CZ292612B6

CZ292612B6 - Peptid s protirakovinnou aktivitou, jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem takového peptidu

Info

Publication number: CZ292612B6
Application number: CZ19942843A
Authority: CZ
Inventors: Andreas Haupt; Franz Emling; Cynthia Romerdahl
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-05-10
Publication date: 2003-11-12
Also published as: IL105651A; EP0642530B1; DE69320339T2; CA2136339A1; NO310465B1; IL105651A0; CN1085563A; ATE169637T1; EP0642530A1; AU4066293A; UA45304C2; FI945416A; JP3523253B2; CN1065874C; MX9302927A; NO944419D0; DK0642530T3; AU669710B2; SI9300267A; DE69320339D1

Abstract

Jsou popsány nové peptidy obecného vzorce I, jejich použití pro výrobu léčiva pro ošetřování onkologických nemocí a farmaceutické prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a terapeuticky účinné množství takového peptidu.ŕ

Description

Peptid s protirakovinnou aktivitou, jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem takového peptidu

Oblast techniky

Tento vynález se týká peptidu s protirakovinnou aktivitou, jeho použití pro výrobu léčiva pro ošetřování onkologických nemocí a farmaceutického prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a terapeuticky účinné množství předmětného peptidu.

Dosavadní stav techniky

Pro ošetřování neoplastických chorob je známo použití Dolastinu-10 a Dolastinu-15 (viz US patent č. 4 879 278 ze dne 7. listopadu 1989 a US patent č. 4 816 444 ze dne 28. března 1989). Obě tyto látky, Dolastin-10 i Dolastin-15, musí být před použitím laboratorně čištěny ze zřídka se vyskytujících přírodních zdrojů, a prozatím se ani jednou z těchto látek nepodařilo vyrobit synteticky. Mimo to je Dolastatin-10 nestabilní vůči kyselinám. Bylo také popsáno, že malá změna ve struktuře může být příčinou úplné ztráty aktivity (Biochemical Pharmacology, 40 (8), 1859-1864/1990/).

Je proto snaha získat nové peptidy a jejich deriváty, které nabízejí potenciálně zlepšenou terapeutickou užitnou hodnotu pro ošetřování neoplastických chorob, v porovnání s Dolastinem-10 a Dolastinem-15. Ocenilo by se, kdyby takové sloučeniny bylo lze vyrábět synteticky. Tyto poptávku může uspokojit předmětný vynález.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je peptid s protirakovinnou aktivitou, obecného vzorce I ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NR³R⁴, kde

R³ a R⁴ jsou buď atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo

R-N-R² dohromady znamenají skupinu vzorce

nebo

-1 CZ 292612 B6

A znamená valylový, isoleucylový, leucylový, allo-isoleucylový, 3-terc.-butylalanylový,

2- terc.-butylglycylový, 3-cyklohexylalanylový, 2-ethylglycylový, 2-cyklohexylglycylový nebo norleucylový zbytek,

B znamená N-alkyl-valylový, -norvalylový, —leucylový, -isoleucylový, -2-terc.-butylglycylový, -3-terc.-butylalanylový, -3-cyklohexylalanylový, -fenylalanyloxý nebo -2-cyklohexylglycylový zbytek,

D a E jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-prolylového, hydroxyprolylového a thiazolidinyl-4-karbonylového zbytku,

F a G, jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-prolylového, hydroxypropylového, thiazolidinyl-4-karbonylového, 1-aminopentyl-l-karbonylového, valylového, 2-terc.-butylglycylového, isoleucylového, leucylového, 3-cyklohexylalanylového, fenylalanylového, N-methylfenylalanylového, tetrahydroisochinolyl-2-karbonylového,

3- thiazolylalanylového, 3-thienylalanylového, histidylového, 1-aminoindyl-l-karbonylového, 3-pyridylalanylového, 3-terc.-butylalanylového, 2-cyklohexylglycylového, norvalylového, norleucylového a 3-naftylalanylového zbytku,

X znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, -CHr-cyklohexylovou skupinu, benzylovou nebo fenethylovou skupinu.

E a F dohromady znamenají skupinu vzorce

kde

V znamená atom kyslíku nebo síry,

U znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo cykloalkylovou skupinu a u, v a w znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1 a

K znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z trifluormethylu, nitroskupinu, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu nebo

-2CZ 292612 B6 fenyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoxyskupina, fenoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydryl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo bifenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, NOC(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo trifenylmethyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlík, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂,

-3CZ 292612 B6 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyridyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pikolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl. CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzisothiazol, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyol, nebo benzopyrazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzoxazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo

-4CZ 292612 B6 fluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo aminofluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyrimidyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může tvořit cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina vzorce COOMe, COOEt, thiomethyl, thiethyl, thiofenyl, pikolyl, acetyl, skupina vzorce -CHr-COOEt, CONH₂, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, naftyl, alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonyl nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo

-CHR⁷- (pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty, kteiými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, COOMe, COOEt, COOCH(CH₃)₂, CONH₂, COOBzl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina, fenyl, benzyl, naftyl nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, kde

R⁷ značí atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzyl nebo

R⁷ a R⁵ tvoří dohromady skupinu vzorce -(CH₂)₃- nebo -(CH₂)₄-, nebo kde

-5CZ 292612 B6 znamená aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, které popřípadě dohromady mohou tvořit struktury vybrané ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce

ve kterých libovolný atom vodíku je popřípadě nahrazen substituentem nezávisle vybraným ze souboru sestávajícího ztrifluormethylu, nitroskupiny, atomu halogenu, oxoskupiny, kyanoskupiny Ν,Ν-dimethylaminoskupiny, skupiny vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylenové skupiny se 3 až 4 atomy uhlíku tvořící anelovaný kruhový 10 systém, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, naftylu, pyrimidylu, skupiny vzorce COOEt, COOBzl, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku,

-6CZ 292612 B6 pyrolidinylu, piperidinylu, thienylou, pyrolylu, skupiny vzorce -CH₂-CO-NCH(CH₃)2, -CH₂-CO-N(CH₂)4 nebo -CH₂-CO-N(CH₂)₄O, benzylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a fenylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, thioethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je peptid s protirakovinnou aktivitou obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku,

2- terc.-butylglycylový zbytek,

B znamená N-alkyl-valylový zbytek,

D a E jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-propylového nebo hydroxypropylového zbytku,

F a G jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-prolylového, hydroxyprolylového, valylového, isoleucylového, leucylového, 3-cyklohexylalanylového, fenylalanylového, 3-thienylalanylového, histidylového, 1-aminoindyl-l-karbonylového,

3- pyridylalanylového zbytku,

X znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, u, v a w znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1 a

K znamená hydroxyskupinu nebo aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzyl, pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu a thiadiazolylu, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího z thiazolylu, furylu, thienylu a thiadiazolylu,

-7CZ 292612 B6 a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je peptid s protirakovinnou aktivitou obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce NR³R⁴, kde

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo

R-N-R² dohromady znamenají skupinu vzorce nebo

A znamená valylový, isoleucylový, leucylový, allo-isoleucylový, 3-terc.-butylalanylový, 2-terc.-butylglycylový, 3-cyklohexylalanylový, 2-ethylglycylový nebo 2-cyklohexylglycylový zbytek,

B znamená N-alkyl-valylový, -leucylový, -isoleucylový, -2-terc.-butylglycylový, _ -3-terc.-butylalanylový, -3-cyklohexylalanylový, -fenylalanylový nebo -2-cyklohexylglycylový zbytek,

F a G jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-prolylového, hydroxyprolylového, thiazolidinyl-4-karbonylového, 1-aminopentyl-l-karbonylového, valyolového, 2-terc.-butylglycylového, isoleucylového, leucylového, 3-cyklohexylalanylového, fenylalanylového, N-methylfenylalanylového, tetrahydroisochinolyl-2-karbonylového, 3thiazolylalanylového, 3-thienylalanylového, histidylového, 1-aminoindyl-l-karbonylového, 3-pyridylalanylového, 3-terc.-butylalanylového, 2-cyklohexylglycylového, norvalylového, norleucylového a 3-naftalalanylového zbytku,

X znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, -CH₂-cyklohexylovou skupinu, benzylovou nebo fenethylovou skupinu,

E a F dohromady znamenají skupinu vzorce kde

CO

-8CZ 292612 B6

V znamená atom kyslíku nebo síry,

U znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl nebo cykloalkylovou skupinu a u, vaw znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1 a

R⁵ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z trifluormethylu, nitroskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoxyskupina, fenoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydryl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl nebo bifenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo trifenylmethyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂,

-9CZ 292612 B6 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy 15 uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle 20 trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy 35 uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyridyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, 40 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pikolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle 45 trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo

-10CZ 292612 B6 benzisothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzopyrazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzoxazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo fluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo aminofluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyrimidyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může tvořit cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiažolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina vzorce COOMe, COOEt, thiomethyl, thioethyl, thiofenyl, pikolyl, acetyl, skupina vzorce -CH₂-COOEt, CONH₂, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, naflyl, alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonyl nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,

-11 CZ 292612 B6 přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, COOMe, COOEt, COOCH(CH₃)₂, CONH₂, COOBzl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina, fenyl, benzyl, nafty! nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, kde

R⁷ a R⁵ tvoří dohromady skupinu vzorce -(CH₂)₃- nebo —(CH₂)₄-, nebo kde

K znamená aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, které popřípadě dohromady mohou tvořit struktury vybrané ze souboru sestávajícího skupin vzorce

-12CZ 292612 B6

ve kterých libovolný atom vodíku je popřípadě nahrazen substituentem nezávisle vybraným ze souboru sestávajícího z trifluormethylu, nitroskupiny, atomu halogenu, oxoskupiny, kyanoskupiny, Ν,Ν-dimethylaminoskupiny, skupiny vzorce CONHBzl, CON(Bzl)2, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, naffylu, pyrimidylu, skupiny vzorce COOEt, COOBzl, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku,pyrolidinylu, piperidinylu, thienylu, pyrolylu, skupinu vzorce -CH2-CO-NCH(CH₃)₂, -CH₂-CO-N(CH₂)4 nebo -CHt-CO-NÍCH^O, benzylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a fenylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, thioethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R’-N-R²znamená skupinu vzorce

Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde K znamená aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z trifluormethylu, nitroskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu nebo fenyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku,

-13CZ 292612 B6 přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzyl. který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoxyskupina, fenoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydryl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo bifenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo trifenylmethyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂,

-14CZ 292612 B6 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyridyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pikolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kteiými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzisothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzopyrazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzoxazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo fluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo

-15CZ 292612 B6 aminofluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina. benzoxvskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyrimidyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může tvořit cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina vzorce COOMe, COOEt, thiomethyl, thioethyl, thiofenyl, pikoly], acetyl, skupina vzorce -CH₂-COOEt, CONH₂, CONHBzl, CON(Bzl)2, alky lová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, naftyl, alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonyl nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou (skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, COOMe, COOEt, COOCH(CH₃)₂, CONH₂, COOBzl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku fenoxyskupina, benzoxyskupina, fenyl, benzyl, naftyl nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl, a Bzl znamená benzyl, kde

R⁷ a R⁵ tvoří dohromady skupinu vzorce -(CH₂)3- nebo -(CH₂)₄-]).

Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde K znamená aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R⁶ znamená atom vodíku nebo

-16CZ 292612 B6 alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzyl nebo pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, a thiadiazolylu, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího z thiazolylu, furylu, thienylu a thiadiazolylu.

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoxyskupina, fenoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydryl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo bifenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo

-17CZ 292612 B6 trifenylmethyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsufonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyridyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pikolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy

-18CZ 292612 B6 uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzisothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzopyrazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve vý še uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl nebo benzoxazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo fluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo aminofluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyrimidyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může tvořit cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího z thiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina vzorce COOMe, COOEt, thiomethyl, thioethyl, thiofenyl, pikolyl, acetyl, skupina vzorce -CHr-COOEt, CONH₂, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenyl, kteiý je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až

-19CZ 292612 B6 atomy uhlíku, nafityl, alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonyl nebo diaikylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, COOMe, COOEt, COOCH(CH₃)₂, CONH₂, COOBzl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina, fenyl, benzyl, naftyl, nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl, a Bzl znamená benzyl, kde

R⁷ a R⁵ tvoří dohromady skupinu vzorce -(CH₂)₃- nebo -<CH₂)4-]).

Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde K znamená skupinu vzorce R⁵-N-R⁶, kterou dohromady tvoří struktury vybrané ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce

-20CZ 292612 B6

ve kterém libovolný atom vodíku je popřípadě nahrazen substituentem nezávisle vybraným ze souboru sestávajícího z trifluormethylu, nitroskupiny, atomu halogenu, oxoskupiny, kyanoskupiny, Ν,Ν-dimethylaminoskupiny, skupiny vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylenové skupiny se 3 až 4 atomy uhlíku tvořící anelovaný kruhový systém, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, naftylu, pyrimidylu, skupiny vzorce COOEt, COOBzl, cykloalkylová skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, pyrolidinylu, piperidinylu, thienylu, pyrolylu, skupiny vzorce -CH₂-CO-NCH(CH₃)₂, -CH₂-CON(CH₂)₄ nebo -CH₂-CO-N(CH₂)4O, benzylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, kteiý tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl, nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a fenylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, thiethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl.

-21 CZ 292612 B6

ve kterém libovolný atom vodíku je popřípadě nahrazen substituentem nezávisle vybraným ze souboru sestávajícího z trifluormethylu, nitroskupiny, atomu halogenu, oxoskupiny, kyanoskupiny, Ν,Ν-dimethylaminoskupiny, skupiny vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, naftylu, pyrimidylu, skupiny vzorce COOEt, COOBzl, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, pyrolidinylu, piperidinylu, thienylu, pyrolylu, skupiny vzorce -CH₂-CO-NCH(CH₃)₂, -CH₂-CO-N(CH₂)₄ nebo -CH₂-CO-N(CH₂)₄O, benzylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl, nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a fenylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, thioethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl.

