[go: up one dir, main page]

NO311566B1 - Anvendelse av didepsipeptidbaserte for bekjempelse av endoparasitter, nye didepsipeptider, fremgangsmåte forfremstilling av disse, endoparasittisid middel samt anvendelse avdidepsipeptider for fremstilling av endoparasittiside midler - Google Patents

Anvendelse av didepsipeptidbaserte for bekjempelse av endoparasitter, nye didepsipeptider, fremgangsmåte forfremstilling av disse, endoparasittisid middel samt anvendelse avdidepsipeptider for fremstilling av endoparasittiside midler Download PDF

Info

Publication number
NO311566B1
NO311566B1 NO19980324A NO980324A NO311566B1 NO 311566 B1 NO311566 B1 NO 311566B1 NO 19980324 A NO19980324 A NO 19980324A NO 980324 A NO980324 A NO 980324A NO 311566 B1 NO311566 B1 NO 311566B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
stands
methyl
optionally
branched
Prior art date
Application number
NO19980324A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980324L (no
NO980324D0 (no
Inventor
Peter Jeschke
Juergen Scherkenbeck
Andrew Plant
Achim Harder
Norbert Mencke
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO980324D0 publication Critical patent/NO980324D0/no
Publication of NO980324L publication Critical patent/NO980324L/no
Publication of NO311566B1 publication Critical patent/NO311566B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/62—Y being a nitrogen atom, e.g. biuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av didépsipeptider for bekjempelse av endoparasitter, nye didépsipeptider, en fremgangsmåte for deres fremstilling, et endoparasittisid middel samt anvendelse av didépsipeptider for fremstilling av endoparasittiside midler.
Bestemte didépsipeptider er som utgangsstoffer for endoparasittiside virksomme didépsipeptider (kfr. Totalsyntese av PF 1022 A: JP-Pat. 05 229 997; Makoto Ohyama et al., Biosci. Biotech. Biochem. 58 (6), 1994, S. 1193-1194; Makio Kobayshi et al.,
Annu Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, S. 67-75; Stephen J. Nelson et al., J. Antibiotics
47, (11), 1994, S. 1322-1327; Syklooktadepsipeptid: WO 93/19053; EP 0 634 408 Al;
WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626 375: EP 626 376; Sykloheksadepsipeptid: DE-
OS 4342 907; WO 93/25543) og åpenkjedede depsipeptider, eksempelvis oktadidepsipeptider (DE-OS 4 341 993), heksadepsipeptider (DE-OS 4 343 992) eller tetradepsipeptider (DE-OS 4 341 991) gjenstand for tidligere publiserte patentsøknader og publikasjoner. Noen av disse ovenfornevnte didepsipeptidene er likeledes gjenstand for ikke-publiserte tyske patentsøknader (P 44 40 193.0; P 44 01 389.2).
Foreliggende oppfinnelse vedrører:
1. Anvendelsen av didépsipeptider med generell formel (I) og deres salter,
hvori
R<1> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer,
eller
R<1> og R<2> danner sammen med atomene til hvilke de er bundet en 5- eller 6-leddet ring
som eventuelt kan være avbrutt av svovel og som eventuelt er substiuert med
OH,
R<2> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer,
fenyl-Ci_2-alkyl,
R<3> og R<4> står for hydrogen,
R<5> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer, fenyl-C,.2-alkyl,
A står for hydrogen, C,.6-alkyl, fenyl-Ci.2-alkyl, formyl, CM-alkoksykarbonyl,
eller en rest av gruppen G<1>
hvor betyr karbonyl eller sulfonyl, og Q står for rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, CM-alkanoyloksy-C,.6-alkyl, C,.2-alkoksy-C,.6-alkyl, merkapto-C,.6-alkyl, C,.2-alkyltio-C,.6-alkyl, C,_2-alkylsulfinyl-C, ,6-alkyl, C, .,-alkylsulfonyl-C, .6-alkyl, karboksy-C, ,6-alkyl, karbamoyl-C,.6-alkyl, amino-C,.6-alkyl, C,.6-alkylamino-C,.6-alkyl, C,.6-dialkylamino-alkyl, C2_6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C2.6-halogenalkenyl, C3.6-cykloalkyl, eller eventuelt for en rest fra gruppen G2 og G<3>hvor
betyr karbonyl,
Y står for oksygen, svovel eller -NR<9>,
R<8> og R<9> står uavhengig av hverandre rettkjedet eller forgrenet eventuelt med halogen eller fenyl substituert C^-alkyl, eventuelt med halogen substituert C,_6-alkenyl, C3.6-cykloalkyl-C,.2-alkyl, di-C,-C4-alkylamino, C,-C4-alkanoyloksy-CI-C6-alkyl eller eventuelt med N02 substituert fenyl eller
R<8> og R<9> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6- eller
7-leddet ringsystem som eventuelt er avbrutt av oksygen,
R<10> står for hydrogen eller C,.4-alkyl,
står for hydroksy, C,.6-alkoksy, fenyl-C,.2-alkyloksy, eller fenyloksy som eventuelt er substituert med morfolinyl, eller
for restene -NR<12>R13 og -NR<15->OR<16>,
i hvilke
R<1>2 og R1<3> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C-,.6-alkyl, eventuelt med morfolin substituert fenyl, C,.4-alkylamino-C,.4-alkyl, eller pyridyl-C,.2-alkyl, som eventuelt er substituert med halogen, eller
R<1>2 og R13 står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6-f 7-eller 8-leddet ringsystem som eventuelt også kan være avbrutt av oksygen, karbonyl eller -NR" og som eventuelt er substituert med 1 til 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant C,.6-alkoksykarbonyl, C,.6-alkyl, di-CM-alkylamino-CM-alkyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, amino, fenyl, cyano, piperidinyl,
R11 står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, C2.6-alkenyl, CM-dialkylamino-CM-alkyl, N-morfolino-karbonylmetyl, CM-alkoksy-C,_4-alkyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, metylendioksy-fenyl--C,_2-alkyl, pyrrolidinylkarbonyl-CM-alkyl, N-morfolinetyl, CM-alkoksykarbonyl,
R<1>5 og R1<6> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl,
samt deres optiske isomerer og racemater,
for bekjempelse av endoparasitter innen medisin eller veterinærmedisin.
Forbindelsene med formel (I) er til dels kjente og lar seg fremstille analog kjente fremgangsmåter.
Oppfinnelsen vedrører videre:
2. Nye didépsipeptider med generell formel (Ia) og deres salter,
hvori
R<1> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl, eller
R<1> og R<2> står sammen med de atomene som de er bundet til for en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt kan være avbrutt av svovel, sulfoksyl eller sulfonyl og som eventuelt er substituert med OH,
R<2> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller fenyl-C,.2-alkyl,
R3 og R<4> står for hydrogen,
R<5> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller fenyl-C,.2-alkyl,
står for karbonyl eller sulfonyl, står for rettkjedet eller forgrenet C,_6- alkyl, C2.6-alkenyl, eller står eventuelt for en rest fra gruppen G2 og G<3>hvori
betyr karbonyl,
Y står for oksygen, svovel eller -NR<9>,
R<8> og R<9> står uavhengig av hverandre for rettkjedet eller forgrenet eventuelt med halogen eller fenyl substituert C,.6-alkyl, eventuelt med halogen substituert C2.6-alkenyl, di-CM-alkylamino, CM-alkanoyloksy-CM-alkyl, eller eventuelt med N02 substituert fenyl, eller
R<8> og R<9> står sammen med det tilgrensende N-atomet for et karbosyklisk
5-, 6- eller 7-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt med oksygen,
R10 står for hydrogen eller C,.4-alkyl, og
står for C,.6-alkoksy, fenyl-C,.2-alkyloksy, eller
for aminorestene -NR<12>R<13> og -NR<15->OR<16>,
hvori
R12 og R<13> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, eventuelt med morfolinyl substituert fenyl, C,.4-alkylamino-C,.4-alkyl, pyridyl-C^-alkyl, som eventuelt er substituert med halogen, eller
R12 og R<13> står sammen med det tilgrensende N-atomet for et karbo-
syklisk 5-, 6-, 7- eller 8-leddet ringsystem som eventuelt også kan være avbrutt med oksygenkarbonyl, eller -NR<11> som eventuelt er substituert med 1 til 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant C,.6-alkoksykarbonyl, C,.6-alkyl, di-CM-alkylamino-C,.4-alkyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, amino, fenyl, cyano, piperidinyl,
R11 står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci.6-alkyl, C2.6-alkenyl,
C,.4-di-alkylamino-C,^,-alkyl, N-morfolino-karbonylmety 1, C,^-alkoksy-C^^alkyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, metylendioksyfenyl-C,_2-alkyl, pyrrolidinylkarbonyl-C|.4-alkyl, N-morfolinetyl, C,_4-alkoksykarbonyl,
R<1>5 og R1<6> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,_6-alkyl,
med den forutsetningen for det tilfellet at i formel (Ia) G2 og =G=X sammen står for følgende rester:
står for karbonyl,
G<2> står for tert-butyloksy eller benzyloksy,
samt med den forutsetning at for det tilfellet at i formel (Ia)
står for tert-butyloksykarbonyl, R<1> til R<3> står for H og enten R<4> eller R<5>
står for metyl og den andre for H,
da står B ikke for etoksy,
samt med den forutsetning at forbindelsen av formelen
er utelukket,
videre med den forutsetning at forbindelsene
Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-hydroksyetanoat,
Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-3-fenylpropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksyproanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-4-metyl-pentanoat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-glykolat,
Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-laktat,
Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)-glykolat,
Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)laktat
er utelukket,
samt deres optiske isomerer og racemater.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av de nye didepsipeptidene med generell formel (Ia) og deres salter
hvori
restene R1, R<2>, R3, R<4>, R<5>, G, Q, X og B har den under punkt 2 angitte betydningen,
kjennetegnet ved at man
a) omsetter N-terminalt substituerte aminosyrer med generell formel (II)
hvori
restene R<1>, R<2>, R<3>, G, Q og X har den under punkt 2 angitte betydningen,
henholdsvis deres karboksyaktiverte derivater eller deres alkalimetallsalter, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med karboksylsyrederivater med generell formel (III)
hvori
restene R<4>, R<5> og B har den under punkt 2 angitte betydningen og Z står for en egnet avspaltbar gruppe, eksempelvis halogen som brom, klor, fluor eller står for
hydroksyl, eller
b) omsetter N-terrninalt deblokkerte didépsipeptider med generell formel (Ib)
hvori
restene R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og B har den under punkt 2 angitte betydningen,
eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med forbindelse med generell formel (IV)
hvori
restene G, Q, W og X har betydningen angitt under punkt 2 og W står for en egnet avspaltbar gruppe, som eksempelvis halogen, alkoksy, alkyltio eller aryloksy, eller
c) omsetter N-terminalt deblokkerte didépsipeptider med generell formel (Ib)
hvor restene R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og B har den under punkt angitte betydningen, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med forbindelser med generelle formler (V) eller (VI)
hvori
restene R<8>, G<1>, X, X' og Y har betydningen angitt under punkt 2 elle
for fremstilling av didépsipeptider med generell formel (Ia) og deres salter hvori gruppen (formel inn) står for karboksy og Y står for oksygen,
d) omsetter N-terminalt deblokkerte didépsipeptider med generell formel (Ib)
hvori
restene R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og B har betydningen angitt under punkt 2,
i et første reaksjonstrinn med karbodioksyd og et alkalimetallkarbonat med formel (VII)
hvori
M står for et enverdig alkalimetallkation, fortrinnsvis litium, natrium, kalium
eller cesium, spesielt kalium eller cesium,
så i et andre reaksjonstrinn omsetter det resulterende alkalimetallsaltet med formel (VIII)
hvori
restene R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og B har den under punkt 2 angitte betydningen,
M står for en saltformig bundet metallkationekvivalens,
med alkyleringsmidler med formel (IX)
hvori,
R<8> har den under punkt 2 angitte betydningen og
Hal står for et halogen som fluor, klor, brom eller jod,
eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel og eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel, eller
e) omsetter didepsipeptidet med generell formel (Ic)
hvori
restene R', R<2>, R<3>, R4, R5, G, W, X og B har den under punkt 2 og 3b angitte betydningen, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med forbindelse med generell formel (X)
hvori
restene R<8> og Y har den ovenfor under punkt 2 angitte betydningen eller
f) omsetter didépsipeptider med generell formel (Id)
hvori
restene R1, R<2>, R3, R<4>, R<5>, G, Q, X og B har den under punkt 2 angitte
betydningen henholdsvis deres karboksyaktiverte derivater eller deres alkalimetallsalter, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med forbindelser med generell formel (XI)
hvori
resten B har den ovenfor under punkt 2 angitte betydningen.
De substituerte didepsipeptidene ifølge oppfinnelsen og deres salter er generelt definert ved formel (I).
De substituerte didepsipeptidene med formel (I) samt deres syreaddisjonssalter og metallsaltkomplekser har meget gode endoparasittid, spesielt antelmintisk virkning og kan fortrinnsvis anvendes innenfor området veterinærmedisin.
Eventuelt substituert alkyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl tert-butyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1 -dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, l,2,2,trimetylpropyl, 1-etylbutyl og 2-etylbutyl. Fortrinnsvis skal nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-butyl, sec-butyl og tert-butyl.
Eventuelt substituert alkenyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkenyl med 2 til 6, spesielt 2 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 3-butenyl, l-metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-metyl-2-bute-nyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, l,2-dimetyl-2-propenyl, 1- etyl-2-pro-penyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, l-metyl-2-pentenyl, 2- metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, l,l-dimetyl-2-pentenyl, l,l-dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-2-butenyl, 1,2-dimetyl-3-butenyl, l,3-dimetyl-2-butenyl, l,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, l-etyl-2-bute-nyl, l-etyl-3-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, l,l,2-trimeyl-2-prope-nyl, l-etyl-l-metyl-2-propenyl og l-etyl-2-metyl-2-propenyl. Fortrinnsvis kan nevnes eventuelt substituert etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl eller l-metyl-2-propenyl.
Eventuelt substituert alkynyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkinyl med 2 til 6, spesielt 2 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert etinyl, 2-propynyl, 2-butynyl, l-metyl-2-pro-pynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-metyl-3-butynyl, 2-metyl-3-butynyl, l-metyl-2-butynyl, l,l-dimetyl-2-propynyl, l-etyl-2-propynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, 1-metyl-2-pentynyl, l-metyl-3-pentynyl, l-metyl-4-pentynyl, 2-metyl-3-pentynyl, 2-metyl-4-pentynyl, 3-metyl-4-pentynyl, 4-metyl-2-pentynyl, 1,1-dimetyl-2-butynyl, l,l-dimetyl-3-butynyl, l,2-dimetyl-3-butynyl, 2,2-dimetyl-3-butynyl, l-etyl-3-butynyl, 3-etyl-3-butynyl og l-etyl-l-metyl-2-propynyl.
Fortrinnsvis skal nevnes eventuelt substituert etynyl, 2-propinyl eller 2-butynyl.
Eventuelt substituert cykloalkyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr mono-, bi- og trisyklisk cykloalkyl, 3 til 6, spesielt med 3 eller 5 karbonatomer.
Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Halogenalkyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene inneholder 1 til 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer og fortrinnsvis 1 til 9, spesielt 1 til 5 like eller forskjellige halogenatomer fortrinnsvis fluor, klor og brom, spesielt fluor og klor. Eksempelvis skal nevnes trifluormetyl, triklormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, klormetyl, brommetyl, 1-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-klor-2,2-difluoretyl, pentafluoretyl og pentafluor-tert-butyl.
