/CHjJj-O- C=O -Me -Mc -H -H -Mc -O-'Bu 345 M+, 1), 172 (100)
18 Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Mc -H -H -Me -O-lBu 359 (Μ+, 0 6), 72 (100)
12 Me2CH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -0-‘Bu 317 (Μ+, 0 5), 144 (100)
20 Me-Cnj-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -0-tBu 331 (Μ+, 0 5), 158 (100)
21 M^CH-CHj-O- C=O -Me -Et -H -H -Mc -O-(Bu 345 (M + 0.5), 172 (100)
22 McjCH-CHj-O- C=O -Me -Me -H -H -Mc -NMc-nBu 358 (Μ+,9), 116 (100)
23 Mc2CH-CH2-O- C=O -Mc -sBu -H -H -Me -0-tBu 373 (Μ+, 0 5), 200 (100)
24 Mc-(CH2)2-S- C=O -Me -Mc -H -H -Me -0-'Bu 347 (Μ+, 3), 174 (100)
25 McYH-CHj-O- C=O -Mc -Mc -H -H -H -O-'Bu 317 (Μ+, 0 5), 158 (100)
26 Me2N-CO-NMe- C=O -Me -H -H -H -Mc -0-tBu 345 (Μ+, 0.1), 72 (100)
27 Me2CH-CH2-O- C=O -Me -H -H -H -Me -0-tBu 1,46 (s, 9H, tBu) b)
28 Me2N-CO-NMe- C=O -Me -nPr -H -H -Me -0-tBu 387 (Μ+, 0 2), 72 (100)
29 Me2CH-CH2-O- C=O -Mc -nPr -H -H -Me -0-‘Bu 304 (Μ+- Il2C=CMe2, 1)0')
187 412 ciąg dalszy tabeli I
Nr Q G=X R1 U2 R3 R4 R5 B Dan e a)
30 MejN-CO-NMe- O'(.) -Me -nPr -H -H -Me -NMe-sBu fizyczne
3± Me^N-CO-NMc- C=O -Me -Me -H -H -Me „A Z 370 (M+, 0 2), 72 (00)
11 Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me Me / 384 M+, 0.2); 340 (M'-CO;. 26), 72 (00)
33 Me2N-CO-NPr- C=O -Me -Me -H -H -Me 398 M+, 0 5), 72 (00)
34 H2C=CH-CH2-O- c=o -Me -Me -H -H -Me z 376 (M+, 12), 72 (00)
35 Et,N- C=O -Me -Me -H -H -Me z 341 (M+, 6), 100 (100)
36 EtjN- SO2 -Me -Me -H -H -Me z 349 (M+, 0 5), 165 (00)
37 Me-CH2-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me Z 342 (M+30), H)2 (00)
38 EąN-CO-NMe- CO -Me -Me -H -H -Me 326 (M+-72, 28), D0 (W0)
39 EąN-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me Me /\Z-7 380 (MH* , 0 5), 380 (M+, ), 72 (00)
187 412 ciąg dalszy tabeli I
Nr Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B Done fiaycana;3
40 EŁgN-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me Me zNk Me 399 (MH+; 0 5), 398 (M\ 1), 72 (100)
44 Et^N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me Me Me 398 M+; 0 5); 72 (100)
42 (H2C=CH-CH2)2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -<)-:Bu 358 (M+, 13), 128 (100)
43 (Me2CH)2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -0-‘Bu
44 Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -0-(Bu 302 (M+, 3), 129 (100)
45 Me-CH2-CHMe-O- co -Me -Me -H -H -Me -O-Me 289 (M+, 8), 102 (100)
46 Me-O- C=O -Me -Me -H -H -Mc -O-Me 247 (M+, 1), 116 (100)
47 Me2N-OO-NPr- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 345 (M+ 0.5); 72 (100)
48 Etty-CO-NMe- C=O -Me -Mc -H -H -Me -O-Me 346 (M++H, 44), 100 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli I
Nr Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B Dane a fizyczne
49 Et,,N- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Me 288 (M+, 2); 100 (100)
50 Ιΐ,ίΕ-ΕΊΙ CIĘ O- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Me 273 (M+, 12), 142 (100)
51 Fenyl-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -0-‘Bu 295 (M+ CC CMC.., 3), 202 (100)
52 i2C=CMe-Ci2- SO2 -Me -Me -H -H -Me -0-'Bu 350 (M++H, 5), 294 (71), 176 (100)
53 F2C=CF-CK2-Ci2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -0-‘Bu 383 (M++ 5), 210 (100)
54 ipC^Ci-Cij-O- C=O -Me -iBu -H -H -Me -O-Bu 358 (M+ + H, 10) 184 (100
55 [gO-CH-CfĘ-O- C=O -Me -iBu -H -H -Bn -<0-‘Bu 434 (M+ + H, 8), 184 (100
56 Benzyl-O- C=O -Mc -Bn -H -H -IBu -O-Me
57 tBu-O- C=O -H -Bn -H -H -lPr O 232 (M+ + H, 38), 100 (100)
11 H^^=CH-CH2-O- C=O -Mc -Me -H -H -Me / 328 (m+, 5); 142 (100)
12 H2C=Ci-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me Me ,Γ-—-N' 341 (M+, 22), 70 (100)
60 H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me <3 440 (M + 2), 340 (100)
61 H2C=CH-CH2-O- c-o -Me -Me -H -H -Me O O o 454 (M+, 12), 340 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli I
Nr Q G-X R1 R2 rj R4 Rs B Dane fizyczne
62 H.,2C CH-CH2-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-O-Me 302 (M+, 0,5); 142 (100)
63 H.,C CH-CH2-O- CO -Me -Me -H -H -Me -NMe(CH2)2-NMe2 343(M+; 0 5), 58 (100)
64 H..C CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me Me X X N 363 (M+, 32), 142 (100)
65 Hoch-ch-o- c=o -Me -Me -H -H -Me 0 AO'Et 399 (M+, 2), 142 (100)
66 CCCH-CH-O- CO -Me -ME -H -H -Me £ ρ A—N N 404 (M+, 52), 107 (100)=
67 H2C-CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me JM N / 404 (M+, 7), 133 (100)
68 H2C CH-CH2()- c=o -Me -Me -H -H -Me N M n— 405 (M+, 33), 142 (100)
69 tBu-O- CO -Me -Me -H -H -Me -O-Bn 365 (W, 0,5 X 58 (100)
70 tBu-O- CO -Me -Me -H -H -Me -OH 275 (M+, 1), 58 (100)
21 tBu-O- CO -Me -Me -H -H -Me 0 /N-y 341 (MH+ 100), 141 (38)
187 412 ciąg dalszy tabeli I
Nr Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B Da n e fizyczne
Tl tBu-O- c=o -Mc -Mc -H -H -Mc u 384 (MH+,100), 141 (41)
tBu-O- C=O -Me -Mc -H -H -Mc ,Bn N 434 (MH+, 100), 141 (59)
74 tBu-O- C=O -Mc -Mc -H -H -Me Ά N Cl 414 (MH+, 100), 141 (43)
TT Me,N-CO-NMe- c=o -Mc -Mc -H -H -Mc N0 N~Ύ 449 (Μ+,22), 79 (100))
76 tBu-O- CO -Mc -Mc -H -H -Me H ν^~Ύ 344 (MH+ 100), 244 (44)
77 HCCH-CHj-O- C=O -Mc -Mc -H -H -Mc /N Me'N'Me
78 H<cch-ch-o>- C=O -Mc -Mc -H -H -Mc Me Me X 369 (Μ+, 19) 354 (M+-Me, 100)
79 H2C=CH-CH2-O- C=O -Mc -Mc -H -H -Me °~Me 385 (Μ*. 1), 340 (100)(
80 ILCCH-UC-O- C=O -Mc -Mc -H -H -Me 461 (Μ+, 12), 135 (100)
8i ICC^CH-Clg-O- c=o -Mc -Me -H -H -Mc JT> N 'Z θ 438 (Μ+; 1), 340 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli I
Nr Q G=X R1 R2 RJ R4 Rs B uane ?fizyczne
