PL185762B1 - Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL185762B1 PL185762B1 PL96323723A PL32372396A PL185762B1 PL 185762 B1 PL185762 B1 PL 185762B1 PL 96323723 A PL96323723 A PL 96323723A PL 32372396 A PL32372396 A PL 32372396A PL 185762 B1 PL185762 B1 PL 185762B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nhch
- methyl
- nhc
- och
- residue
- Prior art date
Links
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 2-tert-butylglycyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 26
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNZSGDFUKQDBQB-ZAGFBCOMSA-N (2S,3S)-3-methyl-N-[[1-[(2S)-pyrrolidine-2-carbonyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCN[C@@H]1C(=O)NCC2(CC=CC=C2)C(=O)[C@@H]3CCCN3 GNZSGDFUKQDBQB-ZAGFBCOMSA-N 0.000 description 2
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- CNPSFBUUYIVHAP-WHFBIAKZSA-N (2s,3s)-3-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CCN[C@@H]1C(O)=O CNPSFBUUYIVHAP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CNPSFBUUYIVHAP-AKGZTFGVSA-N (2s)-3-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1CCN[C@@H]1C(O)=O CNPSFBUUYIVHAP-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N(C)C)C(O)=O OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N (2s,4r)-4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H](F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-IMJSIDKUSA-N (2s,4s)-4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000249 D-isoleucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@@H](CC)C 0.000 description 1
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 description 1
- 125000003625 D-valyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C(C)C 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PVIPGNKFRRATII-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound ClCCl.CC(O)=O.OCC(F)(F)F PVIPGNKFRRATII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1 Nowe peptydy o wzorze I R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K I w którym: R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl, R2 oznacza wodór, metyl lub etyl, R1 -N-R2 razem ewentualnie oznaczaja pierscien pirolidynowy, A oznacza reszte walilowa, izoleucylowa, leucylowa, 2-tert-butyloglicylowa, 2-etyloglicylowa, norleucylowa lub norwalilowa, B oznacza reszte N-metylo-walilowa, N-metylo-leucylowa, N-metylo-izoleucylowa, N-metylo-norwalilowa, N-metylo-norleucylowa, N-metylo-2-tert-butyloglicylowa, N-metylo-3-tert-butyloalanylowa lub N-metylo -2-etylo-glicylowa, D oznacza reszte 3,4-dehydroprolilowa, 4-fluoroprolilowa, 4,4-difluoroprolilowa, azetydyno-2-karbonylowa, 3-metyloprolilowa, 4-metyloprolilowa lub 5-metyloprolilowa, E oznacza reszte prolilowa, homoprolilowa, hydroksyprolilowa, lub tiazolidyno-4-karbonylowa; F oznacza reszte walilowa, 2-tert-butyloglicylowa, izoleucylowa, leucylowa, 2-cykloheksyloglicylowa, norleucylowa, norwalilowa, neopentyloglicylowa, alanylowa, ß -alanylowa lub aminoizobutyroilowa, 2 Zwiazki zdefiniowane w zastrz. 1 do stosowania w medycynie, a zwlaszcza do leczenia chorób onkologicznych. 3 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znam ienna tym, ze zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nosnik i tera- peutycznie skuteczna ilosc zwiazku o wzorze I stanowiacego nowe peptydy o wzorze 1 R1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K I w którym R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl, R2 oznacza wodór, metyl lub etyl; R1 -N-R2 , razem ewentualnie oznaczaja pierscien pirolidynowy, A oznacza reszte walilowa, izoleucylowa, leucylowa, 2-tert-butyloglicylowa, 2-etyloglicylowa, norleucylowa lub norwalilowa, B oznacza reszte N-metylo-walilowa, N-metylo-leucylowa, N-metylo-izoleucylowa, N-metylo-norwalilowa, N-metylo-norleucylowa, N-metyIo-2-tert-butyloglicylowa, N-metylo-3-tert-butyloalanylowa lub -2-etylo-glicylowa, D oznacza reszte 3,4-dehydroprolilowa, 4-fluoroprolilowa, 4,4-difluoroprolilowa, azetydyno-2-karbonylowa, 3-metyloprolilowa, 4-metyloprolilowa lub 5-metyloprolilowa, E oznacza reszte prolilowa, homoprolilowa, hydroksyprolilowa, lub tiazolidyno-4-karbonylowa; . . . PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wiadomo, że peptydy wyizolowane ze źródła morskiego, jak dolastatyna-10 (USA 4,816,444) i Dolastatyna-15 (EP-A-398558) wykazują silne działanie hamujące wzrost komórek (patrz Biochem. Pharmacology 40, nr 8, 1859-64, 1990); J. Natl. Cancer Inst. 85, 483-88, 1993 i cytowane tam publikacje). W oparciu o te interesujące wyniki w eksperymentalnych układach nowotworowych in vivo, prowadzi się obecnie dalsze przedkliniczne badania tych naturalnych produktów, aby można było zapoczątkować badania na pacjentach chorych na raka. Jednakże naturalne produkty wykazują wady, takie jak zła rozpuszczalność w rozpuszczalnikach wodnych i kosztowne urządzenia potrzebne do ich syntezy.
Związki peptydowe znane są również z publikacji WO 93/23424. Związki tu opisane podobnie jak i wyżej opisane doplastyny charakteryzują się złą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach wodnych.
185 762
W w/w publikacji WO 93/23424 nie ma żadnych informacji, z których wynikałaby możliwość różnych modyfikacji struktury peptydu (przez zmianę rodzaju podstawników występujących w strukturze tego peptydu np. podstawnika D) prowadzących do uzyskania związków o korzystniejszych, niż znane własnościach.
Opisany tu wynalazek dostarcza nowych peptydów i ich pochodnych, które, w porównaniu z Dolastatyną-15, mają zwiększony potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób nowotworowych. Ponadto związki według wynalazku można dogodnie syntezować, jak szczegółowo opisano poniżej.