Eventuelt substituert alkoksy alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkoksy med 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sec-butoksy og tert-butoksy.
Eventuelt substituert halogenalkoksy alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet halogenalkoksy med 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert difluormetoksy, trifluormetoksy, triklormetoksy, klordifluormetoksy, 1-fluoretoksy, 2-fluoretoksy, 2,2-difluoretoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy og 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy.
Eventuelt substituert alkyltio alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkyltio med 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sec-butyltio og tert-butyltio.
Eventuelt substituert halogenalkyltio alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet halogenalkyltio med 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert difluormetyltio, trifluormetyltio, triklormetyltio, klordifluormetyltio, 1-fluoretyltio, 2-fluoretyltio, 2,2-di-fluoretyltio, 1,1,2,2-tetrafluoretyltio, 2,2,2-trifluoretyltio og 2-klor-1,1,2-trifluoretyltio.
Eventuelt substituert alkylkarbonyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkylkarbonyl med 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, isobutylkarbonyl, sec-butylkarbonyl og tert-butylkarbonyl.
Eventuelt substituert cykloalkylkarbonyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr mono, bi- og trisyklisk syklalkylkarbonyl med 3 til 6, spesielt med 3 eller 5 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cyklooktylkarbonyl, bicyklo[2,2,1 jheptylkarbonyl, bicyklo[2,2,2]oktylkarbonyl og adamantylkarbonyl.
Eventuelt substituert alkoksykarbonyl alene eller som bestanddel av en rest i de generelle formlene betyr rettkjedet eller forgrenet alkoksykarbonyl med 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, sec-butoksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl.
Foretrukket er forbindelser med formel (Ia) og deres salter
hvor
R<1> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl,
isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, eller
R1 og R2 står sammen med atomene til hvilke de er bundet for en 5- eller 6-leddet ring
som eventuelt kan være avbrutt av svovel og eventuelt substituert med hydroksy,
R<2> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer,
spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl-Ci.2-alkyl, spesielt benzyl, og
og
R3 og R<4> står for hydrogen,
R<5> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer, spesielt metyl,
etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl-C^-alkyl, spesielt benzyl, og
står for karbonyl eller sulfonyl, og
Q står for rettkjedet eller forgrenet C,.4-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl,
sec-butyl, tert-butyl, C2.6-alkenyl, spesielt vinyl, 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl og2-butenyl, eller
eventuelt for en rest fra gruppen G<2> og G<3>
hvor
betyr karbonyl,
Y står for oksygen, svovel eller -NR<9>,
R<8> og R<9> står uavhengig av hverandre hydrogen, rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl,
spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, C2.4-alkenyl, spesielt vinyl, 2-propenyl, l-metyl-2-proenyl, og 2-butenyl, C3.6-cykloalkyl-C,.2-alkyl, spesielt cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl og cykloheksyl-metyl, eller
R<8> og R<9> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6- eller 7-leddet ringsystem som eventuelt også kan være avbrutt av oksygen,
R10 står for hydrogen eller C,.4-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, og
B står for rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkoksy, spesielt metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy og tert-butoksy, fenyl-C,.2-alkyloksy, spesielt benzyloksy, eller
for aminorestene -NR<12>R<13> og -NR<15->OR<16>,
i hvilke
R12 og R<13> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, spesielt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, fenyl, som eventuelt kan være substituert med morfolino, pyridyl-C,.2-alkyl, spesielt pyridylmetyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, spesielt fluor, klor, brom eller jod, eller
R<1>2 og R1<3> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6-, 7-eller 8-leddet ringsystem som eventuelt også kan være avbrutt av oksygen, -NR<11-> og som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant fenyl, C^-alkyl, spesielt metyl, CM-dialkylamino-C,_4-alkyl, spesielt dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, piperidinyl eller morfolinyl, amino, cyan, C,.4-alkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl, eller
R'<2> og R1<3> står for en rest med formelen
hvor
n kan bety tallene 0, 1 eller 2,
R" står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, spesielt metyl, etyl,
propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, C2.6-alkenyl, spesielt vinyl, 2-propenyl, 1 -metyl-2-propenyl og 2-butenyl, C1.4-dialkylamino-CM-alkyl, spesielt dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dimetylaminopropyl, N-morfolinokarbonylmetyl, pyridyl, pyrimidinyl, morfolinyl,
R<1>5 og R1<6> står uavhengig av hverandre for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, spesielt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl,
heksyl, 1-metylpentyl,
med den forutsetning for det tilfellet at i formelen (Ia) G<2> og =G=X sammen står for følgende rester:
står for karbonyl
G<2> står for tert-butyloksy eller benzyloksy,
står resten B for andre rester enn tert-butyloksy eller benzyloksy,
samt med den forutsetning at når i formel (Ia)
står for tert-butyloksykarbonyl, R<1> til R<3> står for H og enten R<4>
eller R<5> står for metyl og den andre for H, da står
B ikke for etoksy,
samt med det forbehold at forbindelsen av formelen
er utelukket,
videre med den forutsetning at forbindelsene
Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-hydroksyetanoat,
Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-3-fenylpropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksypropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-4-metyl-pentanoat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-laktat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)laktat
er utelukket,
samt deres optiske isomerer og racemater.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (Ia) og deres salter
hvor
R<1> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl, spesielt metyl, etyl,
R<2> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl spesielt metyl, etyl, propyl,
isopropyl, sec-butyl,
R<3> og R<4> står for hydrogen,
R<5> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.4-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl,
isopropyl, sec-butyl, fenyl-C,_,-alkyl, spesielt benzyl,
står for karbonyl eller sulfonyl, Q står for en rest fra gruppen G2 og G<3>hvor
betyr karbonyl
Y står for oksygen eller -NR<9>,
R<8> og R<9> står uavhengig av hverandre for rettkjedet eller forgrenet C,.4-alkyl,
spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, C^-alkenyl, spesielt cinyl, 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl, som eventuelt kan være substituert med rester fra rekken halogen, spesielt fluor, klor, brom eller jod, eller
R<8> og R<9> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6- eller 7-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt av oksygen,
R10 står for hydrogen eller CM-alkyl, spesielt metyl, og
R<11> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, spesielt metyl, etyl,
C2.6-alkenyl, spesielt vinyl, CM-dialkyl-amino-C,^-alkyl, spesielt dimetylaminoetyl, N-morfolinokarbonylmetyl, pyridyl, metylendioksy,
står for rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkoksy, spesielt metoksy, etoksy, n-prop-oksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy og tert-butoksy, fenyl-C,.2-alkyloksy, spesielt benzyloksy, eller for aminorestene -NR12R1<3> og -NR<15->OR16,
i hvilke
R12 og R1<3> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, spesielt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, pyridyl-C,.2-alkyl, spesielt pyridylmetyl, som eventuelt kan være substituert med rester fra rekken halogen, spesielt fluor, klor, brom eller jod, eller
R<1>2 og R1<3> står sammen med det tilstøtend N-atom for et karbocyklisk 5-, 6-, 7-eller 8-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt oksygen eller
-NR<1-> og som eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant C,.4-alkyl, spesielt metyl, C,.4-dialkylamino-CM-alkyl, spesielt dimetyl-aminoetyl, piperidino eller morfolino, amino, C,.4-alkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl, eller
R<1>2 og R1<3> står for en rest med formelen
hvor
n kan bety tallene 0, 1 eller 2,
R<1>5 og R1<6> står uavhengig av hverandre for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, spesielt metyl, etyl, sec-butyl,
med den forutsetning hvor det tilfellet at i formelen (Ia) G2 og =G=X sammen står for følgende rester:
står for karbonyl,
G<2> står for tert-butyloksy eller benzyloksy,
da står resten B for andre rester enn tert-butyloksy eller benzyloksy,
samt med den forutsetning at for det tilfellet at i formel (Ia)
står for tert-butyloksykarbonyl, og R<1> til R<3> står for H, enten R<4>
eller R<5> står for metyl og den andre for H da står
B ikke for etoksy,
samt med den forutsetning at forbindelsen av formelen
er utelukket,
videre med den forutsetning at forbindelsene
Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-hydroksyetanoat,
Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-3-fenylpropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksyproanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-4-metyl-pentanoat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-glykolat,
Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-laktat,
Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)-glykolat,
Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)laktat
er utelukket,
samt deres optiske isomerer og racemater.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel (Ia) og deres salter hvor
R<1> står for rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl, spesielt metyl,
R<2> står for rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl, spesielt metyl eller etyl,
R3 og R4 står for hydrogen,
R<5> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl, spesielt metyl eller etyl,
står for karbonyl eller sulfonyl,
Q står for en rest fra gruppen G<2> og G<3>hvor
kan bety karbonyl eller sulfonyl,
Y står for oksygen eller -NR<9>,
R<8> og R<9> står uavhengig av hverandre for rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl,
spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, C2.4-alkenyl, spesielt vinyl, 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl, eller
R<8> og R<9> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6- eller
7-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt av oksygen,
R<10> står for hydrogen eller CM-alkyl, spesielt metyl,
R<11> står for rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, spesielt metyl, C2.6-alkenyl,
spesielt vinyl, C^-dialkylamino-C^-alkyl, spesielt dimetylaminoetyl, N-morfolinokarbonylmetyl,
B står for rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkoksy, spesielt metoksy, etoksy, n-propoksy, sec-butoksy og tert-butoksy, fenyl-C,.2-alkyloksy, spesielt benzyloksy, eller står for aminorestene -NR,<2>R<13> og -NR,<5->OR16,
i hvilke
R12 og R<13> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet
C,.6-alkyl, spesielt metyl, etyl, eller
R<1>2 og R1<3> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6-, 7-eller 8-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt av oksygen,
-NR<11-> og som eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant CM-alkyl, spesielt metyl, CM-dialkylamino-C,^-alkyl, spesielt dimetylaminoetyl, C, ^-alkoksykarbonyl, spesielt etoksykarbonyl, eller
for en rest fra gruppen G<4>,
hvor
n kan bety tallene 0, 1 eller 2,
R15 og R<16> står uavhengig av hverandre for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C,.6-alkyl, spesielt metyl,
med det forbehold for det tilfellet at i formelen (Ia) G<2> og =G=X sammen står for følgende rester:
står for karbonyl,
G<2> står for tert-butyloksy eller benzyloksy,
da må resten B stå for andre rester enn tert-butyloksy eller benzyloksy,
samt med den forutsetning at for det tilfellet at i formel (Ia)
står for tert-butyloksykarbonyl, og R<1> til R<3> står for H, og enten
R<4> eller R<5> står for metyl og den andre for H da står
B ikke for etoksy,
samt med den forutsetning at forbindelsen av formelen
er utelukket,
videre med den forutsetning at forbindelsene
Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-hydroksyetanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-3-fenylpropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksyproanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-4-metyl-pentanoat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-laktat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)laktat
er utelukket,
samt deres optiske isomerer og racemater.
Forbindelsen med formel (I) som anvendes ifølge oppfinnelsen og deres salter inneholder dessuten et eller flere chiralitetssentre og kan følgelig foreligge i ren stereoisomerform eller i form av forskjellige enantiomerer- og diastereoisomer-blandinger, som om nødvendig kan oppdeles på i og for seg kjent måte. Oppfinnelsen vedrører følgelig såvel rene enan-tiomerene og diastereomerene, som også deres blandinger for bekjempelse av endoparasitter, spesielt innenfor området medisin og veterinærmedisin.
Fortrinnsvis anvendes imidlertid de optisk aktive, stereoismere formene av forbindelsene med generell formel (I) og deres salter.
Som egnede salter av forbindelser med generell formel (I) kan nevnes vanlig ikke-toksiske salter, dvs. salter med forskjellige baser og salter med tilsatte syrer. Foretrukket er salter med uorganiske baser som alkalimetallsalter, eksempelvis natrium-, kalium- eller sesiumsalter, jordalkaliemetallsalter, eksempelvis kalsium- eller magnesiumsalter, ammoniumsalter, salter med organiske baser samt med organiske aminer, eksempelvis trietylammonium-, pyrdinium-, pikolinium-, etanolammonium-, trietanolammonium-, disykloheksylammonium- eller N.N'-dibensyletylendiammonium-salter, salter med uorganiske syrer, eksempelvis hydroklorider, hydrobromider, dihydrosulfater eller trihydrofosfater, salter med organiske karboksylsyrer eller organiske sulfosyrer, eksempelvis formiater, asetater, trifluorasetater, maleater, tartrater, metansulfonater, bensensulfonater eller paratoluensulfonater, salter med basiske aminosyrer eller sure aminsyrer, eksempelvis arginater, aspartater eller glutamater.
Spesielt skal nevnes de i de følgende tabellene 15-20, 22-34, 36-42, 57-62, 64-76 og 78-84 angitte gruppene av forbindelser.
Tabell 1 nedenfor angir foretrukne verdier for subsituenten B.
Forkortelser: Me: metyl; Et: etyl; Pr: propyl; Bu: butyl; i-, s- og t-: iso-, sekundær og tertiær.
Foretrukket er videre forbindelsene med formel (Ia-2) og deres salter, bestående av N-metylaminosyren N-metyl-alanin (R<1>, R2 = metyl og R<3> = hydrogen) og 2-hydroksykarboksylsyren 2-hydroksy-propionsyre (melkesyre) (R4 = hydrogen; R<5> = metyl).
Helt spesielt foretrukne eksempler på disse nye forbindelsene (Ia-2) ifølge oppfinnelsen er oppført i tabellene 15-28.
TABELL 15
Forbindelsene i tabell 15 tilsvarer den generelle formelen (Ia-2), hvori
står for karbonyl: Q står for -NMe2 og B har de i tabell 1 opplistede betydningene.
TABELL 16
Tabell 16 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for karbonyl, Q står for -NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 17
Tabell 17 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for karbonyl, Q står for -O-Me og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 18
Tabell 18 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for karbonyl, Q står for -0-CHMe-CH2-Me og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 19
Tabell 19 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
«tår for karbonyl, Q står for -0-CH2-CH=CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 20
Tabell 20 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for karbonyl, Q står for -0-CHMe-CH=CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 22
Tabell 22 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for karbonyl, Q står for -NMe-CO-NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 23
Tabell 23 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for karbonyl, Q står for NMe-CO-NMe2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 24
Tabell 24 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for karbonyl, Q står for -NMe-CO-NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 25
Tabell 25 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for karbonyl, Q står for
og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 26
Tabell 26 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for sulfonyl; Q står for -NMe, og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 27
Tabell 27 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for sulfonyl; Q står for -NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 28
Tabell 28 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-2) hvori
står for sulfonyl; Q står for
og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
Foretrukket er videre forbindelsene med formel (Ia-3) og deres salter, bestående av N-metyl-aminosyren N-metyl-alanin (R<1>, R<2>=metyl og R<3> = hydrogen) og 2-hydroksykarboksylsyren 2-hydroksysmøresyre (R<4> = hydrogen; R<5> = etyl).
Helt spesielt foretrukne eksempler på disse nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen (Ia-3) er oppført i tabellene 29-42.