82 h2c=ch-ch2-o- c=o -Mc -Me -H -H -Me .O
83 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me
.84 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me N Cl
§5 tBu-O- c=o -Me -Mc -H -H -Me O AA N J N-Et /
86 H2C=CH-CH2-O- c=o -Me -Me -H -H -Me O AA -N , Et / 426 (M+, 5), 100 (100)
87 tBu-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -X Al 443 (M*, 4), 58 (100)
88 H2C=CH-CH2-O- c=o -Me -Me -H -H -Me A N t H 419 (M*> 100), 204 (22)
89 h2=cii-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me y:> 340 (Μ\ 8), 142 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli I
Nr Q G=X R1 R2 rJ R4 Rs B bóne fizyczne
90 H2C=CH-CH2-0- C=O -Me -Me -H -H -Me 0 / 3i2 (M+; 9), i42 (i00)
9i H2C=CH-CH2-0- c=o -Me -Me -H -H -Me Y? μ N Yr 0 4i9 (M+, i7); i4i (4)
92 H2C=CH-CHrO- C=O -Me -Me -H -H -Me \ Q o 409 (M+, 25), 124 (100)
93 Me2N- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 26i (M+, i), 72 (i00)
94 Mc.,N SO' -Me -Me -H -H -Me -O-Me 296 (M+, 2), i65 (i00)
21 Y C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Me 302 (M+; i), ii4 (i00)
26 Me-O-CO- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 275 (M+, 3), i44 (i00)
97 H2C=CMe-CH2- SO' -Me -Me -H -H -Me -O-Me
98 Y SO2 -Me -Me -H -H -Me -O-Me 336 (M', 2), 205 (i00)
22 O-—Me V- O c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 359 (M+, 1), 114 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli 1
Nr Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B Dane fizyczne
100 Me2N-CO-NEt- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 331 (M+, 1), 72 (100)
101 \ SO2 -Me -Me -H -H -Me -O-Me 338 (M+; 3), 217 (100)
102 MeJN-CO-NEt- C=O -Me -Me -H -H -Me ,0 385 (M+; 1), 72 (100)
103 Me o c=o -Me -Me -H -H -Me 412 (M+, I), 114 (100)
104 \ SO2 -Me -Me -H -H -Me ,O 392 (MH+, 100), 207 (28)
105 H,,C CIMCZ-O- C=O -Me -lPr -H -H -Me ,O 354 (M+,2), 170 (100)
106 Mey-CO-NMe- c=o -Me -lPr -H -H -Me Q \ 399 (M+, 0,5), 72 (100)
107 H2C=CH-CH2-0- c=o -Me -Bn -H -H -Me 402 (M+, 16), 139 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli I
Nr Q G'X R1 R2 R3 R4 R5 B Dane Fizyczne
108 MEN-CO-NMe- C=O -Me -Bn -H -H -Me .0 44- (M+ 0,5), 72 (100)
09 H2CCH CH,-O- C=O -Me -sBU -H -H -iPr .0 396 (M+,2); 184 (100)
110 Me2N-CO-NMe- C=O -Me -sBU -H -H -lPr .0
111 Cl-CHMe-O- c=0 -Me -Me -H -H -Me -O-Me 295 (M+ 2), 1-4 (100)
2 Ac-O-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me
113 Me2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me H ryy O Me Me Me 485 (M+,2), 72 (100)
4 Me2N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me H H 7-J ci°
H5 Me2N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me \ Q o
187 412
Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 1.
Przykład 1-1. Piperydyd kwasu N-benzylo-N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego o wzorze “9
Do roztworu 5,0 g (18,8 mmoli) kwasu N-benzylo-N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego 1 1,6 g (“0,7 mmoli) piperydyny w 150 ml chlorku metylenu wprowadza się w temperaturze 0°C
5.4 g (41,4 mmoli) N,N-diizopropyloetyloaminy (zasada Huniga) oraz 5,3 g (“0,7 mmoli) chlorku kwasu bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)-fosfoniowego (BOP-C1) i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C i następnie w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Kieselgel 60 Merck, uziarnienie 0,04-0,063 mm) za pomocą cykloheksanu:octanu etylu (3:1). Otrzymuje się
3.5 g (55,8% wydajności teoretycznej) piperydydu kwasu N-benzylo-N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego.
EI-MS m/z (%): 33“ (M+, 1); “13 (2); 19“ (2); 148 (100); 120 (35); 91 (55).
Przykład 1-2. Piperydyd kwasu N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego o wzorze 30
3,3 g (9,9 mmoli) piperydydu kwasu N-benzylo-N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego w 100 ml etanolu uwodornia się w obecności 0,35 g Pd(OI-I)2-węgiel (20% zawartości Pd) do zakończenia pobierania wodoru (około 4 godzin). Po odsączeniu katalizatora cały roztwór reakcyjny zatęża się w próżni. Otrzymuje się 2,4 g (100% wydajności teoretycznej) piperydydu kwasu N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego.
GC-MS m/z (%): “43 (MH+, 100); 158 (32).
Przykład 1-3. Ester metylowy kwasu N-benzylo-N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego o wzorze 31
Reakcję sprzęgania prowadzi się analogicznie do przykładu 1, stosując 18,5 g (95,7 mmoli) N-benzylo-N-metylo-L-alaniny, 10,0 g (95,7 mmoli) estru metylowego kwasu (R)-(+)-mle-kowego, 300 ml absolutnego chlorku metylenu, 36,7 g (“84,5 mmoli) N,N-diizopropyloetylo-aminy (zasada Huniga) i “9,0 g chlorku kwasu bis-(“-okso-3-oksazolidynylo)-fosfoniowego (BOP-C1). Uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Kieselgel 60 - Merck, uziarnienie 0,04-0,063 mm) za pomocą cykloheksanu:octanu etylu (3 1). Otrzymuje się 5,6 g (“0,9% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu N-benzylo-N-metylo-L-alanylo-D-mlekowego.
EI-MS m/z (%): “79 (M+, 11); 148 (Ph-CPE-NMe-CHMe, 100); 91 (Ph-CH?-; 99).
Analogicznie do przykładów 1-1 do 1-3 można tez wytwarzać substancje wyjściowe o ogólnym wzorze 1 zebrane w następującej tabeli 2.
W tabeli 2 stosuje się następujące skróty:
Me=metyl;
Et=etyl;
Pr=propyl;
Bu=butyl;
Bn=benzyl;
i-, s- oraz t-: izo-, drugorzędowy i trzeciorzędowy.
a) FAB-MS, MS-APCI względnie EI-MS m/z (%);
b) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ) w ppm
187 412
Tabela 2
Przykłady związków o wzorze 1
Rn Rn
A.