Związki według wynalazku obejmują nowe peptydy o wzorze I
R'R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(V)t-K I w którym:
R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl;
R2 oznacza wodór, metyl lub etyl;
R^N-R2 razem ewentualnie oznaczająpierścień pirolidynowy;
A oznacza resztę walilową izoleucylową leucylową 2-tert-butyloglicylową 2-etyloglicylową norleucylową lub norwalilową
B oznacza resztę N-metylo-walilową N-metylo-leucylową N-metylo-izoleucylową N-metylo-norwalilową N-metylo-norleucylową N-metylo-2-tert-butyloglicylową N-metylo-3-tert-butyloalanylową lub N-metylo-2-etylo-glicylową
D oznacza resztę 3,4-dehydroprolilową 4-fluoroprolilową 4,4-difluoroprolilową azetydyno-2-karbonylową 3-metyloprolilową 4-metyloprolilową lub 5-metyłoprolilową
E oznacza resztę prolilową homoprolilową hydroksyprolilową lub tiazolidyno-4-karbonylową
F oznacza resztę walilową 2-tert-butyloglicylową izoleucylową leucylową 2-cykloheksyloglicylową norleucylową norwalilową neopentyloglicylową alanylową β-alanylową lub aminoizobutyroilową
X oznacza alkil (korzystnie C2.5), cyklopropyl lub cyklopentyl;
t oznacza 0 lub 1; a
K oznacza alkoksyl, korzystnie CM, alkoksyl, benzyloksyl, OC(CH3)3, niepodstawioną resztę aminową albo podstawioną resztę aminową wybraną spośród grup:
-NHCH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)6CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)CH(CH3)2, -NH-cyklopropyl, -NH-cykloheksyl, -NH-bicyklo [3,3,0]okty 1, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3, -N(OCH3)CH2-C6H5, -NH(CH2)2C6H5, -NHC(CH3)2C6H5, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NHCH(CH2F)2, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, norefedryl,
-NH-pirazyl, -NH-CH2-adamantyl, -ΝΉ-bifenyl, -NH-CH2-CH2-pirydyl, -NH-benzopirazolil,
-NHCH2CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)7CH3, -NHCH(CH3)CH2CH2CH3, -NHC(CH3)3,
-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NH-cyklobutyl, -NH-cykloheptyl, -N(CH3)OCH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH(CH3)2)OCH3, -N(CH3)OC6H5, -NH(CH2)3C6H5, -NHC(CH3)9CH2CH3, -NHCH2-cykloheksyl, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CN, norpseudoefedryl, -NH-adamantyl(2),
-NH-CH2-naftyl,
-NH-pirydyl, -NH-benzotiazolil, -NH-benzoksazolil,
-NH(CH2)2CH3,
-NH(CH2)5CH3,
-NHCH(CH3)2,
-NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NH-cyklopentyl,
-NH-cyklooktyl, -N(CH2)OCH3CH3, -N(CH2CH3)OCH3, -NtCHjjOCfĘCJIs, -NH-CH2-C6H5, -NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3)(CH2CH3)2,
-nh-ch2cf3, -NH(CH2CH2O)CH2CH3, -NHC(CH3)2CCH, -NH-chinolil,
-NH-adamantyl( 1),
-NH-benzhydryl,
-NH-CH2-pridyl,
-NH-benzoizotiazolil, -NH-fluorenyl,
185 762
-ΝΉ-pirymidyl, -NH-CH2-furanyl(2), -NH-tiazolil(2), -NH-(3-metylo)izotiazolil(5),
-NH-(2-cyklopropylo)-tiadiazolil(5), albo K może oznaczać
-NH-CH2-(4-metylo)tiazolil(2),
-NH-CH2-tienyl(2), -NH-CH2-(5-metylo)tienyl(2),
-NH-izoksazolil(3), -NH-(3 -metylo)izooksazolil(5),
-NH-(2-triflurometylo)tiadiazolil(5),
-NHC(CH3)2C=CH2,
—N s
oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających wyżej omówione związki jako substancję czynną razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem oraz stosowania tych związków w medycynie, a zwłaszcza do leczenia chorób onkologicznych - nowotworów u ssaków.
Kompozycja farmaceutyczna zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I stanowiącego nowe peptydy.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym podstawniki R1, R , A, B, D, E, X, F i t mają następujące znaczenia
R1 oznacza metyl lub etyl;
R2 oznacza wodór, metyl łub etyl;
A oznacza resztę walilową, izoleucylową, 2-tert-butyloglicylową;
B oznacza resztę N-metylo-walilową -izoleucylową lub -2-tert-butyloglicylową;
D oznacza resztę 3,4-dehydroprolilową 4-fluoroprolilową azetydyno-2-karbonylową 3-metyloprolilową lub 5-metylo-prolilową;
E oznacza resztę prolilową homoprolilową, hydroksyproliłową lub tiazolidyno-4-karbonylową;
F oznacza resztę D-walilową 2-tert-butyloglicylową, D-izoleucylową, D-leucylową lub aminoizobutyroilową;
X oznacza -CH(CH3)2, -C(CH3)3 lub -CH(CH3)CH2CH3;
t oznacza 0 lub 1;
Zamieszczone przykłady ilustrują ale nie ograniczają zakresu niniejszego wynalazku.
Peptydy o wzorze I składają się z L-aminokwasów, ale F może również oznaczać D-aminokwas.
Nowe związki według wynalazku mogą występować w postaci soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, takimi jak: kwas solny, cytrynowy, winowy, mlekowy, fosforowy, metano-sulfonowy, octowy, mrówkowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, bursztynowy, malonowy, siarkowy, L-glutaminowy, L-asparaginowy, pirogronowy, śluzowy, benzoesowy, glukuronowy, szczawiowy, askorbinowy i acetyloglicyna.
Nowe związki można wytwarzać sposobami znanymi w chemii peptydów. Tak więc, peptydy można składać kolejno z aminokwasów lub przez łączenie odpowiednich małych fragmentów peptydów. W składaniu kolejno, poczynając od C-końca łańcuch peptydowy wydłuża się krok po kroku, każdorazowo o jeden aminokwas. Przy sprzęganiu fragmentów możliwe jest łączenie ze sobą fragmentów o różnych długościach, a fragmenty z kolei można otrzymać przez kolejne składanie z aminokwasów lub przez sprzęganie samych fragmentów.
185 762
Zarówno w składaniu kolejno, jak i w sprzęganiu fragmentów, konieczne jest łączenie jednostek przez wytworzenie wiązania amidowego. Odpowiednie do tego są sposoby enzymatyczne i chemiczne.
Chemiczne sposoby tworzenia wiązania amidowego szczegółowo opisał Mueller w Methoden der organischen Chemie, Vol. XV/2, strony 1 do 364, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, strony 31 do 34, 71 do 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, strony 85 do 128, John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1976, jak również opisano je w innych standardowych pracach z dziedziny chemii peptydów. Szczególnie korzystna jest metoda azydkowa, metoda z zastosowaniem symetrycznych i mieszanych bezwodników, wytworzonych in situ lub wcześniej wytworzonych aktywnych estrów, zastosowanie N-karboksybezwodników aminokwasów chronionych uretanem i wytwarzania wiązania amidowego z użyciem reagentów sprzęgaj ących/aktywatorów, zwłaszcza dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), diizopropylokarbodiimidu (DIC), l-etoksy-karbonylo-2-etoksy-l,2-dihydrochinoliny (EEDQ), chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo) karbodiimidu (EDCI), bezwodnika n-propanofosfonowego (PPA), chlorku N,N-bis(2-okso-3-oksazolidynylo)-amidofosforylu (ΒΟΡ-CI), heksafluorofosforanu bromo-tris-pirolidynofosfoniowego (PyBrop), azydku difenylofosforylu (DPPA), odczynnika Castro (BOP, PyBop), soli O-benzo-triazolilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowych (HBTU), soli O-azabenzotriazolilo-NjNjN^bT-tetrametylouroniowych (HATU), cyjanku dietylofosforylu (DEPCN), ditlenku 2,5-difenylo-2,3-dihydro-3-okso-4-hydroksytiofenu (odczynnik Steglich'a; ΗΟΊΌΟ) i ί,Γ-karbonylodiimidazolu (CDI). Reagenty sprzęgające można stosować pojedynczo lub w kombinacji z dodatkami, takimi jak N,N-dimetylo-4-aminopirydyna (DMAP), N-hydroksybenzotriazol (HOBt), N-hydroksy-benzotriazyna (HOOBt), azabenzotriazol (HOAt), N-hydroksysukcynimid (HOSu) lub 2-hydroksypirydyna.