TABELL 29
Forbindelser i tabell 29 tilsvarer den generelle formelen (Ia-3) hvori
står for karbonyl; Q står for -NMe2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 30
Tabell 30 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for karbonyl; Q står for -NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 31
Tabell 31 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for karbonyl; Q står for -O-Me og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 32
Tabell 32 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CHMe-CH2-Me og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 33
Tabell 33 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CH2-CH=CH og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 34
Tabell 34 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CHMe-CH=CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 36
Tabell 36 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for karboksy; Q står for -0-CMe=CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 37
Tabell 37 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for karboksy; Q står for -NMe-CO-NMe2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 38
Tabell 38 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for karboksy; Q står for -NMe-CO-NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 39
Tabell 39 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for karbonyl; Q står for
og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 40
Tabell 40 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for sulfonyl; Q står for -NMe2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 41
Tabell 41 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for sulfonyl; Q står for -NEt, og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 42
Tabell 42 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-3) hvori
står for sulfonyl; Q står for
og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
Foretrukket er videre forbindelsene med formel (Ia-5) og deres salter, bestående av N-metyl-aminosyren N-metyl-aminosmørsyre (R1 = metyl, R<2> = etyl og R3 = hydrogen) og 2-hydroksykarboksylsyren 2-hydroksypropionsyre (melkesyre) (R<4> = hydrogen, R<5> = metyl).
Helt spesielt foretrukne eksempler på disse nye forbindelsene (Ia-5) ifølge oppfinnelsen er oppført i tabellene 57-70.
TABELL 57
Forbindelsene i tabell 43 tilsvarer den generelle formelen (Ia-5), hvori
står for karbonyl; Q står for -NMe2 og B har de i tabell 1 opplistede
betydningene.
TABELL 58
Tabell 58 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for -NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 59
Tabell 59 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for -O-Me og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 60
Tabell 60 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for -CHMe-CH2-Me og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 61
Tabell 61 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CH2-CH=CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 62
Tabell 62 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CHMe-CH=CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 64
Tabell 64 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CMe-CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 65
Tabell 65 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for -NMe-CO-NMe2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 66
Tabell 66 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for -NMe-CO-NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 67
Tabell 67 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for
og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 68
Tabell 68 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for sulfonyl; Q står for -NMe, og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 69
Tabell 69 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for sulfonyl; Q står for -NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 70
Tabell 70 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-5) hvori
står for karbonyl; Q står for
og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
Foretrukket er videre forbindelser med formelen (Ia-6) og deres salter, bestående av N-metyl-aminosyren N-metyl-aminosmørsyre (R<1> = metyl, R<2> = etyl og R<3> = hydrogen) og 2-hydroksykarboksylsyren 2-hydroksysmørsyre (R<4> = hydrogen; R<5> = etyl).
Helt spesielt foretrukne eksempler på disse nye forbindelsene (Ia-6) er oppført i
tabellene 71-84.
TABELL 71
Forbindelsene i tabell 71 tilsvarer den generelle formelen (Ia-6), hvori
står for karbonyl; Q står for -NMe, og B har de i tabell 1 opplistede
betydningene.
TABELL 72
Tabell 72 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for karbonyl; Q står for -NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 73
Tabell 73 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for karbonyl; Q står for -O-Me og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 74
Tabell 74 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CHMe-CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 75
Tabell 75 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CH2-CH=CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 76
Tabell 76 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CHMe-CH=CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 78
Tabell 78 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for karbonyl; Q står for -0-CMe-CH2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 79
Tabell 79 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for karbonyl; Q står for -NMe-CO-NMe2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 80
Tabell 80 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for karbonyl; Q står for -NMe-CO-NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 81
Tabell 81 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for karbonyl; Q står for
og B har de i tabell
1 opplistede betydningene.
TABELL 82
Tabell 82 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for sulfonyl; Q står for -NMe2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 83
Tabell 83 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for sulfonyl; Q står for -NEt2 og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
TABELL 84
Tabell 84 inneholder forbindelsene med generell formel (Ia-6) hvori
står for sulfonyl; Q står for
og B har de i tabell 1
opplistede betydningene.
Nærmere bestemt skal følgende forbindelser med generell formel (Ia) nevnes, hvori restene R<1> til R<5>, G, Q, X og B har følgende betydning:
Forkortelser: Me: metyl; Et: etyl; Pr: propyl; Bu: butyl; i-, s- og t-: iso-, sekundær og tertiær.
Anvender man ved fremgangsmåte 3 a for fremstilling av de didepsipeptidene (Ia) som forbindelser med generell formel (H) N-metyl-N-trimetylallofanoyl-L-alanin og som forbindelser med generell formel (IH) D-melkesyreisobutylester, så kan fremgangsmåten gjengis ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen som utgangsstoff anvendte N-terminalasylerte N-alkylaminosyrene er generelt definert ved formelen (IT). I denne formelen står R<1>, R<2>, R<3>, G, Q og X fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (II) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte N-asylerte N-alkyl-aminosyrene med generell
formel (II) er delvis kjente (kfr. For eksempel N-metylaminosyrer: R. Bowmann et al. J. Chem. Soc. (1950) S. 1346; J. R. McDermott et al. Can. J. Chem. 51 (1973) S. 1915; H. Wurziger et al. Kontakte (Merck, Darmstadt) 3 (1987) s. 8) henholdsvis kan fremstilles ved de der omtalte fremgangsmåtene.
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen som utgangsstoff anvendelige karboksylsyrederivatene er generelt definert ved formelen (III). I formel (IH) har R<4>, R<5>, B og Z betydningen som allerede er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ia) ifølge oppfinnelsen som er angitt som foretrukne for disse substituentene.
Forbindelsene med formel (IH) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien kan henholdsvis fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen (for eksempel 2-hydroksykarboksylsyrederivater: kfr. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind VTfl; 2-halogenkarboksylsyrederivater: S.M. Birnbaum et al. J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) S. 6054, C.S. Rondestvedt, Jr. Et al. Org. Reactions 11
(1960) S. 1989 (Review) hhv. kan fremstilles ved de der omtalte fremgangsmåtene.
Omsetningen av de N-asylerte N-alkylaminosyrene (II) med 2-hydroksykarboksylsyrederivater (UT) gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av koblingsreagenser og i nærværet av et basisk reaksjonshjelpemiddel under anvendelse av fortynningsmidler.
Som koblingsreagenser for gjennomføring av fremgangsmåten 3a finner alle de anvendelser som er egnede for fremstilling av en amidbinding (kfr. For eksempel: Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind 15/2, Bodansky et al., "Peptide Synthesis 2<nd> ed. (Wiley & Sons, New York 1976) eller Gross, Meienhofer, The Peptides: "Analysis, Synthesis, Biology" (Academic Press, New York 1979), Verwendung. Fortrinnsvis anvendes følgende fremgangsmåter: Aktivester-fremgangsmåten med pentaklor- (Pep) og pentafluorfenol (Pfp), N-hydroksysuksinimi, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksy-amid (HONG), 1 -hydroksy-benzotriasol (HOBt) eller 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriasin som alkoholkomponent, kobling med karbodiimider som dicykloheksyl-karbodiimid (DCC) ifølge DCC-additiv fremgangsmåten, eller med n-propanfosfonsyreanhydrid (PPA) og blandet anhydrid fremgangsmåten med pivaloylklorid, etyl- (EEDQ) og isobutylklorformiat (IIDQ) eller kobling med fosfoniumreagenser, som benzotriasol-l-yl-oksy-tris(dimetylamino-fosfonium)-heksafluorfosfat (BOP), bis (2-okso-3-oksa-solidinyl)fosfoniumsyreklorid (BOP/C1), eller med fosfonsyreesterreagenser, som cyanfosfonsyredietylester (DEPC) og difenylfosforylazid (DPPA) eller uroniumreagenser, som 2-(lH-benzotirasol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU).
Foretrukket er koblingen med fosfoniumreagenser som bis(2-okso-3-oksasolidinyl)-fosfoniumsyreklorid (BOP-C1), benzotriasol-1 -yl-oksy-tris(dimetyl-amino-fosfonium)-heksafluorfosfat (BOP) og fosfonsyreesterreagenser som cyanfosfonsyredietylester (DEPC) eller difenylfosforylazid (DPPA).
Som basiske reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåten 3a ifølge oppfinnelsen kan alle egnede syrebindemindler anvendes som aminer, spesielt tertiære aminer samt alkali- og jordalkaliforbindelser.
Eksempelvis skal for formålet nevnes hydroksydene, oksydene og karbonatene av litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium og barium, videre ytterligere basiske forbindelser som amidinbaser eller guanidinbaser som 7-metyl-l,5,7-triasabicyklo (4,4,0) dec-4-en (MTBD); diazabicyklo (4,3,0) nonen (DBN), diazabicyklo (2,2,2)-oktan (DABCO), 1,8-diaza-bicyklo (5,4,0) undecen (DBU) cykloheksyltetrabutylguanidin (CyTBG), cyklo-heksyltetrametylguanidin (CyTMG), N,N,N,N,-tetrametyl-l,8-naftalindiamin, penta-metylpiperidin, tertiære aminer som trietylamin, tribenzylamin, triisopropylamin, tributylamin, tribenzylamin, tricykloheksylamin, triamylamin, triheksylamin, N,N-dimetyl-anilin, N,N-dimetyl-toludin, N,N-dimetyl-p-amidopyridin, N-metyl-morfolin, N-metyl-heksametylenimin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, 4-dimetylamino-pyridin, kinolin, a-pikolin, a-pikolin, isokinolin, pyrimidin, akridin, N,N,N',N'-tetrametylendiamin, N,N',N'-tetra-etylendiamin, kinoksalin, N-propyl-diisopropylamin, N-etyl-diisopropylamin, N,N'-dimetylcykloheksylamin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin eller trietylendiamin.
Fortrinnsvis finner tertiære aminer anvendelse, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisoproyletylamin, N-propyl-diisopropylamin, N,N'.dimetyl-cykloheksylamin eller N-metylmorfolin.
Generelt er det fordelaktig å gjennomføre fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen i nærvær av fortynningsmidler. Fortynningsmidler anvendes fordelaktig i en slik mengde at reaksjonsblandingen forblir godt rørbar under hele fremgangsmåten. Som fortynningsmidler for gjennomføring av fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen kommer alle inerte organiske oppløsningsmidler på tale.
Som eksempler kan nevnes: halogenerte hydrokarboner, spesielt klorhydrokarboner, som tetrakloretylen, tetrakloretan, diklorpropan, metylenklorid, diklorbutan, kloroform, tetraklorkulstoff, trikloretan, trikloretylen, pentakloretan, difluorbenzen, 1,2-diklor-etan, klorbenzen, diklorbenzen, klortoluen, triklorbenzen, alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, butanol; etere som etylpropyleter, metyl-tert-butyleter, n-butyleter, anisol, fenetol, cykloheksylmetyleter, dimetyleter, dietyleter, dipropylester, diisopropyleter, di-n-butyleter, diisobutyleter, diisoamyleter, etylenglykoldimetyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dikloretyleter og polyetere av etylenoksyder og/eller propylenoksyder; aminer som trimetyl-, trietyl-, tripropyl-, tributylamin, N-metyl-morfolin, pyridin og tetra-metylendiamin i nitrohydrokarboner som nitrometan, nitroetan, nitropropan, nitrobensen, klornitrobensen, o-nitrotoluen; nitriler som acetonitril, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, benzonitril, m-klor-bensonitril samt forbindelser som tetrahydrotiofen-dioksid og dimetylsulfoksid, tetrametylensulfoksid, dipropylsulfoksid, benzylmetyl-sulfoksid, diisobutylsulfoksid, dibutylsulfoksid, diisoamylsulfoksid, sulfoner som dimetyl- dietyl-, dipropyl-, dibutyl-, difenyl-, diheksyl-, metyletyl-, etylpropyl-, etylisobutyl- og pentametylensulfon: alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner som pentan, heksan, heptan, oktan, nonan og tekniske hydrokarboner, eksempelvis såkalte white spirits med komponenter med kokepunkter i området eksempelvis 40 til 250°C, symol, bensinfraksjoner innenfor et kokepunktintervall fra 70°C til 190°C, cykloheksan, metylcykloheksan, petroleumseter, ligroin, oktan, bensen, toluen, zylen; estere som metyl-, etyl-, butyl-, isobutylasetat, samt dimetyl-, dibutyl-, etylenkarbonat; amider som heksametylenfosfortriamid, formamid, N-metylformamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dipropylformamid, N,N-dibutylformamid, N-metyl-pyrrolidin, N-metyl-kaprolaktam, l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidin, oktylpyrrolidon, oktylkaprolaktam, l,3-dimetyl-2-imidasolindion, N-formylpiperidin, N,N'-l,4-diformylpiperasin; ketoner som aceton, metyletylketon, metylbutylketon.
Naturligvis kan man i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen også anvende blandinger av de nevnte oppløsnings- og fortynningsmidlene.
Foretrukne fortynningsmidler er halogenhydrokarboner, spesielt klorhydrokarboner, som metylenklorid eller 1,2-dikloretan og blandinger av disse med andre nevnte fortynningsmidler.
Fremgangsmåten 3a gjennomføres generelt slik at man omsetter forbindelser med formel (II) i nærvær av en av de angitte koblingsreagensene og i nærvær av det angitte basiske reaksjonshjelpemiddelet med forbindelser med generell formel (HI) i et av de angitte fortynningsmidlene. Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og +120°C, fortrinnsvis mellom -5°C og +50°C, spesielt foretrukket ved 0°C til romtemperatur. Det arbeides under normal trykk.
For gjennomføring av fremgangsmåte 3a ifølge oppfinnelsen omsetter man pr. mol N-asylert N-alkylaminosyre med formel (H) generelt 1,0 til 3,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 1,5 mol koblingsreagens.
Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg rense på vanlig måte ved omkrystallisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (fkr. Også fremstillingseksemplene).
Alternativt kan didepsipeptidene ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved klassiske fremgangsmåter, eksempelvis de som er beskrevet av H.G. Lerchen og H. Kunz (Tetrahedron Lett. 26 (43) (1985) s. 5257-5260: 28 (17) (1987) s. 1873-1876) under-utnyttelse av foresteringsfremgangsmåten ifølge B.F. Gisin (Heiv. Chim. Acta 56 (1973) s. 1476).
Anvender man ved fremgangsmåten 3b for fremstilling av de nye didepsipeptidene (Ia) som forbindelser med generell formel (Ib) N-metyl-L-alanyl-D-melkesyremetylester og som forbindelser med generell formel (IV) trimetylalfansyreklorid, så lar fremgangsmåten seg gjennomføre ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåte 3b ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige N-terminalt deblokkerte didepsipeptidene er generelt definert ved formel (Ib). I disse formlene står R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og B fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ia) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte N-terminalt deblokkerte didepsipeptidene med generell formel (Ib) er delvis kjente (kfr. DE-OS 4 341 991, DE-OS 4 341 992, DE-OS 4 341 992) henholdsvis kan fremstilles ved de der omtalte fremgangsmåtene fra N-terminalt beskyttede didépsipeptider.
De dessuten for gjennomføring av fremgangsmåten 3b ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte forbindelsene er generelt definert ved formel (IV).
I formel (IV) har G, X, Y og W betydningen som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene ifølge oppfinnelsen med generell formel (Ia) er angitt som foretrukne for disse substituentene.
Forbindelsene med formel (IV) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien som henholdsvis kan oppnås ved litteraturkjente fremgangsmåter (for eksempel: persubstituerte alofansyrehalogenider: DE-OS 2 008 116: karbamoylklorider: Liebigs Ann. 299, s. 85; karbamater: Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie, bind. E 4).