Ó R< Rs
Nr A R1 R2 rJ R4 R5 B Dane fizyczn
I - 4 -CO-O-Bcnzyl -Me -Mc -H -H -Me -O-'Bu
I- 5 -CO-O-Benzyl -Me -Mc -H -H -Mc -OH
1-6 -CO-O-Benzyl -Mc -H -H -H -Mc -O-'Bu
I- .7 -CO-O-Benzyl -Me -H -H -H -Mc -OH
I - 8 -CO-O-'Bu -Me -CHMe (O-Bn) -H -H -Mc -O-Bn
I . - 9 -Benzyl -Me -Mc -H -H -Mc -NMe-nBu 334 (Μ+, 7); 148 (100)
I - 10 -H -Me -Mc -H -H -Mc -NMe-nBu 244 (Μ+, 0.5), 58 (100)
L- 11 -Benzyl -Me -Mc -H -H -Me -O-'Bu 448 (Μ+, 1), 148 (100)
I- 12 -H -Me -Mc -H -H -Me -O-iBu 232 (MH+,100)
I- 13 -Benzyl -Me -Mc -H -H -Me -NMe-sBu 334 (Μ+, 1), 148 (100)
i- .1.4 -H -Me -Mc -H -H -Mc -NMe-sBu
I - 15 -Benzyl -Me -Me -H -H -Mc Me A z 346 (Μ+, 1), 148 (100)
I - 16 -H -Mc -Me -H -H -Me Me A z 257 (MH+, 100)
I- 17 -H -Mc- -Mc -H -H -Me -O-Me 3,76 (s, 3H -O-Me) b)
1 - 18 -Benzyl -Me -Mc -H -H -Me Me Me 360 (Μ+, 4), 148 (100)
I - 19 -H -Mc -Me -H -H -Mc N>e Me
1 - 20 -Benzyl -Mc -Mc -H -H -Mc Me Z^/-7 Me 360 (Μ+ 3), 148 (100)
I - 21 -H -Me -Me -H -II -Mc Me /Ύγ AA Me 271 (MH+, 2), 58 (100)
1 - 22 -Benzyl -Me -Me -H -H -Mc Me j A n—A / 346 (Μ+, 2), 148 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli 2
Nr A R1 R2 rj R4 Rs B Dane fizyczne a/
I - 23 -H -Me -Me -H -H -Me Me N—7
I - 24 -Benzyl -Me -lBu -H -H -H -O-Tu 350 (M+ + H, 16); 190 (100)
I - 25 -Benzyl -Me -lBu -H -H -H -OH 272 (M+-21); 100 (100)
I - 26 -H -Me -iBu -H -H -H -O-Tu 260 (M+ + H, 100), 204 (74)
I - 27 -Benzyl -Me -iBu -H -H -H -O-Me 306 (M+ - H, 20), 307 (M+, 16); 91 (100)
I - 28 -Benzyl -Me -iBu -H -H -H -O-Et
I - 29 -Benzyl -Me -iBu -H -H -Bn -OH 384 (M+ + H, 42); 91 (100)
I - 30 -Benzyl -H -iBu -H -H -Me -0-tBu 350 (M+ + H, 100); 348 (20)
I - 31 -Benzyl -Me -iBu -H -H -Bn -O-Me 348 (M+ + H 17), 396 (M H, 18); 190 (100)
I - 32 -Benzyl -H -iBu -H -H -Me -OH 294 (M+ + H 36),
I - 33 -H -Me -iBu -H -H -Bn -O-Me 308 (M+ + H 100)
I-34 -H -H -iBu -H -H -Bn -O-Me
I - 35 -Benzyl -Me -iBu -H -H -Me -O-Me 322 (M+ + H 16), 320 (M+ H 26), 190 (100)
I - 36 -H -Me -iBu -H -H -Me -O-Me 232 (M+ + H, 38), 100 (100)
I - 37 -Benzyl -H -nPr -H -H -Me -O-'Bu 336 (M+ + H 100)
I - 38 -Benzyl -H -nPr -H -H -Me -OH 280 (M+ + H, 100), 91 (62)
I - 39 -H -H -nPr -H -H -Me -O-‘Bu 199 (M+ - 46, 96), 72 (100)
I - 40 -Benzyl -Me -nPr -H -H -Me -O-tBu 350 (M+ + H, 16), 348 (20), 176 (100)
I - 41 -Benzyl -Me -nPr -H -H -Bn -O-tBu 426 (M+ + H 17); 414 (M+ H 19), 179 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli 2
‘Nr A R1 R 2 R R4 R s B Dana fizyczne a/
I - 42 -CO-O-Bu O -H -H -H -O-Bu 348 (M* + H, 17), 346 (M* - H, 16), 236 (100)
I - 43 -H A -H -H -H -OH 192 (M* + H, 90); 134 (100)
I - 44 -CO-O-Bu OH -H -H -Me -0-(Bu 360 (M* + H, 92), 304 (100)
I - 45 -H OH -H -H -Me -OH 204 (M* + H, 100), 190 (32)
I - 46 -CO-O-Bu -(CH2)3- -H -H -Bn -O-Bu 420 (M* + H, 94), 364 (100)
I-47 -H -(CH,)3- -H -H -Me -OH 188 (M* + H, 100)
t-48 -CO-O-Bu -(CH2)3- -H -H -Me -O-Bu 344 (M* * H, 100), 288 (76)
I-49 -CO-O-‘Bu -(CH2)4- -H -H -Bn -O-Bu 434 (M* * H, 20), 334 (100)
I-50 -H -(Ca2)4- -H -H -Bn -OH 278 (M* * H, 100)
I-51 -CO-O-Benzyl -H -iBu -H -H -H -OH 322 (M*- H, 40), 156 (100) -
187 412 ciąg dalszy tabeli 2
Nr A R1 R2 R3 R4 R5 B Dane fiay czse o /
I-52 -Banzyl -Me -Me -H -H -Me N--- 334 (M+, 1), 148 (100)
I-53 -H -Me -Me -H -H -Me Ν-'όυ
I-54 -Baezyl -Me -Me -H -H -Me Me N— / 347 (M+ 0 66); 148 (100)
I-55 -H -Me -Me -H -H -Me Me N / 257 (M+, 5), 58 (100)
I-56 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me w-EFJ X 330 (M+, 1), 148 (100)
I-57 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me /^-N/ 'n z— ty o 446 (M+, 1 14), 346 (70), 148 (100), 100 (92)
I-58 -H -Me -Me -H -H -Me SM z— 0 o 356 (M+, 1), 256 (35), 100 (100), 58 (66)
I-59 -Banzyl -Me -Me -H -H -Me z— 0 o 460 (Mi+, 0 45), 341 (38), 148 (100), 91 (53)
I-60 -H -Me -Me -H -H -Me o 370 (M+, 20), 256 (41); 148 (40), 58 (100)
i-61 -Bae.zyl -Me -Me -H -H -Me -NMe-OMe 308 (M+, 2), 148 (100)
1-62 -H -Me -Me -H -H -Me -NMe-OMe 218 (M, 0 5), 58 (100)
I-63 -Banzyl -Me -Me -H -H -Me Me 1 W /O z^. Me 1 Me 349 (M+, 0 24), 148 (100)
I-64 -H -Me -Me -H -H -Me Me 1 XNZ0/ Me t Me
187 412 ciąg dalszy tabeli 2
Nr A R1 R2 R3 R4 RS B Dane fizyczne a/
i-65 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me X 346 (M+, 0 5), i48 (i 00)
I-66 -H -Me -Me -H -H -Me 256 (M, S), 58 (i00)
I-67 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Ά 403 (M+, 0 5), i48 (i00), 9i (52)
i-68 -H -Me -Me -H -H -Me Me N 279 (M+ 0 5), i2i(32), 58(i00)
I-69 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me X Me Me 404 (M+, 0 28), 346 (M+-(CH2)2-NMe2; 62), 285 (60); i48 (i00)
I-70 -H -Me -Me -H -H -Me X X X Me Me 3i4 (M+, 0.5), 58 (i00)
I-7i -Benzyl -Me -Me -H -H -Me n A Y N A X 4i0 (M+, i), 29i (50), i48 (i00), 9i (55)
I-72 -H -Me -Me -H -H -Me A N—Ά X
I-73 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me A Ν'Ά 4i0 (M+; 0 24), 29i (32), i48 (i00), 9i (42)
I-74 -H -Me -Me -H -H -Me A Ν-Ά X
I-75 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me O Λ z- N O ζν^Ά 405 (M+; I), i48 (i00), 9i (4i)
I-76 -H -Me -Me -H -H -Me O Λ A* /g-N o N—--J s 3i5 (M+, 0 5), 58 (i00)
I-77 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me A/' A o 489 (M+, i), i48 (i00), 9i (40)
1-78 -H -Me -Me -H -H -Me rf' A o
187 412 ciąg dalszy tabeli 2
Nr A R1 R2 R3 R4 R3 B Dane fizycz ns a/
1-79 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Ν' / Λ N 411 (Mb 0 5); 148 (100)
[-80 -H -Me -Me -H -H -Me N Z Λ '> 321 (Mb 8), 58 (100)
1-81 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me N'' Z — Z'Et Et 433 (MET, 141 (12) 100),
1-82 -H -Me -Me -H -H -Me Z ζΝΈ. Et 343 (MHb 141 (11) 100),