Podczas gdy w enzymatycznej syntezie peptydów można nie stosować grup ochronnych, w syntezie chemicznej konieczne jest odwracalne chronienie grup reaktywnych obydwu reagentów, które nie uczestniczą w tworzeniu wiązania amidowego. Korzystne są trzy konwencjonalne techniki stosowania grup ochronnych w chemicznej syntezie peptydów: technika z zastosowaniem benzyloksykarbonylu (Z), t-butoksykarbonylu (Boc) i 9-fluorenylometo-ksykarbonylu (Fmoc). W każdym z tych przypadków stosuje się grupę ochronną dla grupy alfa-aminowej w jednostce wydłużającej łańcuch. Szczegółowy przegląd grup ochronnych dla aminokwasów podaje Mueller, w Methoden der organischen Chemie, Vol XV/1, strony 20 do 906, Tieme Verlag, Stuttgart, 1974. Jednostki stosowane do składania łańcucha peptydowego można poddawać reakcji w roztworze, w zawiesinie lub sposobami podobnymi do opisanych przez Merrifielda w J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149. Szczególnie korzystne są sposoby, w których peptydy składa się kolejno lub wytwarza się przez sprzęganie fragmentów, przy użyciu technik z grupami ochronnymi Z, Boc lub Fmoc. W metodzie Merrifielda jeden z reagentów wiąże się z nierozpuszczalnym nośnikiem polimerycznym (zwanym również dalej żywicą). Zazwyczaj w ten sposób peptyd jest kolejno składany na polimerycznym podłożu, z użyciem grupy ochronnej Boc lub Fmoc, a rosnący łańcuch peptydowy jest kowalencyjnie związany przy C-końcu z cząstkami nierozpuszczalnej żywicy (patrz fig. 1 i 2). Procedura taka umożliwia usunięcie reagentów i produktów ubocznych przez odsączenie, tak więc rekrystalizacja produktów przejściowych nie jest konieczna.
Chronione aminokwasy można wiązać z dowolnymi odpowiednimi polimerami, które jedynie muszą być nierozpuszczalne w stosowanych rozpuszczalnikach i muszą mieć trwałą postać fizyczną, co ułatwia odsączanie. Polimer musi zawierać grupę funkcyjną, do której można trwale przyłączyć pierwszy chroniony aminokwas poprzez wiązanie kowalencyjne. Odpowiednich do tego celu jest wiele różnych polimerów, np. celuloza, polialkohol winylowy, polimetakrylan, sulfonowany polistyren, chlorometylowany kopolimer styren/diwinylo-benzen (żywica Merrifielda), 4-metylobenzhydryloamina-żywica (żywica MBHA), fenyloacetamidometylżywica (Pam-żywica), alkohol p-benzyloksy-benzylowy-żywica, benzhydry-loamina-żywica (BHA-żywica), 4-(hydroksymetylo)-benzoiloksy-metyl-żywica, żywica Breipohl'a i in (Tetrahedron Letters 28 (1987), 565; z firmy BACHEM), 4-(2,4-dimetoksyfenylo- aminometylo)fenoksy-żywica (z firmy Novabiochem) lub o-chlorotrityl-żywica (z firmy Biohellas).
185 762
Do syntezy peptydów w roztworze nadają się wszystkie rozpuszczalniki, które są obojętne w warunkach reakcji, a szczególnie woda, Ν,Ν-dimetyloformamid (DMF), sulfotlenek dimetylu (DMSO), acetonitryl, dichlorometan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahydrofiiran (THF), N-metylo-2-pirolidon (NMP) i mieszaniny tych rozpuszczalników. Syntezę peptydów na nośniku polimerycznym można prowadzić we wszystkich obojętnych organicznych rozpuszczalnikach, w których są rozpuszczalne stosowane pochodne aminokwasów. Jednakże korzystne są rozpuszczalniki, które dodatkowo wykazują własności spęczniania żywicy, takie jak DMF, DCM, NMP, acetonitryl i DMSO, jak również mieszaniny tych rozpuszczalników. Po zakończeniu syntezy peptyd odszczepia się od polimerycznego nośnika. Warunki, w jakich możliwe jest odszczepienie różnych typów żywic, są ujawnione w literaturze. Powszechnie stosowanymi reakcjami odszczepiania są reakcje przy użyciu katalizatora kwasowego lub palladowego, a zwłaszcza odszczepianie w ciekłym bezwodnym fluorowodorze, w bezwodnym kwasie trifluorometanosulfonowym, w rozcieńczonym lub stężonym kwasie trifluorooctowym, odszczepianie w obecności katalizatora palladowego w THF lub w mieszaninach THF-DCM w obecności słabej zasady, takiej jak morfolina albo odszczepianie w mieszaninach kwas octowy-dichlorometan-trifluoroetanol. W zależności od stosowanych grup ochronnych, mogą być one zachowane lub odszczepione w warunkach odszczepiania. Przy pewnych reakcjach wytwarzania pochodnych korzystne może być również częściowe odblokowanie peptydu. Peptydy dialkilowane przy N-końcu można wytworzyć a) przez sprzęganie odpowiednich Ν,Ν-dialkiloaminokwasów w roztworze lub na nośniku polimerycznym, b) przez redukcyjne alkilowanie związanego z żywicą peptydu w mieszaninie DMF/1% kwas octowy przy użyciu NaCNBH3 i odpowiedniego aldehydu lub ketonu, c) przez uwodornianie peptydów w roztworze w obecności aldehydu lub ketonu i Pd/C.
Ujawnione tu różne nie występujące naturalnie aminokwasy są dostępne w handlu lub można je syntetyzować z dostępnych w handlu materiałów, stosując znane w technice sposoby. Dostępnymi na rynku substancjami wyjściowymi są kwas azetydyno-2-karboksylowy, 3-metylo-L-prolina, 5-metylo-L-prolina i 3,4-dehydroprolina chroniona grupą Boc lub Fmoc (ACROS, NOVABIOCHEM, BACHEM). Cis- i trans-4-fluoroprolinę można wytworzyć z hydroksyproliny sposobem opisanym przez Panasika i in. (N. Panasik, E.S. Eberhardt, A.S. Edison, D.R. Powell, R.T. Raines, Int. J. Peptide Protein Res, 44, 1994, 262-269).
Związki według wynalazku można stosować do hamowania lub leczenia guzów litych (np. nowotworów płuc, sutka, okrężnicy, gruczołu krokowego, pęcherzą odbytnicy lub nowotworu śluzówki macicy) lub nowotworów układu krwionośnego (np. białaczek, chłoniaków) przez podawanie ich ssakom.
Szczególną zaletą nowych związków jest fakt, że są one bardziej odporne na degradację enzymatyczną w porównaniu z Dolastatyną-15.
Związki według wynalazku można podawać dowolnym ze sposobów, które stosuje się przy środkach farmaceutycznych, a zwłaszcza onkologicznych i które obejmują podawanie doustne i pozajelitowe, takie jak podskórne, dożylne, domięśniowe i śródotrzewnowe.
Związki można podawać same lub w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem odpowiednim dla wymaganej drogi podawania. Takie kompozycje farmaceutyczne mogąbyć produktami kombinacji, tj. mogą również zawierać inne terapeutycznie aktywne składniki.
Dawka, którą podaje się ssakom, będzie zawierała skuteczną w hamowaniu nowotworu ilość składnika czynnego i zależeć będzie od znanych czynników obejmujących aktywność biologiczną konkretnego stosowanego związku; sposoby podawania; wiek, stan zdrowia i wagę ciała biorcy; charakter i zasięg objawów; częstotliwość leczenia; podawanie innych leków; i pożądane rezultaty. Typowa dawka dzienna będzie wynosić około 0,5 do 50 mg na kilogram wagi ciała przy podawaniu doustnym i około 0,05 do 20 mg przy podawaniu pozajelitowym.
Nowe związki można podawać w postaci stałych lub ciekłych kompozycji farmaceutycznych, np. niepowleczonych lub pokrytych (powłoczką) tabletek, kapsułek, proszków, granulek, czopków lub roztworów. Takie postaci użytkowe wytwarza się w konwencjonalny sposób. W takich celach substancje aktywne poddaje się obróbce z konwencjonalnymi farma
185 762 ceutycznymi środkami pomocniczymi, takimi jak substancje wiążące, wypełniacze, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpadanie dla tabletek, regulatory płynięcia, plastyfikatory, środki zwilżające, dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, kompozycje podtrzymujące uwalnianie, przeciwutleniacze i/lub gazowe propelenty (patrz H, Sucker i in.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Wytworzone w ten sposób postaci użytkowe zawierają zazwyczaj 1-90% wagowych substancji czynnej.