Omsetningen av forbindelsene (Ib) med (IV) gjennomfører man fortrinnsvis i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel under anvendelse av fortynningsmidler.
Som fortynningsmidler for gjennomføring av fremgangsmåten 3b ifølge oppfinnelsen finner de ved fremgangsmåte 3 a angitte inerte, aprotiske opp løsningsmidlene som for eksempel dioskan, acetonitril eller tetrahydrofuran, men også halogenhydrokarboner, spesielt klorhydrokarboner, som metylenklorid anvendelse.
Som basiske reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåten 3b ifølge oppfinnelsen kan alle ved fremgangsmåte 3 a angitte syrebindende midler, fortrinnsvis imidlertid tertiære aminer, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, N-propyl-diisopropylamin, N,N'-dimetylcykloheksylamin eller N-metylmorfolin finne anvendelse.
Fremgangsmåten 3b gjennomføres ved at man omsetter forbindelser med generell formel (Ib) i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel med forbindelser med generell formel (IV) i et av de angitte fortynningsmidlene.
Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og + 150°C, fortrinnsvis mellom -5°C og + 80°C, spesielt foretrukket ved 0°C til romtemperatur. Det arbeides under normalt trykk. For gjennomføring av fremgangsmåte 3b ifølge oppfinnelsen anvender man pr. mol N-alkylaminosyre med formel (Ib) generelt 1,0 til 3,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 1,5 mol asyleringsreagens.
Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg rense på vanlig måte ved omkrystallisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (kfr. Også fremstillingseksemplene).
Anvender man ved fremgangsmåte 3c for fremstilling av de nye didepsipeptidene (Ia) som forbindelser med generell formel (Ib) N-metyl-L-alanyl-D-melkesyretert-butylester og som forbindelse med generell formel (V) trikloracetylisocyanat, så kan fremgangsmåten gjengis ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåte 3c ifølge oppfinnelsen som utgangsstoff anvendte N-terminalt deblokkerte didepsipeptidene er generelt definert ved formel (Ib). I denne formelen står R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og B fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ia) ifølge oppfinnelsen er nevnt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte N-terminalt deblokkerte didepsipeptidene med generell formel (Ib) er delvis kjente (kfr. DE-OS 4 341 991, DE-OS 4 341 992) henholdsvis kan fremstilles ved de der omtalte fremgangsmåtene fra N-terminalt beskyttede didépsipeptider.
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåten 3c ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte forbindelsene er generelt definert ved formlene (V) og (VI).
Q 11
I formelen (VI) har R ' Y, G , X og X betydningen som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ia) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
Forbindelsene med formel (VI) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien og kan for eksempel oppnås kommersielt eller fremstilles ved litteraturkjente fremgangsmåter (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind E4).
Omsetningen av forbindelsene (Ib) med (VI) i fremgangsmåte 3c ifølge oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av fortynningsmidler, eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel.
Som fortynningshjelpemiddel for gjennomføring av fremgangsmåte 3c ifølge oppfinnelsen finner de ved fremgangsmåte 3a angitte oppløsningsmidlene, som for eksempel nitriler som acetonitril, propionitril, butyronitril, spesielt acetonitril og eter som etylpropyleter, n-butyleter, dietyleter, dipropylester, diisopropyleter, di-n-butyleter, diisobutyleter, diisoamyleter, tetrahydrofuran, dioksan spesielt tetrahydrofuran og dioksan, anvendelse.
Fremgangsmåten 3c kan også gjennomføres i nærvær av basiske reaksjonshjelpemidler. Som slike basiske reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåte 3c ifølge oppfinnelsen kan alle ved fremgangsmåte 3a nevnte syrebindemidler finne anvendelse, fortrinnsvis imidlertid tertiære aminer, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin, og amidinbaser eller guanidinbaser som diazabicyklo-(4,3,0)nonen (DBN), diazabicyklo (2,2,2)-oktan (DABCO), 1,8-diaza-bicyklo(5,4,0)-undesen (DBU) spesielt 1,8-diazabicyklo (5,4,0)-undesen (DBU).
Fremgangsmåten 3c gjennomføres ved at forbindelser med generell formel (Ib) sammenføres med ekvimolare mengder av en forbindelse med formel (VI) i et av de ovenfor angitte fortynningsmidlene, eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel. Reaksjonsvarigheten utgjør 1 til 72 timer. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom -50°C til +200°C, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom -20°C og +150°C, spesielt i et temperaturområde mellom -10°C og +120°C.
Det kan prinsipielt arbeides under normalt trykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved normalt trykk eller ved trykk inntil 15 bar. Ved høyere temperaturer er det fordelaktig å arbeide under forhøyet trykk, eventuelt også over 15 bar.
Etter fullført omsetning opparbeides reaksjonsblandingen ved generelt vanlige fremgangsmåter (kfr. Også fremstillingseksemplene).
Fremgangsmåter for fremstilling av organiske karbamater fra et basisk reagerende amin, karbondioksyd og et alkyleringsmiddel i nærvær av basiske alkalimetall-, jordalkalimetall- eller ammoniumsalter er kjente (kfr. EP-OS 511 948, EP-OS 628 542 og der sitert litteratur).
Det er nå funnet at også de svakt basiske N-terminalt deblokkerte didepsipeptidene med formel (Ib) ifølge oppfinnelsen som aminoforbindelser reagerer med karbondioksyd og et alkyleringsmiddel i nærvær av metallkarbonater til karbamater med generell formel (Ia).
Anvender man ved fremgangsmåte 3d for fremstilling av de nye didepsipeptidene (Ia) som forbindelser med generell formel (Ib) N-metyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester, karbondioksyd, kaliumkarbonat og som forbindelser med generell formel (DC) butylbromid, så lar fremgangsmåten seg gjengi ved følgende reaksjonsskjema: Fortrinnsvis anvendes ved fremgangsmåten 3d didepsipeptidene med formel (Ib) hvori restene R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og B har de ved forbindelser med generell formel (Ia) foretrukne og spesielt foretrukne betydninger.
De som utgangsmaterialer anvendte N-terminalt deblokkerte didepsipeptidene med generell formel (Ib) er delvis kjente (kfr DE-OS 4 341 991, DE-OS 4 341 992, DE-OS 4 341 992) henholdsvis kan fremstilles ved de der omtalte fremgangsmåtene fra N-terminalt beskyttede didépsipeptider.
Som karbondioksyd kan i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen det vanlige handels-produktet anvendes, eventuelt også såkalt "tørris".
De dessuten for gjennomføring av fremgangsmåte 3d ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte alkyleringsmidlene med formel (IX) er generelt kjente forbindelser fra den organiske kjemien. I formel (IX) har R<8> betydningen som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ia) ifølge oppfinnelsen er angitte som . foretrukne for disse substituentene og Hal har betydningen av en elektrontiltrekkende
avspaltbar gruppe.
Egnede avspaltbare grupper er for eksempel halogen som fluor, klor, brom og jod, sulfonat som aryl- og perfluoralkylsulfonat, monosubstituert diaza og monosubstituert nitrato, samt de som videre er oppført i J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3. Utgave, John Wiley & Sons, New York 1985, s. 310-316.
Som basisk reagerende forbindelser kan ved foreliggende oppfinnelse en eller flere basiske forbindelser av elementene litium, natrium, magnesium, kalium, kalsium, rubidium, strontium, cesium, barium og/eller ammonium finne anvendelse. Som basiske forbindelser kommer, for eksempel basisk-reagerende salter, oksyder, hydrider og hydroksider på tale. Eksempelvis kan nevnes: litiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid, litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, rubidiumhydroksid, magnesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, strontiumhydroksid, bariumhydroksid, litiumoksid, natriumoksid, kaliumoksid, kaliumperoksid, kalsiumoksid, bariumoksid, magnesiumoksid, strontiumoksid, litiumkarbonat, litiumhydrogenkarbonat, rubidiumkarbonat, mbidiurnhydrogenkarbonat, cesiumhydrogenkarbonat, cesium-karbonat, litiumcyanid, natriumcyanid, kaliumcyanid, rubidiumcyanid, ammonium-hydrogenkarbonat, cesiumkarbonat, ammoniumkarbamat, kaliumsulfid, kaliumhydrogen-sulfid, natriumsulfid, natriumhydrogensulfid og/eller deres naturlig forekommende eller syntetiske oppnådde blandinger, som eksempelvis dolomitt eller magnesiumoksyd-karbonat og/eller forbindelser som inneholder natrium-eller kaliummetall på de tilsvarende karbonatene i dispergert form.
Foretrukket er imidlertid alkalikarbonater og/eller -hydrogenkarbonater, helt spesielt foretrukket cesiumkarbonat eller kaliumkarbonat.
De basisk-reagerende forbindelsene kan anvendes i vannfri form eller, så fremt det dreier seg om salter som krystalliserer med hydratvann også i hydratisert form. Fortrinnsvis anvendes imidlertid vannfrie forbindelser.
Som fortynningsmiddel for gjennomføring av fremgangsmåte 3d ifølge oppfinnelsen finner de ved fremgangsmåte 3 a nevnte oppløsningsmidlene som for eksempel amider som heksametylfosfortriamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dipropylformamid, N,N-dibutylformamid, N-metylpyrrolidon eller N-metyl-kaprolaktam, spesielt N,N-dialkylformamider, som N,N-dimetylformamid, og sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, tetrametylensulfoksyd, dipropylsulfoksyd, benzylmetylsulfoksyd, diisobutylsulfoksyd, dibutylsulfoksyd, diisoamylsulfoksyd, spesielt dimetylsulfoksyd anvendelse. Alternativt kan man også gjennomføre fremgangsmåte 3d i nærvær av basiske reaksjons-hjelpemilder, dvs. i nærvær av ytterligere baser, eksempelvis i en mengde på mindre enn 0,5 mol, angitt på basis av den anvendte basen.
Som slike basiske reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåte 3b ifølge oppfinnelsen kan alle ved fremgangsmåte 3 a nevnte syrebindemidler anvendes, fortrinnsvis imidlertid tertiære aminer, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin og amidinbaser eller guanidinbaser som 7-metyl-l,5,7-triasabicyklo(4,4,9)des-5-en (MTBD): diazabicyklo-(4,3,0)nonen (DBN), diazabicyklo (2,2,2)-oktan (DABCO), 1,8-diaza-bicyklo (5,4,0)-indesen (DBU) cykloheksyltetrabutylguanidin (CyTBG), cykloheksyltetrametylguanidin (CyTMG), cykloheksyltetrabutylguandin, N,N,N,N-tetrametyl-1,8-naftalindiamin, spesielt cykloheksyltetrametylguanidin (CyTMG) og cykloheksyltetrabutylguanidin (CyTBG).
Fremgangsmåte 3d gjennomføres ved at forbindelser med generell formel (Ib) i nærvær av karbondioksyd, føres sammen med et overskudd på 2 til 3 ganger av alkalimetallkarbonat med formel (VU) og et alkyleringsmiddel med formel (IX) i et av de ovenfor angitte fortynningsmidlene, eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel, ved romtemperatur. I et andre reaksjonstrinn foregår alkyleringen av de in situ dannede alkalimetallsaltene med formel (VETI) med forbindelser med formel (IX) i løpet av en reaksjonstid på 1 til 72 timer og en reaksjonstemperatur mellom -50 og +180°C, foretrukket er temperaturer i området mellom -30 og +150°C, spesielt slike i området - 10til+100°C.
Det kan prinsipielt arbeides under normalt trykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved normaltrykk eller ved trykk inntil 15 bar. Ved høyere temperaturer er det fordelaktig å arbeide under forhøyet trykk, eventuelt også over 15 bar.
Opparbeidelsen og isoleringen av reaksjonsproduktet gjennomføres ved generelt vanlige fremgangsmåter (kfr. også fremstillingseksemplene).
Anvender man ved fremgangsmåte 3e for fremstilling av de nye didepsipeptidene (Ia) som forbindelser med generell formel (Ic) N-metyl-N-(4-nitro-fenoksykarbonyl)-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester og som nukleofil med generell formel (X) morfolin, så kan fremgangsmåten gjengis ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåte 3e ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige N-terminalt asylerte didepsipeptidene er generelt definert ved formel (le). I denne formelen står R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, G, W, X og B fortrinnsvis for de restene som allerede i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ia) ifølge oppfinnelsen, er angitt som spesielt foretrukne for disse susbstituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte N-terminalt asylerte didepsipeptidene med generell formel (Ib) er delvis kjente (kfr. DE-OS 4 341 991, DE-OS 4 341 992, DE-OS 4 341 992), kan oppnås ved de der omtalte fremgangsmåtene eller lar seg fremstille ved den ovenfor omtalte fremgangsmåte 3b ifølge oppfinnelsen.
De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåte 3e ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte nukleofile reagensene med formel (X) er generelt kjente forbindelser fra den organiske kjemien. I formel (X) har R8 og Y betydningen som allerede er omtalt i forbindelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ia) ifølge oppfinnelsen som foretrukne.
Fremgangsmåten 3e gjennomføres ved at forbindelser med generell formel (le) omsettes i nærvær av en nukleofil reagens med formel (X) i et av de ovenfor angitte fortynningsmidlene. Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom +10°C og +200°C, fortrinnsvis mellom +20°C og +150°C, spesielt foretrukket ved koketemperaturen for fortynningsmidlet.
Det kan prinsipielt arbeides under normalt trykk, men også ved forhøyet eller redusert trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved normalt trykk eller ved trykk inntil 15 bar. Ved høyere temperaturer er det fordelaktig å arbeide under forhøyet trykk, eventuelt også over 15 bar.
Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg på vanlig måte rense ved omkrystallisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillingseksemplene).
Anvender man ved fremgangsmåte 3 f for fremstilling av de nye didepsipeptidene (Ia) som forbindelser med generell formel (Id) N-metyl-N-trimeylallofanoyl-L-alanyl-D-melkesyre og som forbindelser med generell formel (XI) L-homo-prolinmetylester hydroklorid (H-Pec-Ome HC1), så kan fremgangsmåten gjengis ved følgende reaksjonsskjema:
De for gjennomføring av fremgangsmåte 3f ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer nødvendige C-terminalt deblokkerte didepsipeptidene er generelt definerte ved formel (Id). I denne formelen står R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, G, X og Q fortrinnsvis for de restene som allerede i sammenheng med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ia) ifølge oppfinnelsen er angitt som foretrukne for disse substituentene.
De som utgangsmaterialer anvendte C-terminalt deblokkerte didepsipeptidene med generell formel (Id) er delvis kjente (kfr. DE-OS 4 341 991, DE-OS 4 341 992, DE-OS 4 341 992) henholdsvis kan oppnås ved de der omtalte fremgangsmåtene.
Eksempelvis lar de som utgangsmaterialer anvendte C-terminalt deblokkerte didepsipeptidene (Id) seg fremstille ved vanlige fremgangsmåter ved en C-terminal deblokkering som acidolyse, eksempelvis i tilfelle en tert-butylester, eller katalystisk hydrering, eksempelvis i tilfelle en benzylester. De dessuten for gjennomføringen av fremgangsmåten 3f som utgangsstoffer anvendte nukleofilene er generelt definert ved formel (XI).
I formel (XI) har B betydningen som allerede er nevnt i forbinelse med beskrivelsen av stoffene med generell formel (Ia) ifølge oppfinnelsen som foretrukne for disse substituentene.