1-83 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Z Me 376 (MHb 141 (14) 100),
1-84 -H -Me -Me -H -H -Me N~ Z Me ^N M<s 286 (MHb 201 (22) 100);
1-85 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me /N — — νΎ °'Me 392 (MH+, 141 (22) 100);
1-86 -H -Me -Me -H -H -Me N' ' Z °'Me 302 (MHb 217 (20) 100);
187 412 ciąg dalszy tabeli 2
Nr A R* R2 R3 R4 R5 B Dane Fizyczne a /
1-87 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 468 (MIT, 100); 141 (19)
1-88 -H -Me -Me -H -H -Me .O 378 (MH+, 100), 244 (42)
1-89 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 0 Z 445 (ΜΗ) 100), 141 (18)
1-90 -H -Me -Me -H -H -Me O N·^^/ O Z 355 (MH+, 100), 141 (4)
[-91 -H -Me -Me -H -H -Me \ i >° ΓΤ}-2, m 342 (ΜΗ*, 1), 58 (100)
1-92 -H -Me -Me -H -H -Me o 241 (MH+, 100) 141 (4)
1-93 -H -Me -Me -H -H -Me 7 284 (MH+, 100),
1-94 -H -Me -Me -H -H -Me Me A\ N Cl 314 (MH+, 100),
187 412 ciąg dalszy tabeli 2
Nr A Rl R2 R3 R4 R5 B Dane fizyczne a/
1-95 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me rw~\/ .O N 1 H 425 (M+, 13), 148 (100)
1-96 -H -Me -Me -H -H -Me 'b l 335 (M+, 60), 250 (100)
1-97 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me J? b N % o 425 (M+, 1), 148 (100)
1-98 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 0 / 426 (M+, 1); 148 (100)
1-99 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me o 426 (M+, 4), 148 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli 2
Nr A R1 R2 R3 R* R5 B Dane Fizyczne a/
r-ioo -Benzyl -Me -Me -H -H -Me /A 415 (M+, 0 5); 148 (100)
MOI -H -Me -Me -H -H -Me 325 (M+, 6), 124 (100)
1-102 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 346 (M+, 2); 148 (100)
1-103 -H -Me -Me -H -H -Me .,0 257 (MH+, 98), 172 (100)
1-104 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 0 / 318 (M+, 2); 148 (100)
1-105 -FI -Me -Me -H -H -Me 0 / 229 (MH+, 100), 144 (34)
1-106 -Benzyl -Me -iPr -H -H -Me ,0 360 (M+, 2), 176 (100)
187 412 ciąg dalszy tabeli 2
Nr A R1 R2 R3 R4 R5 B Dane Fizyczne 3/
1-107 -H -Me -iPr -H -H -Me .0
1-108 -Benzyl -Me -Bn -H -H -Me X) 408 (Mb 1), 91 (100)
1-109 -H -Me -Bn -H -H -Me ,0 318 (Mb 0 5), 134 (100)
1-110 -Benzyl -Me -sBu -H -H -iPr ,O 402 (M+; 3), 190 (100)
I-lll -H -Me -sBu -H -H -iPr X) 313 (MH+; 1), 112 (100)
1-112 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me xXe i Me Me 447 (Mb 3), 148 (100)
1-113 -H -Me -Me -H -H -Me °-<Me 1 Me Me 358 (MH+, 100), 302 (55)
1-114 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me -O-Et 293 (M+, 1), 148 (100)
187 412
Przykład 9. Sporządzono preparat farmaceutyczny o następującym składzie:
substancja czynna o wzorze 1 8 g emulgator (Cremophor RH 40) 6 g glikol propylenowy 12 g olej (Imvitor 742) 66 g
Emulgator, olej i glikol propylenowy zmieszano, lekko podgrzewając do temperatury 40°C, a następnie dodano, mieszając substancję czynną. Otrzymanym przezroczystym roztworem napełniono kapsułki z miękkiej żelatyny.
187 412
WZÓR 1
ll R< Rę
Ri 0
WZÓR ta
WZÓR 1c
187 412 α
OH χ
II ό
ο-
WZOR la-1
Q-
WZORIa-2
WZORla-3
187 412
Me O
WZOR Ta-4
WZOR Ia-5
WZOR Ia-6
187 412
Q
R-, O WZÓR 2
OH
Z 11 X^B
Rz, R5
WZÓR 3
Λ
WZÓR 4
R8-N=C=X
WZÓR 5
X,
II R8\Y-^Gl\NCO
WZÓR 6
187 412
M2C03 WZOR 7
WZÓR8
R8—Hal R8-Y—H
WZOR 9 WZÓR 10
Η—B
WZOR 11
WZOR 12
187 412
Χ1
8χγ Άγ-''
I ^10
WZ0R 13
WZOR 14
187 412
Ο
WZOR 19 'η
WZOR 20
Ο Ο Me Ο
Me Me Me Ο Me Me
WZOR 21
Me Me Me O Me
WZOR 22
187 412
WZOR 23
O Me
Me
Me
Me
Me
Me O Me
WZOR 24
II
Me
O
O
II
Me
Me O Me
WZ OR 25
187 412
Me O Me
WZOR 26
Me
N•N·
Me
°Y0H
Me Me Me O
Me
WZOR 27
WZ OR 28
187 412
WZOR 30
WZÓR 31
187 412
/ (U
SCHEMAT 1
187 412
187 412
SCHEMAT 3
187 412
Ο Ο
SCHEMAT 4
187 412 <υ ω
<υ
SCHEMAT 5
CO
I co (Ν χ
ο ι
<υ (Ν
/ χ
187 412 o
c <υ
4—
O \
ZE
Τα; <U <L> \/
o=( (U (U Σ Σ
o
CD
I— <
Σ
LU
ZE
U
CO // \
O
187 412 σ
Ό υ
ω σ
Ν
CL ο
C0 <υ
/ (υ
Η*
X θ=(
SCHEMAT 7 ο= ο= (U (U
(U
187 412
SCHEMAT 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie dKiepsipeptydów o ogólnym wzorze 1 i ich soli, w którym
    R1 oznacza atom wodom, prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-C--alkilową,
    R1 i R2 wraz z atomami, z którymi są związane, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień, który ewentualnie jest przerywany przez siarkę i jest ewentualnie podstawiony grupą -OH,
    R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, proste lub rozgałęzione grnpy Ci-6-alkilowe, fenylo-Ci-2-alkilowe,
    R4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę Ci^-alkilową, fenylo-Ci-2-alkilową,
    A oznacza atom wodoru, grupę fenylo-Ci-2-alkilową albo grupę o wzorze 12, w której grupa =G=X oznacza grupę =C=0,
    Q oznacza grupę C2-6-alkenylową, albo ewentualnie oznacza grupę G2 o wzorze R8-Ylub grupę G3 o wzorze 13, przy czym ugrupowanie =Gi=Xi oznacza grupę =C=0,
    Y oznacza tlen,
    R oznacza grupę Cig-alkilową, grupę fenylo-Ci_2-alkilową,
    R10 oznacza grupę C i ^-alkilową,
    B oznacza grupę hydroksylową, Ci-alkoksylową, benzyloksylową albo grupę fenoksylową podstawioną grupą morfolinową, albo oznacza grupę -NR12RB, w której to grupie
    R*2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupę Ci^-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą d^Ci-ralkilo^minową, grupę pirydylo-Ci-alkilową, przy czym pierścień pirydynowy podstawiony jest ewentualnie przez chlorowiec lub grupę fenylową podstawioną grupą morfolinową, albo