W celu zilustrowania wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Skróty stosowane w przykładach dla białkogennych aminokwasów oparto na znanych kodzie trzyliterowym. Stosuje się również inne skróty: Me2Val = Ν,Ν-dimetylowalina, MeVal = N-metylowaliną Z=benzyloksykarbonyl
A. Procedury ogólne
I. Peptydy zastrzeżone w zastrzeżeniu 1 syntetyzowano klasyczną metodą syntezy w roztworze, standardowymi sposobami z zastosowaniem Z i Boc, jak opisano powyżej, albo standardowymi metodami syntezy w fazie stałej, stosują; techniki z grupą ochronną Boc i Fmoc.
a) Cykl syntezy w technice z zastosowaniem grupy ochronnej Fmoc
1. Przemywanie DMF 1x1 min.
2. 20% piperydyna w DMF 1x4 min.
3. 20% piperydyna w DMF 1x16 min.
4. Przemywanie DMF 5 χ 1 min.
5. Dodawanie uprzednio aktywowanego chronionego aminokwasu (aktywowanie przy użyciu 1 równoważnika TBTU i 5 równoważników DIPEA w DMF);
Sprzęganie peptydu 1x61 min.
6. Przemywanie DMF 3 χ 1 min.
7. Gdy konwersja nie została zakończoną powtórzenie sprzęgania (powrót do punktu 5)
8. 10% bezwodnik octowy w DMF 1x8 min.
9. Przemywanie DMF 3x1 min.
10. Powrót do punktu 2
Jako reagenty do sprzęgania aminokwasów, a następnie N-metyloaminokwasów stosowano ΒΟΡ-CI i PyBrop. Czasy reakcji zwiększano odpowiednio, łącznie z dwukrotnymi sprzęganiami. W syntezach w roztworze, najbardziej korzystne dla tego rodzaju sprzęgania jest stosowanie jako środka kondensującego odpowiednio, albo Boc-chronionych aminokwasów NCA (N-karboksybezwodników), Z-chronionych aminokwasów NCA (N-karboksybezwodników) albo chlorku piwaloilu.
II. Redukcyjne alkilowanie N-końca
Peptyd-źywicę wytworzone jak w Ala pozbawiono grupy ochronnej przy N końcu (etapy 2-4 w Ala), a następnie poddano reakcji z 3-krotnym molowym nadmiarem aldehydu lub ketonu w mieszaninie DMF/1% kwas octowy z dodatkiem 3 równoważników NACNBH3. Po zakończeniu reakcji (ujemny wynik badania Kaisera), żywicę przemyto kilka razy wodą izopropanolem, DMF i dichlorometanem.
Redukcyjne alkilowanie w roztworze prowadzić możną np. przez reakcję pozbawionych grupy ochronnej przy N-końcu peptydów, fragmentów peptydów lub aminokwasów z odpowiednimi aldehydami lub ketonami, stosując NaCNBH3 lub wodór-Pd/C.
III. Obróbka peptydu-żywicy wytworzonych jak w Ib i II
Peptyd-żywicę wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie przez 1,5 godziny traktowano mieszaniną TFA/woda (95:5) (Wadę, Treagear, Howard Florey Fmoc Workshop Manuał, Melbourne 1985). Następnie żywicę odsączono i przemyto TFA i DCM. Przesącz i przemywki zatężono, a peptyd -wytrącono dodatkiem eteru dietylowego. Po oziębieniu w łaźni lodowej przesącz odsączono, pochłonięto w 30% kwasie octowym i liofilizowano.
IV. Przy stosowaniu o-chlorotrityl-żywicy (z firmy Biohellas), zawiesinę peptyd-żywica w mieszaninie kwas octowy/trifluoroetanol/dichlorometan (1:1:3) mieszano w temperaturze
185 762 pokojowej przez 1 godzinę. Następnie żywicę odsączono przez odsysanie i dokładnie przemyto roztworem do odszczepiania. Połączone przesącze zatężono pod próżnią i po traktowano eterem. Wytrąconą substancję stałą usunięto przez odsączenie i odwirowanie, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
V. Oczyszczanie i charakteryzacja peptydów
Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii żelowej (SEPHADEX G-10, G-15/10% HO Ac, SEPHADEK LH20/MeOH) i/lub metodą chromatografii średniociśnieniowej (faza stacjonarna: HD-SIL C-8, 20-45 pm, 100 A (10 nm); faza ruchoma: gra dient A = 0,1% TFA/woda, B = 0,1% TFA/MeOH) albo metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej HPLC (faza stacjonarna: Waters Delta-Pak C-18, 15 pm, 100 A (10 nm); faza ruchoma: gradient A = 0,1% TFA/woda, B = 0,1% TFA/MeOH).
Czystość wytworzonych produktów określono metodą analitycznej HPLC (faza stacjonarna: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 300 A (30 nm); faza ruchoma: gradient rozpuszczalników acetonitryl-woda buforowanych 0,1% TFA, 40°C).
Peptydy charakteryzowano stosując spektroskopię mas z bombardowaniem szybkimi atomami i spektroskopię NMR.
B. Procedury szczegółowe.
Przykład 1(IDSEKW.NR: 1)
Me2V al-V al-MeV al-3,4-dehydroprolilo-Pro-amid
0,53 g Fmoc-RINK-żywicy (odpowiednik 0,46 mmola/g), co odpowiada wielkości wsadu 0,25 mmola, poddano reakcji, jak w punkcie Ala z 0,4 mmola każdego z następujących związków: Fmoc-Pro-OH
Fmoc-3,4-dehydroprolina
Fmoc-MeVal-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Aminokwas, a następnie N-metyloaminokwas, sprzęgano stosując PyBrop jako środek sprzęgający i dwukrotnie sprzęganie. Po zakończeniu powtarzających się cykli syntezy, z peptydu-żywicy usunięto N-końcową grupę ochronną (etapy 2-4 w Ala) i poddano reakcji z wodnym roztworem formaldehydu, jak w punkcie AU, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną żywicę odszczepiono za pomocą TFA, jak w ΑΐΠ. Surowy produkt (132 mg) oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii średniociśnieniowej i otrzymano 32 mg żądanego czystego peptydu (10-40% A w 10', 40-90% A w 140'). Związek scharakteryzowano następnie metodą spektrometrii mas z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H]+ = 548).
Przykład 2 (ID SEKW. NR 1)
Me2 V al-V al-Me V al- [(2 S,3 S)-3 -metylo-pirolidyno-2-karbonylo] -Pro-benzyloamid
a) Kwas Z-(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karboksylowy
1,5 g kwasu (2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karboksylowego (11,6 mmola) rozpuszczono w 4 ml wody i 2,33 ml 5N NaOH. W temperaturze 4°C i w ciągu 1 godziny dodano 2,12 ml chloromrówczanu benzylu (Z-Cl; 12,8 mmola) i 6,5 ml 2N NaOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a pH doprowadzono do wartości 10. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (4x), pH doprowadzono do wartości 2 dodatkiem 5N HC1 i ekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią uzyskując 1,75 g żądanego produktu w postaci oleju.
b) Z-(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo-L-prolilobenzyloamid
1,75 g kwasu (2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karboksylowego (6,62 mmola) i 1,59 g chlorowodorku benzylo-prolinoamidu (6,62 mmola) rozpuszczono w 66 ml dichlorometanu i oziębiono do temperatury 4°C. Dodano 0,89 ml N-metylomorfoliny (7,94 mmola), 0,304 g HOBt (2,21 mmola) i 1,28 g EDCI (6,62 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńczono 150 ml dichlorometanu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3x), wodą (lx), 5% kwasem cytrynowym (3x), wodą (lx)
185 762 i nasyconym roztworem NaCl (lx). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,63 g wysoce lepkiego oleju.