Forbindelsene med formel (XI) er generelt kjente forbindelser innen den organiske kjemien, kan tildels også oppnås kommersielt eller ved litteraturkjente fremgangsmåter.
Omsetningen av de C-terminalt deblokkerte didepsipeptidene med formel (Id) med -forbindelser med formel (XI) gjennomfører man fortrinnsvis i nærvær av koblingsreagenser og i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel under anvendelse av fortynningsmidler.
Som koblingsreagenser for gjennomføring av fremgangsmåten 3f finner alle for fremstilling av en amidbinding egnede og allerede ved den ovenfor omtalte fremgangsmåten 3a anvendte koblingsreagenser anvendelse.
Foretrukket er koblingen fosfoniumreagenser, som bis(2-okso-3-oksasoli-dinyl)-fosfoniumsyreklorid (BOP-C1), benzotriasol-l-yl-oksy-tris (dimetylaminofosfonium)-heksafluorfosfat (BOP) og fosfonsyreesterreagenser som cyanfosfonsyredietylester (DEPC) eller difenylforforylazid (DPPA).
Som basiske reaksjonshjelpemidler for gjennomføring av fremgangsmåten 3f ifølge oppfinnelsen kan likeledes alle for fremgangsmåte 3a egende syrebindemidler anvendes.
Fortrinnsvis kommer tertiære aminer på tale, spesielt trialkylaminer som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, N-propyl-diisopropylamin, N,N' -dimetyl-cykloheksylamin eller N-metylmorfolin.
Som fortynningsmiddel for gjennomføring av fremgangsmåte 3f ifølge oppfinnelsen finner de ved fremgangsmåte 3a nevnte oppløsningsmidlene anvendelse, som for eksempel halogenhydrokarboner, spesielt klorhydrokarboner, som metylenklorid eller 1,2-dikloretan og blandinger av disse med andre nevnte fortynningsmidler.
Fremgangsmåten 3f gjennomføres generelt ved at man omsetter forbindelser med formel (Id) i nærvær av et de angitte koblingsreagensene og i nærvær av et av de angitte basiske reaksjonshjelpemidlene med forbindelser med generell formel (XI) i et av de angitte fortynningsmidlene. Reaksjonsvarigheten utgjør 4 til 72 timer. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom -10°C og +120°C, fortrinnsvis mellom -5°C og +50°C, spesielt foretrukket ved 0°C til romtemperatur. Det arbeides under normalt trykk.
For gjennomføring av fremgangsmåte 3f ifølge oppfinnelsen anvender man pr. mol C-terminalt deblokkert didepsipeptid med formel (Id) generelt 1,0 til 3,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 1,5 mol koblingsreagens.
Etter fullført omsetning vaskes reaksjonsoppløsningen, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. De dannede produktene lar seg rense på vanlig måte ved omkrystallisasjon, vakuumdestillasjon eller søylekromatografi (kfr. også fremstillings-eksemplene).
Med fremgangsmåte 3a til 3f ifølge oppfinnelsen er, fra de enkelte byggestenene med såvel L- som også D-konfigurasjon, didépsipeptider uoppnåelige under bibehold, men også under inversjon av den opprinnelige konfigurasjonen av utgangsstoffene.
Med de i de foregående fremgangsmåtevariantene 3 a til 3 f betegnede "inerte oppløsningsmidler" forstås i hvert tilfelle oppløsningsmidler som er inerte under de aktuelle reaksjonsbetingelsene, men som imidlertid ikke må være inerte under hvilke som helst reaksjonsbetingelser.
De virksomme stoffene egner seg ved gunstig varmblodigdyr-toksisitet for bekjempelse av patogene endoparasitter, som forekommer hos mennesker og ved dyrehold og dyreoppdrett ved nytte-, oppdretts-, zoologiske-, laboratorie-, forsøks- og hobbydyr. De er derved virksomme mot alle eller enkelte utviklingsstadier av skadedyrene samt mot resistente og normalt sensible arter. Ved bekjempelsen av de patogene endoparasittene skal sykdommer, dødsfall og ytelsesreduksjoner (for eksempel ved produksjonen av kjøtt, melk, ull, huder, egg, honning osv.) unngås, slik at ved anvendelsen av de virksomme stoffene er et mer økonomisk og enklere dyrehold mulig. Til de patogene endoparasittene hører cestoder, trematoder, nematoder, acantosefaler, spesielt: Fra ordnenen pseudophyllidea for eksempel: diphyllobothrium spp., spirometra spp., schistocephalus spp., ligula spp., bothridium spp., diphlogonoporus spp.
Fra ordnenen cyklophyllidea for eksempel: mesocestoides spp., anaoplecephala spp., paranoplocephala spp., moniezia spp., 'thysanosomsa spp., thysanieza spp., avitellina spp., stilesia spp., cittotaenia spp., andyra spp., bertiella spp., taenia spp., echinococcus spp., hydatigera spp., davainea spp., raillietina spp., hymenolepis spp., echinolepis spp., echinocotyle spp., diorchis spp., dipylidiym spp., joyeuxiella spp., diplopylidium spp.
Fra underklassen monegenea for eksempel: gyrodactylus spp., dactylogyrus spp., polystoma spp.
Fra underklassen digenea for eksempel: diplostomum spp., posthodiplostomum spp., schistosoma spp., trichobilibilharzia spp., omithobilharzia spp., austrobilharzia spp., gigantobilharzia spp., leucockloridium spp., brachylaima spp., echinostoma spp., echinoparyphium spp., echinochasmus spp., hydoderaeum spp., fasciola spp., fasciolides spp., fasciolopsis spp., cyklocoelum spp., typhlocoelum spp., paramhistomum spp., calicophoron spp., cotylophoron spp., gigantocotyle spp., fischoederius spp., prosthogonumus spp., dicrocoelium spp., eurytrema spp., troglotrema spp., paragonimus spp., collyriclum spp., nanophyetus spp., opisthorchis spp., clonorchis spp., metorchis spp., heterophyes spp., metagonismus spp.
Fra ordnenen enoplida for eksempel: trichuris spp., capillaria spp., trichomosoides spp., trichinella spp.
Fra ordnenen rhabditia for eksempel: stronylus spp., triodonotphorus spp., oesophagodontus spp., trichonoema spp., gyalocephalus spp., cylindropharynx spp., poteriostumum spp., cyclococercus spp., sylicostephanus spp., oesophagostomum spp., chabertia spp., stephanurus spp., ancylostoma spp., uncinaria spp., bunostoumum spp., globocephalus spp., syngamus spp., cyathostoma spp., metastrongylus spp., dictyocaulus spp., muellerius spp., protostrongylus spp., neostrongylus spp., cystocaulus spp., pneumostrongylus spp., spicocaulus spp., elaphostrongylus spp., parelaphostrongylus spp., crenosoma spp., paracrenosoma spp., angiostrongylus spp., aelurostrongylus spp., filaroides spp., parafilaroides spp., trichostrongylus spp., haemonchus spp., ostertagia spp., marshallagia spp., cooperia spp., nematodirus spp., hyostrongylus spp., obeliscoides spp., amidostomum spp., ollalunus spp.,
Fra ordnenen oxyurida for eksempel: oxyuris spp., enterobius spp., passalurus spp., syphacia spp., aspiculuris spp., heterakis spp.,
Fra ordnenen ascaridia for eksempel: Ascaris spp., toxascaris spp., toxacara spp., parascaris spp., anisakis spp., ascaridia spp.
Fra ordnenen spirurida for eksempel: gnathostoma spp., physaloptera spp., thelazia spp., gongylonema spp., habronema spp., parabronema spp., draschia spp., dracunculus spp.
Fra ordnenen filariida for eksempel: stephanofilaria spp., parafilaria spp., setaria spp., loa spp., dirofilaria spp., litomosoides spp., brugia spp., wuchereria spp., onchocerca spp.
Fra ordnenen gigantorhynchida for eksempel: filocollis spp., moniliformis spp., macracanthorhynchus spp., prosthenorchis spp.
Til nytte- og oppdrettsdyrene hører pattedyr som for eksempel okser, hester, sauer, svin, geiter, kameler, vannbøfler, esler, kaniner, dådyr, rensdyr, pelsdyr som for eksempel nerts, chinchilla, vaskebjørn, fugler som for eksempel høner, gjess, kalkuner, ender, ferskvanns- og saltvannsfisk som for eksempel ørret, karper, ål, reptiler, insekter som for eksempel honningbier og silkeorm.
Til laboratorie- og forsøksdyrene hører mus, rotter, marsvin, gullhamstere, hunder og katter.
Til hobbydyrene hører hunder og katter.
Anvendelsen kan såvel foregå profylaktisk som også terapeutisk.
Anvendelsen av de virksomme stoffene foregår direkte eller i form av egnede preparater enteralt, parenteralt, dermalt, nasalt, ved behandling av omgivelsen eller ved hjelp av virkestoffholdige formlegemer, som for eksempel striper, plater, bånd, halsbånd, øremerker, leddbånd, markeringsinnretninger.
Den enterale anvendelsen av de virksomme stoffene skjer for eksempel oralt i form av pulver, tabletter, kapsler, pastaer, drikker, granulater, oralt anvendelige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, boluser, medikamentert for eller drikkevann. Den dermale anvendelsen skjer for eksempel i form av dykking (neddykking), påsprøyting (spraying) eller påhelling (pour-on og spot-on). Den parenterale anvendelsen skjer for eksempel i form av injeksjon (intramuskulær, subkutan, intravenøs, intraperitoneal) eller ved implantater.
Egnede preparater er:
Oppløsninger som injeksjonsoppløsninger, orale oppløsninger, konsentrater for oral admimstrering etter fortynning, oppløsninger for bruk på huden eller i kroppshulrom, påstøpningspreparater, geler;
Emulsjoner og suspensjoner for oral eller dermal anvendelse samt for injeksjon, halvfaste preparater;
Preparater hvori det virksomme stoffet er bearbeidet i et salvegrunnlag eller i en inert olje i vann eller i vann i oljeemulsjonsgrunnlag;
Faste preparater som pulver, forblandinger eller konsentrater, granulater, pellets, tabeletter, boluser, kapsler; aerosoler og inhalater, virkestoffholdige formlegemer.
Injeksjonsoppløsningene administreres intravenøst, intramuskulært og subkutant.
Injeksjonsoppløsningene fremstilles ved at det virksomme stoffet oppløses gjennom egnet oppløsningsmiddel og eventuelle tilsatser som oppløsningsformidlere, syrer, baser, buffersalter, antioksidanter, konserveringsmidler tilsettes. Oppløsningene sterilfiltreres og fylles.
Som oppløsningsmidler skal nevnes: fysiologisk godtagbare oppløsningsmidler som vann, alkoholer som etanol, butanol, benzylalkohol, glyserol, propylenglykol, polyetylenglykoler, N-metyl-pyrrolidon, samt blandinger av disse.
De virksomme stoffene lar seg eventuelt også oppløse i fysiologisk godtagbare vegetabilske eller syntetiske oljer som er egnede for injeksjon.
Som oppløsningsformidlere skal nevnes: Oppløsningsmidler som fremmer oppløsningen av det virksomme stoffet i hovedoppløsningsmidlet eller forhindrer dets utfelling. Eksempler er polyvinylpyrrolidon, polyoksyetylert rhisinusolje, polyoksyetylert sorbitanester. Konserveringsmidler er: benzylalkohol, tirklorbutanol, p-hydroksybenzo-syre, N-butanol.
Orale oppløsninger anvendes direkte. Konsentrater anvendes etter forutgående fortynning til anvendelseskonsentrasjonen oralt. Orale oppløsninger og konsentrater fremstilles som beskrevet ovenfor ved injeksjonsoppløsningene, hvorved det kan gis avkall på sterilt arbeid.
Oppløsninger til bruk på huden påstriples, påstrykes, rives inn, påsprøytes eller sprayes på. Oppløsningene fremstilles som beskrevet ovenfor ved injeksjonsoppløsningene.
Det kan være fordelaktig ved fremstillingen å tilsette fortykningsmidler. Fortykningsmidler er: uorganiske fortykningsmidler som bentonitt, kolloidal kiselsyre, aluminiummonostearat, organiske fortykningsmidler som cellulosederivater, polyvinyl-alkoholer og deres kopolymerer, akryalater og metakrylater.
Geler påføres på huden eller påstrykes eller anbringes i kroppshulrom. Geler fremstilles ved at oppløsninger, som er fremstilt som beskrevet ved injeksjonsoppløsninger, blandes med så mye fortykningsmiddel at det oppstår en klar masse med salveaktig konsistens. Som fortykningsmiddel anvendes de ovenfor angitte fortykningsmidlene.
Påstøpingspreparater påhelles på begrensede områder av huden eller påsprøytes, hvorved det virksomme stoffet trenger gjennom huden og virker systemisk.
Påhellingspreparater fremstilles ved at det virksomme stoffet oppløses, suspenderes eller emulgeres i hudtålbare oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger. Eventuelt tilsettes ytterligere hjelpestoffer som fargestoffer, resorpsjonsfremmende stoffer, antioksidanter, lysbeskyttelsesmidler, vedhengsformidlere.
Som oppløsningsmidler skal nevnes: vann, alkanoler, glykoler, polyetylenglykoler,' polypropylenglykoler, glyserol, aromatiske alkoholer som benzylalkohol, fenyletanol, fenoksyetanol, estere som eddikestere, butylacetat, benzylbenzoat, etere som alkylen-glykoletere som dipropylenglykolmonometyleter, dietylenglykolmono-butyleter, ketoner som aceton, metyletylketon, aromatiske og/eller alifatiske hydrokarboner, vegetabilske eller syntetiske oljer, DMF, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, 2,2-dimetyl-4-oksy-metylen-1,3-dioksolan.
Farvestoffer er alle for anvendelse på dyr tillatte fargestoffer, som kan oppløses eller suspenderes.
Resorpsjonsfremmende stoffer er for eksempel DMSO, spredende oljer, som isopropylmyristat, dipropylenglykolpelargonat, silikonoljer, fettsyreestere, triglyserider, fettalkoholer.
Antioksidanter er sulfiter eller metabisulfiter som kaliummetabisulfit, askorbinsyre, butylhydroksytoluen, butylhydrokcyanisol, tokoferol.
Lysbeskyttelsesmidler er for eksempel novantisolsyre.
Vedhengsformidlere er for eksempel cellulosederivater, stivelsesderivater, polyakrylater, naturlige polymerer som alginater, gelatiner.
Emulsjoner kan anvendes oralt, dermalt eller som injeksjoner.
Emulsjoner er enten av typen vann i olje eller av typen olje i vann.
De fremstilles ved at man oppløser det virksomme stoffet enten i den hydrofobe eller den hydrofile fasen og homogeniserer denne ved hjelp av egnede emulgatorer og eventuelt ytterligere hjelpestoffer som fargestoffer, resorpsjonsfremmende stoffer, konserverings-stoffer, antioksidanter, lysbeskyttelsesmidler, viskositetsforhøyende stoffer, med oppløsningsmidlet av den andre fasen.
Som hydrofob fase (oljer) kan nevnes: parafinolje, silikonolje, naturlige planteoljer som sesamolje, mandelolje, risinusolje, syntetiske triglyserider som kapryl/kaprinsyre-biglyserid, triglyseridblanding med plantefettsyrer av kjedelengde Cg.n eller andre spesielt utvalgte naturlige fettsyrer. Partialglyseirdblandinger av mettede eller umettede eventuelt også hydroksylgruppeholdige fettsyrer, mono- og diglyserider av Cs/Cio-fettsyrer.