    IR2 i Rnwraz z sąsiednim atomem azotu oznaczają grupę piperydylową, morfolinową, piperazynylową, homopiperydynylową, pirolidynylową lub grupę które są ewentualnie podstawione grupą Ci-ć-aLkoksykarbonylową, grupą Ci-6-ałkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę di(Cl.6-ałkilo)aminową, grupę Ci-e-aHkoksylową, grupę morfolinylową, grupę benzodioksolilową, grupę pirolidynylokarbonylową, grupą piperydylową, grupą pirymidynylową, grupą pirydylową, grupą pirolidynylową, grupą okso, (Ąi.-aikunylową. Ci_6-ałkoksyk;u·bonyloaminową, albo oznacza grupę NRi5OR16, w której
    Ri5 i R1- oznaczają grupę Ci..-6-dlkilu^wą oraz ich optyczne izomery i racematy, z wyłączeniem związków w których, gdy A oznacza grupę o wzorze i2
    R1 oznacza atom wodom lub prostą, lub rozgałęzioną grupę Ci-4-alkilową,
    R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ciu-alkilową, grupę fenylo-Ci-2-alkilową,
    R3 oznacza atom wodoru, r4 oznacza atom wodoru,
    R5 oznacza atom wodoru, grupę C .--.-alkilową, fenylo-Ci.2-alkilową, grupa =G=X oznacza grupę karbonylową,
    Q oznacza grupę C2---alkenylową, albo ewentualnie oznacza ugrupowanie G2 o wzorze R8-Y- albo G3 o wzorze i3, w którym grupa =G^^X’ oznacza grupę =C=0,
    Y oznacza tlen,
    R oznacza grupę Ci-^-t^U^i^^lową,
    Rw oznacza grupę Ci_4-alkilową,
    187 412
    B oznacza grupę Ci.(,-alkoksylową. benzyloksylową, albo oznacza grupę aminową -NRl2R13, w której
    R12 i R13 niezaleznie od siebie oznaczają atomy wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę C^-alkilową ewentualnie podstawioną grupą di(Ci-6-alkilo)aminową giupęę pirydyło-Ci-?-alkilową, przy czym pierścień pirydynowy podstawiony jest ewentualnie przez chlorowiec lub podstawioną grupą morfolinową grupę fenylową, albo
    R12 i R0 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę piperydylową, morfolinową, piperazynylową, homopiperydylową, pirolidynylową lub grupę
    N które są ewentualnie podstawione grupą Ci-e-aakoksykarbonylową grupą Ci-<^--^H^i^l^'wą ewentualnie podstawioną przez grupę d^Ci-g-aakilojaminową grupę Ci-6-aakoksylową grupę morfolinylową, grupę benzodioksolilową, grupę pirolidynylokarbonylową, grupą piperydylową, pirymidynylową, pirydylową, pirolidynylową, CA-,-alkenylową, Ci^-alkoksykarbonyloaminową, albo oznaczają grupę NR^oR16, w której
    R15 i Iv' oznaczają grupę ©.(,--ιΤΠο\\η do wytwarzania środków do zwalczania endopasozytów w medycynie i weterynarii.
  2. 2. Nowe didepsipeptydy o ogólnym wzorze la i ich sole, w którym
    Ri oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę Ci4-alkilową,
    R? oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę Ci^-alkilową, grupę fenylo-C i-2-alkilową r3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza atom wodoru, r5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-e-aLkilową fenylo-Ci_2-alkilową grupa =G=X oznacza grupę karbonylową lub grupę -SO2-,
    Q oznacza grupę C2-ó-alkenylową albo ewentualnie oznacza ugrupowanie G? o wzorze R^-Y-, albo G3 o wzorze i3, w którym grupa =Gi=Xi oznacza grupę =C=0,
    Y oznacza tlen, siarkę albo -NR9,
    Rs oznacza grupę Ci-i^-j^H^^^ową, C2-ó-alkenylową ewentualnie podstawioną trzema atomami chlorowca, grupę C3a6-cykloalkilo-C i-2-alkilową r9 oznacza grupę Ci-,--ι1 kilową, C2-ó-alkenylową, albo
    R3 i r9 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają, grupę morfolinową lub piperydylową,
    Ri* oznacza grupę Cm-alkilową,
    B oznacza grupę Ci-6-aakoksylową, benzyloksylową, albo oznacza grupę aminową -NRiRi w której
    Ri R niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Cm-a!kilową, ewentualnie podstawioną grupą d^Ci-ć-aikilojaminową, grupę pirydylo-Ci?-alkilową, przy czym pierścień pirydynowy podstawiony jest ewentualnie przez chlorowiec lub podstawioną grupą morfolinową grupę fenylową, albo
    Ri? i Rh wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę piperydylową, morfolinową, piperazynylową, homopiperydylową, pirolidynylową lub grupę które są ewentualnie podstawione grupą Ci-ó-aakoksykarbonylową grupą fenylo-Ci.2-alkilową, grupą Cig-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę di(Cl---^allkilo)aminową. grupę Cl--)-alkυksylowaą grupę morfolinylową, grupę morfolinokarbonylową grupę benzodiokso-lilową, grupę pirolidynylokarbonylową, dwiema grupami fenylową i CN, grupą piperydylową, pirymidynylową, pirydylową, pirolidynylową, C2a--alkenylową Cn-alkoksykarbonyloaminową di(Cla6al^^iiιe)aamm^)k;lrbonylową. albo oznaczają grupę NR^OR16, w której
    187 412
    R13 i R16 oznaczają grupę Cus-alkilową oraz ich o ze w przypadku, gdy we wzorze la podstawniki R1, R pujące grupy:
    R 1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
    R5 oznacza atom wodoru, a grupa =G=X oznacza grupę =C=0, podstawnik B musi spełniać następujące warunki:
    B oznacza inne podstawniki niz -NH2 oraz z tym, że w przypadku, gdy we wzorze 1a grupa G' i =G=X łącznie oznaczają następujące grupy: ugrupowanie =G=X oznacza grupę =C=0, G' oznacza grupę t-butyloksylową, podstawnik B oznacza inne grupy niż grupa t-butylo-ksylowa, benzyloksylowa, i z wykluczeniem związku o wzorze 1a, w którym
    Ri oznacza atom wodom,
    R oznacza metyl,
    R3 i R4 oznacza atom wodom,
    R oznacza wodór,
    B oznacza grupę -NR12Ri3 w której
    R12 i Rn oznaczają grupę metylową, grupa =G=X oznacza grupę =C=0,
    Y oznacza O i o
    R oznacza t-butyl, oraz z wykluczeniem związku o wzorze la, w którym
    Ri oznaczaatom wodoru,
    R oznacza metyl lub izopropyl,
    R3. i R4 oznaczają atom wodom,
    R5 oznacza metyl,
    B oznacza benzyloksyl, grupa =G=X oznacza grupę =C=0,
    Y oznacza O i
    R oznacza t-butyl, oraz ich optyczne izomery i racematy.