c) (2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo-L-prolilobenzyloamid
2,63 g Z-(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo-L-prolilobenzyloamidu (5,8 mmola) rozpuszczono w 43 ml metanolu. Dodano 105 mg 10% palladu na węglu drzewnym i mieszaninę reakcyjną uwodorniano przez noc. Po przesączeniu i odparowaniu do suchości otrzymano 1,88 g odblokowanego dipeptydu.
d) Z-Me-Val-[(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo]-Pro-benzyloamid
1,54 g Z-MeVal-OH (5,8 mmola) i 1,88 g (2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo-L-prolilobenzyloamidu (5,8 mmola) rozpuszczono w 58 ml dichlorometdnu i oziębiono do temperatury 4°C. Dodano 0,78 ml N-metylomorfoliny (6,96 g), 0,266 g HOBt (1,93 mmola) i 1,12 g EDCI (5,8 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńczono 120 ml dichlorometanu i przemyto natychmiast nasyconym wodorowęglanem sodu (3x), wodą (lx), 5% kwasem cytrynowym (3x), wodą (lx) i nasyconym roztworem NaCl (lx). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,01 g produktu w postaci białej piany.
e) MeVal-[(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo]-Pro-benzyloamid
3,01 g Z-MeVal-[(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo]-Pro-benzyloamidu (5,33 mmola) rozpuszczono w 39 ml metanolu. Dodano 96 mg 10% palladu na węglu drzewnym i mieszaninę reakcyjną poddawano uwodornieniu przez 3 godziny. Po przesączeniu i odparowaniu do suchości otrzymano 2,18 g odblokowanego tripeptydu w postaci klarownego oleju.
f) Z-Val-MeVal-[(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo]-Pro-benzyloamid
1,28 g Z-Val-OH (5,11 mmola) rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu. Po dodaniu 0,73 ml trietyloaminy (5,37 mmola) i oziębieniu do -10°C powoli dodano 0,66 ml chlorku piwaloilu (5,37 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 1,5 godziny, po czym dodano roztworu 2,18 g MeVal-[(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo]-Pro-benzyloamidu (5,11 mmola) i 0,73 ml trietyloaminy (5,37 mmola) w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez 1,5 godziny i w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozcieńczono dichlorometanem i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3x), wodą(lx), 5% kwasem cytrynowym (3x), wodą(lx) i nasyconym roztworem NaCl (lx). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią uzyskując 2,75 g produktu w postaci suchej piany.
g) Val-MeVal-[(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo]-Pro-benzyloamid
2,75 g Z-Val-MeVal-[(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo]-Pro-benzyloamidu (4,13 mmola) rozpuszczono w 30 ml metanolu. Dodano 0,34 ml stężonego HC1 (4,13 mmola) i 78 mg 10% palladu na węglu drzewnym, po czym mieszaninę reakcyjną przez 3 godziny poddawano uwodornieniu. Po przesączeniu i odparowaniu do suchości otrzymano 2,23 g odblokowanego tripeptydu w postaci suchej białej piany. Surowy produkt rozpuszczono następnie w 50 ml wody i pH doprowadzono do wartości 2-3 dodatkiem IN HCL Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3x), pH doprowadzono do wartości 10 dodatkiem 5N NaOH i jeszcze ekstrahowano dichlorometanem (3x). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,71 g odblokowanego benzyloamidu tetrapeptydu.
h) Me2 V al-V al-Me V al- [(2 S ,3 S)-3 -metylo-pirolidyno-2-karbonylo] -Pro-benzyloamidu
0,47 g Me2Val-OH (3,24 mmola) i 1,71 g Val-MeVal-[(2S,3S)-3-metylo-pirolidyno-2-karbonylo]-Pro-benzyloamid (3,24 mmola) rozpuszczono w 32 ml suchego DMF. Po oziębieniu do 4°C dodano 1,07 ml DEPCN (6,48 mmola) i 1,88 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i DMF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3x), wodą (lx), 5% kwasem cytrynowym (3x), wodą (lx) i nasyconym roztworem NaCl (lx). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,88 g produktu w postaci bezbarwnego oleju. Surowy produkt rozpuszczono we wrzącym eterze diizopropylowym i wytrącono po oziębieniu. Osad zebrano, wysuszono i otrzymano 0,56 g czystego produktu. Związek scha
185 762 rakteryzowano następnie metodą spektrometrii mas z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H] = 655,6).
Zgodnie z przykładami 1 i 2 można wytworzyć i wytworzono następujące związki:
| 3. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xad |
| 4 . | Xaa | Val | Xab | Xac | Xae |
| 5. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xaf |
| 6. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xag |
| 7. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xah |
| 8. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xai |
| 9. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xak |
| 10. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xal |
| 11. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xam |
| 12. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xan |
| 13. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xao |
| 14. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xap |
| 15. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xaq |
| 16. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xar |
| 17. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xas |
| 18. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xat |
| 19. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xat |
| 20. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xav |
| 21. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xaw |
| 22. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xax |
| 23. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xay |
| 24. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xaz |
| 25. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xba |
| 26. | xaa | Val | Xab | Xac | Xbb |
| 27. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xbc |
| 28. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xbd |
| 29. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xbe |
| 30. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xbf |
| 31. | Xbg | Val | Xab | Xac | Xar |
| 32. | Xbg | Val | Xab | Xac | Xas |
| 33. | Xbh | Val | Xab | Xac | Xar |
| 34. | Xbh | Val | Xab | Xac | Xas |
| 35. | Xaa | Ile | Xab | Xac | Xar |
| 36. | Xaa | Ile | Xab | Xac | Xas |
| 37. | Xaa | Xbk | Xab | Xac | Xar |
| 38. | Xaa | Xbk | Xab | Xac | Xas |
| 39. | Xaa | Val | Xbi | Xac | Xar |
| 40. | Xaa | Val | Xbi | Xac | Xas |
| 41. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xbl |
| 42. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xbm |
| 43. | Xaa | Val | Xab | Xac | Xbn |
| 44. | Xaa | Val | Xab | Xbo | Xae |
| 45. | Xaa | Val | Xab | Xbo | Xbp |
185 762
| 46. | Xaa | Val Xab | Xbo | Xar |
| 47. | Xaa | Val Xab | Xbo | Xas |
| 48. | Xaa | Val Xab | Xbo | Xbm |
| 49. | Xaa | Val Xab | Xbq | Xae |
| 50. | Xaa | Val Xab | Xbq | Xar |
| 51. | Xaa | Val Xab | Xbq | Xas |
| 52. | Xaa | Val Xab | Xbq | Xbm |
| 53. | Xaa | Val Xab | Xbr | Xbp |
| 54. | Xaa | Val Xab | Xbr | Xae |
| 55. | Xaa | Val Xab | Xbr | Xas |
| 56. | Xaa | Val Xab | Xbr | Xar |
| 57. | Xaa | Val Xab | Xbs | Xae |
| 58. | Xaa | Val Xab | Xbs | Xas |
| 59. | Xaa | Val Xab | Xbs | Xar |
| 60. | Xaa | Val Xab | Xac | Xbu |
| 61. | Xaa | Val Xab | Xac | Xbt |
| 62. | Xaa | Val Xab | Xbq | Xbu |
| 63. | Xaa | Val Xab | Xbq | Xbt |
| 64. | Xaa | Val Xab | Xac | Pro Xbv |
| 65. | Xaa | Val Xab | Xac | Pro Xbw |
| 66. | Xaa | Val Xab | Xac | Pro Xbx |
| 67. | Xaa | Val Xab | Xac | Pro Xby |
| 68. | Xaa | Val Xab | Xac | Pro Xbz |
| 64. | Xaa | Val Xab | Xbq | Pro Xbv |
| 65. | Xaa | Val Xab | Xbq | Pro Xbw |
| 66. | Xaa | Val Xab | Xbq | Pro Xbx |
| 67. | Xaa | Val Xab | Xbq | Pro Xby |
| 68. | Xaa | Val Xab | Xbq | Pro Xbz |
| 69. | Xaa | Val Xab | Xbo | Xaz |
| 70. | Xaa | Val Xab | Xbq | Xaz |
| 71. | Xaa | Val Xab | Xbq | Xbn |
| 72. | Xaa | Val Xab | Xbo | Xbn |
W następującej tabeli zamieszczono przykłady charakterystyki zsyntetyzowanych nowych związków metodą MS:
PRZYKŁAD Analiza MS z bombardowaniem szybkimi atomami
[Nr] [Ciężar molowy (zmierzony)]
627 53 655 . .