Podle vynálezu jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde:

- u, v a w značí 0 a K není hydroxylová, benzoxylová, fenoxylová nebo alkoxylová část s 1 až 4 atomy uhlíku,

- u, v a w značí 0 a K. není hydroxylová část,

-22CZ 292612 B6

- u, v, a w značí 0 a K není hydroxylová, benzoxylová, fenoxylová nebo alkoxylová část s 1 až 4 atomy uhlíku,

- u a v značí 0 a K znamená aminovou část R⁵-N-R⁶,

- u, v, a w značí číslo 1 a K znamená fenoxylovou nebo benzyloxylovou část nebo aminovou část R⁵-N-R⁶,

- u a v značí číslo 1, w představuje 0 a K znamená hydroxylovou, alkoxylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxylovou nebo benzoxylovou část,

- u a v značí číslo 1, w představuje 0 a K znamená hydroxylovou část,

- u značí číslo 1, v a w znamenají 0 a K znamená hydroxylovou, alkoxylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxylovou nebo benzyloxylovou část.

Předmětem tohoto vynálezu také je použití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I nebo jejich solí pro výrobu léčiva pro ošetřování onkologických nemocí.

Konečně předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a terapeuticky účinné množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo jeho soli.

Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.

Peptidy obecného vzorce I jsou výhodně tvořeny L-aminokyselinami, ale mohou sestávat u jedné nebo většího počtu D-aminokyselin.

Nové sloučeniny mohou být přítomny jako soli s fyziologicky tolerovatelnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina sírová, kyselina L-glutamová, kyselina L-aspartová, kyselina pyrohroznová, kyselina muková, kyselina benzoová, kyselina glukuronová, kyseliny oxalová, kyselina askorbová a acetylglycin.

Nové sloučeniny se mohou vyrábět způsoby známými z oblasti chemie peptidů. Tak peptidy mohou být sestaveny sekvenčně z aminokyselin nebo vázáním vhodných malých peptidových fragmentů. Při sekvenčním sestavování, které vychází od uhlíkatého konce peptidového řetězce, se provádí prodloužení po stupních, vždy o jednu aminokyselinu. V kopulujícím fragmentu je možné vázat dohromady fragmenty o rozdílné délce a fragmenty se naopak mohou dostat sekvenčním vázáním z aminokyselin nebo fragmentovou kopulací jako takovou

Jak při fragmenčním vázání, tak při fragmentové kopulaci je nezbytné vázat jednotky tvořící amidovou vazbu. K tomu jsou vhodné enzymatické a chemické způsoby.

Chemické způsoby vytváření amidové vazby podrobně popsal Můller, Methoden der organischen Chemie, sv. XV/2, str. 1 až 364, Thieme Verlag, Stuttgart /1974/, Stewart a Young, Solid Phase Peptide Synthesis, str. 31 až 34 a 71 až 82, Pierce Chemical Company, Rockford /1984/, Bodanszky, Kleusner a Ondetti, Peptide Synthesis, str. 85 až 128, John Wiley & Sons, New York /1976/, a jsou také uvedeny v jiných standardních pracech o chemii peptidů. Zvláštní přednost se dává azidové metodě, metodě na bázi symetrického a sníženého anhydridů, in šitu generovaným nebo předem připraveným aktivním esterům, použití urethanem chráněných N-karboxyanhydridů aminokyselina a tvorbě amidové vazby za použití kopulačních činidel (aktivátorů, zvláště, dicyklohexylcarbodiimidu (DCC), diisopropylkarbodiimidu (DIC), l-ethoxykarbonyl-2

-23CZ 292612 B6 ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (EEDQ), hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDCI), anhydridu kyseliny n-propanfosfonové (PPA), N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)imidofosforylchloridu (BOP-C1), brom-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (PyBrop), difenylfosforylazidu (DPPA), Castrova reakčního činidla (BOP, PyBop), O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluroniových solí (HBTU), diethylfosforylkyanidu (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-oxo-4-hydroxythiofendioxidu (Steglichova reakčního činidla, HOTDO) a l,l'-karbonyldiimidazolu (CDI). Kopulační činidlo se může použít samotné nebo v kombinaci s přísadami, jako je Ν,Ν-dimethyl-4-aminopyridin (DMAP), N-hydroxybenzotriazol (HOBt), N-hydroxybenzotriazin (HOOBt), N-hydroxysukcinimid (HOSu) nebo 2-hydroxypyridin.

I když je obvykle možné netrvat na ochranných skupinách při syntéze peptidu, vratná ochrana reaktivních skupina nepostihující tvorbu amidové vazby je nezbytná u obou reakčních činidel pro chemickou syntézu. K chemické syntéze peptidů jsou vhodné tři běžné technické postupy s ochrannou skupinou a to technický způsob využívající benzyloxykarbonylovou (Z) skupinu, terc.-butoxykarbonylovou (Boc) skupinu a 9-fluorenylmethoxykarbonylovou (Fmoc) skupinu. Identifikována v každém případě je chránící skupina na α-aminoskupině jednotky a prodlužovaným řetězcem. Podrobný přehled skupin chránících aminokyseliny udává Miiller, Methoden der organischen Chemie, sv. XV/1, str. 20 až 906, Thieme Verlag, Stuttgart /1974/. Jednotky použité pro vytvoření peptidového řetězce se mohou nechat reagovat v roztoku, suspenzi nebo způsobem podobným jako popsal Merriefield vJ. Amer. Chem. Soc. 85. 2149 /1963/. Zvláště výhodné jsou takové způsoby, ve kterých dochází k sestavení peptidů postupně nebo fragmentovou kopulací za využití technického postupu používajícího chránící skupinu benzyloxykarbonylovou (Z), terc.-butoxykarbonylovou (Boc) nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou (Fmoc), s jedním z reakčních činidel za použití Merrifieldova technického postupu, při kterém se váže na nerozpustný polymemí základ (kteiý se zde dále také označuje jako pryskyřice). To obvykle má za následek peptid, který je sestaven sekvenčně na polymemím základu za využití technického postupu používajícího chránící skupinu terc.-butoxykarbonylovou (Boc) nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou (Fmoc), přičemž rostoucí peptidový řetězec je kovalentně vázána na uhlíkatých koncích k částicím nerozpustné pryskyřice (srov. obr. 1 a 2). Tento postup umožňuje odstranit reakční činidla a vedlejší produkty filtrací a tak rekrystalizace meziproduktů je nadbytečná.

Chráněné aminokyseliny se mohou vázat na libovolné vhodné polymery, které toliko mají být nerozpustné v použitých rozpouštědlech a mají mít vhodnou fyzikální formu, která usnadňuje filtraci. Polymer musí obsahovat funkční skupinu, ke které se nejprve chráněná aminokyselina může pevně připojit kovalentní vazbou. K tomuto účelu jsou vhodné široce různorodé polymery, například celulóza, polyvinylalkohol, polymethakrylát, sulfonovaný polystyren, kopolymer chlormethylovaného styrenu a divinylbenzenu (Merrifieldova pryskyřice), 4-methylbenzhydrylaminová pryskyřice (MBHA-pryskyřice), fenylacetamidomethylová pryskyřice (Pampryskyřice), p-benzyloxybenzylalkoholová pryskyřice, benzhydrylaminová pryskyřice (BHApryskyřice), 4-(hydroxymethyI)benzoyloxymethylová pryskyřice, pryskyřice, kterou popsal Breipohl a kol. (Tetrahedron Letters 28, 565 /1987/, dodává BACHEM), 4-(2,4-dimethoxyfenylaminomethyl)fenoxylová pryskyřice (dodává Novabiochem) nebo o-chlortritylová pryskyřice (dodává Biohellas).

Pro syntézu peptidů v roztoku jsou vhodná všechna rozpouštědla, která jsou inertní za reakčních podmínek, zvláště voda, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), acetonitril, dichlormethan (DCM), 1,4-dioxan, tetrahydrofuran (THF), N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) a směsi těchto rozpouštědel. Syntéza peptidů na polymemím nosiči se může provádět ve všech inertních organických rozpouštědlech, ve kterých použité deriváty aminokyselin jsou rozpustné, avšak výhodná rozpouštědla mají kromě toho vlastnosti způsobující nabobtnání pryskyřice. Vhodným rozpouštědlem je například Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, N-methyl-2pyrrolidon, acetonitril a dimethylsulfoxid a směsi těchto rozpouštědel. Poté co je syntéza kompletní, peptid se odštěpí do polymemího základu. Podmínky, za kterých je možné dosáhnout

-24CZ 292612 B6 odštěpení od různých typů pryskyřice, jsou uvedeny v literatuře. Ke štěpícím reakcím se nejběžněji používá štěpení katalyzované kyselinou nebo palladiem, zvláště štěpením v kapalném bezvodém fluorovodíku, v bezvodé kyselině trifluormethansulfonové, ve zředěné nebo koncentrované kyselině trifluoroctové, štěpení katalyzované palladiem v tetrahydrofuranu nebo směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu v přítomnosti slabé báze, jako je morfolin nebo štěpení ve směsi kyseliny octové, dichlormethanu a trifluorethanolu. V závislosti na zvolených chránících skupinách, se tyto skupiny mohou zachovat nebo podobně odštěpit za štěpících podmínek. Parciální odstranění chránících skupin může být také užitečné, pokud se mají také provést určité derivatizační reakce. Peptidy dialkylované na dusíkatém konci se mohou vyrobit buď kopulací vhodných Ν,Ν-dialkylaminokyselin v roztoku nebo na polymemím základu nebo reduktivní alkylací peptidu vázaného na pryskyřici v Ν,Ν-dimethylformamidu, který obsahuje 1 % kyseliny octové, s natriumkyanborhydridem a příslušnými aldehydy. Různé aminokyseliny nevyskytující se v přírodě, stejně jako různé neaminokyselinové části zde uvedené se mohou získat z obchodních zdrojů nebo vyrobit synteticky z látek dostupných na trhu, za použití způsobů známých v oboru. Například aminokyseliny tvořící bloky s částmi R¹ a R² se mohou vyrobit jak popsal E. Wunsch, Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sv. XV/1, str. 306 a násl., Thieme Verlag Stuttgart /1974/ a jak je uvedeno v literatuře tam citované. Peptidy s τ- nebo δlaktamovými můstky se mohou vyrobit zavedením vhodných laktamových můstkových dipeptidových jednotek (R. Freidinger, J. Org. Chem. 104-109 /1982/) do peptidového řetězce, peptidy s bloky tvořícími dipeptid, které obsahují zbytek thiazolu, oxazolu, thiazolinu nebo oxazolinu, se mohou vyrobit zavedením příslušných dipeptidových jednotek (P. Jouin a kol., Tetrahedron Letters, 2807-2810 /1992/, P. Wipf a kol., Tetrahedron Letters, 907-910 /1992/, W. R. Tully, J. med. Chem. 2065 /1991/, Synthesis 235 /1987/) do peptidového řetězce.

Využitelnost

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat k inhibici nebo jinému ošetření tuhých nádorů (například tumorů plic, prsu, tračníku, prostaty, močového měchýře, konečníku nebo děložních nádorů) nebo hematologického zhoubného bujení (například leukémie, lymfomasy) podáváním sloučeniny savci. Podávání se může provádět libovolným způsobem, který je obvyklý pro farmaceutické prostředky, výhodně prostředky používané v onkologii, včetně orálních a parenterálních prostředků, jako subkutánně, intravenózně, intramuskulámě a intraperitoneálně. Sloučeniny se mohou podávat samotné nebo ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I dohromady s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou vhodnou pro požadovanou cestu podání. Takové farmaceutické prostředky mohou být kombinovanými produkty, to znamená, že mohou také obsahovat jiné terapeuticky účinné složky.

Dávka určená k podávání savci bude obsahovat účinné množství aktivní látky inhibující nádor, které bude závist na obvyklých okolnostech, včetně biologické aktivity jednotlivé použité sloučeniny, způsobu podání, věku, zdravotním stavu a tělesné hmotnosti pacienta, povaze a rozsahu příznaků, četnosti ošetřování, podávání jiných terapeuticky účinných látek a požadovaném účinku. Obvyklá denní dávku bude okolo 5 až 250 mg na kilogram tělesné hmotnosti při orálním podání a přibližně od 1 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti při parenterálním podání.

Nové sloučeniny se mohou podávat v obvyklých pevných nebo kapalných formách pro farmaceutické podávání, například nepovlečených nebo (filmem) povlečených tabletách, kapslích, prášcích, granulích, čípcích nebo roztocích. Tyto prostředky se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinná látka se může k tomuto účelu zpracovat s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou pojivá pro tablety, plniva, konzervační látky, látky způsobující rozpad tablet, regulátory, tekutosti, plastifikátory, smáčedla, dispergační činidla, emulgátory, rozpouštědla, složky způsobující uvolňování, antioxidační prostředky a/nebo vynášení plyny (srov. H. Sucker a kol. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978/). Formy pro podání, získané tímto způsobem, obvykle obsahují od 1 do 90 % hmotnostních účinné látky.

-25CZ 292612 B6

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady jsou zamýšleny k ilustraci vynálezu. Proteinogenní aminokyseliny se v některých případech v příkladech zkracují za použití známých třípísmenových kódů. V některých případech se také používá zkratek, které mají tyto významy:

TFA = kyselina trifluoroctová, Ac = kyselina octová, Bu = butyl, Et = ethyl, Me = methyl a Bzl = benzyl.

A. Obecné postupy

I.