  3. 3. Sposóbwytwarzania nowych didcp> sipeptydów o ogó 1nym wzor/w la lich so li, wkló rym symbole Ri R', R3, r4, R3, G, Q, X i B mają znaczenie podane w zastrz. 2, i z wykluczeniami podanymi w zastrz. 2, znamienny tym, że
    a) N-końcowo podstawione aminokwasy o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R', R3, G, Q i X mają znaczenie podane w zastrz. 2, albo ich karboksoyktdwowane pochodne albo ich sole metali alkalicznych, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji z pochodnymi kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 3, w którym r4, R3 i B mają, znaczenie podane w zastrz. 2, a Z oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, najkorzystniej brom, chlor, fluor, albo grupę hydroksylową, albo
    b) N-końcowo odblokowane didepyipeptdey o ogólnym wzorze lb, w którym Ri R', R.3, r4, R5 i B mają znaczenie podane w zastrz. 2, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 4, w którym G, Q i X mają znaczenie podane w zastrz. 2, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, obejmującą chlorowiec, grupy αlkakyolowe, alkilo^o, albo
    c) N-końcowo odblokowane eidepsipeptydd o ogólnym wzorze lb, w którym Ri r2, r3, R4, r5 i B mają znaczenie podane w zastrz. 2, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 5 lub 6, w których to wzorach R8, Gi X, Xii Y mają znaczenie podane w zastrz. 2, albo w przypadku wytwarzania depsipeptydów o ogólnym wzorze la i ich soli, w którym grupa =G=X oznacza grupę =C=0, a Y oznacza tlen,
    d) N-końcowo odblokowane didepsipeptydd o ogólnym wzorze ib, w którym Ri, R', r3, r4, r5 i B mają znaczenie podane w zastrz. 2, w pierwszym etapie poddaje się reakcji z dwutlenkiem węgla i węglanem metalu alkalicznego o wzorze 7, w którym M oznacza ptyczne izomery i racematy, z tym, 5 i =G=X łącznie oznaczają, nastę187 412 kation metalu alkalicznego, korzystnie litu, sodu, potasu lub cezu, zwłaszcza potasu lub cezu, po czym w drugim etapie otrzymaną sól metalu alkalicznego o wzorze 8, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i B mają znaczenie podane w zastrz. 2, M oznacza kation metalu alkalicznego, poddaje się reakcji ze środkami alkilującymi o wzorze 9, w którym R8 ma znaczenie podane w zastrz. 2, a Hal oznacza chlorowiec, korzystnie fluor, chlor, brom lub jod, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika i ewentualnie w obecności zasadowego środka pomocniczego, albo
    e) didepsipeptydy o ogólnym wzorze 1c, w którym Ri, r2 r3, r4, R5, G, X i B mają znaczenie podane w zastrz. 2, a W posiada wyżej podane znaczenie ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności środka wiązącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 10, w którym R8 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 2, albo
    f) didepsipeptydy o ogólnym wzorze id, w którym którym R1 r2, r3, r4, r3, g, Q, X i B mają znaczenie podane w zastrz. 2, albo ich karboksyaktywowane pochodne, albo ich sole metali alkalicznych, ewentualnie w obecności katalizatora, ewentualnie w obecności środka wiązącego kwas i ewentualnie w obecności rozcieńczalnika, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 11, w którym B ma znaczenie podane w zastrz. 2.
  4. 4. Zastosowanie didepsipeptydów o wzorze ia określonym w zastrz. 2 i z wykluczeniem podanym w zastrz. 2 do wytwarzania środków do zwalczania endopasożytów w medycynie i weterynarii.
  5. 5. Środki endopasozytobójcze w medycynie i weterynarii, znamienne tym, ze zawierają didepsipeptyd o ogólnym wzorze 1 określonym w zastrz. 1 lub jego optyczne izomery i racematy z wyłączeniem związków w których, gdy A oznaczą grupę o wzorze 12
    R1 oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę Ci-4-alkilową,
    R- oznacza atom wodoru lub grupę C—-alkilową, grupę fenylo-C i-a-ab-klową,
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza atom wodoru,
    R oznacza atom wodom, grupę C1-6-alkilową, fenylo-C ^-alkilową, grupa =G=X oznacza grupę karbonylową,
    Q oznacza grupę C2-6-alkenylową, albo ewentualnie oznacza ugrupowanie G2 o wzorze R8-Y-, albo G3 o wzorze 13, w którym grupa =G1=X1 oznacza grupę =C=0,
    Y oznacza tlen,
    R oznacza grupę C1---alkilową,
    R10 oznacza grupę C-a^-a^H^^^^wą,
    B oznacza grupę Cl.6-alkoksylową, benzyloksylową, albo oznacza grupę aminową -NR12R‘1, w której R 2 i R niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Cl-6-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą dl(Cl.6-alkilo)aminową, grupę pirydylo-C1.2-alkilową, przy czym pierścień pirydynowy podstawiony jest ewentualnie przez chlorowiec lub podstawioną grupą morfolinową grupę fenylową, albo
    Rr i Rn wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę piperydylową, morfolinową, piperazynylową, homopiperydylową, pirolidynylową lub grupę które są ewentualnie podstawione grupą Cl---alkoksykarbonylową, grupą C^-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę di(C1_--alkilo)aminową, grupę Cl-6alkoksylową, grupę morfolinylową, gmpę morfolinokarbonylową, grupę benzodioksolilową, grupę pirolidynylokarbo-nylową, grupą piperydylową, pirymidynylową, pirydylową, pirolidynylową, C2-6-alkenylową, C1-6-alko^^^_vlknrb)ir^yloaninową. albo oznaczają grupę NR^OR16, w której
    R15 i R1-oznaczają grupę Cn^-i^fkilową.
    187 412
  6. 6. Środki endopasotypobójcze wmedycynie i weterynani.ziiamienne tym. że zawierajądi-depsipeptyd e ególecy waerae 1o określonym w aostra. 2 i a wcOlucaeeiem pedoecy w aostra. 2.
    Podmiotem wyeoloaOu jest aostesewoeie didepsipetydów de awolcaoeio endeposożytów, eewe didepsipeptydy, spesób ich wytworaomo, eroa środki eeeeposeaytebójcae eo pedstowie eieepsipetyeów.
    OOreślese eidepsipapZydy są praedmietem epubliOewoeych agłesaeń poteetewych i publiOocji joOo substoncje wyjściewe dlo eneeposeżytobójcaych cyOlicaeych depsipeptydów (ep. pełno synteao PF 1022 A: jopeńsOi epis potentewy 05229997; MoOete Ohyomo i inni, Biesci. Biotech. Biochem, 58 (6), 1994, str. 1193-1194; MoOio Keboyshi i inni, Annu. Rep. SąnOyo Res. Lob. 46, 1994, str. 67-75; Stephen J. Nelson i inni, J. ΑλΖΛροΖ^ 47, (11), 1994, str. 1322-1327; ccOloeOZaeepsipeptcec: WO 93/19053; EP 0634408 Al; WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626375; EP 626376; cyOleheOsaeepsipaptyey: DE-OS 4342907; WO 93/25543) i eepsipeptyec o otwortym łońcuchu, no prayOłod eOZoeapsipeptyey (DE-OS 4341993), heOso-depsipeptydy (DE-OS 4341992) olbe tetrodepsipepZydc (DE-OS 4341991). NieOtóre a wyżej wymienionych eidepsipeZyeów są, również praedmiotem nie opubliOowonych niemiecO^h agłesaeń potentowych (P 4440193.0; P 4401389.2).