Tabela I - Identyfikacja Sekwencji związków wytworzonych zgodnie z przykładami 1 i 2
Numer(y) związku Numer Identyfikacyjny Sekwencji
[ID SEKW. NR]
1-34, 39-63, 69-721
35,362
37,383
64-684
Stosowane symbole mają następujące znaczenia:
Xaa: N,N-dimetylowalina
Xab: N-metylowalina
Xac: 3,4-dehydroprolina
185 762
Xad:
Xae:
Xag:
Xah:
Xai:
Xak:
185 762
Xal:
Xam:
Xan:
Xao:
Xap:
Xaq:
Xar:
185 762
Xas:
Xat:
Xau:
Xav:
Xaw:
Xax:
Xay:
185 762
Xaz:
185 762
| Xbg: | N,N-dimetyloizoleucyna |
| Xbh: | N, N-dim.etylo-2-tert-butylo-glicyna |
| Xbi: | N-metyloizoleucyna |
| Xbk: | 2-tert-butyloglicyna |
Xbl:
Xbm:
Xbn:
L-azetydyno-2-karbonyl
Xbq: (4-fluoro)-L-prolina
Xbr: (5-metylo)-L-prolina
Xbs: (3-metylo)-L-prolina
185 762
Xbt:
Xbu:
Xbv:
Xbw:
Xbx:
Xby:
Xbz:
185 762
Związki według wynalazku badano pod kątem aktywności przeciwnowotworowej stosując konwencjonalne metody, na przykład jak opisane poniżej.
A. Badanie in vitro
Cytotoksyczność mierzono stosując standardową metodologię dla linii komórek przylegających, taką jak test z mikrokulturą tetrazoliową (MTT). Szczegóły tego badania opublikował MC Alley i in., Cancer Research 48:589-601, 1988). Do sporządzenia hodowli na płytkach do mikromianowania stosowano wzrastające logarytmicznie hodowle komórek nowotworowych, takich jak rak okrężnicy HT-29 lub rak płuc LX-1. Komórki wysiano w ilości 5000-20 000 komórek na studzienkę na 96-studzienkowych płytkach (w 150 μΐ pożywki) i prowadzono hodowlę przez noc w temperaturze 37°C. Dodano badane związki w 10-krotnych rozcieńczeniach, zmieniających się od 104 do 1010 M. Następnie komórki inkubowano przez 48 godzin. W celu określenia ilości żywotnych komórek w każdej studzience dodawano barwnika MTT (50 μΐ 3 mg/ml roztworu bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego w solance). Mieszaninę tę inkubowano w 37°C przez 5 godzin, po czym do każdej studzienki dodano 50 μΐ 25% SDS o pH 2. Po całonocnym inkubowaniu odczytywano absorbancję w każdej studzience przy 550 nm i przy użyciu czytnika ELISA. Obliczono średnie wartości + /- SD w powtórzeniu dla każdej studzienki, stosując wzór % T/C (% żywych komórek traktowanych lekiem/komórki kontrolne).
OD komórek traktowanych n.
------------------— x 100 = % T/C
OD komórek kontrolnych
Stężenie badanego związku, przy którym uzyskuje się T/C 50% wzrostu zahamowania oznaczono jako wartość IC50.
ZWIĄZEK Z PRZYKŁADU IC50[M]
1 χ^ΚΓ
1 x 10'9
1 x 10‘7
1 x 10'8
B. Badania in vivo
Związki według wynalazku badano następnie w testach przedklinicznych pod kątem ich aktywności in vivo, która jest wskaźnikiem zastosowania klinicznego. Do badań stosowano myszy nagie, którym wszczepiono tkanki nowotworowe, korzystnie pochodzenia ludzkiego (ksenoprzeszczepy), sposobami znanymi w tej dziedzinie techniki. Związki oceniano pod względem ich skuteczności przeciwnowotworowej po podaniu ich myszom z ksenoprzeszczepem.
Bardziej konkretnie, nowotwory sutka ludzkiego (ΜΧ-1), wzrastające u bezgrasiczych myszy nagich przeszczepiono kilku myszom biorcom, stosując fragmenty nowotworów o wielkości około 50 mg. Dzień po przeszczepieniu oznaczono jako dzień 0. Sześć do dziesięciu dni później, myszom podano badane związki w postaci wstrzyknięć dożylnych, przy czym na każdą dawkę przypadała grupa 5-10 myszy. Związki podawano co drugi dzień przez 3 tygodnie, w dawkach od 1-100 mg/kg wagi ciała. Średnice nowotworów i ciężary ciała mierzono dwa razy w tygodniu. Objętość nowotworów mierzono stosując przyrząd do pomiaru średnicy Vemier i wzór:
(długość x szerokość2)/2 = mm3 objętości nowotworu
Dla każdej traktowanej grupy obliczano średnie objętości nowotworu i wyznaczano wartości T/C w porównaniu z nietraktowaną grupą kontrolną.
Nowe związki wykazują dobre własności hamujące wobec nowotworu.