Peptidy nárokované v patentovém nároku 1 jsou buď vyrobeny synteticky klasickou syntézou v roztoku za použití standardní Z- a Boc-metodologie jak je popsáno výše nebo standardními způsoby syntézy v tuhé fázi na zcela automatickém syntetizátoru, model 431 A, který dodává firma Applied Biosystems. Aparát používá rozdílných syntetických cyklů pro technický postup používající Boc a Fmoc chránící skupinu.

a) Syntetický cyklus pro techniku s Boc chránící skupinou

1.	30% kyselina trifluoroctová v DCM	1 x 3 minuty
2.	50% kyselina trifluoroctová v DCM	lxl minuta
3.	promývání DCM	5 x 1 minuta
4.	5% diisopropoylethylamin v DCM	lxl minuta
5.	5% diisopropoylethylamin v nmP	1 x 1 minuta
6.	promývání nmP	5x1 minuta
7.	adice předaktivované chráněné aminokyseliny (aktivace 1 ekvivalentem DCC a 1 ekvivalentem HOBt v NMP/DCM), peptidová kopulace (první část)	1 x 30 minut
8.	adice DMSO na reakční směs až obsahuje 20% objemových DMSO
9.	Peptidová kopulace (druhá část)	1 x 16 minut
10.	Adice 3,8 ekvivalentů diisopropylethylaminu na reakční směs
11.	Peptidová kopulace (třetí část)	1 x 7 minut
12.	promývání DCM
13.	pokud je konverze neúplná, opakuje se kopulace (zpět na 5)
14.	10% anhydrid kyseliny octové, 5% diisopropylethylamin v DCM	1x2 minuty
15.	10% anhydrid kyseliny octové v DCM	1x4 minuty
16.	promývání DCM	4x1 minuta
17.	zpět na 1.
BOP-C1 a PyBrop se používají jako reakční činidla pro kopulaci	aminokyseliny

N-methylaminokyseliny. Reakční doby se odpovídajícím způsobem zvyšují. V roztoku pro syntézu je nejvýhodnější pro tento typ kopulace použití buď Boc-chráněné NCAs aminokyseliny (anhydridy kyseliny N-terc.-butyloxykarbonylamino-N-karboxylové) nebo Z-chráněné NCAs aminokyseliny (anhydridu kyseliny N-benzyloxykarbonylamino-N-karboxylové).

b) Syntetický cyklus pro techniku s Fmoc chránící skupinou

1. DMF promývání

2. 20% piperidin v DMF

3. 20% piperidin v DMF x 1 minuta

1x4 minuty x 16 minut

-26CZ 292612 B6

4.	DMF promývání	5 x 1 minuta
5.	adice v předaktivované chráněné aminokyseliny (aktivace 1 ekvivalentem TBTU a 1,5 ekvivalentu DIPEA v DMF), peptidová kopulace	1 x 61 minuta
6.	promývání DCM	3 x 1 minuta
7.	pokud je konverze neúplná, opakuje se kopulace (zpět na 5)
8.	10% anhydrid kyseliny octové v DMF	1 x 8 minut
9.	promývání DCm	3 x 1 minuta
10.	zpět na 2.
BOP-C1 a PyBrop se používají jako reakční činidla pro kopulaci aminokyseliny

N-methylaminokyseliny. Reakční doby se odpovídajícím způsobem zvyšují.

II. Reduktivní alkylace dusíkaté koncové skupiny

Peptid vázaný na pryskyřici, vyrobený jako v Ala nebo Alb, se zbaví chránící skupiny na dusíkaté koncové skupině (stupně 2 až 4 v případě Alb nebo stupně 1 až 6 v případě Ala) a poté se nechá reagovat s trojnásobným molámím přebytkem aldehydu nebo ketonu v Ν,Ν-dimethylformamidu, který obsahuje 1 % kyseliny octové, s přídavkem 3 ekvivalentů natriumkyanborhydridu. Poté co je reakce úplná (podle negativního Kaiserova testu), pryskyřice se několikrát promyje vodou, isopropanolem, Ν,Ν-dimethylformamidem a dichlormethanem.

III. Zpracování peptidu vázaného na pryskyřici, získaného jako v Ia a II

Peptid vázaný na pryskyřici se vysuší za sníženého tlaku a přenese do reakční nádoby aparátu Teflon HF (dodává firma Peninsula). Poté se přidá zachycovací prostředek, výhodně anisol (1 ml/g pryskyřice) a v případě peptidů zthiolu, obsahujících tryptofan, k odstranění indol-formylové skupiny, výhodně ethandiol (v množství 0,5 ml/g pryskyřice), poté se provede kondenzace ve fluorovodíku (v množství 10 mg/g pryskyřice), za chlazení kapalným dusíkem. Směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C a míchá se při této teplotě po dobu 45 minut. Stripováním za sníženého tlaku se potom odstraní fluorovodík a odparek se promyje ethylacetátem, k odstranění látky zbývající na zachycovacím prostředku. Peptid se extrahuje 30% kyselinou octovou a filtruje a filtrát se lyofilizuje.

IV. Zpracování peptidu vázaného na pryskyřice, získaného jako Ib a II

Peptid vázaný na pryskyřici se vysuší za sníženého tlaku a potom se podrobí jednomu z dále uvedených způsobů štěpení, v závislosti na složení aminokyseliny (Wade, Tragear a Howard Florey, Fmoc Workshop Manual, Melboume /1985/).

Podmínky štěpení _______________________kyselina trifluoroctová zachycovací prostředek reakční doba 1 95% 5%H₂O 1,5 h

95%5% ethandithiol/anisol (1:3)1,5 h

Suspenze peptidu vázaného na pryskyřici v příslušné směsi kyseliny trifluoroctové se míchá za teploty místnosti po uvedenou dobu a poté se pryskyřice odfiltruje a promyje kyselinou trifluoroctovou a dichlormethanem. Filtrát a promývací kapalina se odpaří a peptid se vysráží přídavkem diethyletheru. Po ochlazení na ledové lázni se sraženina odfiltruje, vyjme 30% kyselinou octovou a lyofilizuje.

-27CZ 292612 B6

V.

Pokud se použije o-chlortritylované pryskyřice (dodává forma Biohellas), suspenze peptidu vázaného na pryskyřici se míchá směsi kyseliny octové, trifluorethanolu a dichlormethanu v poměru 1:1:3 za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Pryskyřice se potom odfiltruje za odsávání a důkladně promyje roztokem použitým ke štěpení. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a vedou do styku s vodou. Vysrážená tuhá látka se odfiltruje nebo odstředí, promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku.

VI. Čištění a charakterizace peptidů

Čištění se provádí gelovou chromatografií (Sephadex G-10, G-15 s 10% kyselinou octovou, Sephadex LH20 s methanolem) s nebo bez následující středotlaké chromatografie (stacionární fáze: HD-SIL C-18, 0,341 až 0,833 mm, 1000 nm, mobilní fáze: gradient s A = 0,1% kyselinou trifluoroctovou v methanolu, s B = 0,1% kyselinou trifluoroctovou ve vodě).

Čistota výsledných produktů se stanovuje analyticky vysokotlakou kapalinovou chromatografií (stacionární fáze: 100 2,1 mm Vydac C-18, 5 litrů, 3000 nm, mobilní fáze: gradient acetonitrilu a vody, pufrováno 0,1% kyselinou trifluoroctovou, teplota 40 °C). Charakterizace se provádí analýzou aminokyselin a hmotnostní spektroskopií za pomoci techniky ry chlého bombardování atomů.

B. Jednotlivé postupy

Příklad 1 (sekvence ID č. 1)

Způsob výroby

N,N-dimethyl-V al-V al-N-methyl-V al-Pro-Pro-V al-Phe-NH₂

1,98 g pryskyřice svázaným Fmoc-RINK (substituce 0,46 mmol/g), odpovídající velikosti násady 0,84 mmol, se nechá reagovat jako ad Alb s 1,26 mmol každé ze sloučenin

Fmoc-Phe-OH Fmoc-Val-OH Fmoc-Pro-OH Fmoc-Pro-OH.

Fmoc-N-methyl-Val-OH Fmoc-Val-OH Fmoc-Val-OH

Aminokyselina poté N-methylaminokyselina se kopuluje s PyBrop jako kopulačním činidlem. Po interakčních syntetických cyklech se peptid vázaný na pryskyřici podrobí odstranění chránící skupiny na dusíkaté koncové skupině (stupně 2 až 4 v Alb) a získaná látka se dále nechá reagovat s vodným roztokem formaldehydu jako v případě AII a poté se suší za sníženého tlaku. Výsledná pryskyřice se podrobí štěpení kyselinou trifluoroctovou jako v případě AIV. Surová látka o hmotnosti 590 mg se čistí gelovou filtrací (Sephadex LX-20). Výtěžek odpovídá 295 mg.

Příklad 2 (sekvence ID č. 2)

Způsob výroby

N ,N—dimethyl -Val-Val-N-Me-Val-Pro

-28CZ 292612 B6

4,11 g pryskyřice svázaným Fmoc-Pro-p-alkoxybenzylalkoholem (substituce 0,73 mmol/g), odpovídající velikosti násady 3 mmol, se nechá reagovat jako ad Alb s 4,5 mmol každé ze sloučenin

Fmoc-N-MeVal-OH

Fmoc-Val-OH Fmoc-Val-OH.

Aminokyselina a poté N-methylaminokyselina se v tomto případě nechá reagovat s dvojitou kopulací za použití PyBrop a Βορ-Cl při prodloužené reakční době. Poté co je syntéza ukončena, peptid vázaný na pryskyřici se podrobí odstranění chránící skupiny na dusíkaté koncové skupině (stupně 2 až 4 v Alb) a dále se nechá reagovat s vodným roztokem formaldehydu jako v případě AII a poté se vysuší za sníženého tlaku. Výsledná pryskyřice se při tomto způsobu podrobí štěpení kyselinou trifluoroctovou jako v případě ATV. Surová látka o hmotnosti 750 mg se použije přímo pro následující kopulaci. 100 g této sloučeniny se nechá reagovat se 45 mg (S)-2-(l-amino-2-fenylethyl)thiazolu a 230 mg PyBop s přídavkem 192 μΐ DIPEA v dimethylformamidu za teploty místnosti po dobu 2 dnů. Reakční směs se čistí gelovou chromatografií (Sephadex LX-20, methanol) a frakce obsahující produkovanou látku se spojí. Získá se 83 mg připravované sloučeniny.

Byly vyrobeny dále uvedené sloučeniny. Tyto sloučeniny se dají vyrobit podle příkladů 1 a 2.

3.	Xaa	Val	xan	Pro	Pro	Val	Phe
4.	Xaa	Val	Xan	pro	Pro	Val	Xac
5.	Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xad
6.	Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xae
7.	Xaa	val	Xan	Pro	Pro	Val	Xaf
8.	Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	His-NH₂
9.	Xbo	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe~NH₂
10.	xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xag-NH₂
11.	xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xah
12 .	Xaa	Xbe	xan	Pro	Pro	Val	Trp-NH₂
13 .	Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xai	Phe-NH₂
14.	Xae	Val	Xan	Pro	Pro	Ile	Phe-NH₂
15.	Xaa	Val	Xan	Pro	Xal	Val	Phe-NH₂
16.	Xaa	Val	xan	Pro	Xak	Val	Phe-NH₂
17.	Xaa	Val	Xan	Xak	Pro	val	Phe-NH₂
18.	Xaa	Val	Xan	Xal	Pro	val	Phe-NH₂
19.	Xaa	Val	Xao	Pro	Pro	Val	Phe-NH₂
20.	Xaa	Val	Xam	Pro	Pro	val	Phe-NH₂
21.	xaa	Xap	Pro	Pro	Val	Phe-	-NH:
22.	Xaa	Xaq	Pro	Pro	Val	Phe·	-nh₂
23.	Xaa	Ile	Xan	Pro	Pro	Val	Phe-NH₂
24.	Xaa	Xai	Xan	Pro	Pro	Val	Phe-NHí
.25.	Xaa	Leu	Xan	Pro	Pro	Val	Phe-NH₂
26.	Xar	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe-NH₂
27.	Xas	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe-NH₂
28.	Xat	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe-NH₂
29.	Xau	val	Xan	Pro	Xal	val	Phe-NH₂
30.	Xav	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe-NH₂
31.	Xan	val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe-NH₂

-29CZ 292612 B6

32.	Xaw Val Xan Pro Pro Val Phe-NH₂
33.	Xax Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
34.	Xaa Val Xan Pro Pro Phe Phe-NH2
35.	Xaz Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
36.	Xba Val Xan Pro Pro Val Phe-NH₂
37.	Xaa Val Xan Pro Pro Val-NH₂
38.	Xaa Val Xan Pro Xbb
39.	Xaa Val xan Pro Xbc
40.	Xaa Val Xan Pro Pro Xbd
41.	Xax Val Xan Pro Pro Val-NH₂
42.	Xaw Val Xan Pro Pro Val-NH₂
43.	Xat Val Xan Pro Pro Val-NH2

44. 45.	Xaa Xai Xan Pro Pro Val-NH2
Xaa Val Xan Pro Pro Xai-NH₂
46.	Xaa val Xan Xak Pro val-NH₂
47.	Xaa Val Xan Pro Xak Val-NH₂
48.	Xaa Val Xan Pro Pro Val
49.	Xav Val Xan Pro Pro val-NH₂
50.	Xaa Val Xan Pro Pro-NH₂
51.	Xaa Val Xan Pro Pro
52.	Xaa Val Xan Pro Xbf
53.	Xaa Val Xan Xbb
54.	Xaa Val Xan Xbc
55.	Xaa Val Xan Xbg
56.	Xaa Val Xan Xbh
57.	Xaa Val Xan xbi
58.	Xaa Val Xan Xbk
59.	Xaa Val Xan xbl
•60.	Xaa Val Xan Xbm
61.	Xaa Val Xan Xbn
62.	Xax Val Xan pro Pro-NH₂
63.	Xaw Val Xan Pro Pro-NH₂
64.	Xbo Val Xan Pro Pro-NH₂
65.	Xat Val Xan Pro Pro-NH₂
66.	Xaa Xai Xan Pro Pro-NH₂
67.	Xat Xai Xan Pro Pro-NH₂
68.	Xaa Xap Pro Pro-NH₂
69.	Xaa Xaq Pro Pro-NH₂
70.	Xav Val xian Pro Pro-NH₂
71.	Xaa Xap Pro-NH₂
72.	Xaa Xaq Pro-NH₂
73.	Xaa Val Xan Pro
74.	Xaa Val Xbp

75. Xaa Val Xbq

76. Xaa val Xbr

77. xaa Val Xbs

78. Xaa Val Xan Xbf

-30CZ 292612 B6

79. Xaa Val Xbt

80. xaa Val Xbu

81. Xaa val Xbv

82. xaa Val Xbw

83. Xax	Val	Xan	Pro-NHj
84. Xbo	val	Xan	Pro-NH₂
85. xav	val	Xan	Pro-:	nh₂
86. Xaa	Val	Xan	Pro	xbn
87. xaa	val	Xan	Pro	Xbg
88. Xaa	Val	Xan	Pro	Xbi
89. Xaa	Val	Xan	Pro	Xbl
90. xbo	Val	Xan	Pro	Xbg
91. Xbo	val	Xan	Pro	Xbl
92. Xbo	Xbe	Xan	Pro	Xbg
93. Xaa	Val	Xan	Pro	Xbx
94. xaa	Xbe	Xan	Pro	Pro~NH₂
95. Xby	val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
96. xed	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
97. Xee	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
98. Xef	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
99. Xbz	val	Xan	Pro	Pro	val	Phe	nh₂
100. Xeg	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
101. Xca	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
102. Xcb	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
103. Xcb	Val	Xao	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
104. Xcc	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
105. Xce	Val	xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
107. Xcg	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
108. Xch	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
109. Xci	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
110. Xck	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
111. Xcl	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
112. Xcm	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
113. Xcn	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
114. Xhn	Val	xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
115. Xho	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
116. Xhp	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
117. xhq	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
118. Xby	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
119. Xed	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
120. Xee	i Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
121. Xef	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
122. Xbz	; Val	Xan	. Pro	i Pro	Val	nh₂
123. Xeg Val	Xan	. Pro	i Pro	Val	nh₂
124.Xca Val	. Xan Pro Pro	Val	nh₂
125. Xcb Val	. Xan Pro Pro	i Val	nh₂
126. Xcc Val Xan Pro Prc	• Val	. nh₂

-31 CZ 292612 B6

127. Xce '	Val	xan	Pro :	Pro	Val	nh₂
128. Xcg	Val	xan	Pro	Pro	Val	nh₂
129. Xch	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
130. Xci	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
131. Xck	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
132. Xcl	val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
133. Xcm	val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
134. Xcn	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
135. Xhn	Val	Xan	Pro.	Pro	Val	nh₂
136. Xho	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
137. Xhp	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
138. Xhq	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
139. Xby	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
140. Xed	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
141. Xee	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
142. Xef	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
143. Xbz	Val	xan	Pro	Pro	nh₂
144. Xeg	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
145. Xca	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
146. Xcb	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
147. Xcc	Val	Xan.	Pro	Pro	nh₂
148. Xce	Val	xan	Pro	Pro	nh₂
14 9. Xcg	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
150. Xch	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
151. Xci	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
152. Xck	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
153. Xcl	Val	xan	Pro	Pro	nh₂
154. Xcm	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
155. Xcn	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
156. Xhn	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
157. Xho	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
158. Xhp	Val	xan	Pro	Pro	nh₂
159. Xhq	Val	Xan	Pro	Pro	> nh₂
160. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	> Val Xei
161. Xaa	. val	Xan	Pro	Prc	1 Val Xem
162. Xaa	. Val	Xan	Pro	Pro Val Xeo
163. Xaa	. Val	Xan	. Pro	i Pro Val Xep
164. xaa	. Val	Xan	l Pro	> Pro Vaj	L Xeq
165. Xaa	l Val	. Xan	l Prc	i Pro Val Xex

166. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xey

167. Xaa Val Xan Pro Pro Val xfb

168. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfe

169. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfh

170. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfu

171. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfv

172. Xaa val Xan Pro Pro Val Xft 17 3. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfw

-32CZ 292612 B6

174. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xfx
175. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xga
17 6. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xgd
177. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	xgg
178.Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	xgh
17 9. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	xgi
180. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xgl
181. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xgs
182. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xgv
183. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xhe
184. xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	xgy
185. xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xhd
186.Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xhb
187. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xhc
188. Xaa	val	Xan	Pro	Pro	Val	Xhl
189. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	xeh
190. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xen
191. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xeo
192. Xaa	val	Xan	Pro	Pro	Xep
193. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xeq
194. Xaa	val	Xan	Pro	Pro	Xer
195. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xet
19 6. xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xeu

197. Xaa Val Xan Pro Pro Xes

198. Xaa Val Xan Pro Prc Xew
199.Xaa	Val	Xan	Pro	Prc	Xez
200. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xfc
201, Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xff
202. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	xfi
203.Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	xfs
204.Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	xfz
205. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xgc
206. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro Xgf
207. xaa	Val	xan	Pro	Pro	Xgm
208. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xgr
209. Xaa	Val	xan	Pro	Pro	Xgu
210. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xgs
211. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xgx
212. xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xha
213.Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xhk
214. xaa	Val	Xan	Pro	Xek
215. Xaa	Val	Xan	Pro	Xen
216. Xaa	Val	Xan	Pro	Xer
217. xaa	Val	Xan	Pro	Xep
218. Xaa	Val	Xan	Pro	Xeq
219. Xaa	Val	Xan	Pro	Xer
220. Xaa	Val	Xan	Pro	xet

-33CZ 292612 B6

221. Xaa Val Xan Pro Xeu

222. Xaa val Xan Pro Xes

223. Xaa Val Xan Pro Xfa

224. Xaa Val Xan Pro Xfd

225. Xaa Val Xan Pro Xfg

226. Xaa Val Xan Pro Xfl

227. Xaa Val Xan Pro Xf k

228. Xaa Val Xan Pro Xfm

229. Xaa Val Xan Pro Xfn

230. Xaa Val Xan Pro Xfo

231. xaa val Xan Pro Xfp

232. xaa Val Xan Pro Xfa

233. xaa Val Xan Pro Xfr

234. Xaa Val Xan Pro Xfy

235. Xaa Val Xan Pro Xgb

236. Xaa Val Xan Pro Xge

237. Xaa Val Xan Pro Xgk

238. Xaa Val Xan Pro Xgn

239. Xaa Val Xan Pro Xhi

240. xaa Val Xan Pro xgo

241. Xaa Val Xan Pro Xgp

242. Xaa Val Xan Pro Xgq

243. Xaa Val Xan Pro Xgt

244. Xaa Val Xan Pro Xgw

245. Xaa Val Xan Pro Xgz 24 6. Xaa Val Xan Pro Xhm

247.	Xaa	Xco	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
248.	Xaa	Xcp	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
249.	Xaa	Xcq	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
250.	Xaa	Xcr	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
251.	Xaa	Xcs	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
252.	Xaa	Xct	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
253.	Xaa	Xcu	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
254.	Xaa	Xcw	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
255.	Xaa	Xcv	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
256.	Xaa	Xcx	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
257.	Xaa	Xcy	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
258.	Xaa	Xda	Pro	pro	val	Phe	nh₂
259.	Xaa	Xdb	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
260.	. Xaa	Xdc	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
261.	. Xaa	Xdd	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
262.	. Xaa	Xdf	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
263.	. Xaa	Xdg	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
264	. Xaa	Xdh	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
265	. Xaa	Xco	Pro	Pro	Val	nh₂
266	. Xaa	Xcp	Pro	Pro	Val	NH₂
267	. xaa	Xcq	Pro	Pro	Val	nh₂

-34CZ 292612 B6

268.xaa	Xcr	Pro	Pro	Val	nh₂
269.Xaa	Xcs	Pro	Pro	val	nh₂
270. Xaa	Xct	Pro	Pro	Val	nh₂
271.xaa	Xcu	Pro	Pro	val	nh₂
272. Xaa	Xcw	Pro	Pro	Val	nh₂
273. Xaa	Xcv	Pro	Pro	Val	nh₂
274. Xaa	Xcx	Pro	Pro	Val	nh₂
275. Xaa	Xcy	Pro	Pro	Val	nh₂
276. Xaa	Xcz	Pro	Pro	Val	nh₂
277. xaa	Xda	Pro	Pro	Val	nh₂
27 8. Xaa	Xdb	Pro	Pro	Val	nh₂
279.Xaa	Xdc	Pro	Pro	Val	nh₂
280. Xaa	Xde	Pro	Pro	Val	nh₂
281. Xaa	Xdf	Pro	Pro	Val	nh₂
282. Xaa	Xdg	Pro	Pro	Val	nh₂
283. Xaa	Xdh	Pro	Pro	Val	nh₂
284.Xaa	Xco	Pro	Pro	NH₂
285. Xaa	Xcp	Pro	Pro	nh₂
286. Xaa	Xcq	Pro	Pro	nh₂
287. Xaa	xcr	Pro	pro	nh₂
288.Xaa	Xcs	Pro	Pro	nh₂
289. Xaa	Xct	Pro	Pro	nh₂
290. Xaa	Xcu	Pro	Pro	nh₂
291. Xaa	XCW	Pro	Pro	nh₂
292. Xaa	Xcv	Pro	Pro	nh₂
293. Xaa	Xcx	Pro	Pro	nh₂
294.Xaa	Xcy	Pro	Pro	nh₂
295. Xaa	Xcz	Pro	Pro	nh₂

296. xaa Xda Pro Pro NH₂
297. Xaa Xdb Pro	Pro NH₂
2 98. Xaa	Xdc	Pro	Pro	nh₂
299.Xaa	Xdd	Pro	Pro	nh₂
300. Xaa	Xdf	Pro	Pro	nh₂·
301. Xaa	Xdg	Pro	Pro	nh₂
302. Xaa	Xdh	Pro	Pro	nh₂
303. Xds	Xan	Pro	Pro	val	Phe	nh₂
304. Xdt	Xan	Pro	Pro	val	Phe	nh₂
305. Xdu	Xan	Pro	Pro	val	Phe	nh₂
306. Xdv	Xan	Pto	Pro	Val	Phe	nh₂
307.Xdw	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
308. Xdx	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
309. Xdy	Xan	Pro	Pro	val	Phe	nh₂
310. Xdz	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
311.Xea	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
312.Xeb	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
313. Xec	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
314. Xds	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂

-35CZ 292612 B6

315. Xdt Xan Pro Pro Val NH₂ 316. Xdu Xan Pro Pro Val nh₂
317. Xdv	Xan	Pro :	Pro	Val nh₂
318. Xdw	Xan	Pro :	Pro	Val nh₂
319. Xdx	Xan	Pro	Pro	Val NH₂
32 0. Xdy	Xan	Pro	Pro	Val NH₂
321. Xdz	Xan	Pro	Pro	Val NH₂
322. Xea	Xan	Pro	Pro	Val NH₂
323. Xeb	Xan	Pro	Pro	Val NH₂
324. Xec	Xan	Pro	Pro	Val NHj
325. Xds	Xan	Pro	Pro	nh₂
326. Xdt	Xan	Pro	Pro	nh₂
327. Xdu	Xan	Pro	Pro	nh₂
328. Xdv	Xan	Pro	Pro	nh₂
329. Xdw	Xan	Pro	Pro	nh₂
330. Xdx	Xan	Pro	Pro	nh₂
331. Xdy	Xan	Pro	Pro	nh₂
332. Xdz	Xan	Pro	Pro	nh₂
333. Xea	Xan	Pro	Pro	nh₂
334. Xeb	xan	Pro	Pro	nh₂
335. Xec	Xan	Pro	Pro	nh₂
336. Xds	Val	Pro	Pro	val	Phe	nh₂
337. xds	Val	Pro	Pro	nh₂
338. Xdv	Val	Pro	Pro	nh₂
339. Xds	Xan	Pro	Xfy
340. Xdv	Xan	Pro	xfy
341. Xaa	Val	Xhf	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
342. Xaa	Val	Xhg	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
343. Xaa	Val	Xhh	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
344. Xaa	Val	Xhf	Pro	Pro	Val	nh₂
34 5. Xaa	Val	Xhg	Pro	Pro	Val	nh₂
346. Xaa	Val	Xhh	Pro	Pro	Val	nh₂
347. Xaa	Val	Xhf	Pro	i Pro	nh₂
348. Xaa	Val	Xhg	Pro	i Pro	nh₂
349. Xaa	Val	Xhh	Prc	» Pro	nh₂
350. Xaa	Val	Xhf	Pro Xfy
351. Xaa	Val	Xhg	Pro Xfy
352. Xaa	Val	Xhh	Pro Xfy
353. Xaa	Val	Xhf	Pro Xgb
354. xaa	Val	Xhg	Pro Xgb
355. Xaa	. Val	Xhh	l Pro Xgb
356. Xed Val	Xan	i Pro Xfy
357. xby	val	Xan	i Pro Xfy
358. Xby Val	. Xan Pro Xhi
359. Xef	: Val	. Xan Pro Xfy
360.xef Val Xan Pro Xhi
361. Xea Val Xan Pro Xfy

-36CZ 292612 B6

362. Xca	Val	Xan	Pro	Xhi
363. Xaa	Val	Xan	Pro	Xdp	Phe	nh₂
364. Xaa	Val	Xan	Pro	Xdq	Phe	nh₂
365.Xaa	Val	xan	Pro	Xdr	Phe	nh₂
366.Xaa	val	xan	Pro	Xdp	nh₂
367. Xaa	Val	Xan	Pro	Xdq	nh₂
368.Xaa	Val	Xan	Pro	Xdr	nh₂
369. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xdi	nh₂
370. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xcs	nh₂
371. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xct	nh₂
372.Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xcu	nh₂
373. Xaa	Xcs	Pro	Pro	Xdi	nh₂
374. Xaa	Xct	Pro	Pro	Xdi	nh₂
37 5. Xaa	Xcs	Pro	Xdp	Phe	nh₂
376. Xaa	xct	Pro	Xdp	Phe	nh₂
377. xaa	Xcs	Pro	xdp	NH₂
378. Xaa	Xct	Pro	Xdp	nh₂
379. Xaa	Xcs	Pro	Xdq NH₂
380. Xaa	xct	Pro	Xdq NH₂
381. Xaa	Xcs	Pro	Xdr	nh₂
382. Xaa	Xct	Pro	Xdr	nh₂
383. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	xdi	nh₂

384. Xaa Val Xan Pro Pro Xdk NH₂

385. Xaa Val xan Pro Pro Xdi NH₂

386. Xaa Val Xan Pro Pro Xdm NH₂

387. xaa Val Xan Pro Pro Xdn NH₂

388. xaa val Xan Pro Pro Xdo NH₂

389. Xca Val Xan Pro Pro Phe Phe NH₂

390. Xby Val Xan Pro Pro Phe Phe NH₂

391. Xca Val Xan Pro Pro Phe Phe NH₂

392. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Phe NH₂

393. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Aic NH₂

394. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Tic NH₂

395. Xef Val Xan Pro Xfy

396. Xef Val Xan Pro Xbg

397. xef Val xan Pro xbh

398.Xef	Val	Xan	Pro	Xgn
399. Xca	Xct	Pro	xfy
400. Xaa	tLeu Xan Pro Pro Val	Phe	: NH₂
401. xaa	Leu	Xan	Pro	Pro	Val	Phe NH₂
402. Xaa	Ile	Xan	Pro	Pro	Val	Phe NH₂
403.Xaa	val	xan	Pro	Pro	tLeu Phe NH₂
404. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Leu	Phe	nh₂
405. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	ile	Phe	nh₂
406. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Dab	nh₂
407. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	val	Ala	nh₂
408. Xaa	Dab	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂

-37CZ 292612 B6

409. Xaa	Dab	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
410. Xaa	Dab	Xan	Pro	Pro	nh₂
411. Xht	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
412. Xhu	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe NH₂
413. Xht	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
413(a).	Xhu Val Xan Pro Pro Val Nl·
414. Xht	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
415. Xhu	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
416. Xaa	Val	Xhy	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
417. xaa	Val	Xhz	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
418. Xaa	Val	Xhy	Pro	Pro	Val	nh₂
419. Xaa	Val	Xhz	Pro	Pro	Val	nh₂
420. Xaa	Val	Xhy	Pro	Pro	nh₂
421. Xaa	Leu	Xhz	Pro	Pro	nh₂
422. Xaa	Val	Xhy	Xfy
423. Xa	Val	Xhz	Xfy
424. Xhv	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
425. Xhw	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂

426. Xhx Val Xan Pro Pro Val Phe NH₂

427. xhv Val Xan Pro Pro Val NH₂

428. Xhw Val Xan Pro Pro Val NH₂

429. Xhx Val Xan Pro Pro Val NH₂

430. Xhv Val Xan Pro Pro NH₂

431. Xhw Val Xan Pro Pro NH₂

432. Xhx Val Xan Pro Pro NH₂

433. Xaa Val xan Pro xia

434. xaa Val xan Pro Xib

435. Xaa Val Xan Pro Xic

436. Xaa Val Xan Pro Xid

437. xaa Val Xan Pro Xie

438. Xby Val Xan Pro Xia

439. Xby Val Xan Pro Xib

440. Xby val xan Pro xic ·

441. Xby Val Xan Pro xid

442. Xby Val xan Pro Xie

443. Xca Val Xan Pro Xia

444. Xca Val Xan Pro Xib 44 5. Xca Val Xan Pro xic

446. Xca Val Xan Pro Xid

447. Xca Val Xan Pro Xie

448. Xed Val Xan Pro Xia

449. Xed Val Xan Pro Xib

450. xed Val Xan Pro Xic

451. Xed Val Xan Pro Xid

452. Xed Val Xan Pro Xie

453. Xby Leu Xan Pro Xia

454. Xby Leu Xan Pro Xib

-38CZ 292612 B6

455. Xby Ile Xan Pro Xic

456. Xby Ile Xan Pro Xid

457. xby Leu Xan Pro Xie

458. Xca Leu Xan Pro Xia

459. Xca Val Xao Pro Xib

460. Xca Val Xao Pro Xic

461. Xat Val Xhf Pro Xak Leu Phe NH₂

462. Xat Val Xhf Pro Xhr Leu Phe NH₂

463. Xed Val xhf Pro Xak Leu Phe NH₂

464. Xed Val Xhf Pro Xhr Leu Phe NH₂

465. Xat Val Xhf Pro Xak Val NH₂

466. Xat Val Xhf Pro Xhr Val NH₂

467. xed Val Xhf Pro Xak Val NH₂

468. Xed Val Xhf Pro Xhr Val NH₂

469. Xat Val Xhf Pro Xak NH₂

470. Xat Val Xhf Pro Xhr NH₂

471. xed Val Xhf Pro Xak NH₂

472. Xat Val Xhf Pro Xia

473. Xat val Xhf Pro Xib

474. Xed Val Xhf Pro Xic

475. Xed Val xhf Pro Xid

6. Xat Val Xhf Pro Xie

477. Xat	Val	Xhf	Pro	Xhs	nh₂
478. Xed	Val	Xhf	Pro	Xhs	nh₂
479. Xat	Val	Xhf	Pro	Xak	Xfz
480. Xat	Val	Xhf	Pro	Xhr	Xfz
481. Xed	Val	Xhf	Pro	Xak	Xfz
482. Xed	Val	Xhf	Pro	Xhr	Xfz
483. Xat	Val	Xhf	Pro	Xak	Xbw
484. Xat	Val	Xhf	Pro	Xhr	Xbw
485. Xed	Val	Xhf	Pro	Xak	Xbw
486. Xed	Val	Xhf	Pro	Xhr	Xbw
487. Xat	Val	Xhf	Pro	Xak	Xer
488. Xat	Val	Xhf	Pro	Xhr	Xer
489. Xed	Val	Xhf	Pro	Xak	Xer
490. Xed	Val	Xhf	Pro	Xhr	Xer
491. Xat	val	Xhf	Pro	xak	Xgi
492. Xat	Val	Xhf	Pro	Xhr	Xgi
493. xed	val	Xhf	Pro	xak	•Xgi
494. Xed	Val	Xhf	Pro	Xhr	Xgi
495. Xat	val	Xhf	Pro	Xak	Xif
496. Xat	Val	Xhf	Pro	Xhr	xif
497. xed	Val	xhf	Pro	Xak	Xif
498. Xed	val	xhf	Pro	Xhr	xif
499. Xat	Val	xhf	Pro	Xak	xig
500. Xat	Val	xhf	Pro	Xhr	Xig
501. Xed	. val	xhf	Pro	Xak	Xig

-39CZ 292612 B6

502. Xed ’	Val :	Xhf !	Pro	Xhr	Xig
503. Xaa	Val :	xan :	Pro	Pro	Xif
504. Xaa	Val	xan :	Pro	Xig
505. Xca	Val	Xan	Pro	Pro	xif
506.Xca	Val	Xan	Pro	Xig
507. Xby	Val	Xan	Pro	Pro	Xif
508. Xby	Val	Xan	Pro	Xig
50 9. Xed	Val	Xan	Pro	Pro	Xif
510.Xed	Val	Xan	Pro	Xig
511. Xaa	Leu	Xan	Pro	Pro	Xif
512. Xaa	Leu	Xan	Pro	Xig
513. Xca	Leu	Xan	Pro	Pro	Xif
514.Xca	Leu	Xan	Pro	Xig
515. Xby	Leu	Xan	Pro	Pro	Xif
516. Xby	Leu	Xan	Pro	Xig
517. Xed	Leu	Xan	Pro	Pro	Xif
518. Xed	Leu	Xan	Pro	Xig
519. Xaa	Lys	Xan	Pro	Pro	Val	Phe :	nh₂
520. Xaa	Lys	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
521. Xaa	Lys	Xan	Pro	Pro	nh₂
522. xaa	Lys	Xan	Pro	Xfy
523. Xaa	Chg	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
524. Xaa	Chg	Xan	Pro	Pro	NH₂
52 5. Xaa	Chg	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
526. Xaa	Val	Xii	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
527. Xaa	Val	Xii	Pro	Pro	Val	nh₂
528. Xaa	Val	Xii	Pro	Pro	nh₂
529. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Lys	nh₂
530. Xaa	Val	Xan	Pro	Xik
531. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xii	nh₂
532. Xaa	Val	Xbu
533. Xby	Val	Xbu
534. Xca	Val	Xbu
535. Xaa	Val	Xbv
536. Xby	Val	Xbv
537. Xca	Val	Xbv
538. Xaa	Val	Xan	Prc	i Pro	. Xab
539. Xaa	Val	Xan	Xab
540. Xiiti	i Val	Xan	Pro Prc	> Val	Phe	nh₂
541. Xin	. Val	Xan	Pro Prc	i Val	Phe	nh₂
542. Xic	» Val	Xan	Pro Pro Val	Phe	nh₂
543. Xip	• Val	Xan	Pro Pro Val	Phe	nh₂
544. Xig Val	xan	Pro Pro Val	Phe	nh₂
545. Xkd Val	. Xan	. Pro Pro Val	Phe	nh₂
546. Xim Val	. Xan	. Pro Pro Val	NH₂
547.Xin Val	. Xan	i Pro Pro Val	nh₂
548. Xio Val Xan Pro Pro Val	nh₂

-40CZ 292612 B6

549. Xip	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
550. Xiq	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
551. Xkd	val	Xan	Pro	Pro	val	nh₂
552. Xim	Val	Xan	Pro	Pro	NH₂
553. Xin	Val	Xan	Pro	Pro	NH₂
554 . Xio	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
555. Xip	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
556. Xiq	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
557. Xkd	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
558. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xir
559. Xaa	Val	xan	Pro	Pro	Val	Xis
560. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xit
561. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Xiu
562. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xiv
563. xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xiw
564. Xaa	Val	Xan	Pro	Pro	Xiy
565. Xaa	val	Xan	Pro	Pro	Xix
566. Xaa	Val	Xan	Pro	Xiz
567. Xaa	Val	Xan	Pro	Xka
568. Xaa	Val	Xan	Pro	Xkh
569. Xaa	Val	Xan	Pro	Xke
570. Xke	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
571. Xkf	val	xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
572. Xkg	Val	Xan	Pro	•Pro	Val	Phe	nh₂
573. Xkh	Val	Xan	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
574. Xke	Val	Xan	Pro	Pro	val	nh₂
57 5. Xkf	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
576. Xkg	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
577. Xkh	Val	Xan	Pro	Pro	Val	nh₂
578. Xke	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
579.Xkf	Val	Xan	Pro	Pro	nh₂
580. xkg	Val	xan	Pro	Pro	nh₂
581. Xkh	val	Xan	Pro	Pro	nh₂
582. Xaa	Xcz	Pro	Pro	Val	Phe	nh₂
583. Xed	Val	Xhf	Pro	Xhr	nh₂

Charakterizace hmotnostního spektra syntetizovaných nových sloučenin obsažených v příkladech je uvedena v následující tabulce.

Příklad	Analýza hmotnostním spektrem (technika bombardování rychlými atomy) molekulová hmotnost (nalezeno)	Příklad	Analýza hmotnostním spektrem (technika bombardování rychlými atomy) molekulová hmotnost (nalezeno)
3	798	56	550
16	810	101	853
24	811	115	845
28	811	139	579
30	825	234	641
34	845	544	869
37	649

-41 CZ 292612 B6

Tabulka I

Identifikace sekvencí sloučenin vyrobených podle příkladů 1 a 2

Sloučenina číslo	Identifikační číslo sekvence
38, 39, 52, 86-91, 93, 214-246, 350-362, 366-368, 395-398, 433-452,459,460,469-478,504,506, 508, 510, 530, 566-569, 583	2
3, 9, 26-28, 30-33, 35, 36, 95-117, 341-343, 416, 417, 424-426, 526, 540-545, 570-573	3
4-7,10, 11,406, 558-561	4
8	5
12	6
13,392,403	7
14	8
15, 16, 29	9
17, 18	10
19, 20	11
21,22,247-264, 303-313, 582	12
23, 402	13
24,400	14
25,401	15
34	16
37,118-138, 344-346	17
40, 45, 189-213, 369-372, 383-388, 503, 505, 507, 509, 531, 538,562-565	18
41-43,48,49, 527	19
44	20
46, 50, 51, 62-65, 70, 139-159, 347-349, 414, 415, 420, 421, 430-432, 528, 552-557, 578-581	21
47	22
53-61, 78,422,423, 539	23
66,67,94,410, 524	24
68,69, 284-302, 324-335	25
73, 83-85	26
92	27
160-188	28
265-283,314-324	29
336	30
337,338	31
339, 340, 377-382, 399	32
363-365	33
373,374	34
375,376	35
389-391	36
393,394	37
404	38
405	39
407	40
408	41

-42CZ 292612 B6

Tabulka I - pokračování

Sloučenina číslo	Identifikační číslo sekvence
409	42
411, 412, 418, 419,427-429, 546-551, 574-577	43
413, 413(a), 453, 454, 457,458, 512, 514, 516, 518	44
455,456	45
465-468	46
461-464	47
479-502	48
515,517	49
513	50
519	51
520	52
521	53
522	54
523	55
525	56
529	57

-43CZ 292612 B6

Symboly Xaa... v souhrnu mají tylo významy:

Xaa:

N,N-dimethylvalin

Xaf:

Xab:

Xac:

Xad:

Xae:

O

Xag: kyselina tetrahydroisochinolinkarboxylová

Xah: kyselina 1-aminoindan-l-karboxylová

Xai: terc.-leucin nebo 2-terc.-butylglycin

Xak: homoprolin nebo kyselina pipekolová

Xal: kyselina 1-aminopentan-l-karboxylová

Xam: N-methylisoleucin

Xan: N-methylvalin

Xao: N-methylleucin

-44CZ 292612 B6

CH(CH₃)₂

Xaq:	A co- -πν T Y o CH(CH₃)₂
Xar:	N,N-dimethylisoleucin
Xas:	N,N-dimethylleucin
Xat:	N,N-dimethyl-terc.-leucin
Xau:	N,N-dimethyl-3-terc.-butylalanin
Xav.:	N-acetyl-N-methylvalin
Xaw:	N-methyl-N-benzylval in
Xax:	N,N-dibutylvalin
	NH CH(CH₃)₂
Xaz:	A A H^^NH CO-

Xba: N-benzylvalin

-45CZ 292612 B6

-46CZ 292612 B6

Xbl:

Xbm:

Xbn:

Xbo:

Xbp:

Xbq:

Xbr:

N-methyl-N-isopropylvalin

CH(CH₃)₂

CH(CH,)_;

CH(CH₃)₂

-47CZ 292612 B6

Xot:	v»· o Ό CH(CH₃)₂ CH, _o
Xbu:	CH(CH₃)₂ ^b ch_{3 o}
Xbv:	^N-A^nh^O CH(CH₃)₂ 0
Xbw:	—NH JI ~ s CH(CH₃)₂
Xbx:	i ° ⁿA .N.1 ÁAcFs
Xby:	N,N-diethylvalin
Xbz:	N,N-bis(2-fluorethyl)valin
Xca:	N,N-dipropylvalin
5 Xcb:	N-cyklopropylvalin
Xcc:	y^co- CH(CH₃)₂
Xcd:	ch₃ ^CIÍ3 CH(CH₃)₂

-48CZ 292612 B6

CH(CH₃)₂ ch₃

CH(CH₃)₂

Xck:

θ ^Xc,:

CH(CH₃)₂

XCHK θ a-VA

V^co—

CH(CH₃)₂

Xcn:

n o

CH(CH₃)₂

-49CZ 292612 B6

Xco:

-50CZ 292612 B6

-51 CZ 292612 B6

Xdf:

Xdg:

Xdh:

Xdi:

Xdk:

Xdl:

-52CZ 292612 B6

Xdm:

Xdn:

Xdo:

Xdp:

Xdq:

Xdr:

Xds:

-53CZ 292612 B6

CH₃

ch₃

C(CH₃)₃

-54CZ 292612 B6

C(CH₃)₃

Xea:

Xeb:

C(CH₃)₃

Xed: N,N-diethyl-terc.-Ieucin

Xee: N,N-ditrifluorethyl-terc.-Ieucin

Xef: N,N-dipropyl-terc.-leucin

Xeg: N-cyklopropyl-terc.-leucin

CH(CH₃)₂

-55CZ 292612 B6

-56CZ 292612 B6

Xep:

Xeq:

CH(CH₃)₂

Xer:

COOEt

Xes:

CH(CH₃)₂

Xet:

CH(CH₃)₂

Xeu:

CH(CH₃)₂

-57CZ 292612 B6

-58CZ 292612 B6

CH₃

-59CZ 292612 B6

Xff:

_ Ν*θ

CH(CH₃)₂

-60CZ 292612 B6

-61 CZ 292612 B6

-62CZ 292612 B6

-63CZ 292612 B6

-64CZ 292612 B6

CH(CH₃)₂ °'ⁿ

-65CL 292612 B6

O

CH(CH₃)₂

Xgs:

Xgt:

Xgu:

Xgv:

O

-66CZ 292612 B6

-67CZ 292612 B6

Xhe:

Xhf:	N-methyl-2-terc -buty lglycin
Xhg:	N-methyl-3-terc.-butylalanin
Xhh:	N-ethylvalin

-68CZ 292612 B6

Xhn:	N-ureylvalin
Xho:	N,N-dimethylfenylalanin
Xhp:	N,N-diethylfenylalanin
5 Xhq:	N,N-dipropylfenylalanin
Xhr:	hydroxyprolin
Xhs:	3-thienylalanin
Xht:	N,N-dimethyl-3-cyklohexylalanin
Xhu:	N,N-diethyl-3-cyklohexylalanin
10 Xhv:	N-methyl-N-isopropyl-terc.-leucin
Xhw:	N-methyl-N-isopropylleucin
Xhx:	N-methyl-N-isopropylisoleucin
Xhy:	N-methyl-3-cyklohexylalanin
Xhz:	N-methyl-fenylalanin

-69CZ 292612 B6

Xic: | o

-70CZ 292612 B6

Xih: 2-cyklohexylglycin

Xii: N-methyl-2-cyklohexylglycin

H₂N

C(CH₃)₃

-71 CZ 292612 B6

Xim:	N-methylaminosulfonylvalin
Xin:	N-terc.butylaminosulfonylvalin
Xio:	N-morfolinosulfonylvalin
Xip: Xiq: Xir: Xit: Xiu: Xiv: Xiw: Xix: Xiy: Xiz:	N-benzyloxykarbonylvalin N-terc.butyloxykarbonylvalin N-ethylethyl fenylalaninu benzylester fenylalaninu terc.-butylester fenylalaninu benzylester valinu methylester valinu ethylester valinu terc.-butylester valinu benzylester prolinu
Xka:	methylester prolinu
Xkb:	ethylester prolinu
Xkb:	ethylester prolinu
Xkc:	terc.-butylester prolinu
Xkd:	N-laktylvalin
Xka:	methylester prolinu
Xkb:	ethylester prolinu
Xkc:	terc.-butylester prolinu
Xkd:	N-laktylvalin
Xke:	N-methylsulfonylvalin
Xkf:	N-methyl-N-methylsulfonylvalin
Xkg:	N-tosylvalin
Xkh:	N-ftaíylvalin

Koncová aminokyselina (-NH₂) znamená, že uhlíkaté zakončení aminokyseliny je ve formě svého amidu.

Sloučenina podle tohoto vynálezu se mohou zkoušet na protirakovinnou aktivitu obvyklými způsoby včetně například metod popsaných dále.

A. Metodologie in vitro

A.a. MTT

Cytotoxicita se měří za použití standardní metodologie pro adherentní buněčné linie, jako tetrazoliovým testem mikrokultury. Detaily o tomto testu publikoval M. C. Alley a kol., Cancer Research 48, 589-601 /1988/. Exponenciálně rostoucí kultury nádorových buněk, jako karcinom tračníku HT-29 nebo plícní nádor LX-1, se použijí k přípravě kultur na mikrotitračních plotnách. Buňky se vloží v počtu 5000 až 20 000 buněk na jamku do plotny s 96 jamkami (ve 150 μΐ přidá testovaná sloučenina při desetinásobném ředění, které se mění od 10⁴ do 10¹⁰ M. Buňky se potom inkubují po dobu 48 hodin. Ke stanovení počtu životaschopných buněk v každé jamce se přidá barvivo MTT (50 μΐ z 3 mg/ml roztoku 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumromidu ve fyziologickém roztoku). Tato směs se inkubuje za teploty 38 °C po dobu 5 hodin a potom se do každé jamky přidá 50 μΐ 25% SDS, při hodnotě pH 2. Vše se inkubuje přes noc a poté se odečte absorbance u každé jamky při vlnové délce 550 nm za použití ELISA. Spočítají se střední hodnoty ± směrodatné odchylky z replikovaných jamek za použití vzorce % TC (% životaschopných buněk v případě ošetřeného vzorku k vzorku kontrolnímu):

OD ošetřených buněk ----------------x 100 = % T/C OD kontrolních buněk

-72CZ 292612 B6

Koncentrace testovaných sloučenin, které poskytují poměr T/C odpovídající 50 % inhibice růstu, se označují jako hodnota IC₅₀.

Při tomto testu bylo dosaženo těchto výsledků:

Sloučenina z příkladu	IC₅₀ [M]
14	3 x 10’⁷
19	8xl0'⁵
20	2xl0’⁹
23	2xl0’⁵
26	6x 10'⁸
27	5x 10’⁶
39	2xl0'⁸
52	5x 10'⁵
55	2xl0'⁶
56	4xl0’⁷
57	4X10·⁶
58	9,6x10’⁶
62	3xl0'⁵
65	4xl0’⁷
66	2x 10'⁷
73	2xl0’⁵
86	í x 10'⁵
87	4 x 10’⁸
88	2xl0'⁹
93	5 x 10’⁹
95	5 x 10'⁷
146	2xl0'⁵
204	4xl0'⁹
214	10'⁹
215	3 x 10 ’⁹
224	4xlO¹⁰
227	10‘⁸
230	ΙΟ'⁹
233	10’⁹
234	3x 10'^1ϋ
238	6xl0’⁷
239	6xl0’⁸
246	1 x 10'⁸
347	3 x 10 '⁷
349	6xl0'⁷
351	7 x 10’⁸
352	2xl0'⁸
357	8xl0'⁹
350	2 x 10'⁹
404	4xl0'⁷
405	3 x 10’⁷
417	2xl0’⁵
566	2x 10'^1ϋ
567	2xl0'⁹
568	6xl0’^lu
569	1 x 10’⁹

-73CZ 292612 B6

A.b. Test cytotoxicity z krystalovou violetí

Tento test se provádí podle metody, kterou popsal H. Flick a G. E. Gifford v J. Immunol. Meth.

68, 167-175 /1984/. Proteiny z přežívajících ulpěných se obarví po vystavení cytotoxické látce 5 a stanoví kvantitativně klarimetricky. Testované buňky (CX-I, karcinom tračníku člověka) se umístí do 96-jamkové mikrotitrační plotny s plochým dnem při hustotě 2 x 3 x 10³ buněk na jamku a inkubují se standardních kultivačních podmínek (RPMI 1640 s 10% fetálním telecím sérem a 1 % neesenciálních aminokyselin) při teplotě 37 °C a obsahu 5 % oxidu uhličitého po dobu 1 dne. Buňky se potom vystaví působení několika koncentrací testované sloučeniny.

Kontrolní stanovení se inkubuje v samotném prostředí. Po dalších inkubačních období v trvání hodin se kultivačním období v trvání 72 hodin se kultivační prostředí íychle odstraní a do každé jamky se přidá 50 μΐ barvicího roztoku krystalové violeti. Po barvicím období 20 minut se barvicí roztok odstraní a plotny se intenzivně oplachují vodou, až se všechno nevázané barvivo odstraní. Zbývající krystaly nerozpustného barviva se rozpustí přidáním 100 μΐ roztoku obsahuj í15 čího 50% ethanolu a 0,1 % kyseliny octové do každé jamky. Absorbance v každé jamce se stanoví za použití odčítacího zařízení pro mikrotitrační desky ELISA při 540 nm (Titertec Multiscan, Flow Fa., Meckenheim).

Koncentrace testované sloučeniny, která poskytuje poměr T/C odpovídající 50 % inhibice růstu, 20 se označuje jako hodnota IC50.

Dosáhnou se tyto výsledky:

Sloučeniny z příkladu	IC₅o[M1
1	9x 10*
2	4x10*
3	6x 10’⁷
8	5x10*
9	4x10*
10	6 x 10*
13	2 x 10’⁷
16	9 x 10‘⁷
28	3 x 10*
31	1 x 10*
33	2x10*
34	4x 10*
37	4xl0’⁷
38	3x 10’¹⁰
48	4xl0’⁷
50	2xl0’⁷
51	5 x 10’⁷
59	8x10*
403	2 x 10'⁷
407	9xl0'⁷
538	1 x 10^w

B. Metodologie in vivo

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se dále testují při předklinické zkoušce pro stanovení aktivity in vivo, které jsou indikativní pro nádorovou tkáň, výhodně lidského původu, která byla transplantována (xenografována), jak je dobře známo v této oblasti. Testované sloučeniny se hodnotí 30 na svou protinádorovou účinnost po podání myších se zavedeným xenoímplantátem.

-74CZ 292612 B6

Uvedeno přesněji, lidský nádor prsu (MX-1), který rostl holým myším (athymic nudě mice), se transplantuje novým myším jako příjemcům, za použití nádorových fragmentů o hmotnosti přibližně 50 mg. Den transplantace se označí jako den 0. O 6 až 10 dnů později se myši ošetří testovanými sloučeninami podávanými jako intravenózní injekce, při skupinách 5 až 10 myší pro každou dávku. Sloučeniny se podávají denně kromě nedělí po dobu 3 týdnů v dávce od 10 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Průměr nádoru a tělesná hmotnost se stanovuje dvakrát týdně. Objemy nádorů se vypočítají za použití průměrů změřených Vemierovými kalipery podle vzorce (délka x šířka²)/2 = objem nádoru v mm³

Pro každou ošetřenou skupinu se vypočítá střední objem nádoru a pro každou skupinu se také určí hodnota T/C, vzhledem k neošetřeným kontrolním nádorům.

V prvním příkladě bylo ošetřováno 5 myší na dávku se sloučeninou z příkladu 1. Ve skupině ošetřované dávkami 50 mg vymizely všechny nádory.

V druhém příkladě se 10 myší ošetřovaly sloučeninou z příkladu 234 v dávce 25 mg/kg třikrát týdně po dobu 3 týdnů. Všechny nádory v ošetřované skupině vymizely, zatímco v kontrolní skupině nádory vyrostly tak veliké, že myši uhynuly. Žádný opětovný růst nádorů nebyl pozorován. Aplikované dávky nebyly toxické pro zvířata.

Byly testovány další sloučeniny in vivo na modelu MX-1 jak je popsáno výše:

Příklad	Aktivita [*]
1	+++
37	++
38	+++
50	+++
87	+++
230	++
234	+++
246	+++
567	+++
569	++
Dolastatin 10	-
Dolastatin 15	+

[*]

- bez prodlení v růstu nádoru + prodlení v růstu nádoru ++ regrese +++ vyléčení

Srovnávací studie mezi dolastatinem 15 a sloučeninou příkladu 234 na modelu MX-1

Provedly se dva experimenty. V prvním experimentu byl podáván dolastatin 15 v dávce 5 mg/kg ve dni 6, 10 a 14. V druhém experimentu byla dávka zvýšena na 10 mg/kg, přičemž obě léčivé látky byly podávány intravenózně třikrát za týden po tři následující týdny. Je zřejmé, že sloučenina z příkladu 234 předčí dolastatin 15. Dolastatin 15 nevyvolal žádné významné zpoždění růstu nádoru, zatímco sloučenina z příkladu 234 způsobila úplnou regresi nádoru s 80% dlouhodobým přežitím bez nádoru (po dobu více než 120 dnů).

Dolastatin 10, když byl podáván v nejvyšší možné intravenózní dávce, nezpůsobil žádné zdržení růstu nádoru, zatímco ošetření sloučeninou z příkladu 234 vyvolalo úplnou regresi nádoru.

-75CZ 292612 B6

Dosažené výsledky jsou zpracovány graficky na obr. 3,4 a 5.

Další příklady a hodnoty:

Číslo	Sloučenina	FAB-MS	IC50
584	Xaa-V al-Xan-Pro-Pro-Val-Xhz-NH2	811	6xl0‘⁷
585	Xaa-Val-Xan-Pro-Pro-Val-Xah-NH₂	809	3 x 10'⁷
586	Xaa-V al-Xan-Pro-Pro-Xlv-NH₂	749	2x 10'⁸
587	Xaa-V al-Xan-Pro-Pro-V al-Xl w-NH₂	804	3 x 10'⁷
588	Xci-V al-Xan-Pro-Xfy	667	8 x 10'^lu
589	Xaa-Ile-Xan-Pro-Xfy	655	9 x 10’⁹
590	Xaa-Val-Xan-Xak-Xfy	655	4xl0’⁹
591	Xaa-Xma-Xam-Pro-Xfy	627	6xl0’⁸
592	Xaa-V al-Xhy-Pro-Xfy	695	1 x 10’⁷
593	Xaa-V al-Xan-Pro-Xkp	660	5 x 10'⁹
594	Xki-Val-Xan-Pro-Xfy	656	2 x 10’⁹

FAB-MS = analýza hmotnostním spektrem při bombardování rychlými atomy [(změřena) molekulová hmotnost]

ICjo = hodnota IC₅₀ získaná tetrazolinovým testem mikrokultury (MTT), jak je popsáno svrchu.

Xki = methylethylvalin

Xkp = thiazolidin-4-karbonylbenzylamid

Xlv = methylvalin

Xlv = 3-nafitylalanin

Xlw = cyklohexylalanin

Xma = ethylglycin

Při tetrazoliovém testu mikrokultury (MTT) byly získány tyto další hodnoty se sloučeninou již zmíněnou výše.

Příklad č.

350

IC₅₀2x 10⁹

Příklady MS-charakterizace peptidů

Příklad č. Analýza hmotnostním spektrem při bombardování rychlými atomy [(změřená) molekulová hmotnost]

3	798
4	787
5	825
10	809
13	811
14	812
16	810
19	812
20	812
23	812
24	812
25	811

-76CZ 292612 B6

812

811

825

738

881

845

649

737

648

651

550

551

731

537

550

534

545

635

566

454

655

635

630

704

825

853

809

576

616

740

619

845

648

649

691

717

641

667

579

671

595

566

655

669

656

669

697

811

812

-TICZ 292612 B6

407	721
411	869
417	869
538	837
566	642
567	565
568	579
569	608
30	825
115	845
544	869

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 3 znázorňuje výsledek prvního příkladu, kdy je stanovován účinek na MX-1 xenoimplantát lidského karcinomu prsu (s.c.) u holých myší v latentním stadiu nádoru (den 6).

Obr. 4 znázorňuje výsledek druhého příkladu, kdy je stanovován účinek na MX-1 xenoimplantát lidského karcinomu prsu (s.c.) u holých myší v časném stadiu nádoru (den 1).

Obr. 5 znázorňuje účinek dolastatinu 15 a sloučeniny z příkladu 234 na MX-1 xenoimplantát lidského karcinomu prsu (s.c.) u holých myší.

Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují dobrou aktivitu in vitro při výše uvedených systémech testů a protinádorovou ve výše popsaném in vivo systému.

SEKVENČNÍ ZÁZNAM

1) OBECNÉ INFORMACE

i) PŘIHLAŠOVATEL:

A) BASF Aktingesellschaft

B) ULICE: Carl-Basch-Strasse 38

C) MĚSTO: Ludwingshafen

E) ZEMĚ: Spolková republika Německo

F) PSČ: W-6700

G) TELEFON: 0621/6048526

H) TELEFAX: 0621/6043123

I) DÁLNOPIS: 1762175170 ii) NÁZEV VYNÁLEZU: Nové peptidy, způsob jejich výroby a jejich použití iii) POČET SEKVENCÍ: 57 iv) FORMA DOSTUPNÉHO POČÍTAČE:

A) TYP MÉDIA: Disketa, 3,5 palce, 2 DD

B) POČÍTAČ: IBM AT-kompatibilní, procesor 80286

C) OPERAČNÍ SYSTÉM: MS-DOS verze 5.0

D) SOFTWARE: WorlPerfect verze 5.1

-78CZ 292612 B6

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 1 (sekv. ID čís 1):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 9 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 1:

Xaa Val Val Xaa Val Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 2 (sekv. ID čís 2):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 5 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 2:

Xaa Val Xaa Pro Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 3 (sekv. ID čís 3):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 3:

Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 4 (sekv. ID čís 4):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 4:

-79CZ 292612 B6

Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 5 (sekv. ID čís 5):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 5:

Xaa Val Xaa Pro Pro Val His

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 6 (sekv. ID čís 6):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 6:

Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Trp

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 7 (sekv. ID čís 7):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 7:

Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 8 (sekv. ID čís 8):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární

-80CZ 292612 B6 ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 8:

Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 9 (sekv. ID čís 9):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 9:

Xaa Val Xaa Pro Xaa Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 10 (sekv. ID čís 10):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 10:

Xaa Val Xaa Xaa Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 11 (sekv. ID čís 11):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 11:

Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 12 (sekv. ID čís 12): i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

-81 CZ 292612 B6

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 12:

Xaa Xaa Pro Pro Val Phe 1 5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 13 (sekv. ID čís 13):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi)POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 13:

Xaa Ile Xaa Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 14 (sekv. ID čís 14):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 14:

Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 15 (sekv. ID čís 15):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 15:

Xaa Leu Xaa Pro Pro Val Phe

5

-82CZ 292612 B6

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 16 (sekv. ID čís 16):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 16:

Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 17 (sekv. ID čís 17):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 17:

Xaa Val Xaa Pro Pro Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 18 (sekv. ID čís 18):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 18:

Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 19 (sekv. ID čís 19):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č.19:

-83CZ 292612 B6

Xaa Val Xaa Pro Pro Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 20 (sekv. ID čís 20):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 20:

Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 21 (sekv. ID čís 21):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 21:

Xaa Val Xaa Xaa Pro Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 22 (sekv. ID čís 22):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 22:

Xaa Val Xaa Pro Xaa Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 23 (sekv. ID čís 23):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 4 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární

-84CZ 292612 B6 ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 23:

Xaa Val Xaa Xaa

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 24 (sekv. ID čís 24):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 5aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 24:

Xaa Xaa Xaa Pro Pro

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 25 (sekv. ID čís 25):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 4 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 25:

Xaa Xaa Pro Pro

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 26 (sekv. ID čís 26):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 4 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 26:

Xaa Val Xaa Pro

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 27 (sekv. ID čís 27):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 5 aminokyselin

-85CZ 292612 B6

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 27:

Xaa Xaa Xaa Pro Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 28 (sekv. ID čís 28):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi)POPIS SEKVENCE: Sekv. ID Č. 28:

Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 29 (sekv. ID čís 29):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 5 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 29:

Xaa Xaa Pro Pro Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 30 (sekv. ID čís 30):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 30:

Xaa Val Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 31 (sekv. ID čís. 31):

-86CZ 292612 B6

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 4 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 31:

Xaa Val Pro Pro

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 32 (sekv. ID čís 32):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 4 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 32:

Xaa Xaa Pro Xaa

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 33 (sekv. ID čís 33):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 33:

Xaa Val Xaa Pro Xaa Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 34 (sekv. ID čís 34):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 5 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 34:

Xaa Xaa Pro Pro Xaa

5

-87CZ 292612 B6

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 35 (sekv. ID čís 35):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 5 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi)POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 35:

Xaa Xaa Pro Xaa Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 36 (sekv. ID čís 36):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 36:

Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 37 (sekv. ID čís 37):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 37:

Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 38 (sekv. ID čís 38):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid

-88CZ 292612 B6 xi)POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 38:

Xaa Val Xaa Pro Pro Leu Phe 1 5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 39 (sekv. ID čís 39):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 39:

Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 40 (sekv. ID čís 40):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 40:

Xaa Val Xaa Pro Pro Val Ala

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 41 (sekv. ID čís 41):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 42 (sekv. ID čís 42):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

-89CZ 292612 B6

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 42:

Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 43 (sekv. ID čís 43):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 43:

Xaa Via Xaa Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 44 (sekv. ID čís 44):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 44:

Xaa Val Xaa Pro Pro Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 45 (sekv. ID čís 45):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 5 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 45:

Xaa Ile Xaa Pro Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 46 (sekv. ID čís 46):

-90CZ 292612 B6

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 46:

Xaa Val Xaa Pro Xaa Val 1 5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 47 (sekv. ID čís 47):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 47:

Xaa Val Xaa Pro Xaa Leu Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 48 (sekv. ID čís 48):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 48:

Xaa Val Xaa Pro Xaa Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 49 (sekv. ID čís 49):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 49:

Xaa Leu Xaa Pro Pro Xaa

5

-91 CZ 292612 B6

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 50 (sekv. ID čís 50):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi)POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 50:

Xaa Leu Xaa Pro Pro Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 51 (sekv. ID čís 51):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: Ί aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 51:

Xaa Lys Xaa Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 52 (sekv. ID čís 52):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 52:

Xaa Lys Xaa Pro Pro Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 53 (sekv. ID čís 53):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 5 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 53:

-92CZ 292612 B6

Xaa Lys Xaa Pro Pro

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 54 (sekv. ID čís 54):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 5 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 54:

Xaa Lys Xaa Pro Xaa

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 55 (sekv. ID čís 55):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 6 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi)POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 55:

Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 56 (sekv. ID čís 56):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 56:

Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe

5

2) INFORMACE PRO SEKVENCI IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO 57 (sekv. ID čís 57):

i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKA:

A) DÉLKA: 7 aminokyselin

B) TYP: aminokyselina

D) TOPOLOGIE: lineární

-93CZ 292612 B6 ii) TYP MOLEKULY: peptid xi) POPIS SEKVENCE: Sekv. ID č. 57:

Xaa Val Xaa Pro Pro Val Lys 1 5

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Peptid s protirakovinnou aktivitou, obecného vzorce I

I N--CH--CO--A--B--D—--(?)_v--(G)_w-- K <D/ ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoralkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NR^JR⁴, kde

R³ a R⁴ jsou buď atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo

R¹-N-R² dohromady znamenají skupinu vzorce

A znamená valylový, isoleucylový, leucylový, allo-isoleucylový, 3-terc.-butylalanylový, 2-terc.-butylglycylový, 3-cyklohexylalanyIový, 2-ethylglycylový, 2-cyklohexylglycylový nebo norleucylový zbytek,

B znamená N-alkyl-valylový, -norvalylový, -leucylový, -isoleucylový, -2-terc.-butylglycylový, -3-terc.-butylalanylový, -3-cyklohexylalanylový, -fenylalanylový nebo -2-cyklohexylglycylový zbytek,

D a E jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-prolylového, hydroxyprolylového a thiazolidinyl-4-karbonylového zbytku,

F a G, jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-prolylového, hydroxypropylového, thiazolidinyl-4-karbonylového, 1-aminopentyl-l-karbonylového, valylového, 2-terc.-butylglycylového, isoleucylového, leucylového, 3-cyklohexylalanylového, fenylalanylového, N-methylfenylalanylového, tetrahydroisochinolyl-2-karbonylového, 3-thiazolylalanylvého, 3-thienylalanylového, histidylového, 1-aminoindyl-l-karbonylového, 3-pyridylalanylového, 3-terc.-butylalanylového, 2-cyklohexylglycylového, norvalylového, norleucylového a 3-naftylalanylového zbytku,

-94CZ 292612 B6

X znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, -CH₂-cyklohexylovou skupinu, benzylovou nebo fenethyíovou skupinu, nebo

E a F dohromady znamenají skupinu vzorce kde

V znamená atom kyslíku nebo síry,

U znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo cykloalkylovou skupinu a u, v a w znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1 a

K znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z trifluormethylu, nitroskupinu, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu nebo fenyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoxyskupina, fenoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo

-95CZ 292612 B6 benzhydryl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo bifenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo trifenylmethyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle triflormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydíylethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyridyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂,

-96CZ 292612 B6 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pikolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)?, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzisothiazol, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzopyrazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzoxazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo fluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo aminofluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyrimidinyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může tvořit cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku,

-97CZ 292612 B6 přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího z thiazolylu, furylu, thienylou, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina vzorce COOMe, COOEt, thiomethyl, thiethyl, thiofenyl, pikolyl, acetyl, skupina vzorce -CHv-COOEt, CONH?, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, naftyl, alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonyl nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo

-CHR⁷- (pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího z thiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isocazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, COOMe, COOEt, COOCH(CH₃)₂, CONH₂, COOBzl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina, fenyl, benzyl, naftyl nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, kde

R⁷ značí atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzyl nebo

R⁷ a R⁵ tvoří dohromady skupinu vzorce -(CH₂)₃- nebo -(CH₂)₄-, nebo kde

K znamená aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, které popřípadě dohromady mohou tvořit struktury vybrané ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce

-98CZ 292612 B6 ve kterých libovolný atom vodíku je popřípadě nahrazen substituentem nezávisle vybraným ze souboru sestávajícího z trifluormethylu, nitroskupiny, atomu halogenu, oxoskupiny, kyanoskupiny Ν,Ν-dimethylaminoskupiny, skupiny vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylenové skupiny se 3 až 4 atomy uhlíku tvořící anelovaný kruhový systém, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, naftylu, pyrimidylu, skupiny vzorce COOEt, COOBzl, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, pyrolidinylu, piperidinylu, thienylou, pyrolylu, skupiny vzorce -CH₂-CO-NCH(CH₃)₂, -CH2-CO-N(CH₂)₄ nebo -CH₂-CO-N(CH₂)₄O, benzylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a fenylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, thioethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
2. Peptid s protirakovinnou aktivitou, podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém

-99CZ 292612 B6

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až

6 atomy uhlíku,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až

7 atomy uhlíku,

A znamená valylový, isoleucylový, leucylový, allo-isoleucylový, 3-terc.-butylalanylový,

2- terc.-butylglycylový zbytek,

B znamená N-alkyl-valylový zbytek,

D a E jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-propylového nebo hydroxypropylového zbytku,

F a G jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-prolylového, hydroxyprolylového, valylového, isoleucylového, leucylového, 3-cyklohexylalanylového, fenylalanylového, 3-thienylalanylového, histidylového, 1-aminoindyl-l-karbonylového,
3- pyridylalanylového zbytku,

X znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, u, v a w znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1 a

K znamená hydroxyskupinu nebo aminovou část vzorce R³-N-R⁶, kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzyl, pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu a thiadiazolylu, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího z thiazolylu, furylu, thienylu a thiadiazolylu, a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

3. Peptid s protirakovinnou aktivitou podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce NR³R⁴, kde

R³ a R⁴ jsou buď atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

-100CZ 292612 B6

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo

R’-N-R² dohromady znamenají skupinu vzorce

A znamená valylový, isoleucylový, leucylový, allo-isoleucylový, 3-terc.-butylalanylový, 2-terc.-butylglycylový, 3-cyklohexylalanylový, 2-ethylglycylový nebo 2-cyklohexylglycylový zbytek,

B znamená N-alkyl-valylový, -leucylový, -isoleucylový, -2-terc.-butylglycylový, -3-tercbutylalanylový, -3-cyklohexylalanylový, -fenylalanylový nebo -2-cyklohexylglycylový zbytek,

D a E jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-prolylového, hydroxyprolylového a thiazolidinyM-karbonylového zbytku,

F a G jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z prolylového, homo-prolylového, hydroxyprolylového, thiazolidinyl-4-karbonylového. 1-aminopentyl-l-karbonylového, valyolového, 2-terc.-butylglycylového, isoleucylového, leucylového, 3-cyklohexylalanylového, fenylalanylového, N-methylfenylalanylového, tetrahydroisochinolyl-2-karbonylového, 3-thiazolylalanylového, 3-thienylalanylového, histidylového, 1-aminoindyl-lkarbonylového, 3-pyridylalanylového, 3-terc.-butylalanylového, 2-cyklohexylglycylového, norvalylového, norleucylového a 3-naftalalanylového zbytku,

X znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, -CH₂-cyklohexylovou skupinu, benzylovou nebo fenethylovou skupinu,

E a F dohromady znamenají skupinu vzorce kde

V znamená atom kyslíku nebo síry,

U znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo cykloalkylovou skupinu a u, v a w znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1 a

K znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována až

-101 CZ 292612 B6 třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z trifluormethylu, nitroskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoxyskupina, fenoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydryl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl nebo bifenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo trifenylmethyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo

-102CZ 292612 B6 benzhydrylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl,

CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyridyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pikolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzisothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzopyrazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy

-103CZ 292612 B6 uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzoxazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo fluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo aminofluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyrimidinyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může tvořit cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina vzorce COOMe, COOEt, thiomethyl, thioethyl, thiofenyl, pikolyl, acetyl, skupina vzorce -CH₂-COOEt, CONH₂, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, naftyl, alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonyl nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, COOMe, COOEt, COOCH(CH₃)₂, CONH₂, COOBzl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina, fenyl, benzyl, naftyl nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl,

-104CZ 292612 B6 kde

R⁷ značí atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzyl nebo

R⁷ a R⁵ tvoří dohromady skupinu vzorce -CCH₂)₃- nebo —(CH₂)₄-, nebo kde ίο K znamená aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, které popřípadě dohromady mohou tvořit struktury vybrané ze souboru sestávajícího skupin vzorce

-105CZ 292612 B6 ve kterých libovolný atom vodíku je popřípadě nahrazen substituentem nezávisle vybraným ze souboru sestávajícího z trifluormethylu, nitroskupiny, atomu halogenu, oxoskupiny, kyanoskupiny, Ν,Ν-dimethylaminoskupiny, skupiny vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, naftylu, pyrimidinylu, skupiny vzorce COOEt, COOBzl, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku,pyrolidinylu, piperidinylu, thienylu, pyrolylu, skupinu vzorce -CH₂-CO-NCH(CH₃)₂. -CH₂-CO-N(CH₂)₄ nebo -CHr-CO-N(CH₂)₄O, benzylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina. atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a fenylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, thioethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl,
4.

a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I kde R'-N-R² znamená skupinu vzorce I nebo
5. Sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde R’-N-R² znamená skupinu vzorce nebo
6. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde K znamená aminovou část vzorce R-N-R⁶, kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z trifluormethylu, nitroskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu nebo fenyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kteiými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂,

-106CZ 292612 B6 alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoxyskupina, fenoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydryl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo bifenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo trifenylmethyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo nafiylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo

-107CZ 292612 B6 acenaftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl,

CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyridyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pikolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzisothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzopyrazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzoxazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo fluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo aminofluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl,

CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy

-108CZ 292612 B6 uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyrimidyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může tvořit cyklický systém, alkoxy-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina vzorce COOMe, COOEt, thiomethyl, thioethyl, thiofenyl, pikolyl, acetyl, skupina vzorce -CH₂-COOEt, CONH₂, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kteiými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, naftyl, alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonyl nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou (skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, COOMe, COOEt, COOCH(CH₃)₂, CONH₂, COOBzl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku fenoxyskupina, benzoxyskupina, fenyl, benzyl, naftyl nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl, a Bzl znamená benzyl, kde

R⁷ značí atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzyl nebo

R⁷ a R⁵ tvoří dohromady skupinu vzorce -(CH₂)₃- nebo -(CH₂)4-]).
7. Sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, kde K znamená aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶, kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzyl nebo

-109CZ 292612 B6 pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, a thiadiazolylu, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího z thiazolylu, furylu, thienylu a thiadiazolylu.
8. Sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde K. znamená aminovou část vzorce R⁵-N-R⁶,kde

R⁵ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z trifluormethylu, nitroskupiny, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kteiými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoxyskupina, fenoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydryl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluromethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo bifenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo trifenylmethyl, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂,

-110CZ 292612 B6 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzhydrylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo naftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsufonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo acenaftylmethyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyridyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pikolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo

-111 CZ 292612 B6 benzisothiazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo benzopyrazolyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl nebo benzoxazolyl, kteiý je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo fluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo aminofluorenyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Bzl znamená benzyl, nebo pyrimidinyl, který je popřípadě substituován až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může tvořit cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo pětičlennou heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího z thiazolylu, fuiylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty, kterými mohou být nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina vzorce COOMe, COOEt, thiomethyl, thioethyl, thiofenyl, pikolyl, acetyl, skupina vzorce -CH₂-COOEt, CONH₂, CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě tvoří cyklický systém, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl, který je popřípadě substituován až čtyřmi substituenty, kterými jsou nezávisle nitroskupina, trifluormethyl, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, naftyl, alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylsulfonyl nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž ve

-112CZ 292612 B6 výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl, nebo

-CHR⁷-(pětičlennou heteroarylovou) skupinu, vybranou ze souboru sestávajícího zthiazolylu, furylu, thienylu, pyrazolylu, isothiazolylu, isoxazolylu, thiadiazolylu a pyrrolylu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty, kterými jsou nezávisle trifluormethyl, nitroskupina, atom halogenu, skupina vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, COOMe, COOEt, COOCH(CH₃)₂, CONH₂, COOBzl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzoxyskupina, fenyl, benzyl, naftyl, nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Me znamená methyl, Et znamená ethyl, a Bzl znamená benzyl, kde

R⁷ značí atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzyl nebo

R⁷ a R⁵ tvoří dohromady skupinu vzorce -(CH₂)₃- nebo -(CH₂)₄-]).
9. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde K znamená skupinu vzorce R⁵-N-R⁶, kterou dohromady tvoří struktury vybrané ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce

-113CZ 292612 B6 ve kterém libovolný atom vodíku je popřípadě nahrazen substituentem nezávisle vybraným ze souboru sestávajícího z trifluormethylu, nitroskupiny, atomu halogenu, oxoskupiny, kyanoskupiny, Ν,Ν-dimethylaminoskupiny, skupiny vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylenové skupiny se 3 až 4 atomy uhlíku tvořící anelovaný kruhový systém, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, naftylu, pyrimidinylu, skupiny vzorce COOEt, COOBzl, cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, pyrolidinylu, piperidinylu, thienylu, pyrolylu, skupiny vzorce -CH₂-CO-NCH(CH3)₂, -CH₂-CON(CH₂)₄ nebo -CH₂-CO-N(CH₂)₄O, benzylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl, nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a fenylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, thiethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl.
10. Sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde K znamená skupinu vzorce R⁵-N-R⁶, které dohromady sestávají ze skupin vzorce

-114CZ 292612 B6 ve kterém libovolný atom vodíku je popřípadě nahrazen substituentem nezávisle vybraným ze souboru sestávajícího z trifluormethylu, nitroskupiny, atomu halogenu, oxoskupiny, kyanoskupiny, Ν,Ν-dimethylaminoskupiny, skupiny vzorce CONHBzl, CON(Bzl)₂, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, benzoxyskupiny, naftylu, pyrimidinylu, skupiny vzorce COOEt, COOBzl, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, pyrolidinylu, piperidinylu, thienylu, pyrrolylu, skupiny vzorce -CH₂-CO-NCH(CH₃)₂, -CH2-CO-N(CH₂)₄ nebo -CH₂-CO-N(CH₂)₄O, benzylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, thioethyl, nebo odpovídající sulfoxid nebo sulfon, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a fenylu, který je popřípadě substituován až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který tvoří nitroskupina, atom halogenu, trifluormethyl, thiomethyl, thioethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených vzorcích Et znamená ethyl a Bzl znamená benzyl.
11. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde u, v a w značí 0 a K není hydroxylová, benzoxylová, fenoxylová nebo alkoxylová část s 1 až 4 atomy uhlíku.
12. Sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, kde u, v a w značí 0 a K není hydroxylová část.

-115CZ 292612 B6
13. Sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde u, v a w, značí 0 a K není hydroxylová, benzoxylová, fenoxylová nebo alkoxylová část s 1 až 4 atomy uhlíku.

5
14. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I kde u a v značí 0 a K značí aminovou část

R⁵-N-R⁶, kde R⁵ a R⁶ substituenty mají význam uvedený v nároku 1.
15. Sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, kde u a v značí 0 a K značí aminovou část R⁵-N-R⁶, kde R⁵ a R⁶ substituenty mají význam uvedený v nároku 2.
16. Sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde u a v značí 0 a K znamená aminovou část R⁵-N-R⁶, kde R⁵ a R⁶ substituenty mají význam uvedený v nároku 3.
17. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde u, v a w značí číslo 1 a K znamená 15 fenylovou nebo benzyloxylovou část nebo aminovou část R⁵-N-R⁶, kde substituenty R⁵ a R⁶ mají význam uvedený v nároku 1.
18. Sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, kde u, v a w značí číslo 1 a K znamená aminovou část R -N-R⁶, kde substituenty R⁵ a R⁶ mají význam uvedený v nároku 1.
19. Sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde u, v a w značí číslo 1 a K znamená fenoxylovou nebo benzyloxylovou část nebo aminovou část R⁵-N-R⁶, kde substituenty R⁵ a R⁶mají význam uvedený v nároku 3.

25
20. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde u a v značí číslo 1, w představuje 0 a K znamená hydroxylovou, alkoxylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxylovou nebo benzyloxylovou část.
21. Sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, kde u a v značí číslo 1, w představuje 0 30 a K znamená hydroxylovou část.
22. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde u a v značí číslo 1, w představuje 0 a K znamená hydroxylovou, alkoxylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxylovou nebo benzyloxylovou část.
23. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde u značí číslo 1, v a w znamenají 0 a K znamená hydroxylovou, alkoxylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxylovou nebo benzyloxylovou část.

40
24. Sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, kde u značí číslo 1, v a w znamenají 0 a K znamená hydroxylovou část.
25. Sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde u značí číslo 1, v a w znamenají 0 a K znamená hydroxylovou, alkoxylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxylovou nebo benzyloxylovou

45 část.
26. Použití sloučenin podle nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14, 17, 20 nebo 23, obecného vzorce I nebo jejich solí pro výrobu léčiva pro ošetřování onkologických nemocí.

50
27. Použití sloučenin podle nároků 2, 7, 12, 15, 18, 21 nebo 24, obecného vzorce I nebo jejich solí pro výrobu léčiva pro ošetřování onkologických nemocí.
28. Použití sloučenin podle nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16, 19, 22 nebo 25, obecného vzorce I nebo jejich solí pro výrobu léčiva pro ošetřování onkologických nemocí.

-116CZ 292612 B6
29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14,17, 20 nebo 23.

5
30. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 2, 7,12, 15,18, 21 nebo 24.
31. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky to přijatelnou nosnou látku a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 3, 5, 8,10, 13, 16, 19, 22 nebo 25.