    Podmiotem wynoloaOu jest:
    ZasZesewonie dieepsipepZyeów o ogólnym waorae 1 i ich soli, w Otórym
    R1 oanocao otem wodoru, prostą lub reagołęaieną grupę Cl-C6-alOilewą,
    R1 i R2 wroa a otomomu a Otórymi są awiąaone, eanacaają 5- lub 6-całoneyy pierścień, Otóry ewentuaIeie jest praerywony praea siorOę i jest eweetuolnie pedstowiony grupą -OH,
    R2 i R3 nieaoleanie od siebie oanocaoją otomy wodoru, proste lub reago^aione grupy C1.6^alOilowe, fencle-Cl-2-alOilowe,
    R4 i R5 nieaależnie od siebie eanocaąją otem wodoru, grupę (/1-(,-0^11(^:1, fenylo-C1-2-olOilową,
    A oanacao otem wodoru, grupę fencle-Cl-2-olOilewą olbe grupę e waorae 12, w Otórej grupo =G=X oanacao grupę =C=0,
    Q oanocao grupę C2-6-alOenylową, olbe ewent^^ie oanocao grupę G2 o waorae Rs-Y-, lub grupę G3 o waorae 13, pray caym ugrupewonie =G^Xf oanocao grupę =C=0,
    Y oanocao tlen, o
    R oanocao grupę Cuj-alkilową, grupę feeclo-Cl.--alOik)\yą,
    B eaeocao grupę hydroOsylową, Cl_(1-al0o0sclową, benayloOsylową olbo grupę fenoOsylową podstawioną grupą merfolinową olbo oanacao grupę -NR12R13, w Otórej te grupie
    R12 i R n nieaoleanie od siebie oanacaoją otomy wodoru, grupę Cus-olOilową, ewenZualeie pedsZowieeą grupą di(Cl-6-alkile)ąminoyą, grupę piryeylo-Cl-2olOilewą. pray caym pierścień pirydynowy podstawiony jest ewenZuolnie praea chlorowiec lub grupę fenylową podstawioną grupą merfolinową, olbo r1 i R^wroa a sąsiednim otomem :^.οΖιι eanocaąją grupę piperydclewą, merfolinową, piperaaceclewą, homopiperydynylową, pirelidcnylową lub grupę
    N
    Otóre są eweetuolnie podstawione grupą Cl-()-alkoksyOąrbllecfewa, grupą Cl.6-ąlOilewą, ewentuąlnie podstawioną praea grupę di(Cl-6-alkilo)ąmmową, grupę grupę merfelieclewą, grupę benaodioOsolilową, grupę pirolidcnyloOorbonylewą, grupą piperyd^^ą, grupą pircmidcnclewą, grupą pirydylową, grupą pirolidynylową, grupą ekso, C2-6-alk.enylową, Cl_6-alkokoykajbonyioaminową, olbe oanocao grupę NR15OR16, w Otórej
    187 412
    R15 i R16 oznaczają grupę Ct^aUkilową oraz ich optyczne izomery i racematy, z wyłączeniem związków w których, gdy A oznacza grupę o wzorze 12
    R1 oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę Ci-4-alkilową,
    R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-6-alkilową, grupę fenylo-Ci-2-alkilową,
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza atom wodoru,
    R oznacza atom wodoru, grupę Ci-6-alkilową, fenylo-Ci2-alkilową, grupa =G=X oznacza grupę karbonylową,
    Q oznacza grupę C2---alkenylową, albo ewentualnie oznacza ugrupowanie G2 o wzorze R8-Y-, albo G' o wzorze 13, w którym grupa =Gi=Xi oznacza grupę =C=0,
    Y oznacza tlen,
    R oznacza grupę Ci-,--aklową,
    R10 oznacza grupę Ci-4-alkilową,
    B oznacza grupę C1_6-alkoksylową, benzyloksylową, albo oznacza grupę aminową -NR12R13, w której
    R i R niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Cl-6-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą di(Cl--alkiio)ammową, grupę pirydylo-C1-2-alkilową, przy czym pierścień pirydynowy podstawiony jest ewentualnie przez chlorowiec lub podstawioną grupą morfolinową grupę fenylową, albo
    R'2 i Rb wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę piperydylową, morfolinową, piperazynylową, homopiperydylową, pirolidynylową lub grupę które są ewentualnie podstawione grupą Cnj-alkoksykarbonylową, grupą C1--aakiiową ewentualnie podstawioną przez grupę di(C1_6^^1kilo)aminową, grupę C2-6-alkoksylową, grupę morfolinylową, grupę benzodioksolilową, grupę pirolidynylokarbonylową, grupą piperydylową, pirymidynylową, pirydylową, pirolidynylową, C2-s-alkenylową, C1-^--^b<^(^l^:^;^l^:^]rbo^yloaminową, albo oznaczają grupę NR13oR16, w której r15 i R1- oznaczają grupę C^-alkilową do wytwarzania środków do zwalczania endopasozytów w medycynie i weterynarii.
    Związki o wzorze 1a są po części znane i można je wytwarzać analogicznie do znanych metod.
    Kolejnym przedmiotem wynalazku są nowe didepsipeptydy o ogólnym wzorze la i ich sole, w którym
    R1 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Cro-alkilową,
    R2 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-6-alkilową, grupę fenylo-C1.2-alkilową
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza atom wodoru,
    R' oznacza atom wodoru, grupę Cl-s-alkiłową, fenylo-C1-2-alkilową, grupa =G=X oznacza grupę karbonylową lub grupę -SO2-,
    Q oznacza grupę C2-6-alkenylową, albo ewentualnie oznacza ugrupowanie G2 o wzorze R8-Y-, albo G3 o wzorze 13, w którym grupa =G1=x1 oznacza grupę =0==0,
    Y oznacza tlen, siarkę albo -NR9,
    R8 oznacza grupę C1_6-alkilową, C2-6-alkenylową, ewentualnie podstawioną trzema atomami chlorowca, grupę C3-6-cykloalkilo-Ci-2-alkilową,
    R9 oznacza grupę Ci-6-alkilową, C2---alkenylową, albo
    R8 i r9 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają, grupę morfolinową lub piperydylową,
    R!o oznacza grupę Ci-4-alkilową,
    B oznacza grupę C1_6-alkoksylową, benzyloksylową, albo oznacza grupę aminową -NR12R13, w której
    187 412
    12 · 13
    R i Rniezaleznie od siebie oznaczają atomy wodoru, proste lub rozgałęzione grupy Ci-s-alkilowe, ewentualnie podstawione grupą d^Ci-j-alkilojaminową, grupę pirydylo-Ci2-alkilową, przy czym pierścień pirydynowy podstawiony jest ewentualnie przez chlorowiec lub podstawioną grupą morfolinową grupę fenylową, albo
    R 12 i Ri3 wraz z sąsiednim atomem N oznaczają grupę piperydylową, morfolinową, piperazynylową, homopiperydylową, pirolidynylową lub grupę które są ewentualnie podstawione grupą Ci--^-dk(^)ks^;karbonylową, grupą Ci6-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę di(Cl.6-alkilo)aminow¾ grupę Ci .--alkoksylową, grupę morfolinylową, grupę morfolinokarbonylową, grupę benzodioksolilową, grupę pirolidynylo-karbonylową, fenylo-C^-alkilową, dwiema grupami fenylową i CN, grupą piperydylową, pirymidynylową, pirydylową, pirolidynylową, C^-alkenylową, Cla-aalkoksykarbonyloaminową, di(Ci---^:^l^l^^lo()aminokarbonylową, albo oznaczają grupę NR^OR16, w której
    Ri5 i R'- oznaczają grupę Ci-6-aakiłową oraz ich optyczne izomery i racematy, z tym, że w przypadku, gdy we wzorze ia podstawniki Rl, R3 i =G=X łącznie oznaczają, następujące grnpy:
    R - oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R - oznacza atom wodoru, a grupa =G=X oznacza grupę =C=0, podstawnik B musi spełniać następujące warunki:
    B oznacza inne podstawniki niz -NH? oraz z tym, że w przypadku, gdy we wzorze la grupa G? i =G=X łącznie oznaczają następujące grupy: ugrupowanie =G=X oznacza grupę =C=0, G? oznacza grupę t-butyloksylową, podstawnik B oznacza inne grupy niż grupa t-butyloksylowa, benzyloksylowa, i z wykluczeniem związku o wzorze ia, w którym
    Ri oznacza atom wodoru, R? oznacza metyl, r3 i R4 oznacza atom wodom, R5 oznacza wodór,
    19 13
    B oznacza grupę -NR “R, w której
    Ri i R23 oznaczają grupę metylową, grupa =G=X oznacza grupę =C=O, Y oznacza O i o
    R[ oznacza t-butyl, oraz z wykluczeniem związku o wzorze ia, w którym,
    Ri oznacza atom wodoru, R? oznacza metyl lub izopropyl, R3 i r4 oznaczają atom wodoru, R3 oznacza metyl, B oznacza benzyloksyl, grupa =G=X oznacza grupę =C=O, Y oznacza O i R8 oznacza t-butyl, oraz ich optyczne izomery i racematy.