185 762
LISTA SEKWENCJI (1) INFORMACJE OGÓLNE (i) ZGŁASZAJĄCY:
(A) BASF Aktiengesellschaft (B) ULICA: Carł-Bosch Strasse 38 (C) MIASTO: Ludwigshafen (D) KRAJ: Republika Federalna Niemiec (F) ZIP: D-67056 (G) TELEFON: 0621/6048526 (H) TELEFAX: 0621/6043123 (I)TELEX: 1762175170 (ii) TYTUŁ WYNALAZKU: Nowe peptydy, ich wytwarzanie i zastosowanie (iii) LICZBA SEKWENCJI: 4 (iv) DANE DO ODCZYTANIA Z KOMPUTERA:
(A) TYP NOŚNIKA: Dyskietka, 3,5 całą 2DD (B) KOMPUTER: kompatybilny z IMB AT, procesor 80286 (C) SYSTEM OPERACYJNY: MS-DOS wersja 5,0 (D) OPROGRAMOWANIE: WordPerfect (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 1:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 1:
Xaa Val Xaa Xaa-Xaa (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 2 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(B) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (C) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 2:
Xaa Ile Xaa Xaa Xaa (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 3:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 3:
Xaa Xaa Xaa Xaa~Xaa (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 4:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 4:
Xaa Val Xaa Xaa-Pro-Xaa
185 762
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (3)
1. Nowe peptydy o wzorze I
RłR2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K I w którym:
R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl;
R2 oznacza wodór, metyl lub etyl;
R'-N-R2 razem ewentualnie oznaczają pierścień pirolidynowy;
A oznacza resztę walilową, izoleucylową, leucylową, 2-tert-butyloglicylową, 2-etyloglicylową, norleucylową lub norwalilową;
B oznacza resztę N-metylo-walilową, N-metylo-leucylową, N-metylo-izoleucylową, N-metylo-norwalilową, N-metylo-norleucylową, N-metylo-2-tert-butyloglicylową, N-metylo-3-tert-butyloalanylową lub N-metylo -2-etylo-glicylową;
D oznacza resztę 3,4-dehydroprolilową, 4-fluoroprolilową, 4,4-difluoroprolilową, azetydyno-2-karbonylową, 3-metyloprolilową, 4-metyloprolilową lub 5-metyloprolilową;
E oznacza resztę profilową, homoprolilową, hydroksyprolilową, lub tiazolidyno-4-karbonylową;
F oznacza resztę walilową, 2-tert-butyloglicylową, izoleucylową, leucylową, 2-cykloheksyloglicylową, norleucylową, norwalilową, neopentyloglicylową, alanylową, β-alanyIową lub aminoizobutyroilową;
X oznacza alkil (korzystnie C2.5), cyklopropyl lub cyklopentyl;
t oznacza 0 lub 1; a
K oznacza alkoksyl, korzystnie C,-4-alkoksyl, benzyloksyl, OC(CH3)3, niepodstawioną resztę aminową lub podstawioną resztę aminową wybraną spośród grup:
-NHCH3,
-NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)6CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH2CH2CH3)2, -NHCH(CH3)CH(CH3)2, -NH-cyklopropyl, -NH-cykloheksyl,
-NH-bicyklo [3,3,0]oktyl, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3, -N(OCH3)CH2-C6H5,
-NH(CH2)2C6H5, -NHC(CH3)2C6H5,
-NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NHCH(CH2F)2,
-NHC(CH3)2CH(CH3)2, norefedryl,
-NH-pirazyl, -NH-CH2-adamantyl, -ΝΉ-bifenyl,
-NH-CH2-CH2-pirydyl, -NH-benzopirazolil,
-NHCH2CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)7CH3, -NHCH(CH3)CH2CH2CH3, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NH-cyklobutyl, -NH-cykloheptyl, -N(CH3)OCH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH(CH3)2)OCH3, -N(CH3)OCćH5, -NH(CH2)3C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHCH2-cykloheksyl, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CN, norpseudoefedryl, -NH-adamantyl(2), -NH-CH2-naftyl, -NH-pirydyl, -NH-benzotiazolil, -NH-benzoksazolil,
-NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)5CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NH-cyklopentyl, -NH-cyklooktyl, -N(CH2)OCH3CH3, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -nh-ch2-c6h5, -NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -nh-ch2cf3, -NH(CH2CH2O)CH2CH3, -NHC(CH3)2CCH, -NH-chinolil,
-NH-adamanty 1( 1), -NH-benzhydryl, -NH-CH2-pridyl, -NH-benzoizotiazolil, -NH-fluorenyl,
185 762
-NH-pirymidyl, -NH-CH2-furanyl(2), -NH-tiazolil(2),
-NH-CH2-(4-metylo)tiazolil(2),
-NH-CH2-tienyl(2), -NH-CH2-(5-metylo)tienyl(2),
-NH-izoksazolil(3), -NH-(3-metylo)izooksazolil(5),
-NH-(3-metylo)izotiazolil(5), -NH-(2-triflurometylo)tiadiazolil(5),
-NH-(2-cyklopropylo)-tiadiazolil(5), -NHC(CH3)2C=CH2, albo K może oznaczać
HjC oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
2. Związki zdefiniowane w zastrz. 1 do stosowania w medycynie, a zwłaszcza do leczenia chorób onkologicznych.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I stanowiącego nowe peptydy o wzorze I
R’R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K I w którym:
R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl;
R2 oznacza wodór, metyl lub etyl;
R^N-R2, razem ewentualnie oznaczają pierścień pirolidynowy;
A oznacza resztę walilową izoleucylową leucylową 2-tert-butyloglicylową 2-etyloglicylową norleucylową lub norwalilową .
B oznacza resztę N-metylo-walilową N-metylo-leucylową N-metylo-izoleucylową N-metylo-norwalilową N-metylo-norleucylową N-metylo-2-tert-butyloglicylową N-metylo-3-tert-butyloalanylową lub -2-etylo-glicylową
D oznacza resztę 3,4-dehydroprolilową 4-fluoroprolilową 4,4-difluoroprolilową azetydyno-2-karbonylową 3-metyloprolilową 4-metyloprolilową lub 5-metyloprolilową
E oznacza resztę profilową homoprolilową hydroksyprolilową lub tiazolidyno-4-karbonylową
F oznacza resztę walilową 2-tert-butyloglicylową izoleucylową leucylową 2-cykloheksyloglicylową norleucylową norwalilową neopentyloglicylową alanylową β-alanylową lub aminoizobutyroilową
X oznacza alkil (korzystnie C2-5), cyklopropyl lub cyklopentyl;
t oznacza 0 lub 1; a
K oznacza alkoksyl, korzystnie CI-4alkoksyl, benzyloksyl, OC(CH3)3, niepodstawioną resztę aminową lub podstawioną resztę aminową wybraną spośród grup:
NHCH3, NH(CH2)3CH3, •NH(CH2)6CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH(CH2CH2CH3)2,
NHCH(CH3)CH(CH3)2,
-nhch2ch3,
-NH(CH2)4CH3,
-NH(CH2)7CH3,
-NHCH(CH3)CH2CH2CH3,
-NHC(CH3)3,
-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2,
-NH(CH2)2CH3,
-NH(CH2)5CH3,
-NHCH(CH3)2,
-NHCH(CH2CH3)2,
-NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3,
-NHCH(CH3)C(CH3)3,
185 762
-NH-cyklopropyl, -NH-cykloheksyl, -NH-bicyklo[3,3,0]oktyl, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3, -N(OCH3)CH2-C6H5, -NH(CH2)2C6H5, -NHC(CH3)2C6H5, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NHCH(CH2F)2, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, norefedryl, -NH-pirazyl, -NH-CH2-adamantyl, -NH-bifenyl, -NH-CH2-CH2-pirydyl, -NH-benzopirazolil, -NH-pirymidyl, -NH-CH2-tienyl(2), -NH-izoksazolil(3), -NH-(2-triflurometylo)tiadii -NHC(CH3)2C=CH2,
-NH-cyklobutyl, -NH-cykloheptyl, -N(CH3)OCH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH(CH3)2)OCH3, -N(CH3)OC6H5, -NH(CH2)3C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3 -NHCH2-cykloheksyl, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CN, norpseudoefedryl, -NH-adamantyl(2), -NH-CH2-naftyl, -NH-pirydyl, -NH-benzotiazolil, -NH-benzoksazolil, -NH-CH2-(4-metylo)tiazolil(2), -NH-CH2-(5-metylo)tienyl(2), -NH-(3-metylo)izooksazolil(5), olil(5), -NH·
-NH-cyklopentyl, -NH-cyklooktyl, -N(CH2)OCH3CH3, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -nh-ch2-c6h5, -NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -nh-ch2cf3, -NH(CH2CH2O)CH2CH3, -NHC(CH3)2CCH, -NH-chinolil, -NH-adamantyl( 1), -NH-benzhydryl, -NH-CH2-pridyl, -NH-benzoizotiazolil, -NH-fluorenyl, -NH-CH2-furanyl(2), -NH-tiazolil(2), -NH-(3-metylo)izotiazolil(5), (2-cyklopropylo)-tiadiazolil(5), albo K może oznaczać
H,C oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/472,453 US5831002A (en) | 1992-05-20 | 1995-06-07 | Antitumor peptides |
| PCT/EP1996/002392 WO1996040751A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323723A1 PL323723A1 (en) | 1998-04-14 |
| PL185762B1 true PL185762B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=23875567
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323723A PL185762B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna |
| PL96323726A PL185763B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323726A PL185763B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5831002A (pl) |
| EP (2) | EP0832104B1 (pl) |
| JP (2) | JP4221062B2 (pl) |
| KR (2) | KR100437985B1 (pl) |
| CN (2) | CN1182154C (pl) |
| AR (2) | AR003136A1 (pl) |
| AT (2) | ATE224910T1 (pl) |
| AU (2) | AU725164B2 (pl) |
| BG (2) | BG102125A (pl) |
| BR (2) | BR9609423A (pl) |
| CA (2) | CA2219819C (pl) |