Fettsyreestere som etylstearat, di-n-butyryl-adipat, laurinsyreheksylester, dipropylenglykolpelargonat, estere av en forgrenet fettsyre av midlere kjedelengde med metttede fettalkoholer av kjedelengde C16-C18, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, kapryl/kaprin-syreestere av mettede fettalkoholer av kjedelengde C12-C18, isopropylstearat, oljesyre-oleylester, oljesyredesylester, etyloleat, melkesyreetylester, voksaktige fettsyreestere som kunstig andegumpekjertelfett, dibutylftalat, adipinsyrediisopropylester, med den sistnevnte beslektede esterblandinger og annet.
Fettalkoholer som isotridesylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearyl-alkohol, oleylalkohol.
Fettsyrer som for eksempel oljesyre og dens blandinger.
Som hydrofil fase skal nevnes:
vann, alkoholer som for eksempel propylenglykol, glyserol, sorbitol og deres blandinger.
Som emulgatorer skal nevnes: ikke-ionogene tensier, for eksempel polyoksyetylert risinusolje, polyoksyetylert sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, glyserolmono-stearat, polyoksyetylstearat, alkylfenolpolyglykoleter;
amfolytiske tensider som di-Na-N-lauryl-pMminodipropionat eller Lecitin;
anionaktive tensider, som Na-laurylsulfat, fettalkoletersulfater, mono/dialkylpolyglykol-eterortofosforsyreester-monoetynolaminsalt.
Som ytterligere hjelpestoffer skal nevnes: viskositetsforhøyende og emulsjons-stabiliserende stoffer som karboksymetylcellulose, metylcellulose og andre cellulose- og stivelsesderivater, polyakrylater, alginater, gelatiner, gummi-arabikum, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymerer av metylvinyleter og maleinsyreanhydrid, polyetylenglykoler, voks, kolloidal kiselsyre eller blandinger av de angitte stoffene.
Suspensjoner kan anvendes oralt, dermalt eller som injeksjon. De fremstilles ved at man suspenderer det virksomme stoffet i en bærevæske eventuelt under tilsats av ytterligere hjelpestoffer som fuktemidler, fargestoffer, resorpsjonsfremmende stoffer, konserverings-stoffer, antioksidanter, lysbeskyttelsesmidler.
Som bærevæsker skal nevnes alle homogene oppløsningsmidler og oppløsningsmiddel-blandinger.
Som fuktemidler (dispergeringsmidler) er de ovenfor angitte tensidene nevnt.
Som ytterligere hjelpestoffer vises det til de ovenfor omtalte.
Halvfaste preparater kan administreres oralt eller dermalt. De skiller seg fra de ovenfor omtalte suspensjonene og emulsjonene bare ved deres høyere viskositet.
For fremstilling av faste preparater blandes det virksomme stoffet med egnede bærestoffer, eventuelt under tilsats av hjelpestoffer, og bringes til den ønskede formen. Som bærestoffer skal nevnes alle fysiologiske godtagbare faste inerte stoffer. Som sådanne tjener uorganiske og organiske stoffer. Uorganiske stoffer er for eksempel koksalt, karbonater som kalsiumkarbonat, hydrogenkarbonater, aluminiumoksider, kiselsyrer, leirer, utfelt eller kolloidalt silisiumdioksid, fosfater.
Organiske stoffer er for eksempel sukker, cellulose, nærings- og formidler samt melkepulver, dyremel, kornmel og -skrot, stivelser.
Hjelpestoffer er konserveringsstoffer, antioksidanter, fargestoffer, som allerede er omtalt ovenfor.
Ytterligere egnede hjelpestoffer er smøre- og glidemidler, som for eksempel magnesium-stearat, stearinsyre, talkum, bentonit, dekomponeringsfremmende stoffer som stivelse eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon, bindemidler som for eksempel stivelse, gelatiner eller lineær polyvinylpyrrolidon samt tørrbindemidler som mikrokrystallinsk cellulose.
De virksomme stoffene kan foreligge i preparatene også i blanding med synergister eller med andre virksomme stoffer, som virker mot patogene endoparasitter. Slike virksomme stoffer er for eksempel L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidasotiasol, benzimidasolkarbamat, prasikuantel, pyrantel, febantel.
Anvendelsesferdige preparater inneholder det virksomme stoffet i konsentrasjoner på 10 ppm - 20 vektprosent, fortrinnsvis på 0,1 -10 vektprosent.
Preparater som fortynnes før anvendelsen inneholder det virksomme stoffet i konsentrasjoner på 0,5 - 90 vektprosent, fortrinnsvis på 5 - 50 vektprosent.
Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere mengder på ca. 1 til ca. 100 mg virksomt stoff pr. kg kroppsvekt pr. dag for å oppnå virksomme resultater.
Eksempel A
In vivo nematodetest
Trichostrongvlus colubriformis / sau
Eksperimentelt med Trichostron<g>vlus colubriformis infiserte sauer ble behandlet etter forløp av prepatenstiden for parasittene. De virksomme stoffene ble anvendt som rent virkestoff oralt og/eller intravenøst.
Virkningsgraden bestemmes ved at man kvantitativt teller de med ekskrementene utskilte markeggene før og etter behandlingen.
Et fullstendig opphør av eggutskillelsen etter behandlingen betyr at markene er drevet bort eller beskadiget i en slik grad at de ikke lenger produserer egg (dosis effectiva).
Undersøkte virkestoffer og virksomme doseringer (dosis effectiva) fremgår av den etterfølgende tabellen:
Eksempel B
In vivo nematodetest
Haemonchus contortus / sau
Eksperimentelt med Haemonchus contortus infiserte sauer ble behandlet etter forløp av prepatens-tiden for parasitter. De virksomme stoffene ble anvendt som rent virkestoff oralt og/eller intravenøst.
Virkningsgraden bestemmes ved at man kvantitativt teller de med ekskrementene utskilte markeggene før og etter behandlingen.
Et fullstendig opphør av eggutskillelsen etter behandlingen betyr at markene er drevet fullstendig bort eller beskadiget i en slik grad at de ikke lenger produserer egg (dosis effectiva).
Undersøkte virkestoffer og virksomme doseringer (dosis effectiva) fremgår av de etterfølgende tabell:
Fremstillingseksempler
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 3a
Eksempel 1:
N-metyl-N-trimetylaliofanoyl-L-alanyl-D-melkesyreisobutylester
Til en oppløsning av 2,4 g (10,4 mmol) N-metyl-N-trimetylallofanoyl-L-alanin og 1,5 g (10,4 mmol) D-melkesyreisobutylester i 20 ml metylenklorid tilsettes det ved 0°C 2,9 g (22,9 mmol) N,N-diisopropyletylamin ("Hiinig's Base") samt 2,9 g (11,4 mmol) bis(2-okso-3-oksasolindinyl)-fosfoniumsyreklorid (BOP-C1) og omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes i vakuum etter tørking over natriumsulfat. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle ("Kieselgel 60" - Merck, Kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med flytemiddelet cykloheksamaceton (4:1). Man oppnår 1,6 g (57,2% av teoretisk) N-metyl-N-tirmetylallofanoyl-L-alanyl-D-melkesyreisobutylester.
^-NMR (400 MHz, CDCI3), 5): 0,92; 0,94 (d, 6H, 2 x -CH3; J = 6,7 Hz); 2,91; 2,92; 2,94 (3s, 9H, 3 x -N-CH3); 3,06 (s, 3H, -N-CH3); 3,92 (m, 3H, -0-CH2-); 5,14 (m, 1H, CH)ppm
GC-MS m/z (%): 360 (MH<+>, 100); 271 (38); 214 (62).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 3b
Eksempel 2:
N-metyl-N-trimetylallofanoyl-L-alanyl-D-melkesyreisobutylester
Til en oppløsning av 2,0 g (10,6 mmol) N-metyl-L-alanyl-D-melkesyremetylester i 100 ml metylenklorid tilsettes det ved 0°C 3,8 g (29,1 mmol) N,N-diisopropyletylamin ("Hunig's Base") samt 2,1 g (12,7 mmol) trimetylallofansyreklorid, det omrøres i 2 timer ved 0°C og deretter ca. 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes i vakuum etter tørking over natriumsulfat. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle ("Kieselgel 60" - Merck, Kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med flytemiddelet cykloheksameddiksyreetylester (3:1). Det oppnås 1,35 g (40,2% av teoretisk) N-metyl-N-trimetylallofanoyl-L-alanyl-D-melkesyremetylester.
<J>H-NMR (400 MHz, CDCI3), 5): 1,46; 1,49 (2d, 6H, 2 x -CH3; J = 7,2 Hz); 2,91; 2,92; 2,93 (3s, 9H, 3 x -N-CH3); 3,06 (s, 3H, -N-CH3); 3,75 (m, 3H, -0-CH2-); 4,49; 5,13 (2q, 2H,2x CH;J = 7,2)ppm
EI-MS m/z (%): 317 (M<+>,l), 286 (M<+->OMe,l); 273 (M<+->C02,7); 214 (3); 186 (40); 72
(100).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 3c
Forbindelsen som fremstilles i det følgende eksemplet er ikke en del av den foreliggende oppfinnelse, men eksemplet illustrerer fremgangsmåten 3c ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 3:
N-metyl-N-triklorasetylaminokarbonyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 3,0 g (12,9 mmol) N-metyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester i 30 ml acetonitril tilsettes det ved 0°C 2,4 g (12,9 mmol) triklorasetylisosyant, det omrøres i 2 timer ved 0°C og deretter ca. 18 timer ved romtemperatur. Reaksjons-oppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes i vakuum etter tørking over natriumsulfat. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle ("Kieselgel 60" - Merck, Kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksan:aceton (4:1). Det oppnås 4,2 g (77,2% av teoretisk) N-metyl-N-triklor-asetyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester.
<*>H-NMR (400 MHz, CDCI3), 6)1,49 (s, 9H, -O-tBu); 1,40; 1,47; (2d, 6H, 2 x -CH3; J = 6,9 Hz); 2,95 (s, 3H, -N-CH3); 3,98; 4,22 (2q, 2H, 2 x CH; J = 6,9 Hz); 9,05 (br., 1H, - CO-NH-CO-)ppm
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 3 d
Eksempel 4
N-butyloksykarbonyl-N-metyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester
2,0 g (8,6 mmol) N-metyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester, 2,1 g (15,2 mmol) kaliumkarbonat og 30 ml dimetylsulfoksyd gassbehandles i 1 time med karbondioksyd og blandes deretter med 1,2 g (8,6 mmol) butylbromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur, deretter ble faststoff fraskilt, de flyktige komponentene ble trukket av under redusert trykk, ekstrahert med kloroform-vann, og den organiske fasen ble fraskilt. Deretter ble den organiske fasen tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum og den tilbakeblivende oljen kromatografert over en kiselgelsøyle ("Kieselgel 60" - Merck, kornstørrelse 0,04 til 0,063 mm).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, 5); 1,46 (s, 9H, -O-tBu) ppm
EI-MS m/z (%): 331 (M<+>, 0,5); 275 (M<+> -H2C=CMe2,5); 158 (100)
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 3e
Eksempel 5:
N-metyl-N-(4-nitro-fenoksy)karbonyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 5,0 g (21,6 mmol) N-metyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester i 150 ml metylenklorid tilsettes det ved 0°C 6,15 g (47,5 mmol) N,N-diisopropyletylamin ("Hiinig's Base") samt 4,4 g (21,6 mmol) klormaursyre-(4-nitrofenyl)-ester, det omrøres i 2 timer ved 0°C og deretter ca. 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes i vakuum etter tørking over natriumsulfat. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle ("Kieselgel 60" - Merck, Kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksan: aceton (10:1).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3), 6): 7,31; 8,24 (2d, 4H, 4-N02-fenoksy)ppm EI-MS m/z (%): 340 (M+-H2OCMe2, 2); 202 (100).
Eksempel 6:
N-metyl-N-morfolinokarbonyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 2,0 g (5,0 mmol) N-metyl-N-(4-nitro-fenoksy)-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester i 40 ml metylenklorid tilsettes det ved romtemperatur 0,65 g (5,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin ("Hiinig's Base") samt 0,45 g (5,0 mmol) morfolin, det omrøres i ca. 18 timer tilbakeløpstemperatur. Det opptrer derved en kraftig gulfarging ved reaksjonsblandingen. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes i vakuum etter tørking over natriumsulfat. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle ("Kieselgel 60" - Merck, Kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksameddiksyreetylester (1:1).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3), 8): 1,42; 1,46 (s/2d, 15H, -O-tBu/ -CH3); 2,90 (s, 3H, -N-Me); 3,25 (m, 4H, -CH2-0-CH2); 3,68 (m, 4H, -N-CH2-N-CH2-); 4,69; 4,96 (2q, 2H, -2 x -CH-)ppm
EI-MS m/Z (%): 344 (M<+>,4); 171 (100).
Fremstilling ifølge fremgangsmåte 3f
Forbindelsen fremstilt i det etterfølgende eksemplet er ikke en del av den foreliggende oppfinnelsen men eksemplet illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 7:
N-metyl-N-trimetylallofanoyl-L-alanyl-D-melkesyre
I en til 0°C avkjølt oppløsning av 11,8 g (32,8 mmol) N-metyl-N-trimetylallofanoyl-L-alanyl-D-melkesyre-tert-butylester i 250 ml absolutt metylenklorid innføres det i 20 minutter tørr hydrogenkloridgass. Deretter omrøres det i ca. 16 timer ved romtemperatur og den samlede reaksjonsblandingen inndampes i vakuum.
Man oppnår 10,0 g (100% av teoretisk) N-metyl-N-trimetylallofanoyl-L-alanyl-D-melkesyre, som kan omsettes videre uten yttereligere rensing.
'H-NMR (400 MHz, CDC13), 5); 1,46; 1,51 (2d, 2H, 2 x -CH3; J = 7,2 Hz); 2,91; 2,94: 3,05 (3s, 12H, 4 x N-Me); 4,84; 5,17 (2q, 2H, -CH-; J = 7,2 Hz) ppm
EI-MS (m/z (%): 304 (MH<+>, 0,1); 259 (2); 214 (1); 186 (15); 129 (15); 72 (52); 58
(100).
Eksempel 8:
N-metyl-N-trimetylallofanoyl-L-alanyl-D-lactyl-homoprolin-metylester
Til en oppløsning på 2,0 g (6,6 mmol) N-metyl-N-trimetylallofanoyl-L-alanyl-D-melkesyre og 1,3 g (7,25 mmol) L-homoprolin-metylester hydroklorid (H-Pec-Ome HC1) i 100 ml metylenklorid tilsettes det ved 0°C 2,8 g (21,8 mmol) N,N-diisopropyletylamin ("Httnig's Base") samt 1,85 g (7,25 mmol) bis (2-okso-3-oksa-solidinyl)-fosfonium-syreklorid (BOP-C1) og det omrøres i 30 minutter ved 20°C, deretter i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ristes to ganger med vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes etter tørking over natriumsulfat i vakuum. Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en "LiChroprep RP-
18"-søyle ("LiChroprep RP-18" - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet acetonitril-vann (3:7). Man oppnår 0,32 g (11,3% av teoretisk).
EL-MS m/z (%): 428 (M<+>, 2); 397 (2); 352 (17); 186 (38); 72 (100).
Analogt fremgangsmåtene 3a - f kan de i den etterfølgende tabell 1 oppførte forbindelsene med generell formel (Ia) fremstilles.
Forkortelser: Ac - asetyl; Me: -metyl; Et: -etyl; Pr: -propyl; Bu: -butyl; Bn: -benzyl; i-, s- og t-: sekundær og tertiær
a) FAB-MS, MS-APC1 hhv. EI-MS m/z (%)
<b>) <!>H-NMR (400 MHz, CDCI3, 8) i ppm.
Utgangsstoffer med formel (I)
Eksempel ( I- l)
N-bénzyl-N-metyl-L-alanyl-D-melkesyrepiperidid
Til en oppløsning av 5,0 g (18,8 mmol) N-benzyl-N-metyl-L-alanyl-D-melkesyre og 1,6 g (20,7 mmol) piperidin i 150 ml metylenklorid tilsettes det ved 0°C 5,4 g (41,4 mmol)
N,N-diisopropyletylamin ("Htinigs Base") samt 5,3 g (20,7 mmol) bis(2-okso-3-oksasolidinyl)-fosfoniumsureklorid (BOP-C1), det omrøres i 2 timer ved 0°C og deretter i 18 timer ved romtemperatur. Det tilbakeblivende råsproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle ("Kieselgel 60" - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksan : eddiksyreetylester (3:1). Man oppnår 3,5 g (55,8% av teoretisk) N-benzyl-N-metyl-L-alanyl-D-melkesyrepiperid.
EL-MS m/z (%): 332 (M<+>, 1); 213 (2); 192 (2); 148 (100); 120 (35); 91 (55)
Eksempel ( 1- 2)
N-metyl-L-alanyl-D-melkesyrepiperidid
3,3 g (9,9 mmol) N-benzyl-N-metyl-L-alanyl-D-melkesyrepiperidid hydreres i 100 ml etatnol i nærvær av 0,35 g Pd(OH)2-kull (20% Pd-innhold) inntil avslutning av hydrogenopptaket (ca. 4 timer). Etter frafiltrering av katalysatoren inndampes den samlede reaksjonsoppløsningen i vakuum. Man oppnår 2,4 g (100% av teoretisk) N-metyl-L-alanyl-D-melkesyrepiperidid.
GC-MS m/z (%): 243 (MF<T>, 100); 158 (32)
Eksempel ( 1- 3)
N-benzyl-N-metyl-L-alanyl-D-melkesyremetylester
Koblingsreaksjonen foregår analogt med reaksjonsbeskrivelsen i eksempel 1 under anvendelse av:
18,5 g (95,7 mmol) N-benzyl-N-metyl-L-alanin,
10,0 g (95,7 mmol) (R)-(+)-melkesyremetylester,
300 ml absolutt metylenklorid,
36,7 g (284,5 mmol) N,N-diisopropyletylamin ("Hunigs Base"),
29,9 g bis(2-okso-3-oksasolidinyl)-fosfoniumsyreklorid (BOP-C1).
Det tilbakeblivende råproduktet kromatograferes over en kiselgelsøyle ("Kieselgel 60" - Merck, kornstørrelse: 0,04 til 0,063 mm) med elueringsmiddelet cykloheksan : eddiksyre-etylester (3 : 1). Man oppnår 5,6 g (20,9% av teoretisk) N-benzyl-N-metyl-L-alanyl-D-melkesyre-metylester.
EL-MS m/z (%) 279 (M<+>, 11); 148 (Ph-CH2-NMe-CHMe, 100); 91 (Ph-CH2-99).
Analogt eksemplene (I-l) til (1-3) kan de i den etterfølgende tabell 2 oppførte utgangsstoffene med generell formel (I) fremstilles.
Forkortelser: Me: -metyl; Et: -etyl; Pr: -propyl; Bu: -butyl; Bn: -benzyl; i-, s-, og t-: iso, sekundær og tertiær.
a) FAB-MS, MS-APC1 hhv. EI-MS m/z (%)
b) 'H-NMR (400 MHz, CDC13,) i ppm.

Claims (9)

1. Anvendelse av didépsipeptider av den generelle formel (I) og deres salter hvori R<1> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer, eller R og R danner sammen med atomene til hvilke de er bundet en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt kan være avbrutt av svovel og som eventuelt er substiuert med OH, R står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer, fenyl-Ci-2-alkyl, R<3> og R<4> står for hydrogen, R<5> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer, fenyl- Ci.2-alkyl, A står for hydrogen, C i -6-alkyl, fenyl-C i -2-alkyl, formyl, C i -4-alkoksykarbonyl, eller en rest av gruppen G<1> hvor betyr karbonyl eller sulfonyl, og Q står for retfkj edet eller forgrenet C i -6-alkyl, C i ^-alkanoyloksy-C i -6-alkyl, Ci-2-alkoksy-Ci.6-alkyl, merkapto-Ci.6-alkyl, Ci.2-alkyltio-Ci.6-alkyl, C\. 2-alkylsulfinyl-C i -6-alkyl, C i .2-alkylsulfonyl-C i -6-alkyl, karboksy-C i ,6-alkyl, karbamoyl-Ci-6-alkyl, amino-Ci.6-alkyl, Ci.6-alkylamino-Ci.6-alkyl, Ci-6-dialkylamino-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C2-6-halogenalkenyl, C3-6-cykloalkyl, eller eventuelt for en rest fra gruppen G og G hvor betyr karbonyl, Y står for oksygen, svovel eller -NR<9>, R8 og R<9> står uavhengig av hverandre rettkjedet eller forgrenet eventuelt med halogen eller fenyl substituert C].6-alkyl, eventuelt med halogen substituert Ci.6-alkenyl, C3.6-cykloalkyl-Ci-2-alkyl, di-Ci-C4-alkylamino, Ci-C4-alkanoyloksy-Ci-C6-alkyl eller eventuelt med NO2 substituert fenyl eller R<8> og R<9> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6- eller 7-leddet ringsystem som eventuelt er avbrutt av oksygen, R<10> står for hydrogen eller C1 -4-alkyl, står for hydroksy, Ci-6-alkoksy, fenyl-Ci-2-alkyloksy, eller fenyloksy som eventuelt er substituert med morfolinyl, eller for restene -NR<12>R<13> og -NR<15->OR<16>, i hvilke R12 og R<13> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C-i-6-alkyl, eventuelt med morfolin substituert fenyl, Ci-4-alkylamino-Ci -4-alkyl, eller pyridyl-Ci-2-alkyl, som eventuelt er substituert med halogen, eller R12 og R<13> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6-, 7- eller 8-leddet ringsystem som eventuelt også kan være avbrutt av oksygen, karbonyl eller -NR<11> og som eventuelt er substituert med 1 til 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant Ci-6-alkoksykarbonyl, Cj-6-alkyl, di-Ci-4-alkylamino-Ci.4-alkyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, amino, fenyl, cyano, piperidinyl, R11 står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C1-4- dialkylamino-Ci .4-alkyl, N-morfolino-karbonylmetyl, Ci_4-alkoksy-Ci-4-alkyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, metylendioksy-fenyl-Ci.2-alkyl, pyrrolidinylkarbonyl-C 1 -4-alkyl, N-morfolinetyl, C1 ^-alkoksykarbonyl, R1<5> og R<16> betyr uavhengig av hverandre hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci .6-alkyl, samt deres optiske isomerer og racemater, for bekjempelse av endoparasitter innen medisin eller veterinærmedisin.
2. Didépsipeptider, karakterisert ved generell formel (Ia) og deres salter, hvori R<1> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkyl, eller R<1> og R2 står sammen med de atomene som de er bundet til for en 5- eller 6- leddet ring som eventuelt kan være avbrutt av svovel, sulfoksyl eller sulfonyl og som eventuelt er substituert med OH, R<2> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbon atomer, eller fenyl-Ci-2-alkyl, R3 og R4 står for hydrogen, R<5> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, eller fenyl-Ci-2-alkyl, står for karbonyl eller sulfonyl, Q står for rettkjedet eller forgrenet Ci.6- alkyl, C2-6-alkenyl, eller står eventuelt for en rest fra gruppen G og G hvori betyr karbonyl, Y står for oksygen, svovel eller -NR<9>, R<8> og R<9> står uavhengig av hverandre for rettkjedet eller forgrenet eventuelt med halogen eller fenyl substituert Ci.6-alkyl, eventuelt med halogen substituert C2-6-alkenyl, di-Ci-4-alkylamino, Ci-4-alkanoyloksy-Ci .4-alkyl, eller eventuelt med N02 substituert fenyl, eller R8 og R<9> står sammen med det tilgrensende N-atomet for et karbosyklisk 5-, 6- eller 7-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt med oksygen, R10 står for hydrogen eller Ci-4-alkyl, og B står for Ci-6-alkoksy, fenyl-Ci.2-alkyloksy, eller for aminorestene -NR<12>R<13> og -NR<15->OR<16>, hvori R12 og R<13> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, eventuelt med morfolinyl substituert fenyl, Ci-4-alkylamino-Ci-4-alkyl, pyridyl-Ci-2-alkyl, som eventuelt er substituert med halogen, eller R<1>2 og R1<3> står sammen med det tilgrensende N-atomet for et karbo syklisk 5-, 6-, 7- eller 8-leddet ringsystem som eventuelt også kan være avbrutt med oksygenkarbonyl, eller -NR<11> som eventuelt er substituert med 1 til 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant Q-6-alkoksykarbonyl, Ci.6-alkyl, di-Ci-4-alkylamino-Ci-4-alkyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, amino, fenyl, cyano, piperidinyl, R11 står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Cj.6-alkyl, C2-6-alkenyl, C i .4-di-alkylamino-C i .4-alkyl, N-morfolino-karbonylmetyl, C1.4-alkoksy-Ci-4-alkyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, metylendioksyfenyl-Ci.2-alkyl, pyrrolidinylkarbonyl-Ci-4-alkyl, N-morfolinetyl, Cu-alkoksykarbonyl, R<1>5 og R16 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, rettkjedet ellerforgrenet Q-6- alkyl, med den forutsetningen for det tilfellet at i formel (Ia) G og =G=X sammen står for følgende rester: står for karbonyl, G<2> står for tert-butyloksy eller benzyloksy, samt med den forutsetning at for det tilfellet at i formel (Ia) står for tert-butyloksykarbonyl, R<1> til R3 står for H og enten R<4> eller R<5 > står for metyl og den andre for H, da står B ikke for etoksy, samt med den forutsetning at forbindelsen av formelen er utelukket, videre med den forutsetning at forbindelsene Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-hydroksyetanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-3-fenylpropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksyproanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-4-metyl-pentanoat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-laktat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)laktat er utelukket, samt deres optiske isomerer og racemater.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av de nye didepsipeptidene med generell formel (Ia) og deres salter ifølge krav 2 hvori restene R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, G, Q, X og B har den i krav 2 angitte betydningen, karakterisert ved atman a) omsetter N-terminalt substituerte aminosyrer med generell formel (H) hvori 12 3 restene R , R , R , G, Q og X har den i krav 2 angitte betydningen, henholdsvis deres karboksyaktiverte derivater eller deres alkalimetallsalter, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med karboksylsyrederivater med generell formel (HI) hvori restene R<4>, R<5> og B har den i krav 2 angitte betydningen og Z står for en egnet avspaltbar gruppe, eksempelvis halogen som brom, klor, fluor eller står for hydroksyl, eller b) omsetter N-terminalt deblokkerte didépsipeptider med generell formel (Ib) hvori restene R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og B har den i krav 2 angitte betydningen, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med forbindelser med generell formel (IV) hvori restene G, Q og X har den i krav 2 angitte betydningen og W står for en egnet avspaltbar gruppe, som eksempelvis halogen, alkoksy, alkyltio eller aryloksy, eller c) omsetter N-terminalt deblokkerte didepsipeptder med generell formel (Ib) hvori restene R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og B har den i krav 2 angitte betydningen, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med forbindelser med generelle formeler (V) eller (VI) hvori restene R<8>, G<1>, X, X<1> og Y har den i krav 2 angitte betydningen, eller for fremstilling av didépsipeptider med generell formel (Ia) og deres salter hvori gruppen står for karboksy og Y står for oksygen, d) omsetter N-terminalt deblokkerte didépsipeptider med generell formel (Ib) hvori restene R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og B har den i krav 2 angitte betydningen, i et første reaksjonstrinn med karbondioksyd og et alkalimetallkarbonat med formel (VU) hvori M står for et enverdig alkalimetallkation, fortrinnsvis litium, natrium, kalium eller cesium, spesielt kalium eller cesium, så i et andre reaksjonstrinn omsetter det resulterende alkalimetallsaltet med formel (VETT) hvori restene R1, R<2>, R3, R4, R5 og B har den i krav 2 angitte betydningen, M står for en saltformig bundet metallkationekvivalent, med alkyleringsmidler med formel (IX) hvori R<8> har betydningen angitt i krav 2 og Hal står for et halogen som fluor, klor, brom eller jod, eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel og eventuelt i nærvær av et basisk reaksjonshjelpemiddel, eller e) omsetter didépsipeptider med generell formel (Ic) hvori restene R<1>, R2, R3, R<4>, R<5>, G, W, X og B har betydningen angitt i krav 2 og 3b, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med forbindelser med generell formel (X) hvori restene R<8> og Y har den ovenfor i krav 2 angitte betydningen, eller f) omsetter didépsipeptider med generell formel (Id) hvori restene R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, G, Q, X og B har den i krav 2 angitte betydningen henholdsvis deres karboksyaktiverte derivater eller deres alkalimetallsalter, eventuelt i nærvær av en katalysator, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel, med forbindelser med generell formel (XI) hvori resten B har den ovenfor i krav 2 angitte betydningen.
4. Endoparasittisid middel, karakterisert ved et innhold av minst et didepsipeptid med formel (I) ifølge krav 1.
5. Anvendelse av didépsipeptider med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av endoparasittiside midler.
6. Forbindelse av formelen (Ia) ifølge krav 2 og deres salter, karakterisert ved at R<1> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, eller R<1> og R2 står sammen med atomene til hvilke de er bundet for en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt kan være avbrutt av svovel og eventuelt substituert med hydroksy, R<2> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl-Ci-2-alkyl, spesielt benzyl, og og R<3> og R<4> står for hydrogen, R<5> står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, fenyl-Ci-2-alkyl, spesielt benzyl, og står for karbonyl eller sulfonyl, og Q står for rettkjedet eller forgrenet d.4-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, C2-6-alkenyl, spesielt vinyl, 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl og2-butenyl, eller eventuelt for en rest fra gruppen G2 og G<3> hvor betyr karbonyl, Y står for oksygen, svovel eller -NR<9>, R og R står uavhengig av hverandre hydrogen, rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, C2-4-alkenyl, spesielt vinyl, 2-propenyl, l-metyl-2-proenyl, og2-butenyl, C3.6-cykloalkyl-Ci-2-alkyl, spesielt cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl og cykloheksyl-metyl, eller R8 og R<9> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6- eller 7- leddet ringsystem som eventuelt også kan være avbrutt av oksygen, R10 står for hydrogen eller Ci-4-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec- butyl, tert-butyl, og B står for rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkoksy, spesielt metoksy, etoksy, n- propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy og tert-butoksy, fenyl-Ci-2-alkyloksy, spesielt benzyloksy, eller for aminorestene -NR<12>R<13> og -NR<15->OR<16>, i hvilke R<1>2 og R1<3> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci .6-alkyl, spesielt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, fenyl, som eventuelt kan være substituert med morfolino, pyridyl-Ci.2-alkyl, spesielt pyridylmetyl, som eventuelt kan være substituert med halogen, spesielt fluor, klor, brom eller jod, eller R1<2> og R<13> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6-, 7- eller 8-leddet ringsystem som eventuelt også kan være avbrutt av oksygen, -NR<11-> og som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant fenyl, Ci-4-alkyl, spesielt metyl, Cm-dialkylamino-Ci-4-alkyl, spesielt dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, piperidinyl eller morfolinyl, amino, cyan, Ci-4-alkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl, eller R12 og R<13> står for en rest med formelen hvor n kan bety tallene 0,1 eller 2, R11 står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, C2-6-alkenyl, spesielt vinyl, 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl og 2-butenyl, Ci-4-dialkylamino-Ci-4-alkyl, spesielt dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dimetylaminopropyl, N-morfolinokarbonylmetyl, pyridyl, pyrimidinyl, morfolinyl, R<1>5 og R1<6> står uavhengig av hverandre for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, spesielt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, med den forutsetning for det tilfellet at i formelen (Ia) G<2> og =G=X sammen står for følgende rester: står for karbonyl G<2> står for tert-butyloksy eller benzyloksy, står resten B for andre rester enn tert-butyloksy eller benzyloksy, samt med den forutsetning at når i formel (Ia) står for tert-butyloksykarbonyl, R<1> til R3 står for H og enten R<4 >eller R<5> står for metyl og den andre for H, da står B ikke for etoksy, samt med det forbehold at forbindelsen av formelen er utelukket, videre med den forutsetning at forbindelsene Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-hydroksyetanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-3-fenylpropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksypropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-4-metyl-pentanoat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-laktat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)laktat er utelukket, samt deres optiske isomerer og racemater.
7. Forbindelser av formelen (Ia) ifølge krav 2 og deres salter, karakterisert ved at R<1> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C\-4-alkyl, spesielt metyl, etyl, R står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci .4-alkyl spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, R3 og R<4> står for hydrogen, R<5> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, fenyl-Ci-2-alkyl, spesielt benzyl, står for karbonyl eller sulfonyl, Q står for en rest fra gruppen G2 og G<3> hvor betyr karbonyl Y står for oksygen eller -NR<9>, R Q og R Q står uavhengig av hverandre for rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, C2-4-alkenyl, spesielt cinyl, 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl, som eventuelt kan være substituert med rester fra rekken halogen, spesielt fluor, klor, brom eller jod, eller R8 og R<9> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6- eller 7-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt av oksygen, R10 står for hydrogen eller Ci-4-alkyl, spesielt metyl, og R<11> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, spesielt metyl, etyl, C2-6-alkenyl, spesielt vinyl, Ci-4-dialkyl-amino-Ci-4-alkyl, spesielt dimetylaminoetyl, N-morfolinokarbonylmetyl, pyridyl, metylendioksy, B står for rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkoksy, spesielt metoksy, etoksy, n-prop- oksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy og tert-butoksy, fenyl-Ci-2-alkyloksy, spesielt benzyloksy, eller for aminorestene -NR12R<13> og -NR<15->OR<16>, i hvilke R<1>2 og R1<3> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, spesielt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, pyridyl-Ci-2-alkyl, spesielt pyridylmetyl, som eventuelt kan være substituert med rester fra rekken halogen, spesielt fluor, klor, brom eller jod, eller R<1>2 og R1<3> står sammen med det tilstøtend N-atom for et karbocyklisk 5-, 6-, 7- eller 8-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt oksygen eller -NR<1-> og som eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant Ci-4-alkyl, spesielt metyl, Ci-4-dialkylamino-Ci. 4-alkyl, spesielt dimetyl-aminoetyl, piperidino eller morfolino, amino, Ci. 4-alkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl, eller R12 og R<13> står for en rest med formelen hvor n kan bety tallene 0, 1 eller 2, R15 og R<16> står uavhengig av hverandre for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, spesielt metyl, etyl, sec-butyl, med den forutsetning hvor det tilfellet at i formelen (Ia) G2 og =G=X sammen står for følgende rester: står for karbonyl, G<2> står for tert-butyloksy eller benzyloksy, da står resten B for andre rester enn tert-butyloksy eller benzyloksy, samt med den forutsetning at for det tilfellet at i formel (Ia) står for tert-butyloksykarbonyl, og R<1> til R3 står for H, enten R<4 >eller R5 står for metyl og den andre for H da står B ikke for etoksy, samt med den forutsetning at forbindelsen av formelen er utelukket, videre med den forutsetning at forbindelsene Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-hydroksyetanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-3-fenylpropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksyproanoat, Metyl-0-(N-karboberizoksy-L-leucyl)-(S)-2-h^ Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-laktat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)laktat er utelukket, samt deres optiske isomerer og racemater.
8. Forbindelse av formelen (Ia) ifølge krav 2 og deres salter, k a r a k - terisertvedat R<1> står for rettkjedet eller forgrenet Q .4-alkyl, spesielt metyl, R står for rettkjedet eller forgrenet Ci .4-alkyl, spesielt metyl eller etyl, R<3> og R<4> står for hydrogen, R<5> står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-4-alkyl, spesielt metyl eller etyl, står for karbonyl eller sulfonyl, Q står for en rest fra gruppen G2 og G<3> hvor kan bety karbonyl eller sulfonyl, Y står for oksygen eller -NR<9>, R<8> og R<9> står uavhengig av hverandre for rettkjedet eller forgrenet CM-alkyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, C2-4-alkenyl, spesielt vinyl, 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl, eller R og R står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6- eller 7-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt av oksygen, R10 står for hydrogen eller CM-alkyl, spesielt metyl, R<11> står for rettkjedet eller forgrenet Ci .6-alkyl, spesielt metyl, C2-6-alkenyl, spesielt vinyl, Ci-4-dialkylamino-Ci.4-alkyl, spesielt dimetylaminoetyl, N-morfolinokarbonylmetyl, B står for rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkoksy, spesielt metoksy, etoksy, n- propoksy, sec-butoksy og tert-butoksy, fenyl-Ci-2-alkyloksy, spesielt benzyloksy, eller står for aminorestene -NR<I2>R<13> og -NR<15->OR<16>, i hvilke R<12> og R<13> uavhengig av hverandre står for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, spesielt metyl, etyl, eller R<12> og R<13> står sammen med det tilstøtende N-atom for et karbocyklisk 5-, 6-, 7- eller 8-leddet ringsystem som eventuelt kan være avbrutt av oksygen, -NR<11-> og som eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter valgt blant Ci-4<->alkyl, spesielt metyl, Ci-4-dialkylamino-Ci-4-alkyl, spesielt dimetylaminoetyl, Ci-4-alkoksykarbonyl, spesielt etoksykarbonyl, eller for en rest fra gruppen G<4>, hvor n kan bety tallene 0,1 eller 2, R<1>5 og R1<6> står uavhengig av hverandre for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkyl, spesielt metyl, med det forbehold for det tilfellet at i formelen (Ia) G<2> og =G=X sammen står for følgende rester: står for karbonyl, G<2> står for tert-butyloksy eller benzyloksy, da må resten B stå for andre rester enn tert-butyloksy eller benzyloksy, samt med den forutsetning at for det tilfellet at i formel (Ia) står for tert-butyloksykarbonyl, og R<1> til R<3> står for H, og enten R<4> eller R<5> står for metyl og den andre for H da står B ikke for etoksy, samt med den forutsetning at forbindelsen av formelen er utelukket, videre med den forutsetning at forbindelsene Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-hydroksyetanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-3-fenylpropanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksyproanoat, Metyl-0-(N-karbobenzoksy-L-leucyl)-(S)-2-hydroksy-4-metyl-pentanoat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-glycyl)-laktat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)-glykolat, Etyl-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-2-(0-alanyl)laktat er utelukket, samt deres optiske isomerer og racemater.
9. Forbindelser av formelen (Ia) ifølge krav 2, karakterisert ved at substituentene har de i den følgende tabellen anførte betydninger Forkortelser: Ac: -acetyl; Me: -metyl; Et: -etyl; Pr: -propyl; Bu: -butyl; Bn: -benzyl; i-, s- og t-: iso-, sekundær- og tertiær.
NO19980324A 1995-08-11 1998-01-26 Anvendelse av didepsipeptidbaserte for bekjempelse av endoparasitter, nye didepsipeptider, fremgangsmåte forfremstilling av disse, endoparasittisid middel samt anvendelse avdidepsipeptider for fremstilling av endoparasittiside midler NO311566B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19529604A DE19529604A1 (de) 1995-08-11 1995-08-11 Endoparasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden, neue Didepsipeptide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1996/003355 WO1997007093A1 (de) 1995-08-11 1996-07-30 Endoparasitizide mittel auf basis von didepsipeptiden, neue didepsipeptide und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980324D0 NO980324D0 (no) 1998-01-26
NO980324L NO980324L (no) 1998-03-05
NO311566B1 true NO311566B1 (no) 2001-12-10

Family

ID=7769288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19980324A NO311566B1 (no) 1995-08-11 1998-01-26 Anvendelse av didepsipeptidbaserte for bekjempelse av endoparasitter, nye didepsipeptider, fremgangsmåte forfremstilling av disse, endoparasittisid middel samt anvendelse avdidepsipeptider for fremstilling av endoparasittiside midler

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20020142969A1 (no)
EP (1) EP0843658B1 (no)
JP (3) JPH11511142A (no)
KR (1) KR19990036304A (no)
CN (2) CN1053657C (no)
AR (1) AR003977A1 (no)
AT (1) ATE229933T1 (no)
AU (1) AU707123B2 (no)
BG (1) BG64091B1 (no)
BR (1) BRPI9610049B1 (no)
CA (1) CA2228939C (no)
CZ (1) CZ41698A3 (no)
DE (2) DE19529604A1 (no)
DK (1) DK0843658T3 (no)
ES (1) ES2190476T3 (no)
HK (1) HK1017340A1 (no)
HU (1) HUP9802316A3 (no)
MX (1) MX9801133A (no)
NO (1) NO311566B1 (no)
NZ (1) NZ315642A (no)
PL (1) PL187412B1 (no)
SK (1) SK15598A3 (no)
TR (1) TR199800210T2 (no)
TW (1) TW492976B (no)
WO (1) WO1997007093A1 (no)
ZA (1) ZA966749B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
DE19962147A1 (de) 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221
DE19962145A1 (de) 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide
AU2006326642B2 (en) 2005-12-09 2012-05-03 Technion Research And Development Foundation Ltd. Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
TW200744576A (en) 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
US20110076377A1 (en) * 2007-11-28 2011-03-31 University Of Virginia Patent Foundation Ethoid compounds for use as food additives
TW200938203A (en) * 2007-12-17 2009-09-16 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
TW201111358A (en) 2009-06-18 2011-04-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2619247C2 (de) * 1976-04-30 1986-04-03 Eckert, Heiner, Dipl.-Chem. Dr., 8000 München Verfahren zum Schutze reaktionsfähiger Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen
FR2365341A1 (fr) * 1976-09-28 1978-04-21 Synthelabo Derives de l'acide l-(phenyl-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique
HU181008B (en) * 1980-01-18 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position
JPS606649A (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 Daicel Chem Ind Ltd モノマ−
DK406686D0 (da) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
DE69331414T2 (de) * 1992-03-17 2002-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide, herstellung und anwendung
DE4317458A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994019334A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide
DE4317457A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
DE4341992A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von offenkettigen Tetradepsipeptiden
DE4341991A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von offenkettigen Hexadepsipeptiden

Also Published As

Publication number Publication date
CZ41698A3 (cs) 1998-06-17
PL187412B1 (pl) 2004-07-30
DE19529604A1 (de) 1997-02-13
AU6739496A (en) 1997-03-12
CN1254596A (zh) 2000-05-31
BRPI9610049B1 (pt) 2017-05-02
ATE229933T1 (de) 2003-01-15
CA2228939A1 (en) 1997-02-27
NO980324L (no) 1998-03-05
JP2010222361A (ja) 2010-10-07
CN1053657C (zh) 2000-06-21
BG64091B1 (bg) 2003-12-31
HUP9802316A3 (en) 2001-04-28
SK15598A3 (en) 1998-09-09
TR199800210T2 (xx) 1998-08-21
HUP9802316A2 (hu) 1999-02-01
TW492976B (en) 2002-07-01
AR003977A1 (es) 1998-09-30
ZA966749B (en) 1997-02-18
EP0843658A1 (de) 1998-05-27
BG102213A (en) 1998-08-31
NO980324D0 (no) 1998-01-26
US20040034048A1 (en) 2004-02-19
DK0843658T3 (da) 2003-04-14
BR9610049A (pt) 1999-07-06
WO1997007093A1 (de) 1997-02-27
CA2228939C (en) 2007-01-30
NZ315642A (en) 2000-01-28
US20020142969A1 (en) 2002-10-03
EP0843658B1 (de) 2002-12-18
US7772190B2 (en) 2010-08-10
KR19990036304A (ko) 1999-05-25
JP2014159449A (ja) 2014-09-04
MX9801133A (es) 1998-05-31
CN1199394A (zh) 1998-11-18
AU707123B2 (en) 1999-07-01
JPH11511142A (ja) 1999-09-28
HK1017340A1 (en) 1999-11-19
PL324893A1 (en) 1998-06-22
ES2190476T3 (es) 2003-08-01
DE59610011D1 (de) 2003-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286108B6 (cs) Cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, endoparasiticidní prostředky, uvedené látky obsahující a jejich použití
JP2014159449A (ja) ジデプシペプチドおよびその殺内部寄生虫薬としての使用
US6265537B1 (en) Thiodepsipeptides for combating endoparasites and a method for producing the same
EP0658551B1 (de) Neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten
EP0871630B1 (de) 4a,5a,8a,8b-TETRAHYDRO-6H-PYRROLO 3&#39;,4&#39;:4,5]FURO 3,2-b]PYRIDIN-6,8(7H)-DION DERIVATE ZUR BEKÄMPFUNG VON ENDOPARASITEN UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
ES2205507T3 (es) Derivados 6-substituidos de 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahidro-y de 1,2,3,4a,5a,8a,8b-octahidro-6h-pirrolo(3&#39;,4&#39;:4,5)furo 3.2-b)pirid-8(7h)-ona y su empleo para la lucha contra los endoparasitos.
CA2235017C (en) 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6h-pyrrolo[3,4&#39;:4,5]furo(3,2-b)pyridine-6,8[7h]-dione derivatives for use in controlling endoparasites and a method of producing said derivatives
MXPA99010377A (en) 6-SUBSTITUTED 1,2,4a,5a,8a,8b HEXAHYDRO- AND 1,2,3,4,4a,5a,8a, 8b-OCTAHYDRO-6H-PYRROLO [3&#39;,4&#39;:4,5]FURO[3,2-b]PYRID-8(7H)-ON DERIVATIVES AND THEIR USE IN COMBATTING ENDOPARASITES
CZ402099A3 (cs) 6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8bhexahydro- a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro6H-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo-[3,2-b]pyrid-8(7H)- onu, způsob jejich výroby, endoparasiticidní prostředek tyto látky obsahující a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

MK1K Patent expired