PL96324893A 1995-08-11 1996-07-30 Zastosowanie didepsipeptydów, nowe didepsipeptydy, sposób ich wytwarzania oraz środki endopasożytobójcze na podstawie didepsipeptydów PL187412B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19529604A DE19529604A1 (de) 1995-08-11 1995-08-11 Endoparasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden, neue Didepsipeptide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1996/003355 WO1997007093A1 (de) 1995-08-11 1996-07-30 Endoparasitizide mittel auf basis von didepsipeptiden, neue didepsipeptide und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324893A1 PL324893A1 (en) 1998-06-22
PL187412B1 true PL187412B1 (pl) 2004-07-30

Family

ID=7769288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324893A PL187412B1 (pl) 1995-08-11 1996-07-30 Zastosowanie didepsipeptydów, nowe didepsipeptydy, sposób ich wytwarzania oraz środki endopasożytobójcze na podstawie didepsipeptydów

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20020142969A1 (pl)
EP (1) EP0843658B1 (pl)
JP (3) JPH11511142A (pl)
KR (1) KR19990036304A (pl)
CN (2) CN1053657C (pl)
AR (1) AR003977A1 (pl)
AT (1) ATE229933T1 (pl)
AU (1) AU707123B2 (pl)
BG (1) BG64091B1 (pl)
BR (1) BRPI9610049B1 (pl)
CA (1) CA2228939C (pl)
CZ (1) CZ41698A3 (pl)
DE (2) DE19529604A1 (pl)
DK (1) DK0843658T3 (pl)
ES (1) ES2190476T3 (pl)
HK (1) HK1017340A1 (pl)
HU (1) HUP9802316A3 (pl)
MX (1) MX9801133A (pl)
NO (1) NO311566B1 (pl)
NZ (1) NZ315642A (pl)
PL (1) PL187412B1 (pl)
SK (1) SK15598A3 (pl)
TR (1) TR199800210T2 (pl)
TW (1) TW492976B (pl)
WO (1) WO1997007093A1 (pl)
ZA (1) ZA966749B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
DE19962147A1 (de) 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221
DE19962145A1 (de) 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide
AU2006326642B2 (en) 2005-12-09 2012-05-03 Technion Research And Development Foundation Ltd. Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
TW200744576A (en) 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
US20110076377A1 (en) * 2007-11-28 2011-03-31 University Of Virginia Patent Foundation Ethoid compounds for use as food additives
TW200938203A (en) * 2007-12-17 2009-09-16 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
TW201111358A (en) 2009-06-18 2011-04-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2619247C2 (de) * 1976-04-30 1986-04-03 Eckert, Heiner, Dipl.-Chem. Dr., 8000 München Verfahren zum Schutze reaktionsfähiger Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen
FR2365341A1 (fr) * 1976-09-28 1978-04-21 Synthelabo Derives de l'acide l-(phenyl-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique
HU181008B (en) * 1980-01-18 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position
JPS606649A (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 Daicel Chem Ind Ltd モノマ−
DK406686D0 (da) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
DE69331414T2 (de) * 1992-03-17 2002-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide, herstellung und anwendung
DE4317458A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994019334A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide
DE4317457A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
DE4341992A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von offenkettigen Tetradepsipeptiden
DE4341991A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von offenkettigen Hexadepsipeptiden

Also Published As

Publication number Publication date
CZ41698A3 (cs) 1998-06-17
DE19529604A1 (de) 1997-02-13
AU6739496A (en) 1997-03-12
NO311566B1 (no) 2001-12-10
CN1254596A (zh) 2000-05-31
BRPI9610049B1 (pt) 2017-05-02
ATE229933T1 (de) 2003-01-15
CA2228939A1 (en) 1997-02-27
NO980324L (no) 1998-03-05
JP2010222361A (ja) 2010-10-07
CN1053657C (zh) 2000-06-21
BG64091B1 (bg) 2003-12-31
HUP9802316A3 (en) 2001-04-28
SK15598A3 (en) 1998-09-09
TR199800210T2 (xx) 1998-08-21
HUP9802316A2 (hu) 1999-02-01
TW492976B (en) 2002-07-01
AR003977A1 (es) 1998-09-30
ZA966749B (en) 1997-02-18
EP0843658A1 (de) 1998-05-27
BG102213A (en) 1998-08-31
NO980324D0 (no) 1998-01-26
US20040034048A1 (en) 2004-02-19
DK0843658T3 (da) 2003-04-14
BR9610049A (pt) 1999-07-06
WO1997007093A1 (de) 1997-02-27
CA2228939C (en) 2007-01-30
NZ315642A (en) 2000-01-28
US20020142969A1 (en) 2002-10-03
EP0843658B1 (de) 2002-12-18
US7772190B2 (en) 2010-08-10
KR19990036304A (ko) 1999-05-25
JP2014159449A (ja) 2014-09-04
MX9801133A (es) 1998-05-31
CN1199394A (zh) 1998-11-18
AU707123B2 (en) 1999-07-01
JPH11511142A (ja) 1999-09-28
HK1017340A1 (en) 1999-11-19
PL324893A1 (en) 1998-06-22
ES2190476T3 (es) 2003-08-01
DE59610011D1 (de) 2003-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU668571B2 (en) Enniatines and enniatine derivates used to control endoparasites
CZ125697A3 (en) Use of dioxomorpholines for fighting endoparasites, novel dioxomorpholines and process for preparing thereof
JP4033920B2 (ja) 内寄生性生物防除剤である組成物
JP2014159449A (ja) ジデプシペプチドおよびその殺内部寄生虫薬としての使用
JP3626233B2 (ja) １２の環原子を有する環状デプシペプチドの内部寄生虫の防除のための利用、１２の環原子を有する新規環状デプシペプチド及びそれらの製造法
JP3600287B2 (ja) １８の環原子を有する新規環状デプシペプチド及び内部寄生虫の防除のためのそれらの利用
JP3798826B2 (ja) 開鎖オクタデプシペプチドに基づく殺内部寄生虫性組成物
JP3798824B2 (ja) 開鎖ヘキサデプシペプチドに基づく殺内部寄生虫性組成物
JPH07196487A (ja) 開鎖テトラデプシペプチドに基づく殺内部寄生虫性組成物
DE19538960A1 (de) 4a,5a,8a,8b-Tetrahydro-6H-pyrrolo [3&#39;,4&#39;:4,5] furo [3,2-b] pyridin-6,8(7H)-dion Derivate zur Bekämpfung von Endoparasiten, Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060730