| CO (2) | CO4700526A1 (pl) |
| CZ (2) | CZ293683B6 (pl) |
| DE (2) | DE69623992T2 (pl) |
| DK (2) | DK0871656T3 (pl) |
| ES (2) | ES2188759T3 (pl) |
| HR (2) | HRP960257A2 (pl) |
| HU (2) | HU228071B1 (pl) |
| IL (2) | IL122215A (pl) |
| MX (2) | MX9709147A (pl) |
| MY (2) | MY119042A (pl) |
| NO (2) | NO318384B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ310443A (pl) |
| PL (2) | PL185762B1 (pl) |
| PT (2) | PT832104E (pl) |
| RO (2) | RO118953B1 (pl) |
| SI (2) | SI0832104T1 (pl) |
| SK (1) | SK282466B6 (pl) |
| TR (2) | TR199701544T1 (pl) |
| TW (2) | TW508357B (pl) |
| UA (2) | UA46776C2 (pl) |
| WO (2) | WO1996040751A1 (pl) |
| ZA (2) | ZA964710B (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6103698A (en) | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6015790A (en) * | 1997-10-06 | 2000-01-18 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| JP2002538151A (ja) | 1999-03-02 | 2002-11-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物 |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US7018642B2 (en) | 2001-04-27 | 2006-03-28 | The Procter & Gamble Company | Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms |
| AU2002359792A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-30 | Proteologics, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of viral release |
| EP1531846A4 (en) * | 2002-02-27 | 2006-04-19 | Us Gov Health & Human Serv | Conjugates of ligand, linker and cytotoxic agent and related compositions and methods of use |
| WO2006013552A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Articles of peptide nanostructures and method of forming the same |
| WO2006122408A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| WO2007024574A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Topical formulations of histone deacetylase inhibitors and methods of using the same |
| WO2007043048A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Self-assembled fmoc-ff hydrogels |
| KR101506466B1 (ko) | 2006-05-16 | 2015-03-27 | 파마사이언스 인크. | Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물 |
| AR064235A1 (es) * | 2006-07-24 | 2009-03-25 | Tetralogic Pharmaceuticals Cor | Dipeptidos antagonistas de iap, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para el tratamiento del cancer |
| CA2683098C (en) * | 2007-04-12 | 2014-03-18 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making galantamine |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
| AU2011214057B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-11-17 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
| EA201390988A1 (ru) | 2010-12-30 | 2014-04-30 | Энанта Фармасьютикалз, Инк. | Фенантридиновые макроциклические ингибиторы сериновой протеазы вируса гепатита c |
| MX2013007677A (es) | 2010-12-30 | 2013-07-30 | Abbvie Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis. |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| AU2012262560B2 (en) | 2011-05-27 | 2016-06-09 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| KR20240051956A (ko) | 2021-09-03 | 2024-04-22 | 도레이 카부시키가이샤 | 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| DK0598129T3 (da) * | 1991-08-09 | 2000-07-03 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Nye tetrapeptidderivater |
| CZ292612B6 (cs) * | 1992-05-20 | 2003-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Peptid s protirakovinnou aktivitou, jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem takového peptidu |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,453 patent/US5831002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-03 ES ES96918661T patent/ES2188759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 BR BR9609423A patent/BR9609423A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 BR BR9609424-9A patent/BR9609424A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 EP EP96918660A patent/EP0832104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 AU AU61241/96A patent/AU725164B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 PT PT96918660T patent/PT832104E/pt unknown
- 1996-06-03 CZ CZ19973765A patent/CZ293683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CN CNB961944676A patent/CN1182154C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 MX MX9709147A patent/MX9709147A/es unknown
- 1996-06-03 TR TR97/01544T patent/TR199701544T1/xx unknown
- 1996-06-03 SI SI9630539T patent/SI0832104T1/xx unknown
- 1996-06-03 DE DE69623992T patent/DE69623992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 IL IL12221596A patent/IL122215A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 MX MX9709146A patent/MX9709146A/es unknown
- 1996-06-03 KR KR1019970709063A patent/KR100437985B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 RO RO97-02264A patent/RO118953B1/ro unknown
- 1996-06-03 HU HU9801910A patent/HU228071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 PL PL96323723A patent/PL185762B1/pl unknown
- 1996-06-03 SK SK1653-97A patent/SK282466B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CN CNB961944684A patent/CN1182153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002392 patent/WO1996040751A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 TR TR97/01545T patent/TR199701545T1/xx unknown
- 1996-06-03 KR KR1019970709064A patent/KR100437986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 DK DK96918661T patent/DK0871656T3/da active
- 1996-06-03 CZ CZ19973763A patent/CZ293682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AU AU61242/96A patent/AU725170B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 RO RO97-02254A patent/RO119783B1/ro unknown
- 1996-06-03 DE DE69623472T patent/DE69623472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 EP EP96918661A patent/EP0871656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 NZ NZ310443A patent/NZ310443A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 MY MYPI96002155A patent/MY119042A/en unknown
- 1996-06-03 DK DK96918660T patent/DK0832104T3/da active
- 1996-06-03 PL PL96323726A patent/PL185763B1/pl unknown
- 1996-06-03 SI SI9630550T patent/SI0871656T1/xx unknown
- 1996-06-03 ES ES96918660T patent/ES2186783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 JP JP50013297A patent/JP4221062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 UA UA98010070A patent/UA46776C2/uk unknown
- 1996-06-03 CA CA002219819A patent/CA2219819C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 UA UA98010069A patent/UA46775C2/uk unknown
- 1996-06-03 IL IL12221696A patent/IL122216A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 NZ NZ310444A patent/NZ310444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AT AT96918661T patent/ATE224910T1/de active
- 1996-06-03 JP JP50013197A patent/JP3957751B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002393 patent/WO1996040752A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 PT PT96918661T patent/PT871656E/pt unknown
- 1996-06-03 CA CA002219818A patent/CA2219818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 HU HU9801817A patent/HU228073B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AT AT96918660T patent/ATE223431T1/de active
- 1996-06-04 MY MYPI96002170A patent/MY124487A/en unknown
- 1996-06-06 AR ARP960102980A patent/AR003136A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 ZA ZA9604710A patent/ZA964710B/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960257A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960277A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 AR ARP960102981A patent/AR003427A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 ZA ZA9604711A patent/ZA964711B/xx unknown
- 1996-06-07 CO CO96029749A patent/CO4700526A1/es unknown
- 1996-06-07 CO CO96029751A patent/CO4700527A1/es unknown
- 1996-06-07 TW TW085106866A patent/TW508357B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 TW TW085106867A patent/TW424096B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 NO NO19975710A patent/NO318384B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 NO NO19975711A patent/NO317670B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 BG BG102125A patent/BG102125A/xx unknown
- 1997-12-29 BG BG102152A patent/BG102152A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0832104B1 (en) | Dolastatin derivatives, their preparation and use | |
| AU679479B2 (en) | Dolostatin analog | |
| EP0642530B1 (en) | Derivatives of dolastatin | |
| AU2004220772B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| SK282467B6 (sk) | Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |